SE446687B - Forfarande for framstellning av ett antibakteriellt, farmaceutiskt preparat med synergistisk verkan, innehallande klavulansyra - Google Patents
Forfarande for framstellning av ett antibakteriellt, farmaceutiskt preparat med synergistisk verkan, innehallande klavulansyraInfo
- Publication number
- SE446687B SE446687B SE7811201A SE7811201A SE446687B SE 446687 B SE446687 B SE 446687B SE 7811201 A SE7811201 A SE 7811201A SE 7811201 A SE7811201 A SE 7811201A SE 446687 B SE446687 B SE 446687B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- salt
- ampicillin
- antibacterial
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
. 446 687 kan förväntas skydda de senare från nedbrytning medelst bakteriellt B-laktamas och därigenom förbättra deras antibakteriella aktivitet gentemot många infektionsorganismer. Denna förbättring av den antibakteriella aktiviteten kallas synergism när kombinationens ¿ antibakteriella aktivitet väl överstiger den enkla adderade aktie viteten för de_två separata ämnena. Blandningens ß-laktamasinhie berande komponent kallas synergist och sådana ämnen är värdefulla när det gäller att förhöja den antibakteriella aktiviteten hos penicilliner och cefalosporiner-gentemot resistenta organismer.
Ett av ändamålen med föreliggande uppfinning är åstadkommande av sådana synergister.
- Ex. på användningen av vissa B-laktamasresistenta halv= my» _syntetiska penicilliner och cefalosporiner som B-laktamasinhibitorer och synergister för penicilliner och cefalosporiner har redan be~ skrivits i litteraturen, se ex.vis Sutherland et al, Nature, 201, 868 (1964), Sabath et al, Nature, 204, 1066 (1964), O'Callaghan et al, Antimicrob. Agents and Chemotherapy, 1968, S7 (1969), Inget av dessa kända ämnen har emellertid haft en dramatisk effekt på spektret för det andra i blandningen närvarande antibiotikumet.
Vissa aktinomyoeteodlingar har beskrivits såsom bildande B~ laktamasinhiberande ämnen, vilka verkar synergistiskt med penie cillíner eller cefalosporiner, ex.vis de odlingar som avslöjas i brittiska patentet nr 1 563 075 och de som beskrivas av Hata et a _ JJxntibiatics, 25, 473 (1972) och Umezawa et al, Jmntibiotics, , 51 (197)). Ingen av dessa B-laktamasinhibitorer av aktino~ mycetiskt ursprung har hittills visat sig vara användbart kliniskte Speciellt anmärkningsvärda kännetecken som skiljer klavulansyra från andra ß-laktamasinhibitorer av aktiomycetiskt ursprung är dess extraherbarhet över i organiska lösningsmedel från odlings- filtrat vid pH 2, dess höga stabilitet i humanblod och dess breda spektrum av antíbakteríell och B-laktamasinhiberande aktivitet, dess låga molekylvíkt och dess höga Rf-värden på papperskromato~ gram under användning av en mångfald lösningsmedelssystem.
Vid aerob odling av Streptomyces clavuligerus i konven- tionellâ näringsmedía erhålles en förening benämnd klavulansyra, vilken har formeln: d as l 44§ as? WO fm” O CHZOH COZH Klavulansyra kan sålunda benämnas 3-(B-hydroxietyliden)- 7-oxo-4-oxa-l~azabicy1os/3,2,0/heptan-2-karboxisyra.
Närmare detaljer beträffande klavulansyrans framställning framgår av svenska patentet 7504541-9 (publ.nr. 422 063).
Klavulansyra kan betraktas som en monobasisk karboxylsyra med formeln C8H9NO5, vilken i form av dess natriumsalt har ett karakteristiskt infrarödabsorptionsspektrum i huvusak såsom vi» sas i den bifogade figuren.
I enlighet med föreliggande uppfinning åstadkommes ett för~ farande för framställning av ett antibakteriellt, farmaceutiskt preparat med synergistisk verkan, varvid klavulansyra eller far- maceutiskt acceptabla salter eller estrar därav blandas med ett penicillin eller cefalosporín utvalt bland amoxycillin, carbeni~ cillin, bensylpenicillin, fenyl-a-estern av carbenicillin, ticar~ cillin, cefaloridin och ampícillin och en farmaceutiskt accepta~ bel bärare. Vlktförhållandet klavulansyra eller salt eller ester därav till penicillin eller cefelaosporin är från l0:l till l:l0, företrädesvis 3:1 till 1:3. Det är speciellt lämpligt att använda ett salt av klavulansyra, i synnerhet natrium- eller kaliumsalter.
Förfarandet enligt uppfinningen lämpar sig speciellt för beredning av ett preparat innehållande 150-1000 mg amoxycillin eller ampícillin och S0-500 mg av klavulansyra eller ett salt eller en ester därav. Särskilt föredraget är en komposition inne* hållande 200-500 mg ampícillin eller amoxycillin och 50-250 mg av ett salt av klavulansyra.
