SA03230529B1 - مركبات البيرازولون fused pyrazolone الملتحمة التى تثبط اطلاق السيتوكينات cytokines الالتهابية - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بالمركب compound الذي يكون قادرا على أن يمنع الإطلاق خارج الخلايا extracellular release د cytokines الالتهابية، إن المركبات المذكورة، المتضمنة كل الأشكال الإنانتيومرية enantiomeric والأشكال الدايستريومرية diasteriomeric وأملاح salts مقبولة دوائيا من ذلك، لها الصيغة:حيث R يشتمل على ethers أو amines؛ R1 هو:(أ) aryl مستبدل أو غير مستبدل؛ أو (ب) heteroaryl مستبدل أو غير مستبدل؛ وحدات R2a و R2b كل منهما على حدة hydrogen،ethers؛ aminesK carboxylates ،amides، أو يمكن أن تشكل الوحدات units المذكورة رابطة مزدوجة carbonyl ،double bond، أو يمكن أن يؤخذ R2aو R2b معا ليشكلا حلقة ring مستبدلة أو غير مستبدلة تحتوي على ٤ إلى ٨ ذرات atoms، تنتقى الحلقة ring المذكورة من المجموعة المتكونة من:(١) carbocyclic؛ (٢) heterocyclic؛ (٣) aryl؛ (٤) heteroaryl؛ (5) bicyclic؛ و

Description

Y cytokinesis gid) ‏الملتحمة التي تثبط إطلاق‎ fused pyrazolone ssl ‏مركبات‎ ‏الالتهابية‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏التي تثبط الإطلاق خارج الخلايا‎ compounds ‏يتعلق الاختراع الحالي بالمركبات‎ ‏المذكورة مسئولة عن واحدة‎ cytokines ‏الالتهابية؛ إن‎ cytokines ‏ل‎ the extracellular release ‏أو أكثر من الحالات المرضية الآدمية أو في الثدييات العليا. يتعلق الاختراع الحالي إضافيا‎ ‏_بتركيبات تشمل المركبات المذكورة وطريقة لمنع؛ إخماد؛ أو بطريقة أخرى للسيطرة علي‎ ٠ ‏بأنها هي المكونات النشطة المسئولة عن الحالات المرضية الموصوفة هنا.‎ Ady peal) enzymes ‏ضسمن المواد الحيوية‎ )1107-00 O- ‏وعامل تحلل الورم‎ (IL-1) Interleukin-1 ‏إن‎ ‎Glial ‏الهامة معروفان بصورة شاملة أنهما "08" من المعروف أن هذه‎ ‏تسبب الإستجابة الالتهابية المصاحبة للإدراك المناعي للعوامل المعدية‎ .(immunological recognition of infectious agents) ٠ ‏الممهدة للالتهاب هي مواد سببية هامة في حالات مرضية كثيرة أو‎ cytokines ‏يقترح أن هذه‎ ‏أعراض كثيرة؛ ضمن غيرهاء الالتهاب المفصلي الروماتويدي؛ الالتهاب العظمي المفصلي؛ مرض‎ ‏الصدمة التعفنية؛ الخلل الوظيفي القلبي الرئوي؛ المرض التنفسي الحادء‎ (IBS) ‏الأحشاء الملتهبة‎ ‏الهزال ؛ ولذلك فهي مسئولة عن التطور والأعراض الظاهرية للحالات المرضية الآدمية.‎ ‏وتركيبات دوائية‎ compounds ‏هناك لذلك حاجة ملحة منذ أمد بعيد لمركبات‎ ve ‏تسيطر‎ cabate ‏تخمد‎ block ‏تشمل مركبات؛ يمكن أن تعوق‎ pharmaceutical compositions ‏الخلايا التي‎ cytokines ‏إطلاق‎ prevent ‏أو تمنع‎ 0108816 saa ‏تخفف‎ «control ‏على‎ ‎| ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏إن الاختراع الحالي يلبي الاحتياجات السالفة الذكر حيث إنه اتضح بصورة مثيرة للدهشة أن‎ ‘. ‏تكون مؤثرة‎ Leia derivatives ‏معينة ومشتقات‎ [5,6] and [5,6,6] fused ring pyrazolones ‏وعامل تحلل الورم‎ (IL-1) Interleukin-1 ‏ضمن غيرهاء‎ Agi) cytokines ‏لتثبيط إطلاق‎ "9.١

: Y ‏التي من‎ enzymes ‏من الخلايا وبالتالي تمنع؛ تخمد؛ أو بطريقة أخرى تسيطر على‎ (TNF) ‏المفترض أنها المكونات النشطة المسئولة عن الحالات المرضية الموصوفة هنا.‎ enantiomeric ‏يتعلق الجانب الأول من الاختراع الحالي بمركبات؛ متضمنة كل الأشكال‎ ‏مقبولة دوائيا من ذلك؛ إن المركبات المذكورة لها‎ salts ‏والأشكال 106 وأملاح‎ ‏الصيغة:‎ 0 0 ‏جع رخص‎

