NO801852L - Farmasoeytisk clavulansyrepreparat. - Google Patents

Farmasoeytisk clavulansyrepreparat.

Info

Publication number
NO801852L
NO801852L NO801852A NO801852A NO801852L NO 801852 L NO801852 L NO 801852L NO 801852 A NO801852 A NO 801852A NO 801852 A NO801852 A NO 801852A NO 801852 L NO801852 L NO 801852L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
clavulanic acid
salt
ampicillin
preparation
lactamase
Prior art date
Application number
NO801852A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Cole
Thomas Trevor Howarth
Christopher Reading
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27448389&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO801852(L) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB17410/74A external-priority patent/GB1508977A/en
Publication of NO801852L publication Critical patent/NO801852L/no
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører ct .synergistisk farmasøytisk preparat som erkarakterisert vedat det omfatter clavulansyre eller et salt eller en ester derav, samt et penicillin eller cephalosporin og en farmasøytisk akseptabel bærer.
a. Strcptomyccs clavuliyerus er beskrevet i detalj av lligyens rn. fl. i I n t. J. Sy s tema t i. c Uactcriology, 2_1, 326
(1971). Denne streptomycet var av interesse fordi den
produserte visse/>'-laktam-nntibiotika for eksempel penicillin N, 7- (5-amino-5-karboksyvaler-antido)-3-karbamoyloksymetyl-3-ccfcm-4-karboksylsyre og 7- (5-amino-5-karboksyvaler-amido)-3-karbamoylxymetyl-7-metoksy-3-ce£em-4-karboksylsyre. Streptomyccten er deponert i Agricultural Research Service Collection som NRRL 3585
og i American Type Culture Collection som ATCC 27064. Strcptomyccs clavuligerus er også blitt referert til i US-PS 3.770.590 og også av Nagarajan m.fl. i J.Amer.Chem.Soc. ,
93 , 230U (1971), Brannon in. [i. i An Limi crob. Agents
Chemothor. , _!, 237 (1972) oy AnLimicrob. AyanLs ChomoLlicr , 1, 247 (1972) og Higgcns m.fl. i J. AnLibioLics , 21_, 290
(1974).
b./J-laktamaser er enzymer som åpner /2-laktamringen i peni-cillincr og cefalosporincr slik at man får produkter som er blottet for antibakteriell aktivitet. Disse enzymer produseres av mange bakterier, spesielt arter eller stammer av Escherichia, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Enterobacter og Staphylococcus og er i mange tilfeller for-klaringen på resistensen hos visse stammer av slike organismer overfor noen penicilliner og cefalosporiner. Betydningen av /i-laktamase-produks joncn kan forståes når man erkjenner at en stor andel av klinisk isolerte organismer produserer /3-laktamaser (se for eksempel M. Wilson oy I.A. Freeman i Dacteriological Proceedings, 80 (1969) hvor i en artikkel med tittelen "penicillin-inaktivering ved hjelp av Gram-negative basiller" forfatterne viser at 84 % av de Gram-negative organismer som er isolert i et amerikansk hospital, préduserte /j-laktamase) . I mange tilfeller er - noen penicilliner eller cefalosporiner inncffektive med hensyn til behandling av sykdommer som tilskrives ikkc-/i-laktamase-produserende organismer , på grunn av den vanlige forekomst av ko-infeksjon av en /j-laktamase-produsent Ise for eksempel R. May m.fl. i Brit. J .Dis . Chest. , 66_, 185 (1972) J. Kombinasjon av en ft-laktamase-inhiberende substans med et penicillin eller cefalosporin kan forventes å beskytte sistnevnte mot ned-brytning av bakteriell/i-laktamase og derved forbedre deres antibakterielle aktivitet overfor mange infektive organismer. Denne prosess med hensyn til å forbedre den antibakterielle aktiyitet kalles synergisme når den antibakterielle aktivitet av kombinasjonen er godt i overskudd av den enkle addisjon av aktivitetene til de to separate substanser. Den/i-laktamase-inhiberende komponent i blandingen er referert til som en synergist, og slike substanser er verdifulle med hensyn til å øke den antibakterielle aktivitet hos penicilliner og cefalosporiner mot resistente organismer.