Salter av klavulansyra har tendens att vara stabilare än modersyran som sådan och är sålunda föredragna. Speciellt lämpliga salter av klavulansyra innefattar natrium- och kaliumsalterna, vilka har formeln (III) resp. (IV): CH OH fyll” mf* o J* 5 _ co 2 *co Na K 2 (iv) 2 (III) ZS 446 as? 4 Kristallina former av sådana salter kan innehålla hydratvattenc Lämpliga estrar av klavulansyra innefattar sådana som etta härledes av alkoholer, såsom metanol, etanol, propanol, butanol, 2,2,2-trikloretanol, 2,2,2-trifluoretanol, bensylalkohol, p= nitrobensylalkohol, fenol, acetoximetanol, pívaloyloxímetanols 2-dimetylaminoetanol och andra konventionella alkoholer. filika estrar av klavulansyra är användbara mellanprodukter vid vissa I Många klavulansyraestrar Aktiviteten av sådana förfaranden för rening av klavulansyra, är användbara Synergistiska föreningar. estrar kan bero på esterns hydrolys till modersyran.
Det häri använda uttrycket ester innefattar estrar vanligen härledda från en alkohol eller tiol med formeln ROH eller RSH, där R är en organisk rest. Lämpliga grupper R innefattar alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl eller andra liknande grupper? vilka kan vara substituerade om detta är önskvärt; För att ej alltför mycket förhöja molekylvikten innefattar grupperna R normal? å* ej mer än 16 kolatomer, speciellt ej mer än 12 kolatomer och i synnerhet högst 8 kolatomer. _ Gruppen R är företrädesvis vanligen härledd från en alkohol ROH eller (mindre föredraget) en tiol RSH, som är farmaceutískt acceptabel.
Lämpliga substituenter som kan innefattas i gruppen R ínne« fattar halogenatomer och lägre alkoxyl-, hydroxyl-, lägre acylo:yl~; lägre alkylamino-, lägre dialkylamino- och liknande grupper. Ut« trycket "lägre" betyder att gruppen innehåller upp till 6 kolaton~ er och företrädesvis upp till 4 kolatomer. R kan sålunda ex.vis vara metyl-, etyl-, n-propyl-, ísopropyl-, rak eller grenad butyl~, pentylïheptyl-, oktyl-, nonyl-, dekyl-, undekyl-, dodekyl-, vinyl-5 allyl-, butenyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl~, cyklo« hexyl-, cykloheptyl-, cyklohexenyl-, cyklohexadienyl-, metylcyklo- pentyl-, metylcyklohexyl-, bensyl-, benshydryl-, fenyletyl-, naf- tylmetyl-, fenyl-, naftyl-, propynyl-, tolyl-,'2-kloretyl-, Z,2,2- tríkloretyl-, 2,2,2-trifluoretyl-, acetylmetyl-, bensoylmetyl-, Zfmetoxietyl-, 2-dimetylaminoetyl-, 2-dietylaminoety1~, 2-piperí~ dínoetyl-, 2-morfolínoetyl-, 3-dimety1aminopropyl~, p-klorbensyl~, p-metoxibensyl-, p-nitrobensyl-, p-brombensyl-, m-klorbensyl-, 6~ metoxínaftyl-2-metyl-, p-klorfenyl-, p~metoxifeny1- ellerandïaliknanáe grupper såväl som grupper vilka är kända från penicillin- eller cefalosporintekniken för att bilda estrar vilka lätt kan hydroly- y; 446 68? seras in vivo till moder-antíbiotikumet.
Lätt hydrolyserbara estrar innefattar men är ej begränsade till sådana med formlerna (V) och (VI): ;0 CH20H j-N ./ *O - ç - X ~ CO - A3 A2 _ cnzofl _-N 2 \ ° “co-\ (vi) O - - - Z ÄH a Y vari Al är en väteatom, alkyl-, aryl- eller aralkylgruppä A2 är en väteatom eller en metylgrupp; X är syre eller svavel; Y är syre eller svavel Estrar med formlerna (V) A3 är en alkyl~, aryl- eller aralkylgrupp; och Z är en tvävärd organisk grupp. och (VI) vilka tämligen lätt frigör klavulansyran i blodströmmen efter administration, innefattar sådana vari Al är en väteatom, A2 är en väteatom eller en metylgrupp och A5 är en metyl-, etyl~§ propyl-, butyl-, bensyl- eller fenylgrupp, och sådana vari X är syre, Y är syre och Z är -CH2CH2-, -CH:CH-, , \\ OCH Ks] eller \E:ï/ 3 / f \ ocnj.
Vid användning i anslutning till föregående formler avser uttrycket "alkyl" alkyl med upp till 6 kolatomer. Uttrycket "aryl" innefattar fenyl, naftyl eller fenyl substítuerad med en inert substituent, såsom fluor- eller kloratom eller en metyl- eller maoxfigrupp eller liknande. Det häri använda uttrycket "aralkyl" avser en alkylgrupp substituerad med en arylgrupp.
Speciellt lämpliga estrar med formlerna (V) och (VI) inne- fattar sådana med formlerna (VII) och (VIII): "35 I NR R -grupper, vari R2 446 687 6 / q/*cnâon ljk " A1* O I O - 0 - CH ~ 0 - CO ~ A5 A4 är en väteatom eller en metylgrupp, A5 är en metyl=, t~butyl~ eller fenylgrupp och A6 är en väteatom eller en metoxylgruppp Många estrar av klavulansyra skiljer sig från analoga estrer av penicilliner eller cefalosporiner i det att de uppvisar en förhöjd tendens till hydrolys till klavulansyra under milda be= tingelser. sålunda till klavulansyra i vatten buffrat till pH 7.