N n 27 ‏باح‎ ‎8 ‏حيث يكون 1 هو:‎ thydrogen 0 ‏أر‎ OCH) RY (=) ‏(لج) ضعي‎ ١ ‏دائري مستبدل أو غير مستدلء‎ hydrocarbyl ‏ب-© مستبدل أو غير مستبدل؛‎ alkyl ‏هو‎ R3 ‏مستبدل أو‎ heteroaryl ‏مستبدل أو غير مستبدل»‎ aryl ‏مستبدل أو غير مستبدل؛‎ heterocyclyl (0 ‏من صفر إلى‎ k ‏غير مستبدل؛ تكون الدالة‎ ‏و18 هما كل على حدة:‎ RY ‏أو‎ shydrogen (J) vo -[CRSRP) RE (=) ¢-CON(R), «-CO,R7 «-N(R7), ‏تتاف‎ ¢hydrogen ‏ثثج رائع هماكل على حدة‎ «-OR7 chydrogen ‏هو‎ R® ‏وخلطات من ذلك؛‎ «C1-Cy ‏دائري؛ متفرع أو خطي‎ alkyl ‏مستبدل‎ aryl ‏مستبدل أو غير مستبدلء‎ C1-Cy alkyl ‏(001107-؛‎ -CO,RT -N(R7), ‏قابل‎ cation hydrogen ‏هو‎ R7 ‏أو غير مستبدل؛ أو 1 مستبدل أو غير مستبدل؛‎ ٠ ‏من صفر إلى‎ x ‏مستبدل أو غير مستبدل؛ تكون الدالة‎ aryl ‏م©-,0؛ أو‎ alkyl ‏للذوبان في الماء؛‎ co : a RI ‏(أ) - اه مستبدل أو غير مستبدل؛ أو ض‎ "ك١‎

¢ ‎heteroaryl (=)‏ مستبدل أو غير مستبدل؛ تنتقى وحدات ‎R®‏ و1825 كل على حدة من المجموعة المتكونة من: ‎shydrogen (1)‏ ‎-O(CH,);R® ( <)‏ ¢ ‎t-(CH,);NR9aR (—) °‏ ‎¢-(CH,);CO,R10 (2)‏ ‎¢-(CH,);0CO,R1? (—2)‏ ‎-(CHp),CONR!%), (3)‏ )( يمكن أن تؤخذ وحدتا 18 أو وحدتا ‎RP‏ من نفس ذرة الكربون ‎carbon atoms Ve‏ معا لتشكلا وحدة ‎scarbonyl‏ ‏)2( يؤخذ واحد ‎R®‏ وواحد "182 معا ليشكلا رابطة مزدوجة؛ (ط) . يوؤخذ واحد “182 وواحد ‎R®‏ معا ليشكلا حلقة مستبدلة أو غير مستبدلة لها من ؛ إلى ‎A‏ ذرات ؛ تنتقى الحلقة المذكورة من المجموعة المتكونة من: ‎«carbocyclic )١(‏ ‎theterocyclic )7( vo‏ ‎aryl (V)‏ ‎sheteroaryl )4(‏ ‎gtbicyclic (°)‏ ‎theterobicyclic (1)‏ ‎Y.‏ (ي) وخلطات من ذلك؛ يكون ‎RIO (RR RS‏ كل منهم على ‎«Cy-Cy alkyl chydrogen sas‏ وخلطات من ذلك؛ يمكن أن يؤخذ 1838 و1095 معا ليشكلا حلقة ‎carbocyclic‏ أو حلقة ‎heterocyclic‏ تحتوي على ¥ إلى ‎١‏ ذرات؛ يمكن أن تؤخذ ‎R10 Gang‏ معا لتشكلا حلقة ‎carbocyclic‏ أو ‎heterocyclic‏ تحتوي على ؟ إلى ‎١‏ ذرات؛ زهو دالة من صفر إلى ‎amo‏ دالة من ‎١‏ إلى ©؛ « هو دالة من ‎١‏ إلى ‎ve‏ #؛ علص < من ؟ إلى .

0

يتعلق جانب آخر من الاختراع الحالي بالتركيبات الدوائية ‎pharmaceutical compositions‏ التي تستطيع توصيل مركبات الاختراع الحالي إلى ‎ed‏ أو كائن ‎oad‏ أعلى؛ تشتمل هذه التركيبات على:

)( كمية مؤثرة من واحد أو أكثر من المركبات طبقا للاختراع الحالي؛ و )9( واحدة أو أكثر من المواد المسوغة ‎excipient‏ المقبولة دوائيا.