Det er formålet med foreliggende oppfinnelse å tilveie-bringe slike synergister.
c. Eksempler på anvendelse av visse /i-laktamase-resistente
1 i halvsynte-tiske pcnicillinei og cefalosporiner som (\-laktamasc-inhibitorer og synergister for penicilliner og cefalosporiner er allerede beskrevet i litteraturen,
se for eksempel, Sutherland m.fl. i Nature, 201, 868
(1964); Sabath m.fl. i Nature, 204, 1066 (1964); 0'Callaghan
m.fl. i Antimicrob. Agents and Chemothcrnpy, 1960 , 67
(1969). Imidlertid har ingen av disse kjente midler noen dramatisk effekt på spektret til det andre antibiotikum som er til stede i blandingen. d. Visse aktinomycetkulturer er beskrevet som produserende /J-laktamase-inhiberende substanser som opptrer synergistisk med peniciller eller cefalosporiner, for eksempel de kulturer som er åpenbart i GB-PS 1.363.075, og de som er beskrevet av Hata m.fl. i J. Antibiotics , 25_, 473 (1972) og Umezawa m.fl. i J. Antibiotics, 2J3, 51 (1973). Ingen av disse /J-lakLamase-inhibitorer av aktinomycetisk opprinnelse er hittil funnet nyttige i det kliniske arbeid. Spesielt bemerkelsesverdige trekk som adskiller clavulansyre fra andre /J-laktamase-inhibi torer av aktinomycetisk opprinnelse, er dens ekstraherbarhet i organiske løsningsmidler fra dyrknings-filtrat ved pli 2, dens høye stabilitet i menneskelig blod og dens brede spektrum av antibakterioll og /J-laktamase-inhiberende aktivitet, dens lave molekylvekt og dens høye R^-verdier på papirkromatografi under anvendelse av et ut-valg av løsningsmiddelsystemer. Den aerobe dyrkning av Strcptomyccs clavuligerus i konvensjonelle næringssubstrater ved ca. 25-30°C under grovt nøytrale betingelser produserer on /i-laktamase-inhiberende substans som også er i besittelse av antibaktcricll aktivitet. Dette materiale er betegnet "clavulansyre" og er beskrevet i hovedsøknaden, nr. 75 1407. Clavulansyre har følgende egenskaper:
(a) Den er en karboksylsyre.
(b) Den danner et natriumsalt som har et karakteristisk
infrarødt spektrum ialt vesentlig som vist i figur 1.
(c) Den har evne til å inhibere vekst av stammer av
Staphylococcus aureus.
(d) Den har evne til å synergisere den antibakterielle effekt av ampicillin mot/i-laktamasc-produserende stammer av Escherichia coli, Klebsiella aerogenes og Staphylococcus aureus. (c) Don har evne til synorgisere dun antibakterielle effekt av cefaloridin mot do /4-lak Lamase-produsercndc stammer av Proteus mirabilis og Staphylococcus aureus.
(f) Den danner en metylester som har en molekylvekt
(ved massespektroskopi) på 213,0635, hvilket til-svarer formelen 0,-11,,N0r.
y 11 5
Således kan clavulansyre betraktes som en énbasisk karboksylsyre av formelen CgllgNO,- som i form av sitt natriumsalt har et karakteristisk infrarødt absorpsjonsspektrum ialt vesentlig som vist i figur 1.
Den forbindelse som produseres av Streptomyces clavuligerus som har do ovennevnte egenskaper, har formel (II):
'Således kan clavulansyre betegnes 3- (/1-hydroksyctyliden) - 7-okso-4-oksa-l-azabicyklo[3,2,0J heptan-2-karboksylsyrc.
Stereokjemien ved C,. og C2i clavulansyren er den samme som den man finner hos naturlig forekommende penicilliner og cefalosporiner, slik at clavulansyre kan representeres ved strukturformel (I):
Således er et mer fullstendig kjemisk navn på clavulansyre Z- (2R ,5R) -3- (/i-hydroksyetyliden) -7-okso-4-oksa-l-azabicyklo-[3,2,0]heptan-2-karboksylsyre.
Den store nytte ved clavulansyre vil lett forståes når det innsecs at visse stammer av Klebsiella aerogenes A, hvis vekst ikke inhiberes ved nærvær av 125 ^ug/ml arnpicillin, amoxycillin, carbenicillin eller benzylpenicillin eller ved nær-været av 10 ^ug/ml clavulansyre, inhiberes ved narvær av mindre enn 12,5^ug/ml av de tidligere omtalte penicilliner når 5^ug/ml
I t i
clavulansyre oyså er til stede. liiynende rernuHuter er observert for kombinasjoner som inncholdcj. forskjellige ost.cre-nv clavulansyre. Eksempelvis inhiberes stammer,_av- Klcbsiclla acrogenes A, hvis vekst ikke inhiberer-av"T."25 yug/ml ampicillin, eller av
10 ^ug/ml j^lavu"lånsyre-metylester , av mindre enn 12,5^ug/ml
-a mpi'ei-1 -1-i-n —i—n ær-vcer—a v—5—yU g /m l_av. - cia v ulaasyx e -jnc-tyJ_c-s.t eren. / Det er også funnet at stammer av Staphylococcus aureus Russell, hvis vekst ikke inhiberes ved nærvær av 100^uy/ml ampicillin oller av 5^ug/ml clavulansyre, inhiberes ved nærvær av mindre enn 10 yug/ml ampicillin i nærvær av 1^ug/ml clavulansyre. Ved tester på hunn-mus er det funnet at blod- og vevspcil av clavulansyre betydelig i overskudd av 5 yug/ml lett kan oppnås ved'
subkutan-administrering av 100 mg/kg av natriumsaltet av clavulansyre og at brukbare konsentrasjoner av clavulansyre kan oppnås etter oral administrering av 100 rng/kg av natriumsaltet av clavulansyre.
