AT396685B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-disubstituierten piperazinderivaten - Google Patents

Description

AT 396 685 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, biologisch wirksamen, pharmazeutisch wertvollen 1,4-disubstituierten Piperazinderivaten, in welchen ein«· der Substituenten 1,2-Benzisothiazol-3-yl, der in seinem Benzolring substituiert sein kann, und der andere Substituent unter anderem Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl und Phenoxyalkyl sein kann. Die neuen Verbindungen entbrechen der allgemeinen Formel M

in der bedeuten:

Rl Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (niederXCi_g)Alkyl, (nieder)Alkenyl, (nied«)Cycloalkyl, (nied«)Cycloalkyl-(nieder)Alkylen,Phenyl-(nieder)A]kylen,Phenoxy-(nieder)Alkyten,PhenyHnieder)Cycloalkyl od« Benzodioxan-2-yl-(nieder)Alkylen, wobei nichtfür Wasserstoff od« Methyl steht, wenn sowohlR^.R^ als auch Wasserstoff bedeuten, R^ (nieder)Alkyl oder Wasserstoff und R^ und R* unabhängig voneinander Wasserstoff, (nieder)Alkyl, (nieder)Acyloxy, (nieder)Alkoxy, (nied«)Alkylthio, Halogen Hydroxy oder Trifluormethyl.

Der Stand der Technik sei ausgehend von der folgenden allgemeinen Formel -0^0“ erläutert, in der R und Z Substituenten sind und X ein Atom oder eine Gruppe des heterocyclischen Ringes ist Dem Stand der Technik kommen zwei US-PS der Firma Bristol-Myers Company am nächsten.

In der US-PS 4 411901 w«den eine Serie von neuroleptischen Mitteln der allgemeinen Formel rO'(cV.-* beschrieben, in der Z für Wasserstoff oder Halogen und R für eine der folgenden Gruppen stehe

hr 0V-^»ikyi

' 5-0-. und n 3 oder 4 ist. Wie ersichtlich, sind die R-Substituenten heterocyclische Ringe, wobei die Einv«leibung von e und f in eine Verbindung der Formel (Π) antiphysochotische Butyrophenonderivate «gibt Eine synthetische Zwischenverbindung der allgemeinen Formel -2- (3) 2 5

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•wird in der US-PS 4 452 799 beschrieben. 10

Eine Serie von Verbindungen, die entzündungshemmende Mittel sind, wird in der US-PS 4104388 beschrieben; diesen Verbindungen kommt die allgemeine Formel 15

zu, in der Y für C oder N steht, A eine Einfachbindung odereine 1-4 C-Alkylenkette ist und B Wasserstoff, Hydroxy odereine gegebenenfalls substituiertePhenylgruppe ist Diese Verbindungen sindleichtvonanderen zu unterscheiden, da sie 1,1-Dioxidringderivate des Benzisothiazols sind.

Die folgenden Patentschriften sind mit Bezug auf die neuen, erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen weniger relevant.

In der US-PS 4 355 037 wird eine Serie von Benzisooxazolylpiperidinderivaten der allgmeinen Formel

als analgetische Mittel beschrieben. In dieser Formel kann R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Alkyl, Phenalkyl, Hydroxy, Aminoalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Alkanolyl oder eine Carbonsäureesterkomponente sein. 35 Erwähnt sei noch eine Serie von Benzisooxazolpiperidinverbindungen der allgemeinen Formel

45 die in der US-PS 4 396 770 als Antipsychotika und Analgetika beschrieben sind.

Es wurde nunmehr eine Serie von l-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazin-4-yl-Deiivaten der allgemeinen Formel

50 synthetisiert, in der bedeuten; R* Wasserstoff-, (nieder)(Ci^)Alkyl, geradkettig oder verzweigt, (nieder)Alkenyl, (nieder)Cyctoalkyl,(nieder)CtycloalkyHnieder)Alkylen,Phenyl-(nieder)Alkylen,Phenoxy-(nieder)Alkylen,Phenyl- -3- 55 5

AT 396 685 B (nieder)cloalkyl oder Benzodioxan-2-yl-(nied»)Alkylen; (nied»)Alkyl oder Wasserstoff und und unabhängig voneinander Wasserstoff, (nieder) Alkyl, (nieder)Acyloxy, (nieder)Alkoxy, (nied»)Alkylthio, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Pharmakologische Untersuchungen haben »geben, daß diese Verbindungen eine analgetische Wirkung auf weisen. Hinzu kommt, daß das Fehlen der Affinität hinsichtlich eines opioiden Rezeptors und die Intensität der Bindung für sowohl die seietonergischen als auch adrenergischen Rezeptorarten in vitro auf zeigt, daß diese Verbindungen neue analgetische Mittel, die keine Opiate sind, darstellen.

Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von l,2-Benzisotiiiazol-3-yl-piperazinderivaten mit analgetischen Eigenschaften der allgemeinen Formel 10 15

20 in der R^, R^, r3 und R^ obige Bedeutungen haben sowie von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.R^htnichtfürWasserstoffjWennR^R^undR^ für Wasserstoff stehen. Wenn von Halogen die Rede ist, so ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod gemeint Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, in denen R1 Gruppen mit vier oder mehr Kohlenstoffatomen sind; besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R* für Cycloalkyl steht 25

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Herstellung aller Stereoisomeren, welche als Folge der strukturellen Asymmetrie vorliegen können. Die Abscheidung der einzelnen Stereoisomeren »folgt nach an sich bekannten Verfahren. 30

Zur medizinischen Verwendung eignen sich pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, bei denen das Anion nicht wesentlich zu d» Giftigkeitder pharmakologischen Wirksamkeit des organischen Kations beiträgt Die Säureadditionssalze w»den entweder durch Umsetzung einer organischen Base der allgemeinen Formel (0 mitein» organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise durch Kontakt und Lösung, oder durch eine beliebige der diesbezüglichen bekannten Verfahrensweisen erhalten. Beispiele für verwendbare organische Säuren sind Carbolsäuren, wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isäthionsäure, Bemsteinsäure, Pamoasäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure und Pivalinsäure; verwendbare anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie HG, HBr, HJ, Schwefelsäure und Phosphorsäure. 35

Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäß dadurch erhalten, daß (1) 1,2-Benzisothiazol-3-(2H)-on der allgemeinen Formel 40

(V) 45 mit einem starken Chlorierungsmittel, z. B. POCI3 oder PCI5, unter Bildung eines 3-Chlor-l ,2-benzisothiazols d» allgemeinen Formel

behandelt wird, wobei in obigen Formeln R^ und R^ die obigen Bedeutungen haben und A z. B. für Wasserstoff od» tert-Butyl steht, -4- 50

AT396685B (2) die Verbindung (IV) mit einer entsprechenden Zwischenverbindung der allgemeinen Formel

• OH) _f-l 10 in der R^ die obige Bedeutung hat und B für Wasserstoff oder teit-Butyloxycarbonyl steht, unter Bildung einer 3- (l-Piperazinyl)-l,2-benzisothiazol-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel

15 ft 20 umgesetzt wird, in der R^, R^, R^ und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und (3) letztere Verbindung (Q) in die Verbindung (I) umgewandelt wird.