يتعلق جانب آخر من الاختراع الحالي بطرق للسيطرة على واحدة أو أكثر من الأمراض أو الحالات الثديية الالتهابية التي يسببها ‎cytokine‏ أو يعدلها ‎cytokine‏ تشتمل هذه الطريقة على خطوة تعاطي إنسان أو كائن ثديي أعلى كمية مؤثرة من تركيبة تشتمل على واحدة أو أكثر من المركبات طبقا للاختراع الحالي.

‎Vv.‏ إن هذا وغيره من الأغراض؛ الجوانب والمزايا سوف تتضح للماهر العادي في الفن من قراءة الوصف التفصيلي التالي وعناصر الحماية الملحقة. كل النسب المئوية؛ النسب والمقادير هنا بالوزن؛ مالم يحدد خلاف هذا. كل درجات الحرارة بالدرجات المئوية ‎(sie?)‏ مالم يحدد خلاف هذا. تندمج هنا كمرجع كل المستندات المذكورة في أجزائها المتعلقة ‎ip guia sally‏ لايعد ذكر أي وثيقة إقرارا بأنها فن سابق بالنسبة للاختراع الحالي.

‎٠‏ الوصف التفصيلى ‎JAM‏ اع

‏يتعلق الاختراع الحالي بمركبات تكون قادرة على التسبب في؛ السيطرة على أو بخلاف هذا تثبيط الإطلاق خارج الخلايا ل ‎cytokines‏ معينة ‎cytokines La pai‏ الالتهابية؛ ‎ali‏ ‏88 المذكورة دورا في استثارة؛ التسبب في أو إظهار عدد كبير من الأمراض؛ الحالات المرضية أو الأعراض. أ من أجل أغراض الاختراع الحالي يعرف المصطلح 7006701 هنا كأي جزء أو وحدة عضوية ‎ally‏ من ‎hydrogen atoms s carbon atoms‏ يدخل في مصطلح ‎hydrocarbyl‏ هنا ‎heterocycles‏ الموصوفة هنا أدناه. تتضمن الأمثلة على وحدات ‎hydrocarbyl‏ غير المستبدلة ‎non-heterocyclic‏ المتنوعة ‎«cyclohexyl «1 ,3-dimethylphenyl «3-ethyloctanyl «pentyl‏ ‎.naphth-2-yl 5 <7,7-dimethylbicyclo [2.2.1]-heptan-1-yl «cis-3 -hexyl‏ ‎Yo‏ يدخل في تعريف ‎"hydrocarbyl’‏ حلقات ‎aromatic (aryl) and non-aromatic‏ ‎«carbocyclic‏ أمثلة غير مقيدة لها تتضمن ‎«cyclopentanyl «cyclobutanyl «cyclopropyl‏ ‎bicyclo- «bicyclo-[0.1.1 J-butanyl «cycloheptanyl «cyclohexenyl «cyclohexane‏ ‎١‏ »6

0 <bicyclo-[0.2.2]-hexanyl «bicyclo- [0.1.3]-hexanyl (thujanyl) «[0.1.2]-pentanyl bicyclo- «bicyclo-[2.2.1]-heptanyl (norboranyl) «bicyclo -[0.1 .4]-heptanyl (caranyl) «decalinyl «dicyclopentanespiranyl «spiropentany! ¢[0.2.4]-octanyl (caryophyllenyl) «anthryl «phenanthryl <azulenyl «2H-indenyl «indenyl «naphthyl «benzyl «phenyl ‏إلخ.‎ 1 2.3 ,4-tetrahydronaphthalenyl «acenaphthylenyl «fluorenyl ٠ aromatic (heteroaryl) and non-aromatic ‏كلا حلققي‎ heterocycle” ‏يتضمن المصطلح‎ 3H-pyrrolyl «2H-pyrrolyl «pyrrolyl ‏غير مقيدة لها تتضمن:‎ 4 Tul heterocyclic «oxazoyl «soxazolyl ٠ 1,2,4-triazolyl «1,2,3-triazolyl «2H-imidazolyl «pyrazolyl «pyridinyl «2H-pyran-2-one-yl «4H-pyranyl 2H-pyranyl «1,2,4-oxadiazolyl «4H-1,2-oxazinyl «s-triazinyl «piperazinyl «pyrazinyl «pyrimidiny! «pyridazinyl ٠ 4H-1,2- «oxepinyl «azepinyl «morpholinyl ¢1,4-oxazinyl «2H-1 ,3-oxazinyl

3H- «indolyl «isobenzofuranyl <benzofurany! <indenyl 2H-indenyl «diazepinyl «isoquinolinyl «quinolinyl «2H-1-benzopyranyl <benzoxazolyl « 1H-indolyl «indolyl «quinoxalinyl «pyrrolinyl «pyrrolidinyl 21-1 4-benzoxazinyl «quinazolinyl

فد ‎«benzimidazolyl «thiophenyl «furanyl‏ إلخ ‎JS‏ منهم قد يكون مستبدلا أو غير مستدلا. إن مثال لوحدة محددة بالمصطلح ‎"alkylenearyl'‏ يكون وحدة ‎benzyl‏ لها الصيغة: 0 حيث إن مثال لوحدة محددة بالمصطلح ‎"alkyleneheteroaryl’‏ يكون وحدة ‎2-picolyl‏ لها الصيغة: ‎N= Y.‏ .