Følgelig tilveiebrinyer oppfinnelsen clavulansyre som
tidligere beskrevet, samt de/s sa lter. pg—estere •(
Saltene av clavulansyre vil gjerne være farmasøytisk akseptable salter som for eksempel natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, aluminium-, ammonium- og substituerte ammoniuinsalter såsom trimetylammonium-, benzatin-, prokain- oy lignende salter som konvensjonelt dannes med penicilliner eller cefalosporiner. Ikke-farmasøytisk akseptable salter av clavulansyre er også inn-befattet innen denne oppfinnelsesramme, da de or nyttige mellom-produkter ved fremstilling av estere av clavulansyre, for eksempel litium- eller sølvsaltcne av clavulansyre som kan omsettes med benzylbromid for dannelse av den nyttige benzylester av clavulansyre .
Salter av clavulansyre har tendens til å være mer stabile enn mor-syren i og for seg og danner således et foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse. Spesielt egnede salter av clavulansyre omfatter natrium- og kaliumsaltcne som har henholdsvis
formel (III) og (IV):
Krystallinske former av slike salter kan inneholde hydratvann.
Egnede estere for innlemmelse i preparater i henhold
til oppfinnelsen er beskrevet i søknad nr. 79 1956 (avdelt I).
Preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer slike som er i en form tilpasset for oral, topisk eller parenteral bruk, og kan anvendes for behandling av infeksjon hos pattedyr, inklusive mennesker.
Egnede former av preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer tabletter, kapsler, kremer, siruper, suspensjoner, løsninger, rekonstituerbare pulvere og sterile former som egner seg for infeksjon eller infusjon. Slike preparater kan inneholde konvensjonelle farmasøytisk akseptable materialer, for eksempel fortynningsmidler, bindemidler, farver, aromastoffer, konserverings-midler, desintegreringsmidler og lignende, i overensstemmelse med konvensjonell farmasøytisk praksis, på den måte som er lett for-ståelig av fagmannen på området for tillaging av antibiotika.
Injiserbare eller infuserbare preparater av clavulansyren eller dens salter er spesielt egnet, da høye vevspeil av for-bindelsen av clavulansyre kan opptre etter administrering ved in-jeksjon eller infusjon. Således omfatter et foretrukket preparat i henhold til oppfinnelsen clavulansyre eller et salt derav i steril form.
Enhetsdosepreparater som omfatter clavulansyre eller et salt eller en ester derav, tilpasset for oral administrering, danner et ytterligere foretrukket preparat aspekt i henhold til oppfinnelsen.
Under visse betingelser kan effektiviteten av orale preparater av clavulansyre og dens salter og estere forbedres hvis slike preparater inneholder et pufringsmiddel eller et tarm-belegningsmiddel slik at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ikke har forlenget kontakt med sterkt sur mavesaft. Slike pufrede eller tarmbelagte preparater kan fremstilles i overensstemmelse med konvensjonell farmasøytisk praksis.
Clavulansyren eller dens salt eller ester kan være til stede i preparatet som eneste terapeutisk middel eller kan være til stede sammen med andre terapeutiske midler, for eksempel et (3-laktam-antibiotikum. Egnede (3-åaltam-antibiotika for innlemmelse i slike synergistiske preparater omfatter ikke bare
slike som er kjent å være sterkt mottagelige for 3-laktamaser,
men også slike som har en høy grad av indre resistens overfor 3-laktamaser. Således inkluderer egnede 3-laktam-antibiotika for innlemmelse i preparatene i henhold til oppfinnelsen, benzylpenicillin, fenoksymetylpenicillin, carbenicillin, methicillin, propicillin, ampicillin, amoxycillin, epicillin, tiacarcillin, cyclacillin, 6-aminopenicillansyre, .7-aminocefalo-sporansyre, 7-aminodesacetoksycefalosporansyre, cephaloridin, cephalothin, cefazolin, cephalexin, cefoxitin, cephacetril, cephamandol, cephapirin, cephradin, cephaloglycin og andre vel-kjente penicilliner og cefalosporiner eller pro-droger for disse for eksempel hetacillin, metampicillin, acetoksymetyl-, pivaloyl-oksymetyl- eller ftalidylesterne av benzylpenicillin, ampicillin, amoxycillin eller cefaloglycin eller fenyl-, tolyl- eller indanyl-a-esterne av carbenicillin eller ticarcillin eller lignende.