Das Reaktionsschema für das erfindungsgemäße Verfahren ist das folgende.

Schema I

25 30 35 40 45 50

Die Auswahl von A ist für das Verfahren nicht von Bedeutung, da diese Komponente bei der Unwandlung von 55 V zu IV verloren geht. Wenn B für tert.-Butyloxycarbonyl (eine blockierende Gruppe) steht, wird dieseGruppe unter

Bildung der entsprechenden Verbindung IV oder Q abgespalten, in denen B να der weiteren Reaktion H bedeutet, z. B. Reaktion mit R*X unter Bildung der Verbindung (I). -5-

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Die Umwandlung von (V) zu (IV) durch Verwendung verschiedener Halogenierungsmittel ist in der chemischen Literatur, vgl. z. B. Davies, „Benzoisothiazoles“ in Advances in Heterocyclic Chemistry, Band 14.

DieUmwandlungsbedingungen für die Reaktion (IV)+(ΠΙ) sind diejenigen, die üblicherweise für diese Art einer nucleophilen Verdrängungsreaktion angewendet werden. Wenn (ΙΠ) eine Flüssigkeit ist, verlaufen diese Reaktionen 5 oft leicht; für bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (TV) können die Ausbeuten optimiert und die Isolierung der Zwischenverbindung (II) erleichtert werden durch Verwendung einer N-tert.-Butyl-oxycarbonylpiperazin-Zwischenveibindung der allgemeinen Formel (ΠΙ), in der B für tert--Butylisooxycarbonyl steht In diesen Fällen wir die blockierende N-tert-Butyloxycarbonylgruppe aus (Π) durch Säurehydrolyse vor Verwendung in der folgenden Verfahrensstufe entfernt. Die Entfernung dieser blockenenden tert-Butyl-10 oxycarbonylgruppe geht nach Behandlung mit äthanolischer HCl leicht vor sich.

Abschließend wird das 3-(l-Piperazinyl)-1^2-benzisothiazol (Π) mitR^X alkyliert, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu erhalten. Bei dieser Verfahrensstufe wird die Zwischenverbindung (Π) in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, gelöst und mit einem Äquivalent einer behinderten Base, vorzugsweise Ν,Ν-Diisopropyläthylamin und sodann mit R*X behandelt, wobei X für eine abzuspaltende Gruppe, wie ein 15 Halogenid, Tosylat oder Mesylat steht Die Umsetzung ist gewöhnlich nach einem mehrstündigen Erhitzen unter Rückfluß vollständig.

Andere synthetischeVerfahren, zusätzlich zuder einfachen Alkylierung, die diegleichestniktuielleUmwandlung von (Π) zu (I) bewirken, können auch angewendet werden. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist eine reduzierende Aminierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Π) (B = H) mit einer Carbonylverbindung 20 unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I). Ein Beispiel für dieses alternative Syntheseverfahren ist nachstehend aufgezeigt:

25 30 35 40 45

Verschiedene synthetische Verfahren können zur Herstellung bestimmter 1,2-Benzisothiazolon-Zwischen-verbindungen (V) angewendet werden, wenn diese Verbindungen nicht leicht erhältlich sind. Einige dieser Verfahren sind im nachstehenden Schema 2 angezeigt 50 -6- 55 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

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Schema 2

Verfahren 1

1) IW04 2) Cl^COCCl

Verfahren 2

Verfahren 3

XIII os

VIII 1) n-BuLi 2) t-BuLi ^

-7- 55

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In den meisten Fällen kann eine der in Schema 2 gezeigten Verfahren zur Herstellung der gewünschten Zwischenverbindung (V) verwendet werden. Welches Verfahren bevorzugt wird, hängt von der Verfügbarkeit der Ausgangsverbindungen und der Leichtigkeit der Isolierung verschiedener Zwischenverbindungen ab. Das Verfahren 1 erfordert entsprechend substituierte Dithiosalicylsäuren (VII), die dann zu den entsprechenden Säurechloriden 5 (VI) in guter Ausbeute mit Thionylehlorid umgesetzt werden. Die nachfolgende Reaktion der Zwischenverbindung (VI) mit Chlor und sodann mit Ammoniak führt zu der gewünschten Zwischenverbindung (V).

Das Verfahren 2, welches das allgemeinste und in den meisten Fällen anwendbare Verfahren ist, beginnt mit einer entsprechend substituierten Benzoesäure (X),diezueinemterL-ButylbenzamidduichBehandlungmit Thionylehlorid und sodann tert-Butylamin umgewandeltwird. Dieses Benzamid (IX) wirdeinero-Metallierungmitm-Butyllithium 10 und sodann unter Bildung der Verbindung (VIII) einer Sulfinierung mit Methyldisulfid unterworfen. Die Oxidation derS-Methylzwischenverbindung (VIII) mitm-Chlorperbenzoesäure oder Natriumpeijodatergibt das entsprechende Sulfoxid, das durch Behandlung mit Trichlormethylchlorformiat in die gewünschte Zwischenverbindung (V) überführt wird.

Das Verfahren 3 ist eine Abänderung des Verfahrens 2, die für die Herstellung von Verbindungen der Formel (V) 15 angewendet wird, wenn die Benzamidzwischenverbindung (IX) z. B. 5-Methoxybenzoesäure, nicht der iegiochemischen o-gerichteten Metallierung unterliegt In diesem Fall wird eine o-Brombenzoesäure (XE) mit tert-Butyllithium behandelt, wobei ein Metall-Halogen-Austausch unter Bildung des o-Anions (XII) vor sich geht, das dann unter Bildung der Zwischenverbindung (XI) mit Dimethyldisulfid reagiert Diese o-Methylthiobenzosäure wird dann in die Zwischenverbindung (VIII) überführt und hierauf zu der letzten Zwischenveibindung (V), wie in 20 Schema 2 gezeigt, umgewandelt

Verschiedene Abwandlungen der Verfahren 1 bis 3 sind für den Fachmann naheliegend. Beispiele der Verfahren 1 bis 3, einschließlich der Synthese von entsprechenden Zwischenverbindungen, werden nachstehend in dieser Beschreibung angegeben.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind wertvolle pharmakologische Mittel, die in Säugetieren 25 eine analgetische Wirkung aufweisen. Die folgenden in vivo-Versuche (Tabelle 1) wurden zur Beurteilung und Klassifizierung von Verbindungen der Formel I angewendet 30 35 40

Tabelle 1 In vivo-Versuche, verwendet zur Beurteilung von Verbindungen der Formel (I) 1. Verhinderung eines bedingten Reflexes: Ermittlung der beruhigenden Wirkung eines Arzneimittels, bestimmt auf Grund der Herabsetzung der Reflexvermeidung als Reaktion auf einen elektrischen Schock in trainierten, ohne Futter gelassenen Ratten. 2. Herabsetzung der Norepinephrin-Letalität: Die Herabsetzung der Letalitätsrate durch das noradrenergische Mittel Norepinephrin zeigt eine adrenergische Blockade an. 3. Vokalisationsschwelle: Ermittlung der analgetischen Wirkung des Arzneimittels, bestimmt auf Grund von dessen Vermögen die durch einen elektrischen Schock herbeigeführte Vokalisation in Ratten zu verhindern. 4. Phenylchinon-Krümmung: Ermittlung der analgetischen Wirkung eines Arzneimittels bestimmt auf Grund von dessen Vermögen das durch Phenylchinon in Mäusen herbeigeführte Krümmungssyndrom zu verhindern.

