JP2019527214A - 細菌感染症の処置における使用のためのセフチブテンとクラブラン酸の組み合わせ - Google Patents

細菌感染症の処置における使用のためのセフチブテンとクラブラン酸の組み合わせ Download PDF

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Abstract

細菌感染症を処置または予防する方法における使用のための、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩の組み合わせが提供される。(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を含む、薬学的組成物、製造物品、およびキット、ならびにその使用も提供される。

Description

関連出願の相互参照
本願は、2016年7月14日に出願された米国特許仮出願第62/362,293号、発明の名称「COMBINATION PRODUCTS FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS AND METHODS OF PRODUCING OR DOSING OF SAME」、および2017年2月28日に出願された米国特許仮出願第62/465,051号、発明の名称「COMBINATION PRODUCTS FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS AND METHODS OF PRODUCING OR DOSING OF SAME」に係る優先権の恩典を主張する。これらの内容は、その全体が、全ての目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
分野
本発明は、セファロスポリン抗生物質とβ-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせを用いた細菌感染症の処置を提供する。具体的には、本発明は、腸内細菌科（Enterobacteriaceae family）の種によって引き起こされるが、これに限定されない、複雑性***症、非複雑性***症、および急性腎盂腎炎を含む***症の処置を提供する。
背景
腸内細菌科細菌（Enterobacteriaceae）の中で多剤耐性がかなり広く蔓延している。腸内細菌科の一員は、複雑性***症(cUTI)において最もよく見られる原因病原体を含めて最も優勢な尿路病原体である。多くの腸内細菌科細菌分離株が基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を産生し、このため、多くの経口抗生物質を含む多くの利用可能な抗生物質に対して耐性を示す。現在、セファロスポリンとβ-ラクタマーゼ阻害剤の経口投与組み合わせ製品はUSでもEUでも認可されておらず、ESBL産生腸内細菌科細菌が関与する感染症を含む細菌感染症の処置に向けて臨床開発されてもいない。病原性細菌の薬物耐性は、ますます大きくなってきている問題である。この必要性に応えるための新たな処置方法が必要とされている。本発明の目的は、このような必要性に対処する組成物、方法、使用、および製造物品を、本明細書に記載の望ましい特徴を有するものを含めて提供することである。
概要
細菌感染症の処置における使用のための、セファロスポリン抗生物質とβ-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせが本明細書において提供される。一部の態様において、セファロスポリン抗生物質はセフチブテンであり、β-ラクタマーゼ阻害剤はクラブラン酸である。一部の態様において、セフチブテンには、薬学的に許容されるその塩または水和物が含まれる。一部の態様において、クラブラン酸には、クラブラン酸または薬学的に許容されるその塩が含まれる。一部の態様において、提供される組み合わせは、腸内細菌科細菌に起因する細菌感染症の処置において有効である。一部の態様において、腸内細菌科の種は、シトロバクター・フロインデイ(Citrobacter freundii)、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、大腸菌(Escherichia. coli)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、およびクレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)の分離株からなる群より選択される。さらなる態様において、組み合わされた組成物は、抗生物質耐性を示す腸内細菌科の種に対して有効である。一部の態様において、腸内細菌科細菌は、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現または産生する。
任意の提供される態様の一部において、本明細書において提供されるセフチブテンとクラブラン酸の組み合わせは経口投与用である。一部の態様において、本明細書において提供されるセフチブテンとクラブラン酸の組み合わせは、経口懸濁液、即時放出カプセルもしくは錠剤、延長放出カプセルもしくは錠剤、または注射用の形態を含むが、これに限定されない、いくつかの異なる剤形があってもよい。一部の態様において、これらの様々な製剤の形は同等の薬物曝露を提供し得る。
任意の提供される態様の一部において、製剤が懸濁液、カプセル、錠剤、または他の任意の適切な形からなる群より選択される組み合わせ組成物が提供される。好ましい態様において、製剤は経口投与される。好ましい態様において、組成物は単一製剤である。
任意の提供される態様の一部において、本発明において説明される2種類の薬剤の組み合わせには、(1)セフチブテンのみに対して耐性を示すと考えられているβ-ラクタマーゼ産生腸内細菌科細菌に対する活性および効力が高い、(2)フルオロキノロン耐性腸内細菌科細菌に対する活性および効力が高い、(3)反復性***症または他の薬に反応しない***症を処置できる可能性がある、(4)最初に静脈内抗生物質で処置された***症を処置できる可能性がある(経口ステップダウン療法(oral stepdown therapy))を含むが、これに限定されない***症を処置するための現在利用可能な薬物を上回る、いくつかの利点がある。
個体において細菌感染症を処置する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくはその薬学的に許容される薬学的に許容されるその塩を個体に投与する工程を含み、細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連するか、またはこの細菌によって引き起こされたものであり、細菌感染症が、***症(UTI)、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症である、方法が、本明細書において提供される。一部の態様において、感染症には、複雑性***症、非複雑性***症、および急性腎盂腎炎からなる群より選択される少なくとも1つの感染症が含まれる。
個体において細菌感染症を処置する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を個体に投与する工程を含み、細菌感染症が、CTX-M-14もしくはCTX-M-15であるかまたはCTX-M-14もしくはCTX-M-15だと考えられている基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連する、方法が、本明細書において提供される。
個体において細菌感染症を処置する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を個体に投与する工程を含み、細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連するか、または基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌によって引き起こされ、個体には、細菌感染症を処置するために抗生物質が以前に投与された、方法が、本明細書において提供される。任意の提供される態様の一部において、前記方法は、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を個体に経口投与する工程を含み、細菌感染症は、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連するか、または基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌によって引き起こされ、個体には、細菌感染症を処置するために抗生物質が以前に投与された。
個体において細菌感染症を処置する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を個体に投与する工程を含み、成分(a)が、成分(b)と別々に、同時に、または連続して投与され、細菌感染症が、ESBLを発現する細菌に関連するか、またはESBLを発現する細菌によって引き起こされる方法であって、(i)〜(iii):(i)成分(a)が800〜1800mgの一日用量で個体に投与される;(ii)成分(b)が250〜750mgの一日用量で個体に投与される;(iii)成分(a)および(b)の一方または両方の一日用量が2つ以上の分割用量に分けて投与される、のうち1つまたは複数を特徴とする、方法が、本明細書において提供される。
個体において腸内細菌科細菌感染症を処置または予防する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を個体に経口投与する工程を含み、細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌に関連するか、または基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、成分(a)の総一日用量が800〜1800mgの量で投与される、および/または2つ以上の分割用量に分けて投与され、化合物(a)の分割用量が約300〜400mgであり、成分(a)が、(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩と共に投与され、成分(b)が約250〜750mgの総一日用量で経口投与される、および/または1日あたり2つ以上の分割用量に分けて投与され、成分(b)の分割用量が約100〜250mgである、方法が、本明細書において提供される。
個体において腸内細菌科細菌感染症を処置または予防する方法であって、(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を個体に経口投与する工程を含み、細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌に関連するか、または基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、成分(b)の総一日用量が250〜750mgの量で投与される、および/または2つ以上の分割用量に分けて投与され、成分(b)の分割用量が約100〜250mgであり、成分(b)が(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物と共に投与され、成分(a)が約800〜1800mgの総一日用量で投与される、および/または2つ以上の分割用量に分けて投与され、成分(a)の分割用量が約300〜400mgである、方法が、本明細書において提供される。
個体において腸内細菌科細菌感染症を処置する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を個体に経口投与する工程を含み、細菌感染症が、***症(UTI)、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症である、および/あるいは細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされるか、または基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌に関連する、方法が、本明細書において提供される。
個体において腸内細菌科細菌感染症を予防する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を個体に経口投与する工程を含み、細菌感染症が、***症(UTI)、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症である、および/あるいは細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされるか、または基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌に関連する、方法が、本明細書において提供される。
個体において腸内細菌科細菌感染症を処置または予防する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を個体に経口投与する工程を含み、細菌感染症が、***症(UTI)、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症である、および/あるいは細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌に関連するか、または基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、(i)成分(a)および成分(b)が1日あたり2つまたは3つの分割用量に分けて投与され、成分(a)の分割用量が約300〜400mgであり、成分(b)の分割用量が約100〜250mgである、ならびに/または(ii)成分(a)が約900〜1200mgの総一日用量で投与され、成分(b)が約375〜562.5mgの総一日用量で投与される、方法が、本明細書において提供される。
任意の提供される態様の一部において、成分(a)はセフチブテン二水和物である。任意の提供される態様の一部において、成分(b)はクラブラン酸カリウムである。
任意の提供される態様の一部において、成分(a)および(b)の一方または両方は経口投与される。任意の提供される態様の一部において、成分(a)は成分(b)と同時に、または連続して投与される。任意の提供される態様の一部において、成分(a)および(b)は同じ薬学的組成物中で一緒に投与される。
任意の提供される態様の一部において、成分(a)は成分(b)と1:1〜7:1の比率で個体に投与される。任意の提供される態様の一部において、成分(a)は成分(b)と1:1〜3:1の比率で個体に投与される。任意の提供される態様の一部において、成分(a)は成分(b)と約1:1〜2:1の比率で個体に投与される。任意の提供される態様の一部において、成分(a)は成分(b)と2:1〜4:1の比率で個体に投与される。任意の提供される態様の一部において、成分(a)は成分(b)と2:1〜3:1の比率で個体に投与される。
任意の提供される態様の一部において、前記方法は、(i)〜(iii):(i)成分(a)が800〜1800mgの一日用量で個体に投与される;(ii)成分(b)が250〜750mgの一日用量で個体に投与される;(iii)成分(a)および(b)の一方または両方の一日用量が2つ以上の分割用量に分けて投与される、のうち1つまたは複数を特徴とする。任意の提供される態様の一部において、前記方法は(i)を特徴とし、一日用量は2つ以上の分割用量に分けて投与される。任意の提供される態様の一部において、前記方法は(ii)を特徴とし、一日用量は2つ以上の分割用量に分けて投与される。任意の提供される態様の一部において、前記方法は(i)、(ii)、および(iii)を特徴とする。
任意の提供される態様の一部において、成分(a)は900〜1200mgの総一日用量で投与される。任意の提供される態様の一部において、成分(b)は375mg〜562.5mgの総一日用量で投与される。任意の提供される態様の一部において、成分(a)の総一日用量は約900〜1200mgである。任意の提供される態様の一部において、成分(b)の総一日用量は約375mg〜562.5mgである。
任意の提供される態様の一部において、成分(a)および(b)の一方または両方の一日用量は2つ〜5つの分割用量に分けて投与される。任意の提供される態様の一部において、分割用量は1日あたり2〜5回投与される。任意の提供される態様の一部において、成分(a)および(b)の一方または両方の一日用量は2つまたは3つの分割用量に分けて投与される。任意の提供される態様の一部において、分割用量は1日あたり2回または3回投与される。
任意の提供される態様の一部において、成分(a)の分割用量は約300〜600mgである。任意の提供される態様の一部において、成分(a)の分割用量は約300〜400mgである。ある特定の態様では、成分(a)の分割用量は約300〜600mgである。任意の提供される態様の一部において、成分(a)の分割用量は約300〜400mgである。任意の提供される態様の一部において、成分(a)の分割用量は約400mgである。任意の提供される態様の一部において、成分(a)の分割用量は約300mgである。任意の提供される態様の一部において、成分(b)の分割用量は約100〜250mgの成分(b)である。任意の提供される態様の一部において、成分(b)の分割用量は約125〜187.5mgの成分(b)である。任意の提供される態様の一部において、成分(b)の分割用量は約125mgの成分(b)である。任意の提供される態様の一部において、成分(b)の分割用量は約187.5mgの成分(b)である。
任意の提供される態様の一部において、成分(a)および(b)の一方または両方はカプセル、ソルタブ(solutab)、サシェ(sachet)、懸濁液、または錠剤として製剤化される。任意の提供される態様の一部において、成分(a)および成分(b)は単一剤形の形で組み合わされる。任意の提供される態様の一部において、成分(a)および成分(b)は別個の剤形に入れられて提供される。任意の提供される態様の一部において、成分(a)および(b)は一緒に製剤化される。任意の提供される態様の一部において、成分(a)および(b)の一方または両方はカプセルとして製剤化され、カプセルはサイズ0、1、または2である。任意の提供される態様の一部において、成分(a)および(b)の一方または両方は、調節放出または延長放出のために製剤化される。
任意の提供される態様の一部において、成分(a)および成分(b)は食物と共に投与される。ある特定の態様では、成分(a)および成分(b)は食物無しで投与される。
任意の提供される態様の一部において、成分(a)および成分(b)は外来で投与される、および/または個体によって自己投与される。
任意の提供される態様の一部において、成分(a)および成分(b)は、少なくとも約3日間、約4日間、約5日間、約6日間、約7日間、約8日間、約9日間、約10日間、約11日間、約12日間、約13日間、約14日間、約15日間、約16日間、約17日間、約18日間、約19日間、もしくは約20日間、または約3日間、約4日間、約5日間、約6日間、約7日間、約8日間、約9日間、約10日間、約11日間、約12日間、約13日間、約14日間、約15日間、約16日間、約17日間、約18日間、約19日間、もしくは約20日間投与される。任意の提供される態様の一部において、成分(a)および成分(b)は約7〜10日間投与される。
任意の提供される態様の一部において、個体はヒトである。
任意の提供される態様の一部において、細菌は腸内細菌科細菌である。任意の提供される態様の一部において、細菌は、シトロバクター・フロインデイ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、大腸菌、肺炎桿菌、またはクレブシエラ・オキシトカである。
任意の提供される態様の一部において、細菌感染症は、***症(UTI)、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症である。任意の提供される態様の一部において、細菌感染症は、反復性UTI、複雑性UTI、非複雑性UTI、菌血症性UTI、急性腎盂腎炎、院内肺炎、人工呼吸器関連肺炎、または気管支炎である。任意の提供される態様の一部において、細菌感染症は、複雑性***症(cUTI)、急性腎盂腎炎、非複雑性UTI(uUTI)、複雑性腹腔内感染症(cIAI)、または市中感染性肺炎(CAP)である。任意の提供される態様の一部において、細菌感染症は複雑性UTIまたは急性腎盂腎炎である。任意の提供される態様の一部において、個体には腎障害がある。
任意の提供される態様の一部において、ESBLは成分(b)によって阻害される。任意の提供される態様の一部において、ESBLは、CTX-M、TEM、またはSHV型βラクタマーゼである。任意の提供される態様の一部において、ESBLはCTX-M-14もしくはCTX-M-15であるか、またはCTX-M-14もしくはCTX-M-15と同じCTX-Mグループである。任意の提供される態様の一部において、ESBLはCTX-M-14もしくはCTX-M-15であるか、またはCTX-M-14もしくはCTX-M-15だと考えられている。任意の提供される態様の一部において、細菌はCTX-M-14を発現する。任意の提供される態様の一部において、細菌はCTX-M-15を発現する。
任意の提供される態様の一部において、前記細菌は1種類または複数種のさらなるβラクタマーゼをさらに発現する。ある特定の態様では、前記細菌は1種類または複数種のさらなるESBLをさらに発現する。任意の提供される態様の一部において、1種類または複数種のさらなるβラクタマーゼは、独立して、CTX-M、FEC、KLUA、KLUG、TEM、TOHO、またはSHV型βラクタマーゼである。任意の提供される態様の一部において、1種類または複数種のさらなるβラクタマーゼ、例えば、1種類または複数種のさらなるESBLは、独立して、CTX-M、CTX-M-1、CTX-M-2、CTX-M-3、CTX-M-4、CTX-M-4LもしくはCTX-M-89、CTX-M-5、CTX-M-6、CTX-M-7、CTX-M-8、CTX-M-9、CTX-M-10、CTX-M-12、CTX-M-13、CTX-M-14、CTX-M-15、CTX-M-16、CTX-M-17、CTX-M-19、CTX-M-20、CTX-M-21、CTX-M-22、CTX-M-23、CTX-M-24、CTX-M-25、CTX-M-26、CTX-M-27、CTX-M-28、FEC-1、KLUA-1、KLUA-5、KLUA-6、KLUA-8、KLUA-9、KLUA-10、KLUA-11、KLUG-1、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1、TEM-OSBL、またはTOHO-1である。任意の提供される態様の一部において、1種類または複数種のさらなるβラクタマーゼ、例えば、1種類または複数種のさらなるESBLは、独立して、CTX-M-1、CTX-M-3、CTX-M-14、CTX-M-15、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1、またはTEM-OSBLである。
任意の提供される態様の一部において、細菌は抗生物質耐性表現型を有する。任意の提供される態様の一部において、抗生物質耐性表現型は、フルオロキノロン、βラクタム、またはβラクタム:βラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対して耐性を示す。任意の提供される態様の一部において、抗生物質耐性表現型は、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズトレオナム、セファクロル、セファドロキシル、セフェピム、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフジトレン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフプロジル、セフタロリン、セフタジジム、セフトリアクソン、セフロキシム、セファレキシン、セフラジン、シプロフロキサシン、ドリペネム、ゲンタマイシン、イミペネム、レボフロキサシン、ロラカルベフ、メロペネム、ピペラシリン、またはトブラマイシンに対して耐性を示す。任意の提供される態様の一部において、抗生物質耐性表現型はST131である。
任意の提供される態様の一部において、前記細菌は、AmpC、KPC、OXA、NDM、またはOMPからなる群より選択されるタンパク質を発現しない。任意の提供される態様の一部において、前記細菌はAmpCを発現しない。任意の提供される態様の一部において、前記細菌はKPCを発現しない。任意の提供される態様の一部において、前記細菌はOXAを発現しない。任意の提供される態様の一部において、前記細菌はNDMを発現しない。任意の提供される態様の一部において、前記細菌はOMPを発現しない。
任意の提供される態様の一部において、個体には、細菌感染症を処置するために抗生物質が以前に投与された。任意の提供される態様の一部において、以前に投与された抗生物質はβラクタムまたはフルオロキノロンであった。
任意の提供される態様の一部において、以前に投与された抗生物質は、ペニシリン誘導体、セファロスポリン、モノバクタム、またはカルバペネムである、βラクタムであった。任意の提供される態様の一部において、以前に投与された抗生物質は、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズトレオナム、セファクロル、セファドロキシル、セフェピム、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフジトレン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフプロジル、セフタロリン、セフタジジム、セフトリアクソン、セフロキシム、セファレキシン、セフラジン、ドリペネム、ゲンタマイシン、イミペネム、ロラカルベフ、メロペネム、ピペラシリン、またはトブラマイシンである、βラクタムであった。任意の提供される態様の一部において、以前に投与された抗生物質は、βラクタマーゼ阻害剤と共に投与されたβラクタムであった。任意の提供される態様の一部において、以前に投与されたβラクタマーゼ阻害剤は、クラブラン酸、タゾバクタム、アビバクタム、またはスルバクタムであった。
任意の提供される態様の一部において、以前に投与された抗生物質は、レボフロキサシンまたはシプロフロキサシンである、フルオロキノロンであった。
任意の提供される態様の一部において、以前に投与された抗生物質は細菌感染症を処置するのに完全に有効でなかった。任意の提供される態様の一部において、以前に投与された抗生物質は、静脈内投与される抗生物質であった。任意の提供される態様の一部において、成分(a)および(b)の投与はステップダウン療法であるか、または静脈内療法から経口療法スイッチの経口部分である。任意の提供される態様の一部において、成分(a)および(b)は経口投与され、成分(a)および(b)の投与はステップダウン療法であるか、または静脈内療法から経口療法スイッチの経口部分である。
任意の提供される態様の一部において、ESBLに対する成分(a)のIC50は約100μMまたは1000μMより大きい。任意の提供される態様の一部において、ESBLに対する成分(a)のKMは約100μMより大きい。
任意の提供される態様の一部において、提供される方法による成分(a)および成分(b)の投与は、40％fT>MIC超、50％fT>MIC超、または60％fT>MIC超の成分(a)の成分(a)の全身曝露をもたらす。任意の提供される態様の一部において、提供される方法による成分(a)および成分(b)の投与は、20％fT>CT超、25％fT>CT超、30％fT>CT超、または40％fT>CT超の成分(b)全身曝露をもたらす。
任意の提供される態様の一部において、成分(a)および成分(b)の投与は、約5μg/mL〜30μg/mL、5μg/mL〜25μg/mL、5μg/mL〜10μg/mL、10μg/mL〜約30μg/mL、10μg/mL〜25μg/mL、15μg/mL〜約30μg/mL、または15μg/mL〜約25μg/mLの成分(a)のピーク濃度をもたらす。任意の提供される態様の一部において、成分(b)のピーク濃度は、約0.1μg/mL〜10μg/mL、0.1μg/mL〜5μg/mL、0.1μg/mL〜4μg/mL、0.1μg/mL〜3μg/mL、0.1μg/mL〜3μg/mL、0.1μg/mL〜1μg/mL、0.2μg/mL〜10μg/mL、0.2μg/mL〜約5μg/mL、0.2μg/mL〜4μg/mL、0.2μg/mL〜約3μg/mL、0.2μg/mL〜1μg/mL、0.5μg/mL〜約4μg/mL、1μg/mL〜約4μg/mL、1μg/mL〜約3μg/mLである。一部の態様において、ピーク濃度はピーク血清濃度である。
任意の提供される態様の一部において、成分(a)と組み合わせられた成分(b)のPBLIEは約1時間であるか、または約1時間超であるか、約1.5時間超、約2時間超、または約2.5時間超である。任意の提供される態様の一部において、成分(b)と組み合わせて用いられた時の成分(a)のMICは約4μg/mLもしくは約4μg/mL未満であるか、約2μg/mLもしくは約2μg/mL未満であるか、約1μg/mLもしくは約1μg/mL未満であるか、または約0.5μg/mLもしくは約0.5μg/mL未満である。任意の提供される態様の一部において、成分(a)単独のMICは約4μg/mLまたは約4μg/mL超である。任意の提供される態様の一部において、成分(a)単独のMICは、成分(b)と組み合わせて用いられた時の、同じ微生物、例えば、細菌、例えば、ESBL産生腸内細菌科細菌に対する成分(a)のMICの約4倍であるか、または約4倍より大きい。任意の提供される態様の一部において、成分(b)と組み合わせて用いられた時の成分(a)のMBCは、例えば、同じ微生物、例えば、細菌、例えば、ESBL産生腸内細菌科細菌に対する、成分(a)が成分(b)と組み合わせて用いられた時の成分(a)のMICの4倍もしくは2倍高いか、または4倍もしくは2倍未満高い。
腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するための医用薬剤の製造における、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩の使用であって、細菌感染症が、***症(UTI)、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症であり、任意で、細菌感染症が、複雑性***症(cUTI)、急性腎盂腎炎、非複雑性UTI(uUTI)、複雑性腹腔内感染症(cIAI)、または市中感染性肺炎(CAP)である、および/あるいは細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌に関連するか、または基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、医用薬剤が、成分(a)の分割用量および成分(b)の分割用量を個体に経口投与するのに用いられ、成分(a)および成分(b)が1日あたり2つ以上の分割用量に分けて投与され、分割用量が、以下:(i)成分(a)の分割用量が800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものである;(ii)成分(a)の分割用量が少なくとも300mgもしくはおよそ少なくとも300mgである;(iii)成分(b)の分割用量が250〜750mgの総一日用量を投与するためのものである;および/または(iv)成分(b)の分割用量が少なくとも100mgもしくはおよそ少なくとも100mgである、のうち1つまたは複数を特徴とする、使用が、本明細書において提供される。一部の態様において、成分(a)はセフチブテン二水和物である。一部の態様において、成分(b)はクラブラン酸カリウムである。
腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するための医用薬剤の製造における、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物の使用であって、細菌感染症が、***症(UTI)、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症であり、任意で、細菌感染症が、複雑性***症(cUTI)、急性腎盂腎炎、非複雑性UTI(uUTI)、複雑性腹腔内感染症(cIAI)、または市中感染性肺炎(CAP)である、および/あるいは細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌に関連するか、または基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、医用薬剤が、成分(a)の分割用量を個体に経口投与するのに用いられ、成分(a)が(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩と共に投与され、成分(b)が分割用量で経口投与され、成分(a)および成分(b)が1日あたり2つ以上の分割用量に分けて投与され、分割用量が、以下:(i)成分(a)の分割用量が800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものである;(ii)成分(a)の分割された一日用量が少なくとも300mgもしくはおよそ少なくとも300mgである;(iii)成分(b)の分割された一日用量が250〜750mgの総一日用量を投与するためのものである;および/または(iv)成分(b)の分割用量が少なくとも100mgもしくはおよそ少なくとも100mgである、のうち1つまたは複数を特徴とする、使用が、本明細書において提供される。一部の態様において、成分(a)はセフチブテン二水和物である。一部の態様において、成分(b)はクラブラン酸カリウムである。
腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するための医用薬剤の製造における、(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩の使用であって、細菌感染症が、***症(UTI)、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症であり、任意で、細菌感染症が、複雑性***症(cUTI)、急性腎盂腎炎、非複雑性UTI(uUTI)、複雑性腹腔内感染症(cIAI)、または市中感染性肺炎(CAP)である、および/あるいは細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌に関連するか、または基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、医用薬剤が、成分(b)の分割用量を個体に経口投与するのに用いられ、成分(b)が、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物と共に投与するためのものであり、成分(a)が分割用量で経口投与され、成分(a)および成分(b)が1日あたり2つ以上の分割用量に分けて投与され、分割用量が、以下:(i)成分(a)の分割用量が800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものである;(ii)成分(a)の分割された一日用量が少なくとも300mgもしくはおよそ少なくとも300mgである;(iii)成分(b)の分割用量が250〜750mgの総一日用量を投与するためのものである;および/または(iv)成分(b)の分割用量が少なくとも100mgもしくはおよそ少なくとも100mgである、のうち1つまたは複数を特徴とする、使用が、本明細書において提供される。一部の態様において、成分(a)はセフチブテン二水和物である。一部の態様において、成分(b)はクラブラン酸カリウムである。
腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するための医用薬剤の製造における、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩の使用であって、細菌感染症が、***症(UTI)、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症であり、任意で、細菌感染症が、複雑性***症(cUTI)、急性腎盂腎炎、非複雑性UTI(uUTI)、複雑性腹腔内感染症(cIAI)、または市中感染性肺炎(CAP)である、および/あるいは細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌に関連するか、または基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、成分(a)および(b)が経口投与用に製剤化される、使用が、本明細書において提供される。一部の態様において、成分(a)はセフチブテン二水和物である。一部の態様において、成分(b)はクラブラン酸カリウムである。
任意の提供される態様の一部において、医用薬剤は、成分(a)の分割用量および/または成分(b)の分割用量を個体に経口投与するために用いられ、成分(a)および成分(b)は1日あたり2つ以上の分割用量に分けて投与され、分割用量は、以下:(i)成分(a)の分割用量が800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものである;(ii)成分(a)の分割用量が少なくとも300mgもしくはおよそ少なくとも300mgである;(iii)成分(b)の分割用量が250〜750mgの総一日用量を投与するためのものである;および/または(iv)成分(b)の分割用量が少なくとも100mgもしくはおよそ少なくとも100mgである、のうち1つまたは複数を特徴とする。一部の態様において、成分(a)の分割用量は成分(b)の分割用量と共に投与される。
腸内細菌科細菌感染症の処置または予防における使用のための、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を含む薬学的組成物であって、細菌感染症が、***症(UTI)、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症であり、任意で、細菌感染症が、複雑性***症(cUTI)、急性腎盂腎炎、非複雑性UTI(uUTI)、複雑性腹腔内感染症(cIAI)、または市中感染性肺炎(CAP)である、および/あるいは細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌に関連するか、または基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、薬学的組成物が、成分(a)の分割用量および成分(b)の分割用量を個体に経口投与するのに用いられ、成分(a)および成分(b)が1日あたり2つ以上の分割用量に分けて投与され、分割用量が、以下:(i)成分(a)の分割用量が800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものである;(ii)成分(a)の分割用量が少なくとも300mgもしくはおよそ少なくとも300mgである;(iii)成分(b)の分割用量が250〜750mgの総一日用量を投与するためのものである;および/または(iv)成分(b)の分割用量が少なくとも100mgもしくはおよそ少なくとも100mgである、のうち1つまたは複数を特徴とする、薬学的組成物が、本明細書において提供される。一部の態様において、成分(a)はセフチブテン二水和物である。一部の態様において、成分(b)はクラブラン酸カリウムである。
腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するための、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を含む薬学的組成物であって、細菌感染症が、***症(UTI)、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症であり、任意で、細菌感染症が、複雑性***症(cUTI)、急性腎盂腎炎、非複雑性UTI(uUTI)、複雑性腹腔内感染症(cIAI)、または市中感染性肺炎(CAP)である、および/あるいは細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌に関連するか、または基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、薬学的組成物が成分(a)の分割用量を個体に経口投与するのに用いられ、成分(a)が(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩と共に投与され、成分(b)が分割用量で経口投与され、成分(a)および成分(b)が1日あたり2つ以上の分割用量に分けて投与され、分割用量が、以下:(i)成分(a)の分割用量が800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものである;(ii)成分(a)の分割用量が少なくとも300mgもしくはおよそ少なくとも300mgである;(iii)成分(b)の分割用量が250〜750mgの総一日用量を投与するためのものである;および/または(iv)成分(b)の分割用量が少なくとも100mgもしくはおよそ少なくとも100mgである、のうち1つまたは複数を特徴とする、薬学的組成物が、本明細書において提供される。一部の態様において、成分(a)はセフチブテン二水和物である。一部の態様において、成分(b)はクラブラン酸カリウムである。
腸内細菌科細菌感染症の処置または予防における使用のための、(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物であって、細菌感染症が、***症(UTI)、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症であり、任意で、細菌感染症が、複雑性***症(cUTI)、急性腎盂腎炎、非複雑性UTI(uUTI)、複雑性腹腔内感染症(cIAI)、または市中感染性肺炎(CAP)である、および/あるいは細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌に関連するか、または基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、薬学的組成物が、成分(b)の分割用量を個体に経口投与するのに用いられ、成分(b)が、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物と共に投与するためのものであり、成分(a)が分割用量で経口投与され、成分(a)および成分(b)が1日あたり2つ以上の分割用量に分けて投与され、分割用量が、以下:(i)成分(a)の分割用量が800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものである;(ii)成分(a)の分割用量が少なくとも300mgもしくはおよそ少なくとも300mgである;(iii)成分(b)の分割用量が250〜750mgの総一日用量を投与するためのものである;および/または(iv)成分(b)の分割用量が少なくとも100mgもしくはおよそ少なくとも100mgである、のうち1つまたは複数を特徴とする、薬学的組成物が、本明細書において提供される。一部の態様において、成分(a)はセフチブテン二水和物である。一部の態様において、成分(b)はクラブラン酸カリウムである。
腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するための、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物であって、細菌感染症が、***症(UTI)、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症であり、任意で、細菌感染症が、複雑性***症(cUTI)、急性腎盂腎炎、非複雑性UTI(uUTI)、複雑性腹腔内感染症(cIAI)、または市中感染性肺炎(CAP)である、および/あるいは細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌に関連するか、または基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、薬学的組成物が経口投与用に製剤化されている、薬学的組成物が、本明細書において提供される。一部の態様において、成分(a)はセフチブテン二水和物である。一部の態様において、成分(b)はクラブラン酸カリウムである。
任意の提供される態様の一部において、前記組成物は成分(a)の分割用量および/または成分(b)の分割用量を個体に経口投与するのに用いられ、成分(a)および成分(b)は1日あたり2つ以上の分割用量に分けて投与され、分割用量は、以下:(i)成分(a)の分割用量が800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものである;(ii)成分(a)の分割用量が少なくとも300mgもしくはおよそ少なくとも300mgである;(iii)成分(b)の分割用量が250〜750mgの総一日用量を投与するためのものである;および/または(iv)成分(b)の分割用量が少なくとも100mgもしくはおよそ少なくとも100mgである、のうち1つまたは複数を特徴とする。
任意の提供される態様の一部において、成分(a)および成分(b)は単一剤形の形で組み合わされる。任意の提供される態様の一部において、成分(a)および成分(b)は別個の剤形に入れられて提供される。任意の提供される態様の一部において、成分(a)および成分(b)は、同時に、並行して、または連続して投与するためのものである。任意の提供される態様の一部において、成分(a)および成分(b)は一緒に投与するためのものである。任意の提供される態様の一部において、成分(a)および成分(b)は別々に投与するためのものである。任意の提供される態様の一部において、成分(a)および成分(b)は外来で用いられる、および/または個体によって自己投与される。
細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連する、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物;(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物;および(c)本明細書に記載の任意の方法を行うための説明書を備えるキットが、本明細書において提供される。
細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連する、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物;(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物;および(c)細菌感染症を処置するのに有効な量の成分(a)および(b)を、細菌感染症の処置を必要とする個体に投与するための説明書であって、細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連する、説明書を備えるキットが、本明細書において提供される。