Naturligvis, hvis penicillinet eller cefalosporinet
som var til stede i preparatet,, ikke er egnet for oral administrering, så vil preparatet bli tilpasset for parenteral administrering .
' Ved tilstedeværelse i et farmasøytisk preparat sammen med et 3-laktam-antibiotikum kan forholdet mellom clavulansyre eller dens salt eller ester og 3-laktam-antibiotikumet være fra for eksempel 20:1 til 1:12, mer vanlig 10:1 til 1:10 og fordel-aktiv være fra 3:1 til 1:3.
Den totale mengde av antibakterielle midler som er til stede i enhver enhetsdoseformV vil normalt være mellom 50 og 1500 mg og vil vanligvis ligge mellom 100 og 1000 mg.
Preparater i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for behandling av infeksjoner av blant annet åndedrettsveiene, urin-veiene og det bløte vev hos mennesker.
Preparater i henhold til oppfinnelsen kan også anvendes for behandling av infeksjoner hos husdyr, for eksempel mastitis hos kveg.
Normalt vil mellom 50 og 6000 mg av preparatene i henhold til oppfinnelsen bli administrert hver dag under behandlingen, men mer vanlig vil mellom 500 og 3000 mg av preparatet i henhold til oppfinnelsen bli administrert pr. dag. Imidlertid kan for behandling av alvorlige systemiske infeksjoner eller infeksjoner av spesielt umedgjørlige organismer høyere doser anvendes i overensstemmelse med klinisk praksis.
Den eksakte form av preparatene i henhold til oppfinnelsen vil i noen grad være avhengig av den mikroorganisme som skal behandles. For behandling av de fleste infeksjoner til-passes preparatene i henhold til oppfinnelsen normalt for frem-bringelse av et topp-blodspeil på minst 0,1 jig/ml, mer egnet minst 0,25 ug/ml, og fortrinnsvis minst 1 yg/ml synergist, for eksempel 2,5-5 ug/ml av synergisten.
Penicillinet eller cefalosporinet i synergistiske preparater i henhold til oppfinnelsen vil normalt være til stede med opp til eller tilnærmet den mengde som konvensjonelt anvendes når penicillinet eller cefalosporinet er det eneste terapeutiske middel som anvendes ved behandling av infeksjonen.
Spesielt foretrukne preparater i henhold til oppfinnelsen vil inneholde 150-1000 mg amoxycillin, ampicillin eller en pro-droge for disse og 50-500 mg clavulansyre eller et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav og mer egnet 200-500 mg amoxycillin, ampicillin eller en pro-droge for disse og 50-250 mg clavulansyre eller et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
Materialene som er til stede i slike preparater, kan om nødvendig være hydratisert. Vektene av antibiotikaene i et slikt preparat er uttrykt på basis av den mengde antibiotikum som teore-tisk er tilgjengelig fra preparatet, og ikke.på basis av vekten av pro-droge.
?i[i>";J:;.M„l.,i'.;.1.'...
A ti Li bak Lei: i. cJ. l. synergisuic inc . 1. 1 oi i amp Lei. LI. in og clavulansyrc-
naLr iumsaIL
Den minsLc inhiberende konsentrasjon (M.I.C.-verdier)
for ampicillin, clavulansyre-natriumsalt og ampicillin i nærvær av 1 yug/ml clavulansyre-natriumsalt ble bestemt for et område av /i-laktamase-produserende bakterier. Organismene ble inokkulcrt i "Oxoid"-sensitivitetstestbuljong som befant seg i små groper i en plastskål og inneholdt separate konsentrasjonsgradienter av ampicillin, clavulansyre-natriumsalt eller ampicillin pluss 1 yug/ml clavulansyre-natriumsalt (mikrotitermetoden). Den endelige fortynning av overnattingsbuljong-podestoffet var 0,5 x 10 . Skålen ble inkubert ved 37°C natten over, og neste morgen ble det gjort notater angående sluttpunktene for bakterie-vekst. M.I.C.-verdiene i^ug/ml er gjengitt i tabell 1 som av-slører at synergisten ved den lave konsentrasjon av 1^ug/ml markert forbedrer den antibakterielle aktivitet for ampicillin mot visse Gram-positive og -negative bakterier. Mekanismen for denne synergisme innebærer sannsynligvis inhiber ing av ampicillin-ødeleggende /J-laktamase-enzymer, men eksisteiuæn av andre mekanismer kan ikke utelukkes.
Lignende resultater som dem som er vist i tabell<1>ble oppnådd ved utbytting av ampicillin mod amoksyei Hin eller med ftalidylesteren av ampicillin.