يستخدم المصطلح "مستبدل ‎"substituted‏ طوال المواصفة. يحدد هنا المصطلح "مستبدل" بأنه "يضم أجزاء أو وحدات يمكن أن تحل محل ذرتي هيدروجين؛ ذرتان هيدروجين أو ثلاث ذرات هيدروجين من جزء ‎hydrocarbyl‏ أيضا يتضمن مستدل إحلال ذرات هيدروجين على ذرتي كربون متجاورتين لتشكيل وحدة أو جزء جديد". على سبيل المثال؛ فإن وحدة مستبدلة

»التي تتطلب إحلال ذرة هيدروجين واحدة تتضمن ‎hydroxyl chalogen‏ إلخ. إن إحلال ذرتي هيدروجين يتضمن ‎coximino carbonyl‏ إلخ. إن إحلال ذرتي هيدروجين من ذرات كربون ‎"7.4١‏

Y

‏إلخ. إن وحدة‎ cyano ‏إن إحلال ثلاث ذرات هيدروجين يتضمن‎ epoxy ‏متجاورتين يتضمن‎ ‏تكون مثال على وحدة مستبدلة التي تتطلب إحلال ذرة هيدروجين على ذرات‎ 056 ‏كربون مجاورة. يستخدم المصطلح مستبدل خلال الوصف الحالي للإشارة إلسى‎ ‏قد يكون لهم واحدة أو أكثر‎ alkyl ‏سلسلة‎ aromatic ‏ضمن غيره؛ حلقة‎ hydrocarbyl ‏جزء‎ ‏'مستبدل" يمكن إحلال أي عدد من‎ ally ‏.من ذرات هيدروجين يحل محلها بديل. عند وصف جزء‎ ٠ ‏يكون "حلقة‎ 4-hydroxyphenyl ‏ذرات الهيدروجين. على سبيل المثقسال؛ فإن‎ ‏يكون 'وحدة‎ (N,N-dimethyl-5-amino)octanyl substituted aromatic carbocyclic "substituted C; alkyl ‏يكون 'وحدة‎ 3-guanidinopropyl «'substituted Cg alkyl ‏يلي أمثلة غير محدودة على‎ Lad substituted heteroaryl ‏يكون 'وحدة‎ 2-carboxypyridinyl ‏و‎ ‏'مستبدلة‎ Us hydrocarbyl aay ‏وحدات يمكنها العمل كبديل لذرات هيدروجين عند وصف‎ ٠ : "18

NY ‏من صفر إلى‎ OT ‏حيث يكون ع من صفر إلى‎ H[CR,ICH-CH)RIZ (1) «C(Z)R12 ‏(؟)‎ ‎-C(Z),R12 (9) «-C(Z)CH=CH, )4( ٠ “CNR, (9) -C(ZNRIZNR!2), (1) «CN (VY) ¢CNO (A) ¢-CBr; «-CCly «CF; (3) ٠ ¢NR12), (V+) «NRI2CN )١( -NRI2C(Z)R!2 (VY) «NRIZC(Z)N(R12), (VY) «NHNRD), (Vt) ro «:NHOR!2 (1°) «NCS (V1) ب١‎

A

«NO, (\V) «-QRI12 ( ١ A) ‏لاوم‎ (V9) ¢-OCBr; ‏يقوف يلوت‎ )٠ ) ‏وخلطات من ذلك؛‎ oI Br «Cl © (YY) 0 +-SCN (Y ¥ )

SOM (YY) -0SO;M (V4) -SO,N(R1), (Y°) ¢-SO,R12 (Y1) 1. -P(O)H, (YY) «PO, (YA) +-P(0)(OH), (Y9) ‏وخلطات من ذلك؛‎ )٠١( ‏دائري؛ متفرع أو خطي 0-00 مستبدل أو غير مستبدل؛‎ alkyl chydrogen ‏حيث إن 1812 هو‎ he ‏أو ملح تشكيل‎ chydrogen ‏هو‎ M ‏0-)؛ وخلطات من ذلك؛‎ alkylenearyl «Cs-Caoaryl ‏مناسب يتضمنء‎ cations ‏وخلطات من ذلك. ملح تشكيل‎ 21822 =S =O ‏هو‎ Z ‏؛‎ 8 ‏إلخ.‎ cammonium «magnesium «calcium «potassium «lithium «sodium ‏يتعلق الجانب الأول من الاختراع الحالي بالكامل؛ بمركبات جديدة مناسبة لتقبيط إطلاق‎ ‏التهابية؛ المركبات المذكورة لها الصيغة:‎ cytokines ٠ 0 a ‏ع‎ ‎ah ‏باح‎ ‎8 ‎R ‏من الدعامة العامة؛ وحدة‎ pyrimidin-4-yl ‏بديلا عند الموضع ¥ من الجزء‎ R ‏يكون‎ ‏المذكورة تكون:‎ ‏أو‎ O[CH,]R3 ‏له الصيغة‎ ether (i)