(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を含む少なくとも2つの経口剤形、および/あるいは(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を含む少なくとも2つの経口剤形を備えるキットであって、それぞれの剤形が単位用量を個体に経口投与するためのものであり、成分(a)の少なくとも2つの剤形および/または成分(b)の少なくとも2つの剤形が、成分(a)および/または成分(b)の分割用量を1日あたり2回以上、個体に経口投与するためのものであり、成分(a)が成分(b)と共に投与され、分割用量が、以下:(i)成分(a)の分割用量が800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものである;(ii)成分(a)の分割用量が少なくとも300mgもしくはおよそ少なくとも300mgである;(iii)成分(b)の分割用量が250〜750mgの総一日用量を投与するためのものである;および/または(iv)成分(b)の分割用量が少なくとも100mgもしくはおよそ少なくとも100mgである、のうち1つまたは複数を特徴とする、キットが、本明細書において提供される。一部の態様において、成分(a)はセフチブテン二水和物である。一部の態様において、成分(b)はクラブラン酸カリウムである。
腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するためのキットであって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を含む少なくとも2つの経口剤形、および/あるいは(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を含む少なくとも2つの経口剤形を備え、細菌感染症が、***症(UTI)、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症であり、任意で、細菌感染症が、複雑性***症(cUTI)、急性腎盂腎炎、非複雑性UTI(uUTI)、複雑性腹腔内感染症(cIAI)、もしくは市中感染性肺炎(CAP)である、および/または細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌に関連するか、もしくは基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、それぞれの剤形が単位用量を個体に経口投与するためのものであり、成分(a)の少なくとも2つの経口剤形および/または成分(b)の少なくとも2つの経口剤形が、成分(a)および/または成分(b)の分割用量を1日あたり2回以上、投与するためのものであり、成分(a)が成分(b)と共に投与され、分割用量が、以下:(i)成分(a)の分割用量が800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものである;(ii)成分(a)の分割用量が少なくとも300mgもしくはおよそ少なくとも300mgである;(iii)成分(b)の分割用量が250〜750mgの総一日用量を投与するためのものである;および/または(iv)成分(b)の分割用量が少なくとも100mgもしくはおよそ少なくとも100mgである、のうち1つまたは複数を特徴とする、キットが、本明細書において提供される。一部の態様において、成分(a)はセフチブテン二水和物である。一部の態様において、成分(b)はクラブラン酸カリウムである。
任意の提供される態様の一部において、成分(a)および成分(b)は単一剤形の形で組み合わされる。任意の提供される態様の一部において、成分(a)および成分(b)は別個の剤形に入れられて提供される。
任意の提供される態様の一部において、キットは、成分(a)および成分(b)を使用するための説明書をさらに備える。任意の提供される態様の一部において、キットは、成分(a)または成分(b)を個体に投与するための説明書をさらに備える。任意の提供される態様の一部において、説明書は、キットが、腸内細菌科細菌感染症の処置または予防において使用するためのものであることを規定する。任意の提供される態様の一部において、説明書は、成分(a)の分割用量および成分(b)の分割用量が一緒に投与するためのものであることを規定する。任意の提供される態様の一部において、説明書は、成分(a)の分割用量および成分(b)の分割用量が別々に投与するためのものであることを規定する。任意の提供される態様の一部において、説明書は、成分(a)の分割用量および成分(b)の分割用量の分割用量が同時に、並行して、または連続して投与するためのものであることを規定する。任意の提供される態様の一部において、説明書は、成分(a)および成分(b)が外来で投与するためのものである、および/または個体によって自己投与されることを規定する。任意の提供される態様の一部において、説明書は、成分(a)の分割用量および成分(b)の分割用量の分割用量が1日あたり2〜5回投与されることを規定する。任意の提供される態様の一部において、説明書は、成分(a)の分割用量および成分(b)の分割用量の分割用量が1日あたり2回または3回投与されることを規定する。
任意の提供される態様の一部において、成分(a)の分割用量は300〜600mgである。任意の提供される態様の一部において、成分(a)の分割用量は300〜400mgである。任意の提供される態様の一部において、成分(a)の分割用量は約400mgの成分(a)である。任意の提供される態様の一部において、成分(a)の分割用量は約300mgの成分(a)である。任意の提供される態様の一部において、成分(a)の総一日用量は約900〜1200mgである。任意の提供される態様の一部において、成分(b)の分割用量は約100〜250mgの成分(b)である。任意の提供される態様の一部において、成分(b)の分割用量は約125〜187.5mgの成分(b)である。任意の提供される態様の一部において、成分(b)の総一日用量は約375mg〜562.5mgである。任意の提供される任意の態様の一部において、成分(b)の分割用量は約125mgの成分(b)である。任意の提供される態様の一部において、成分(b)の分割用量は約187.5mgの成分(b)である。
任意の提供される態様の一部において、経口剤形は、カプセル、ソルタブ、サシェ、懸濁液、または錠剤を含む。任意の提供される態様の一部において、経口剤形はカプセルであり、カプセルはサイズ0、1または2である。任意の提供される態様の一部において、成分(a)および成分(b)の経口剤形の一方または両方は、調節放出または延長放出のために製剤化される。
任意の提供される態様の一部において、成分(a)および成分(b)は同じ容器に入れられる。任意の提供される態様の一部において、成分(a)および成分(b)は異なる容器に入れられる。任意の提供される態様の一部において、容器は、仕切りのある容器であり、成分(a)の少なくとも2つの経口剤形が仕切りのある容器の中で互いに分けられている、および/または成分(b)の少なくとも2つの経口剤形が仕切りのある容器の中で互いに分けられている。任意の提供される態様の一部において、容器はブリスターパックである。任意の提供される態様の一部において、キットは少なくとも1種類のさらなる抗生物質を備える。一部の態様において、さらなる抗生物質は、成分(a)および/または成分(b)と共に容器に入れられている。一部の態様において、さらなる抗生物質は成分(a)と共に製剤化される。一部の態様において、さらなる抗生物質は成分(b)と共に製剤化される。
セフチブテン(CTB)、ならびに最小発育阻止濃度(MIC)の2倍、4倍、および8倍のCTBとクラブラン酸(CLA)の組み合わせによる時間依存的な死滅を示す。セフチブテン単独で処置した培養物については、濃度はセフチブテン-クラブラン酸の組み合わせのMICの4倍に等しかった。対照薬としてメロペネム(MEM)を、そのMICの8倍で含めた。図1Aは、CTX-M-15およびTEM-OSBLを発現する大腸菌株AECO1156に対する結果を示す。 セフチブテン(CTB)、ならびに最小発育阻止濃度(MIC)の2倍、4倍、および8倍のCTBとクラブラン酸(CLA)の組み合わせによる時間依存的な死滅を示す。セフチブテン単独で処置した培養物については、濃度はセフチブテン-クラブラン酸の組み合わせのMICの4倍に等しかった。対照薬としてメロペネム(MEM)を、そのMICの8倍で含めた。図1Bは、CTX-M-15およびTEM-OSBLを発現する大腸菌AECO1157に対する結果を示す。 セフチブテン(CTB)、ならびに最小発育阻止濃度(MIC)の2倍、4倍、および8倍のCTBとクラブラン酸(CLA)の組み合わせによる時間依存的な死滅を示す。セフチブテン単独で処置した培養物については、濃度はセフチブテン-クラブラン酸の組み合わせのMICの4倍に等しかった。対照薬としてメロペネム(MEM)を、そのMICの8倍で含めた。図1Cは、CTX-M-14を発現する大腸菌AECO1162に対する結果を示す。 セフチブテン(CTB)、ならびに最小発育阻止濃度(MIC)の2倍、4倍、および8倍のCTBとクラブラン酸(CLA)の組み合わせによる時間依存的な死滅を示す。セフチブテン単独で処置した培養物については、濃度はセフチブテン-クラブラン酸の組み合わせのMICの4倍に等しかった。対照薬としてメロペネム(MEM)を、そのMICの8倍で含めた。図1Dは、SHV-12を発現する大腸菌AECO1166に対する結果を示す。 セフチブテン(CTB)、ならびに最小発育阻止濃度(MIC)の2倍、4倍、および8倍のCTBとクラブラン酸(CLA)の組み合わせによる時間依存的な死滅を示す。セフチブテン単独で処置した培養物については、濃度はセフチブテン-クラブラン酸の組み合わせのMICの4倍に等しかった。対照薬としてメロペネム(MEM)を、そのMICの8倍で含めた。図1Eは、SHV-12を発現する肺炎桿菌(K.pneumoniae)AKPN1159に対する結果を示す。 セフチブテン(CTB)、ならびに最小発育阻止濃度(MIC)の2倍、4倍、および8倍のCTBとクラブラン酸(CLA)の組み合わせによる時間依存的な死滅を示す。セフチブテン単独で処置した培養物については、濃度はセフチブテン-クラブラン酸の組み合わせのMICの4倍に等しかった。対照薬としてメロペネム(MEM)を、そのMICの8倍で含めた。図1Fは、CTX-M-15およびSHV-12を発現する肺炎桿菌AKPN1162に対する結果を示す。 CTX-M、TEM、またはSHV型ESBLであると遺伝子型同定された379種類の大腸菌または肺炎桿菌の一団に対する、それぞれの濃度の、セフチブテン単独、比率2:1のセフチブテン:クラブラン酸、および比率2:1のアモキシシリン:クラブラン酸で阻害された分離株のパーセントを示す。 200mg、400mg、および800mgの単一経口用量のセフチブテン(n=12健常ボランティア/用量レベル)を経口投与した後の、健常男性対象におけるセフチブテンおよび代謝産物セフチブテン-トランスの平均血漿中濃度-時間曲線を図示する(Antimicrob Agents Chemother 1995;39:359-361)。 大腸菌分離株AECO1078に対する、セフチブテン+クラブラン酸(図4A)、セフィキシム+クラブラン酸(図4B)、およびセフポドキシム+クラブラン酸(図4C)のβ-ラクタマーゼ阻害剤投与後効果(post-β-lactamase inhibitor effect)(PBLIE)を図示する。セフチブテン単独についてはMIC=32μg/mLであり、セフチブテン+クラブラン酸(2:1)についてはMIC=1μg/mLである。折れ線グラフに、細菌増殖の変化を、log縦座標軸にコロニー形成単位(CFU)/mLを、横座標に時間を示してプロットした。1時間で培地を交換し、新鮮な培地と取り替えた。4種類の処理群を図示した。1時間で交換する前/交換した後の培地の内容物を説明文に示した。略語:abx、抗生物質;CTB、セフチブテン;CLA、クラブラン酸;CFM、セフィキシム;CPD、セフポドキシム。 大腸菌分離株AECO1157に対する、セフチブテン+クラブラン酸(図5A)、セフィキシム+クラブラン酸(図5B)、およびセフポドキシム+クラブラン酸(図5C)のβ-ラクタマーゼ阻害剤投与後効果(PBLIE)を図示する。折れ線グラフに、細菌増殖の変化を、log縦座標軸にコロニー形成単位(CFU)/mLを、横座標に時間を示してプロットした。1時間で培地を交換し、新鮮な培地と取り替えた。4種類の処理群を図示した。1時間で交換する前/交換した後の培地の内容物を説明文に示した。略語:abx、抗生物質;CTB、セフチブテン;CLA、クラブラン酸;CFM、セフィキシム;CPD、セフポドキシム。 大腸菌分離株AKPN1159に対する、セフチブテン+クラブラン酸(図6A)、セフィキシム+クラブラン酸(図6B)、およびセフポドキシム+クラブラン酸(図6C)のβ-ラクタマーゼ阻害剤投与後効果(PBLIE)を図示する。折れ線グラフに、細菌増殖の変化を、log縦座標軸にコロニー形成単位(CFU)/mLを、横座標に時間を示してプロットした。1時間で培地を交換し、新鮮な培地と取り替えた。4種類の処理群を図示した。1時間で交換する前/交換した後の培地の内容物を説明文に示した。略語:abx、抗生物質;CTB、セフチブテン;CLA、クラブラン酸;CFM、セフィキシム;CPD、セフポドキシム。 図7Aは、ケモスタットモデルにおいて大腸菌ATCC25922に対するセフチブテンのfT>MIC(0.25μg/mL)を得るためのEmax曝露反応モデルを示す。図7Bは、ケモスタットモデルにおいて大腸菌臨床分離株に対するセフチブテン+クラブラン酸のfT>MIC(1μg/mL)を得るためのEmax曝露反応モデルを示す。 測定した反応速度定数(kinetic constant)から作成した、パーセント残存セファロスポリンのシミュレートされたグラフを経時的に示す。 図9Aは、34.5mg/kgセフチブテン単独、または34.5mg/kgセフチブテン+10.8mg/kgクラブラン酸を経口投与した後の様々な時点でのセフチブテンの血漿中濃度を示す。図9Bは、10.8mg/kgクラブラン酸単独または34.5mg/kgセフチブテン+10.8mg/kgクラブラン酸を経口投与した後の様々な時点でのクラブラン酸の血漿中濃度を示す。各処置群についてn=6。 大腸菌CTX-M-15発現分離株を用いた感染症のマウスUTIモデルにおける、セフチブテンまたはセフチブテン+クラブラン酸で処置したマウスの腎臓(図10A)からの平均log10CFU数を示す。 大腸菌CTX-M-15発現分離株を用いた感染症のマウスUTIモデルにおける、セフチブテンまたはセフチブテン+クラブラン酸で処置したマウスの膀胱(図10B)からの平均log10CFU数を示す。 大腸菌CTX-M-15発現分離株を用いた感染症のマウスUTIモデルにおける、セフチブテンまたはセフチブテン+クラブラン酸で処置したマウスの尿(図10C)からの平均log10CFU数を示す。
今から以下の説明に目を向けることで本発明をもっと良く思い浮かべることができる。本発明の他の態様を作るために、本明細書に記載の様々な態様の特性の1つ、いくつか、または全てが組み合わされ得ると理解しなければならない。本発明のこれらの局面および他の局面は当業者に明らかになる。本発明のこれらの態様および他の態様は、以下の詳細な説明によってさらに説明される。
詳細な説明
細菌感染症を処置する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法が、本明細書において提供される。(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を含む、薬学的組成物、製造物品、およびキット、ならびにその使用も提供される。
詳細な説明は限定ではなく、本開示を分かりやすくすることを目的とし、以下のサブセクションに分けられる。セクションの見出しは、系統立ててまとめることだけを目的とし、説明された保護対象(subject matter)を限定すると解釈してはならない。
I.定義
特別の定義のない限り、本明細書で使用する全ての専門用語、記号、ならびに他の技術的および科学的な用語または専門用語は、クレームされた保護対象が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有することが意図される。場合によっては分かりやすくするために、および/またはすぐに参照するために、一般的に理解される意味を有する用語が本明細書において定義され、本明細書においてこのような定義を含めることは、必ずしも、当技術分野において一般的に理解されるものと大きく異なると解釈される必要があるというわけでない。
本願において言及された、特許文書、科学文献、およびデータベースを含む刊行物は全て、それぞれ個々の刊行物が個々に参照により組み入れられるのと同じ程度に、全ての目的のためにその全体が参照により組み入れられる。本明細書において示された定義が、参照により本明細書に組み入れられる特許、出願、公開された出願、および他の刊行物に示される定義と相違するか、または他の点で一致しない場合、参照により本明細書に組み入れられる定義ではなく、本明細書において示される定義が優先される。
本明細書で使用するMICという用語は、ある特定の時間にわたってインキュベーションを行った後に、例えば、一晩インキュベーション後に、目に見える微生物増殖を阻害する、抗菌剤の最小発育阻止濃度を指す。MICは、臨床検査室において抗菌剤に対する微生物の耐性を確かめるために、また、新たな抗菌剤の活性をモニタリングするのにも重要である。MICは、生物に対する抗菌剤活性の最も基本的な検査測定値と一般に考えられ、マイクログラム/ミリリットル(μg/mL)またはミリグラム/リットル(mg/L)の単位を用いて報告される。MIC90およびMIC50は、上述の検査方法を用いて、特定の薬物または薬物の組み合わせに対する細菌分離株コホートのインビトロ感受性を評価するのに用いられる一般的な尺度である。MIC90値は、分離株の90％が阻害される抗生物質の最低濃度を指し、MIC50値は、分離株の50％が阻害される抗生物質の最低濃度を指す。一部の態様において、MIC90は、一晩インキュベーション後に、微生物分離株の目に見える増殖が90％阻害される、抗生物質の最低濃度と定義される。一部の態様において、MIC50は、一晩インキュベーション後に、微生物分離株の目に見える増殖が50％阻害される、抗生物質の最低濃度と定義される。
本明細書で使用する薬物動態(PK)という用語は、特定のレジメンに起因する、血漿中での(時として他の体液および組織の中での)薬物濃度の時間経過を指す。
本明細書で使用する薬力学(PD)という用語は、血漿中での(時として他の体液および組織の中での)薬物濃度と、結果として生じる薬理学的作用の関係を表す。
抗菌剤のPK/PD指数という用語は、静菌、1log死滅、または2log死滅で表されかつある特定の細菌分離株のMICに合わせて調整された曝露-反応関係(PK/PD)を構成するように薬物動態と関連付けられた、薬力学パラメータである。効力に関連する最も一般的なPK/PD尺度は、濃度-時間曲線下面積(AUC)とMICの比、ピーク濃度(Cmax)とMICの比、および投薬間隔にわたって薬物濃度がMICを上回る時間のパーセント(T>MIC)(Clin Infect Dis 1998;26:1-10)である。遊離のまたは非結合性の薬物(すなわち、細菌学的に活性があるとみなされているもの)を反映するために、これらのPK/PD指数は、典型的には、血漿タンパク質結合に関して補正され、fAUC:MIC、fCmax:MIC、およびfT>MICで表される。β-ラクタムクラスの効力はfT>MIC曝露によって引き起こされ、40％fT>MICの大きさは、セファロスポリンによる腸内細菌科細菌に対する静菌作用と関連することが証明されている(Clin Infect Dis 1998;26:1-10)。
セファロスポリンは、感受性の細菌によって引き起こされる感染症の予防および処置に適応される抗生物質である。第一世代セファロスポリンは主にグラム陽性細菌に対して活性があり、次の世代は(グラム陽性生物に対する活性が低くなっていることが多いが)グラム陰性細菌に対して活性が高くなっている。
クラブラン酸は、作用機序に基づく(mechanism-based)β-ラクタマーゼ阻害剤として機能するβ-ラクタム薬物である。クラブラン酸はそれ自体では抗生物質として有効でないが、ペニシリングループの抗生物質と組み合わされると、β-ラクタマーゼを分泌し、そうでなければペニシリンおよびセファロスポリンなどの多くのβ-ラクタム抗生物質を不活化する細菌において抗生物質耐性に打ち勝つことができる。
PBLIEという用語は、β-ラクタム+β-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせのうちβ-ラクタマーゼ阻害剤成分が除去された後の持続性の細菌増殖阻害と定義される、β-ラクタマーゼ阻害剤投与後効果である。これは、生物がβ-ラクタマーゼ阻害剤曝露の作用から回復し、β-ラクタム単独の存在下で正常増殖を再開するのにかかる時間を表している。従って、PBLIEを計算するためには、2つの実験条件が比較される。第1の実験では、細菌はβ-ラクタム単独に曝露され、第2の実験では、β-ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせた同じβ-ラクタムの組み合わせに曝露される。1時間後に細胞が洗浄され、β-ラクタム単独を含む培地に再懸濁され、次いで、増殖が経時的にモニタリングされる。洗浄後に、2種類の培養物が1mLあたり1logコロニー形成単位を増やすのにかかる時間の差(J Antimicrob Chemother 2004;53:616-619)が、PBLIEを定義するのに用いられる尺度である。
本明細書で使用する「処置」または「処置する」とは、臨床結果を含む有益な、または望ましい結果を得るためのアプローチである。本発明のために、有益な、または望ましい臨床結果には、以下:疾患に起因する1つもしくは複数の症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化(例えば、疾患の悪化の阻止もしくは遅延)、疾患の蔓延(例えば、転移)の阻止もしくは遅延、疾患の再発の阻止もしくは遅延、疾患の進行の遅延もしくは減速、疾患状態の改善、疾患の寛解(部分もしくは完全)の提供、疾患を処置するのに必要な1つもしくは複数の他の薬の用量の減少、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、および/または生存期間の延長、のうち1つまたは複数が含まれるが、これに限定されない。一部の態様において、疾患は細菌感染症であるか、または細菌感染症に起因する。本発明の方法は、処置のこれらの局面のいずれか1つまたは複数を意図する。
「個体」という用語は哺乳動物を指し、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類、または霊長類を含むが、これに限定されない。典型的に、個体はヒトである。
本明細書において使用する「有効量」という用語は、特定の障害、状態、または疾患、例えば、細菌感染症を処置するのに十分な、例えば、その症状の1つまたは複数を改善させる、緩和する、和らげる、および/または遅らせるのに十分な、化合物または組成物の量を指す。細菌感染症に関して有効量は、個体に存在する細菌の総数を減少させるのに、および/または細菌の増殖速度を遅くするのに十分な量を含む。一部の態様において、有効量は、細菌感染症を予防するか、または細菌感染症の再発を遅らせるのに十分な量である。細菌感染症の場合、薬物または組成物の有効量は、(i)細菌細胞の数を減らすものでもよい;(ii)細菌細胞増殖をある程度まで阻害する、遅延させる、遅くする、好ましくは細菌細胞増殖を止めるものでもよい;(iii)細菌感染症の発生および/もしくは再発を阻止するか、もしくは遅らせるものでもよい;ならびに/または(iv)細菌感染症に関連する症状の1つまたは複数をある程度まで軽減するものでもよい。
「予防的有効量」とは、望ましい予防結果を成し遂げるのに、必要な投与量で、かつ必要な時間にわたって、有効な量を指す。場合によっては、対象において細菌感染症などの疾患の前に、または初期段階で予防用量が用いられるので、予防的有効量は治療的有効量より少ない。
本明細書で使用する「同時投与(simultaneous administration)」という用語は、併用療法における第1の療法および第2の療法が、約15分以下、例えば、約10分以下、約5分以下、または約1分以下のいずれかの時間を空けて施されることを意味する。第1の療法および第2の療法が同時に施される時、第1の療法および第2の療法は同じ組成物(例えば、第1の療法と第2の療法の両方を含む組成物)に入れられてもよく、別個の組成物に入れられてもよい(例えば、第1の療法がある組成物の中に入れられ、第2の療法が別の組成物の中に入れられる)。
本明細書で使用する「連続投与」という用語は、併用療法における第1の療法および第2の療法が、約15分超、例えば、約20分超、約30分超、約40分超、約50分超、約60分超、またはそれより長く時間を空けて施されることを意味する。最初に施されるのは第1の療法または第2の療法のいずれでもよい。第1の療法および第2の療法は別個の組成物に入れられ、別個の組成物は、同じ包装容器もしくはキットに入れられてもよく、異なる包装容器もしくはキットに入れられてもよい。
本明細書で使用する「並行投与(concurrent administration)」という用語は、併用療法における第1の療法の投与と第2の療法の投与が互いに一部重複していることを意味する。
本明細書で使用する「薬学的に許容される」または「薬理学的に適合する」とは、生物学的に有害でなく、他の点でも有害でない材料を意味する。例えば、この材料は、重大な望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または材料が含まれている組成物の他の成分のいずれとも有害に相互作用することなく、患者に投与される薬学的組成物に組み込まれ得る。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒物検査および製造検査の要求基準を満たしている、ならびに/または米食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイド(Inactive Ingredient Guide)に収録されている。
本明細書で使用する単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、特に定めのない限り、複数についての言及を含む。
本明細書における「約」のついた値またはパラメータについての言及は、この技術分野の当業者に容易に分かる、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。特定の態様では、約についての言及は、この値またはパラメータよりも10％多いか、または10％少ない範囲を指し、他の態様では、この値またはパラメータよりも5％もしくは20％多いか、または5％もしくは20％少ない範囲を指す。本明細書における「約」のついた値またはパラメータについての言及は、その値またはパラメータそのものに向けられた局面を含む(およびその局面について説明している)。例えば、「約X」のことを指している説明は「X」の説明を含む。
本明細書に記載の本発明の局面および態様は、局面および態様を「含む(comprising)」、局面および態様「からなる(consisting)」、局面および態様「から本質的になる(consisting essentially of)」を含むことが理解される。
II.組み合わせ処置
セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物、およびクラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物の組み合わされた投与を伴う方法および使用が、細菌感染症、例えば、腸内細菌科細菌感染症、例えば、ある特定のタイプの***症(UTI)および/または基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を産生する腸内細菌科細菌分離株によって引き起こされる細菌感染症を処置するための方法および使用を含めて、本明細書において提供される。セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を含有する組成物;および/あるいはクラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を含有する組成物を含む、薬学的組成物、製造物品、およびキット、ならびに提供される方法における使用を含む、その使用も提供される。一部の態様において、前記組成物は経口投与に適している。
ある特定の細菌感染症は、腸内細菌科細菌によって引き起こされる細菌感染症を含めて、多剤耐性が蔓延しているということもあって処置することが難しい。最も優勢な尿路病原体の中に腸内細菌科細菌がある。腸内細菌科細菌である大腸菌だけでUTIの65％〜85％を占めている(Foxman et al. (2000) Ann. Epidemiol, 10:509-515; Czaja et al. (2007) Clin. Infect. Dis., 45:273-280; Wagenlehner et al. (2015) Clin. Infect. Dis., 63:754-762)。一部の局面において、***症(UTI)は、市中および病院の場で感染する最も一般的な細菌感染症であり、そのため、米国では毎年300万件の病院処置の事象が起こる。米国政府は、米国では毎年、450,000件の市中感染および600,000件の院内感染を含む1,050,000件の、腎盂腎炎を含む複雑性***症があると見積もっている(Analytical Framework for Examining the Value of Antibacterial Products. US Department of Health and Human Services Task Number HHSP23337004T, 2014)。これらの感染症の約79％は大腸菌によって引き起こされる(Wagenlehner et al. (2015) Lancet, 385:1949-1956)。
米国(Lob et al. (2016) Diagn Microbiol Infect Dis, 85:459-465)および欧州(ECDC, EARS-Net, 2016, www.ecdc.europa.eu/sites/portal/files/documents/antibiotics-EARS-Net-summary-2016.pdfから入手可能)での調査から、多くの場合、供給源である尿から培養された大腸菌の、既存の抗生物質に対する耐性がますます増加していることが分かっている。例えば、供給源である尿に由来する、市中感染の大腸菌分離株の16％、および、供給源である尿に由来する、院内感染の大腸菌分離株の28％が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を産生することが2014年に米国で報告された(Lob et al. (2016) Diagn Microbiol Infect Dis, 85:459-465)。ESBL産生大腸菌の有病率は2010年から約3倍増えた(Lob et al. (2016) Diagn Microbiol Infect Dis, 85:459-465)。米国および欧州連合における全ての臨床腸内細菌科細菌分離株の10％〜30％がESBLを産生する(Paterson et al. (2005) Clin Microbiol. Rev., 18:657-686; Bush et al. (2011) Annu. Rev. Microbiol., 65:455-478)。これらのESBL産生腸内細菌科細菌の脅威は、これらが米疾病管理予防センター(CDC)では「深刻な脅威(Serious Threat)」、世界保健機関(WHO)では「重大(Critical)/ティア(Tier)1」と分類されることで強調されている。
ESBL産生腸内細菌科細菌の大多数は、場合によってはカルバペネムを除くβ-ラクタム抗生物質に対して耐性を示す。ESBLをコードする遺伝子は、他のクラスの抗菌剤に対する耐性遺伝子も運んでいるプラスミドに乗って運ばれることが多い(Carattoli et al. (2009) Antimicrob. Agents Chemother., 63:2227-2238)。一部の局面において、ESBL産生大腸菌分離株を含む腸内細菌科細菌分離株は、セファロスポリン(ESBLによって加水分解される)ならびに薬物、例えば、トリメトプリム/スルファメトキサゾール(Livermore et al. (2014) J Antimicrob Chemother, 69:1050-1056)およびフルオロキノロンを含む、ほぼ全ての経口により利用可能な療法に対して耐性を示し、これらに対する耐性はESBL産生分離株によって運ばれることが多い(MacVane et al. (2014) J. Hosp. Med., 9:232-238; Paterson et al. (2000) Clin Infect Dis, 30:473-478)。このことは、Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)およびEuropean Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing(EUCAST)ブレイクポイントを用いて確かめられる、セファロスポリン(セフタジジムおよびセフトリアクソン)、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、ならびにフルオロキノロン(レボフロキサシン)に対する感受性のブレイクポイントよりも、MIC90が大きいことを示す、実施例1の結果によって例示される。
従って、cUTIを含む腸内細菌科感染症に対する経口抗生物質を用いた有効な処置は、耐性機構、例えば、ESBLに起因する耐性機構がますます蔓延することによって制限される。経口抗生物質が利用できることがある一部の場合でも、最新のESBL産生腸内細菌科細菌分離株に関連する感染症を有する患者を処置するのに完全に有効だというわけではない。例えば、米国において、***症に由来する最新のESBL産生大腸菌は、***症の処置に適応される経口抗生物質である経口ニトロフラントインに対して約85％の感受性を示す(MacVane et al. (2014) J Hosp Med, 9:232-238)。しかしながら、腎盂腎炎、腎周囲膿瘍、または腎機能障害にかかっている患者ではニトロフラントインは禁忌である(Macrobid(登録商標)添付文書. Procter and Gamble Pharmaceuticals, Cincinnati, OH: 2008)。しかしながら、65才以上の患者のうち腎障害にかかっている患者の約45％が***症患者のかなりの割合を占めている(Coresh et al. (2007) JAMA, 298:2038-2047)(ESBL産生腸内細菌科細菌に起因する***症で入院した患者の80％が、あるUSコホートでは65才以上であった)。複雑性***症の臨床試験に登録した患者の約35パーセントには腎障害の証拠があり、>50％が急性腎盂腎炎と診断されたことも報告されている(Wagenlehner et al. (2015) Lancet, 385:1949-1956)。経口ホスホマイシンも、ESBL産生腸内細菌科細菌に起因する***症の処置において有効であると報告されたが(Vardaka et al. (2016) Int J Antimicrob Agents, 47:269-285)、ホスホマイシンは複雑性***症における使用に認可されておらず、腎盂腎炎または腎周囲膿瘍の患者には禁忌である(Monurol(登録商標)添付文書. Forest Pharmaceuticals, St Louis, MO: 2007)。従って、ESBL産生腸内細菌科細菌にかかっている患者のかなりの割合で***症を処置するのにニトロフラントインもホスホマイシンも適していない。
他の考えられる経口製剤は、UTIの原因となるESBL産生腸内細菌科細菌を含むESBL産生腸内細菌科細菌に対して活性な経口抗生物質の必要性を満たす可能性が低い。経口投与カルバペネムであるテビペネムなどのペネムクラスの抗生物質の経口使用は、潜在的に、カルバペネム耐性増加、特に市中でのカルバペネム耐性増加の原動力となる可能性がある。特に、(現在、分離株の大多数である)カルバペネマーゼが無いESBL産生株が、カルバペネム耐性腸内細菌科細菌(CRE)の処置において用いられる他の静脈内薬剤(例えば、セフタジジム/アビバクタム)に対する耐性を選択する可能性をもつのであれば、カルバペネマーゼ産生株に対する活性を有する経口抗生物質は、カルバペネマーゼが無いESBL産生株に対する使用には適していない場合がある。デラフロキサシンおよびフィナフロキサシンなどのフルオロキノロン抗生物質はESBL産生株をカバーすると期待されていない。なぜなら、このような株の約70％がフルオロキノロンに対して非感受性であるからである。さらに、ある特定の抗生物質、例えば、ある特定のフルオロキノロンは、他の処置選択肢が利用できないという場合は別だが、ある特定の抗生物質を不適切にする可能性がある有害な安全性プロファイルと関連する。一部の局面において、見込みのある経口抗生物質は、実行可能な経口投薬後に、ヒトにおいてPK/PD目標を実現するのに十分な全身曝露をもたらさない。従って、ESBL産生腸内細菌科細菌に関連するか、またはこれによって引き起こされる細菌感染症、例えば、***症を処置するのに有効な経口療法は無い。
ESBL産生腸内細菌科細菌に対して確実に活性があるのは、静脈内薬物、例えば、ある特定のアミノグリコシド(アミカシン)、カルバペネム(イミペネム、メロペネム、およびドリペネム)、コリスチン、ならびにチゲサイクリンしかない(表1)。そのため、感受性病原体の状況で経口抗生物質を効果的に利用することができる場合に、このような経口抗生物質によって、これらの感染症の多くを十分に処置できることを示したデータがあることと(Mombelli et al. (1999) Arch Intern Med, 159:53-58)、医師が経口ステップダウン療法を提供し、入院期間を短縮したいといった希望もあるのにもかかわらず、患者はカルバペネムなどの静脈内療法を受けるために入院することが多い。静脈内療法のための無駄な入院は患者の日々の活動に悪影響を及ぼし、費用がかかり、院内感染または医原性傷害を獲得する高い可能性と関連する(Pittet et al. (1994) JAMA, 271:1598-1601; Brown et al. (2005) Pharmacoeconomics, 23:1123-1142; Maki et al. (2006) Mayo Clin Proc, 81:1159-1171)。この観察と一致して、複数の医療経済アウトカム研究分析において、ESBL産生病原体に起因する***症の獲得は全医療費の上昇とアウトカムの悪化に関連付けられている(MacVane et al. (2014) J Hosp Med, 9:232-238; Maslikowska et al. (2016) J Hosp Infect, 92:33-41; Esteve-Palau et al. (2015) J Infect,71:667-674)。例えば、有効な経口選択肢が無いために、ESBL産生腸内細菌科細菌に起因する感染症を処置するために入院を必要とする米国患者数は、2000年から2009年にかけて2.4倍増加した(Zilberberg et al.(2013) Infect. Control Hosp Epidemiol, 34:940-6)。
一部の局面において、経口抗生物質療法に対する耐性の可能性があるために、UTIの処置には静脈内抗生物質が用いられる。一部の局面において、cUTIはカルバペネムで処置されることが多い。カルバペネムは、例えば、カルバペネムの使用増加がカルバペネム耐性腸内細菌科細菌の蔓延を推進する要因である可能性があるので理想的な選択肢ではない場合がある(Swaminathan et al. (2013) Infect. Control. Hosp. Epidemiol., 34:809-17)。例えば、UTIのためにカルバペネムで処置された患者は2004 年では60,000人であったのに対して、2014年では約 350,000 人であった(Decisions Research Group Arlington Medical Resources (AMR) Hospital Antibiotic Market Guide. Burlingon, MA: Decision Resources Group; 2016)。
従って、腸内細菌科細菌に起因する、これらの多剤耐性感染症を処置するために、新たな経口薬物が必要とされる。一部の局面において、cUTIを含むUTI、および/またはESBL産生腸内細菌科細菌によって引き起こされるか、もしくはこれに関連する細菌感染症を処置するのに有効な新たな経口抗生物質は、入院の負担と費用を少なくし、カルバペネムの使用を控え、IVカテーテルの使用に関連する合併症を少なくし、経口抗生物質処置を失敗するリスクを最小限にするだろう。さらに、ESBLを産生するように操作されている細菌がばらまかれることを含めて、病原性細菌を故意にばらまかれる状況では、曝露後の予防に有効な経口薬剤が無ければ、多数の死者が生じ、IV治療センターの過度の負担が起こり得るだろう。
セフチブテン、例えば、薬学的に許容されるその塩または水和物と、クラブラン酸、例えば、薬学的に許容される塩の組み合わされた投与を伴う、提供される併用療法は、処置することが難しいか、または多剤耐性の細菌感染症、例えば、cUTIもしくは急性腎盂腎炎および/またはESBL産生腸内細菌科細菌によって引き起こされるか、もしくはこれに関連する細菌感染症に対して有効な経口薬剤の必要性に応える。上記の2種類の薬剤は組み合わせられると、ESBL産生腸内細菌科細菌に対する経口薬剤として特に有効なことが見出され、これは、いずれかの薬剤単独の経口投与でも他の薬物と組み合わせた経口投与でも実現できない。
経口セフチブテンは一種類の薬剤として、米国では、細菌感染症、例えば、慢性気管支炎の急性細菌性の悪化、急性細菌性中耳炎、ならびに咽頭炎および扁桃炎の処置に現在認可されている。セフチブテンは、提供される開示の注目する適応症である***症(複雑性もしくは非複雑性)の処置にも急性腎盂腎炎の処置にも適応されていない。クラブラン酸はアモキシシリンまたはチカルシリンと組み合わせて、***症を含む様々な細菌感染症タイプに対して現在認可されている。しかしながら、例えば、ペニシリンに対して耐性になりやすい性質があるために、最近のESBL産生腸内細菌科細菌は、ペニシリン-クラブラン酸の組み合わせ製品に対して高レベルの耐性を示した。
本明細書において説明されるように、現在認可されている、経口により生物利用可能な第三世代セファロスポリン単独(例えば、セフィキシム、セフポドキシム、およびセフチブテン)とペニシリン/β-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ(例えば、アモキシシリン+クラブラン酸)は、最新のESBL、例えば、CTX-M-15および/またはCTX-M-14を産生する腸内細菌科細菌に対して活性がない。米国におけるESBL表現型をもつ臨床腸内細菌科細菌分離株の大多数(70〜90％)がCTX-M-15および/またはCTX-M-14 ESBLを発現する(Doi et al., (2013) Clin Infect Dis,56:641-648)。ESBL産生腸内細菌科細菌に対するセファロスポリンの活性の欠如は、これらの病原体に感染し、セファロスポリンによる根治治療を受けた患者のアウトカムの悪さに反映される(Paterson et al. (2001) J Clin Microb,39:2206-2212; Lee et al. (2013)Clin Infect Dis,56:488-495)。セファロスポリンとβ-ラクタマーゼ阻害剤の市販の組み合わせ、例えば、セフトロザン/タゾバクタム(Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016;7:1-8)およびセフタジジム/アビバクタム(Castanheira et al. (2016) Antimicrob Agents Chemother 60:4770-4777)はESBL産生腸内細菌科細菌に対して活性があると報告されている。しかしながら、これらの組み合わせで用いられるセファロスポリン(セフトロザンまたはセフタジジム)もβ-ラクタマーゼ阻害剤(タゾバクタムまたはアビバクタム)も経口により生物利用できない。要約すると、既存の経口により生物利用可能なセファロスポリンとペニシリン/β-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせはESBL産生腸内細菌科細菌に対して活性がなく、既存のセファロスポリン/β-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせは活性があるが、経口により生物利用できない。
細菌感染症を処置するための、経口により生物利用可能な第三世代セファロスポリン抗生物質(セフチブテン)とβ-ラクタマーゼ阻害剤(クラブラン酸)の組み合わせ、例えば、単一経口製剤(懸濁液、カプセル、錠剤、または他の形態)の形をとる組み合わせが開示される。クラブラン酸についての言及は、遊離酸または塩の形態を含む任意の形態を指すことが理解される。一部の態様において、β-ラクタマーゼ阻害剤はクラブラン酸である。一部の態様において、β-ラクタマーゼ阻害剤は、クラブラン酸の薬学的に許容される塩、例えば、クラブラン酸カリウムまたはクラブラン酸ナトリウムである。一部の態様において、β-ラクタマーゼ阻害剤は、以下の化合物:
Figure 2019527214
であるか、または薬学的に許容されるその塩である。セフチブテンは薬学的に許容される塩またはその水和物でもよいことが理解される。一部の態様において、セファロスポリン抗生物質は、セフチブテンの薬学的に許容される塩である。一部の態様において、セファロスポリン抗生物質はセフチブテンの水和物である。一部の態様において、セファロスポリン抗生物質は、以下の化合物:
Figure 2019527214
であるか、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物である。一部の態様において、セファロスポリン抗生物質はセフチブテン二水和物である。
提供される組み合わせによって、ESBL産生腸内細菌科細菌に対して活性がある、腸内細菌科細菌によって引き起こされる***症に対する経口処置選択肢が得られ、これは既存の先行技術処置とは異なるものである。セファロスポリンとクラブラン酸の組み合わせは、例えば、(a)最新の病原体に対してセファロスポリン、例えば、セフチブテンの認知された活性が無かったこと(Pulcini et al. (2012) Clin Infect Dis,54:268-274)、(b)急速なクリアランスによりクラブラン酸の曝露時間が短く(Excerpta Medica, International Congress Series 544; 1980, 117-121頁)、もっと高い用量が、耐えられないボーダーライン(borderline intolerable)であると観察され(Ball et al. (1980) Lancet,1(8169):620-623)、そのため、効力を得るためのPK/PD目標に到達できないと考えられたために以前には開発されていなかった。本明細書における観察の前に、最新のESBL産生腸内細菌科細菌に対するセファロスポリン+クラブラン酸の持続性作用を裏付けるβ-ラクタマーゼ阻害剤投与後効果(PBLIE)データは無かった。