EKSEMPEL __i
Antibaktcriell synergisme mellom ccfaloridin og clavulansyre-natr iumsalt
De minste inhibeircnde konsentrasjon'.): av ccfaloridin , clnvulun.syrc-natriumsalt og ccCaloridi.n i n.:crv..ur av 5 ^ug/ml clavulansyre-natriumsalt ble besLernt ved den metode som er beskrevet i eksempel 1. Resultatene i tabell 2 viser at synergisme kan"oppnås mellom clavulansyre-natriumsalt og ccfaloridin spesielt Cor den/J-laktamase-produscrendc stamme av Staphy lococcus aureus (Russell).
EKSEMPEL 3
Antibak tcrioll syncrgisme mellom clavulan sy rc-n a tr i ums a 1t og forskjellige penicilliner
De resultater som presenteres i tabell 3, ble oppnådd ved den metode som er beskrevet i eksempel i.
E KSEMPEL 4
Antibakteriell synergisme mellom ampicillin og estere av clavulansyre
De resultater som presenteres i tabell 4, ble oppnådd ved den metode som er beskrevet i eksempel 1.
Hverken clavulansyre-metylester eller clavulansyre-benzylester inhiberte veksten av test-organismene ved en konsentrasjon av 100 ug/ml.

Claims (6)

1. Synergistisk preparat, karakterisert ved at det omfatter clavulansyre eller et salt eller en ester derav, et penicillin eller cephalosporin og en farmasøy-tisk akseptabel bærer, hvorved forholdet mellom clavulansyre eller dens salt eller ester og penicillin eller cephalosporin er fra 10:1 til 1:10.
2. Synergistisk farmasøytisk preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at forholdet er fra 3:1 til 1:3.
3. Preparat som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at det inneholder et salt av clavulansyre.
4.. Preparat som angitt i krav 3, karakterisert ved at saltet er natrium- eller kaliumsalt.
5. Preparat som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det omfatter 150 mg til 1000 mg amoxycillin eller ampicillin eller en pro-droge for dette og 50 mg til 500 ,mg clavulansyre eller et salt eller en ester derav.
6. Preparat som angitt i krav 5, karakterisert ved at det omfatter 200-500 mg ampicillin eller amoxycillin og 50-250 mg av et salt av clavulansyre.
NO801852A 1974-04-20 1980-06-20 Farmasoeytisk clavulansyrepreparat. NO801852L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB17410/74A GB1508977A (en) 1974-04-20 1974-04-20 Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
GB2771574 1974-06-21
GB4365174 1974-10-09
GB5352574 1974-12-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO801852L true NO801852L (no) 1975-10-21

Family

ID=27448389

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO751407A NO145247C (no) 1974-04-20 1975-04-18 Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyre
NO791956A NO150838C (no) 1974-04-20 1979-06-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye klavulansyreforbindelser med antibakterielle og beta-laktamase-inhiberende egenskaper
NO801852A NO801852L (no) 1974-04-20 1980-06-20 Farmasoeytisk clavulansyrepreparat.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO751407A NO145247C (no) 1974-04-20 1975-04-18 Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyre
NO791956A NO150838C (no) 1974-04-20 1979-06-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye klavulansyreforbindelser med antibakterielle og beta-laktamase-inhiberende egenskaper

Country Status (26)

Country Link
US (5) US4427690A (no)
JP (7) JPS521996B2 (no)
AR (3) AR206627A1 (no)
CA (1) CA1059050A (no)
CH (2) CH629252A5 (no)
CY (1) CY1078A (no)
DD (2) DD121799A5 (no)
DE (4) DE2559411C2 (no)
DK (1) DK141254B (no)
FI (1) FI54144C (no)
FR (1) FR2267778B1 (no)
HK (1) HK54780A (no)
IE (1) IE41109B1 (no)
IL (1) IL47087A (no)
IN (1) IN140042B (no)
KE (1) KE3076A (no)
LU (1) LU72322A1 (no)
MY (1) MY8100195A (no)
NL (1) NL163824C (no)
NO (3) NO145247C (no)
NZ (1) NZ177159A (no)
OA (1) OA05203A (no)
PH (1) PH16474A (no)
RO (2) RO77320A (no)
SE (8) SE422063B (no)
YU (3) YU39941B (no)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE41109B1 (en) 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
YU40452B (en) * 1975-02-07 1986-02-28 Beecham Group Plc Process for the elimination of contaminating impurities from clavulinic acid
JPS596796Y2 (ja) * 1975-04-04 1984-03-01 株式会社東芝 脱水兼用洗濯機
US6048977C1 (en) * 1975-04-17 2001-10-16 Smithkline Beecham Plc Clavulanic acid and salts thereof
US6218380B1 (en) * 1975-04-17 2001-04-17 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical compositions
GB1563103A (en) * 1975-10-13 1980-03-19 Beecham Group Ltd Process for the preparation of clavulanic acid