q ‏هر ولام‎ RS ‏حيث يكون‎ s-NRIRI ‏أولي أو ثانوي لها الصيغة‎ amino ‏(ب) وحدة‎ heterocyclyl ‏دائري مستبدل أو غير مستدل؛‎ hydrocarbyl ‏مستبدل أو غير مستبدل؛‎ ‏مستبدل أو غير‎ heteroaryl ‏مستبدل أو غير مستبدل؛‎ aryl ‏مستبدل أو غير مستبدل؛‎ 0 ‏من صفر إلى‎ Kk ‏مستبدل؛ تكون الدالة‎ ‏هو 0:6 له‎ R ‏طبقا للاختراع الحالي حيث يكون‎ R ‏ما يلي هو جوانب مختلفة لوحدات‎ ‏مع ذلك؛ لايتقيد الصائغ بالأمثلة والمعاني المتكررة المذكورة هنا.‎ .-O[CH,],R3 ‏الصيغة‎ ‎aryl ‏تساوي صفر) و13 هى‎ k A) -OR3 ‏لها الصبغة‎ ethers ‏على‎ R ‏(أ) تشتمل وحدات‎ ‏مستبدل أو غير مستبدل.‎ 83 ‏لها الصيغة 0183- ويكون‎ ethers ‏المعاني المتكررة لهذا الجانب من 18 يشمل‎ al )١( ‏مستبدل أو غير مستبدل . يتضمن هذا المعنى المتكرر المثال غير المحدد التالي‎ aryl ‏هو‎ Ve «4-fluorophenoxy «3-fluorophenoxy «2-fluorophenoxy «phenoxy :R ‏من‎ ‎4-trifluoro methyl «3-trifluoromethyl phenoxy «2,4-difluorophenoxy ‏إلخ.‎ «2 4-trifluoromethyl phenoxy «phenoxy ‏هو‎ R3 ‏ويكون‎ -OR3 ‏يشمل 5 لها الصيغة‎ R ‏معنى متكرر آخر لهذا الجانب من‎ (Y) ‏مستبدل أو غير مستبدل. يتضمن هذا المعنى المتكرر الأمثلة غير المحددة التالية:‎ aryl yo 2,4- 4-methylphenoxy «3-methylphenoxy «2-methylphenoxy «4-cyanophenoxy «3-cyanophenoxy «2-cyanophenoxy «dimethylphenoxy ‏إلخ.‎ «4-ethylphenoxy 83 ‏ويكون‎ -OR3 ‏لها الصيغة‎ ethers ‏يشمل‎ R ‏معنى متكرر إضافي لهذا الجانب من‎ 7) ‏مستبدل أو غير مستبدل. يتضمن هذا المعنى المتكرر الأمثلة غير المحددة‎ aryl ‏هو‎ Y. «(4-methoxy)phenoxy «(3-methoxy)phenoxy «(2-methoxy)phenoxy ‏التالبة:‎ ‏إلخ.‎ «3-benzo[1,3]dioxol-5-yl ¢3-[(N-acetyl)amino]phenoxy ‏هو‎ R3 ‏(الدالة كا تساوي صفر) ويكون‎ -OR3 ‏المشتملة على 5 لها الصيغة‎ R ‏(ب) وحدات‎ ‏مستبدل أو غير مستبدل.‎ heteroaryl ‏لها الصيغة 0183- ويكون 183 هو‎ ethers ‏يشمل‎ R ‏معنى متكرر أول لهذا الجانب من‎ )١( Yo ‏غير مستبدل. يتضمن هذا المعنى المتكرر الأمثلة غير المحددة التالية:‎ heteroaryl v cn