下記で説明するインビトロ最小発育阻止濃度(MIC)およびβ-ラクタマーゼ阻害剤投与後効果(PBLIE)実験、ならびに関連する薬物動態学的/薬力学的(PK/PD)分析に示されるように、セフチブテンへのクラブラン酸の添加は、セフチブテン単独に対しては耐性であると示された細菌分離株に対する活性を証明する。MICデータによって証明されたように、セフチブテンとクラブラン酸の組み合わせの活性は、最も一般的なβ-ラクタマーゼ遺伝子、例えば、CTX-M酵素を含有する分離株に対して特に有効であった。さらに、インビトロMIC実験から、セフチブテンへのクラブラン酸の添加には、クラブラン酸とアモキシシリンの組み合わせに対する耐性を付与する細菌病原体に対して活性があることが分かる。言い換えると、セフチブテンとクラブラン酸の特定の組み合わせには、セフチブテン単独またはクラブラン酸とアモキシシリンの組み合わせの活性から予測されるものを超える活性がある。
本明細書中のデータは、ESBL産生腸内細菌科細菌に対する、セフチブテン、およびセフチブテンとクラブラン酸の組み合わせの活性について、これらのユニークな薬理学的特性および薬物動態学的特性を示している。他のセファロスポリンとクラブラン酸の組み合わせと比較して、セフチブテンとクラブラン酸の組み合わせから、他の組み合わせよりかなり大きな抗菌性の効能が、他のセファロスポリン-クラブラン酸組み合わせと比較して、ESBL産生細菌に対する高い活性を含めて得られた。この発見は、一部の局面では、上記の組み合わせのβ-ラクタマーゼ阻害剤投与後効果(PBLIE)が長く続き、その結果、βラクタマーゼ阻害剤に短時間曝露された後にβ-ラクタマーゼが持続的に阻害されたためだと考えられ得る。特に、セフチブテンとクラブラン酸の組み合わせは、セフチブテン単独の対応する抗生物質投与後効果(post-antibiotic effect)(PAE)よりも著しく長いPBLIEを示した。このことから、クラブラン酸はセフチブテンを最新のESBLによる加水分解から効果的に保護し、この効果は、クラブラン酸濃度が閾値濃度を上回っている期間よりも長いことが分かる。本明細書中の結果から、セフチブテンとクラブラン酸の組み合わせは他のセファロスポリンとクラブラン酸の組み合わせと比較して、クラブラン酸がβ-ラクタマーゼ酵素を阻害する期間を延長し、従って、セフチブテンのβ-ラクタムを長期間保護して細菌を死滅させることが分かる。さらに、PBLIEデータは、セフチブテン+クラブラン酸の組み合わせが、実行可能なレジメンを用いて、一般的な最新のESBL産生腸内細菌科細菌に対して有効である可能性が高いことを初めて示している。PK/PD分析から証明されたように、例示的なヒト用量は、セフチブテンおよびクラブラン酸の分割された一日用量を含み、セフチブテンおよびクラブラン酸はそれぞれ、例えば、数日間、例えば、14日まで、またはそれより長く、例えば、7〜10日間、1日に2〜3回与えられる。一部の態様において、セフチブテンは、800〜1800mgの総一日用量で、例えば、900〜1200mgの総一日用量で経口投与され、例えば、300〜400mgが1日2回または1日3回与えられ、クラブラン酸は、250〜750mgの総一日用量で、例えば、375〜562.5mgの総一日用量で経口投与され、例えば、100〜250mgまたは125〜187.5mgが1日2回または1日3回与えられる。このことから、セフチブテン+クラブラン酸の特定の組み合わせは、既にある他の経口により生物利用可能なセファロスポリン+β-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせよりも優れており、そのPK/PD目標を実現し、かつ有効である可能性が高いことが裏付けられる。
一部の態様において、薬学的組成物および製剤を含む、セフチブテンおよびクラブラン酸を含む組成物、ならびに前記薬剤および組成物を使用する方法およびその使用、例えば、細菌感染症を処置するための前記薬剤および組成物を使用する方法およびその使用が提供される。一部の態様において、セフチブテンおよびクラブラン酸は、(アモキシシリン、チカルシリン、または他の任意の抗生物質と組み合わせて現在用いられているように)セフチブテンまたはクラブラン酸の現在利用可能な用量およびレジメンと比較して変えられている製剤の形で組み合わされてもよい。例えば、セフチブテン単独は1日400mg(1日1回(QD))の用量での臨床使用に認可されている。一部の態様において、セフチブテンとクラブラン酸の製剤、例えば、一緒に製剤化される、または別々に製剤化されるセフチブテンとクラブラン酸の製剤には、延長放出製剤、あるいは投薬頻度を減らすのを可能にする(例えば、1日1回もしくは2回の投薬)、ならびに/または投与されるセフチブテンおよび/もしくはクラブラン酸の総一日用量の増加および/もしくは減少を可能にする他の特定の製剤が含まれるが、これに限定されない。
一部の態様において、前記薬剤および組成物を使用する方法およびその使用は、細菌感染症を処置するためのものである。一部の態様において、処置は、腸内細菌科の種によって引き起こされるが、これに限定されない、複雑性***症、非複雑性***症、および急性腎盂腎炎を含む***症の処置である。しかしながら、一部の態様において、この組み合わせはまた、他の身体部位における、および/または他の細菌種によって引き起こされる細菌感染症の処置でも有用である。一部の態様において、提供される組み合わせは、他の抗生物質に対して感受性の病原体に対する使用を有し、セファロスポリン、例えば、セフチブテンを含むβ-ラクタムクラスの抗生物質を分解するβ-ラクタマーゼ酵素を産生する病原体に対する使用も有する。
従って、提供されるセフチブテンおよびクラブラン酸の組み合わせには、現在利用可能な経口第三世代セファロスポリン(例えば、セフチブテン、セフィキシム、またはセフポドキシム単独)、クラブラン酸を含有する経口組み合わせ(例えば、アモキシシリンとクラブラン酸)、ならびにセファロスポリンとクラブラン酸の考慮された別の組み合わせと比べて様々な利点がある。一部の局面において、クラブラン酸およびセフチブテンを経口投与できることで、自己投与するのに比較的簡単な剤形(例えば、錠剤またはカプセル)の投与を含めて外来の場で投与することが可能になる。一部の局面において、これは病院の場での必要性に応え、病院を避け市中の場での必要性にも応える。一部の局面において、クラブラン酸とセフチブテンの提供される組み合わせは、細菌における耐性を操作することで引き起こされる脅威に打ち勝つことを含めて、他の抗生物質に対する耐性についての問題に対処する選択肢も提供する。一部の態様において、提供される組み合わせはカルバペネム使用に取って代わる代案を提供し、この代案は、一部の局面では、カルバペネム耐性の蔓延を制限できるかもしれない。一部の態様において、セフチブテンとクラブラン酸を用いる、提供される経口により利用可能な併用療法はまた、予防方法、例えば、曝露後の予防を提供する予防方法、および/またはリスクのある一般人集団を保護するための治療レジメン、例えば、生物テロ攻撃に関連する治療レジメンにおいて使用できるかもしれない。
III.薬学的組成物および製剤
(a)セフチブテンまたは薬学的に許容されるその形態、例えば、薬学的に許容される塩もしくは水和物(以下、「成分(a)」とも呼ぶ)を含有する、および/あるいは(b)クラブラン酸または薬学的に許容されるその形態、例えば、薬学的に許容されるその塩(以下、「成分(b)」とも呼ぶ)を含有する薬学的組成物が、本明細書において提供される。一部の態様において、成分(a)および成分(b)は、別個の薬学的組成物として、例えば、提供される製造物品に従って使用するために、または提供される方法および使用に従って個体に、同時に、もしくは並行して投与するために使用するために製剤化される。一部の態様において、成分(a)および成分(b)は、例えば、提供される製造物品に従って使用するために、または提供される方法および使用に従って一種類の組成物として個体に投与するために使用するために一緒に製剤化される。
当業者は、化合物の様々な化学形態および多形形態が存在し、本明細書において提供される組成物にあるセフチブテンまたはクラブラン酸について任意の形態が考えられることを知っている。一部の態様において、セフチブテンは遊離形態をとってもよく、薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、または水和物の形をとってもよい。一部の態様において、水和物は、一水和物型、二水和物型、または三水和物型である。一部の態様において、クラブラン酸は遊離形態をとってもよく、薬学的に許容されるその塩またはエステルの形をとってもよい。
一部の態様において、成分(a)および/または成分(b)は薬学的に許容される塩である。一部の態様において、薬学的に許容される塩は、遊離化合物の望ましい薬理学的活性を有し、生物学的に有害でもなく、他の点で有害でもない、ある特定の化合物の1つまたは複数の塩である。一部の態様において、薬学的に許容される塩には、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性アミノ酸もしくは酸性アミノ酸を用いた塩が含まれる。一部の局面において、無機塩基の塩には、例えば、アルカリ金属、例えば、ナトリウムまたはカリウム;アルカリ土類金属、例えば、カルシウムおよびマグネシウムまたはアルミニウム;ならびにアンモニアが含まれる。一部の局面において、有機塩基の塩には、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンが含まれる。一部の局面において、無機酸の塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸(hydroboric acid)、硝酸、硫酸、およびリン酸が含まれる。一部の局面において、有機酸の塩には、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびp-トルエンスルホン酸が含まれる。一部の局面において、塩基性アミノ酸の塩には、例えば、アルギニン、リジン、およびオルニチンが含まれる。酸性アミノ酸には、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸が含まれる。
ある特定の態様では、成分(a)は、セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物である。ある特定の態様では、成分(a)は水和物を含む。ある特定の態様では、成分(a)は薬学的に許容される塩を含む。ある特定の態様では、成分(a)はセフチブテン二水和物である。ある特定の態様では、成分(b)はクラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩である。ある特定の態様では、成分(b)は薬学的に許容される塩を含む。ある特定の態様では、前記塩はナトリウムまたはカリウムである。ある特定の態様では、成分(b)はクラブラン酸カリウムである。ある特定の態様では、成分(a)はセフチブテン二水和物であり、成分(b)はクラブラン酸カリウムである。
一部の態様において、薬学的組成物は、1種類または複数種の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される治療的有効量の成分(a)および/または成分(b)を含有する。一部の態様において、薬学的に許容される担体は、任意のタイプの無毒の不活性な固体、半固体、または液体の増量剤、希釈剤、カプセル材料、または製剤補助剤である。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例は、糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース;デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン;セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース;粉末トラガカントゴム;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えば、カカオ脂および坐剤ろう;油、例えば、ピーナッツ油、綿実油;ベニバナ油;ゴマ油;オリーブ油;トウモロコシ油およびダイズ油;グリコール、例えば、プロピレングリコール;エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張性食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール、ならびにリン酸緩衝液である。製剤化する人の判断に従って、他の無毒の適合性の潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤、防腐剤、ならびに酸化防止剤も組成物に存在してよい。
一般的に、成分(a)および成分(b)は経口投与用に製剤化され、経口投与される。薬学的組成物は、個体、例えば、ヒトまたは他の動物に経口投与するために製剤化することができる。経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒が含まれる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも1種類の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに/または(a)増量剤もしくはエキステンダー、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、(b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴム、(c)保湿剤、例えば、グリセロール、(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えば、パラフィン、(f)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、(h)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、ならびに(i)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および混合物と共に混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含んでもよい。
一部の態様において、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルにおいて、同様のタイプの固体組成物も増量剤として用いられる場合がある。
一部の態様において、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび製剤分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。固体剤形は任意で不透明化剤を含有してもよく、活性成分しか放出しないか、または活性成分を優先的に腸管のある特定の部分で、任意で遅延して放出する組成物の固体剤形でもよい。使用することができる埋込み組成物の例にはポリマー物質およびろうが含まれる。
一部の態様において、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を用いて軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルにおいて、同様のタイプの固体組成物も増量剤として用いられる場合がある。
一部の態様において、活性薬剤はまた、上記で述べた1種類または複数種の賦形剤を用いたマイクロカプセルの形をとってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および製剤分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物は少なくとも1種類の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプンと混合される場合がある。このような剤形はまた、通常の慣行どおり、不活性希釈剤、例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロース以外の、さらなる物質も含む場合がある。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤も含む場合がある。剤形は任意で不透明化剤を含有してもよく、活性成分しか放出しないか、または活性成分を優先的に腸管のある特定の部分で、任意で遅延して放出する組成物の剤形でもよい。使用することができる埋込み組成物の例にはポリマー物質およびろうが含まれる。
一部の態様において、成分(a)および成分(b)は、液体を含有する軟ゲルカプセルとして経口投与される。一部の態様において、成分(a)および成分(b)は液体剤形、例えば、経口懸濁液、シロップ、またはエリキシル剤として投与される。一部の局面において、経口投与用の液体剤形が提供される場合があり、それぞれの投与量単位、例えば、ティースプーンフル、テーブルスプーンフル、ミリリットルなどは、成分(a)および/または成分(b)を含有する組成物の予め決められた量を含有する。
一部の態様において、薬学的組成物は単位剤形の形で製剤化される。一部の局面において、単位剤形は、単位投与量としてヒト対象および他の哺乳動物に適した物理的に別個の単位であり、それぞれの単位は、成分(a)および/もしくは成分(b)の有効量、または総一日用量の分割用量として投与するための、その一部を含有する。一部の態様において、単位剤形を含む薬学的組成物は経口投与に適している。一部の態様において、例示的な、非限定的な単位剤形には、錠剤(例えば、咀嚼錠)、カプレット、カプセル(例えば、硬カプセルまたは軟カプセル)、ロゼンジ、フィルム、細片、ゲルキャップ(gelcap)、およびシロップが含まれる。経口投与に適した薬学的製剤および単位剤形は外来で投与するのに、および/または個体(患者)が薬剤を自己投与する場合に特に有用である。
一部の態様において、成分(a)および成分(b)は別々に(別個の単位剤形として)投与されてもよく、本明細書に記載の方法の実施において使用するために成分(a)と成分(b)の両方を含む経口単位剤形の形で組み合わされてもよい。一部の局面において、成分(a)および成分(b)の用量は別個の単位形態として投与される時、典型的には、ほぼ同じ時間で、例えば、同時に、またはどちらかが投与されて約60分以下で、例えば、どちらかが投与されて3分以内、5分以内、10分以内、15分以内、もしくは30分以内に、または約3分以内、約5分以内、約10分以内、約15分以内、もしくは約30分以内に投与される(例えば、自己投与される)。
ある特定の態様では、成分(a)および成分(b)は、成分(a)を成分(b)と約1:1〜7:1、例えば、約1:1〜約6:1、5:1、4:1、3:1、または2:1の比率で個体に投与するために、例えば、単位剤形の形で製剤化される。一部の態様において、成分(a)は1:1〜4:1の比率で個体に投与される。ある特定の態様では、成分(a)は成分(b)と1:1〜3:1の比率で個体に投与される。一部の態様において、成分(a)は成分(b)と約1:1〜2:1の比率で個体に投与される。一部の態様において、成分(a)は成分(b)と2:1〜4:1の比率で個体に投与される。一部の態様において、成分(a)は成分(b)と2:1〜3:1の比率で個体に投与される。一部の態様において、成分(a)および成分(b)は同じ単位剤形に入れられて個体に送達される(すなわち「同時製剤化される」)。例えば、剤形は、成分(a)および成分(b)と、薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤または補助薬剤を含有してもよい。一部の態様において、成分(a)および成分(b)を含有する単位剤形または薬学的組成物は投与(例えば、経口投与)のために製剤化され、成分(a)を成分(b)と1:1〜7:1、例えば、約1:1〜約6:1、5:1、4:1、3:1、または2:1の比率で含有する。ある特定の態様では、成分(a)は、個体への投与(例えば、経口投与)のために成分(b)と1:1〜3:1の比率で製剤化される。ある特定の態様では、成分(a)は、成分(b)と約1:1〜約10:1、例えば、約1:1〜9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、または3:1のモル比で薬学的組成物または単位剤形に存在する。
ある特定の態様では、薬学的組成物、例えば、単位剤形は、約150〜600mgの成分(a)、例えば、約150〜400mg、200〜400mg、または300〜400mgの成分(a)を含む。ある特定の態様では、薬学的組成物、例えば、単位剤形は、約50〜250mgの成分(b)、例えば、約50〜250mg、100〜200mg、または125〜187.5mgの成分(b)を含む。一部の態様において、前記量の成分(a)および成分(b)は別個の薬学的組成物に存在する。一部の態様において、前記量の成分(a)および成分(b)は同じ薬学的組成物中で一緒に製剤化される。
一部の態様において、1用量あたり、例えば、総一日用量の1分割用量につき2つ以上の単位剤形が投与される。例えば、一部の態様において、成分(a)(セフチブテン)の単位剤形(例えば、経口剤形、例えば、カプセル)は、約50〜250mg、例えば、100mg〜200mg、例えば、約100mgまたは約200mgを含有する。このような態様において、成分(a)の分割用量は1つ、2つ、3つ、または4つの単位剤形として投与される。一部の態様において、成分(b)(例えば、クラブラン酸)の単位剤形(例えば、経口剤形、例えば、カプセル)は、約50mg〜150mg、例えば、62.5mg〜125mg、例えば、約62.5mgまたは約125mgを含有する。一部の態様において、成分(b)の分割用量は1つ、2つ、3つ、または4つの単位剤形として投与される。一部の態様において、前記量の成分(a)および成分(b)は別個の薬学的組成物に存在する。前記量の成分(a)および成分(b)は同じ薬学的組成物中で一緒に製剤化される。
ある特定の態様では、薬学的組成物は、経口投与、粘膜投与(舌下投与、頬投与、直腸投与、鼻投与、もしくは腟投与を含む)または非経口投与(皮下投与、筋肉内投与、ボーラス注射、動脈内投与、または静脈内投与を含む)に適している。一部の態様において、薬学的組成物は経口投与に適している。一部の態様において、薬学的組成物は、カプセル、ソルタブ、サシェ、懸濁液、または錠剤として製剤化される。一部の態様において、分割用量は、1つ、2つ、3つ、または4つのカプセル、ソルタブ、サシェ、懸濁液、または錠剤として製剤化される。一部の態様において、成分(a)および(b)の一方または両方はカプセルとして製剤化される。カプセルは標準的なサイズでもよく、非標準的なサイズでもよい。一部の態様において、カプセルはサイズ0、1、または2である。
ある特定の態様では、薬学的組成物は懸濁液である。ある特定の態様では、懸濁液は風味付けされている。ある特定の態様では、懸濁液は、約18才未満、例えば、約16才未満、約14才未満、約12才未満、約10才未満、約8才未満、約6才未満、約5才未満、約4才未満、約3才未満、約2才未満、約1才未満の個体において使用するためのものである。
IV.使用方法および使用
個体において細菌感染症を処置または予防する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその形態、例えば、薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、もしくは水和物、および/または(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその形態、例えば、薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを個体に投与する工程を含む方法が、本明細書において提供される。一部の態様において、個体において細菌感染症を処置または予防する方法は、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を個体に投与する工程を含む。一部の態様において、このような方法および使用は、治療的な方法および使用、例えば、細菌感染症を有するか、または細菌感染症を有すると疑われるか、または細菌感染症を有する可能性が高い個体への前記成分の投与を伴う治療的な方法および使用を含む。一部の態様において、このような方法および使用は、予防的な方法および使用、例えば、細菌感染症に関連するか、または細菌感染症を引き起こす細菌に曝露されるリスクにさらされているか、または曝露されるリスクにさらされていると疑われるか、または曝露されるリスクにさらされている可能性が高い個体への前記成分の投与を伴う予防的な方法および使用を含む。
一部の態様において、成分(a)および/または(b)は薬学的組成物として製剤化される。一部の態様において、薬学的組成物は、本明細書に記載の薬学的組成物である。一部の態様において、前記方法は、成分(a)および/または(b)を含む薬学的組成物を投与する工程を含む。提供される方法の一部の態様において、成分(a)および/または(b)は経口投与、粘膜投与(舌下投与、頬投与、直腸投与、経鼻投与、もしくは腟投与を含む)、または非経口投与(皮下投与、筋肉内投与、ボーラス注射、動脈内投与、または静脈内投与を含む)に適している場合がある。一部の態様において、成分(a)は経口投与される。一部の態様において、成分(b)は経口投与される。一部の態様において、成分(a)および(b)は経口投与される。一部の態様において、成分(a)および(b)の一方または両方はカプセル、ソルタブ、サシェ、懸濁液、または錠剤として製剤化される。一部の態様において、成分(a)および成分(b)は、1つまたは複数の分割用量を含有する総一日用量で投与され、分割用量は、1つ、2つ、3つ、または4つのカプセル、ソルタブ、サシェ、懸濁液、または錠剤として製剤化される。一部の態様において、成分(a)および(b)の一方または両方はカプセルとして製剤化される。カプセルは標準的なサイズでもよく、非標準的なサイズでもよい。一部の態様において、カプセルはサイズ0、1、または2である。一部の態様において、成分(a)および(b)の一方または両方は、調節放出または延長放出のために製剤化される。
一部の態様において、成分(a)および(b)は、細菌感染症の治療的処置または予防的処置をもたらすのに有効な量で投与される。使用は、このような方法および処置における、ならびにこのような治療方法および予防方法を行うための医用薬剤の調製における、成分(a)および成分(b)またはこのような成分を含有する組成物の使用を含む。一部の態様において、治療方法は個体において細菌感染症を処置するか、または個体において細菌感染症を予防するか、もしくは細菌感染症のリスクを小さくする。
提供される使用するための方法および使用の中には、細菌感染症、例えば、腸内細菌科細菌感染症の処置を必要とする個体において細菌感染症、例えば、腸内細菌科細菌感染症を処置する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を個体に投与する工程を含む、方法がある。一部の態様において、前記方法は、細菌感染症の1つもしくは複数の徴候もしくは症状を示すか、または細菌感染症を有することが疑われるか、もしくは細菌感染症を有することが分かっている個体を処置するためのものである。一部の態様において、前記方法は、***症(UTI)、例えば、複雑性***症(cUTI)、急性腎盂腎炎、非複雑性UTI(uUTI)、急性腎盂腎炎、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症を有する個体を処置するためのものである。一部の態様において、前記方法は、複雑性***症(cUTI)、急性腎盂腎炎、非複雑性UTI(uUTI)、複雑性腹腔内感染症(cIAI)、もしくは市中感染性肺炎(CAP)を有するか、または複雑性***症(cUTI)、急性腎盂腎炎、非複雑性UTI(uUTI)、複雑性腹腔内感染症(cIAI)、もしくは市中感染性肺炎(CAP)を有すると疑われる個体を処置するためのものである。一部の態様において、個体は、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌によって引き起こされるか、またはこれに関連する細菌感染症を有することが分かっているか、または有することが疑われるか、または有する可能性が高い。一部の態様において、細菌感染症は、ESBLを発現する細菌に関連する可能性が高い細菌感染症であり、例えば、平均して、感染症を有する個体の集団において、このような個体の10％超もしくは約10％において、例えば、個体の20％超もしくは約20％、または30％超もしくは約30％、40％超もしくは約40％、50％超もしくは約50％、60％超もしくは約60％、70％超もしくは約70％、80％超もしくは約80％、90％超もしくは約90％、またはそれより多くにおいてESBL産生細菌によって引き起こされるか、もしくはこれに関連することが分かっている細菌感染症である。一部の態様において、対象は、ESBL産生細菌を伴う細菌感染症を有するものと選択または特定される。
一局面において、個体において細菌感染症を処置するための、成分(a)および/もしくは(b)を使用する方法または成分(a)および/もしくは(b)の使用であって、前記方法が、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を個体に投与する工程を含み、細菌感染症が、***症(UTI)、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、UTI源の二次血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症である、使用する方法またはその使用が提供される。一部の態様において、細菌感染症は、複雑性***症、非複雑性***症、および急性腎盂腎炎である。一部の態様において、細菌感染症は、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連するか、もしくは基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌によって引き起こされるか、または基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連する可能性が高いか、もしくは基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌によって引き起こされる可能性が高い。ある特定の態様では、細菌感染症は、病院に関連するか、市中感染性の感染症である。
ある特定の態様では、細菌感染症は細菌の2種類以上の株に関連する。ある特定の態様では、細菌の2種類以上の株のうちの1つまたは複数は、本明細書に記載の細菌である。ある特定の態様では、細菌の2種類以上の株のうちの1つまたは複数は基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する。
一部の態様において、前記方法は、細菌感染症に曝露されるリスクにさらされているか、または細菌感染症に曝露されたか、もしくは細菌感染症に曝露された可能性が高い個体を予防するためのものである。提供される使用する方法および使用の中には、予防方法、例えば、個体において細菌感染症のリスクを予防、軽減、または改善するための予防方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を個体に投与する工程を含む、予防方法がある。ある特定の態様では、個体が、細菌感染症に関連する細菌に曝露された後か、または曝露された可能性が高い後で、成分(a)および(b)の一方または両方は投与される。ある特定の態様では、細菌は基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する。
別の局面において、個体において細菌感染症を処置するための、または個体において細菌感染症のリスクを予防、軽減、もしくは改善するための、成分(a)および/もしくは(b)を使用する方法または成分(a)および/もしくは(b)の使用であって、前記方法が、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を個体に投与する工程を含み、細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連するか、または基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連する可能性が高い、成分(a)および/もしくは(b)を使用する方法または成分(a)および/もしくは(b)の使用が提供される。一部の態様において、細菌感染症は、CTX-M-14もしくはCTX-M-15であるかまたはCTX-M-14もしくはCTX-M-15だと考えられている基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連するか、あるいはこの細菌に関連する可能性が高い。
別の局面において、個体において細菌感染症を処置するための、または個体において細菌感染症のリスクを予防、軽減、もしくは改善するための、成分(a)および/もしくは(b)を使用する方法または成分(a)および/もしくは(b)の使用であって、前記方法が、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を個体に投与する工程を含み、細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連し、個体には、細菌感染症を処置するために抗生物質が以前に投与された、成分(a)および/もしくは(b)を使用する方法または成分(a)および/もしくは(b)の使用が提供される。
一部の態様において、個体は哺乳動物である。一部の態様において、個体は、ヒト、霊長類、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、またはげっ歯類である。一部の態様において、個体はヒトである。一部の態様において、個体は家畜である。一部の態様において、個体は農業用動物である。
本明細書に記載の任意の方法または使用の一部の態様において、細菌感染症と診断されているか、または細菌感染症を有すると疑われる個体を処置することができる。一部の態様において、個体は感染症の1つまたは複数の症状を示す。一部の態様において、感染症の症状は、疼痛、発熱、ドレナージ、発赤、腫脹、眠気、頭痛、咳、胸痛、または呼吸困難である。一部の態様において、個体の細菌感染症検査は陽性であった。個体が細菌感染症陽性であるかどうかは当業者によって確かめることができる。細菌感染症の存在は、例えば、培養、PCR、ELISA、配列決定、またはマイクロアレイ分析によって確かめることができる。
一部の態様において、個体はヒトである。一部の態様において、個体は、少なくともおよそ21才、25才、30才、35才、40才、45才、50才、55才、60才、65才、70才、75才、80才、もしくは85才であるか、またはおよそ、21才、25才、30才、35才、40才、45才、50才、55才、60才、65才、70才、75才、80才、もしくは85才のいずれかである。一部の態様において、個体は小児である。一部の態様において、個体は、およそ21才未満、18才未満、15才未満、12才未満、10才未満、8才未満、6才未満、5才未満、4才未満、3才未満、2才未満、もしくは1才未満であるか、またはおよそ21才、18才、15才、12才、10才、8才、6才、5才、4才、3才、2才、もしくは1才のいずれかである。一部の態様において、個体は男性である。一部の態様において、個体は女性である。一部の態様において、個体は、本明細書に記載の細菌感染症のタイプのいずれかを有する。
一部の態様において、個体には、細菌感染症を処置するために抗生物質が以前に投与された。一部の態様において、以前に投与された抗生物質はβラクタムまたはフルオロキノロンであった。
一部の態様において、以前に投与された抗生物質は、ペニシリン誘導体、セファロスポリン、モノバクタム、またはカルバペネムであるβラクタムであった。一部の態様において、以前に投与された抗生物質は、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズトレオナム、セファクロル、セファドロキシル、セフェピム、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフジトレン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフプロジル、セフタロリン、セフタジジム、セフトリアクソン、セフロキシム、セファレキシン、セフラジン、ドリペネム、ゲンタマイシン、イミペネム、ロラカルベフ、メロペネム、ピペラシリン、またはトブラマイシンであるβラクタムであった。
一部の態様において、以前に投与された抗生物質は、βラクタマーゼ阻害剤と共に投与されるβラクタムであった。一部の態様において、以前に投与されたβラクタマーゼ阻害剤は、クラブラン酸、タゾバクタム、アビバクタム、またはスルバクタムであった。
一部の態様において、以前に投与された抗生物質は、レボフロキサシン、デラフロキサシン、フィナフロキサシン、またはシプロフロキサシンであるフルオロキノロンであった。
一部の態様において、以前に投与された抗生物質は細菌感染症を処置するのに完全に有効でなかった。一部の態様において、細菌感染症は反復性細菌感染症である。一部の態様において、以前に投与された抗生物質は細菌感染症を処置するのに有効でなかった。
一部の態様において、以前に投与された抗生物質は、静脈内投与される抗生物質または経口投与される抗生物質であった。一部の態様において、以前に投与された抗生物質は、静脈内投与される抗生物質であった。
一部の態様において、成分(a)および(b)は経口投与され、成分(a)および(b)の経口投与はステップダウン療法であるか、または静脈内療法から経口療法スイッチの経口部分である。
ある特定の態様では、成分(a)および(b)の一方または両方は外来で投与される。ある特定の態様では、成分(a)および(b)の一方または両方は個体によって自己投与される。
ある特定の態様では、成分(a)はセフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物である。ある特定の態様では、成分(a)は水和物を含む。ある特定の態様では、成分(a)は薬学的に許容される塩を含む。ある特定の態様では、成分(a)はセフチブテン二水和物である。
ある特定の態様では、成分(b)はクラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩である。ある特定の態様では、成分(b)は薬学的に許容される塩を含む。ある特定の態様では、前記塩はナトリウムまたはカリウムである。ある特定の態様では、成分(b)はクラブラン酸カリウムである。ある特定の態様では、成分(a)はセフチブテン二水和物であり、成分(b)はクラブラン酸カリウムである。
ある特定の態様では、成分(a)は、成分(b)と約1:1〜7:1、例えば、約1:1〜約6:1、5:1、4:1、3:1、または2:1の比率で個体に投与される。ある特定の態様では、成分(a)は成分(b)と1:1〜3:1の比率で個体に投与される。一部の態様において、成分(a)は成分(b)と約1:1〜2:1の比率で個体に投与される。一部の態様において、成分(a)は成分(b)と2:1〜4:1の比率で個体に投与される。一部の態様において、成分(a)は成分(b)と2:1〜3:1の比率で個体に投与される。
一部の態様において、成分(a)および(b)は連続して投与されるか、並行して投与されるか、または同時に投与される。ある特定の態様では、成分(a)および(b)は、約15分以下、例えば、約10分以下、約5分以下、または約1分以下の時間を空けて投与される。ある特定の態様では、成分(a)および(b)は、約15分超、例えば、約20分超、約30分超、約40分超、約50分超、約60分超、またはそれより長く時間を空けて投与される。成分(a)または成分(b)のどちらも最初に投与されてもよい。ある特定の態様では、成分(a)および(b)は同時に投与される。ある特定の態様では、成分(a)および(b)は同じ薬学的組成物中で一緒に投与される。
予め決められた時間にわたって、無期限に、またはエンドポイントに到達するまで、個体には成分(a)および成分(b)の組み合わされた投与が与えられてもよい。一部の態様において、処置は、数日か、数週間か、または数ヶ月にわたって連続して毎日、続けられてもよい。一部の態様において、処置は、細菌感染症を軽減するのに投与が有効になるまで、および/または細菌感染症がもはや検出されないか、もしくは存在もしなくなる時まで続けられる。提供される方法によれば、成分(a)および(b)は、ある期間にわたって、例えば、連日にわたって、細菌感染症が処置されるまで、および/または細菌感染症の1つもしくは複数の徴候もしくは症状が軽減もしくは減少するまで投与される。一部の態様では、例えば、予防方法に関連して、成分(a)および(b)は、ある期間にわたって、例えば、連日にわたって、細菌感染症のリスクが低下、予防、または改善するまで投与される。
ある特定の態様では、成分(a)および成分(b)の一方または両方は、少なくとも約3日間、例えば、少なくとも約4日間、約5日間、約6日間、約7日間、約8日間、約9日間、約10日間、約11日間、約12日間、約13日間、約14日間、約15日間、または約20日間投与される。ある特定の態様では、成分(a)および成分(b)の一方または両方は、約3日〜約20日間、約3日〜約20日間、約15日間、約14日間、約13日間、約12日間、約11日間、約10日間、約9日間、約8日間、約7日間、約6日間、約5日間、または約4日間、または約5日〜約20日間、約15日間、約14日間、約13日間、約12日間、約11日間、約10日間、約9日間、約8日間、約7日間、もしくは約6日間、または約7日〜約20日間、約15日間、約14日間、約13日間、約12日間、約11日間、約10日間、約9日間、もしくは約8日間投与される。ある特定の態様では、成分(a)および成分(b)の一方または両方は約7日〜約10日間投与される。ある特定の態様では、成分(a)および成分(b)の一方または両方は約3日間、約4日間、約5日間、約6日間、約7日間、約8日間、約9日間、約10日間、約11日間、約12日間、約13日間、約14日間、約15日間、約16日間、約17日間、約18日間、約19日間、または約20日間投与される。ある特定の態様では、成分(a)および成分(b)の一方または両方は7〜10日間投与される。このような態様のいずれかにおいて、成分(a)および成分(b)は連日にわたって毎日投与される。
一部の態様において、予め決められた日数の後に、または特定のエンドポイント、例えば、個体における細菌感染症の徴候もしくは症状の軽減および/または検出可能な感染の非存在の後に、処置は中断または中止されてもよい。一部の態様において、細菌感染症が検出可能なレベルまで戻らなければ、かつ細菌感染症が検出可能なレベルまで戻るまで、および/または個体が細菌感染症の1つもしくは複数の徴候もしくは症状を示すまで、処置は中断または中止される。
一部の態様において、前記方法は、細菌感染症の治療的方法または予防的方法のために治療的有効量の成分(a)および/または成分(b)を個体に投与する工程を伴う。一部の局面において、特定の細菌感染症の治療的方法または予防的方法のために投与される総一日用量は、処置される宿主、投与経路、および処置されている病気の重篤度に応じて変化する。従って、最適な投与量は、任意の特定の患者を処置している医師によって決定され得る。例えば、毒性を低減するために処置の上述した用量を少なくすることが必要な、または望ましい場合がある。
一部の態様において、提供される方法は、成分(a)を約500mg〜2000mg、例えば、約900mg、800mg、700mg、もしくは約800mg〜約1800mg、1600mg、1500mg、1400mg、1300mg、1200mg、1100mg、1000mg、もしくは900mg、または約900mg〜約1800mg、1600mg、1500mg、1400mg、1300mg、1200mg、1100mg、または1000mg、または約1200〜約1800mg、1600mg、1500mg、1400mg、もしくは1300mgの総一日用量でヒトなどの個体に投与する工程を伴う。一部の態様において、総一日用量は、約600〜1800mg、600〜1600mg、600〜1400mg、600〜1200mg、600〜1000mg、600〜900mg、600〜800mg、800mg〜2000mg、800mg〜1800mg、800mg〜1600mg、800mg〜1400mg、800〜1200mg、800〜1000mg、800〜900mg、900〜2000mg、900〜1800mg、900〜1600mg、900〜1400mg、900〜1200mg、900〜1000mg、1000〜2000mg、1000〜1800mg、1000〜1600mg、1000〜1400mg、1000〜1200mg、1200mg〜2000mg、1200mg〜1800mg、1200mg〜1600mg、1200mg〜1400mg、1400mg〜2000mg、1400mg〜1800mg、1400mg〜1600mg、1600mg〜2000mg、1600mg〜1800mg、または1800mg〜2000mgである。一部の態様において、提供される方法は、成分(b)を、約250mg〜750mg、例えば、約375mgもしくは375mg、または約375〜約750mg、600mg、562.5mg、500mg、もしくは400mg、または約500mg〜約750mg、600mg、または562.5mgもしくは約562.5mg〜約750mgもしくは600mgの総一日用量でヒトなどの個体に投与する工程を伴う。一部の態様において、総一日用量は、約250〜600mg、250〜600mg、250〜500mg、250〜375mg、250〜300mg、300〜750mg、300〜600mg、300〜750mg、300〜600mg、300〜500mg、300〜375mg、375〜750mg、375〜600mg、375〜500mg、500〜750mg、500〜600mg、または600〜750mgである。一部の態様において、成分(b)の総一日用量は375〜562.5mgであるか、または約375〜562.5mgであり、例えば、約375mgであるか、または約562.5mgである。一部の態様において、提供される方法は、成分(a)を800〜1800mgの総一日用量で個体に投与する工程と、成分(b)を250〜750mgの総一日用量で投与する工程を伴う。一部の態様において、提供される方法は、成分(a)を900〜1200mgの総一日用量で個体に投与する工程と、成分(b)を375〜562.5mgの総一日用量で投与する工程を伴う。一部の態様において、成分(a)および(b)は同じ時間に一緒に投与される。一部の態様において、成分(a)および(b)は一緒に投与するために製剤化される。一部の態様において、成分(a)および(b)は、別々に、例えば、並行して、または同時に投与するために別個の組成物として製剤化される。
一部の態様において、成分(a)および成分(b)の一方または両方の総一日用量は1用量で、または2つ以上の分割用量として投与される。一部の局面において、分割用量は、ある任意の日にちの期間(例えば、真夜中から真夜中までの、ある24時間の期間)で、ヒトなどの個体に投与される総一日用量が、総一日用量の2つ以上の部分に分けられ、これらの部分が投与されるようなものである。一部の態様において、分割用量が1日あたり2〜5回投与されるように、総一日用量は2〜5つの分割用量に分けて投与される。一部の態様において、分割用量が1日あたり2回また3回投与されるように、総一日用量は2〜3つの分割用量に分けて投与される。一部の態様において、成分(a)および成分(b)はBID(1日2回)投与される。一部の態様において、成分(a)および成分(b)はTID(1日3回)投与される。一部の態様において、成分(a)のある日の分割用量は、300〜400mg、例えば、300mgもしくは400mgまたは約300mgもしくは約400mgの量で投与される。一部の態様において、成分(b)のある日の分割用量は、100〜250mg、例えば、125〜187.5mg、例えば、125mgもしくは187.5mgまたは約125mgもしくは約187.5mgの量で投与される。