US4230622A (en) * 1975-12-17 1980-10-28 Glaxo Laboratories Limited Halogen derivatives of clavulaic acid
GB1515241A (en) * 1976-01-27 1978-06-21 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotics
IT1078465B (it) * 1976-06-08 1985-05-08 Glaxo Lab Ltd Composti fungicidi per agricoltura composizioni che li contengono e procedimento per produrli
GB1562802A (en) * 1976-06-26 1980-03-19 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing containing clavulanic acid
GB1562902A (en) * 1976-06-30 1980-03-19 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing clavulanic acid
GB1578739A (en) * 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
GB1594001A (en) * 1977-03-16 1981-07-30 Beecham Group Ltd Pellets suitable for use in the testing of microorganisms
GB1582884A (en) * 1977-05-19 1981-01-14 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives their preparation and use
DE2912511C2 (de) * 1977-06-07 1982-06-24 Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure
JO984B1 (en) * 1977-10-11 1979-12-01 بيتشام غروب ليمتد A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration
JPS54126735A (en) * 1978-03-24 1979-10-02 Toyama Chem Co Ltd Bactericidal composition for medical use
DE2964817D1 (en) * 1978-09-06 1983-03-24 Beecham Group Plc Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives
JPS5545906U (no) * 1978-09-21 1980-03-26
US4202819A (en) * 1979-05-04 1980-05-13 Hoffman-La Roche Inc. 2-(3-Alanyl)clavam antibiotic
ZA804670B (en) * 1979-08-03 1981-07-29 Beecham Group Ltd Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
DE3063683D1 (en) * 1979-08-24 1983-07-14 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
EP0053893B1 (en) * 1980-12-09 1985-03-20 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid, their preparation and their use
US4562182A (en) * 1980-12-23 1985-12-31 Beecham Group P.L.C. Compounds containing beta-lactams
JPS58361A (ja) * 1981-06-22 1983-01-05 Kurosaki Refract Co Ltd 溶融金属鋳造用ノズル
US4533542A (en) * 1983-08-22 1985-08-06 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compositions for storage in plastic containers and process therefor
US4684643A (en) * 1983-08-22 1987-08-04 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compositions for storage in plastic containers and process therefor
IT1207982B (it) * 1983-10-07 1989-06-01 Lisapharma Spa Composizioni farmaceutiche adattivita' antibiotica.
JPS60151610U (ja) * 1984-03-22 1985-10-08 住友重機械工業株式会社 回転ホイ−ル式連続金属押出装置におけるアバツトメント
JPS6155889A (ja) * 1984-08-28 1986-03-20 松下電器産業株式会社 高周波加熱装置
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
DE3725375A1 (de) * 1987-07-31 1989-02-09 Bayer Ag Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren
GB9009446D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Beecham Group Plc Veterinary composition
DE4027928A1 (de) * 1990-09-04 1992-03-05 Bayer Ag Neue 2-tert.substituierte methyl-oxapenem-3-carbonsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4030706A1 (de) * 1990-09-28 1992-04-02 Bayer Ag Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB9201639D0 (en) * 1992-01-25 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
EP1034784A3 (en) * 1993-01-22 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations containing clavulanic acid and an antibacterial agent
US5821364A (en) * 1993-03-26 1998-10-13 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
EP0719778A1 (en) * 1993-03-26 1996-07-03 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
US5760218A (en) * 1993-03-26 1998-06-02 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
US5741903A (en) * 1993-03-26 1998-04-21 Gist-Brocades N.V. Diamine salts for purification of clavulanic acid
GB9315393D0 (en) 1993-07-24 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel product
US20030219867A1 (en) * 1993-07-24 2003-11-27 Smithkline Beecham Plc Clavulanic acid dehydrogenase, preparation and use for the production of clavulanic acid
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
US20030109503A1 (en) * 1995-06-06 2003-06-12 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics
GB9515809D0 (en) * 1995-08-02 1995-10-04 Smithkline Beecham Plc Process
SI9500265A1 (en) 1995-08-28 1997-02-28 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
BR9610396A (pt) * 1995-09-07 1999-07-06 Smithkline Beecham Corp Formulação farmacêutica
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