Außerdem wurden die folgenden in vitro Radiorezeptor-Bindungsversuche zur Bestimmung der Affinität der 45 Verbindungen (I) für spezifische Bindungsseiten verwendet: 1. Dopaminbindung in striärem Gewebe gegenüber [%]Spiperon 2. dj-adrenergische Bindung gegenüber [%]WB-4101 3. Serotinin-Bindung 2 in Kortikalgewebe gegenüber [^H]Spiron. 50

Gemäß der pharmakologischen Untersuchungen nach den vorstehend genannten Versuchen weisen die Verbin-dungen derFormel I eine analgetische Wirkung in solchem Ausmaß auf, daß diese Verbindungen als vielversprechende Analgetika, die nicht Opiate sind, angesehen werden können. Diese Resultate der vorstehend angeführten in vitro Bindungsstudien zeigen auf, daß die adrenergischen und serotenergischen Mechanismen bei der Vermittlung von 55 Analgesie dieser Verbindungen beteiligt erscheinen. Betreffend die in vivo Versuchsergebnisse waren die Phenylphenon-Kriimmungen und die Vokalisationsschwellenmessungen die hauptsächlichsten Prüfungsversuche, die als Voraussage für eine analgetische Wirkung verwendet wurden. Die meisten Verbindungen (I) hatten -8-

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Aktivitäten von unter 10 mg/kgbeidem Vokalisationsschwellentest und weniger als 100 mg/kg bei dem Krümmungstest. Die Vermeidung eines bedingten Reflexes und die Herabsetzung der Norepinephrin-Letalität waren aussagekräftiger mit bezug auf antipsychotische bzw. sedative Wirkungen. Die Resultate dieser Tests zeigen an, daß die Verbindungen (I) einen geringen Wirkungsgrad bei diesen Tests haben, woraus auf eine herabgesetzte Neigung 5 zu Nebenwirkungen geschlossen werden könnte.

Demnach besteht ein Verfahren zur Herabsetzung der Analgesie in einem Säugetier in ein« systemischen Verabreichung einer wirksamen analgetischen Dosis einer Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes derselben. Die Verabreichung und Dosierung von Verbindungen (I) wird in der gleichen Weise erfolgen wie bei da- Bezugsverbindung Nefopam, vgl z. B. Heel, etaL.Drugs. 19, Seiten249 ·267(1980). Obgleich 10 die Dosierung in jedem Fall sorgfältig angepaßt werden muß, wird im allgemeinen die tägliche Dosis ungefähr 30 bis 600 mg, verabreicht 1-3 mal pro Tag betragen, wobei das ärztliche Urteilsvermögen und das Alter, das Gewicht und die Kondition des Empfängers, die Art der Verabreichung und die Art und der Grad der Krankheit zu berücksichtigen sein werden. Es ist zu erwarten, daß die Dosierungsmengen in dem unteren Teil dieses Bereiches liegen werden, wenn die Verabreichung parenteral «folgt, und bei dem oberen Ende des Bereiches bei oraler 15 Verabreichung. In manchen Fällen wird eine hinreichende therapeutische Wirkung bei niedrigeren Dosierungen erhalten worden, wogegen in anderen Fällen größere Dosen erforderlich sein werden.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck „Systemische Verabreichung“ bezieht sich auf orale, rektale und parenterale (d. h. intramuskuläre, intravenöse und subkutane) Verabreichungswege. Im allgemeinen wird festgestellt werden, daß bei der bevorzugten oralen Verabreichung einer Verbindung (I) eine größere Menge des 20 Wirkstoffes erforderlich sein wird, um die mit einer kleinen, parenteral verabreichten Menge erzielte Wirkung zu erreichen. Im Einklang mit guter klinischer Praxis wird es vorgezogen, die Verbindungen (]) in einer Konzentration zu verabreichen, bei welcher wirksame analgetische Effekte ohne nachteilige und ungünstige Nebenwirkungen erzielt werden. Da die Verbindungen Q) Analgetika sind, die nicht . Opiate sind werden nicht nur die typischen Nebenwirkungen von Opiaten vermieden, sondern besteht auch die Möglichkeit der gleichzeitig«! analgetischen 25 Verw«idung dies«1 Mittel mit Opiaten.

Therapeutisch wenden die Verbindungen (I) im allgemeinen als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht, dieeinewiiksameanalgetischeMengeeinerVerbindung(I) oderein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Durchführungeiner solchen Behandlung werden einekleinere oder größere Menge von 95 bis zumindest0,5 % einer 30 Verbindung (I) in Kombination mit einem pharmazeutischen Träg«· enthalten, wobei der Träger ein oder mehrere feste, halbfesteoder feste Verdünnungsmittel und Füllmittel sowie Adjuvantien einschließt, die nichttoxisch, inert oder pharmazeutisch annehmbar sind. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen sind vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, d. h. in Form von für physikalisch getrennten Einheiten, die eine vorbestimmte Menge des Arzneimittels enthalten, entsprechend einer Fraktion oder einem Vielfachen der Dosis, welche berechnet ist zur 35 Herbeiführung der gewünschten therapeutischen Wirkung. Die Dosierungseinheiten können eine oder mehrere Einzeldosen oder aber eine halbe oder ein Drittel oder weniger als ein Drittel einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise eine Menge, die hinreicht, um die gewünschte therapeutische Wirkung bei ein« einmaligen V«abreichung von einer oder mehr««! Dosierungseinheiten gemäß dem vorbestimmten Dosierungsplan zu erzielen; gewöhnlich' ist es die ganze, 40 die halbe oder ein Drittel der täglichen Dosis, verabreicht ein- bis dreimal täglich. Es können auch andere therapeutische Mittel vorliegen. Pharmazeutische Zubereitungen, die ungefähr 30 bis 600 mg des Wirkstoffes pro Einheitsdosis vorsehen, werden bevorzugt; sie werden gewöhnlich als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wässerige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wässerigen Lösungen hergestellt. Bevorzugte orale Zubereitungen sind in Form von Tabletten oder Kapseln und sie können herkömmliche Träg«, wie Bindemittel 45 (z. B. Sirup, Akazie, Gelatine, Sorbitol, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon) enthalten. Füllmittel, z. B. Lactose,

Zucker, Maisstärke, Kalziumphosphat, Sorbitol oder Glycin oder Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol oder Siliziumdioxid, Dispergiermittel (z. B. Stärke) und Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat,wie Lösungen oder Suspensionen ein« V«bindung (0 mit h«kömmlichen pharmazeutischen Trägem weiden für parenterale Zusammensetzungen verwendet, z. B. als wässerige Lösung für eine intravenöse Injektion oder als ölige 50 Suspension für eine intramuskuläre Injektion. Solche Zusammensetzungen mit gewünscht« Reinheit, Stabilität und

Eignung zurparenteralen Verwendung werden erhalten, indem 0,1 bis 10 Gew.-% der aktivenVerbindung inWass« odereinem Trägergelöst werden, der auseinem mehrwertigen aliphatischen Alkohol, wieGlyc«in,Polyäthylenglykol und Polyäthylenglykolen od« Mischungen solch« Alkohole besteht. Die Polyäthylenglykole bestehen aus ein« Mischung von nichtflüchtigen, meist flüssigen Polyäthylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch in organischen 55 Flüssigkeiten löslich sind, und Molekulargewichte von ungefähr 200 bis 1500 aufweisen.