一部の態様において、前記方法は、セフチブテンを2つまたは3つの分割用量に分けてヒトなどの個体に投与する工程であって、それぞれの分割用量が300〜400mg、例えば、400mgまたは約400mgを含有する、工程、およびクラブラン酸を2つまたは3つの分割用量に分けてヒト個体などの個体に投与する工程であって、それぞれの分割用量が100〜250mg、例えば、125〜187.5mg、例えば、125mgもしくは187.5mgまたは約125mgもしくは約187.5mgを含有する、工程を含む。
一部の態様において、成分(a)および/または成分(b)の分割用量の間の間隔が投与され、成分を含有する各分割用量間の期間は、0〜12時間または約0〜12時間、例えば、約0時間〜8時間、0〜6時間、0〜4時間、0〜2時間、0〜1時間、1時間〜12時間、1時間〜8時間、1時間〜6時間、1時間〜4時間、1時間〜2時間、2時間〜12時間、2時間〜8時間、2時間〜6時間、2時間〜4時間、4時間〜12時間、4時間〜8時間、4時間〜6時間、6時間〜12時間、6時間〜8時間、または8時間〜12時間である。ある特定の態様では、成分(a)および/または成分(b)の分割用量が投与され、成分を含有する各分割用量間の期間は、約1時間超、例えば、約2時間超、約3時間超、約4時間超、約5時間超、約6時間超、約7時間超、約8時間超、約9時間超、約10時間超、約11時間超、または約12時間超のいずれかである。ある特定の態様では、分割用量が投与され、各分割用量間の期間は約1時間以下、例えば、約2時間以下、約3時間以下、約4時間以下、約5時間以下、約6時間以下、約7時間以下、約8時間以下、約9時間以下、約10時間以下、約11時間以下、または約12時間以下のいずれかである。ある特定の態様では、分割用量は、約3時間ごと〜約12時間ごと、例えば、約3時間ごと〜約10時間ごと、約9時間ごと、約8時間ごと、約7時間ごと、約6時間ごと、約5時間ごと、もしくは約4時間ごと、または約4時間ごと〜約12時間ごと、約10時間ごと、約9時間ごと、約8時間ごと、約7時間ごと、約6時間ごと、もしくは約5時間ごと、または約6時間ごと〜約12時間ごと、約10時間ごと、約9時間ごと、約8時間ごと、もしくは約7時間ごと、または約8時間ごと〜約12時間ごと、約10時間ごと、もしくは約9時間ごとに投与される。ある特定の態様では、分割用量は約3時間ごと、約4時間ごと、約6時間ごと、約8時間ごと、または約12時間ごとに投与される。ある特定の態様では、分割用量は約8時間ごと、または約12時間ごとに投与される。
一部の態様において、成分(a)および/または成分(b)を含有する各分割用量は、同じ量の成分(a)および成分(b)の一方または両方を含む。一部の態様において、成分(a)および/または成分(b)を含有する少なくとも1つの分割用量は、同じ日に与えられる第2の分割用量と比較して、異なる量の成分(a)および成分(b)の一方または両方を含む。一部の態様において、1日に投与される第1の分割用量は、同じ日にその後に投与される1つまたは複数の分割用量よりも少ない量の成分(a)および成分(b)の一方または両方を含む。一部の態様において、1日に投与される第1の分割用量は、1日に投与される最小量の成分(a)および成分(b)の一方または両方を含む。
一部の態様において、1日に投与される第1の分割用量は、その後に投与される1つまたは複数の分割用量よりも多い量の成分(a)および成分(b)の一方または両方を含む。一部の態様において、1日に投与される第1の分割用量は、1日に投与される最大量の成分(a)および成分(b)の一方または両方を含む。一部の態様において、1日に投与される第1の分割用量は300mgの成分(a)を含み、1つまたは複数の後の分割用量は300mg超を含む。一部の態様において、1日に投与される第1の分割用量は400mgの成分(a)を含み、1つまたは複数の後の分割用量は400mg未満を含む。一部の態様において、1日に投与される第1の分割用量は125mgの成分(b)を含み、1つまたは複数の後の分割用量は125mg超を含む。一部の態様において、1日に投与される第1の分割用量は187.5mgの成分(b)を含み、1つまたは複数の後の分割用量は187.5mg未満を含む。
ある特定の態様では、成分(a)および成分(b)の一方または両方は食物と一緒に投与されるか、または食物無しで投与される。ある特定の態様では、成分(a)および成分(b)の一方または両方は食物の前に投与されるか、食物と一緒に投与されるか、または食物の後に投与される。ある特定の態様では、食物は、成分(a)および成分(b)の一方または両方を投与して約2時間以内に、例えば、約1.5時間以内、約1.25時間以内、約1時間以内、約55分以内、約50分以内、約45分以内、約40分以内、約35分以内、約30分以内に、またはそれより短い時間で食べられる。ある特定の態様では、食物は、成分(a)および成分(b)の一方または両方を投与して約30分以内に食べられる。ある特定の態様では、成分(a)および成分(b)の一方または両方は食物無しで投与される。ある特定の態様では、食物は、成分(a)および成分(b)の一方または両方を投与して約45分以内に食べられない、例えば、少なくとも約50分、約55分、約1時間、約1.25時間、約1.5時間、約1.75時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、約11時間、約12時間のいずれかの範囲内で、またはそれより長い時間で食べられない。ある特定の態様では、食物は、成分(a)および成分(b)の一方または両方を投与して約1時間以内に食べられない。
ある特定の態様では、成分(a)および成分(b)の一方または両方は食物の前または食物の後に投与される。ある特定の態様では、成分(a)および成分(b)の一方または両方は、食物の少なくとも約30分前に投与され、例えば、食物の少なくとも約40分後、約45分後、約50分後、約55分後、約1時間後、約1.25時間後、約1.5時間後、約1.75時間後、約2時間後、約3時間後、約4時間後、もしくは約5時間後、または少なくとも約30分後に投与され、例えば、少なくとも約40分後、約45分後、約50分後、約55分後、約1時間後、約1.25時間後、約1.5時間後、約1.75時間後、約2時間後、約2.25時間後、約2.5時間後、約2.75時間後、約3時間後、約4時間後、または約5時間後に投与される。ある特定の態様では、成分(a)および成分(b)の一方または両方は少なくとも食物の1時間前、または食物の2時間後に投与される。
ある特定の態様では、成分(a)および成分(b)の一方または両方は食物の前に投与される。ある特定の態様では、食物は、成分(a)および成分(b)の一方もしくは両方を投与する前の約2時間以内に、例えば、約1.5時間、約1.25時間、約1時間、約55分、約50分、約45分、約40分、約35分、約30分のいずれかの範囲内で、もしくはそれより短い時間で食べられるか、または成分(a)および成分(b)の一方または両方を投与した後の約2時間以内に、例えば、約1.5時間、約1.25時間、約1時間、約55分、約50分、約45分、約40分、約35分、約30分のいずれかの範囲内で、もしくはそれより短い時間で食べられる。
ある特定の態様では、食物は脂肪が多い、および/またはカロリーが高い。ある特定の態様では、食物は、脂肪および/またはカロリーの一日所要値の少なくとも約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、またはそれより多くを含有する。
ある特定の態様では、細菌感染症はグラム陽性細菌またはグラム陰性細菌に関連する。ある特定の態様では、細菌は腸内細菌科細菌である。ある特定の態様では、細菌は、アシネトバクター属(Acinetobacter)、ブデロビブリオ属(Bdellovibrio)、ブルクホルデリア属(Burkholderia)、クラミジア属(Chlamydia)、エンテロバクター属(Enterobacter)、エシェリキア属(Escherichia)、フランシセラ属(Francisella)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、ヘリコバクター属(Helicobacter)、クレブシエラ属(Klebsiella)、レジオネラ属(Legionella)、モラクセラ属(Moraxella)、ナイセリア属(Neisseria)、パンテア属(Pantoea)、シュードモナス属(Pseudomonas)、サルモネラ属(Salmonella)、赤痢菌属(Shigella)、ステノトロホモナス属(Stenotrophomonas)、ビブリオ属(Vibrio)、またはエルシニア属(Yersinia）である。ある特定の態様では、細菌は、シトロバクター・フロインデイ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、大腸菌、肺炎桿菌、またはクレブシエラ・オキシトカである。ある特定の態様では、細菌は大腸菌である。ある特定の態様では、細菌は肺炎桿菌である。ある特定の態様では、細菌は、鼻疽菌(Burkholderia mallei)、類鼻疽菌(Burkholderia pseudomallei)、野兎病菌(Francisella tularensis)、またはペスト菌(Yersinia pestis)である。ある特定の態様では、細菌は遺伝子操作されている。
ある特定の態様では、細菌感染症は、***症(UTI)、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、UTI源の二次血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症である。ある特定の態様では、細菌感染症は、反復性UTI、複雑性UTI、非複雑性UTI、菌血性UTI、急性腎盂腎炎、院内肺炎、市中感染性肺炎、人工呼吸器関連肺炎、複雑性腹腔内感染症(cIAI)、または気管支炎である。ある特定の態様では、細菌感染症はUTIである。ある特定の態様では、細菌感染症は複雑性UTI(cUTI)である。ある特定の態様では、cUTIは、尿閉、尿路カテーテル留置、尿路の構造異常または解剖学的異常、および少なくとも100mLの残尿の原因となる神経学的欠陥を含む群より選択される1つまたは複数の複雑にする因子(complicating factor)に関連する。ある特定の態様では、細菌感染症は急性腎盂腎炎である。
ある特定の態様では、細菌は基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する。ESBLの配列および分類は当業者に公知である。例えば、Babic et al. Drug Resistance Updates, 2006, 9:142-156; Bush et al. Antimicrob Agents Chemother, 2010; 54(3):969-976)。The Lactamase Engineeringデータベース(www.laced.uni-stuttgart.de/; www.lahey.org/Studies/)も参照されたい。
ある特定の態様では、ESBLは成分(b)によって阻害される。ある特定の態様では、ESBLはAmbler Class A ESBLである。ある特定の態様では、ESBLはCTX-M、TEM、もしくはSHV型βラクタマーゼであるか、またはこれらであると考えられている。ある特定の態様では、TEMβラクタマーゼは、R164S/H/C、G238D/N/S、およびE104Kより選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を含む。ある特定の態様では、SHV型βラクタマーゼは、D179A/N/G、G238S/A、およびE240Kより選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を含む。ある特定の態様では、ESBLは、CTX-Mグループ1、2、8、9、または25である。ある特定の態様では、ESBLは、CTX-M、CTX-M-1、CTX-M-2、CTX-M-3、CTX-M-4、CTX-M-4LもしくはCTX-M-89、CTX-M-5、CTX-M-6、CTX-M-7、CTX-M-8、CTX-M-9、CTX-M-10、CTX-M-12、CTX-M-13、CTX-M-14、CTX-M-15、CTX-M-16、CTX-M-17、CTX-M-19、CTX-M-20、CTX-M-21、CTX-M-22、CTX-M-23、CTX-M-24、CTX-M-25、CTX-M-26、CTX-M-27、CTX-M-28、CTX-M-55、FEC-1、KLUA-1、KLUA-5、KLUA-6、KLUA-8、KLUA-9、KLUA-10、KLUA-11、KLUG-1、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1、もしくはTOHO-1であるか、またはこれらであると考えられている。ある特定の態様では、ESBLは、CTX-M-1、CTX-M-3、CTX-M-14、CTX-M-15、CTX-M-55、SHV-2、SHV-7、SHV-12、もしくはTEM-1であるか、またはこれらであると考えられている。ある特定の態様では、ESBLはCTX-M-14もしくはCTX-M-15であるか、またはこれらであると考えられている。ある特定の態様では、ESBLはCTX-M-14である。ある特定の態様では、ESBLはCTX-M-15である。
ある特定の態様では、前記細菌は1種類または複数種のさらなるβラクタマーゼをさらに発現する。ある特定の態様では、前記細菌はTEM野生型またはSHV野生型をさらに発現する。
ある特定の態様では、前記細菌は1種類または複数種のさらなるESBLをさらに発現する。ある特定の態様では、1種類または複数種のさらなるESBLは、独立して、CTX-M、TEM、もしくはSHV型βラクタマーゼであるか、またはCTX-M、TEM、もしくはSHV型βラクタマーゼであると考えられている。ある特定の態様では、1種類または複数種のさらなるESBLは、CTX-M、CTX-M-1、CTX-M-2、CTX-M-3、CTX-M-4、CTX-M-4LもしくはCTX-M-89、CTX-M-5、CTX-M-6、CTX-M-7、CTX-M-8、CTX-M-9、CTX-M-10、CTX-M-12、CTX-M-13、CTX-M-14、CTX-M-15、CTX-M-16、CTX-M-17、CTX-M-19、CTX-M-20、CTX-M-21、CTX-M-22、CTX-M-23、CTX-M-24、CTX-M-25、CTX-M-26、CTX-M-27、CTX-M-28、FEC-1、KLUA-1、KLUA-5、KLUA-6、KLUA-8、KLUA-9、KLUA-10、KLUA-11、KLUG-1、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1、もしくはTOHO-1であるか、またはこれらであると考えられている。ある特定の態様では、1種類または複数種のさらなるESBLは、CTX-M-1、CTX-M-3、CTX-M-14、CTX-M-15、SHV-2、SHV-7、SHV-12、もしくはTEM-1であるか、またはこれらであると考えられている。
ESBLまたはβラクタマーゼの発現を確かめる方法は当技術分野において周知である。一部の態様では、ESBLを検出するための方法には、異なるタイプのβラクタム系抗生物質、例えば、抗生物質を加えた培地中での細菌増殖を用いるフェノタイピングが含まれる。ある特定の態様では、ESBLの発現は、従来のPCR、リアルタイムPCR、ゲノム配列決定、例えば、次世代配列決定、Luminex xMAP技術、DNAハイブリダイゼーションに基づく方法、例えば、DNAマイクロアレイ、例えば、CHECK-MDR CT101、CT102、CT103、またはCT103XL(Check-Points, Netherlands)を用いて確かめることができる。ESBL発現はまた、抗体アッセイまたは質量分析法を用いてタンパク質を検出することによって確かめることもできる。場合によっては、酵素は、アッセイ、例えば、ある特定の遺伝子を同定するように設計されたが、検出されている領域において配列同一性が高い他の遺伝子との違いを識別しない可能性がある、ある特定の遺伝子に基づくアッセイによって同定されれば、CTX-M-like、例えば、CTX-M-14-likeまたはCTX-M-15-likeだと同定される。ESBL産生細菌を検出するための方法には、米国特許出願第US2013/0065790号; Frickmann et al. (2014) Biomed Research International, Article ID 375681;およびSouverein et al. (2017) Journal of Antimicrobial Chemotherapy, doi: 10.1093/jac/dkx189が含まれる。
ある特定の態様では、細菌は抗生物質耐性表現型を有する。抗生物質耐性表現型を確かめる方法は当技術分野において周知である。ある特定の態様では、抗生物質耐性表現型は最小発育阻止濃度または最小殺菌濃度(MBC)をアッセイすることによって確かめることができる。ある特定の態様では、抗生物質耐性表現型は、DHFR阻害剤、スルホンアミド、嫌気性DNA阻害剤、フルオロキノロン、βラクタム、またはβラクタム:βラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性である。ある特定の態様では、抗生物質耐性表現型は、フルオロキノロン、βラクタム、またはβラクタム:βラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性である。ある特定の態様では、抗生物質耐性表現型は、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズトレオナム、セファクロル、セファドロキシル、セフェピム、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフジトレン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフプロジル、セフタロリン、セフタジジム、セフトリアクソン、セフロキシム、セファレキシン、セフラジン、シプロフロキサシン、デラフロキサシン、ドリペネム、フィナフロキサシン、ゲンタマイシン、イミペネム、レボフロキサシン、ロラカルベフ、メシリナム、メロペネム、ニトロフラントイン、ピペラシリン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、またはトブラマイシンに対する耐性である。ある特定の態様では、抗生物質耐性表現型はST131である。
ある特定の態様では、前記細菌はqnr遺伝子を発現する。ある特定の態様では、qnr遺伝子は、qnrA、qnrB、qnrC、qnrD、qnrS、またはqnrVCファミリーのメンバーである。
ある特定の態様では、前記細菌はカルバペネマーゼを発現しない。ある特定の態様では、前記細菌はAmbler Class C ESBLを発現しない。ある特定の態様では、前記細菌は、AmpC、KPC、OXA、NDM、またはOMPからなる群より選択されるタンパク質を発現しない。ある特定の態様では、前記細菌はAmpCを発現しない。ある特定の態様では、前記細菌は伝達性AmpCを発現しない。ある特定の態様では、前記細菌はKPCを発現しない。ある特定の態様では、前記細菌はOXAを発現しない。ある特定の態様では、前記細菌はOXA-48もOXA-181も発現しない。ある特定の態様では、前記細菌はNDMを発現しない。ある特定の態様では、前記細菌はNDM-1を発現しない。ある特定の態様では、前記細菌はOMPを発現しない。ある特定の態様では、前記細菌はカルバペネマーゼも伝達性AmpCも発現しない。ある特定の態様では、前記細菌は、KPCも、NDM-1も、ACCも、ACT/MIRも、CMYI/MOXも、CMYIIも、DHAも、FOXも発現しない。
一部の態様において、成分(a)および成分(b)は少なくとも1種類のさらなる抗生物質と共に投与される。一部の態様において、さらなる抗生物質は粘膜投与、経口投与、または非経口投与によって投与される。一部の態様において、さらなる抗生物質は静脈内投与される。一部の態様において、さらなる抗生物質は経口投与される。一部の態様において、さらなる抗生物質は、βラクタム、例えば、ペニシリン誘導体、セファロスポリン、モノバクタム、またはカルバペネムである。一部の態様において、さらなる抗生物質は、アモキシシリン、アンピシリン、アズトレオナム、セファクロル、セファドロキシル、セフェピム、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフジトレン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフプロジル、セフタロリン、セフタジジム、セフトリアクソン、セフロキシム、セファレキシン、セフラジン、ドリペネム、ゲンタマイシン、イミペネム、ロラカルベフ、メロペネム、ピペラシリン、チカルシリン、またはトブラマイシンである。一部の態様において、さらなる抗生物質は成分(a)と一緒に製剤化される。一部の態様において、さらなる抗生物質は成分(b)と一緒に製剤化される。
一部の態様において、成分(a)のIC50は、ESBLに対して約50μMまたは約50μM超であり、例えば、ESBLに対して約100μM超、約200μM超、約300μM超、約400μM超、約500μM超、約600μM超、約700μM超、約800μM超、約900μM超、または約1000μM超である。ある特定の態様では、成分(a)のIC50は約100μMもしくは約1000μMであるか、または約100μMもしくは約1000μMより大きい。一部の局面において、最大半量阻害濃度(IC50)は、特定の生物学的機能または生化学的機能の阻害における物質の有効性の尺度である。一部の局面において、IC50は、ある特定の生物学的プロセスまたはプロセスの成分、例えば、酵素、細胞、細胞受容体、もしくは微生物を半分阻害するためには阻害剤がどれくらい必要かを示す量的尺度である。インビトロおよびインビボでIC50を求める方法は当技術分野において公知である。
一部の態様において、成分(a)のKMは、ESBLに対して約30μMまたは約30μM超であり、例えば、ESBLに対して約30μM、約40μM、約50μM、約60μM、約70μM、約80μM、約90μM、約100μM、またはこれより大きいか、約30μM超、約40μM超、約50μM超、約60μM超、約70μM超、約80μM超、約90μM超、約100μM超、またはこれより大きい。ある特定の態様では、成分(a)のKmは、ESBLに対して約100μMまたは約100μM超である。一部の局面において、KMは、反応速度が、飽和基質濃度で系によって成し遂げられる最大速度の半分になる基質濃度である。インビトロおよびインビボでKMを求める方法は当技術分野において公知である。
ある特定の態様では、提供される方法に従って成分(a)および(b)を投与すると、30％超、例えば、約35％超、約40％超、約45％超、約50％超、約60％超、またはそれより多くの成分(a)が全身曝露される。ある特定の態様では、提供される方法に従って成分(a)および(b)を投与すると、40％fT>MIC超、50％fT>MIC超の成分(a)、または60％fT>MIC超の成分(a)が全身曝露される。
ある特定の態様では、提供される方法に従って成分(a)および(b)を投与すると、20％fT>CT超、例えば、約25％超、約30％超、約35％超、約40％超、約45％超、約50％超、またはそれより多くの成分(b)が全身曝露される。ある特定の態様では、提供される方法に従って成分(a)および(b)を投与すると、20％fT>CT超、25％fT>CT超、30％fT>CT超、または40％fT>CT超の成分(b)が全身曝露される。
ある特定の態様では、成分(a)のピーク濃度は、約10μg/mL〜約30μg/mL、例えば、10μg/mL〜25μg/mL、15μg/mL〜約30μg/mL、または15μg/mL〜約25μg/mLである。ある特定の態様では、成分(b)のピーク濃度は、約0.2μg/mL〜約5μg/mL、例えば、0.2μg/mL〜4μg/mL、0.2μg/mL〜約3μg/mL、0.5μg/mL〜約4μg/mL、1μg/mL〜約4μg/mL、1μg/mL〜約3μg/mLである。一部の態様において、ピーク濃度はピーク血清濃度である。
ある特定の態様では、成分(a)と組み合わせた成分(b)のPBLIEは約0.5時間または約0.5時間超であり、例えば、約0.75時間、約1時間、約1.1時間、約1.2時間、約1.3時間、約1.4時間、約1.5時間、約1.6時間、約1.7時間、約1.8時間、約1.9時間、約2時間、約2.25時間、約2.5時間、約2.75時間、約3時間、もしくは約3.5時間であるか、またはこれより長い。ある特定の態様では、成分(a)と組み合わせた成分(b)のPBLIEは約1時間もしくは約1時間超、約1.5時間超、約2時間超、または約2.5時間超である。インビトロでPBLIEを求める方法は当技術分野において公知である。一部の局面において、PBLIEを計算するためには、2つの実験条件、例えば、細菌がβ-ラクタム単独に曝露される第1の条件と、同じβ-ラクタムがβ-ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせられる第2の条件が比較される。あるアッセイでは、ある特定の期間の後に、例えば、1時間後に細胞が洗浄され、β-ラクタム単独を含む培地に再懸濁され、次いで、細菌培養物の増殖が経時的にモニタリングされる。一部の態様において、2種類の培養物が洗浄後に1mLあたり1logコロニー形成単位増加するのにかかる時間の差(J Antimicrob Chemother 2004;53:616-619)が、PBLIEを定義するのに用いられる尺度である。
ある特定の態様では、成分(b)と組み合わせて用いられた時の成分(a)のMICは約8μg/mLまたは約8μg/mL未満であり、例えば、約4μg/mL、約2μg/mL、約1μg/mL、約0.5μg/mL、もしくは約0.25μg/mLであるか、または約4μg/mL未満、約2μg/mL未満、約1μg/mL未満、約0.5μg/mL未満、もしくは約0.25μg/mL未満である。ある特定の態様では、成分(b)と組み合わせて用いられた時の成分(a)のMICは約4μg/mLまたは約4μg/mL未満であるか、約2μg/mLまたは約2μg/mL未満であるか、約1μg/mLまたは約1μg/mL未満であるか、または約0.5μg/mLまたは約0.5μg/mL未満である。ある特定の態様では、成分(a)単独のMIC、例えば、同じ微生物、例えば、細菌株、例えば、ESBL産生腸内細菌科細菌に対するMICは、約4μg/mLまたは約4μg/mL超であり、例えば、約8μg/mL、約16μg/mL、もしくは約32μg/mLであるか、または約8μg/mL、約16μg/mL、もしくは約32μg/mLより大きい。ある特定の態様では、成分(a)単独のMICは、同じ微生物、例えば、細菌株、例えば、ESBL産生腸内細菌科細菌に対して、成分(b)と組み合わせて用いられた時の成分(a)のMICの約2倍または約2倍超であり、例えば、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約16倍、約32倍、約64倍、もしくはこれより大きいか、または約3倍超、約4倍超、約5倍超、約6倍超、約7倍超、約8倍超、約9倍超、約10倍超、約16倍超、約32倍超、約64倍超、もしくはこれより大きい。インビトロでMICを求める方法は当技術分野において公知である。
ある特定の態様では、(b)と組み合わせて用いられた時の成分(a)の最小殺菌濃度(MBC)は、成分(b)と組み合わせて用いられた時の成分(a)のMICの4倍もしくは2倍高いか、または4倍もしくは2倍未満の高さである。ある特定の態様では、(b)と組み合わせて用いられた時の成分(a)のMBCは、成分(b)と組み合わせて用いられた時の成分(a)のMICであるか、これより大きい。
本発明のさらに別の態様において、細菌感染症にかかっている哺乳動物を処置するための方法であって、(a)細菌感染症に罹患している哺乳動物から試料を得る工程; (b)前記試料に細菌が存在することを特定する工程; (c)工程(b)において特定された細菌を死滅させるのに必要なMICを求める工程;および(d)工程(c)において求められたMIC値に基づいて組み合わせ組成物を対象に投与する工程を含む、方法が提供される。
V.キットおよび製造物品
(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を備える製造物品またはキットが、本明細書において提供される。一部の態様において、キットは、(c)使用するための説明書、例えば、本明細書に記載の方法に従って、細菌感染症を処置するために、細菌感染症の処置を必要とする個体に有効量の成分(a)および(b)を投与するための説明書をさらに備える。一部の態様において、細菌感染症は、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連する。
ある特定の態様では、キットは、成分(a)および/または(b)を含む1つまたは複数の容器を備える。ある特定の態様では、キットは、成分(a)を含む容器を備え、成分(a)は、セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物である。ある特定の態様では、成分(a)は水和物を含む。ある特定の態様では、成分(a)はセフチブテン二水和物である。ある特定の態様では、キットは成分(b)を含む容器を備え、成分(b)はクラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩である。ある特定の態様では、成分(b)は薬学的に許容される塩を含む。ある特定の態様では、前記塩はナトリウムまたはカリウムである。ある特定の態様では、成分(b)はクラブラン酸カリウムである。ある特定の態様では、キットは、セフチブテン二水和物(成分(a))およびクラブラン酸カリウム(成分(b))を含む1つまたは複数の容器を備え、成分(a)および成分(b)は同じ容器に入れられて提供されるか(例えば、一緒に製剤化される)、または別個の容器に入れられて提供される。ある特定の態様では、キットは、成分(a)と成分(b)の両方を含む容器を備える。ある特定の態様では、キットは、成分(a)を含む第1の容器と、成分(b)を含む第2の容器を備える。
一部の態様において、キットおよび/またはキットの成分は、例えば、包装紙 (例えば、ボール紙)、プラスチック、または他の適切な材料に入れて包装されている。一部の態様において、キットの成分は1つまたは複数の容器に入れられている。一部の態様において、キットは、本明細書に記載の任意の方法に従う使用のための説明書をさらに備える。キットに入れて供給される説明書は、典型的には、ラベルまたは添付文書に書かれた説明書(例えば、キットに入れられている一枚の紙)であるが、機械読み取り可能な説明書(例えば、磁気記憶ディスクまたは光記憶ディスクで運ばれる説明書)も許容される。
一部の態様において、本明細書において提供されるキットの中にある成分(a)および成分(b)は、本明細書に記載のような薬学的組成物として納められる。一部の態様において、成分(a)および成分(b)は別個の組成物として提供される。一部の態様において、成分(a)および成分(b)は同じ組成物中で一緒に提供される。
一部の態様において、キットは、成分(a)および成分(b)を組み合わせて単一剤形の形で、および/または複数の単一剤形の形で別個の用量として含む。一部の態様において、単一剤形は経口剤形である。一部の態様において、単一剤形は、単位用量を投与するためのものであり、例えば、単位剤形であり、例えば、錠剤またはカプセルの形をとる。一部の態様において、単位用量は、予め決められた量の活性成分を含む別個の量の薬学的組成物である。活性成分の量は、一般的に、個体に投与される活性成分の投与量、および/またはこのような投与量の便利な部分、例えば、このような投与量の1/2もしくは1/3に等しい。各薬物の用量(例えば、mg)および用量の形態(例えば、錠剤、カプセル)は、前記のように任意の用量または形態でよい。
一部の態様において、キットは、成分(a)の少なくとも2つの剤形、例えば、単位剤形の形をとる用量の2つ以上の部分を備える。一部の局面において、2つ以上の剤形を合わせると、成分(a)の少なくとも1つの総一日用量、例えば、前記の総一日用量、例えば、約500mg〜2000mg、例えば、約800mg〜1800mg、例えば、900mg〜1200mgの総一日用量を提供するのに十分である。一部の態様において、キットは、1日2〜5回、例えば、1日2回または3回の成分(a)の分割用量として総一日用量を投与するための成分(a)の剤形、例えば、単位剤形を備える。一部の態様において、剤形、例えば、単位剤形は、約150〜600mg、例えば、約150〜400mg、200〜400mg、または300〜400mg、例えば、約300mgまたは約400mgの成分(a)を含む。一部の態様において、キットは、各分割用量につき2つ以上の単位剤形、例えば、各分割用量につき1つ、2つ、3つ、または4つの単位剤形を投与するための成分(a)の剤形、例えば、単位剤形を備える。一部の態様において、剤形、例えば、単位剤形は、約50〜250mg、例えば、100mg〜200mg、例えば、約100mgまたは約200mgを含む。一部の態様において、キットは、3日超にわたって、例えば、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、もしくは約20日まで、または約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、もしくは約20日にわたって、例えば、7〜10日にわたって総一日用量を投与するのに十分な成分(a)の剤形、例えば、単位剤形を備える。
一部の態様において、キットは、成分(b)の少なくとも2つの剤形、例えば、単位剤形の形をとる用量の2つ以上の部分を備える。一部の局面において、2つ以上の剤形を合わせると、成分(b)の少なくとも1つの総一日用量、例えば、前記の総一日用量、例えば、約250mg〜750mg、例えば、約375〜562.5mgの総一日用量を提供するのに十分である。一部の態様において、キットは、1日2〜5回、例えば、1日2回または3回の成分(b)の分割用量として総一日用量を投与するための成分(b)の剤形、例えば、単位剤形を備える。一部の態様において、剤形、例えば、単位剤形は、約50〜250mgの成分(b)、例えば、約50〜250mg、100〜200mg、または125〜187.5mgの成分(b)、例えば、約125mgまたは約187.5mgを含む。一部の態様において、キットは、各分割用量につき2つ以上の単位剤形、例えば、各分割用量につき1つ、2つ、3つ、または4つの単位剤形を投与するための成分(b)の剤形、例えば、単位剤形を備える。一部の態様において、剤形、例えば、単位剤形は、約50〜150mg、例えば、62.5mg〜125mg、例えば、約62.5mgまたは約125mgを含む。一部の態様において、キットは、3日超にわたって、例えば、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、もしくは約20日まで、または約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、もしくは約20日にわたって、例えば、7〜10日にわたって総一日用量を投与するのに十分な成分(b)の単位剤形を備える。
一部の態様において、容器は、仕切りのある容器、例えば、仕切りのある瓶または仕切りのあるホイルパックでもよい。一部の態様において、成分(a)および成分(b)は仕切りのある容器の中で互いに分けられている、および/またはそれぞれの剤形、例えば、単位剤形は仕切りのある容器の中で互いに分けられている。容器は、薬学的に許容される材料で作られた当技術分野において公知の任意の従来の形状または形態をとってもよく、例えば、紙またはボール紙の箱、ガラスもしくはプラスチックの瓶もしくはジャー、密封可能なバック(例えば、異なる容器に入れるために錠剤の「詰め替え」を収納することを目的とする)、または治療スケジュールに従って包装から押し出すために個々の用量を備えるブリスターパックでもよい。使用される容器は、関与する正確な剤形に左右されることがある。単一剤形を販売するために、複数の容器を1つの包装容器に一緒に入れて使用できることが実行可能である。例えば、錠剤は瓶の中に入れられてもよく、次に、瓶は箱の中に入れられる。
一部の態様において、キットはブリスターパックを備える。ブリスターパックは包装産業において周知であり、薬学的単位剤形(錠剤、カプセルなど)の包装に用いられる。ブリスターパックは、一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的堅い一枚の材料を備える。包装プロセスの間に、プラスチックホイルに、くぼみが形成される。くぼみには、包装しようとする個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状があるか、包装しようとする複数の錠剤および/またはカプセルを収容するためのサイズおよび形状があってもよい。一部の局面では、このように錠剤またはカプセルはくぼみに入れられ、比較的堅い一枚の材料がプラスチックホイルに接して、くぼみが形成された方向とは反対のホイルの面で密封される。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートの間のくぼみに入れられて、所望に応じて個々に密封されるか、またはひとまとめにして密封される。一部の局面において、シートの強度は、手でくぼみに圧力を加えて、くぼみの場所にシートに穴を開けることでブリスターパックから錠剤またはカプセルを取り出すことができるような強度である。次いで、この穴を通して錠剤またはカプセルを取り出すことができる。
一部の態様において、キットは、何日にもわたって、例えば、約1週間、約1ヶ月、もしくは約3ヶ月まで、または約1週間、1ヶ月、もしくは3ヶ月にわたって投与するするのに適した用量を備える。一部の態様において、キットは、3日超、例えば、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日間、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、約もしくは約20日まで、または約3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間、もしくは20日間、例えば、7〜10日間、適切な用量を含む。一部の態様において、キットは、多くの分割された一日用量が入っているマルチデーパック(multi-day pack)である。一部の局面において、マルチデーパックでは各投与(例えば、BIDまたはTIDの投与)の用量(例えば、錠剤)は、異なる日または異なる回に投与される用量と分けられている。
ある特定の態様では、キットは、適切な包装の中にある。適切な包装には、バイアル、瓶、ジャー、柔軟性のある包装(例えば、密封されたマイラー(sealed Mylar)またはプラスチックバック)などが含まれるが、これに限定されない。
一部の態様において、キットは、提供される方法に従って前記成分または組成物を投与するための説明書を備える。一部の態様において、説明書は、細菌株のタイプおよび/もしくは細菌株によって産生されるESBLを含む、処置しようとする細菌感染症の1つまたは複数;処置しようとする患者集団;個体への成分のレジメン、例えば、各成分もしくは組成物の総一日用量、各成分もしくは組成物の分割用量の数、分割用量あたりの錠剤もしくはカプセルの数、ならびに/または処置の日数を規定する。
一部の態様において、説明書は、キットの成分または組成物が、腸内細菌科細菌の株、例えば、シトロバクター・フロインデイ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、大腸菌、肺炎桿菌、およびクレブシエラ・オキシトカの分離株からなる群より選択される腸内細菌科の種によって引き起こされるか、またはこれに関連する細菌感染症を処置するためのものであることを規定する。一部の態様において、説明書は、キットの成分が、本明細書に記載の細菌感染症、例えば、複雑性***症、非複雑性***症、および急性腎盂腎炎を処置するためのものであることを規定する。
一部の態様において、キットは、前記成分が、提供される方法に従って説明された任意のものを含む、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)または特定のタイプのESBL、例えば、SHV、TEM、もしくはCTX-Mを発現または産生する腸内細菌科細菌によって引き起こされるか、これに関連するか、またはこれを伴う細菌感染症を処置するためのものであることを規定する。一部の態様において、ESBLはCTX-M-14もしくはCTX-M-15であるか、またはCTX-M-14もしくはCTX-M-15を含む。一部の態様において、説明書は、処置される個体が、例えば、PCR、リアルタイムPCR、ゲノム配列決定、例えば、次世代配列決定、またはマイクロアレイに基づくアッセイによって確かめられた、ESBLを発現または産生する細菌感染症を有すると選択されたか、または確かめられている個体であることを規定する。
一部の態様において、説明書は、投与される成分(a)と成分(b)の総一日用量を規定し、一部の局面において、成分(a)と成分(b)は単一用量または分割用量(複数回量)で投与するように規定することができる。
一部の態様において、キットは、約500mg〜2000mg、例えば、約600〜1800mg、600〜1600mg、600〜1400mg、600〜1200mg、600〜1000mg、600〜900mg、600〜800mg、800mg〜2000mg、800mg〜1800mg、800mg〜1600mg、800mg〜1400mg、800〜1200mg、800〜1000mg、800〜900mg、900〜2000mg、900〜1800mg、900〜1600mg、900〜1400mg、900〜1200mg、900〜1000mg、1000〜2000mg、1000〜1800mg、1000〜1600mg、1000〜1400mg、1000〜1200mg、1200mg〜2000mg、1200mg〜1800mg、1200mg〜1600mg、1200mg〜1400mg、1400mg〜2000mg、1400mg〜1800mg、1400mg〜1600mg、1600mg〜2000mg、1600mg〜1800mg、または1800mg〜2000mgの総一日用量の成分(a)を個体に投与(例えば、経口投与)するための説明書を備える。一部の態様において、キットは、約250mg〜750mg、例えば、約250〜600mg、250〜600mg、250〜500mg、250〜375mg、250〜300mg、300〜750mg、300〜600mg、300〜750mg、300〜600mg、300〜500mg、300〜375mg、375〜750mg、375〜600mg、375〜500mg、500〜750mg、500〜600mg、または600〜750mgの総一日用量の成分(b)を個体に投与(例えば、経口投与)するための説明書を備える。一部の態様において、キットは、800〜1800mg、例えば、900〜1200mgの総一日用量の成分(a)と、250〜750mg、例えば、375〜562.5mgの総一日用量の成分(b)を個体に投与(例えば、経口投与)するための説明書を備える。
一部の態様において、説明書は、成分(a)および成分(b)の一方または両方の総一日用量を提供するために投与される分割用量の数、例えば、1つまたは複数の単位剤形(例えば、錠剤またはカプセル)を規定する。一部の態様において、キットは、成分(a)および/または(b)の単位剤形(例えば、カプセル)を1日あたり2〜5回、例えば、1日あたり2回または3回、投与するための説明書を備える。一部の態様において、成分(a)および(b)は別々に製剤化され、説明書は、成分(a)および(b)が同じ時間に同時に、または並行して投与されることを規定する。
一部の態様において、キットは、書面のメモリーエイド(memory aid)を提供することを目的とした説明書を備える。この場合、書面のメモリーエイドは、情報を納めているタイプのもの、および/あるいは医師、薬剤師、もしくは他の医療提供者、または対象に向けた、例えば、錠剤またはカプセルのすぐ隣にある数字の形をとり、この数字が、そのように指定された錠剤またはカプセルを摂取すべきレジメンの日に対応する説明書、または同じタイプの情報を納めているカードである。このようなメモリーエイドの別の例は、以下のように、「第一週目、月曜日、火曜日」...など....「第二週目、月曜日、火曜日、...」などとカードに印刷されたカレンダーである。メモリーエイドの他のバリエーションは容易に明らかである。「一日用量」は、ある特定の日に服用される、1個の錠剤またはカプセルでもよく、いくつかの錠剤またはカプセルでもよい。キットが別個の組成物を備える時、キットの1種類または複数種の組成物の一日用量は1個の錠剤またはカプセルからなってもよく、これに対して、キットの別の1種類または複数種の組成物の一日用量はいくつかの錠剤またはカプセルからなってもよい。
一部の態様において、キットは、分割された一日用量を投薬するための、または目的の用途の順序で一度に一つずつ投薬するためのディスペンサーを備える。場合によっては、ディスペンサーには、レジメンの遵守をさらに容易にするためにメモリーエイドが備わっている。このようなメモリーエイドの一例は、分配されている、分割された一日用量の数を示す機械式計数器である。このようなメモリーエイドの別の例は、液晶表示器と連結している電池式のマイクロ-チップメモリー、または音響式リマインダーシグナル、例えば、最後の一日用量が服用された時間および/もしくは最後の一日用量が服用された日付を読み出す、ならびに/または次の用量が服用される時間を思い出させてくれる音響式リマインダーシグナルである。
一部の態様において、キットは少なくとも1種類のさらなる抗生物質を備える。一部の態様において、さらなる抗生物質は、βラクタム、例えば、ペニシリン誘導体、セファロスポリン、モノバクタム、またはカルバペネムである。一部の態様において、さらなる抗生物質は、アモキシシリン、アンピシリン、アズトレオナム、セファクロル、セファドロキシル、セフェピム、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフジトレン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフプロジル、セフタロリン、セフタジジム、セフトリアクソン、セフロキシム、セイカルシリン(ceicarcillin)、セファレキシン、セフラジン、ドリペネム、ゲンタマイシン、イミペネム、ロラカルベフ、メロペネム、ピペラシリン、チカルシリン、またはトブラマイシンである。一部の態様において、さらなる抗生物質は成分(a)と一緒に製剤化される。一部の態様において、さらなる抗生物質は成分(b)と一緒に製剤化される。一部の態様において、さらなる抗生物質は静脈内投与に適している。一部の態様において、さらなる抗生物質は経口投与に適している。一部の態様において、キットは、粘膜投与、経口投与、または非経口投与によって、さらなる抗生物質を、成分(a)および/または成分(b)と組み合わせて、別々に(例えば、同時に、並行して、もしくは連続して)、または一緒に投与するための説明書を備える。
VI.例示的態様
以下の態様を提供する：
1.