US20030124187A1 (en) * 1997-02-14 2003-07-03 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate
AU6400098A (en) * 1997-02-20 1998-09-09 Gist-Brocades B.V. Fermentative production of valuable compounds on an industrial scale using chemically defined media
AR015825A1 (es) * 1997-05-28 2001-05-30 Gist Brocades Bv Produccion fermentativa de acido clavulanico bajo condiciones controladas de fosfato
CA2336363A1 (en) * 1998-07-03 2000-01-13 Dsm N.V. Fermentation process to produce clavulanic acid at a low concentration of free amino acids
US7250176B1 (en) * 1999-04-13 2007-07-31 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection
US6878386B1 (en) 1999-04-13 2005-04-12 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate
US6294199B1 (en) * 1999-04-13 2001-09-25 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6756057B2 (en) 2000-10-12 2004-06-29 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form
WO2002030392A2 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Formulation containing amoxicillin
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
IL150907A (en) * 2002-07-25 2007-07-04 Stephan Cherkez Process for the preparation of stable amorphous calcium pseudomonate
EP1648418A4 (en) 2003-07-21 2011-11-16 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION
US8313776B2 (en) 2003-07-21 2012-11-20 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004258953B2 (en) 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1653925A1 (en) 2003-08-11 2006-05-10 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
AU2004264356B2 (en) 2003-08-12 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
JP5686494B2 (ja) 2003-08-29 2015-03-18 シオノギ インコーポレイテッド 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
WO2005027877A1 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2008505124A (ja) 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
US20060194285A1 (en) * 2005-02-08 2006-08-31 Wei Lian Biological production of clavulanic acid and related compounds
DE102005009277B4 (de) * 2005-02-25 2008-07-31 Johnson Controls Interiors Gmbh & Co. Kg Halterung für eine Komponente
CN102988362B (zh) * 2005-12-07 2014-11-05 巴斯利尔药物股份公司 单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US20070218038A1 (en) 2006-03-17 2007-09-20 Pegasus Biologics, Inc. Stabilized, sterilized collagen scaffolds with active adjuncts attached
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
EP2575781A1 (en) 2010-06-03 2013-04-10 Mahmut Bilgic Production method for the effervescent formulation comprising cephalosporin and potassium clavulanate
WO2014089365A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Venatorx Pharmaceuticals, Inc Beta-lactamase inhibitors
JP6346904B2 (ja) 2013-01-10 2018-06-20 ベナトルクス ファーマシューティカルズ，インク． ベータ−ラクタマーゼ阻害剤
US9944658B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
US20150361108A1 (en) * 2014-06-11 2015-12-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable beta-lactamase inhibitors
US9511142B2 (en) 2014-06-11 2016-12-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
PT3154989T (pt) 2014-06-11 2021-05-18 Venatorx Pharmaceuticals Inc Inibidores de beta-lactamase
EP3347008B1 (en) 2015-09-11 2022-03-09 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
WO2017100537A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
JP2019527214A (ja) 2016-07-14 2019-09-26 アカオジェン インコーポレイテッド 細菌感染症の処置における使用のためのセフチブテンとクラブラン酸の組み合わせ
EP3494121B1 (en) 2016-08-04 2021-10-06 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing compounds
US11267826B2 (en) 2017-05-26 2022-03-08 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
EP3630782A4 (en) 2017-05-26 2021-03-03 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. PENICILLIN BINDING PROTEIN INHIBITORS
CN114846332A (zh) 2019-10-25 2022-08-02 仪器实验室公司 与酶生物传感器相容的杀生物剂组合物及其使用方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3801464A (en) 1972-02-09 1974-04-02 Lilly Co Eli Antibiotic a16886 and process for production thereof
IE41109B1 (en) 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
US4140764A (en) * 1974-12-18 1979-02-20 Beecham Group Limited β-Lactamase inhibitors and process for their preparation
US4123540A (en) * 1974-12-18 1978-10-31 Beecham Group Limited Isoclavulanic acid as an antibacterial and a β-lactamase inhibitor
YU40452B (en) * 1975-02-07 1986-02-28 Beecham Group Plc Process for the elimination of contaminating impurities from clavulinic acid