Das «findungsgemäße Verfahren soll an Hand von Beispielen ohne Einschränkung auf dieselben erläutert werden. Die angegebenen Temperaturen sind, wenn nicht anders ausgeführt, Celsiusgrade. Die Spektralmerkmale -9- 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

AT 396 685 B derkenunagnetischen Resonanz beziehen sich auf chemische Verschiebungen (8), angegeben als Teile pro Million (ppm) mit Tetramethylsilan (IMS) als Bezugsstandard. Der für die Verschiebungen angegebene relative Bereich in Proton (NMR)-Spektraldaten entspricht der Anzahl der Wasserstoffatome einer besonderen funktionellen Art in dem Molekül Die An der Verschiebungen hinsichtlich der Multiplizität wird als breites Singlett (bs), Singlett (s), Multiplett (m), Duplett (d), Duplett von Dupletten (dd) oder Quartett (q) angegeben. Verwendete Abkürzungen sind DMSO-dg (Deuterodimethylsulfoxid), CDCI3 (Deuterochlorform) und andere herkömmliche Abkürzungen. Die Infrarot (IR)-Spektralbeschreibungen betreffen nur Absorptionswellenzahlen (cm*l) mit dem Identifikationswert der funktionellen Gruppe. Bei den IR-Bestimmungen wurde Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel verwendet Die Elementaranalysen werden in Gewischtsprozenten angegegeben. Synthese von Zwischenvefhindungen A. Verbindungen (V)

üvm\h l,2-Benzisothiazol-3(2H)on (Verfahren 1) Eine Aufschlämmung von 2,2'-Dithiosalicylsäure (2017 g, 6384 g Mol), Thionylchlorid (1645 g, 13,826 Mol), Toluol (101), und Ν,Ν-Dimethylformamid (40 ml) wurde 18 h bei ungefähr 75° erwärmt wonach der ganze Feststoff aufgelöst war. Die erhaltene dunkle Lösung wurde auf 8° abgekühlt Das Reaktionsprodukt kristallisierte aus, wonach es filtriert und auf dem Filter mit ungefähr 11 kaltem Skelly F gewaschen wurde. Nach dem Trocknen erhielt man 1619 g (71 %) 2,2'-Dithio-bis-benzoylchlorid, F = 154 -156° (Lit F = 155 -156°, vgl. L R. Douglas und B. S. Fanah, J. Org. Chem., 26,351 - 354 (1961)). Chlor (239 g, 3137 Mol) wurde in eine gerührte Suspension von 22'-Dithio-bis-benzoylchk>rid (1157 g, 337 Mol) und Methylenchlorid (8,46 1) eingeleitet. Die erhaltene Lösung wurde unter heftigem Rühren zu konzentrierteniNl^OH (2,891) hinzugefügt Nach erfolgtem Zusatz wurde das Gemisch 1 h gerührt Nach Filtration erhielt man einen feuchten Feststoff, der in ungefähr 7 1 Wasser suspendiert und sodann durch Zusatz von konzentrierter HCl unter kräftigem Rühren angesäuert wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und auf dem Filter mit ungefähr 31 Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 30° erhielt man 902 g (8,5 %) der Titelverbindung, F = 155,5 -157°. Beispiel 2: Allgemeine Herstellung (Verfahren 2) DieentsprechendeBenzoesäurewirdin Chloroform (1 mlCHCl^prol g Säure) und 2 Tropfen DMF suspendiert. Ein einziger Anteil von Thionylchlorid (äquivalent vier Molen) wird bei Raumtemperatur zugesetzt wonach die erhaltene Mischung unter Rühren und unter Rückfluß langsam erwärmt wird. Mit fortschreitender Umsetzung wird die Mischung klar, wobei im allgemeinen eine Rückflußdauer von 2 bis 4 h erforderlich ist Nach vollständiger Umsetzung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum, unter Bildung der rohen entsprechenden Benzoesäurechloridverbindung in ungefähr 95 % Ausbeute eingeengt Eine Methylenchloridlösung des Säurechlorids (50 mlCH2Q2Pro0,10MoISäurechlaid)wirdeinerLösungvon Triäthylamin undtert-ButylamininMethylenchlorid bei 0° hinzugefügt Die Reaktion wird sich bei Raumtemperatur aufwärmen und dann bei ungefähr 18 h stehen gelassen. Hierauf wird die Mischung mit 13 N HCl, sodann mit 03 N NaOH-Lösung und schließlich mit Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Waschen wird die Reaktionsmischung getrocknet (MgSO^), filtriert undunterBildung des rohen Amins in ungefähr 95 % Ausbeute,™ Vakuum konzentriert Die Amidzwischenverbindung (IX) kann durch Umkristallisation oder Kugelrohr-Destillation gereinigt werden. Man erhält 71 - 76 % des gereinigten Produktes. Die Benzamid-Zwischenverbindung (IX) (0,025 - 0,40 Mol) wird in wasserfreiem THF (500 ml) gelöst und in einem Eis/Acetonsalzbad auf -10° abgekühlt wobei in Stickstoffatmosphäre gerührt wird. Dieser kalten, gerührten Reaktionslösung wird n-Butyllithium (Äquivalent 23 Mol) tropfenweise zugesetzt wobei die Temperatur bei ungefähr -10° gehalten wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf -78° (Trockeneis/Acetonbad) 15 bis 30 min abgekühlt Frisch destilliertes Dimethyldisulfid (äquivalent 3 Mol) wird tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt daß die Temperatur unter -70° gehalten wird. Die kalte Reaktionslösung wird 1 h trocken gerührt -10- 55

AT 396 685 B und dann langsam sich aufwärmen gelassen, wonach sie bei 0 °C mit 15 % wässerig»’ NH^Cl-Lösung (2,75 Mol äquivalent) abgekühlt wird. Diese Mischung wird im Vakuum eingeengt und zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die Wasserschicht wird dann mit Methylenchlorid weiter extrahiert, wonach die organischen Teile kombiniert getrocknet (MgSO^, filtriert and im Vakuum konzentriert werden, wobei die rohe 5 Thiomethylenbenzamidzwischenverbindung (VIII) erhalten wird. Dieses rohe in ungeiähr 90% Ausbeute erhaltene

Material kann ohne weitere Reinigung verwendet oder mittels Flash-Chromatographie (Hexan/Äthylacetat oder Hexan/Methylenchlarid) gereinigt werden.