個体における腸内細菌科細菌（Enterobacteriaceae）の細菌感染症を処置する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を該個体に経口投与する工程を含み：
該細菌感染症が基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、
以下の(i)〜(iii)の1つまたは複数を特徴とする、方法：
(i)成分(a)が800〜1800mgの総一日用量で該個体に投与されること；
(ii)成分(b)が250〜750mgの総一日用量で該個体に投与されること；
(iii)総一日用量が、成分(a)および(b)の一方または両方の、1日あたり2つ以上の分割用量で投与されること。
2.
個体における腸内細菌科細菌感染症を予防する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を該個体に経口投与する工程を含み：
該細菌感染症が基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、
以下の(i)〜(iii)の1つまたは複数を特徴とする、方法：
(i)成分(a)が800〜1800mgの総一日用量で該個体に投与されること；
(ii)成分(b)が250〜750mgの総一日用量で該個体に投与されること；
(iii)総一日用量が、成分(a)および(b)の一方または両方の、2つ以上の分割用量で投与されること。
3.
成分(a)および成分(b)が同じ薬学的組成物中で一緒に投与される、態様1または態様2に記載の方法。
4.
個体における腸内細菌科細菌感染症を処置または予防する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を該個体に経口投与する工程を含み：
該細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ；
成分(a)が800〜1800mgの総一日用量で投与され、および／または1日あたり2つ以上の分割用量で投与され、成分(a)の該分割用量が成分(a)約300〜400mgであり；
成分(a)が、(b)クラブラン酸または薬学的に許容されるその塩と共に投与され、成分(b)が約250〜750mgの総一日用量で経口投与され、および／または1日あたり2つ以上の分割用量で投与され、成分(b)の該分割用量が約100〜250mgである、方法。
5.
個体における腸内細菌科細菌感染症を処置または予防する方法であって、(b)クラブラン酸または薬学的に許容されるその塩の一日用量を該個体に経口投与する工程を含み：
該細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ；
成分(b)が250〜750mgの総一日用量で投与され、および／または1日あたり2つ以上の分割用量で投与され、成分(b)の該分割用量が約100〜250mgであり；
成分(b)が(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物と共に投与され、成分(a)が約800〜1800mgの総一日用量で経口投与され、および／または2つ以上の分割用量で投与され、成分(a)の該分割用量が約300〜400mgである、方法。
6.
前記細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症であり、任意で、前記細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、または市中肺炎（CAP）である、態様1〜5のいずれかに記載の方法。
7.
個体における腸内細菌科細菌感染症を処置する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を該個体に経口投与する工程を含み：
該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり；および／または
該細菌感染症が、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされるか、この細菌と関係がある、方法。
8.
個体における腸内細菌科細菌感染症を予防する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を該個体に経口投与する工程を含み：
該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり；および／または
該細菌感染症が、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされるか、この細菌と関係がある、方法。
9.
個体における細菌感染症を処置する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を該個体に経口投与する工程を含み、
該細菌感染症が、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ESBL）を発現する細菌によって引き起こされ、該個体が、該細菌感染症を処置するために抗生物質を以前に投与されている、方法。
10.
成分(a)がセフチブテン二水和物である、態様1〜9のいずれかに記載の方法。
11.
成分(b)がクラブラン酸カリウムである、態様1〜10のいずれかに記載の方法。
12.
成分(a)が、成分(b)と同時に、または連続して投与される、態様1〜2および4〜11のいずれかに記載の方法。
13.
成分(a)および(b)が同じ薬学的組成物中で一緒に投与される、態様7〜12のいずれかに記載の方法。
14.
成分(a)が、成分(b)に対して1:1〜7:1の比率で前記個体に投与される、態様1〜13のいずれかに記載の方法。
15.
成分(a)が、成分(b)に対して1:1〜3:1の比率で前記個体に投与される、態様1〜14のいずれかに記載の方法。
16.
下記の(i)〜(iii)の1つまたは複数を特徴とする、態様7〜15のいずれかに記載の方法：
(i)成分(a)が800〜1800mgの総一日用量で前記個体に投与されること；
(ii)成分(b)が250〜750mgの総一日用量で前記個体に投与されること；
(iii)総一日用量が、成分(a)および(b)の一方または両方の2つ以上の分割用量で投与されること。
17.
(i)を特徴とし、前記総一日用量が1日あたり2つ以上の分割用量で投与される、態様1〜3、6および10〜16のいずれかに記載の方法。
18.
(ii)を特徴とし、前記総一日用量が1日あたり2つ以上の分割用量で投与される、態様1〜3、6および10〜17のいずれかに記載の方法。
19.
(i)、(ii)および(iii)を特徴とする、態様1〜3、6および10〜18のいずれかに記載の方法。
20.
成分(a)および(b)の一方または両方の前記総一日用量が1日あたり2〜5分割用量で投与される、態様1〜6および10〜19のいずれかに記載の方法。
21.
成分(a)および(b)の一方または両方の前記総一日用量が1日あたり2または3分割用量で投与される、態様1〜6および10〜20のいずれかに記載の方法。
22.
成分(a)の前記分割用量が成分(a)約300〜600mgの量で投与される、態様1〜6および10〜21のいずれかに記載の方法。
23.
成分(a)の前記分割用量が成分(a)約300〜400mgである、態様1〜6および10〜22のいずれかに記載の方法。
24.
成分(a)が900〜1200mgの総一日用量で投与される、態様1〜23のいずれかに記載の方法。
25.
成分(b)の前記分割用量が約100〜250mgである、態様1〜6および10〜24のいずれかに記載の方法。
26.
成分(b)が375〜562.5mgの総一日用量で投与される、態様1〜25のいずれかに記載の方法。
27.
個体における腸内細菌科細菌感染症を処置または予防する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を該個体に経口投与する工程を含み、
該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または該腸内細菌科細菌が基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現し；
(i)該成分(a)および成分(b)が1日あたり2もしくは3分割用量で投与され、成分(a)の該分割用量が約300〜400mgであり、成分(b)の該分割用量が約100〜250mgであり；ならびに／または
(ii)成分(a)が900〜1200mgの総一日用量で投与され、成分(b)が375〜562.5mgの総一日用量で投与される、方法。
28.
成分(b)の前記分割用量が約125〜187.5mgである、態様1〜6および10〜27のいずれかに記載の方法。
29.
成分(a)の前記分割用量が約400mgである、態様1〜6および10〜28のいずれかに記載の方法。
30.
成分(a)の前記分割用量が成分(a)約300mgである、態様1〜6および10〜29のいずれかに記載の方法。
31.
成分(b)の前記分割用量が約125mgである、態様1〜6および10〜30のいずれかに記載の方法。
32.
成分(b)の前記分割用量が成分(b)約187.5mgの量で投与される、態様1〜6および10〜31のいずれかに記載の方法。
33.
成分(a)および(b)の一方または両方が、カプセル剤、ソルタブ、サッシェ剤、懸濁剤、または錠剤として製剤化されている、態様1〜32のいずれかに記載の方法。
34.
成分(a)および(b)の一方または両方がカプセル剤として製剤化され、該カプセル剤がサイズ0、1、または2である、態様1〜33のいずれかに記載の方法。
35.
成分(a)および(b)の一方または両方が、調節放出または持続放出のために製剤化されている、態様1〜34のいずれかに記載の方法。
36.
前記腸内細菌科の細菌が、シトロバクター・フロインデイ（Citrobacter freundii）、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、大腸菌（Escherichia coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、またはクレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）である、態様1〜35のいずれかに記載の方法。
37.
前記細菌感染症が、複雑性UTIまたは急性腎盂腎炎である、態様1〜36のいずれかに記載の方法。
38.
以下の1つまたは複数を特徴とする、態様1〜37のいずれかに記載の方法：
(i)前記ESBLが成分(b)によって阻害されること；
(ii)成分(a)のIC50が前記ESBLに対して約100μΜもしくは1000μΜより大きいこと；
(iii)成分(a)のKMが前記ESBLに対して約100μΜより大きいこと；
(iv)成分(a)および成分(b)の投与が、成分(a)の40％fT＞MICより大きい、50％fT＞MICより大きい、もしくは60％fT＞MICより大きい、成分(a)の全身的曝露をもたらすこと；
(v)成分(a)および(b)の投与が、20％fT＞CTより大きい、25％fT＞CTより大きい、30％fT＞CTより大きい、もしくは40％fT＞CTより大きい、成分(b)の全身的曝露をもたらすこと；
(vi)成分(a)と組み合わせた成分(b)のPBLIEが、約1時間であるかそれよりも長い、約1.5時間よりも長い、約2時間よりも長い、もしくは約2.5時間よりも長いこと；
(vii)成分(b)と組み合わせて使用される場合の成分(a)のMICが、約4μg/mLであるかそれよりも低い、約2μg/mLであるかそれよりも低い、約1μg/mLであるかそれよりも低い、もしくは約0.5μg/mLであるかそれよりも低いこと；
(viii)成分(a)単独のMICが、成分(b)と組み合わせて使用される場合の、同じ腸内細菌科細菌、任意でESBL産生腸内細菌科細菌に対する成分(a)のMICよりも約4倍大きいかそれより大きいこと；
(ix)成分(b)と組み合わせて使用される場合の成分(a)のMBCが、同じ腸内細菌科細菌、任意でESBL産生腸内細菌科細菌に対する、成分(a)が成分(b)と組み合わせて使用される場合の成分(a)のMICの4倍であるかそれより低い、または該MICよりも2倍高いこと；
(x)成分(a)および成分(b)の投与が、約10μg/mL〜約30μg/mL、10μg/mL〜25μg/mL、15μg/mL〜約30μg/mL、または15μg/mL〜約25μg/mLの、成分(a)のピーク濃度をもたらし、任意で、該ピーク濃度がピーク血清中濃度であること；ならびに／または
(xi)成分(b)の該ピーク濃度が、約0.2μg/mL〜約5μg/mL、0.2μg/mL〜4μg/mL、0.2μg/mL〜約3μg/mL、0.5μg/mL〜約4μg/mL、1μg/mL〜約4μg/mL、1μg/mL〜約3μg/mLであり、任意で、該ピーク濃度がピーク血清中濃度であること。
39.
前記ESBLがCTX-M、TEM、またはSHV型β-ラクタマーゼである、態様1〜38のいずれかに記載の方法。
40.
前記ESBLがCTX-M-14またはCTX-M-15であるか、CTX-M-14またはCTX-M-15と同じCTX-M群のものである、態様1〜39のいずれかに記載の方法。
41.
前記細菌がCTX-M-14を発現する、態様1〜40のいずれかに記載の方法。
42.
前記細菌がCTX-M-15を発現する、態様1〜41のいずれかに記載の方法。
43.
前記細菌が1種または複数種のさらなるβ-ラクタマーゼをさらに発現する、態様1〜42のいずれかに記載の方法。
44.
前記1種または複数種のさらなるβ-ラクタマーゼが、独立に、CTX-M、FEC、KLUA、KLUG、TEM、TOHO、またはSHV型β-ラクタマーゼである、態様43に記載の方法。
45.
前記1種または複数種のさらなるβ-ラクタマーゼが、独立に、CTX-M、CTX-M-1、CTX-M-2、CTX-M-3、CTX-M-4、CTX-M-4LもしくはCTX-M-89、CTX-M-5、CTX-M-6、CTX-M-7、CTX-M-8、CTX-M-9、CTX-M-10、CTX-M-12、CTX-M-13、CTX-M-14、CTX-M-15、CTX-M-16、CTX-M-17、CTX-M-19、CTX-M-20、CTX-M-21、CTX-M-22、CTX-M-23、CTX-M-24、CTX-M-25、CTX-M-26、CTX-M-27、CTX-M-28、FEC-1、KLUA-1、KLUA-5、KLUA-6、KLUA-8、KLUA-9、KLUA-10、KLUA-11、KLUG-1、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1、TEM-OSBL、またはTOHO-1である、態様43または44に記載の方法。
46.
前記1種または複数種のさらなるβ-ラクタマーゼが、独立に、CTX-M-1、CTX-M-3、CTX-M-14、CTX-M-15、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1、またはTEM-OSBLである、態様43〜45のいずれかに記載の方法。
47.
前記細菌が抗生物質耐性表現型を有する、態様1〜46のいずれかに記載の方法。
48.
前記抗生物質耐性表現型が、フルオロキノロン、β-ラクタム、またはβ-ラクタム：β-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性である、態様47に記載の方法。
49.
前記抗生物質耐性表現型が、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズトレオナム、セファクロル、セファドロキシル、セフェピム、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフジトレン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフプロジル、セフタロリン、セフタジジム、セフトリアクソン、セフロキシム、セファレキシン、セフラジン、シプロフロキサシン、ドリペネム、ゲンタマイシン、イミペネム、レボフロキサシン、ロラカルベフ、メロペネム、ピペラシリン、またはトブラマイシンに対する耐性である、態様47または48に記載の方法。
50.
前記抗生物質耐性表現型がST131である、態様47〜49のいずれかに記載の方法。
51.
前記細菌が、AmpC、KPC、OXA、NDM、またはOMPからなる群より選択されるタンパク質を発現しない、態様1〜50のいずれかに記載の方法。
52.
前記細菌がAmpCを発現しない、態様1〜51のいずれかに記載の方法。
53.
前記細菌がKPCを発現しない、態様1〜52のいずれかに記載の方法。
54.
前記細菌がOXAを発現しない、態様1〜50のいずれかに記載の方法。
55.
前記細菌がNDMを発現しない、態様1〜54のいずれかに記載の方法。
56.
前記細菌がOMPを発現しない、態様1〜55のいずれかに記載の方法。
57.
前記個体が、前記細菌感染症を処置するために抗生物質を以前に投与されている、態様1〜8および10〜56のいずれかに記載の方法。
58.
以前に投与された抗生物質がβ-ラクタムまたはフルオロキノロンであった、態様9または態様57に記載の方法。
59.
以前に投与された抗生物質が前記細菌感染症を処置するのに十分に有効でなかった、態様9および57〜58のいずれかに記載の方法。
60.
以前に投与された抗生物質が静脈内に投与された抗生物質であった、態様9および57〜59のいずれかに記載の方法。
61.
成分(a)および(b)の投与がステップダウン療法であるか、静脈内療法から経口療法への切り替えの経口部分である、態様1〜60のいずれかに記載の方法。
62.
成分(a)および成分(b)が食物と共に投与される、態様1〜61のいずれかに記載の方法。
63.
成分(a)および成分(b)が食物無しで投与される、態様1〜61のいずれかに記載の方法。
64.
前記個体が腎機能障害を有する、態様1〜63のいずれかに記載の方法。
65.
成分(a)および成分(b)が外来で投与される、および／または前記個体によって自己投与される、態様1〜64のいずれかに記載の方法。
66.
成分(a)および成分(b)が、少なくとも約3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間、もしくは20日間、または約3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間、もしくは20日間投与される、態様1〜65のいずれかに記載の方法。
67.
成分(a)および成分(b)が約7〜10日間投与される、態様1〜66のいずれかに記載の方法。
68.
前記個体がヒトである、態様1〜67のいずれかに記載の方法。
69.
腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するための医薬の製造における、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物、および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩の使用であって：
該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または該細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ；
該医薬が、成分(a)の分割用量および成分(b)の分割用量を個体に経口投与するために使用されるものであり、成分(a)および成分(b)が1日あたり2つ以上の分割用量で投与され、該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、使用：
(i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
(ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
(iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
(iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
70.
成分(a)および成分(b)が単一剤形中で組み合わされている、態様69に記載の使用。
71.
成分(a)および成分(b)が別個の剤形で提供される、態様69に記載の使用。
72.
腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するための医薬の製造における、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物の使用であって：
該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または該細菌感染症が基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ；
該医薬が、成分(a)の分割用量を個体に経口投与するために使用されるものであり；
成分(a)が、(b)クラブラン酸または薬学的に許容されるその塩と共に投与され、成分(b)が分割用量で経口投与され；
成分(a)および成分(b)が1日あたり2つ以上の分割用量で投与されるものであり、該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、使用：
(i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
(ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
(iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
(iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
73.
腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するための医薬の製造における、(b)クラブラン酸または薬学的に許容されるその塩の使用であって：
該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または該細菌感染症が基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌であり；
該医薬が、成分(b)の分割用量を個体に経口投与するために使用されるものであり；
成分(b)が、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物と共に投与され、成分(a)が分割用量で経口投与され；
成分(a)および成分(b)が1日あたり2つ以上の分割用量で投与されるものであり、該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、使用：
(i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
(ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
(iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
(iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
74.
腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するための医薬の製造における、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物、および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩の使用であって、該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または該細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、成分(a)および(b)が経口投与のために製剤化されている、使用。
75.
前記医薬が、成分(a)の分割用量および／または成分(b)の分割用量を個体に経口投与するために使用されるものであり、該成分(a)および成分(b)が1日あたり2つ以上の分割用量で投与されるものであり、該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、態様74に記載の使用：
(i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
(ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
(iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
(iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
76.
成分(a)および成分(b)が単一剤形中で組み合わされている、態様75に記載の使用。
77.
成分(a)および成分(b)が別個の剤形で提供される、態様75に記載の使用。
78.
腸内細菌科細菌感染症の処置または予防で使用するための、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物、および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を含む薬学的組成物であって：
該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または該細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ；
成分(a)の分割用量および成分(b)を個体に経口投与するために使用されるものであり、成分(a)および成分(b)が1日あたり2つ以上の分割用量で投与されるものであり、該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、薬学的組成物：
(i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
(ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
(iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
(iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
79.
成分(a)および成分(b)が単一剤形中で組み合わされている、態様78に記載の薬学的組成物。
80.
成分(a)および成分(b)が別個の剤形で提供される、態様79に記載の薬学的組成物。
81.
腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するための、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を含む薬学的組成物であって：
該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または該細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ；
成分(a)の分割用量を個体に経口投与するために使用されるものであり；
成分(a)が、(b)クラブラン酸または薬学的に許容されるその塩と共に投与され、成分(b)が分割用量で経口投与され；
成分(a)および成分(b)が1日あたり2つ以上の分割用量で投与されるものであり、該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、薬学的組成物：
(i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
(ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
(iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
(iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
82.
腸内細菌科細菌感染症の処置または予防で使用するための、(b)クラブラン酸または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物であって：
該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または該細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ；
成分(b)の分割用量を個体に経口投与するために使用されるものであり；
成分(b)が、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物と共に投与されるためのものであり、成分(a)が分割用量で経口投与され；
成分(a)および成分(b)が1日あたり2つ以上の分割用量で投与されるものであり、該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、薬学的組成物：
(i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
(ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
(iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
(iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
83.
腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するための、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物、および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物であって、該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、または市中肺炎（CAP）であり、および／または該細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、経口投与のために製剤化されている、薬学的組成物。
84.
成分(a)の分割用量および／または成分(b)の分割用量を個体に経口投与するために使用されるものであり、成分(a)および／または成分(b)が1日あたり2つ以上の分割用量で投与されるものであり、該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、態様83に記載の薬学的組成物：
(i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
(ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
(iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
(iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
85.
成分(a)および成分(b)が単一剤形中で組み合わされている、態様83または態様84に記載の薬学的組成物。
86.
成分(a)および成分(b)が別個の剤形で提供される、態様84または態様85に記載の薬学的組成物。
87.
成分(a)がセフチブテン二水和物である、態様69〜86のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
88.
成分(b)がクラブラン酸カリウムである、態様69〜87のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
89.
成分(a)および成分(b)が、同時に、並行して、または連続して投与されるためのものである、態様69、71〜75、77、78、80〜84および86〜88のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
90.
成分(a)および成分(b)が一緒に投与されるためのものである、態様69、70、72〜76、78、79、81〜85および87〜89のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
91.
成分(a)および成分(b)が別々に投与されるためのものである、態様69、71〜75、77、78、80〜84および86〜89のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
92.
成分(a)および成分(b)が外来で使用されるものである、および／または前記個体によって自己投与されるものである、態様69〜91のいずれかに記載の薬学的組成物または使用。
93.
成分(a)が、成分(b)に対して1:1〜7:1の比率で前記個体に投与される、態様69〜92のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
94.
成分(a)が、成分(b)に対して1:1〜3:1の比率で前記個体に投与される、態様69〜93のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
95.
前記分割用量が1日あたり2〜5回投与される、態様69〜94のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
96.
前記分割用量が1日あたり2〜3回投与される、態様69〜95のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
97.
成分(a)の前記分割用量が成分(a)約300〜600mgを含む、態様69〜96のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
98.
成分(a)の前記分割用量が約300〜400mgである、態様69〜97のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
99.
成分(a)の前記分割用量が約400mgである、態様69〜98のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
100.
成分(a)の前記分割用量が約300mgである、態様69〜99のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
101.
成分(a)の前記総一日用量が約900〜1200mgである、態様69〜100のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
102.
成分(b)の前記分割用量が約100〜250mgである、態様69〜101のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
103.
成分(b)の前記分割用量が約125〜187.5mgである、態様69〜102のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
104.
成分(b)の前記総一日用量が約375mg〜562.5mgである、態様69〜103のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
105.
成分(b)の前記分割用量が約125mgである、態様69〜104のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
106.
成分(b)の前記分割用量が約187.5mgである、態様69〜105のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
107.
成分(a)および(b)の一方または両方が、カプセル剤、ソルタブ、サッシェ剤、懸濁剤、または錠剤として製剤化されている、態様69〜106のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
108.
成分(a)および(b)の一方または両方がカプセル剤として製剤化され、該カプセル剤がサイズ0、1、または2である、態様69〜107のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
109.
成分(a)および(b)の一方または両方が調節放出または持続放出のために製剤化されている、態様69〜108のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
110.
前記腸内細菌科の細菌が、シトロバクター・フロインデイ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、大腸菌、肺炎桿菌、またはクレブシエラ・オキシトカである、態様69〜109のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
111.
前記細菌感染症が、複雑性UTIまたは急性腎盂腎炎である、態様1〜110のいずれかに記載の使用または薬学的組成物。
112.
前記ESBLがCTX-M、TEM、またはSHV型β-ラクタマーゼである、態様69〜111のいずれかに記載の薬学的組成物または使用。
113.
前記ESBLがCTX-M-14またはCTX-M-15であるか、CTX-M-14またはCTX-M-15と同じCTX-M群のものである、態様69〜112のいずれかに記載の薬学的組成物または使用。
114.
成分(a)および成分(b)が、前記細菌感染症を処置するために抗生物質を以前に投与されたことがある個体において使用するためのものである、態様69〜113のいずれかに記載の薬学的組成物または使用。
115.
以前に投与された抗生物質がβ-ラクタムまたはフルオロキノロンであった、態様114に記載の薬学的組成物または使用。
116.
成分(a)および成分(b)が食物と共に投与されるためのものである、態様69〜115のいずれかに記載の薬学的組成物または使用。
117.
成分(a)および成分(b)が食物無しで投与されるためのものである、態様69〜116のいずれかに記載の薬学的組成物または使用。
118.
前記医薬または組成物が、腎機能障害を有する個体において使用するためのものである、態様69〜117のいずれかに記載の薬学的組成物または使用。
119.
成分(a)および成分(b)が、少なくとも約3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間、もしくは20日間、または約3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間、もしくは20日間前記個体に投与されるものである、態様69〜118のいずれかに記載の薬学的組成物または使用。
120.
成分(a)および成分(b)が約7〜10日間投与されるものである、態様69〜119のいずれかに記載の薬学的組成物または使用。
121.
前記個体がヒトである、態様69〜120のいずれかに記載の薬学的組成物または使用。
122.
(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を含む、少なくとも2つの経口投与剤形、および／あるいは(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を含む、少なくとも2つの経口投与剤形を含むキットであって：
各剤形が、単位用量の、個体に経口投与するためのものであり；
成分(a)の該少なくとも2つの経口投与剤形および／または成分(b)の該少なくとも2つの経口投与剤形が、成分(a)および／または成分(b)の分割用量を1日2回以上投与するためのものであり、成分(a)が成分(b)と共に投与され；
該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、キット：
(i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
(ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
(iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
(iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
123.
成分(a)および成分(b)が単一剤形中で組み合わされている、態様122に記載のキット。
124.
成分(a)および成分(b)が別個の剤形で提供される、態様122に記載のキット。
125.
成分(a)および成分(b)の使用のための説明書をさらに含む、態様122〜124に記載のキット。
126.
前記説明書が、前記キットが腸内細菌科細菌感染症の処置または予防で使用するためのものであることを規定する、態様125に記載のキット。
127.
前記細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、前記細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または前記細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされる、態様126に記載のキット。
128.
腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するためのキットであって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を含む少なくとも2つの経口投与剤形、および／あるいは(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を含む少なくとも2つの経口投与剤形を含み：
該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または該細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ；
各剤形が、単位用量の、個体に経口投与するためのものであり：
成分(a)の該少なくとも2つの経口投与剤形および／または成分(b)の該少なくとも2つの経口投与剤形が、成分(a)および／または成分(b)の分割用量を1日2回以上投与するためのものであり、成分(a)が成分(b)と共に投与され；
該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、キット：
(i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
(ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
(iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
(iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
129.
成分(a)および成分(b)が単一剤形中で組み合わされている、態様128に記載のキット。
130.
成分(a)および成分(b)が別個の剤形で提供される、態様128に記載のキット。
131.
成分(a)または成分(b)を前記個体に投与するための説明書をさらに含む、態様122〜130のいずれかに記載のキット。
132.
前記説明書が、成分(a)および成分(b)の前記分割用量が一緒に投与されるためのものであることを規定する、態様131に記載のキット。
133.
前記説明書が、成分(a)および成分(b)の前記分割用量が別々に投与されるためのものであることを規定する、態様131に記載のキット。
134.
前記説明書が、成分(a)の前記分割用量および成分(b)の前記分割用量が同時に、並行して、または連続して投与されるためのものであることを規定する、態様131または態様133に記載のキット。
135.
前記説明書が、前記成分(a)および成分(b)が外来での投与のためのものである、および／または前記個体によって自己投与されるものであることを規定する、態様131〜134のいずれかに記載のキット。
136.
前記分割用量が1日あたり2〜5回投与される、態様122〜135のいずれかに記載のキット。
137.
前記分割用量が1日あたり2回または3回投与される、態様122〜136のいずれかに記載のキット。
138.
前記説明書が、成分(a)の前記分割用量および成分(b)の前記分割用量が1日あたり2〜5回投与されるものであることを規定する、態様132〜137のいずれかに記載のキット。
139.
前記説明書が、成分(a)の前記分割用量および成分(b)の前記分割用量が1日あたり2回または3回投与されるものであることを規定する、態様132〜137のいずれかに記載のキット。
140.
成分(a)の前記分割用量が約300〜600mgである、態様122〜139のいずれかに記載のキット。
141.
成分(a)の前記分割用量が約300〜400mgである、態様122〜140のいずれかに記載のキット。
142.
成分(a)の前記分割用量が約400mgである、態様122〜141のいずれかに記載のキット。
143.
成分(a)の前記分割用量が約300mgである、態様122〜142のいずれかに記載のキット。
144.
成分(a)の前記総一日用量が約900〜1200mgである、態様122〜143のいずれかに記載のキット。
145.
成分(b)の前記分割用量が約100〜250mgである、態様122〜144のいずれかに記載のキット。
146.
成分(b)の前記分割用量が約125〜187.5mgである、態様122〜145のいずれかに記載のキット。
147.
成分(b)の前記総一日用量が約375mg〜562.5mgである、態様122〜146のいずれかに記載のキット。
148.
成分(b)の前記分割用量が約125mgである、態様122〜147のいずれかに記載のキット。
149.
成分(b)の前記分割用量が約187.5mgである、態様122〜148のいずれかに記載のキット。
150.
前記経口投与剤形が、カプセル剤、ソルタブ、サッシェ剤、懸濁剤、または錠剤を含む、態様122〜149のいずれかに記載のキット。
151.
前記経口投与剤形がカプセル剤であり、該カプセル剤がサイズ0、1、または2である、態様122〜150のいずれかに記載のキット。
152.
成分(a)および成分(b)の前記経口投与剤形の一方または両方が調節放出または持続放出のために製剤化されている、態様122〜151のいずれかに記載のキット。
153.
成分(a)がセフチブテン二水和物である、態様122〜152のいずれかに記載のキット。
154.
成分(b)がクラブラン酸カリウムである、態様122〜153のいずれかに記載のキット。
155.
成分(a)および成分(b)が同じ容器内に包装されている、態様122〜154のいずれかに記載のキット。
156.
成分(a)および成分(b)が異なる容器内に包装されている、態様122〜155のいずれかに記載のキット。
157.
前記容器が分割容器であり、成分(a)の前記少なくとも2つの経口投与剤形が該分割容器中で互いに分けられている、および／または成分(b)の前記少なくとも2つの経口投与剤形が該分割容器中で互いに分けられている、態様155または態様156に記載のキット。
158.
前記容器がブリスターパックである、態様156または態様157に記載のキット。
159.
少なくとも1種のさらなる抗生物質を投与する工程をさらに含む、態様1〜68のいずれかに記載の方法。
160.
少なくとも1種のさらなる抗生物質と共に使用するための、態様69〜121のいずれかに記載の薬学的組成物または使用。
161.
少なくとも1種のさらなる抗生物質を含む、態様122〜158のいずれかに記載のキット。
162.
個体において細菌感染症を処置する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を個体に投与する工程を含み、細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連し、細菌感染症が、***症(UTI)、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症である、方法。
163.
個体において細菌感染症を処置する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を個体に投与する工程を含み、細菌感染症が、CTX-M-14もしくはCTX-M-15であるかまたはCTX-M-14もしくはCTX-M-15だと考えられている基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連する、方法。
164.
個体において細菌感染症を処置する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を個体に投与する工程を含み、細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連し、個体には、細菌感染症を処置するために抗生物質が以前に投与された、方法。
165.
個体において細菌感染症を処置する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を個体に投与する工程を含み、成分(a)が成分(b)と別々に、同時に、または連続して投与され、細菌感染症が、ESBLを発現する細菌に関連する、方法であって、(i)〜(iii):
(i)成分(a)が800〜1800mgの一日用量で個体に投与される;
(ii)成分(b)が250〜750mgの一日用量で個体に投与される;
(iii)成分(a)および(b)の一方または両方の一日用量が2つ以上の分割用量に分けて投与される、のうち1つまたは複数を特徴とする、方法。
166.
成分(a)がセフチブテン二水和物である、態様1〜68、159、および162〜165のいずれかに記載の方法。
167.
成分(b)がクラブラン酸カリウムである、態様1〜68、159、および162〜166のいずれかに記載の方法。
168.
成分(a)および(b)の一方または両方が経口投与される、態様1〜68、159、および162〜167のいずれかに記載の方法。
169.
成分(a)が成分(b)と同時に、または連続して投与される、態様1〜68、159、および162〜168のいずれかに記載の方法。
170.
成分(a)および(b)が同じ薬学的組成物中で一緒に投与される、態様1〜68、159、および162〜169のいずれかに記載の方法。
171.
成分(a)が成分(b)と1:1〜7:1の比率で個体に投与される、態様1〜68、159、および162〜170のいずれかに記載の方法。
172.
成分(a)が成分(b)と1:1〜3:1の比率で個体に投与される、態様1〜68、159、および162〜171のいずれかに記載の方法。
173.
(i)〜(iii):
(i)成分(a)が800〜1800mgの一日用量で個体に投与される;
(ii)成分(b)が250〜750mgの一日用量で個体に投与される;
(iii)成分(a)および(b)の一方または両方の一日用量が2つ以上の分割用量に分けて投与される、のうち1つまたは複数を特徴とする、態様1〜68、159、および162〜172記載の方法。
174.
(i)を特徴とし、一日用量が2つ以上の分割用量に分けて投与される、態様1〜68、159、165、および173のいずれかに記載の方法。
175.
(ii)を特徴とし、一日用量が2つ以上の分割用量に分けて投与される、態様1〜68、159、165、173、および174のいずれかに記載の方法。
176.
(i)、(ii)、および(iii)を特徴とする、態様1〜68、159、165、および173〜175のいずれかに記載の方法。
177.
成分(a)および(b)の一方または両方の一日用量が2つ〜5つの分割用量に分けて投与される、態様1〜68、159、165、および173〜176のいずれかに記載の方法。
178.
成分(a)および(b)の一方または両方の一日用量が2つまたは3つの分割用量に分けて投与される、態様1〜68、159、165、および173〜177のいずれかに記載の方法。
179.
成分(a)の各分割用量が約300〜600mgの成分(a)を含む、態様1〜68、159、165、および173〜178のいずれかに記載の方法。
180.
成分(a)の各分割用量が約400mgの成分(a)を含む、態様1〜68、159、165、および173〜179のいずれかに記載の方法。
181.
成分(b)の各分割用量が約100〜250mgの成分(b)を含む、態様1〜68、159、165、および173〜180のいずれかに記載の方法。
182.
成分(b)の各分割用量が約125mgの成分(b)を含む、態様1〜68、159、165、および173〜181のいずれかに記載の方法。
183.
成分(b)の各分割用量が約187.5mgの成分(b)を含む、態様1〜68、159、165、および173〜182のいずれかに記載の方法。
184.
成分(a)および(b)の一方または両方がカプセル、ソルタブ、サシェ、懸濁液、または錠剤として製剤化される、態様1〜68、159、および162〜183のいずれかに記載の方法。
185.
成分(a)および(b)が一緒に製剤化される、態様1〜68、159、および162〜184のいずれかに記載の方法。
186.
成分(a)および(b)の一方または両方がカプセルとして製剤化され、カプセルがサイズ0、1、または2である、態様1〜68、159、162〜185のいずれかに記載の方法。
187.
成分(a)および(b)の一方または両方が、調節放出または延長放出のために製剤化される、態様1〜68、159、および162〜186のいずれかに記載の方法。
188.
細菌が腸内細菌科細菌である、態様1〜68、159、および162〜187のいずれかに記載の方法。
189.
細菌が、シトロバクター・フロインデイ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、大腸菌、肺炎桿菌、またはクレブシエラ・オキシトカである、態様1〜68、159、および162〜188のいずれかに記載の方法。
190.
細菌感染症が、***症(UTI)、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症である、態様1〜68、159、および163〜189のいずれかに記載の方法。
191.
細菌感染症が、反復性UTI、複雑性UTI、非複雑性UTI、菌血性UTI、急性腎盂腎炎、院内肺炎、人工呼吸器関連肺炎、または気管支炎である、態様1〜68、159、および162〜190のいずれかに記載の方法。
192.
ESBLが成分(b)によって阻害される、態様1〜68、159、および162〜191のいずれかに記載の方法。
193.
ESBLがCTX-M、TEM、またはSHV型βラクタマーゼである、態様1〜68、159、162、および164〜192のいずれかに記載の方法。
194.
ESBLがCTX-M-14もしくはCTX-M-15であるか、またはCTX-M-14もしくはCTX-M-15だと考えられている、態様1〜68、159、162、および164〜193のいずれかに記載の方法。
195.
細菌がCTX-M-14を発現する、態様1〜68、159、および162〜194のいずれかに記載の方法。
196.
細菌がCTX-M-15を発現する、態様1〜68、159、および162〜195のいずれかに記載の方法。
197.
細菌が1種類または複数種のさらなるβラクタマーゼをさらに発現する、態様1〜68、159、および162〜196のいずれかに記載の方法。
198.
1種類または複数種のさらなるβラクタマーゼが、独立して、CTX-M、FEC、KLUA、KLUG、TEM、TOHO、またはSHV型βラクタマーゼである、態様197記載の方法。
199.
1種類または複数種のさらなるβラクタマーゼが、独立して、CTX-M、CTX-M-1、CTX-M-2、CTX-M-3、CTX-M-4、CTX-M-4LもしくはCTX-M-89、CTX-M-5、CTX-M-6、CTX-M-7、CTX-M-8、CTX-M-9、CTX-M-10、CTX-M-12、CTX-M-13、CTX-M-14、CTX-M-15、CTX-M-16、CTX-M-17、CTX-M-19、CTX-M-20、CTX-M-21、CTX-M-22、CTX-M-23、CTX-M-24、CTX-M-25、CTX-M-26、CTX-M-27、CTX-M-28、FEC-1、KLUA-1、KLUA-5、KLUA-6、KLUA-8、KLUA-9、KLUA-10、KLUA-11、KLUG-1、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1、TEM-OSBL、またはTOHO-1である、態様197または198記載の方法。
200.
1種類または複数種のさらなるβラクタマーゼが、独立して、CTX-M-1、CTX-M-3、CTX-M-14、CTX-M-15、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1、またはTEM-OSBLである、態様197〜199のいずれかに記載の方法。
201.
細菌が抗生物質耐性表現型を有する、態様1〜68、159、および162〜200のいずれかに記載の方法。
202.
抗生物質耐性表現型が、フルオロキノロン、βラクタム、またはβラクタム:βラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性である、態様201記載の方法。
203.
抗生物質耐性表現型が、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズトレオナム、セファクロル、セファドロキシル、セフェピム、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフジトレン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフプロジル、セフタロリン、セフタジジム、セフトリアクソン、セフロキシム、セファレキシン、セフラジン、シプロフロキサシン、ドリペネム、ゲンタマイシン、イミペネム、レボフロキサシン、ロラカルベフ、メロペネム、ピペラシリン、またはトブラマイシンに対する耐性である、態様201または202記載の方法。
204.
抗生物質耐性表現型がST131である、態様201〜203のいずれかに記載の方法。
205.
細菌が、AmpC、KPC、OXA、NDM、またはOMPからなる群より選択されるタンパク質を発現しない、態様1〜68、159、および162〜204のいずれかに記載の方法。
206.
細菌がAmpCを発現しない、態様1〜68、159、および162〜205のいずれかに記載の方法。
207.
細菌がKPCを発現しない、態様1〜68、159、および162〜206のいずれかに記載の方法。
208.
細菌がOXAを発現しない、態様1〜68、159、および162〜207のいずれかに記載の方法。
209.
細菌がNDMを発現しない、態様1〜68、159、および162〜208のいずれかに記載の方法。
210.
細菌がOMPを発現しない、態様1〜68、159、および162〜209のいずれかに記載の方法。
211.
個体には、細菌感染症を処置するために抗生物質が以前に投与された、態様1〜68、159、162、163、および165〜210のいずれかに記載の方法。
212.
以前に投与された抗生物質がβラクタムまたはフルオロキノロンであった、態様164または211記載の方法。
213.
以前に投与された抗生物質が、ペニシリン誘導体、セファロスポリン、モノバクタム、またはカルバペネムであるβラクタムであった、態様212記載の方法。
214.
以前に投与された抗生物質が、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズトレオナム、セファクロル、セファドロキシル、セフェピム、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフジトレン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフプロジル、セフタロリン、セフタジジム、セフトリアクソン、セフロキシム、セファレキシン、セフラジン、ドリペネム、ゲンタマイシン、イミペネム、ロラカルベフ、メロペネム、ピペラシリン、またはトブラマイシンであるβラクタムであった、態様212または213記載の方法。
215.