US4144242A (en) * 1975-02-07 1979-03-13 Glaxo Laboratories Limited Process for the purification of clavulanic acid
JO984B1 (en) * 1977-10-11 1979-12-01 بيتشام غروب ليمتد A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
US4556559A (en) 1985-12-03
AR216430A1 (es) 1979-12-28
JPS5549831B2 (no) 1980-12-15
LU72322A1 (no) 1975-08-20
JPS533588A (en) 1978-01-13
NO145247B (no) 1981-11-02
US4526783A (en) 1985-07-02
FI54144B (fi) 1978-06-30
DE2560074C2 (de) 1985-03-28
DE2517316A1 (de) 1975-10-23
NO751407L (no) 1975-10-21
YU42744B (en) 1988-12-31
SE8605405L (sv) 1986-12-16
DD132297A5 (de) 1978-09-20
DK167275A (no) 1975-10-21
RO69984A (ro) 1980-12-30
RO77320A (ro) 1981-08-17
SE435286B (sv) 1984-09-17
NO791956L (no) 1975-10-21
OA05203A (fr) 1981-02-28
JPS521996B2 (no) 1977-01-19
JPS50142789A (no) 1975-11-17
CA1059050A (en) 1979-07-24
DD121799A5 (no) 1976-08-20
DE2559410A1 (de) 1976-09-23
US4525352A (en) 1985-06-25
JPS533590A (en) 1978-01-13
SE443562B (sv) 1986-03-03
CH629252A5 (de) 1982-04-15
US4427690A (en) 1984-01-24
AR206627A1 (es) 1976-08-06
DE2517316C2 (de) 1985-03-07
KE3076A (en) 1980-10-03
MY8100195A (en) 1981-12-31
SE7811201L (sv) 1978-10-27
JPS5549830B2 (no) 1980-12-15
YU274381A (en) 1983-06-30
HK54780A (en) 1980-10-03
SE446687B (sv) 1986-10-06
SE435287B (sv) 1984-09-17
NO150838C (no) 1985-01-09
CY1078A (en) 1980-12-27
JPS5549833B2 (no) 1980-12-15
DE2559411A1 (de) 1976-10-21
IN140042B (no) 1976-09-04
NL7504621A (nl) 1975-10-22
IL47087A0 (en) 1975-06-25
YU42745B (en) 1988-12-31
SE8306328L (sv) 1983-11-16
SE7811203L (sv) 1978-10-27
FR2267778A1 (no) 1975-11-14
IL47087A (en) 1979-07-25
SE7811202L (sv) 1978-10-27
JPS533589A (en) 1978-01-13
FR2267778B1 (no) 1978-11-17
DK141254C (no) 1980-08-11
YU90875A (en) 1982-05-31
PH16474A (en) 1983-10-25
JPS50142591A (no) 1975-11-17
DE2559411C2 (de) 1982-07-01
IE41109B1 (en) 1979-10-24
SE7811200L (sv) 1978-10-27
CH630631A5 (de) 1982-06-30
IE41109L (en) 1975-10-20
JPS532495A (en) 1978-01-11
AR219050A1 (es) 1980-07-31
YU274481A (en) 1983-06-30
SE8105829L (sv) 1981-10-02
JPS532494A (en) 1978-01-11
SE7504541L (no) 1975-12-19
SE422063B (sv) 1982-02-15
SE453600B (sv) 1988-02-15
DK141254B (da) 1980-02-11
YU39941B (en) 1985-06-30
SE8306328D0 (sv) 1983-11-16
JPS5246957B2 (no) 1977-11-29
FI751133A (no) 1975-10-21
SE8605405D0 (sv) 1986-12-16
NL163824C (nl) 1980-10-15
NO150838B (no) 1984-09-17
FI54144C (fi) 1978-10-10
NL163824B (nl) 1980-05-16
US4560552C1 (en) 2001-10-16
JPS5549832B2 (no) 1980-12-15
NZ177159A (en) 1978-03-06
NO145247C (no) 1982-02-10
US4560552A (en) 1985-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO801852L (no) Farmasoeytisk clavulansyrepreparat.
Aswapokee et al. A sulfone β-lactam compound which acts as a β-lactamase inhibitor
Moellering Jr et al. The carbapenems: new broad spectrum β-lactam antibiotics
US20130203726A1 (en) FtsZ INHIBITORS AS POTENTIATORS OF BETA-LACTAM ANTIBIOTICS AGAINST METHICILLIN-RESISTANT STAPHYLOCOCCUS
EP0680322B1 (en) Use of clavulanate and an antibacterial compound for the treatment of infections
Hamilton‐Miller Chemical and Microbiologic Aspects of Penems, a Distinct Class of β‐Lactams: Focus on Faropenem
EP2167081B1 (en) Bactericidal anti-mrsa active pharmaceutical composition containing carbapenems
US20030109503A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics
US4324783A (en) Antibacterial composition for medical use
US5049384A (en) Antibacterial composition for medical use and a process for the preparation thereof
US20100029604A1 (en) Antibacterial combination and its use
Goto In vitro and in vivo antibacterial activity of moxalactam, an oxa-β-lactam antibiotic
Thomas et al. Antimicrobial spectrum of Ro 15-8074/001, a new oral cephalosporin
US4428936A (en) Antibacterial composition for medical use
US3952094A (en) Antibacterial compositions
JPH06234640A (ja) β−ラクタマーゼ耐性抗生物質の組成物
RU2424801C1 (ru) Средство для лечения инфекционных болезней
Ohya et al. Penem derivatives: beta-lactamase stability and affinity for penicillin-binding proteins in Escherichia coli
US3953593A (en) Antibacterial compositions
JPH0347122A (ja) 抗菌性組成物
Choi et al. In vitro and in vivo activities of SM-101, a mixture of metampicillin and sulbactam
Shimizu LABORATORY EVALUATION OF AMOXYCILLIN, A NEW SEMI-SYNTHETIC PENICILLIN
HU181974B (hu) Eljárás cefem-karbonsav-származékol és p-laktamáz inhibitort tartalmazó baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására
JPH0791189B2 (ja) 抗菌用組成物
JPS5899483A (ja) β−ラクタム化合物、その製法および用途