Das Thiomethylbenzamid (VIII) (0,02 - 0,15 Mol) wird in Methanol (200 - 500 ml) gelöst und wässerigem 0,5 n NaJ(>4 (1,15 Med äquivalent) in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren zugesetzt Die Reaktion ist nach 10 20h vollständig, wonach der Methanol unter vermindertem Druck entfernt wird. Die erhaltene wässerige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, wonach die organischen Extrakte kombiniert, getrocknet (MgSC^), filtriert und im Vakuum konzentriert werden. Der erhaltene Feststoff wird durch Flash-Chromatographie (Äthylacetat) gereinigt, dann in Dichloräthan (0,002 Mol pro 8 ml) gelöst und unter Rühren in Stickstoffatmosphäre auf 0° abgekühlt. Trichlormethylchlorformiat (1 Mol äquivalent) wird auf einmal zugesetzt, wobei die Lösung bei Raumtemperatur 15 ungefähr 1 h gerührt wird. Hierauf wird eine 10 % Natriumhydroxydlösung (5 Mol äquivalent) zu der Reaktions mischung unter heftigem Rühren zugesetzt. Das Rühren wird 2 h fortgesetzt Sodann wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, wonach die Extrakte kombiniert, getrocknet (MgSO.4), filtriert und im Vakuum konzentriert werden. Man erhält die rohe Verbindung (V), die durch Umkristallisation gereinigt werden kann. 20 Beispiel 3: N-tert-Butyl-4-methoxy-1,2-benzisothiazolon o- Anissäure (0,38 Mol) wurde in 60 ml CHCI3 und 3 Tropfen DMF suspendiert SOCI2 (4 Mol äquivalent) wurde auf einmal unter heftiger Reaktion bei Raumtemperatur zugesetzt wonach das Reaktionsgemisch unter Rückfluß gehalten wurde. Der Reaktionsverlauf wurde durch IR mit Bezug auf das Verschwinden des Carbonsäurecaxbonyl-25 Stretch bei 1740 cm-* und das Erscheinen des Acylcarbonyl-Stretch bei 1780 cm'l überwacht Die Umsetzung wurde nach 24 h für vollständig erachtet Das Lösungsmittel und der Überschuß des Reagenz wurden mittels Vakuumdestillation (86 mm Hg) entfernt Es wurde das rohe o-Anisoylchlorid in > 95 % Ausbeute in Form eines Öles erhalten. Das Säurechlorid wurde abgekühlt mit 50 ml CHCI3 verdünnt und tropfenweise einer gekühlten (E1S/H2O) Lösung von TEA und tert-Butylamin (beide 1,2 Mol äquivalent) in 100 ml CHCI3 zugesetzt Nach Beendigung des 30 Zusatzes wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung bei Raumtemperatur stehen gelassen. Sodann wurde sie mit 3 mal 1,5NHCI, 2 mal 0,5 NNaOH und 1 mal Salzlösung gewaschen. Das Chloroform wurdeüber Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und im Vakuum konzentriert bis ungefähr 93 g Öl erhalten waren, das einer Kugelrohr-Destillation (110oA3 mm Hg) unterworfen wurde. Das N-tert-Butyl-o-anisamid wurde in Form eines gelben Öls in 95 %iger Ausbeute erhalten. 35 Das Benzamid (0,05 Mol) wurde in 500 ml wasserfreiem THF gelöst und unter Stickstoff auf -10° (MeOH/Eis) abgekühlt n-BuLi (2,5 Mol äquivalent) wurde tropfenweise mit ein» Geschwindigkeit zugesetzt bei d» die Temperatur zwischen -10° und 0° gehalten werden konnte. Die Lösung wurde 30 min bei -10° gerührt dann auf -75° (CCtyAceton) abgekühlt wonach destilliertes Methyldisulfid (3,0 Mol äquivalent) mit ein» solchen Geschwindigkeit zugesetzt wurde, daß die Temperatur zwischen -75° und -70° gehalten werden konnte. Das kalte 40 Reaktionsgemisch wurde langsam warmwerden gelassen; bei -65° wurde eine 15 % NH4CI wässerige Lösung (2,75 Mol äquivalent) zugesetzt Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert; der Rückstand wurde zwischen CH2CI2 und Wasser aufgeteilt und 3 mal mit CH2CI2 extrahiert Die kombinierten organischen Anteile wurden üb» MgSO<4 getrocknet filtriert und im Vakuum konzentriert Es wurde ein gelber Feststoff erhalten. Das rohe Material wurde auf Grund ein» Dünnschichtchromatographie als annehmbar beurteilt und wurde ohne weitere Reinigung 45 (94 % Rohausbeute) verwendet

Das Thiomethylbenzamid (0,14 Mol) wurde in 200 ml CH2CI2 gelöst wonach unter N2 bei -78° (CC>2/Aceton) gerührt wurde.EiireLösungvoum-CPBA(l ,2 Moläquivalent) in700ml CH2Cl2Wurdeschnell tropfenweise zugesetzt Die Reaktion wurde auf Grund einer Dünnschichtchromatographie nach 1 h als vollständig beurteilt wonach sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Sodann wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert 50 und hi»auf zwischen CH2C12 und Wasser aufgeteilt Das Gemisch wurde 3 mal mit Wasser und 3 mal mit 10 % wässerigem K2CO3 extrahiert Die organische Schicht wurde über K2CO3 getrocknet filtriert und im Vakuum konzentriert Das so erhaltene rohe Material wurde einer Flash-Chromatographie (3 % MeOH in CH2CI2) unterworfen. Der Feststoff wurde aus 10 % EtOAc in Hexan umkristallisiert; das kristalline Sulfoxyd wurde in 74 % . Ausbeute »halten. 55 Das Sulfoxyd (0,08 Mol) wurde in 160 ml Dichloräthan gelöst und unter N2 auf 40° aufgewärmt.

Trichlormethylchlorfoimiat (1 Mol äquivalent) wurde tropfenweise hinzugefügt D» Reaktionsverlauf war heftig, wobei nicht länger aufgewärmt wurde, während das übrige Chlorformiat bei Raumtemperatur zugesetzt wurde. Das -11-

AT396685B

Gemisch wurde sodann wieder auf 70° aufgewärmt. Die Umsetzung wurde nach einer halben Stunde auf Grund einer Dünnschichtchromatographie als vollständig beurteilt Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in 170 ml 10 % NaOH (wäßrig) eingegossen und 1/2 h heftig gerührt Die Dichlotäthanschicht wurde entfernt und die wässerige Phase 3 mal mit CH2CI2 extrahiert Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgS04 getrocknet filtriert 5 und im Vakuum konzentriert Das rohe Material wurde einer Flash-Chromatographie (40 % EtOAc/60 % Hexan) unterworfen; Das N-tert-Butyl-4-methoxy-l,2-benzisothiazolon wurde in 80 % Ausbeute erhallen. ggispisliJ. 5-Methoxy-N-terL-butyl-l,2-benzisothiazol-3(2H)-on (Verfahren 3) 10 2-Brom-5-methoxybenzoesäure (0,005 Mol) wurde in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und unter