以前に投与された抗生物質が、βラクタマーゼ阻害剤と共に投与されたβラクタムであった、態様212〜214のいずれかに記載の方法。
216.
以前に投与されたβラクタマーゼ阻害剤が、クラブラン酸、タゾバクタム、アビバクタム、またはスルバクタムであった、態様215記載の方法。
217.
以前に投与された抗生物質が、レボフロキサシンまたはシプロフロキサシンであるフルオロキノロンであった、態様216記載の方法。
218.
以前に投与された抗生物質が細菌感染症を処置するのに完全に有効でなかった、態様164および211〜217のいずれかに記載の方法。
219.
以前に投与された抗生物質が、静脈内投与された抗生物質であった、態様164および211〜218のいずれかに記載の方法。
220.
成分(a)および(b)が経口投与され、成分(a)および(b)の経口投与がステップダウン療法であるか、または静脈内療法から経口療法スイッチの経口部分である、態様1〜68、159、および162〜219のいずれかに記載の方法。
221.
(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物;(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物
を備え、細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連し、
(c)態様1〜68、159、および162〜220のいずれかに記載の方法を行うための説明書
を備える、キット。
222.
(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物;(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物
を備え、細菌感染症が、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連し、
(c)基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現する細菌に関連する細菌感染症を処置するのに有効な量の成分(a)および(b)を、細菌感染症の処置を必要とする個体に投与するための説明書
を備える、キット。
前述の態様の詳細は例示目的で示され、本発明の範囲を限定すると解釈してはならないと理解される。本発明のいくつかの態様は上記で詳細に説明されたが、当業者は、本発明の新規の開示および利点から大きく逸脱することなく例示的な態様において多くの変更が可能だと容易に理解する。従って、このよう変更は全て、以下の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および本発明の範囲に対する全ての均等物に含まれることが意図される。さらに、いくつかの態様、特に好ましい態様の利点の全てを実現しない多くの態様が考案されるかもしれないが、特定の利点が無いことが、このような態様が本発明の範囲の外にあることを必ず意味すると解釈してはならないと認識される。
VII.実施例
以下の実施例は例示目的のためだけに記載され、本発明の範囲を限定することを目的としない。
実施例1:ESBL表現型をもつ大腸菌分離株に対する認可された抗生物質の一団のインビトロ微生物学的活性
認可された抗生物質の一団の微生物学的活性を評価するために、米国において、ESBL産生表現型をもつ最新の大腸菌分離株に対して監視プログラムを行った。微生物学的活性は、Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI) および European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing(EUCAST)ブレイクポイントを用いて確かめた。表1に示したように、結果から、セファロスポリン(セフタジジムおよびセフトリアクソン)、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、およびフルオロキノロン(レボフロキサシン)のMIC90は感受性のブレイクポイントを上回ることが分かった。
(表１)ESBL表現型をもつ大腸菌分離株に対する認可された抗生物質の一団のインビトロ微生物学的活性
Figure 2019527214
*MIC90:生物の90％の増殖を阻害するのに必要なMIC
太字のMIC90値は、現行のCLSI/EUCASTブレイクポイントによれば耐性である。太字でないMIC90値は、現行のCLSI/EUCASTブレイクポイントによれば感受性である。CLSI: Clinical & Laboratory Standards Institute; EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
実施例2:セファロスポリンおよびβ-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせの評価
A.セファロスポリンとβ-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせの初期MIC評価
様々な世代の、経口により生物利用可能な12種類のセファロスポリン:セファレキシン、セファドロキシル、セフラジン、セファクロル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフプロジル、セフジニル、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、およびセフジトレンが販売されてきた。グラム陰性病原体に対する、経口により生物利用可能な第三世代セファロスポリンであるセフィキシム、セフチブテン、およびセフポドキシムの活性スペクトルが改善されていたために、本明細書に記載の初期評価は、これらに焦点を合わせた。第三世代セファロスポリンであるセフジトレンは、初めは試験しなかった。
経口により生物利用可能な第三世代セファロスポリンであるセフチブテン、セフポドキシム、およびセフィキシムと、第四世代セファロスポリンであるセフェピムのインビトロ活性を、化合物単独の最小発育阻止濃度(MIC)、または現在販売されているβ-ラクタマーゼ阻害剤であるクラブラン酸およびタゾバクタムの一方または両方と組み合わせた時の最小発育阻止濃度(MIC)を求めることによって特徴付けた。比較のために、クラブラン酸単独、タゾバクタム単独、アモキシシリン+クラブラン酸、およびピペラシリン+タゾバクタムのMICも求めた。クラブラン酸は、クラブラン酸とアモキシシリンを試験するのに使用した方法に従って一定の2:1の比率(セファロスポリン:β-ラクタマーゼ阻害剤)で試験した。タゾバクタムは、タゾバクタムとピペラシリンの組み合わせを用いて行ったように一定の濃度4μg/mLで試験した(CLSI M100-S25, Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, January 2015)。
これらの組み合わせのMIC値を、シトロバクター・フロインデイ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、大腸菌、肺炎桿菌、およびクレブシエラ・オキシトカを含む、腸内細菌科の種の細菌の19種類の分離株に対して求めた。これらの分離株は、***症で遭遇する腸内細菌科の主な種になるように選択され(Lancet 2015;385:1949-1956)、セファロスポリンに対して耐性を示すことが予想される、個々の、および複数のβ-ラクタマーゼ(Ambler Class A ESBL および Ambler Class C β-ラクタマーゼを含む)を産生する分離株を含んだ(Clin Infect Dis 2013;56:641-648)。この一団にある分離株に対する活性は、同じ、または類似するβ-ラクタマーゼを産生する同じ、および/または他の腸内細菌科の種の臨床分離株に対する活性を反映すると予想される。これらの研究の結果を表2a〜bに示した。
(表２ａ)基質特異性拡張型βラクタマーゼを発現することが知られている最新の臨床腸内細菌科細菌分離株の一団に対する、セファロスポリンおよびセファロスポリンとβ-ラクタマーゼ阻害剤について求められたMIC値
Figure 2019527214
a分離株の属/種に続いてID番号:ACFR、シトロバクター・フロインデイ、AEAE、エンテロバクター・エロゲネス;AECL、エンテロバクター・クロアカ;AECO、大腸菌;AKOX、クレブシエラ・オキシトカ;AKPN、肺炎桿菌。CLSI: Clinical & Laboratory Standards Institute; EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
(表２ｂ)基質特異性拡張型βラクタマーゼを発現することが知られている最新の臨床腸内細菌科細菌分離株の一団に対する、利用可能なペニシリン+β-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせおよびβ-ラクタマーゼ阻害剤単独について求めたMIC値
Figure 2019527214
a分離株の属/種に続いてID番号:ACFR、シトロバクター・フロインデイ、AEAE、エンテロバクター・エロゲネス;AECL、エンテロバクター・クロアカ;AECO、大腸菌;AKOX、クレブシエラ・オキシトカ;AKPN、肺炎桿菌。CLSI: Clinical & Laboratory Standards Institute
表2a〜bで試験したESBL産生腸内細菌に対するセフィキシム、セフポドキシム、およびセフチブテンのMICは、これらの薬物の認可されたレジメンのためのCLSI/EUCAST(CLSI: Clinical & Laboratory Standards Institute; EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)MICブレイクポイントを上回った。従って、セフィキシム、セフポドキシム、およびセフチブテンは最新のESBL産生腸内細菌科細菌に対して有効であるとは予想されないであろう。表2bにおいて証明されたように、β-ラクタム(例えば、ペニシリン)とβ-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ(例えば、アモキシシリン+クラブラン酸またはピペラシリン+タゾバクタム)は、ESBLを産生しない腸内細菌科細菌(例えば、AECO001)に対して活性があったが、ESBLを産生する腸内細菌科細菌(例えば、AECO1159)は、一般的に、この組み合わせに対して耐性を示した。従って、単にβ-ラクタマーゼ阻害剤を添加しただけでは、ESBL産生腸内細菌科細菌に対するβ-ラクタム薬物の活性が必ず元に戻るというわけではない。
表2aに示したように、予想に反して、他の経口により生物利用可能な第三世代セファロスポリン(セフィキシムもしくはセフポドキシム)またはセフェピム(このアッセイにおいて対照薬剤として使用した第四世代静脈内セファロスポリン)と比較して、低濃度のセフチブテン単独に対してESBL産生分離株の多くが感受性を示した。例えば、19種類のESBL産生分離株のうち10種類についてセフチブテンのMICは<8μg/mLであった。しかしながら、この一団のどのESBL産生分離株に対しても、セフポドキシムもセフィキシムもMICは<8μg/mLでなかった。セフェピムもセフチブテンに及ばす、MIC<8μg/mLになるのは19種類のESBL産生分離株のうち4種類しかなかった。重要なことに、結果から、セフチブテンは、他に同じものがなく、かつ予想に反して、最新のCTX-M-14(例えば、AEAE1027、AECO1172)およびCTX-M15(例えば、AEAE1029、AKOX1009)を発現する分離株による分解に対して耐性を示すことが分かった。CTX-M-14およびCTX-M15を発現する分離株は米国においてESBL産生分離株の大多数を占める(Clin Infect Dis 2013; 56:641-648)。このように、セフチブテンはβ-ラクタマーゼ阻害剤の非存在下で同じクラスの他の薬物よりも相対的に有意な点があるのにもかかわらず、本明細書に記載のESBL産生分離株の大多数は、現在販売されている用量のセフチブテン単独に対して感受性を示さなかった。
表2aに示したように、それぞれの薬剤単独のMICが比較的高い分離株において、セフチブテンへのクラブラン酸の添加が予想に反して有効であった。国際専門家が行った潜在的に有用な古い世代の抗生物質の最近の調査によって、セフチブテンには耐性細菌に抵抗する能力が無いと結論づけられたことを考えると、これは予想外のことであった(Clin Infect Dis 2012; 54:268-274)。具体的には、クラブラン酸がセフチブテンに添加されると、MICは、シトロバクター・フロインデイACFR1035に対しては16μg/mLから2μg/mLに、エンテロバクター・エロゲネスAEAE1029に対しては8μg/mLから0.5μg/mLに、大腸菌AECO1147(CTX-M-15産生株)に対しては4μg/mLから1μg/mLに、大腸菌AECO1157(CTX-M-15およびTEM産生株)に対しては8μg/mLから0.5μg/mLに、大腸菌AECO1159(CTX-M-15産生株)に対しては16μg/mLから1μg/mLに、クレブシエラ・オキシトカAKOX1009(CTX-M-15産生株)に対しては4μg/mLから0.25μg/mLに、肺炎桿菌AKPN1162(CTX-M-15およびSHV-12産生株)に対しては32μg/mLから0.5μg/mLに、肺炎桿菌AKPN1166(CTX-M-14およびSHV-12産生株)に対しては4μg/mLから0.25μg/mLに低下した。タゾバクタムとの組み合わせについて同様の結果が観察されたが、タゾバクタムには公知の経口製剤が無く、そのため、その治療用途が限られている。
クラブラン酸とセフチブテンの組み合わせの有効性は、セフチブテン単独のMICが比較的高い分離株と低い分離株において認められた。例えば、AKPN1162はセフチブテン単独に対してかなり耐性があり、クラブラン酸がセフチブテンに添加された時にはMICが1/64に低下した(MICは32μg/mLから0.5μg/mLに低下した)。同様に、AKPN1159はセフチブテン単独に対して8倍の感受性を示したが、クラブラン酸がセフチブテンに添加されると、MICは同等の1/64以下に低下した(MICは4μg/mLから≦0.063μg/mLに低下した)。セフチブテンへのクラブラン酸の添加に関してMIC範囲全体にわたる観察された有効性は予想外の発見であり、セフチブテン+クラブラン酸の組み合わせについてMIC<1μg/mLのESBL産生分離株の割合(試験した19種類の分離株のうち9種類)を、セフィキシム+クラブラン酸についてMIC<1μg/mLのESBL産生分離株の割合(試験した19種類の分離株のうち5種類)またはセフポドキシムについてMIC<1μg/mLのESBL産生分離株の割合(試験した19種類の分離株のうち1種類)と比較して考えることで例示された。MIC範囲の下端でセフチブテンとクラブラン酸の間で高い有効性が持続することは、以下の実施例5で概説するように、セフチブテンが40％fT>MICのPK/PD目標を実現するのに重大な意味を持つ。
試験した他の分離株(シトロバクター・フロインデイACFR1034、エンテロバクター・クロアカAECL1065、およびエンテロバクター・クロアカAECL1067)は、3種類の経口により生物利用可能な第三世代セファロスポリンのいずれか1つとクラブラン酸の組み合わせに対して耐性を示した。しかしながら、これらの種は、ある特定のセファロスポリンを加水分解することが知られている染色体性AmpC β-ラクタマーゼを発現することが多く(Scand J Infect Dis Suppl 1986; 49:38-45)、染色体性AmpC β-ラクタマーゼに対しては、クラブラン酸には目に見えるほどの活性が無い。前記のようにESBL産生分離株に対してセフチブテンには他と異なって大きな活性があったのにもかかわらず、AmpC発現分離株のセフチブテン、セフィキシム、およびセフポドキシムに対するMICはクラブラン酸が添加されても等しく高かった。このことは、ESBL産生腸内細菌科細菌(特に、CTX-M-15産生株およびCTX-M-14産生株)に対するセフチブテンの活性の明らかではない正体と、これらの分離株におけるセフチブテンとクラブラン酸の有効性を強調しており、このため、セフチブテンとクラブラン酸を全腸内細菌科細菌にも全β-ラクタマーゼにも広く適用することはできない。
B.セファロスポリンとβ-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせの拡大したMIC評価
セファロスポリンおよびβ-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせの初期インビトロ評価に基づいて、13種類の腸内細菌科細菌分離株に対する、セファロスポリンの拡大した一団とβ-ラクタマーゼ阻害剤クラブラン酸の組み合わせのMICを求めた。前記のようにクラブラン酸とアモキシシリンを試験するのに使用した方法に従って、セファロスポリンとクラブラン酸を一定の2:1の比率で試験した。試験したセファロスポリンには、セフロキシム(CFU)、セファクロル(CFC)、セフプロジル(CPR)、セファレキシン(CFL)、ロラカルベフ(LCB)、セフジトレン(CDT)、セフポドキシム(CPD)、セフジニル(CFD)、セフィキシム(CFX)、およびセフチブテン(CTB)が含まれた。結果を表3に示した。セフチブテンとクラブラン酸の組み合わせは、試験した10種類のセファロスポリンの中で最も低いMICを一貫して示した。比較のために、アモキシシリン-クラブラン酸およびシプロフロキサシンのMICも求めた。
(表３)セファロスポリンの拡大した一団+クラブラン酸のMIC値
Figure 2019527214
CFU:セフロキシム、CFC:セファクロル、CPR:セフプロジル、CFL:セファレキシン、LCB:ロラカルベフ、CDT:セフジトレン、CPD:セフポドキシム、CFD:セフジニル、CFX:セフィキシム、CTB:セフチブテン
実施例3:基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)腸内細菌科細菌に対するセフチブテンとクラブラン酸の組み合わせの殺菌活性の評価
A.最小殺菌濃度
基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)腸内細菌科細菌に対するセフチブテン-クラブラン酸の殺菌活性は、CTX-MおよびSHVファミリーからの9種類のESBL発現細菌分離株(6種類の大腸菌、2種類の肺炎桿菌、および1種類のエンテロバクター・エロゲネス)に対する最小殺菌濃度(MBC)を求めることによって評価した。
MBCを求めるために、微量液体希釈法によって最小発育阻止濃度(MIC)を求めるためのClinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)ガイドライン(CLSI Document M07-A9, Vol.32, No. 2. January 2012)に従って、対数期細菌培養物を抗生物質の段階希釈液と混合した。セフチブテン:クラブラン酸の質量比は希釈シリーズ全体にわたって2:1であった。接種材料の細胞密度を求めるために、実験の最初にアッセイプレートの抗生物質を含まないウェルから採取した試料を滅菌食塩水で段階希釈し、寒天プレート上に広げた。周囲空気中で、35℃で18〜20時間インキュベートした後にMIC値を記録した。プレートをマイクロタイタープレートシェーカーに置いて1分間震盪し、次いで、インキュベーターに戻した。24時間の全インキュベーション後に、プレートを1分間、再震盪した。10μLの試料を、MIC濃度およびそれより高い抗生物質濃度のウェルから採取し、100μLの液体培地に希釈して寒天プレートの表面に注ぎ、プレート全体に広げた。35℃で一晩インキュベートした後、コロニーを計数してMBCを求めた。MBCは、実験の最初に測定した未処理対照の細胞密度と比較して、生細胞密度を≧3log10減らした抗生物質の最低濃度と定義した。
表4は、分析した細菌株を、それぞれの株によって産生されるESBL(βラクタマーゼ遺伝子型)およびそれぞれの株の抗生物質耐性を含めて列挙している。表4はまた、この実験において得られたMIC値およびMBC値も示す。9種類の株のうち8種類について24時間でのMBCはMICと等しかった(=MIC)。1種類の株については24時間でのMBCはMICの2倍であった。通常、MBCがMICの4倍を超えなければ、薬剤に殺菌性があるとみなされる(J Antimicrob Chemother (2006) 58 (6): 1107-1117)。これらの結果は、セフチブテン-クラブラン酸がESBL大腸菌、肺炎桿菌、およびエンテロバクター・エロゲネスに対して殺菌性を示す(生細胞密度を≧3log10減らす)という発見と一致している。
(表４)ESBL腸内細菌科細菌に対するセフチブテン-クラブラン酸の最小殺菌濃度
Figure 2019527214
AEAE=エンテロバクター・エロゲネス;AECO=大腸菌;AKPN=肺炎桿菌;AMK=アミカシン;AMP=アンピシリン;ATM=アズトレオナム;CAZ=セフタジジム;CPT=セフタロリン;CTR=セフトリアクソン;CTX=セフォタキシム;FEP=セフェピム;GEN=ゲンタマイシン;LVX=レボフロキサシン;MBC=最小殺菌濃度;MIC=最小発育阻止濃度;OSBL=オリジナルスペクトルβラクタマーゼ;PTZ=ピペラシリン-タゾバクタム;TOB=トブラマイシン
B.セフチブテン-クラブラン酸による死滅動態(killing kinetics)
セフチブテン-クラブラン酸による死滅動態を、CTX-MおよびSHV型ESBLを発現する6種類の細菌分離株(4種類の大腸菌および2種類の肺炎桿菌)に対して測定した。対数期細菌培養物をガラス培養管の中で抗生物質と混合し、震盪しながら37℃でインキュベートした。試料を滅菌食塩水で段階希釈し、希釈した試料を寒天プレート上に広げることによって、培養物の生存率を経時的にモニタリングした。セフチブテン-クラブラン酸の組み合わせで処理した培養物については、質量比は希釈シリーズ全体にわたって2:1であった。セフチブテン単独で処理した培養物については、濃度はセフチブテン-クラブラン酸の組み合わせのMICの4倍に等しかった。対照薬として、メロペネムをセフチブテン-クラブラン酸の組み合わせのMICの8倍で含めた。
表5aは、分析した細菌株を、それぞれの株によって産生されるESBL(βラクタマーゼ遺伝子型)、ならびに時間-殺菌(time-kill)実験における分離株に対するセフチブテン-クラブラン酸、セフチブテン、およびメロペネムのMICを含めて示す。それぞれの細菌株について、時間-殺菌実験においてモニタリングされた代表的な培養物の生細胞密度を表5bに列挙し、図1A〜1Fに図示した。
(表５ａ)時間-殺菌実験において分析した分離株に対するセフチブテン-クラブラン酸、セフチブテン、およびメロペネムのMIC
Figure 2019527214
AECO=大腸菌;AKPN=肺炎桿菌;MIC=最小発育阻止濃度;OSBL=オリジナルスペクトルβラクタマーゼ
(表５ｂ)セフチブテン-クラブラン酸、セフチブテン、またはメロペネムで処理したESBL大腸菌および肺炎桿菌についての生細胞数の経時変化
Figure 2019527214
Abx=抗生物質;AECO=大腸菌;AKPN=肺炎桿菌;CFU=コロニー形成単位;CLA=クラブラン酸;CTB=セフチブテン;h=時間;MIC=最小発育阻止濃度;MEM=メロペネム;OSBL=オリジナルスペクトルβラクタマーゼ
太字は、生細胞密度が≧3log10低減することを示す。
1セフチブテンのみの濃度はセフチブテン-クラブラン酸の組み合わせのMIC濃度の4倍に等しい。
セフチブテン-クラブラン酸では、試験した全ての株に対して時間依存的な死滅が示された。抗生物質濃度を(MICの8倍まで)上げても死滅動態はほとんど影響を受けなかったか、または全く影響を受けなかった。殺菌性(bactericidality)は生細胞密度が≧3log10低減することと定義され、6種類の株のうち4種類について、全てのセフチブテン-クラブラン酸濃度で6時間の時点までに成し遂げられた。残りの2種類の株では、全てのセフチブテン-クラブラン酸濃度について、生細胞が6時間の時点までに≧2log10低減し、24時間の時点までに≧3log10低減した。それぞれのMICの8倍でのセフチブテン-クラブラン酸による死滅速度は、生細胞を2〜4時間までに≧3log10減らしたメロペネムよりも遅かった。
セフチブテン-クラブラン酸では、ESBL産生肺炎桿菌よりも完全にESBL産生大腸菌を死滅させた。大腸菌の場合、MICの2〜8倍のセフチブテン-クラブラン酸で処理した24種類の培養物のうち23種類の生細胞数は24時間のインキュベーション後に検出限界であったか、または検出限界より少なかった。肺炎桿菌の場合、セフチブテン-クラブラン酸で処理した8種類の培養物のうち2種類は24時間で検出限界であったか、または検出限界より少なかった。
MICの2〜8倍のセフチブテン-クラブラン酸で処理した24種類のESBL産生大腸菌培養物のうち1種類にしか再増殖が観察されなかった。大腸菌再増殖のたった1つの例は、セフチブテン-クラブラン酸のMICの8倍で処理したAECO1156培養物において観察され(データ示さず)、再現性がなかった。セフチブテン-クラブラン酸で処理した8種類の肺炎桿菌培養のうち1種類において再増殖が観察された。この再増殖は、セフチブテン-クラブラン酸のMICの2倍で処理したAKPN1159の培養物において起こり、そっくり同じ実験では再び起こらなかった。
要約すると、セフチブテン-クラブラン酸の組み合わせでは、ESBLを産生する大腸菌および肺炎桿菌の時間依存的な死滅が示された。試験した全てのセフチブテン-クラブラン酸濃度(MICの2〜8倍)は、6種類の株のうち4種類(3種類の大腸菌、1種類の肺炎桿菌)に対して6時間以内に殺菌性を示した。残りの株(1種類の大腸菌および1種類の肺炎桿菌)についてセフチブテン-クラブラン酸は24時間以内に殺菌性を示した。セフチブテン-クラブラン酸で処理した培養物の再増殖はまれにしか観察されず(24種類の大腸菌培養のうち1種類、8種類の肺炎桿菌培養のうち1種類)、再現性はなかった。
実施例4:グラム陰性病原体に対するセフチブテンおよびクラブラン酸のMIC 90 の決定
A.腸内細菌科細菌分離株
基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)表現型を示す分離株を含む、2014〜2015年に米国および欧州で収集した合計で385種類の大腸菌および126種類の肺炎桿菌に対して、セフチブテン-クラブラン酸、セフチブテン単独、またはクラブラン酸単独の抗菌活性を試験した。ESBL表現型を評価するために、CTX-Mグループ1、2、8+25、および9、TEM野生型(WT)およびESBL、SHV WTおよびESBL、ACC、ACT/MIR、CMY-2-like、DHA、FOX、KPCおよびNDM-1-likeをコードする遺伝子を標的とするマイクロアレイに基づくアッセイ(Check-MDR CT 101 Kit; Checkpoints, The Netherlands)によって、β-ラクタマーゼが存在するかどうか511種類の分離株を試験した。このアッセイによって、TEM酵素およびSHV酵素の基質特異性を拡張する最も一般的なアミノ酸変化が検出された。これらの変化には、TEMについてはE104K、R164S/H、またはG238S、ならびにSHVについてはG238A/SおよびE240Kが含まれる。これらの生物は、***症(430種類の分離株)または***症を起源にもつ血流感染症(81種類の分離株)から収集した。
表6aは、本研究のために選択された511種類の腸内細菌科細菌分離株を対象にしたβ-ラクタマーゼスクリーニングの結果をまとめたものである。試験した240種類の分離株は、検出された、たった1種類のβ-ラクタマーゼコード遺伝子が陽性であったが、他の全ての分離株は複数種のβ-ラクタマーゼを有した。
(表６ａ)分離株の分子スクリーニング結果
Figure 2019527214
MIC値はMIC50値およびMIC90値を含めて、全ての分離株に対して、以下の条件:セフチブテン単独(範囲0.015〜32μg/mL);セフチブテン-クラブラン酸(2:1の比率;0.015/0.008〜32/16μg/mL);クラブラン酸が2μg/mLに固定されている、セフチブテン-クラブラン酸;0.015/2〜32/2μg/mL);クラブラン酸が4μg/mLに固定されている、セフチブテン-クラブラン酸(0.015/4〜32/4μg/mL)、およびアモキシシリン-クラブラン酸(2:1の比率;0.015/0.008〜32/16μg/mL)の存在下で求めた。MIC値は、Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)仕様(CLSI. M07-A10)(CLSI. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; Approved standard-tenth edition. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA, 2015)に従って、cation-adjusted Mueller Hinton brothを含有する参照凍結型微量液体希釈法パネルを用いて求めた。比較のために他の抗菌剤も評価した。臨床分離の試験に付随して品質管理(QC)株を試験し、接種材料密度をコロニー数でモニタリングした。QC範囲および解釈基準は、CLSI(M100-S26)抗生物質感受性試験(antibiotic susceptibility testing)(AST)ガイドライン(CLSI. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; 26th informational supplement. CLSI document M100-S25. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA, 2016)において入手可能なものと同じであった。試験したQC株には、大腸菌ATCC 25922およびATCC 35218、肺炎桿菌ATCC 700603、ならびに緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC 27853が含まれた。対照薬剤のQC結果は、CLSI(M100-S26)によって公表された範囲内であった。
511種類の腸内細菌科細菌分離株のコレクション全体に対するセフチブテン±クラブラン酸の活性を表6bにまとめた。他の抗菌剤と比較したセフチブテン±クラブラン酸の活性を表6cに示した。表6cでは、MICは、CLSI(M100-S26, 2016)およびEUCAST 2016(EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 6.0, 2016)を用いて分析し、耐性(R)、中間(I)、または感受性(S)として分類した。
(表６ｂ)511種類の分離株に対して試験したセフチブテンおよびセフチブテン-クラブラン酸の組み合わせの抗菌活性
Figure 2019527214
Figure 2019527214
Figure 2019527214
Figure 2019527214
(表６ｃ)511種類の分離株に対して試験したセフチブテン、セフチブテン-クラブラン酸の組み合わせ、および対照抗菌剤の活性
Figure 2019527214
aCLSI[2016]およびEuropean Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing(EUCAST)[2016]によって公表された基準
b感受性-用量依存的であると解釈された中間
表6bおよび表6cに示したように、セフチブテン単独(MIC50/90、8/>32μg/mL)は、511種類の腸内細菌科細菌分離株からなる、このコレクションに対して限られた活性を示し、他のセファロスポリンおよび/またはアズトレオナムについても、このコレクションに対して高いMIC値が観察された。セフチブテンは、CLSIブレイクポイントを適用して分離株の56.0％、EUCASTブレイクポイントを適用して18.6％しか阻害しなかった。対照的に、セフチブテン-クラブラン酸の組み合わせは、511種類全ての分離株に対してセフチブテン単独と比較した時に1/32〜1/16のMIC50値を示した。セフチブテン-クラブラン酸は、一定の2μg/mLクラブラン酸を用いて試験した時に、≦1μg/mLおよび≦8μg/mLで分離株の76.5％をおよび81.4％を阻害し、クラブラン酸を一定の4μg/mLで試験した時に、同じ濃度で分離株の76.5％および82.4％を阻害した。セフチブテン-クラブラン酸を2:1の比率で試験した時に、≦1μg/mLおよび≦8μg/mL(比較目的で使用したセフチブテン単独のCLSIブレイクポイントおよびEUCASTブレイクポイント)で分離株の73.8％および82.0％が阻害された。
KPCを産生する分離株(25種類の分離株;全ての阻害剤濃度についてMIC50/90=8/32μg/mL)および伝達性AmpCを産生する分離株(57種類の分離株;MIC50/90=全ての阻害剤濃度について≧32/>32μg/mL)に対してはセフチブテン-クラブラン酸の組み合わせの活性が制限された。
セフチブテン-クラブラン酸の組み合わせは、CTX-M酵素(試験した分離株の中で最も一般的な、検出されたβラクタマーゼ遺伝子)を産生する365種類の分離株に対して非常に活性があった。このセットは、伝達性AmpCおよび/またはカルバペネマーゼをコードする遺伝子を有する分離株を除外した。MIC50/90値は、一定の2μg/mL、一定の4μg/mL、および2:1の比率について、それぞれ、0.25/0.5μg/mL、0.25/0.5μg/mL、および0.5/1μg/mLであり、これらの組み合わせは≦1μg/mLでは分離株の92.9〜96.2％を阻害し、≦8μg/mLでは分離株の97.5〜97.8％を阻害した。セフチブテン単独(MIC50/90、8/32μg/mL)の活性は限られており、≦1μg/mLでは分離株の19.7％しか阻害せず、≦8μg/mLでは64.4％しか阻害しなかった。セフチブテン-クラブラン酸の組み合わせはまた、阻害剤の濃度に関係なく≦0.5μg/mLで、(カルバペネマーゼおよび伝達性AmpCがない)SHV型ESBL酵素を有する18種類全ての分離株も阻害した。全体的に見て、セフチブテン-クラブラン酸の組み合わせ(MIC50およびMIC90の範囲、0.25〜0.5μg/mLおよび0.5〜1μg/mL)は、ESBL酵素が確認され、カルバペネマーゼも伝達性AmpC酵素もない合計387種類の分離株に対して活性があった。
セフチブテン単独、または比率2:1のセフチブテン+クラブラン酸で処置するために、CTX-M、TEM、またはSHV型ESBLであると遺伝子型同定された379種類の大腸菌または肺炎桿菌分離株のそれぞれについてMICを測定した。それぞれのMICで阻害された、これらの分離株のパーセントを図2に示した。セフチブテン:クラブラン酸、セフチブテン、およびアモキシシリン:クラブラン酸のMIC90は、それぞれ、約1μg/mL、約32μg/mL、および約16μg/mLである。
スクリーニングされたβ-ラクタマーゼ遺伝子について陰性結果を示した23種類の分離株は、セフチブテン-クラブラン酸の組み合わせの少なくとも1つについて≧8μg/mLのMIC値を示した。これらの分離株は全て、6つの国にある21箇所の病院からの大腸菌であった。これらの分離株の全ゲノム配列決定からの予備データから、誘導性の染色体性AmpCが存在することが分かった。
全体的に見て、一定の2μg/mLもしくは4μg/mLの、または2:1の比率で試験したクラブラン酸が存在すると、UTIまたはUTIに関連する血流感染症から収集した腸内細菌科細菌分離株に対するセフチブテンのMIC値が減少した。この効果は地理的区域または細菌種に関係なく認められた。セフチブテン-クラブラン酸の組み合わせは、ESBL(CTX-MおよびSHV型ESBL酵素)を産生する分離株に対して極めて良い活性を示し、これらのβ-ラクタム/阻害剤の組み合わせの活性はセフチブテン単独と比較した時の少なくとも16倍であった。セフチブテンおよびセフチブテンとクラブラン酸は、カルバペネマーゼおよび/または伝達性AmpC酵素をコードする遺伝子を有する分離株に対して限られた活性を示した。
B.A/Bグラム陰性生物脅威(biothreat)病原体のMIC評価
4種類のカテゴリーA/Bグラム陰性生物脅威病原体のモデル株に対するセフチブテンおよびセフチブテン-クラブラン酸(2:1の比率)のインビトロ効能を、標準的なMICアッセイプロトコールを用いて評価した。上記の株は、ペスト菌(Yersinia pestis)Colorado92、野兎病菌ShuS4、鼻疽菌China7、および類鼻疽菌1026bであった。セフチブテンとセフチブテン-クラブラン酸の両方について求められたMICは、それぞれ、0.03μg/mL、0.25μg/mL、1〜2μg/mL、および8μg/mLであった。セフチブテンおよび組み合わせのMICが実質的に同一であったという発見は、これらの株がESBL酵素を有さないことが理由であるかもしれない。
実施例5:MICおよび薬物動態に基づいたセファロスポリン投与の実現可能性の確認
経口投与の実現可能性を確かめるために、MICデータをセファロスポリンの薬物動態学的特性の面に関して分析した。薬物動態学および薬力学(PK/PD)指数は、全投薬間隔の40％にわたってMICを上回るヒト血漿中遊離薬物濃度であり(Clin Infect Dis 1998;26:1-10)、典型的には40％fT>MICと書かれる。
腸内細菌科のメンバーに対するセファロスポリンの効力に関連するPK/PD指数および目標の大きさは、文献において、ある特定のセファロスポリンについて詳細に説明されている(例えば、表7を参照されたい)。既存のデータから、セフジトレンの薬物動態学的特性は、このクラスの他の薬物と比べて最適以下であり、具体的には、バイオアベイラビリティが低い(セフジトレンの14％(Spectracef(登録商標)添付文書. Purdue Pharmaceutical Products, Stamford, CT: 2005)と比較して、セフチブテン、セフポドキシム、およびセフィキシムは約40〜90％である)、最高濃度(Cmax)が低い、半減期が比較的短い、遊離画分が少ない(表7にある添付文書の参考文献およびPharmacotherapy 1997;17:707-720を参照されたい)ことが分かる。ESBLを産生しない(ESBL-)、いくつかの一連の腸内細菌科細菌分離株におけるセフジトレンのMIC90は0.5μg/mLであると報告されている(BMC Infect Dis 2012;12:228 および Diagn Microbiol Infect Dis 2010;67:251-260)。セフジトレンの薬物動態学的データから、ピーク遊離薬物濃度は、認可された用量を用いて0.3μg/mLをまれにしか超えず(表7)、半減期は2時間未満であることが分かる。従って、ESBL+分離株に対するMICが0.12〜2μg/mLであるが(表3を参照されたい)、ESBL阻害剤と一緒に、もっと高用量のセフジトレンがもっと頻繁に与えられても(Rev Esp Quimioter 2007; 20: 51-60)、セフジトレンが、ESBL産生腸内細菌科細菌に対して40％fT>MICを超える全身曝露を実現する可能性は低い。
(表７)経口により生物利用可能な第三世代セファロスポリンの薬物動態学的パラメータ
Figure 2019527214
Cmax:血漿中での最高全薬物濃度;fCmax:血漿中での遊離/非結合最高薬物濃度|1Cedax(登録商標)添付文書. Shionogi USA, Florham Park, NJ: 2009。2Vantin(登録商標)添付文書.Pharmacia and Upjohn Company, New York, NY: 2013。3Suprax(登録商標)添付文書.Lupin, Baltimore, MD: 2016。4Spectracef(登録商標)添付文書.Purdue Pharmaceutical Products, Stamford, CT: 2005。a前の横列からの最高血漿中濃度; b一部の正常ボランティアでは9時間まで及ぶことがある。
最新のESBL産生(ESBL+)腸内細菌科細菌に対して他のセファロスポリンのいずれかと既存のβ-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせを用いて40％fT>MICのPK/PD目標が達成できるかどうかは分かっていなかった。さらに、単独で、またはβ-ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて、どのセファロスポリンが最新のESBL産生腸内細菌科細菌に対して優れた活性を示すか以前には分かっていなかった。
実施例2から、2:1の比率で試験したセフチブテンとクラブラン酸の組み合わせのMICは、最新のESBLを産生する腸内細菌科細菌の代表的な一団に対して≦2μg/mLに達することができると証明された。
対照的に、セフィキシム+クラブラン酸の組み合わせは、この一団にある少なくとも1種類の非AmpC発現分離株に対してMIC=4μg/mLに達し、セフポドキシム+クラブラン酸は、この一団にある非AmpC発現分離株に対してMIC=4μg/mLに達した。従って、セフィキシムはクラブラン酸と組み合わされた時には、おそらく、40％fT>2または4μg/mLに達する必要がある可能性があり、セフポドキシムは40％fT>4μg/mLに達する必要がある可能性が高いだろう。PK/PD目標が実行可能かどうか評価するために、MICデータを、表7に示したセファロスポリンの薬物動態学的特性の面に関して分析した。
単一400mg経口用量のセフィキシム後の遊離最高濃度(fCmax)は1.3μg/mLである。このことから、これより高用量のセフィキシムが1日に複数回与えられた時には、>2μg/mLの血漿中濃度に確実に達し、これを維持することが求められることが分かる。>400mgの用量のセフィキシムが、比例しないCmax増加と関連することを考えると、これは、実行可能な用量を用いて実現するのに極めて難しい(Pediatr Infect Dis J 1987;6:963-970)。2gの経口用量のセフィキシムでも2.7μg/mLのfCmaxにしか達せず、1日3回投与されても40％fT>MICに達する可能性は低いだろう。さらに、これらの公表された薬物動態学的データから、実行可能な経口用量のセフィキシムを用いてfCmax>4μg/mLを実現することはできそうにもないことが分かる。
セフポドキシムが400mg(非複雑性***症に認可された、12時間ごとに100mgのレジメンを上回る用量(Vantin(登録商標)添付文書. Pharmacia and Upjohn Company, New York, NY: 2013))で経口により投薬された時に、fCmaxは約3.1μg/mL、すなわち、4μg/mLである可能性のある目標よりも少ない。800mgのセフポドキシムが経口により与えられた時には、約5.4μg/mLのfCmaxが実現するが(J Antimicrob Chemother 1990;26:e21-e28)、濃度は半減期(この用量では2.9時間)の範囲内で<4μg/mLに低下するだろう。このことから、40％fT>MICを実現するには、800mgの用量が1日に少なくとも4回、すなわち、≧2.4gの実現不可能な総一日用量が与えられる必要があることが分かる。
対照的に、400mgの経口用量のセフチブテンは、薬物投与後、少なくとも6時間にわたって>2μg/mLの遊離薬物濃度に達する。表8(Cedax(登録商標)添付文書. Shionogi USA, Florham Park, NJ: 2009に手を加えた)および図3(Lin et al. (1995) Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 39:359-361に手を加えた)を参照されたい。これらのデータは、わずか2回の、または最大3回のセフチブテン一日用量を用いた時の2μg/mLの40％fT>MICを裏付けている。
(表８)12人の健常男性ボランティアのコホートにおける単一400mg用量後のセフチブテンの平均血漿中濃度(全体および遊離)1
Figure 2019527214
1Cedax(登録商標)添付文書.Shionogi USA, Florham Park, NJ: 2009.