٠١ «pyridin-4-yl «pyridin-3-yl «pyridin-2-yl «pyrimidin-4-yl «pyrimidin-2-yl ‏إلخ.‎ ‏هو‎ R3 ‏لها الصيغة 0183- ويكون‎ ethers ‏يشمل‎ R ‏معنى متكرر ثان لهذا الجانب من‎ )7( ‏المتكرر الأمثلة غير المحددة التالية:‎ eal) ‏مستبدل. يتضمن هذا‎ heteroaryl ‏إلخ.‎ «2-aminopyrimidin-4-yl ° 83 ‏ويكون‎ )١ ‏تساوي‎ k ‏(الدالة‎ -OCH,R3 ‏لها الصيغة‎ ethers ‏المشتملة على‎ R ‏(ج)_وحدات‎ ‏مستبدل أو غير مستبدل.‎ aryl ‏هو‎ ‎R3 ‏ويكون‎ -OCH,R3 ‏لها الصيغة‎ ethers ‏يشمل‎ R ‏معنى متكرر أول لهذا الجانب من‎ (VY) ‏غير‎ ABA ‏مستبدل أو غير مستبدل. يتضمن هذا المعنى المتكرر‎ heteroaryl ‏هو‎ ‎«2-aminopyrimidin-4-yl «pyrimidin-4-yl «pyrimidin-2-yl ‏المحددة التالية:‎ Ye ‏إلخ.‎ «pyridin-4-yl «pyridin-3-yl «pyridin-2-yl «4-aminopyrimidin-6-yl -OCH,R3 ‏له الصيغة‎ ether ‏هو‎ R ‏حيث يكون‎ R ‏معنى متكرر ثان لهذا الجانب من‎ )7( ‏مستبدل أو غير مستبدل. يتقضمن‎ alkyleneheteroaryl ‏ويكون قع هو‎ ‏المحددة التالية:‎ ed BY) ‏هذا المعنى لمتكرر‎ ‏إلخ.‎ «(2-methyl-2-pyridin-3-yl)ethyl «pyridin-3-ylethyl vo ‏هو‎ R3 ‏ويكون‎ )١ ‏تساوي‎ k ‏(الدالة‎ -OR3 ‏لها الصيغة‎ ethers ‏المشتملة على‎ R ‏وحدات‎ (3) ‏1وللدي0-, مستبدل أو غير مستبدل.‎ alkyl ‏هو‎ R3 ‏ويكون‎ -OR3 ‏له الصيغة‎ ether ‏هو‎ R ‏معني متكرر أول لهذا الجانب من‎ )١( ‏دائري؛ متفرع؛ أو خطي 04-,0 غير مستبدل. يتضمن هذا المعنى المتكرر الأمثلة غير‎ ‏إلخ.‎ «(S)-1-methylpropyl «isopropyl «ethyl methyl ‏المحددة التالية:‎ Y. alkyl ‏هر‎ R3 ‏ويكون‎ -OR3 ‏له الصيغة‎ ether ‏هو‎ R ‏معنى متكرر ثان لهذا الجانب من‎ (Y) ‏متفرع؛ أو خطي 0-04 مستبدل. يتضمن هذا المعنى المتكرر الأمثلة غير‎ cg ‏إلخ.‎ «(S)-1 -methyl-3-methoxypropyl «2-methoxyethyl ‏المحددة التالية:‎ ‏له‎ amine ‏هو‎ R ‏طبقا للاختراع الحالي حيث يكون‎ R ‏ما يلي هو جوانب مختلفة لوحدات‎ ‏و1879 كل منهما على حدة:‎ R™ -NR#R% ‏الصيغة‎ Yo ‏أو‎ ¢hydrogen ‏(أ)‎ ‎(-[CRSRID)LRS ‏(ب)‎

١١ alkyl s-CON(R7), «-CO,R7 «-N(R7), «-OR7 «hydrogen ‏على حدة‎ RSP 5 R3 ‏يكون كل‎ «N(R7), «-OR7 hydrogen ‏هو‎ RE ‏وخلطات من ذلك؛‎ «Cp-Cy ‏دائري؛ متفرع؛ أو خطي‎ ‏مستبدل أو غير مستدل؛‎ aryl ‏اتوالقينت-. مستبدل أو غير مستبدل؛‎ +-CONRT), «~CO,R7 ‏قابل للذوبان في الماءء؛‎ cation hydrogen sa R7 ‏مستبدل أو غير مستبدل؛‎ heteroaryl ‏أو‎ ‏من صفر إلى ©. مع ذلك؛ لايقتصر‎ x ‏مستبدل أو غير مستبدل؛ تكون الدالة‎ aryl ‏أو‎ «Ci-Caalkyl ٠ ‏الصائغ على الأمثلة والمعاني المتكررة الممثلة هنا.‎ ‏ويكون‎ chydrogen ‏حيث يكون 1848 هو‎ chiral amino ‏المشتملة على مجموعات‎ R ‏وحدات‎ (0 ‏الوحدات المذكورة التي لها الصيغة:‎ «methyl ‏هر‎ R5b ‏ويكون‎ hydrogen s R32 / —