Stickstoff und unter Rühren auf -78° abgekühlt n-Butyllithium (1,1 Mol äquivalent) wurde tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt daß die Temperatur unter -70° gehalten werden konnte. Das gelbe unlösliche Anion wurde dann auf -115° (flüssiger Stickstoff-Äthyläther-Bad) abgekühlt wonach tert-Butyllithium (1,4 Mol äquivalent) mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt wurde, daß die Temperatur unter -85° gehalten werden 15 konnte. Nach Beendigung des Zusetzens wurde das unlösliche Dianion auf -75° aufgewännt, wonach es löslich wurde. Destilliertes Methyldisulfid wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt daß dieReaktionstemperatur unter -70° gehalten werden konnte. Die hellgelb gefärbte Lösung wurde fast farblos. Das Reaktionsgemisch wurde langsam aufgewärmt und bei -40° mit 15 % wässeriger NH4CI (2,75 Md äquivalent) rasch abgekühlt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt; die wässerige Phase wurde 3 mal mit Methylenchlorid gewaschen und 20 dann mit 6 N HCl angesäuert, hinauf 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet, (MSSQ4), filtriert und im

Vakuum konzentriert, bis ein weißer Feststoff erhalten worden war. Gemäß den NMR-Spektra bestand der weiße Feststoff aus einer65:35 Mischung von 5-Methoxy-1,2-thiomethylbenzoesäure und m-Anissäuie.

Das Gemisch von 5-Methoxy-1,2-thiomethylbenzoesäure und m-Anissäure (0,095 Mol berechnet als S-Methylmaterial) wurde in 80 ml Chloroform und 2 Tropfen DMF aufgenommen. Thionylchlorid (4 Mol 25 äquivalent) wurde auf einmal zugesetzt; die Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt Nachdem 3 h unter Rückfluß gehalten worden war, wurde das Reaktionsgemisch aufRaumtemperaturabgekühlt und im Vakuum konzentriert, bis das rohe Benzoesäurechlorid-Gemisch erhalten war, das durch Behandlung mit tert-Butylamin wie in Beispiel 2 zu der Benzamidmischung umgewandelt wurde. Laut NMR war das Verhältnis von S-Methylanisamid zu Anisamid ungefähr 9:2; 30 Das Gemisch von N-tert-Butyl-5-methoxy-2-S-methylbenzamid und N-terL-Butylanisamid wurde ohne wei tere Reinigung verwendet, (0,04 Mol berechnet als S-Methylmaterial) wurde in450ml Methanol aufgenommen und unter Stickstoff mit420 ml 0,05 m wässerigem NaJC>4 vereint Die Reaktion war innerhalb von 5 h beendet wonach der Methanol unter vermindertem Druck entfernt wurde. Die erhaltene wässerige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert wonach diese organischen Extrakte vereint getrocknet (MgSC>4), filtriert und im Vakuum konzentriert 35 wurden. Da erhaltene Feststoff wurde mittels Flash-Chromatographie (Äthylacetat) gereinigt Man erhielt die feste

Sulfoxyd-Zwischenverbindung in annähernd 76 % Ausbeute.

Das N-tert-Butyl-5-methoxy-2-S-methylsulfoxydbenzamid wurde dann mit Trichlormethylchlorfonniat unter Verwendung des in Beispiel 2 angeführten Verfahrens behandelt Man »hielt 5-Methoxy-N-tert-butyl-12,-benzisothiazol-3(2H)-on, F=92 - 94°. 40 Andere substituierte Benzisothiazolone, die nach der allgemeinen Synthese des Verfahrens 2 hergestellt werden können, sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2 45 50

Substituierte Benzisothiazole

*3 o N-t-Bu

Beispiel Nr. R3 R4 F 5 4-MeO H 141 -143° 6 H 6-MeO 60 - 63° 7 H 7-MeO 118-120° -12- 55

AT 396 685 B

Tabelle 2 (Fortsetzung!

Beispiel Nr. r3 R* F 8 H 6-C1 9 4-SCF3 H 10 Ή 6-SCF3 11 H 7-SCF3 12 4-OH H 13 4-02CCH3 H 14 H 6-OH 15 H 6-O2CCH3 16 4-CF3 H 17 H 6-CF3 18 H 7-CF3

B. Verbindungen der allgemeinen Formel IV

Beispiel 19: 3*Chlor-l ,2-benzisothiazol

Eine Mischung von 1,2-Benzisothiazol-3(2H)-on (Beispiel 1), (18 g, 5,414 Mol) und POCI3 (1114 g, 7,26 Mol) wurde ungefähr 2 h auf 120° erhitzt. Eine HCl-Bildung begann bei ungefähr 70°. Das Erhitzen auf 120° wurde weitere 11/2 h fortgesetzt. Die heiße Lösung wurde in 81 %0 bei 25° eingegossen. Die Temperatur wurde nicht üb» 50° steigen gelassen. Nach 30 min wurde das Gemisch auf 25° (Eiszusatz) gekühlt und dann mit Methylenchlorid (41) extrahiert. Nach Verdampfen des Methylenchlorids in Vakuum wurde ein dunkles öl erhalten. Das Öl wurde mit Skelly B (3 x 1 und 2 x 500 ml) extrahiert. Der trübe Extrakt wurde mit Daico G-60 (30 g) und Celite A-545 (20 g) vor dem Filtrieren behandelt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Man erhielt 743,9 g, 81 %, eines gelben Öls das leicht kristallisierte. Die Destillation des Öls bei herabgesetztem Druck ergab 707 g, 77 %, F=80 - 85° bei 0,75 Torr, eines farblosen Destillats, das leicht kristallisierte, F = 39-41°.

Beispiel 20:

Substituierte 3-Chlor-l,2-benzisothiazole (Allgemeines Verfahren)

Das Benzisothiazolon wurde in Dichloräthan (0,04 Mol/10 ml) gelöst, wonach PCI5 zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde unter Rückfluß gehalten, wobei der Reaktionsverlauf mittels Dünnschichtchromatographie beobachtet wurde. Wenn die Reaktion nach 1 h unter Rückfluß für unvollständig bewertet wurde, wurde zusätzlich (0,1 - 0,5 Mol äquivalent) PCI5 hinzugefügt und unter Rückfluß gehalten, bis das Ausgangsmaterial aufgebraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, wonach das Lösungsmittel und das überschüssige Reagenz durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurden. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie (Hexan/Methylenchlorid) unterworfen. Das Produkt wurde als Feststoff »halten.

Beispiel 21: 3-ChIor-4-methoxy-l,2-benzisothiazol

Das 4-Methoxy-benzisüihiazolan (0,065 Mol) wurde in 200 ml Dichloräthan gelöst, wonach PCI5 (1,05 Mol äquivalent) zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß gehalten und mittels Dünnschichtchromatographie beobachtet. Zusätzlich wurden 0,25 Mol äquivalent und 2 mal 0,10 Md äquivalent PCI5 nach 1 h, 21/2 h und 3 h hinzugefügt, bevor die Reaktion auf Grund einer Dünnschichtchromatographie als vollständig beurteilt werden konnte. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, wonach das Lösungsmittel und das überschüssige Reagenz mittels einer Hausvakuumdestillation entfernt wurden. Der Rückstand wurde einer Flash- -13- 10

AT396685B

Chromatographie (30 % CH2CI2/7O % Hexan) unterworfen. Man erhielt 3-Chlor-4-methoxy- 1,2-benzisothiazol in 60 % Ausbeute.