重要なことに、これらのセファロスポリンについて薬物動態学的データが公表されているが(表7)、最新のESBL産生分離株に対する、これらのセファロスポリンとクラブラン酸の組み合わせのMICは理解されておらず、実行可能なレジメンを用いて40％fT>MICを実現するのはセフチブテンだけだった可能性が高いということは自明ではなかったであろう。
実施例6:クラブラン酸+セフチブテン投与のβ-ラクタマーゼ阻害剤投与後効果の確認
セフチブテンまたは他のセファロスポリンのいずれかである様々なβ-ラクタムと組み合わせたβ-ラクタマーゼ阻害剤クラブラン酸の、β-ラクタマーゼ阻害剤投与後効果(PBLIE)を評価した。ある特定のβ-ラクタマーゼ阻害剤は、阻害剤がもはや存在しなくても効果が現れ続けるβ-ラクタマーゼ阻害剤投与後効果(PBLIE)を有することが知られている。PBLIEは、異なるβ-ラクタムおよびβ-ラクタマーゼ、ならびに異なるタイプおよび量のβ-ラクタマーゼを発現する異なる病原体分離株の場合に大きなばらつきがある場合がある(Antimicrob Agents Chemother 1996;40:2796-2801, J Antimicrob Chemother 2004;53:616-619, Antimicrob Agents Chemother 2014;58:2434-2437)。セファロスポリン+β-ラクタム阻害剤、例えば、スルバクタム、タゾバクタム、およびアビバクタムのPBLIEが以前に定義されているが(J Antimicrob Chemother 2004;53:616-619, Antimicrob Agents Chemother 2014;58:2434-2437, Lett Appl Microbiol 2016: doi: 10.1111/lam.12592)、セファロスポリン、例えば、セフチブテンとクラブラン酸の組み合わせのPBLIEは報告されたことがない。従って、最新の一般的なESBL産生分離株、例えば、CTX-M-15を発現する大腸菌分離株(AECO1078)に対して、クラブラン酸とセフチブテンが組み合わせて用いられた時にPBLIEが存在するかどうか分かっていなかった。
A.CTX-M-15を発現する大腸菌におけるセフチブテンとクラブラン酸のPBLIE
PBLIEを評価するために、分離株大腸菌AECO1078を、抗生物質(abx)無しで、2μg/mLセフチブテン(CTB)と共に、または2μg/mLセフチブテン(CTB)と1μg/mLクラブラン酸(CLA)と共に増殖させた。1時間後に細胞を洗浄し、次いで、抗生物質(abx)を含有しない培地、CTBのみを含有する培地、またはCTBとCLAを含有する培地で1,000倍に希釈した。1時間の時点で洗浄される前および洗浄された後を含めて1時間の時点で、寒天プレートに広げた試料のCFU/mL数を測定した。
試験条件下での殺菌活性を図4Aに示した。結果から、実施例2からのインビトロMICデータが裏付けられる。セフチブテン単独に対するAECO1078の場合、MICは32μg/mLであり、セフチブテン+クラブラン酸(2:1)に対するAECO1078の場合、MICは1μg/mLであることが確かめられた。表2a〜bを参照されたい。セフチブテン単独はAECO1078のインビトロ増殖にほとんど影響を及ぼさなかった(図4Aでは、四角のある線(洗浄前および洗浄後にセフチブテン単独)と丸のある線(洗浄前および洗浄後に抗生物質無し)を比較されたい)。クラブラン酸とセフチブテンを組み合わせると急速な殺菌活性が生じた(図4Aでは、ダイアモンドのある線(洗浄前および洗浄後にセフチブテン+クラブラン酸)と丸のある線(洗浄前および洗浄後に抗生物質無し)を比較されたい)。
さらに、クラブラン酸はセフチブテンと共に用いられた時に最新のCTX-M-15産生大腸菌分離株に対して2.5時間という持続性のPBLIEを示した(図4Aでは、下向き三角のある線(洗浄前はセフチブテン+クラブラン酸、洗浄後はセフチブテンのみ)と丸のある線(洗浄前および洗浄後に抗生物質無し)を比較されたい)。再増殖が遅れただけでなく、細菌死滅は、クラブラン酸が取り除かれた後、約1時間、セフチブテンが残存している時に続いた(下向き三角のある線(洗浄前はセフチブテン+クラブラン酸、洗浄後はセフチブテンのみ)にある1時間と2時間の時点を比較されたい、図4A)。
PBLIEは、処理期間と回復期間の両方でβラクタムにしか曝露しなかった培養物と比較して、組み合わせで処理し、次いで、βラクタムしか含有しない培地中で回復させた培養物の増殖を1log10増やすのに必要な追加時間である。PBLIEは、抗生物質投与後効果(PAE)とは異なる。PAEは、未処理対照培養物と比較して、抗生物質で処理した培養物が1log10増加するのに必要な追加時間である。図4Aに示したように、PBLIEは、抗生物質投与後効果(PAE;抗菌曝露を止めた後の細菌増殖の持続性阻害)とはっきりと区別された(図4Aでは、下向き三角のある線(洗浄前はセフチブテン+クラブラン酸、洗浄後はセフチブテンのみ)と上向き三角のある線(洗浄前はセフチブテン+クラブラン酸、洗浄後は抗生物質無し)を比較されたい)。PAEは約0.10時間しかなかった(図4Aでは、四角のある線(洗浄前および洗浄後はセフチブテン単独)と上向き三角のある線(洗浄前はセフチブテン+クラブラン酸、洗浄後は抗生物質無し)を比較されたい)。セフチブテン+クラブラン酸が取り除かれた後に持続性の細菌死滅はなかった。
B.様々なセファロスポリンおよび分離株についてのPBLIE
セフチブテンとクラブラン酸の組み合わせを用いて見られたPBLIEが他のセファロスポリンと他の分離株に適用可能か確かめるために、セフィキシム+クラブラン酸、セフポドキシム+クラブラン酸、およびセフチブテン+クラブラン酸のPBLIEを、CTX-M-15を発現する大腸菌(AECO1078)、CTX-M-15とTEM-OBSLを発現する大腸菌(AECO1157)、およびSHV-12を発現する肺炎桿菌(AKPN1159)において評価した。2:1の一定の質量比のセファロスポリンおよび表9に列挙したセファロスポリン濃度を用いて前記のようにPBLIEをアッセイした。
(表９)異なるESBL分離株に対するセファロスポリン+クラブラン酸のPBLIEおよびPAE
Figure 2019527214
AECO1078:CTX-M-15大腸菌;AECO1157:CTX-M-15+TEM-OBSL大腸菌;AKPN1159:SHV-12肺炎桿菌
各条件についてPBLIEおよびPAEの期間を表9にまとめた。試験した各株について、セフチブテンのクラブラン酸誘発性PBLIEが最も長かった。セフィキシムのクラブラン酸誘発性PBLIEはかなり短くなり、セフポドキシムは測定可能なクラブラン酸誘発性PBLIEを示さなかった。
PBLIEの大きな違いは驚くべきことであった。なぜなら、実施例2において、セフィキシム+クラブラン酸およびセフポドキシム+クラブラン酸は、試験したほぼ全ての分離株についてMICを大きく減らしたからである(表2a〜bを参照されたい)。さらに、セフィキシム+クラブラン酸のMICは、ほぼ全ての分離株について、試験した全てのセファロスポリンのうち2番目に低かった(セフチブテンの後)(表3を参照されたい)。このことから、βラクタマーゼ阻害剤とセファロスポリンが組み合わされた時のMICの大幅な低減とPBLIEは必ずしも相関関係にあるわけではないことが証明される。
CTX-M-15を発現する大腸菌(AECO1078)に対する、クラブラン酸と別のセファロスポリンとの組み合わせの代表的なPBLIE結果を図4B(セフィキシム)および図4C(セフポドキシム)にまとめた。図4Bに示したように、クラブラン酸とセフチブテンについての前のセクションに記載した結果と同様に、クラブラン酸とセフィキシムの組み合わせは急速な殺菌活性をもたらした(図4Bのセフィキシム+クラブラン酸の線と抗生物質無しの線を比較されたい)。しかしながら、セフチブテン-クラブラン酸の組み合わせとは異なり、クラブラン酸はセフィキシムと共に、このCTX-M-15産生大腸菌分離株に対して用いられた時に持続性のPBLIEを示さなかった。再増殖は最小限にしか遅れず、クラブラン酸が取り除かれた後、セフィキシムが残存している時に、CFU/mL数は減少しなかった。(洗浄前のセフィキシム+クラブラン酸、洗浄後のセフィキシムのみの線において1時間と2時間の時点を比較されたい、図4B)。同様に、図4Cに示したように、セフポドキシムとクラブラン酸の組み合わせには、測定可能なPBLIEがなかった(表9、図4C)。
CTX-M-15およびTEM-OBSLを発現する大腸菌分離株(AECO1157)に対するクラブラン酸と別のセファロスポリンとの組み合わせの代表的なPBLIE結果を、図5A(クラブラン酸+/-セフチブテン)、図5B(クラブラン酸+/-セフィキシム)および図5C(クラブラン酸+/-セフポドキシム)にまとめた。図5Aに示したように、セフチブテン単独がもつ最小限の効果にもかかわらず、セフチブテン単独はクラブラン酸が取り除かれた後、少なくとも3時間、CFU/mL数を減少し続けた。同じESBL産生腸内細菌科細菌について、セフィキシム+クラブラン酸のPBLIEはかなり短くなり(図5B)、セフポドキシム+クラブラン酸のPBLIEは無かった(図5C)。
SHV-12を発現する肺炎桿菌(AKPN1159)に対するクラブラン酸と別のセファロスポリンとの組み合わせの代表的なPBLIE結果を、図6A(クラブラン酸+/-セフチブテン)、図6B(クラブラン酸+/-セフィキシム)、および図6C(クラブラン酸+/-セフポドキシム)に示した。示したように、AKPN1159を処理した後の観察されたPBLIE効果は、試験した大腸菌分離株について前述されたものと同様の効果を示した。
C.投与レジメン
上記のデータは、ESBL産生腸内細菌科細菌による感染症を効果的に処置するためのセフチブテン+クラブラン酸の実行可能なレジメンを裏付けている。実施例5において議論したように、セフチブテンの薬物動態から、セフチブテン単独の投与は1日2〜3回与えられる実行可能なヒト用量で、効力を得るためのPK/PD目標を上回る可能性が高く、そのため、投薬間隔全体を通して細菌が十分な濃度のセフチブテンに曝露されることが分かる。しかしながら、クラブラン酸の血漿半減期はセフチブテンの血漿半減期より短い(約1時間対2.4時間)(Excerpta Medica, International Congress Series 544; 1980, 117-121頁. Cedax(登録商標)添付文書. Shionogi USA, Florham Park, NJ: 2009)。従って、病原体は最初に高濃度の両化合物に曝露されるが、クラブラン酸濃度はセフチブテンよりも先にPK/PD閾値濃度(望ましい量)を下回る。上記のPBLIE結果から分かるように、クラブラン酸濃度が目標閾値を下回った後に、クラブラン酸が細菌増殖阻害に寄与し続けることができれば、セフチブテン+クラブラン酸の組み合わせは臨床的有効性を示す可能性がもっと高くなる。このようなデータも、ヒトへのレジメンを正当化する要因に入れられるかもしれない。
セフチブテン+クラブラン酸について観察されたMICは、最新のESBL産生腸内細菌科細菌に対するPK/PD目標達成を裏付けている。MIC実験からのデータと薬物動態学的分析を用いて、最終組み合わせ製品におけるセフチブテンおよびクラブラン酸の可能性のあるヒト投薬範囲を求めた。セフチブテンの総一日用量は(2〜3つの分割用量に分けて)800〜1800mgの範囲にあると確かめられ、クラブラン酸の総一日用量は(2〜3つの分割用量に分けて)250〜750mgの範囲にあると確かめられ、このため、セフチブテン:クラブラン酸の比率は1:1〜7:1となった。
セフィキシム+クラブラン酸およびセフポドキシム+クラブラン酸について観察されたMICは、これらのセファロスポリンによって達成される既知の全身曝露の上記の分析に基づいて、効力に必要とされるPK/PD目標と比べてPK/PD目標達成を裏付けていない。
実施例7:セフチブテンおよびクラブラン酸の薬力学および投薬
A.ケモスタットモデルを用いたMICを上回る遊離薬物濃度の評価
1.セフチブテン
1コンパートメント(one-compartment)インビトロケモスタット感染モデルを用いて、セフチブテンについて遊離薬物濃度がMICを上回る時間の量(投薬間隔に対するパーセントで表す)(％fT>MIC)がCFU低減と相関関係にあるかどうか確かめた。さらに、このモデルは、静菌(stasis)、細菌増殖の1log低減、または2log低減に関連するセフチブテンの曝露の大きさを確かめるのにも使用した。
a.方法
300mlガラスケモスタットモデルに、Cation-Adjusted Mueller-Hinton II broth(CAMHB)(20〜25mg/Lカルシウム、10〜12.5mg/Lマグネシウム; Becton, Dickinson and Company, Sparks, MD)を充填し、これを35℃のウォーターバスに入れた。実験中に内容物を一定に混合するためにマグネチックスターラーを使用した。ケモスタットモデルに106CFU/mLの細菌を接種した。
接種したら、抗生物質曝露を添加する前、30分にわたって細菌が対数期増殖に入るようにした。それぞれの薬物曝露/細菌の組み合わせについて実験を24時間にわたって行った。この実験は薬物遊離対照と2回の(すなわち、薬物を含有する)実験再現モデルからなった。ケモスタットモデル間の体積流量のわずかな不一致により、得られた濃度に何らかの予想されるばらつきがあると考えて、2回の再現モデルからのデータを独立した曝露として処理した。
蠕動ポンプ(Masterflex L/S model 7524-40; Cole-Parmer, Vernon Hills, IL)を、このモデルにCAMHBを、薬物に望ましい排出速度で注入するように設定した。遊離薬物濃度と細菌密度を求めるために、実験全体を通して上記のモデルからブロス試料を収集した。試料を段階希釈することによって抗生物質キャリーオーバーを最小限にした。37℃で18〜24時間インキュベートした後に細菌密度を計数した。細菌密度の検出下限は1.7log10CFU/mlであった。log10CFU/mLを時間に対してプロットすることによって時間-殺菌曲線を作成した。
セフチブテン単独を試験するために、大腸菌(ATCC25922)を使用した。24時間にわたって10％fT>MIC、20％fT>MIC、40％fT>MIC、60％fT>MIC、80％fT>MIC、および100％fT>MICを目標とする曝露を計算し、ケモスタットモデルに投薬した。この投薬は、ヒトにおいて臨床的に達成可能な最高セフチブテン濃度をシミュレートすると考えられる10μg/mLのセフチブテンピークをねらうように行った。対照モデルは0％fT>MIC結果を定義するように役立った。細菌密度を0時間、1時間、6時間、12時間、および24時間で評価した。望ましい曝露と、それぞれの間隔の少なくとも1つの他の中間点濃度を実現するために、それぞれの投与される用量のピークおよびトラフで薬物濃度を評価した。これにより、fT>MICを計算するために、それぞれの投薬間隔において3つ以上の利用可能なセフチブテン濃度が得られた。24時間でlog10CFU/mlを単位とする変化は曝露反応関係の一次エンドポイントであった。Phoenix WinNonlin (Pharsight Corp. Mountain View, CA)の阻害S字形Emaxモデル(inhibitory sigmoidal Emax model)を用いてデータをフィットさせた後に、静菌、1log低減、および2log低減に必要なfT>MICの大きさを見積もった。
b.結果
図7Aに示したように、％fT>MICはCFU低減と関連付けられ、これにより、％fT>MICはセフチブテンのPD要因(driver)になり得ることが裏付けられた。静菌、1logのCFU低減、または2logのCFU低減を実現するためのfT>MICを表10に示した。表10から、約50％〜60％fT>MICは正味の細菌静菌から1logの死滅効果と関連付けられたことが証明される。これらの結果は、時間の量である％fT>MICが、効力を得るためのPD要因であり、40％fT>MICが静菌と関連付けられ、60％〜70％が最大の細菌死滅と関連付けられることを示したセファロスポリンクラスの抗生物質のデータと一致する(Craig WA, Clin. Infect. Dis. (1998) 26:1-10)。
(表１０)CFU低減に関連するセフチブテンのfT>MIC曝露
Figure 2019527214
2.セフチブテン+クラブラン酸
a.方法
前記のインビトロケモスタットモデルを用いて、クラブラン酸の用量分割(dose fractionation)研究を、50％〜60％fT>MICの一定のセフチブテン曝露の存在下、CTX-M-55産生大腸菌株に対して行った。この分離株におけるセフチブテンのMICは>64μg/mLであり、クラブラン酸のMICは>32μg/mLであり、セフチブテン+クラブラン酸のMICは1μg/mLであった。インビトロモデル注入速度は、1μg/mLのMICで約60％fT>MICのセフチブテン曝露を実現するように固定し、セフチブテンピークは10μg/mLであり、それぞれのセフチブテン用量は8時間ごとに投与された。クラブラン酸は、ある範囲の遊離最高濃度(fCmax)、遊離曲線下面積(fAUC0-24)、および遊離濃度が閾値曝露を上回っている時間のパーセント(％fT>閾値)を実現するように、24時間、12時間、または6時間ごとにモデルに添加した。
セフチブテン単独での実験はクラブラン酸のゼロ曝露として役立った。各実験について細菌密度を0時間、1時間、6時間、12時間、18時間、および24時間に収集し、それぞれの間隔の間に3つ以上のサンプリング点を用いてセフチブテン濃度とクラブラン酸濃度を両方とも確認した。PK試料の収集に使用した、それぞれのクリオバイアル(cryovial)について、収集後のセフチブテン分解を阻止するために30μlのタゾバクタムを予め充填した。ケモスタットモデルから寸分の違いもない量の300μlの分析物(セフチブテンおよびクラブラン酸)含有ブロスを入手し、タゾバクタムと混合した後に、-80℃で凍結した。24時間でlog10CFU/mlを単位とする変化をPD曝露に対してプロットし、Phoenix WinNonlinの阻害S字形Emaxモデルを用いて分析した。以下のPD曝露関係:fCmax、fAUC0-24、fCmax/閾値、fAUC0-24/閾値、および％fT>閾値を評価した。PD指数を分けるために適用した閾値は、この分離株でのセフチブテン+クラブラン酸MICに等しかった。最終的なPD指数を、R2、AIC、およびプロットの目視検査に基づいて選択した。
クラブラン酸のPD指数が求められたら、様々なクラブラン酸曝露を、4種類のβラクタマーゼ産生腸内細菌科細菌(表11に示したESBL表現型)のセフチブテン+クラブラン酸MICに対して約1logのCFU低減をもたらす一定のセフチブテン曝露と組み合わせた。セフチブテン単独での実験はクラブラン酸のゼロ曝露として役立った。セフチブテンピークの目標は10μg/mlであった。各実験について細菌密度を0時間、1時間、6時間、12時間、18時間、および24時間で再収集し、それぞれの間隔の間に3つ以上のサンプリング点を用いてセフチブテン濃度とクラブラン酸濃度を両方とも確認した。PK試料の収集に使用した、それぞれのクリオバイアルについて、収集後のセフチブテン分解を阻止するために30μlのアビバクタムを予め充填した。ケモスタットモデルから寸分の違いもない量の300μlの分析物(セフチブテンおよびクラブラン酸)含有ブロスを入手し、アビバクタムと混合した後に、-80℃で凍結した。
24時間でのlog10CFU/mlを単位とする変化をPD指数に対してプロットし、Phoenix WinNonlinの阻害S字形Emax モデルを用いて分析した。それぞれの分離株について、静菌、1logのCFU低減、および2logのCFU低減をもたらす曝露を計算した。閾値を、それぞれの分離株のセフチブテン+クラブラン酸MICの1〜2段階上および1〜2段階下に希釈して変えた。最終的なPD指数をR2、AIC、およびプロットの目視検査に基づいて選択した。
b.結果
図7Bおよび表11に示したように、CTが0.25〜1μg/mLの場合、約30％〜40％fT>CTのクラブラン酸はセフチブテンと組み合わされると正味の細菌静菌を成し遂げた。さらに、これらの結果から、遊離薬物濃度が閾値濃度を上回る時間の量(fT>CT)は、クラブラン酸のPDと関連する因子であると裏付けられる(図7B)。
ESBL産生腸内細菌科細菌に対する上記のPBLIE発見と一致して、クラブラン酸曝露の期間(30％〜40％fT>CT)は、β-ラクタマーゼに対する保護をもたらすためのセフチブテン曝露の全期間(50％fT>MIC)と一致する必要はない。
(表１１)薬力学的フィット(Pharmacodynamic Fit)と、クラブラン酸閾値による静菌および1logCFU低減曝露要件の分離株間比較の概要
Figure 2019527214
注:CTB=セフチブテン、CLAV=クラブラン酸、N/A=データを入手できなかった、MIC=最小発育阻止濃度、ESBL=基質特異性拡張型βラクタマーゼ
B.セフチブテンおよびクラブラン酸の薬物動態学的モデリング
モデリングデータセットとして役立つように文献から既存のPKデータをデジタル化することによってセフチブテンおよびクラブラン酸のPKモデルを作成した。セフチブテンについては1コンパートメントPKモデルと一次消失(first-order elimination)、クラブラン酸については2コンパートメントPKモデルと一次消失を開発した。クリアランス(CL)とクレアチンクリアランス(CLcr)との関係はセフチブテンとクラブラン酸の両方について確かめられ、それぞれのPKモデルにおいて連続型共変量(continuous covariate)として適用された。モンテカルロシミュレーションを行って、85〜145mL/minのCLcr全体にわたる一様分布を用いて、正常腎臓機能をもつ患者における、ある範囲のレジメン(セフチブテン300mgまたは400mgを1日3回と、クラブラン酸125mgまたは187.5mgを1日3回の組み合わせ)全体にわたる、上記で求められた効力に関連するPD目標(すなわち、0.25〜1μg/mLの閾値濃度(CT)の場合、≧50％fT>MICのセフチブテン曝露と≧30％〜40％fT>CTのクラブラン酸曝露)を一緒に実現する可能性を見積もった(表12〜15)。1000回のシミュレーションを行い、各シナリオについて目標達成確率(probability of target attainment)を評価した。
セファロスポリンおよびクラブラン酸のPK/PD目標とセフチブテンのPKデータを用いて、セフチブテンについてはMIC≦2μg/mLの腸内細菌科細菌に対して有効な可能性が高い例示的なヒト用量を求めた。分析から、セフチブテンは、例示的な900〜1200mgの総一日用量で、例えば、300〜400mgを1日3回与えられ、(例えば、標的のβ-ラクタマーゼによる分解からセフチブテンを保護するために)375〜562.5mgの例示的な総一日用量で、例えば、125〜187.5mgを1日3回与えられるクラブラン酸と組み合わされると、この効力目標を実現できることが分かった。この研究の結果から、>90％目標達成確率(PTA)を実現する様々な目標シナリオがあることが証明された(表12〜15)。
(表１２)セフチブテン(400mg、TID)、クラブラン酸(125mg、TID)投与後に、正常腎臓機能(CrCL:>80mL/min)において遊離薬物血漿中濃度がMICおよびCTを上回る場合のパーセント
Figure 2019527214
Ceft=セフチブテン;Clav=クラブラン酸;CrCL=クレアチニンクリアランス;MIC=最小発育阻止濃度;CT=閾値濃度;TID=1日3回
(表１３)セフチブテン(400mg、TID)、クラブラン酸(187.5mg、TID)投与後に、正常腎臓機能(CrCL:>80mL/min)において遊離薬物血漿中濃度がMICおよびCTを上回る場合のパーセント
Figure 2019527214
Ceft=セフチブテン;Clav=クラブラン酸;CrCL=クレアチニンクリアランス;MIC=最小発育阻止濃度;CT=閾値濃度;TID=1日3回.
(表１４)セフチブテン(300mg、TID)、クラブラン酸(125mg、TID)投与後に、正常腎臓機能(CrCL:>80mL/min)において遊離薬物血漿中濃度がMICおよびCTを上回る場合のパーセント
Figure 2019527214
Ceft=セフチブテン;Clav=クラブラン酸;CrCL=クレアチニンクリアランス;MIC=最小発育阻止濃度;CT=閾値濃度;TID=1日3回
(表１５)セフチブテン(300mg、TID)、クラブラン酸(187.5mg、TID)投与後に、正常腎臓機能(CrCL:>80mL/min)において遊離薬物血漿中濃度がMICおよびCTを上回る場合のパーセント
Figure 2019527214
Ceft=セフチブテン;Clav=クラブラン酸;CrCL=クレアチニンクリアランス;MIC=最小発育阻止濃度;TC=閾値濃度;TID=1日3回
実施例8:セファロスポリンとCTX-M-15の相互作用
セフチブテンのクラブラン酸誘発性PBLIEが、試験した他のセファロスポリンよりも優れていた理由を評価するために、一連の分解アッセイを行った。CTX-M-15などのESBLによって、セフチブテンは、セフォタキシム、セフポドキシム、またはセフィキシムなどの他のセファロスポリンほど速く分解されない可能性があると仮説を立てた。
CTX-M-15を介した4種類のセファロスポリン:セフチブテン、セフォタキシム、セフポドキシム、またはセフィキシムの分解(加水分解)の反応速度を確かめるために、セファロスポリン開環を直接測定することによって直接ターンオーバーアッセイ(direct-turnover assay)を行った。約100mM Tris、pH7、0.02％Triton X-100と様々な濃度のセファロスポリン。96ウェルUV適合性プレートにCTX-M15を添加することによって反応を開始した。Envisionプレートリーダーを用いて260nmでの吸光度を経時的に測定することによって加水分解を確かめた。GraphPadを用いてセファロスポリンターンオーバーの直線的な進行をフィットさせた。線形フィット(linear fit)を用いて、セファロスポリンターンオーバーの傾き(速度)を見出した。観察された速度をセファロスポリン濃度に対してプロットして、関心対象の反応速度パラメータを求めた。
分解は、以下のモデル:
Figure 2019527214
に従うと考えられ、式中、EはCTX-M-15であり、Cはセファロスポリンである。
Figure 2019527214
ニトロセフィンとの競合アッセイを用いることで、それぞれのセファロスポリンのIC50も求めた。約0.01nM CTX-M-15、10μMニトロセフィン、および0〜500μMの2倍希釈シリーズのセファロスポリンを96ウェルプレートに添加した。VersaMaxプレートリーダーを用いて486nmでの吸光度を経時的に測定することによって、ニトロセフィンターンオーバーを求めた。GraphPadを用いて、セファロスポリン濃度の関数としてニトロセフィンターンオーバーの直線的な進行をフィットさせた。データを3パラメータ阻害曲線にフィットさせて、それぞれのセファロスポリンのIC50値を得た。両アッセイからの結果を表16に示した。
(表１６)セファロスポリンについて測定したCTX-M-15反応速度パラメータ
Figure 2019527214
セフチブテンはCTX-M-15活性を飽和させず、1mMまでニトロセフィンと競合しなかった。対照的に、セフィキシムは14μMでCTX-M-15活性を飽和させ、IC50=20μMでニトロセフィンと競合した。
次いで、測定した反応速度定数(kinetic constant)を用いてパーセント残存セファロスポリンのシミュレートされたグラフを経時的に作成した(図8)。飽和下条件では、セフチブテンは、セフィキシム、セフポドキシム、およびセフォタキシムよりそれぞれ約2.5倍、67倍、および70倍遅くCTX-M-15によって分解された。
実施例6に記載のPBLIE実験は、セフチブテンについてはMIC、例えば、2μg/mL(約5μM)のセファロスポリン濃度を用いて行ったので、本実施例のセフチブテンの濃度は飽和以下であった。
実施例9:インビボ薬物間相互作用
セフチブテンとクラブラン酸は両方とも忍容性が良いことが知られているが、2種類の薬物の組み合わせを投与することで薬物間相互作用(DDI)が起こるかどうかは分かっていなかった。DDIの可能性を確かめるために、スプラーグドーリーラット(n=6/コホート)に、34.5mg/kgセフチブテン、10.8mg/kgクラブラン酸(クラブラン酸)、または34.5mg/kgセフチブテンと10.8mg/kgクラブラン酸(クラブラン酸)の経口ボーラスを投与した。これらの用量は、70kgヒト体重とFDA Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA 2005)に基づいてヒトでの400mgセフチブテン-125mgクラブラン酸の組み合わせの用量に相当すると見積もられた。
標準的な方法を用いて、様々な時点でのセフチブテンまたはクラブラン酸の血漿中濃度を求め、結果を、それぞれ、図9A〜9Bに示した。図9Aに示したように、セフチブテンとクラブラン酸の組み合わせを投与してもセフチブテンの血漿中濃度はセフチブテン単独を投与した時と比較して著しく変化しなかった。図9Bに示したように、セフチブテンとクラブラン酸の組み合わせを投与してもクラブラン酸の血漿中濃度はクラブラン酸単独を投与した時と比較して著しく変化しなかった。
薬物動態学的パラメータを計算し、以下の表17に示した。両側t検定を用いて、単一用量と組み合わせ用量との間で試験物品のパラメータを比較すると、パラメータのいくつかについて統計的に有意な差が認められた。分析物のいずれにつても最高濃度が変化せず、セフチブテン曝露が減少した量が17％未満であったことを考えると、これらのデータは、2種類の成分間での薬物間相互作用の可能性が限られていることと一致する。
（表１７）
Figure 2019527214
a組み合わされた用量の後の値は個々の用量と差がある(P<0.05)
実施例10:マウス複雑性***症(cUTI)モデルにおけるセフチブテンとクラブラン酸の効力
マウス複雑性***症(cUTI)モデルにおいて、ESBL CTX-M-15を発現する大腸菌臨床分離株に対するセフチブテン+クラブラン酸の効力を評価した。接種材料を経尿道注射することでマウスに感染させた。q4h(4時間ごと)レジメンを用いて感染後4日目に処置を開始した。この場合、マウスに、セフチブテン単独、セフチブテン+クラブラン酸、またはメロペネム対照を皮下に投薬した。セフチブテン+クラブラン酸組み合わせを評価するために、0.25〜4mg/kgセフチブテン用量と一定の用量の5mg/kgクラブラン酸を使用した。感染後4日目および7日目にマウスを安楽死させた。CFU数によって求められる細菌量を評価するために尿、腎臓、および膀胱を収集した。結果を図10A〜10Cに示した。
0.25〜4mg/kg(q4hr)で3日間投与されたセフチブテン単独は、このモデルにおいて用量反応を示した。未処置対照群と比べて、0.5〜4mg/kgのセフチブテン用量は細菌力価(bacterial titer)を腎臓では0.6〜2.17log10CFU(4.26〜5.83 log10CFU)低減し(図10A)、膀胱では2.8〜3.35log10CFU(4.06〜4.58log10CFU)低減し(図10B)、尿では2.46〜3.65log10CFU(3.62〜4.81log10CFU)低減した(図10C)。図10A〜10Cに示したように、これらの用量のセフチブテンにクラブラン酸を添加すると、腎臓、膀胱、および尿それぞれにおいてCFUがさらに低減した。腎臓での細菌力価は、0.25/5mg/kgおよび4/5mg/kgの用量の組み合わせの場合、同じ用量のセフチブテン単独と比較して0.45〜1.46log10CFU少なかった(図10A)。用量0.25/5mg/kgおよび4/5mg/kgの組み合わせの場合、細菌力価は膀胱では0.86〜1.89log10CFU少なく(図10B)、尿では1.57〜1.85 log10CFU少なかった(図10C)。メロペネム(4mg/kg、q4hr)は細菌CFUを、腎臓では3.11log10CFU、膀胱では3.75log10CFU、尿では3.25log10CFUまで低減した。
クラブラン酸を添加すると、セフチブテン単独と比較して腎臓、膀胱、および尿での細菌力価は低減した。これらのデータから、セフチブテンとβ-ラクタマーゼ阻害剤クラブラン酸の組み合わせはインビボでのESBL産生腸内細菌科細菌に対する効力を高めることが分かる。
実施例11:健常成人におけるセフチブテンとクラブラン酸の組み合わせの安全性、忍容性、および薬物動態(PK)
セフチブテンとクラブラン酸の安全性、忍容性、および薬物動態(PK)を評価するために、健常対象におけるセフチブテンとクラブラン酸またはプラセボの単一用量(SD)および複数用量(MD)研究を、別個のカプセルとして、単独で、および並行して経口投与によって行った。
400mgのセフチブテン/125mgのクラブラン酸を1日2回与えた対象の初回コホートでは、6人の対象を無作為化して活性薬物を与え、2人を無作為化してプラセボを与えた。無作為化に従って、対象に単一用量(SD)の125mgのクラブラン酸またはプラセボを与え(1日目)、その後に48時間の休薬期間をとり、その後に、SDの400mgのセフチブテンまたはプラセボを与え(3日目)、その後に48時間の休薬期間をとり、その後に、組み合わせSDの400mgのセフチブテン+125mgのクラブラン酸またはプラセボを与えた(5日目)。次いで、対象に400mgのセフチブテン+125mgのクラブラン酸の組み合わせまたはプラセボを14日間にわたって1日2回与えた(6〜19日目)。それぞれの用量について、対象に2つの200mgセフチブテンカプセルおよび1つの125mgクラブラン酸カプセルを与えた。1日2回分割用量の試験薬物を約12時間空けて投与した。プラセボを与えるように無作為化した対象全員には、試験薬物カプセルと同一であり、かつ並行してセフチブテンおよびクラブラン酸を与えるように無作為化した対象と同じレジメンおよび同じ量のカプセルに従って与えるプラセボ経口カプセルを与えた。
対象が絶食している間に、全てのSDならびに19日目のMD期間の第1の一日用量を与えた。絶食とは、投薬前の少なくとも10時間とSD後の少なくとも4時間にわたって一晩絶食することと定義される。その日の第1の用量を高脂肪高カロリー食の30分後に投与したMD期間の6日目を除いて、MD期間中の他の全ての用量を空腹時に(食事の少なくとも1時間前または食事の2時間後に)投与した。
セフチブテンおよびクラブラン酸の安全性および忍容性は、副作用(AE)の臨床評価、ならびに生命徴候(温度、血圧(BP)、心拍、呼吸数)、理学的検査、心電図を含む臨床評価、鑑別を伴う全血球計算値(CBC)(complete blood count (CBC) with differential)、血清化学、肝臓機能検査、および尿検査を含む検査評価の反復測定によって試験の経過全体を通してモニタリングした。
PK評価のために、セフチブテン、クラブラン酸、一部の局面では、対応する代謝産物の濃度を分析するために対象から血液試料および尿試料を収集した。投薬前と、投薬後、1日目、3日目、および5日目のSD後に、ならびに試験6日目および9日目の第1の一日用量後に様々な回数で血漿PK用の血液試料を収集した。さらに、トラフ(投薬前)濃度を評価するために血液試料を7日目、8日目、9日目に、その後、試験17日目まで1日おきに収集した。1日目、3日目、および5日目のSD後に、ならびに19日目の第1の用量後に様々な間隔(約4〜12時間間隔)で尿を収集およびプールした。
試験1日目、試験3日目、および試験5日目の投薬後に、セフチブテン、クラブラン酸、およびクラブラン酸のアミノケトン代謝産物の予備PKデータを評価した。Phoenix(Pharsight, Mountain View, CA)の中にあるノンコンパートメント解析(NCA)を用いて個々の血漿中濃度-時間プロファイルからPKパラメータを見積もり、セフチブテンおよびクラブラン酸について、それぞれ、表18および表19にまとめた。ピーク濃度(Cmax)、Cmaxが観察された時間(Tmax)、無限時間までの濃度-時間曲線下面積(AUCinf)、パーセント変動係数(％CV)、排出半減期(T1/2)、経口投与後の血漿からの薬物の見かけの全身クリアランス(CL/F)、および非静脈内投与後の終末相の見かけの分布容積(Vz/F)を求めた。単一経口用量のセフチブテン(2x200mg)とクラブラン酸(1x125mg)カプセルの同時投与後に大きな薬物間相互作用(DDI)は観察されなかった。
セフチブテンが単独で投与された時と、クラブラン酸と組み合わせて投与された時に、セフチブテンのPKパラメータはおおむね似ていた。単独で、およびクラブラン酸と組み合わせて投与された時に、幾何平均Cmaxはわずかに減少し、幾何平均Tmax(Cmaxが観察された時間)はわずかに遅れたが、AUCinfはわずかに増加した(表18)。セフチブテンの曝露(CmaxおよびAUCinf)のばらつきは幾何平均％CV値によって評価された時に少なく、セフチブテンが単独で投与された時に11〜16％、セフチブテンが組み合わせで投与された時に15〜31％であった。
単独で投与された時と、セフチブテンと組み合わせて投与された時のクラブラン酸のPKパラメータは類似していた(表19)。クラブラン酸への曝露は大きなばらつきがあり、CmaxおよびAUCinfの幾何平均％CVは、単独で、またはセフチブテンと組み合わせて与えられた時に約80％であった。クラブラン酸のアミノケトン代謝産物は、クラブラン酸が単独で投与された時に親(parent)曝露の約8.5％を占め、クラブラン酸がセフチブテンと組み合わせて投与された時に親曝露の約6.5％を占めた。
全体的に見て、これらの予備データから、単一経口用量を投与した後にセフチブテンとクラブラン酸の間に見かけの薬物間相互作用(DDI)は無いことが証明される。クラブラン酸PKパラメータのばらつきは、異常に少ない曝露のある1人の対象によって引き起こされたかもしれない。
(表１８)単一用量後のセフチブテンのPKパラメータの概要
Figure 2019527214
(表１９)単一用量後のクラブラン酸のPKパラメータの概要
Figure 2019527214
さらなる健常対象群に、セフチブテンとクラブラン酸またはプラセボを別々のカプセルとして、単独でまたは並行して、400mgのセフチブテン/125mgのクラブラン酸、1日3回(TID)、を伴う別のレジメンに従う以外は上記と同様の単一用量(SD)および複数用量(MD)レジメンで経口投与した。上記と同様に、6人の対象を無作為化して活性薬物を与え、2人を無作為化してプラセボを与えた。このさらなる群では、対象に、単一用量(SD)の125mgのクラブラン酸またはプラセボを与え(1日目)、その後に48時間の休薬期間をとり、その後に、SDの400mgのセフチブテンまたはプラセボを与え(3日目)、その後に48時間の休薬期間をとり、その後に、組み合わせSDの400mgのセフチブテン+125mgのクラブラン酸またはプラセボを与え(5日目)、次いで、14日間(6〜19日目)、1日3回(TID)、400mgのセフチブテン+125mgのクラブラン酸の組み合わせまたはプラセボを与えた。安全性、忍容性、およびPKを前記のように評価した。
1つまたは複数のさらなる健常対象コホートを、最大総一日用量が1.8グラムまでのセフチブテンと750mgまでのクラブラン酸の別のレジメンのセフチブテンおよびクラブラン酸を投与した後に、前記のように安全性、忍容性、およびPKについて評価する。それぞれのさらなるコホートにおいて、6人の対象を無作為化して活性薬物を与え、2人を無作為化して、上記のSD試験期間およびMD試験期間と同様のプラセボを与える。例示的なレジメンは以下の通りに示される。
・300mgセフチブテン/187.5mgクラブラン酸、1日3回:対象に、単一用量(SD)の187.5mgクラブラン酸またはプラセボを与え(1日目)、その後に48時間の休薬期間をとり、その後に、SDの300mgのセフチブテンまたはプラセボを与え(3日目)、その後に48時間の休薬期間をとり、その後に、組み合わせSDの300mgのセフチブテン+187.5mgのクラブラン酸またはプラセボを与え(5日目)、次いで、14日(6〜19日目)、1日3回(TID)、300mgセフチブテン+187.5mgクラブラン酸の組み合わせまたはプラセボを与える。
・400mgセフチブテン/187.5mgクラブラン酸、1日3回:対象に、単一用量(SD)の187.5mgのクラブラン酸またはプラセボを与え(1日目)、その後に48時間の休薬期間をとり、その後に、SDの400mgのセフチブテンまたはプラセボを与え(3日目)、その後に48時間の休薬期間をとり、その後に、組み合わせSDの400mgのセフチブテン+187.5mgのクラブラン酸またはプラセボを与え(5日目)、次いで、14日間(6〜19日目)、1日3回(TID)、400mgのセフチブテン+187.5mgのクラブラン酸の組み合わせまたはプラセボを与える。
実施例12:腎障害患者におけるセフチブテンとクラブラン酸の組み合わせの安全性、忍容性、および薬物動態(PK)
腎障害をもつ患者における安全性、忍容性、および薬物動態(PK)を評価するために、単一用量(SD)のセフチブテンおよびクラブラン酸を、中程度または重度の腎障害をもつ対象に並行して与えた。中程度の腎障害にかかっている対象には、コッククロフト・ゴールト式によって推定されたクレアチンクリアランス(CLcr)と、スクリーニング期間内に収集された≧30mL/min〜<60mL/minの最新の血清クレアチニンがある。重度の腎障害にかかっている対象には、コッククロフト・ゴールト式によって推定されたCLcrと、スクリーニング期間内に収集された≧15mL/min〜<30mL/minの最新の血清クレアチニンがある。両対象群について、対象に、SDの400mgのセフチブテンと125mgのクラブラン酸を、並行して与えられる別個の経口カプセルによって投与する。
安全性および薬物動態学的分析を行う。セフチブテンおよびクラブラン酸の安全性および忍容性を、AEの臨床評価、ならびに生命徴候(温度、血圧[BP]、心拍、および呼吸数)、理学的検査、心電図を含む臨床評価、鑑別を伴う全血球計算値(CBC)、血清化学、肝臓機能検査、および尿検査を含む検査室評価の反復測定によってモニタリングする。SD前、およびSDの約7日後、8日目に、鑑別を伴うCBCおよび血清化学のために血液を収集し、PK分析および尿検査のために尿を収集する。CBCには、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、赤血球(RBC)数、白血球(WBC)数、ならびにパーセントまたは型別の数(absolute differential count)(好中球、リンパ球、および他の細胞)が含まれる。血清化学には、ナトリウム、カリウム、塩化物イオン、マグネシウム、炭酸水素イオン、グルコース、血中尿素窒素(BUN)、クレアチニン、尿酸、およびアルブミンが含まれる。尿検査には、色、透明度/濁度、pH、比重、グルコース、ケトン、亜硝酸塩、白血球エステラーゼ、タンパク質、RBC、WBC、上皮細胞、円柱(cast)、および結晶が含まれる。肝臓機能もSD前と、SD後、1日目に投薬して2時間以内、8日目に1回行われる。肝臓機能検査には、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、および直接ビリルビンが含まれる。
セフチブテン、クラブラン酸、場合によっては、対応する代謝産物の濃度を分析するために血液および尿試料を収集する。投薬の10分前までに、および単一組み合わせ用量のSD後、96時間までの様々な時点で、PK分析用血漿を分析のために収集する。経口薬物投与後、単一組み合わせ用量のSD後、96時間まで様々な間隔(約4〜12時間間隔)で尿を収集およびプールする。場合によっては、PK比較のために、中程度の腎障害および重度の腎障害にかかっている各対象を、400mgのセフチブテンおよび125mgのクラブラン酸の用量を与えた実施例11からの対象と年齢(±10年)、BMI(±15％)、人種、および性別について一致させる。
実施例13:急性腎盂腎炎(AP)を含む複雑性***症(cUTI)の患者におけるセフチブテンとクラブラン酸を用いた組み合わせ処置
急性腎盂腎炎(AP)を含む複雑性***症(cUTI)の成人患者にセフチブテンとクラブラン酸の組み合わせを経口投与する。一部の態様では、cUTIまたはAPの診断基準は、cUTIについてのFDA Guidanceとおおむね一致している。患者には、感染症の少なくとも2つの徴候および/または症状があり、cUTI患者には少なくとも1つの複雑にする因子がある(例えば、尿閉、尿路カテーテル留置、尿路の構造異常もしくは解剖学的異常、または少なくとも100mLの残尿の原因となる神経学的欠陥の病歴がある男性)。
セフチブテンおよびクラブラン酸を経口カプセルとして7〜10日間の処置期間にわたって、実施例11に記載のように1日2回または1日3回の分割された一日用量で投与する。処置の間に、および処置終了(end-of-treatment)(EOT)の来診時に安全性および効力を評価する。患者を、処置後、その後にも、例えば、約17日目および/または約28日目に安全性および効力について評価する。
一次効力エンドポイントは、微生物学的mMITT(modified intent-to-treat)集団の患者における、例えば、17日目の臨床的および微生物学的な複合治癒率である。臨床的および微生物学的なエンドポイントを処置終了(EOT)時に二次エンドポイントとして評価する。
安全性および効力を、7〜10日の処置期間に与えられる現在認可されているIV療法と比較する。IV対照薬の例には、IVカルバペネム(例えば、エルタペネム、メロペネム、またはイミペネム/シラスタチン)およびβ-ラクタム/β-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ(例えば、セフトロザン/タゾバクタムまたはピペラシリン/タゾバクタム)が含まれる。ESBL産生腸内細菌科細菌またはフルオロキノロン耐性腸内細菌科細菌に起因するcUTIを含むcUTI患者におけるセフチブテン+クラブラン酸の効力を証明するために臨床的に意味のある比較を提供する経口抗生物質がESBL産生腸内細菌科細菌に対して利用できないので、IV対照薬の使用は必要である。
本発明は、提供された、例えば、本発明の様々な局面を例示するために提供された特定の開示された態様に範囲が限定されることが意図されない。本明細書の説明および開示から、説明された組成物および方法に対する様々な変更が明らかになる。このようなバリエーションは、本開示の真の範囲および精神から逸脱することなく実施される可能性があり、本開示の範囲内にあることが意図される。

Claims (161)

  1. 個体における腸内細菌科細菌（Enterobacteriaceae）の細菌感染症を処置する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を該個体に経口投与する工程を含み：
    該細菌感染症が基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、
    以下の(i)〜(iii)の1つまたは複数を特徴とする、方法：
    (i)成分(a)が800〜1800mgの総一日用量で該個体に投与されること；
    (ii)成分(b)が250〜750mgの総一日用量で該個体に投与されること；
    (iii)総一日用量が、成分(a)および(b)の一方または両方の、1日あたり2つ以上の分割用量で投与されること。
  2. 個体における腸内細菌科細菌感染症を予防する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を該個体に経口投与する工程を含み：
    該細菌感染症が基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、
    以下の(i)〜(iii)の1つまたは複数を特徴とする、方法：
    (i)成分(a)が800〜1800mgの総一日用量で該個体に投与されること；
    (ii)成分(b)が250〜750mgの総一日用量で該個体に投与されること；
    (iii)総一日用量が、成分(a)および(b)の一方または両方の、1日あたり2つ以上の分割用量で投与されること。
  3. 成分(a)および成分(b)が同じ薬学的組成物中で一緒に投与される、請求項1または請求項2記載の方法。
  4. 個体における腸内細菌科細菌感染症を処置または予防する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を該個体に経口投与する工程を含み：
    該細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ；
    成分(a)が800〜1800mgの総一日用量で投与され、および／または1日あたり2つ以上の分割用量で投与され、成分(a)の該分割用量が約300〜400mgであり；
    成分(a)が、(b)クラブラン酸または薬学的に許容されるその塩と共に投与され、成分(b)が約250〜750mgの総一日用量で経口投与され、および／または1日あたり2つ以上の分割用量で投与され、成分(b)の該分割用量が約100〜250mgである、方法。
  5. 個体における腸内細菌科細菌感染症を処置または予防する方法であって、(b)クラブラン酸または薬学的に許容されるその塩を該個体に経口投与する工程を含み：