HC H

‏والكمياء الفراغية المبينة.‎ Ve ‏مستبدل‎ phenyl ‏مشتمل على 105 الذي يكون‎ amine ‏هو‎ R ‏متكرر أول لهذا الجانب من‎ ىنعم)١(‎ (S)-1-methyl-1- ‏أو غير مستبدل. يتضمن هذا المعنى المتكرر الأمثلة غير المحددة التالية:‎ (S)-1-methyl- «(S)-1-methyl-1-(4-fluorophenyl)methylamino «phenyl methylamino (S)-1-methyl-1-(4-methox yphenyl) methyl «1 _(4-methylphenyl)methyl-amino (S)-1-methyl-1-(4-amino «(S)-1-methyl-1-(2-amino phenyl) methyl amino «amino ٠١ ‏إلخ.‎ «phenyl) methyl amino heteroaryl ‏الذي يكون‎ RO ‏مشتمل على‎ amine ‏هو‎ R ‏(7)معنى متكرر ثان لهذا الجانب من‎ (S)-1-methyl- ‏مستبدل أو غير مستبدل. يتضمن هذا المعنى المتكرر الأمثلة غير المحددة التالية:‎ (S)-1- «(S)-1-methyl-1 -(pyridin-3-yl)methylamino «<1 ~(pyridin-2-yD)methylamino «(S)-1-methyl-1-(furan-2-yl)methyl amino «methyl-1-(pyridin-4-yl)methyl amino | ٠ ‏إلخ.‎ «(S)-1 -methyl-1-(3-benzo [1,3]dioxol-5 -yD)methylamino

C-Caalkyl ‏الذي يكون‎ RO ‏مشتمل على‎ amine ‏هو‎ R ‏معنى متكرر ثالث لهذا الجانب من‎ (9 (S)-1- ‏مستبدل أو غير مستبدل. يتضمن هذا المعنى المتكرر الأمثلة غير المحددة التالية:‎ .(S)-1-methyl-2-(methoxy)ethylamino « methylpropylamino ‏ويكون‎ chydrogen ‏هو‎ R* ‏حيث يكون‎ chiral amino ‏المشتملة على مجموعات‎ R ‏(ب) وحدات‎ vo ‏الوحدات المذكورة التي لها الصيغة:‎ (Cp-Caalkyl ‏نج وائع كل منهما‎ ‏ب‎ ١

VY

H

/ —N

NF

RS Res ‏متماثلين.‎ R6 5 RSD (R32 ‏والكيمياء الفراغية المبينة عندما لايكون‎ ‏الذي لا يكون له مركز‎ amine ‏هو‎ R ‏معنى متكرر أول لهذا الجانب من‎ ( ١ ) ¢1,1-dimethylethylamine ‏غير محاددة‎ i Bd ‏يتسضمن‎ cchiral ‏كيرال‎ ‏إلخ.‎ <1,1-dimethylbenzylamine ٠ ‏الذي يكون لوالقي0-‎ RS ‏مشتمل على‎ amine ‏هو‎ R ‏(7)معنى متكرر ثان لهذا الجانب من‎ (S)-1-methyl- ‏مستبدل أو غير مستبدل. يتضمن هذا المعنى المتكرر الأمثلة غير المحددة التالية:‎ «(S)-1 -methyl-2-hydroxy-2-methylbutylamine «2-hydroxy-2-methylpropylamine 2 ‏كلا من‎ hydrogen ‏هو‎ R* ‏يكون‎ Cus alkylenearyl amines ‏مشتملة على‎ R ‏(ج) وحدات‎ ٠ ‏مستبدل أو غير مستبدل؛ الوحدة المذكورة التي‎ aryl ‏هو‎ R® chydrogen ‏من لع هما‎ RO, ‏تج‎ ‎: ‏لها الصيغة:‎

H

—— N ‏اج‎ 1 ‏كما تحدد هنا أعلام.‎ "substituted unit ‏أو 'وحدة مستبدلة‎ hydrogen ‏يكون !141 هو‎ Cua

Ra ‏متكرر أول لهذا الجانب يشمل الأمثلة غير المحددة التالية من‎ ىنعم)١(‎ ٠ (4- «(4-fluorophenyl)methylamino ¢(2-aminophenyl)methylamino «benzylamino ‏إلخ.‎ ¢(4-propanesulfonylphenyl)methylamino) smethoxyphenyl)methylamino 2 : ‏معنى متكرر ثان لهذا الجانب يشمل الأمثلة غير المحددة التالية من وحدات‎ (Y ) 4- ¢(3-methylphenyl)-methylamino ¢methylphenyl)methylamino .&) ¢methylphenyl)methylamino ٠ ‏مساو إلى‎ R% ‏يشمل‎ 187" hydrogen ‏يكون 14 هو‎ Cus amines ‏مشتملة على‎ R ‏(د) وحدات‎ ‏الوحدة المذكورة التي لها الصيغة:‎ ¢-CONRT), ‏أو‎ -CO,R7 ‏و1835 مساو إلى‎ hydrogen