Einige weitere Beispiele von substituierten 3-Chlor-l,2-benzisothiazolen, die nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 20 hergestellt werden können, sind in Tabelle 3 angeführt IäMte-3,

Substituierte 3-Chlorbenzisothiazol

15 20 Bsp. R3 R4 Ausbeute (%) F(eC) 22 4-C1 7-MeO - - 23 H 7-MeO - - 24 H 6-MeO 94 80 - 83 25 25 H 6-C1 95 99-101 26 4-MeO H 98 - 27 5-MeO H • - 28 5-OH H - - 29 5-MeO 6-C1 - - 30 30 5-MeO 6-MeO - - C. Verbindungen der allgemeinen Formel 35 ** rK (ΠΙ) 40

Beispiel 31; tert-Butyloxycarbonylpiperazin 45 Benzylpiperazin (0,15 Mol) und pulverisiertes K2CO3 (0,62 Mol äquivalent) wurden in 200 ml 1:1 Dioxan/

Wasser vereint und unter Kühlen auf 0° mechanisch gerührt Das Pyrocarbonat (1,12 Mol äquivalent) wurde hinzugefügt und das Reaktionsgemisch in der Kälte und dann 18 h bei Raumtemperatur gerührt Das Dioxan wurde im Vakuum entfernt, wonach die wässerigePhaseextrahiert(3malmitMethylenchlarid),getrocknet (MgSO^,filtriert und im Vakuum konzentriert Es wurde ein öl in ungefähr 95 % roher Ausbeute erhalten. Das Öl wurde in zwei 50 gleiche Teile geteilt; jeder derselben wurde in warmem absolutem Äthanol (150 ml), Eisessig (2,1 Mol äquivalent) aufgelöst und in einer Parr-Hydrierangsflasche mit 4,1 g Palladium auf Kohle-Katalysator versetzt Das Gemisch wurde bei einem anfänglichen H2-Druck von etwa 55 psi hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden war. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und mitgrößeren Mengen absolutem Äthanol gespült und dann bis zur Bildung eines festen Produktes in 84 % Ausbeute konzentriert. 55 Die Verwendung dieses Verfahrens unter Einsatz von Benzylpiperazinen mit der entsprechenden Substitution steht -14-

AT396685B D. Veibinduneen der allgemeinen Formel

(Π)

Beispiel 32; l-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazin

In eine 41 Saugflasche wurde wasserfreies Piperazin (1582 g, 18,36 Mol) und sodann geschmolzenes 3-Chlor-1,2-benzisothiazol (Beispiel8,622 g, 3,672 Mol) eingebracht. Die Flasche wurde mit einem Gummistöpsel, der mit einem Draht versehen war, zugestöpselt; ein kurz»1 Druckschlauch wurde auf dem Saugflaschenansatz mit Draht befestigt Die Flasche wurde evakuiert (Hausvakuum) und der Druckschlauch auf dem Saugflaschenansatz wurde geklemmt Die Vorrichtung wurde dann in einem Ofen bei gelegentlichem Umschwenken während des vorsich-gehenden Schmelzens auf 125° erhitzt Nachdem 24 h bei dieser Temperatur gehalten worden war, wurde die orangeverfärbte Schmelze in 4,81 zerstückeltem Eis und Wasser rasch abgekühlt Ein Äquivalent 50 % NaOH (293 g, 3,672 Mol) wurde auf einmal hinzugefügt Das Gemisch wurde mit Methylenoxyd extrahiert, wonach diese Extrakte mit Wasser gewaschen wurden. Nach Konzentration im Vakuum wurden 734 g Rohprodukt erhalten, das aus 1800 ml kochendem Äthylacetat umkristallisiert wurde. Man erhielt 548 g, 68 %, F=88 - 90°.

Beispiel 33:

Substituierte 3-(l-Piperazinyl)-l ,2-benzisothiazole

Die Synthese geht über die 3-(tert-Butyloxy-carbonyl-piperazin)-benzisothiazol-Zwischenverbindung mit nachfolgender Entfernung der tert-BOC-Schutzgruppe vor sich.

Tert-Butyloxycaibonylpiperazin (Beispiel 15, 2,5 Mol äquivalent) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (0,01 - 0,02 Mol/90 ml) aufgelöst und unter Stickstoff auf -78° unter Rühren abgekühlt n-Butyllithium (2,5 Mol äquivalent) wurde in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur unter -70° gehalten weiden konnte. Das 3-Chlor-1,2-benzisothiazol in Tetrahydrofuran (1 Mol äquivalent/60 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter -70° gehalten wurde. Nach Beendigung des Zusetzens wurde die Lösung auf 0° gebracht und dann mit 15 % wässerigem NH4CI (2,75 Mol äquivalent) abgekühlt. Nach Konzentration im Vakuum wurde dm Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit 0,5 N HCl gewaschen, getrocknet (MgSO^), filtriert und im Vakuum eingeengt, bis eine halbfeste Substanz erhalten war, die einer Flash-Chromatographie (Hexan/ Äthylacetat) unterworfen wurde. Diese 3-(tert-B(X>piperazin)benzisothiazol-Zwischenvert>indungen wurden im allgemeinen in 73 - 90 % Ausbeute erhalten.

Zwecks Entfernung der terL-BOC-Schutzgruppe wurde das entsprechende terL-BOC-piperazinylbenzisothiazol in einer minimalen Menge von warmem absolutem Äthanol aufgenommen, mit 5 N äthanolischer HCl (5 Mol äquivalent) angesäuert und dann 1/2 h auf 90° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt; das rohe Produkt wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert Es wurden Ausbeuten zwischen 40 und 60 % erhalten.

Beispiel 34: 4-Methoxy-1,2-benzisothiazo-3-yl-piperazinhydrochIorid

Tert-Butyloxycarbonylpiperazin (0,04 Mol) wurde in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und sodann unter Stickstoff auf -78° abgekühlt. n-BuLi (0,04 Mol) wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur unter -65° gehalten werden konnte. Nach 10 min wurde das 4-Methoxy-3-chlor-l,2-benzisothiazol (0,016 Mol) in 60 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter -70° gehalten wurde. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie beobachtet und sogleich als vollständig beurteilt Das Eisbad wurde entfernt wonach 15 % wässeriges NH4CI (0,044 Mol) zugesetzt wurde. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in C^Cljäufgenommen und einmal mit Wasser und einmal mitkalter 0,5 N HCl gewaschen. Das Methylenchlorid wurde über MgS04 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung eines rohen Produktes eingeengt, das einer Flash-Chromatographie (3:1 Hexan/EtOAc) unterworfen wurde. Man erhielt das gewünschte Material in 73 % Ausbeute.

Das Butyloxycarbonylpiperazin-benzisothiazol (0,012 Mol) wurde in warmem absolutem Äthanol aufgenommen und mit äthanolischer HCl (5 Mol äquivalent) angesäuert. Die Lösung wurde bei 90° 30 min gerührt Das Gemisch wurde abgekühlt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der rohe Feststoff wurde aus -15-

AT396685B absolutem Äthanol umkristallisierL Man erhielt 4-Methoxy-l,2-benzisothiazo-3-yl-piperazinhydrochlorid in 62 %iger Ausbeute.