    該細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ；
    成分(b)が250〜750mgの総一日用量で投与され、および／または1日あたり2つ以上の分割用量で投与され、成分(b)の該分割用量が約100〜250mgであり；
    成分(b)が(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物と共に投与され、成分(a)が約800〜1800mgの総一日用量で経口投与され、および／または2つ以上の分割用量で投与され、成分(a)の該分割用量が約300〜400mgである、方法。
  6. 前記細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、または創傷感染症であり、任意で、前記細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、または市中肺炎（CAP）である、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
  7. 個体における腸内細菌科細菌感染症を処置する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を該個体に経口投与する工程を含み：
    該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり；および／または
    該細菌感染症が、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされるか、この細菌と関係がある、方法。
  8. 個体における腸内細菌科細菌感染症を予防する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を該個体に経口投与する工程を含み：
    該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり；および／または
    該細菌感染症が、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされるか、この細菌と関係がある、方法。
  9. 個体における細菌感染症を処置する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を該個体に経口投与する工程を含み、
    該細菌感染症が、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ESBL）を発現する細菌によって引き起こされ、該個体が、該細菌感染症を処置するために抗生物質を以前に投与されている、方法。
  10. 成分(a)がセフチブテン二水和物である、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
  11. 成分(b)がクラブラン酸カリウムである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
  12. 成分(a)が、成分(b)と同時に、並行して、または連続して投与される、請求項1〜2および4〜11のいずれか一項記載の方法。
  13. 成分(a)および(b)が同じ薬学的組成物中で一緒に投与される、請求項7〜12のいずれか一項記載の方法。
  14. 成分(a)が、成分(b)に対して1:1〜7:1の比率で前記個体に投与される、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
  15. 成分(a)が、成分(b)に対して1:1〜3:1の比率で前記個体に投与される、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
  16. 下記の(i)〜(iii)の1つまたは複数を特徴とする、請求項7〜15のいずれか一項記載の方法：
    (i)成分(a)が800〜1800mgの総一日用量で前記個体に投与されること；
    (ii)成分(b)が250〜750mgの総一日用量で前記個体に投与されること；
    (iii)総一日用量が、成分(a)および(b)の一方または両方の2つ以上の分割用量で投与されること。
  17. (i)を特徴とし、前記総一日用量が一日あたり2つ以上の分割用量で投与される、請求項1〜3、6および10〜16のいずれか一項記載の方法。
  18. (ii)を特徴とし、前記総一日用量が一日あたり2つ以上の分割用量で投与される、請求項1〜3、6および10〜17のいずれか一項記載の方法。
  19. (i)、(ii)および(iii)を特徴とする、請求項1〜3、6および10〜18のいずれか一項記載の方法。
  20. 成分(a)および(b)の一方または両方の前記総一日用量が一日あたり2〜5分割用量で投与される、請求項1〜6および10〜19のいずれか一項記載の方法。
  21. 成分(a)および(b)の一方または両方の前記総一日用量が一日あたり2または3分割用量で投与される、請求項1〜6および10〜20のいずれか一項記載の方法。
  22. 成分(a)の前記分割用量が成分(a)約300〜600mgの量で投与される、請求項1〜6および10〜21のいずれか一項記載の方法。
  23. 成分(a)の前記分割用量が成分(a)約300〜400mgである、請求項1〜6および10〜22のいずれか一項記載の方法。
  24. 成分(a)が900〜1200mgの総一日用量で投与される、請求項1〜23のいずれか一項記載の方法。
  25. 成分(b)の前記分割用量が成分(b)約100〜250mgである、請求項1〜6および10〜24のいずれか一項記載の方法。
  26. 成分(b)が375〜562.5mgの総一日用量で投与される、請求項1〜25のいずれか一項記載の方法。
  27. 個体における腸内細菌科細菌感染症を処置または予防する方法であって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物；および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を該個体に経口投与する工程を含み、
    該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または該腸内細菌科細菌が基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現し；
    ここで：
    (i)該成分(a)および成分(b)が一日あたり2もしくは3分割用量で投与され、成分(a)の該分割用量が約300〜400mgであり、成分(b)の該分割用量が約100〜250mgであり；ならびに／または
    (ii)成分(a)が900〜1200mgの総一日用量で投与され、成分(b)が375〜562.5mgの総一日用量で投与される、方法。
  28. 成分(b)の前記分割用量が約125〜187.5mgである、請求項1〜6および10〜27のいずれか一項記載の方法。
  29. 成分(a)の前記分割用量が約400mgである、請求項1〜6および10〜28のいずれか一項記載の方法。
  30. 成分(a)の前記分割用量が約300mgである、請求項1〜6および10〜29のいずれか一項記載の方法。
  31. 成分(b)の前記分割用量が125mgの量で投与される、請求項1〜6および10〜30のいずれか一項記載の方法。
  32. 成分(b)の前記分割用量が187.5mgの量で投与される、請求項1〜6および10〜31のいずれか一項記載の方法。
  33. 成分(a)および(b)の一方または両方が、カプセル剤、ソルタブ、サッシェ剤、懸濁剤、または錠剤として製剤化されている、請求項1〜32のいずれか一項記載の方法。
  34. 成分(a)および(b)の一方または両方がカプセル剤として製剤化され、該カプセル剤がサイズ0、1、または2である、請求項1〜33のいずれか一項記載の方法。
  35. 成分(a)および(b)の一方または両方が、調節放出または持続放出のために製剤化されている、請求項1〜34のいずれか一項記載の方法。
  36. 前記腸内細菌科の細菌が、シトロバクター・フロインデイ（Citrobacter freundii）、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、大腸菌（Escherichia coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、またはクレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）である、請求項1〜35のいずれか一項記載の方法。
  37. 前記細菌感染症が、複雑性UTIまたは急性腎盂腎炎である、請求項1〜36のいずれか一項記載の方法。
  38. 以下の1つまたは複数を特徴とする、請求項1〜37のいずれか一項記載の方法：
    (i)前記ESBLが成分(b)によって阻害されること；
    (ii)成分(a)のIC50が前記ESBLに対して約100μMもしくは1000μMより大きいこと；
    (iii)成分(a)のKMが前記ESBLに対して約100μMより大きいこと；
    (iv)成分(a)および成分(b)の投与が、成分(a)の40％fT＞MICより大きい、50％fT＞MICより大きい、もしくは60％fT＞MICより大きい、成分(a)の全身的曝露をもたらすこと；
    (v)成分(a)および(b)の投与が、20％fT＞CTより大きい、25％fT＞CTより大きい、30％fT＞CTより大きい、もしくは40％fT＞CTより大きい、成分(b)の全身的曝露をもたらすこと；
    (vi)成分(a)と組み合わせた成分(b)のPBLIEが、約1時間であるかそれよりも長い、約1.5時間よりも長い、約2時間よりも長い、もしくは約2.5時間よりも長いこと；
    (vii)成分(b)と組み合わせて使用される場合の成分(a)のMICが、約4μg/mLであるかそれよりも低い、約2μg/mLであるかそれよりも低い、約1μg/mLであるかそれよりも低い、もしくは約0.5μg/mLであるかそれよりも低いこと；
    (viii)成分(a)単独のMICが、成分(b)と組み合わせて使用される場合の、同じ腸内細菌科細菌、任意でESBL産生腸内細菌科細菌に対する成分(a)のMICよりも約4倍大きいかそれより大きいこと；
    (ix)成分(b)と組み合わせて使用される場合の成分(a)のMBCが、同じ腸内細菌科細菌、任意でESBL産生腸内細菌科細菌に対する、成分(a)が成分(b)と組み合わせて使用される場合の成分(a)のMICの4倍であるかそれより低い、または該MICよりも2倍高いこと；
    (x)成分(a)および成分(b)の投与が、約10μg/mL〜約30μg/mL、10μg/mL〜25μg/mL、15μg/mL〜約30μg/mL、または15μg/mL〜約25μg/mLの、成分(a)のピーク濃度をもたらし、任意で、該ピーク濃度がピーク血清中濃度であること；ならびに／または
    (xi)成分(b)の該ピーク濃度が、約0.2μg/mL〜約5μg/mL、0.2μg/mL〜4μg/mL、0.2μg/mL〜約3μg/mL、0.5μg/mL〜約4μg/mL、1μg/mL〜約4μg/mL、1μg/mL〜約3μg/mLであり、任意で、該ピーク濃度がピーク血清中濃度であること。
  39. 前記ESBLがCTX-M、TEM、またはSHV型β-ラクタマーゼである、請求項1〜38のいずれか一項記載の方法。
  40. 前記ESBLがCTX-M-14またはCTX-M-15であるか、CTX-M-14またはCTX-M-15と同じCTX-M群のものである、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
  41. 前記細菌がCTX-M-14を発現する、請求項1〜40のいずれか一項記載の方法。
  42. 前記細菌がCTX-M-15を発現する、請求項1〜41のいずれか一項記載の方法。
  43. 前記細菌が1種または複数種のさらなるβ-ラクタマーゼをさらに発現する、請求項1〜42のいずれか一項記載の方法。
  44. 前記1種または複数種のさらなるβ-ラクタマーゼが、独立に、CTX-M、FEC、KLUA、KLUG、TEM、TOHO、またはSHV型β-ラクタマーゼである、請求項43記載の方法。
  45. 前記1種または複数種のさらなるβ-ラクタマーゼが、独立に、CTX-M、CTX-M-1、CTX-M-2、CTX-M-3、CTX-M-4、CTX-M-4LもしくはCTX-M-89、CTX-M-5、CTX-M-6、CTX-M-7、CTX-M-8、CTX-M-9、CTX-M-10、CTX-M-12、CTX-M-13、CTX-M-14、CTX-M-15、CTX-M-16、CTX-M-17、CTX-M-19、CTX-M-20、CTX-M-21、CTX-M-22、CTX-M-23、CTX-M-24、CTX-M-25、CTX-M-26、CTX-M-27、CTX-M-28、FEC-1、KLUA-1、KLUA-5、KLUA-6、KLUA-8、KLUA-9、KLUA-10、KLUA-11、KLUG-1、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1、TEM-OSBL、またはTOHO-1である、請求項43または44記載の方法。
  46. 前記1種または複数種のさらなるβ-ラクタマーゼが、独立に、CTX-M-1、CTX-M-3、CTX-M-14、CTX-M-15、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1、またはTEM-OSBLである、請求項43〜45のいずれか一項記載の方法。
  47. 前記細菌が抗生物質耐性表現型を有する、請求項1〜46のいずれか一項記載の方法。
  48. 前記抗生物質耐性表現型が、フルオロキノロン、β-ラクタム、またはβ-ラクタム：β-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性である、請求項47記載の方法。
  49. 前記抗生物質耐性表現型が、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズトレオナム、セファクロル、セファドロキシル、セフェピム、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフジトレン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフプロジル、セフタロリン、セフタジジム、セフトリアクソン、セフロキシム、セファレキシン、セフラジン、シプロフロキサシン、ドリペネム、ゲンタマイシン、イミペネム、レボフロキサシン、ロラカルベフ、メロペネム、ピペラシリン、またはトブラマイシンに対する耐性である、請求項47または48記載の方法。
  50. 前記抗生物質耐性表現型がST131である、請求項47〜49のいずれか一項記載の方法。
  51. 前記細菌が、AmpC、KPC、OXA、NDM、またはOMPからなる群より選択されるタンパク質を発現しない、請求項1〜50のいずれか一項記載の方法。
  52. 前記細菌がAmpCを発現しない、請求項1〜51のいずれか一項記載の方法。
  53. 前記細菌がKPCを発現しない、請求項1〜52のいずれか一項記載の方法。
  54. 前記細菌がOXAを発現しない、請求項1〜50のいずれか一項記載の方法。
  55. 前記細菌がNDMを発現しない、請求項1〜54のいずれか一項記載の方法。
  56. 前記細菌がOMPを発現しない、請求項1〜55のいずれか一項記載の方法。
  57. 前記個体が、前記細菌感染症を処置するために抗生物質を以前に投与されている、請求項1〜8および10〜56のいずれか一項記載の方法。
  58. 以前に投与された抗生物質がβ-ラクタムまたはフルオロキノロンであった、請求項9または請求項57記載の方法。
  59. 以前に投与された抗生物質が前記細菌感染症を処置するのに十分に有効でなかった、請求項9および57〜58のいずれか一項記載の方法。
  60. 以前に投与された抗生物質が静脈内に投与された抗生物質であった、請求項9および57〜59のいずれか一項記載の方法。
  61. 成分(a)および(b)の投与がステップダウン療法であるか、静脈内療法から経口療法への切り替えの経口部分である、請求項1〜60のいずれか一項記載の方法。
  62. 成分(a)および成分(b)が食物と共に投与される、請求項1〜61のいずれか一項記載の方法。
  63. 成分(a)および成分(b)が食物無しで投与される、請求項1〜61のいずれか一項記載の方法。
  64. 前記個体が腎機能障害を有する、請求項1〜63のいずれか一項記載の方法。
  65. 成分(a)および成分(b)が外来で投与される、および／または前記個体によって自己投与される、請求項1〜64のいずれか一項記載の方法。
  66. 成分(a)および成分(b)が、少なくとも約3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間、もしくは20日間、または約3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間、もしくは20日間投与される、請求項1〜65のいずれか一項記載の方法。
  67. 成分(a)および成分(b)が約7〜10日間投与される、請求項1〜66のいずれか一項記載の方法。
  68. 前記個体がヒトである、請求項1〜67のいずれか一項記載の方法。
  69. 腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するための医薬の製造における、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物、および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩の使用であって：
    該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または該細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ；
    該医薬が、成分(a)の分割用量および成分(b)の分割用量を個体に経口投与するために使用されるものであり、成分(a)および成分(b)が一日あたり2つ以上の分割用量で投与されるものであり、該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、使用：
    (i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
    (ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
    (iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
    (iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
  70. 成分(a)および成分(b)が単一剤形中で組み合わされている、請求項69記載の使用。
  71. 成分(a)および成分(b)が別個の剤形で提供される、請求項69記載の使用。
  72. 腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するための医薬の製造における、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物の使用であって：
    該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または該細菌感染症が基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ；
    該医薬が、成分(a)の分割用量を個体に経口投与するために使用されるものであり；
    成分(a)が、(b)クラブラン酸または薬学的に許容されるその塩と共に投与され、成分(b)が分割用量で経口投与され；
    成分(a)および成分(b)が一日あたり2つ以上の分割用量で投与されるものであり、該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、使用：
    (i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
    (ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
    (iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
    (iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
  73. 腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するための医薬の製造における、(b)クラブラン酸または薬学的に許容されるその塩の使用であって：
    該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または該細菌感染症が基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ；
    該医薬が、成分(b)の分割用量を個体に経口投与するために使用されるものであり；
    成分(b)が、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物と共に投与され、成分(a)が分割用量で経口投与され；
    成分(a)および成分(b)が一日あたり2つ以上の分割用量で投与されるものであり、該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、使用：
    (i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
    (ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
    (iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
    (iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
  74. 腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するための医薬の製造における、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物、および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩の使用であって、該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または該細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、成分(a)および(b)が経口投与のために製剤化されている、使用。
  75. 前記医薬が、成分(a)の分割用量および／または成分(b)の分割用量を個体に経口投与するために使用されるものであり、該成分(a)および成分(b)が一日あたり2つ以上の分割用量で投与されるものであり、該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、請求項74記載の使用：
    (i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
    (ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
    (iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
    (iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
  76. 成分(a)および成分(b)が単一剤形中で組み合わされている、請求項75記載の使用。
  77. 成分(a)および成分(b)が別個の剤形で提供される、請求項75記載の使用。
  78. 腸内細菌科細菌感染症の処置または予防で使用するための、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物、および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を含む薬学的組成物であって：
    該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または該細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ；
    成分(a)の分割用量および成分(b)の分割用量を個体に経口投与するために使用されるものであり、成分(a)および成分(b)が一日あたり2つ以上の分割用量で投与されるものであり、該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、薬学的組成物：
    (i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
    (ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
    (iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
    (iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
  79. 成分(a)および成分(b)が単一剤形中で組み合わされている、請求項78記載の薬学的組成物。
  80. 成分(a)および成分(b)が別個の剤形で提供される、請求項79記載の薬学的組成物。
  81. 腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するための、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を含む薬学的組成物であって：
    該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または該細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科の細菌によって引き起こされ；
    成分(a)の分割用量を個体に経口投与するために使用されるものであり；
    成分(a)が、(b)クラブラン酸または薬学的に許容されるその塩と共に投与され、成分(b)が分割用量で経口投与され；
    成分(a)および成分(b)が一日あたり2つ以上の分割用量で投与されるものであり、該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、薬学的組成物：
    (i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
    (ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
    (iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
    (iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
  82. 腸内細菌科細菌感染症の処置または予防で使用するための、(b)クラブラン酸または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物であって：
    該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または該細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ；
    成分(b)の分割用量を個体に経口投与するために使用されるものであり；
    成分(b)が、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物と共に投与され、成分(a)が分割用量で経口投与され；
    成分(a)および成分(b)が一日あたり2つ以上の分割用量で投与されるものであり、該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、薬学的組成物：
    (i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
    (ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
    (iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
    (iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
  83. 腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するための、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物、および(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物であって、該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、または市中肺炎（CAP）であり、および／または該細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ、経口投与のために製剤化されている、薬学的組成物。
  84. 成分(a)の分割用量および／または成分(b)の分割用量を個体に経口投与するために使用されるものであり、成分(a)および成分(b)が一日あたり2つ以上の分割用量で投与されるものであり、該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、請求項83記載の薬学的組成物：
    (i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
    (ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
    (iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
    (iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
  85. 成分(a)および成分(b)が単一剤形中で組み合わされている、請求項83または請求項84記載の薬学的組成物。
  86. 成分(a)および成分(b)が別個の剤形で提供される、請求項84または請求項85記載の薬学的組成物。
  87. 成分(a)がセフチブテン二水和物である、請求項69〜86のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  88. 成分(b)がクラブラン酸カリウムである、請求項69〜87のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  89. 成分(a)および成分(b)が、同時に、並行して、または連続して投与されるためのものである、請求項69、71〜75、77、78、81〜84および86〜88のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  90. 成分(a)および成分(b)が一緒に投与されるためのものである、請求項69、70、72〜76、78、79、81〜85および87〜89のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  91. 成分(a)および成分(b)が別々に投与されるためのものである、請求項69、71〜75、77、78、81〜84および86〜89のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  92. 成分(a)および成分(b)が外来で使用されるものである、および／または前記個体によって自己投与されるものである、請求項69〜91のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  93. 成分(a)が、成分(b)に対して1:1〜7:1の比率で前記個体に投与される、請求項69〜92のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  94. 成分(a)が、成分(b)に対して1:1〜3:1の比率で前記個体に投与される、請求項69〜93のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  95. 前記分割用量が一日あたり2〜5回投与される、請求項69〜94のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  96. 前記分割用量が一日あたり2〜3回投与される、請求項69〜95のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  97. 成分(a)の前記分割用量が300〜600mgである、請求項69〜96のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  98. 成分(a)の前記分割用量が300〜400mgである、請求項69〜97のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  99. 成分(a)の前記分割用量が約400mgである、請求項69〜98のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  100. 成分(a)の前記分割用量が成分(a)約300mgである、請求項69〜99のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  101. 成分(a)の前記総一日用量が約900〜1200mgである、請求項69〜100のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  102. 成分(b)の前記分割用量が約100〜250mgである、請求項69〜101のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  103. 成分(b)の前記分割用量が約125〜187.5mgである、請求項69〜102のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  104. 成分(b)の前記総一日用量が約375mg〜562.5mgである、請求項69〜103のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  105. 成分(b)の前記分割用量が成分(b)約125mgである、請求項69〜104のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  106. 成分(b)の前記分割用量が成分(b)約187.5mgである、請求項69〜105のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  107. 成分(a)および(b)の一方または両方が、カプセル剤、ソルタブ、サッシェ剤、懸濁剤、または錠剤として製剤化されている、請求項69〜106のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  108. 成分(a)および(b)の一方または両方がカプセル剤として製剤化され、該カプセル剤がサイズ0、1、または2である、請求項69〜107のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  109. 成分(a)および(b)の一方または両方が調節放出または持続放出のために製剤化されている、請求項69〜108のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  110. 前記腸内細菌科の細菌が、シトロバクター・フロインデイ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、大腸菌、肺炎桿菌、またはクレブシエラ・オキシトカである、請求項69〜109のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  111. 前記細菌感染症が、複雑性UTIまたは急性腎盂腎炎である、請求項1〜110のいずれか一項記載の使用または薬学的組成物。
  112. 前記ESBLがCTX-M、TEM、またはSHV型β-ラクタマーゼである、請求項69〜111のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  113. 前記ESBLがCTX-M-14またはCTX-M-15であるか、CTX-M-14またはCTX-M-15と同じCTX-M群のものである、請求項69〜112のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  114. 成分(a)および成分(b)が、前記細菌感染症を処置するために抗生物質を以前に投与されたことがある個体において使用するためのものである、請求項69〜113のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  115. 以前に投与された抗生物質がβ-ラクタムまたはフルオロキノロンであった、請求項114記載の薬学的組成物または使用。
  116. 成分(a)および成分(b)が食物と共に投与されるためのものである、請求項69〜115のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  117. 成分(a)および成分(b)が食物無しで投与されるためのものである、請求項69〜116のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  118. 前記医薬または組成物が、腎機能障害を有する個体において使用するためのものである、請求項69〜117のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  119. 成分(a)および成分(b)が、少なくとも約3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間、もしくは20日間、または約3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間、もしくは20日間前記個体に投与されるものである、請求項69〜118のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  120. 成分(a)および成分(b)が約7〜10日間投与されるものである、請求項69〜119のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  121. 前記個体がヒトである、請求項69〜120のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  122. (a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を含む、少なくとも2つの経口投与剤形、および／あるいは(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を含む、少なくとも2つの経口投与剤形を含むキットであって：
    各剤形が、単位用量の、個体に経口投与するためのものであり；
    成分(a)の該少なくとも2つの経口投与剤形および／または成分(b)の該少なくとも2つの経口投与剤形が、成分(a)および／または成分(b)の分割用量を一日2回以上投与するためのものであり、成分(a)が成分(b)と共に投与され；
    該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、キット：
    (i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
    (ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
    (iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
    (iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
  123. 成分(a)および成分(b)が単一剤形中で組み合わされている、請求項122記載のキット。
  124. 成分(a)および成分(b)が別個の剤形で提供される、請求項122記載のキット。
  125. 成分(a)および成分(b)の使用のための説明書をさらに含む、請求項122〜124記載のキット。
  126. 前記説明書が、前記キットが腸内細菌科細菌感染症の処置または予防で使用するためのものであることを規定する、請求項125記載のキット。
  127. 前記細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、前記細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または前記細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされる、請求項126記載のキット。
  128. 腸内細菌科細菌感染症を処置または予防するためのキットであって、(a)セフチブテンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはこれらの水和物を含む少なくとも2つの経口投与剤形、および／あるいは(b)クラブラン酸もしくは薬学的に許容されるその塩を含む少なくとも2つの経口投与剤形を含み：
    該細菌感染症が、***症（UTI）、上気道感染症、下気道感染症、一次血液感染症もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、もしくは創傷感染症であり、任意で、該細菌感染症が、複雑性***症（cUTI）、急性腎盂腎炎、単純性UTI（uUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、もしくは市中肺炎（CAP）であり、および／または該細菌感染症が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する腸内細菌科細菌によって引き起こされ；
    各剤形が、単位用量の、個体に経口投与するためのものであり：
    成分(a)の該少なくとも2つの経口投与剤形および／または成分(b)の該少なくとも2つの経口投与剤形が、成分(a)および／または成分(b)の分割用量を一日2回以上投与するためのものであり、成分(a)が成分(b)と共に投与され；
    該分割用量が以下の1つまたは複数を特徴とする、キット：
    (i)成分(a)の該分割用量が、800〜1800mgの総一日用量を投与するためのものであること；
    (ii)成分(a)の該分割用量が、少なくとも300mgもしくは約少なくとも300mgであること；
    (iii)成分(b)の該分割用量が、250〜750mgの総一日用量を投与するためのものであること；および／または
    (iv)成分(b)の該分割用量が、少なくとも100mgもしくは約少なくとも100mgであること。
  129. 成分(a)および成分(b)が単一剤形中で組み合わされている、請求項128記載のキット。
  130. 成分(a)および成分(b)が別個の剤形で提供される、請求項128記載のキット。
  131. 成分(a)または成分(b)を前記個体に投与するための説明書をさらに含む、請求項122〜130のいずれか一項記載のキット。
  132. 前記説明書が、成分(a)および成分(b)の前記分割用量が一緒に投与されるためのものであることを規定する、請求項131記載のキット。
  133. 前記説明書が、成分(a)および成分(b)の前記分割用量が別々に投与されるためのものであることを規定する、請求項131記載のキット。
  134. 前記説明書が、成分(a)の前記分割用量および成分(b)の前記分割用量が同時に、並行して、または連続して投与されるためのものであることを規定する、請求項131または請求項133記載のキット。
  135. 前記説明書が、前記成分(a)および成分(b)が外来での投与のためのものである、および／または前記個体によって自己投与されるものであることを規定する、請求項131〜134のいずれか一項記載のキット。
  136. 前記分割用量が一日あたり2〜5回投与される、請求項122〜135のいずれか一項記載のキット。
  137. 前記分割用量が一日あたり2〜3回投与される、請求項122〜136のいずれか一項記載のキット。
  138. 前記説明書が、成分(a)の前記分割用量および成分(b)の前記分割用量が一日あたり2〜5回投与されるものであることを規定する、請求項132〜137のいずれか一項記載のキット。
  139. 前記説明書が、成分(a)の前記分割用量および成分(b)の前記分割用量が一日あたり2〜3回投与されるものであることを規定する、請求項132〜137のいずれか一項記載のキット。
  140. 成分(a)の前記分割用量が300〜600mgである、請求項122〜139のいずれか一項記載のキット。
  141. 成分(a)の前記分割用量が300〜400mgである、請求項122〜140のいずれか一項記載のキット。
  142. 成分(a)の前記分割用量が成分(a)約400mgである、請求項122〜141のいずれか一項記載のキット。
  143. 成分(a)の前記分割用量が成分(a)約300mgである、請求項122〜142のいずれか一項記載のキット。
  144. 成分(a)の前記総一日用量が約900〜1200mgである、請求項122〜143のいずれか一項記載のキット。
  145. 成分(b)の前記分割用量が成分(b)約100〜250mgである、請求項122〜144のいずれか一項記載のキット。
  146. 成分(b)の前記分割用量が成分(b)約125〜187.5mgである、請求項122〜145のいずれか一項記載のキット。
  147. 成分(b)の前記総一日用量が約375mg〜562.5mgである、請求項122〜146のいずれか一項記載のキット。
  148. 成分(b)の前記分割用量が成分(b)約125mgである、請求項122〜147のいずれか一項記載のキット。
  149. 成分(b)の前記分割用量が成分(b)約187.5mgである、請求項122〜148のいずれか一項記載のキット。
  150. 前記経口投与剤形が、カプセル剤、ソルタブ、サッシェ剤、懸濁剤、または錠剤を含む、請求項122〜149のいずれか一項記載のキット。
  151. 前記経口投与剤形がカプセル剤であり、該カプセル剤がサイズ0、1、または2である、請求項122〜150のいずれか一項記載のキット。
  152. 成分(a)および成分(b)の前記経口投与剤形の一方または両方が調節放出または持続放出のために製剤化されている、請求項122〜151のいずれか一項記載のキット。
  153. 成分(a)がセフチブテン二水和物である、請求項122〜152のいずれか一項記載のキット。
  154. 成分(b)がクラブラン酸カリウムである、請求項122〜153のいずれか一項記載のキット。
  155. 成分(a)および成分(b)が同じ容器内に包装されている、請求項122〜154のいずれか一項記載のキット。
  156. 成分(a)および成分(b)が異なる容器内に包装されている、請求項122〜155のいずれか一項記載のキット。
  157. 前記容器が分割容器であり、成分(a)の前記少なくとも2つの経口投与剤形が該分割容器中で互いに分けられている、および／または成分(b)の前記少なくとも2つの経口投与剤形が該分割容器中で互いに分けられている、請求項155または請求項156記載のキット。
  158. 前記容器がブリスターパックである、請求項156または請求項157記載のキット。
  159. 少なくとも1種のさらなる抗生物質を投与する工程をさらに含む、請求項1〜68のいずれか一項記載の方法。
  160. 少なくとも1種のさらなる抗生物質と共に使用するための、請求項69〜121のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  161. 少なくとも1種のさらなる抗生物質を含む、請求項122〜158のいずれか一項記載のキット。
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