Enkla alkylestrar, såsom metylestern, hydrolyserae Estrar som undergår viss hydrolys under milda betingelser innefattas inom formeln (IX): O _J/çH2OH NJ *~ 1 O \CO2R vari R1 är en kolvâtegrupp med l-9 kolatomer ev. halogen, lägre alkoxi, hydroxi eller ev. saltbildade basiska grup- är en väteatom eller en lägre al- per med formeln NR R , vari R kvlgrupp, R3 är en väteatom eller en lägre alkylgrupp eller är an~ är en 5- eller 6~ledad ring. sluten till R2, så att NRZRS Vid användning i anslutning till formeln (IX) avser uttryck- get "lägre" att gruppen innehåller 1-4 kolatomer.
*Lämpliga grupper R1 (lä) substituerad meå innefattar alkyl- och aralkylgrupper, ev. substituerade med halogen, metoxyl, hydroxyl eller saltbildade 2 3 metyl- eller etylgrupp eller är ansluten till R en pyrrolidin-, piperidin- eller morfolíngrupp. är en metyl- eller etylgrupp och RS ä? Gil så att mala” är 446 687 De lämpligaste alkylgrupperna R1 är rakkedjiga grupper med upp till 6 kolatomer, ev. substituerade med en metoxyl~, hvdroxyl-, saltbildad NRZR3-grupp eller en klor-, brom- eller jodatom eller med en CCl3- eller CF3-grupp.
Estrar av klavulansyra med speciell användbarhet som syner- gister är sådana vilka hydrolyseras i däggdjursvävnad, speciellt humanblod, till bildning av klavulansyra eller ett salt därav.
Kompositíonerna eller preparaten framställda enligt förelig~ gande uppfinning föreligger i en form avsedd för oral, lokal eller parenteral användning och kan användas för behandling av infektion pà däggdjur innefattande människor. g Lämpliga former av kompositionerna innefattar tabletter, kapslar, krämer, sirup, suspensioner, lösningar, rekonstituer~ bara pulver och steriahaformer lämpliga för injicering eller infusion. Sådana kompositioner kan innehålla konventionella farmaceutiskt acceptabla material, såsom utspädningsmedel, binde- medel, färgämnen, smakämnen, konserveringsmedel, desintegrations« medel och liknande i enlighet med konventionell farmaceutisk teknik på ett sätt som är välkänt för fackmannen på området för framställning av antibiotika.
Under vissa betingelser kan effektiviteten av orala kompo- sitioner framställda enligt uppfinningen förbättras om de inne- håller buffertmedel eller ett enteriskt beläggningsämne, så att de ej blir föremål för utsträckt kontakt med den mycket sura magsaften. Sådana buffrade eller enteriskt överdragna komposi~ itioner kan framställas i enlighet med konventionell farmaceutisk teknik._ Kompositionerna kan användas för behandling av infektioner av inter alia andningsvägen, urinvägen och mjukvävnad i männi~ skor.
Kompositionerna kan även användas för behandling av infek- tioner i husdjur, såsom mastitis hos kreatur.
Föreliggande uppfinning kommer att illustreras närmare i det följande genom icke inskränkande exempel. Beträffande framställningen av de använda klavulansyraföreningarna hänvisas till svenskt patent 75-04541-9 där i detalj föreningarnas framställning redovisas. 446 687 8 EXEMPEL 1 Antibakteriell synergism mellan ampicillín och klavulan=” syranatriumsalt Den minsta inhibitoriska koncentrationen (MIG-vära=*“ ampicíllin, klavulansyranatriumsalt och ampicillin i närva-. ai 1/ng/ml klavulansyranatriumsalt bestämdes för ett antal ßelak alstrande bakterier. Organísmerna inokulerades i Oxoideseneítie vitetstestbuljong placerade i små gropar i ett plasttråg och innehållande separatikoncentrationsgradienter av ampícillín, klavulansyranatriumsalt eller ampicillin jämte l Ig/nl Flavulane syranatriumsalt (mikrotitermetoden). Den slutliga utspädninåšn av övernattenbuljonginokulatet var 0,5 x 10-2. Trâget inkuberai vid 37°C övernatten och notering gjordes nästa morgon av ände punkterna av bakteriell tillväxt. MIC-värdena i /ug/ml anges i tabell 1, som visar att synergisten vid den låga koncentrationen l g/ml markerat förhöjer den antibakteriella aktiviteten av am- piçillin gentemot vissa grampositiva och_gramnegativa bakterier. _, in fe h» \_- ' fu a s: 1911/ šekanismen för denna synergism innebär troligen inhibering av amnicillinförstörandë B-laktamasenzymer, men förekomsten av andra mekanismer kan ej uteslutas.
Liknande resultat med de i tabell 1 visade erhölls när am~ pícillin ersattes med amoxicillin eller med ftalidylestern av ampicillin.
' TABELL 1 Antibakteriell synergism mellan ampicillin och ' klavulansyranatriumsalt e Minsta inhibitoriska koncentrationen/A Bakteriestam Klavulansyra- Ampicillin Åmpíeíllia i e. natriumsalt närvaro av klavnlans natrínmsalt Escherichia coli NCTC 10481- ' 31 1,3 ¿ goa Escherichia ooli B ll _ 62 >500 125 Klebsiella aerogenes A 31 125 ¿ 63% xiebsielia sp 62 ' 31 125 .gnfiß Enterobacter cloacae 62 250 62 Serratia marcescens 125 >5OO 62 Staphylococcus aureus (Russell) 15 500 ___ fm- f- ------» 446 637 forts. TABELL 1 Staphylococcus aureus _(en meticillinresistent stam) 62 250 Yjfi EXEMPEL z.