Befiele zusätzlich« Verbindungen, die unter Verwendung des Verfahrens nach Beispiel 33 erhalten werden können, and in Tabelle 4 gezeigt

Tatelki

Substituierte Verbindungen 013-fl-piDerazinvlVbenzisothiazol (als HCl-Salz)

Bsp. R3 R4 Ausbeute (%) F (°) 35 H 7-MeO 40 286-290 36 4-a 7-MeO 37 271-274 37 H 6-MeO 43 246 - 250 38 4-Me H 62 240-247 39 5-MeO 6-MeO 40 5-MeO 6-C1 41 4-CF3 H

Synthese'der Endverbindungen

Beispiel 42: 3-(4-Ethyl-l -piperazinyl)-1,2-benzisothiazol

Zu 3-(l-Hperazinyl)-l ,2-benzisothiazol (5,0 g,0,023 Mol) in 25 ml Acetonitril wurdenN,N-Diisopropylethylainin (3,2 g, 0,025 Mol) und Bromäthan (2,6 g, 0,024 Mol) bei 20° hinzugefügt. Das Gemisch wurde ungefähr 3 h unter Rückfluß gehalten und dann im Vakuum eingeengt wonach in 5 % wässerigem K2CO3 aufgenommen und eine Flashchromatographie mit 5 % Methanol/Methylenchlorid vorgenommen wurde. Die Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt wonach 4,6 g (0,02 Mol, 81 %) eines öligen Produktes erhalten wurden. Dieses Öl wurde durch Behandlung einer Ethanollösung mitethanolischerHCl in das festeHydrochloridsalzüberführt DieUmkristallisation aus Ethanol ergab einen weißen Feststoff, F=230 - 232°.

Ber. als: q3HnN3S.HCl.H2O: C = 51,90; H=6,37; N = 13,97 Gef.: C = 51,65; H = 6,60, N = 14,15.

Unter Verwendung des Verfahrens nach Beispiel 42 oder einer entsprechenden Abänderung desselben können die einzelnen Verbindungen der allgemeinen Formel I leicht hergestellt werden. Zusätzliche Beispiele für diese Verbindungen sind in Tabelle 5 angegeben. -16-

AT396685B

TabelleJ

15 Bsp. R1 R2 R3 R4 Formel F(°Q 43 -ch3 H H H Ci2H15N3S.Ha 250 - 252 44 -(CH^Cft* H H H Ci2H21N4S.Ha 222-224 20 45 -(CH^3CH3 H H H C15H15N3S.Ha 209 - 211 46 <1 3-Me H H C17H23N3S.Ha 98-100 47 -(CH2)4CH3 H H H C16H23N3S.HC1 203-204 48 -CH(CH3)2 H H H C14H19N3S.Ha 260 - 263 25 49 -(CH2)2CH(CH3)2 H H H Cl6H23N3S.Ha 231-233 50 -ch2ch=ch2 H H H Ci4Hi7N3S.HC1 215-217 51 -ch2-<3 H H H Ci5Hi9N3S.Ha 243 - 244 30 52 o H H H C16H21N3SA1H20 134-135 53 -CH2Ph H H H C18H19N3S.Ha 226 - 228 54 -(CH^Ph H H H C19H21N3S 107-109 55 -(CH^OPh H H H Ci9H2iN3OS 95 - 95,5 35 · 56 -(CH^OPh H H H C21H25N30S-Ha 181 -182 40 57 H H H C2oH2iN302S.Ha 206 - 220 58 H H H c17h23n3S 98-100 59 -o H H H Cl8H25N3s-HC1 280 - 290 45 60 -CO H H H C20H21n3S 139-141 50 61 -CO H H H C21H23n3S 114- 118 62 2Me 5-MeO 6-C1 63 <x H H 6-CF3 55

Claims (5)

1. AT 396 685 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel

   in der bedeuten: r! Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (nieder)(Cj.g)Alkyl, (nieder)Alkenyl, (niederJCycloalkyl, (nieda)Cycloalkyl-(nieder)Alkylen,Phenyl-(meder)Alkylen,Phenoxy-(nieder)Alkylen,Phenyl-(nieda)Cycloalkyi oder Benzodioxan-2-yl-(nieder)Alkylen, wobei R1 nicht für Wasserstoff oder Methyl steht, wenn sowohl R^, als auch R* Wasserstoff bedeuten, (nieder)Alkyl oder Wasserstoff und r3 undR* unabhängig voneinanda Wasserstoff, (nieder)Alkyl, (nieder)Acyloxy, (nieder)Alkoxy, (nieda)Alkylthio, Halogen Hydroxy oder Trifluormethyl, dadurch gekennzeichnet, daß (1) l,2-Benzisothiazol-3-(2H)-on da allgemeinen Formel

   (V) mit einem starken Chlorierungsmittel, z. B. POCI3 oder PQ5, unter Bildung eines 3-Chlor-1 ,2-benzisothiazols da allgemeinen Formel

   behandelt wird, wobei in obigoi Formeln R^ und R^ die obigen Bedeutungen haben und Az. B. für Wasserstoff oder tert-Butyl steht, -18- AT 396 685 B (2) die Verbindung (TV) mit ein«1 entsprechenden Zwischenverbindung der allgemeinen Formel

   ,(m) in der R^ die obige Bedeutung hat und B für Wasserstoff oder tert-Butyloxycarbonyl steht, unter Bildung einer 3-(1 -Piperazinyl)-1 ,2-benzisothiazol-Zwischen Verbindung der allgemeinen Formel

   umgesetzt wird, in der R2, R^, R4 und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und (3) letztere Verbindung QI) in die Verbindung (Ί) umgewandelt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Verfahrensstufe 3 die Verbindung (Π) mit R*X, wobei R^die obige Bedeutung hat und X eine abspaltbare Gruppe ist, z. B. ein Halogenid, Tosylat oder Mesylat unter Bildung der Verbindung (Ί) alkyliert
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Verfahrensstufe 3 die Verbindung (Π) ein»' reduktiven Aminierung mit einer Carbonylverbindung der allgmeinen Formel O ·« ,(XX) in der R^ -CH-R^ insgesamt für R1 steht, wobei Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryloxyalkyl und R^ Alkyl, Aralkyl oder Aryloxyalkyl bedeuten, unterwirft, um eine Vebindung (I) zu erhalten.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzisothiazol in Gegenwart einer Base miteiner Verbindung R*X umsetzt, in der X dieoben genannte Bedeutung hat undR^ für Methyl, Propyl, Butyl, Pentyl, 1-Methylethyl, 3-Methylbutyl, 2-Propenyl, Cyclopropylmethyi, Cyclopentyl, Phenylmethyl, 2-Phenylethyl,2-Phenoxyethyl,4-Phenoxybutyl,l,4-Benzodioxan-2-yl,Cydohexyl,2-Indanyl,1^3,4-Tetrahydro-2-naphtyl oder 2-Methylcyclohexyl steht
5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazol in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung R*X umsetzt in der X die oben genannte Bedeutung hat und für Cyclopentyl steht -19-