Antibakteriell synergism mellan cefaloridin och klavulansyra» natriumsalt Minsta ínhibitoríska koncentrationer av cefalorldinß klavulansyranatriumsalt och cefaloridin i närvaro av 5 gfml klavulansyranatríumsalt bestämdes genom den metod som beskrivas i GX- 1. Resultaten 1 tabell 2 visar, att synergism kan erhållas mellan klavulansyranatriumsalt och cefaloridin speciellt för den ß~laktamasa1strande stammen av Staphylococcus aureus (Russellš.
TABELL 2 Antibakteriell synergism mellan cefaloridín och klavulansyranatriumsalt Minsta ínhibitoriska koncentratíoner ugfàï Bakteríestam Klavulansyra- Cefaloríåín i natriumsalt Cefaloridin närvaro av 5,ugfi klavulansyreå natriumsalt Preteusgnirabilis 889 > 500* 62 7,5 Staphylococcus aureus - ¿ (Russell) 15 3,1 l: C-...ßïf Staphylococcus aureus (en metioillinresistent stam 62 15 537 X Slutpunkt + Visst värde erhållet när synergísten tillsattes vid l/ug/ml i stället för 5/ug/ml.
EXEMPEL 3 Antibakteriell synergism mellan klavulansyranatríumsalt och olika penícílliner I tabell 3 angivna resultat erhölls genom den metod som he» skrives i ex. 1. . . _ . ...._.________._í.._.__.._...
ZS 446 687 W TABELL 3 ' Äntibakteríell synergism mellan klavulansyranatriumsalt och olika penicilliner gentemot stammar av Klebsiella aerogenes Amoxicillin Karbenioillinx Bensylpenffiïfl Stam Enbart +5 g/ml Enbart +5 ug/ml Enbart sy ergist synergist A 500 o, 97 500 7, 8 250 E 70 500 5,9 500 15 500 62 250 15,6 125 7,8 250 -XLiknande resultat kunde observeras när karbenicillin ersattes med karbenicillinfenyl-a-ester eller tikarcillin. .
EXEMPBL 4 .f _ Antibakteriell synergism mellan ampícillin och estrar av klavulansyra I tabell 4 redovisade resultat erhölls genom den metod som beskrives i ex. 1.
TABELL I: Antibakteríell synergism mellan ampicillin och estrar av klavulan» syra gentemot stammar av Klebsiella aerogenes Ampícillin Ampicillin + Ampicillïn + Stam enbart Sšug/ml av metyl- 5 S/ml av benP"”- e tern av klavulan- estern av klavul " syra syra A 500 1,9 1,9 E 70 500 3,9 3,9 62 soo 5,9 3,9 v Vare sig klavulansyrametylester eller klavulansyrabensïlesêe? ínhiberade tillväxten av testorganismerna vid en koncentration av loo-/fig/ml.
Exemgel 5 - Tabletter med följande sammansättning framställdes: Ingredienser mg ger tablett Amoxycillíntríhydrat 290 290 580 580 Kalíumklavulanat 60 150 120 ¶ 300 Kolloídal kíselsyra' 3,0 3,8 6,0 7,6 Natriumstärkelseglykollat 7,2 8,9 14,4 17,8 __ ~(torkat) U 446 687 forts. Exempel 5.
Magnesiumstearat Mikrokristallin cellulosa (torkad) t. 12,4 1100,0 s,o 6,2 436,0 sso,o ,0 872,0 Tabletterna framställdes genom att bringa beståndsdelarna att passera genom en 30 mesh sikt (British Standard) och sedan blandning av desamma. Blandningen pressades sedan i en konven- tonell tablettmaskin. Tabletterna bereddes i en sats om ca 5000 tabletter.
Framställningen av tabletterna utfördes i torr atmosfär (relativ fukt mindre än 30%).
Exemgel 6 av 290/150 mg tabletterna enligt ex. 5 förpackades i en amberglasflaska och flaskan tíllslöts sedan med meta1lskruv~ kapsyl för uteslutning av fukt. Före tillslutningen tillfördes en sackett av molekylsikt Cnatriumaluminiumsílikat (typ 4A) (1,0 g) i en fuktpermeabel sackett).
En flaska om 290/60 mg tabletter framställdes på samma sätt.
Efter lagring visade sig aktiviteten av beståndsdelarna vara följande: Stabilitet . . . (i íïiïïïšïämgl' Styrka %;š:àâ§:§erl°d La%äÉ?gStemp' Amox;cíllín-Ka1ium- trihydrat klavulanat 290/60 Ursprungl. 100 100 2 20 97 100 99 100 37_ 100 98 4 30 96 101 37 96 4100 290/150 Ursprungl. 100 100 2 30 99 105 37 99 104 På samma sätt tíllslutna flaskor kan framställas, vari molekylsikten ersättas med silikagel. 446 687 Efter ytterligare lagring var de observerade aktívítetern; för dessa former: 12 Stabilitet (% av ursprungl. aktivi;»_e Lagríngsperiod Laggíngstemp. Amexycíllin- Kalium- _ §§yrka (månader) ( C) trlhydrat klavulanau 290/60 8 20 99 95 98 90 12 20 98 95 290/150 30 96 102 I 37 97 100 8 20 105 99 101 99 37 98 95 12 20 103 101 97 104 37 95 99 11
Claims (6)
1. l. Förfarande för framställning av ett antibakteriellt, farmaceutiskt preparat med synergistisk verkan, k ä n n e - t e c k n a t därav, att klavulansyra med formeln: / ° cnzoa eller farmaceutiskt acceptabla salter eller estrar därav blandas med ett penicillin eller cefalosporin utvalt bland: amoxycillin,carbenicillin, bensylpenicillin, fenyl-a-estern av carbenicillin, ticarcillin, cefaloridin och ampicillin och en farmaceutiskt acceptabel bärare, varvid viktförhållandet klavulansyra eller dess salt eller ester till penicillin eller cefalosporin är från l0:l till 1:10.
2. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav, att nämnda viktförhållande är från 3:1 till 1:5.
3. Förfarande enligt krav l eller 2, k ä n n e t e c k - n a t därav, att man använder ett salt av klavulansyra.
4. Förfarande enligt krav 3, k å n n e t e c k n a t därav, att nämnda salt är natrium- eller kaliumsaltet.
5. Förfarande enligt något av krav 1-4, k ä n n e - t e c k n a t därav, att man bereder ett preparat innehållande 150-1000 mg amoxycillin eller ampicillin och 50-500 mg av kla- vulansyra eller ett salt eller en ester därav.
6. Förfarande enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t därav, att man bereder ett preparat innehållande 200-500 mg ampicillin eller amoxycillin och 50-250 mg av ett salt av kla- vulansyra.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB17410/74A GB1508977A (en) | 1974-04-20 | 1974-04-20 | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
GB2771574 | 1974-06-21 | ||
GB4365174 | 1974-10-09 | ||
GB5352574 | 1974-12-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7811201L SE7811201L (sv) | 1978-10-27 |
SE446687B true SE446687B (sv) | 1986-10-06 |
Family
ID=27448389
Family Applications (8)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7504541A SE422063B (sv) | 1974-04-20 | 1975-04-18 | Forfarande for framstellning av anibiotikum fran s.clovuligerus |
SE7811203A SE443562B (sv) | 1974-04-20 | 1978-10-27 | Forfarande for framstellning av ett rent salt av klavulansyra |
SE7811201A SE446687B (sv) | 1974-04-20 | 1978-10-27 | Forfarande for framstellning av ett antibakteriellt, farmaceutiskt preparat med synergistisk verkan, innehallande klavulansyra |
SE7811200A SE435286B (sv) | 1974-04-20 | 1978-10-27 | Klavulansyra for anvendning som kemisk mellanprodukt vid framstellning av klavulansyraderivat |
SE7811202A SE435287B (sv) | 1974-04-20 | 1978-10-27 | Analogiforfarande for framstellning av klavulansyraestrar |
SE8105829A SE453600B (sv) | 1974-04-20 | 1981-10-02 | Forfarande for framstellning av ett salt av klavulansyra |
SE8306328A SE8306328D0 (sv) | 1974-04-20 | 1983-11-16 | Estrar av klavulansyra |
SE8605405A SE8605405D0 (sv) | 1974-04-20 | 1986-12-16 | Forfarande for framstellning av ett salt av klavulansyra |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7504541A SE422063B (sv) | 1974-04-20 | 1975-04-18 | Forfarande for framstellning av anibiotikum fran s.clovuligerus |
SE7811203A SE443562B (sv) | 1974-04-20 | 1978-10-27 | Forfarande for framstellning av ett rent salt av klavulansyra |
Family Applications After (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7811200A SE435286B (sv) | 1974-04-20 | 1978-10-27 | Klavulansyra for anvendning som kemisk mellanprodukt vid framstellning av klavulansyraderivat |
SE7811202A SE435287B (sv) | 1974-04-20 | 1978-10-27 | Analogiforfarande for framstellning av klavulansyraestrar |
SE8105829A SE453600B (sv) | 1974-04-20 | 1981-10-02 | Forfarande for framstellning av ett salt av klavulansyra |
SE8306328A SE8306328D0 (sv) | 1974-04-20 | 1983-11-16 | Estrar av klavulansyra |
SE8605405A SE8605405D0 (sv) | 1974-04-20 | 1986-12-16 | Forfarande for framstellning av ett salt av klavulansyra |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US4427690A (sv) |
JP (7) | JPS521996B2 (sv) |
AR (3) | AR206627A1 (sv) |
CA (1) | CA1059050A (sv) |
CH (2) | CH629252A5 (sv) |
CY (1) | CY1078A (sv) |
DD (2) | DD121799A5 (sv) |
DE (4) | DE2559411C2 (sv) |
DK (1) | DK141254B (sv) |
FI (1) | FI54144C (sv) |
FR (1) | FR2267778B1 (sv) |
HK (1) | HK54780A (sv) |
IE (1) | IE41109B1 (sv) |
IL (1) | IL47087A (sv) |
IN (1) | IN140042B (sv) |
KE (1) | KE3076A (sv) |
LU (1) | LU72322A1 (sv) |
MY (1) | MY8100195A (sv) |
NL (1) | NL163824C (sv) |
NO (3) | NO145247C (sv) |
NZ (1) | NZ177159A (sv) |
OA (1) | OA05203A (sv) |
PH (1) | PH16474A (sv) |
RO (2) | RO77320A (sv) |
SE (8) | SE422063B (sv) |
YU (3) | YU39941B (sv) |
Families Citing this family (94)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE41109B1 (en) | 1974-04-20 | 1979-10-24 | Beecham Group Ltd | Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
YU40452B (en) * | 1975-02-07 | 1986-02-28 | Beecham Group Plc | Process for the elimination of contaminating impurities from clavulinic acid |
JPS596796Y2 (ja) * | 1975-04-04 | 1984-03-01 | 株式会社東芝 | 脱水兼用洗濯機 |
US6048977C1 (en) * | 1975-04-17 | 2001-10-16 | Smithkline Beecham Plc | Clavulanic acid and salts thereof |
US6218380B1 (en) * | 1975-04-17 | 2001-04-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical compositions |
GB1563103A (en) * | 1975-10-13 | 1980-03-19 | Beecham Group Ltd | Process for the preparation of clavulanic acid |
US4230622A (en) * | 1975-12-17 | 1980-10-28 | Glaxo Laboratories Limited | Halogen derivatives of clavulaic acid |
GB1515241A (en) * | 1976-01-27 | 1978-06-21 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotics |
IT1078465B (it) * | 1976-06-08 | 1985-05-08 | Glaxo Lab Ltd | Composti fungicidi per agricoltura composizioni che li contengono e procedimento per produrli |
GB1562802A (en) * | 1976-06-26 | 1980-03-19 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions containing containing clavulanic acid |
GB1562902A (en) * | 1976-06-30 | 1980-03-19 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions containing clavulanic acid |
GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
GB1594001A (en) * | 1977-03-16 | 1981-07-30 | Beecham Group Ltd | Pellets suitable for use in the testing of microorganisms |
GB1582884A (en) * | 1977-05-19 | 1981-01-14 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives their preparation and use |
DE2912511C2 (de) * | 1977-06-07 | 1982-06-24 | Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure |
JO984B1 (en) * | 1977-10-11 | 1979-12-01 | بيتشام غروب ليمتد | A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration |
JPS54126735A (en) * | 1978-03-24 | 1979-10-02 | Toyama Chem Co Ltd | Bactericidal composition for medical use |
DE2964817D1 (en) * | 1978-09-06 | 1983-03-24 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives |
JPS5545906U (sv) * | 1978-09-21 | 1980-03-26 | ||
US4202819A (en) * | 1979-05-04 | 1980-05-13 | Hoffman-La Roche Inc. | 2-(3-Alanyl)clavam antibiotic |
ZA804670B (en) * | 1979-08-03 | 1981-07-29 | Beecham Group Ltd | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use |
DE3063683D1 (en) * | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
EP0053893B1 (en) * | 1980-12-09 | 1985-03-20 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid, their preparation and their use |
US4562182A (en) * | 1980-12-23 | 1985-12-31 | Beecham Group P.L.C. | Compounds containing beta-lactams |
JPS58361A (ja) * | 1981-06-22 | 1983-01-05 | Kurosaki Refract Co Ltd | 溶融金属鋳造用ノズル |
US4533542A (en) * | 1983-08-22 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compositions for storage in plastic containers and process therefor |
US4684643A (en) * | 1983-08-22 | 1987-08-04 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compositions for storage in plastic containers and process therefor |
IT1207982B (it) * | 1983-10-07 | 1989-06-01 | Lisapharma Spa | Composizioni farmaceutiche adattivita' antibiotica. |
JPS60151610U (ja) * | 1984-03-22 | 1985-10-08 | 住友重機械工業株式会社 | 回転ホイ−ル式連続金属押出装置におけるアバツトメント |
JPS6155889A (ja) * | 1984-08-28 | 1986-03-20 | 松下電器産業株式会社 | 高周波加熱装置 |
US4757066A (en) * | 1984-10-15 | 1988-07-12 | Sankyo Company Limited | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same |
DE3725375A1 (de) * | 1987-07-31 | 1989-02-09 | Bayer Ag | Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren |
GB9009446D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Beecham Group Plc | Veterinary composition |
DE4027928A1 (de) * | 1990-09-04 | 1992-03-05 | Bayer Ag | Neue 2-tert.substituierte methyl-oxapenem-3-carbonsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE4030706A1 (de) * | 1990-09-28 | 1992-04-02 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
GB9201639D0 (en) * | 1992-01-25 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
EP1034784A3 (en) * | 1993-01-22 | 2001-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations containing clavulanic acid and an antibacterial agent |
US5821364A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
EP0719778A1 (en) * | 1993-03-26 | 1996-07-03 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
US5760218A (en) * | 1993-03-26 | 1998-06-02 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
US5741903A (en) * | 1993-03-26 | 1998-04-21 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts for purification of clavulanic acid |
GB9315393D0 (en) | 1993-07-24 | 1993-09-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel product |
US20030219867A1 (en) * | 1993-07-24 | 2003-11-27 | Smithkline Beecham Plc | Clavulanic acid dehydrogenase, preparation and use for the production of clavulanic acid |
SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
US20030109503A1 (en) * | 1995-06-06 | 2003-06-12 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics |
GB9515809D0 (en) * | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
SI9500265A1 (en) | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
BR9610396A (pt) * | 1995-09-07 | 1999-07-06 | Smithkline Beecham Corp | Formulação farmacêutica |
AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
US20030124187A1 (en) * | 1997-02-14 | 2003-07-03 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, | Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate |
AU6400098A (en) * | 1997-02-20 | 1998-09-09 | Gist-Brocades B.V. | Fermentative production of valuable compounds on an industrial scale using chemically defined media |
AR015825A1 (es) * | 1997-05-28 | 2001-05-30 | Gist Brocades Bv | Produccion fermentativa de acido clavulanico bajo condiciones controladas de fosfato |
CA2336363A1 (en) * | 1998-07-03 | 2000-01-13 | Dsm N.V. | Fermentation process to produce clavulanic acid at a low concentration of free amino acids |
US7250176B1 (en) * | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
US6878386B1 (en) | 1999-04-13 | 2005-04-12 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate |
US6294199B1 (en) * | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
US6756057B2 (en) | 2000-10-12 | 2004-06-29 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form |
WO2002030392A2 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
IL150907A (en) * | 2002-07-25 | 2007-07-04 | Stephan Cherkez | Process for the preparation of stable amorphous calcium pseudomonate |
EP1648418A4 (en) | 2003-07-21 | 2011-11-16 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
US8313776B2 (en) | 2003-07-21 | 2012-11-20 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
AU2004258953B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
EP1653925A1 (en) | 2003-08-11 | 2006-05-10 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
AU2004264356B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
JP5686494B2 (ja) | 2003-08-29 | 2015-03-18 | シオノギ インコーポレイテッド | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
WO2005027877A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
JP2008505124A (ja) | 2004-07-02 | 2008-02-21 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | パルス送達用錠剤 |
US20060194285A1 (en) * | 2005-02-08 | 2006-08-31 | Wei Lian | Biological production of clavulanic acid and related compounds |
DE102005009277B4 (de) * | 2005-02-25 | 2008-07-31 | Johnson Controls Interiors Gmbh & Co. Kg | Halterung für eine Komponente |
CN102988362B (zh) * | 2005-12-07 | 2014-11-05 | 巴斯利尔药物股份公司 | 单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用 |
US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
US20070218038A1 (en) | 2006-03-17 | 2007-09-20 | Pegasus Biologics, Inc. | Stabilized, sterilized collagen scaffolds with active adjuncts attached |
US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
EP2575781A1 (en) | 2010-06-03 | 2013-04-10 | Mahmut Bilgic | Production method for the effervescent formulation comprising cephalosporin and potassium clavulanate |
WO2014089365A1 (en) | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc | Beta-lactamase inhibitors |
JP6346904B2 (ja) | 2013-01-10 | 2018-06-20 | ベナトルクス ファーマシューティカルズ,インク. | ベータ−ラクタマーゼ阻害剤 |
US9944658B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-04-17 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
US20150361108A1 (en) * | 2014-06-11 | 2015-12-17 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Orally bioavailable beta-lactamase inhibitors |
US9511142B2 (en) | 2014-06-11 | 2016-12-06 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
PT3154989T (pt) | 2014-06-11 | 2021-05-18 | Venatorx Pharmaceuticals Inc | Inibidores de beta-lactamase |
EP3347008B1 (en) | 2015-09-11 | 2022-03-09 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
WO2017100537A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
JP2019527214A (ja) | 2016-07-14 | 2019-09-26 | アカオジェン インコーポレイテッド | 細菌感染症の処置における使用のためのセフチブテンとクラブラン酸の組み合わせ |
EP3494121B1 (en) | 2016-08-04 | 2021-10-06 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing compounds |
US11267826B2 (en) | 2017-05-26 | 2022-03-08 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Penicillin-binding protein inhibitors |
EP3630782A4 (en) | 2017-05-26 | 2021-03-03 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | PENICILLIN BINDING PROTEIN INHIBITORS |
CN114846332A (zh) | 2019-10-25 | 2022-08-02 | 仪器实验室公司 | 与酶生物传感器相容的杀生物剂组合物及其使用方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3801464A (en) | 1972-02-09 | 1974-04-02 | Lilly Co Eli | Antibiotic a16886 and process for production thereof |
IE41109B1 (en) | 1974-04-20 | 1979-10-24 | Beecham Group Ltd | Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
US4140764A (en) * | 1974-12-18 | 1979-02-20 | Beecham Group Limited | β-Lactamase inhibitors and process for their preparation |
US4123540A (en) * | 1974-12-18 | 1978-10-31 | Beecham Group Limited | Isoclavulanic acid as an antibacterial and a β-lactamase inhibitor |
YU40452B (en) * | 1975-02-07 | 1986-02-28 | Beecham Group Plc | Process for the elimination of contaminating impurities from clavulinic acid |
US4144242A (en) * | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
JO984B1 (en) * | 1977-10-11 | 1979-12-01 | بيتشام غروب ليمتد | A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration |
-
1975
- 1975-04-08 IE IE792/75A patent/IE41109B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-08 NZ NZ177159A patent/NZ177159A/xx unknown
- 1975-04-09 YU YU908/75A patent/YU39941B/xx unknown
- 1975-04-11 CY CY1078A patent/CY1078A/xx unknown
- 1975-04-11 FR FR7511344A patent/FR2267778B1/fr not_active Expired
- 1975-04-14 IL IL47087A patent/IL47087A/xx unknown
- 1975-04-14 IN IN743/CAL/75A patent/IN140042B/en unknown
- 1975-04-16 FI FI751133A patent/FI54144C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-04-18 DE DE2559411A patent/DE2559411C2/de not_active Expired
- 1975-04-18 DK DK167275AA patent/DK141254B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-04-18 AR AR258435A patent/AR206627A1/es active
- 1975-04-18 DE DE2560074A patent/DE2560074C2/de not_active Expired
- 1975-04-18 CA CA224,970A patent/CA1059050A/en not_active Expired
- 1975-04-18 LU LU72322A patent/LU72322A1/xx unknown
- 1975-04-18 DE DE19752559410 patent/DE2559410A1/de not_active Ceased
- 1975-04-18 DD DD185542A patent/DD121799A5/xx unknown
- 1975-04-18 SE SE7504541A patent/SE422063B/sv not_active IP Right Cessation
- 1975-04-18 NL NL7504621.A patent/NL163824C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-18 NO NO751407A patent/NO145247C/no unknown
- 1975-04-18 DE DE2517316A patent/DE2517316C2/de not_active Expired
- 1975-04-18 DD DD7500193531A patent/DD132297A5/xx unknown
- 1975-04-19 OA OA55480A patent/OA05203A/xx unknown
- 1975-04-19 RO RO7595311A patent/RO77320A/ro unknown
- 1975-04-19 JP JP50048086A patent/JPS521996B2/ja not_active Expired
- 1975-04-19 RO RO7582037A patent/RO69984A/ro unknown
- 1975-04-19 JP JP50048087A patent/JPS5246957B2/ja not_active Expired
- 1975-04-21 CH CH506075A patent/CH629252A5/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-04-21 PH PH17082A patent/PH16474A/en unknown
- 1975-11-28 AR AR261404A patent/AR219050A1/es active
- 1975-11-28 AR AR261403A patent/AR216430A1/es active
-
1976
- 1976-09-24 US US06/726,224 patent/US4427690A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-04-05 JP JP4025877A patent/JPS532495A/ja active Granted
- 1977-04-05 JP JP4025977A patent/JPS533588A/ja active Granted
- 1977-04-05 JP JP4026077A patent/JPS533589A/ja active Granted
- 1977-04-05 JP JP4025777A patent/JPS532494A/ja active Granted
- 1977-04-05 JP JP4026177A patent/JPS533590A/ja active Pending
-
1978
- 1978-07-13 US US05/924,174 patent/US4556559A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-10-27 SE SE7811203A patent/SE443562B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-10-27 SE SE7811201A patent/SE446687B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-10-27 SE SE7811200A patent/SE435286B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-10-27 SE SE7811202A patent/SE435287B/sv not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-06-12 NO NO791956A patent/NO150838C/no unknown
-
1980
- 1980-06-20 NO NO801852A patent/NO801852L/no unknown
- 1980-08-29 KE KE3076A patent/KE3076A/xx unknown
- 1980-09-25 HK HK547/80A patent/HK54780A/xx unknown
- 1980-12-22 CH CH947280A patent/CH630631A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-06-09 US US06/272,030 patent/US4526783A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-10-02 SE SE8105829A patent/SE453600B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-11-23 YU YU2744/81A patent/YU42745B/xx unknown
- 1981-11-23 YU YU2743/81A patent/YU42744B/xx unknown
- 1981-12-03 US US06/327,253 patent/US4525352A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-12-14 US US06330456 patent/US4560552C1/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-12-30 MY MY195/81A patent/MY8100195A/xx unknown
-
1983
- 1983-11-16 SE SE8306328A patent/SE8306328D0/sv unknown
-
1986
- 1986-12-16 SE SE8605405A patent/SE8605405D0/sv unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE446687B (sv) | Forfarande for framstellning av ett antibakteriellt, farmaceutiskt preparat med synergistisk verkan, innehallande klavulansyra | |
Okamura et al. | PS-5, a new β-lactam antibiotic from Streptomyces | |
US4110165A (en) | Process for the production of clavulanic acid | |
Neu | β-Lactam antibiotics: structural relationships affecting in vitro activity and pharmacologic properties | |
US6218380B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
US6051703A (en) | Purified clavulanic acid and salts thereof | |
US4529720A (en) | Antibiotic from Streptomyces clavulicerus | |
GB1221855A (en) | Penicillin and cephalosporin derivatives | |
JPS5686188A (en) | 7-acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivative and its preparation | |
US4529592A (en) | Penicillin derivatives | |
US4235882A (en) | Antibiotic MM 4550A | |
Sykes et al. | The new monobactams: chemistry and biology | |
Williams | Classification of cephalosporins | |
US4861768A (en) | 2 β-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use | |
CA1153968A (en) | Antibiotic pa-31088-iv and production thereof | |
US4525353A (en) | Antibiotics | |
US4426377A (en) | Clavulanic acid derivatives their preparation and use | |
IE792208L (en) | Cephalosporin compounds. | |
ES429864A1 (es) | Procedimiento para la obtencion de derivados cefem. | |
US3898327A (en) | Antibiotic azdimycin | |
US4428936A (en) | Antibacterial composition for medical use | |
MIYAUCHI et al. | A novel oral carbapenem CS-834: Chemical stability of pivaloyloxymethyl esters of carbapenems and cephalosporins in phosphate buffer solution | |
CA1163220A (en) | Antibiotic sf-2103a substance and process for production thereof | |
US3705243A (en) | Antibacterial composition | |
US4206202A (en) | Antibiotics |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 7811201-8 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7811201-8 Format of ref document f/p: F |