H

/ —N ‏لا‎ 8 ‏تئج‎

VY

‏مستبدل‎ phenyl ‏الذي يكون‎ R® ‏مشتمل على‎ amine ‏هو‎ R ‏متكرر أول لهذا الجانب من‎ ىنعم)١(‎ ‏أو غير مستبدل. يتضمن هذا المعنى المتكرر الأمثلة غير المحددة التالية:‎ — ‏ف‎ RM — ‏ب‎ 81 (CHa) N— NJ ‏وري‎ 5 0 ‏و‎ 0 ‏كما تحدد هنا أعلام.‎ "substitute ‏أو "بديل‎ hydrogen ‏هو‎ RIT ‏حيث يكون‎ ‏مستبدل أو‎ alkyl ‏الذي يكون‎ RE ‏مشتمل على‎ amine ‏(7)معنى متكرر ثان لهذا الجانب من 18 هو‎ ٠١ ‏غير مستبدل. يتضمن هذا المعنى المتكرر الأمثلة غير المحددة التالية:‎ ‏ب 0 ب" 0 ال‎ 0 en ‏أو‎ Pa ‏أو‎ 2 ‏من:‎ RY ‏تنتقى وحدات‎ ‏مستبدل أو غير مستبدل؛ أو‎ aryl ‏(أ)‎ ‏مستبدل أو غير مستبدل.‎ heteroaryl ‏(ب)‎ ٠ chalogen substituted phenyl ‏يتضمن الجانب الأول من وحدات !1 مشتمل على وحدات‎ 128 ‏إلخ. تنتقى وحدات‎ «4-chlorophenyl «2,4-difluorophenyl «4-fluorophenyl ‏الأمثلة هي‎ ‏وطتع كل على حدة من المجموعة المتكونة من:‎ thydrogen (i) ¢-O(CHp);R3 ‏(ب)‎ Vo ¢-(CH,)NRIR® (—) -(CH,p),CO,RI0 (3) (-(CH,);0CO,R10 ‏(ه)‎ ‎¢-(CH,);CON(R1%), (5) ‏من نفس ذرة الكربون معا لتشكلا وحدة‎ R? ‏(ز) يمكن أن تؤخذ وحدتا “18 أو وحدثا‎ Y. scarbonyl ‏معا ليشكلا رابطة مزدوجة؛‎ R2D ‏وواحد‎ R28 ‏يؤخذ واحد‎ (2) 8 ‏معا ليشكلا حلقة مستبدلة أو غير مستبدلة من ؛ إلى‎ R2b ‏وواحد‎ R22 ‏(ط) يؤخذ واحد‎ ‏ذرات؛ تنتقى الحلقة المذكورة من المجموعة المتكونة من:‎ ‏عتلرووطايق؛‎ )١( Yo

\R ¢heterocyclic (Y) aryl )( sheteroaryl )9( ‏و‎ ¢bicyclic (©) theterobicyclic (1) ° ‏(ي) وخلطات من ذلك؛‎ ‏انوللدي0-,0؛ وخلطات من‎ ¢hydrogen ‏ولع كل منهم على حدة‎ (RP 8 R8 ‏يكون‎ ‎Y ‏تحتوي على‎ carbocyclic heterocyclic ‏معا ليشكلا حلقة‎ RO 4 R92 ‏ذلك؛ يمكن أن يؤخذ‎ ‏تحتوي‎ carbocyclic ‏أو‎ heterocyclic ‏معا لتشكلا حلقة‎ R10 ‏ذرات؛ يمكن أن تؤخذ وحدتا‎ ١ ‏إلى‎ ‎.# ‏على ؟ إلى 7 ذرات؛ زهو دالة من صفر إلى‎ ٠ ]١:5[-ةمحتلم ‏أنظمة حلقات‎ ‏يتعلق جانب أول من الاختراع الحالي بدعامات حلقة حيث الدالتان 8 2 كل منهما مساو إلى‎ 2-(R'-substituted)-3-(2-R-substituted-pyrimidin-4-yl)- ‏بذلك تحتوي على دعامات‎ oY ‏لها الصيغة:‎ ¢5,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[l ,2-a]pyridazin-1- one ‏و‎ 0-- :

N

‏ص ض‎ 0 3 © 8 ١ ‏19و00 (و]0)-‎ ¢hydrogen ‏منهما على حدة‎ J SRI RZ ‏حيث إن وحدات‎ ‏و(112(,001108!0©)-؛ وخلطات من ذلك.‎ ‏المعاني المتكررة لهذه الدعامة تتضمن دعامة للب ذات الصيغة:‎

R' i$

N\_N =: “L

\o ‏لها‎ 5,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[1 ,2-a]-pyridazin-1-one A ‏الموضع‎ esters amides . ‏الصيغة‎ ‎0 ‏رسع‎ CONR™), 0 (CH\COR"™ ! ‏نج ا‎ ١

RN N\__N 7 I On = =A

R ‏و‎ R 5.6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[1 ,2-a]-pyridazin-1-one © ‏الموضع‎ amides s esters ‏وكذلك‎ ‏لها الصيغة:‎ ° 0 0

R' 1 ‏ا اج‎ ‏ال‎ \__N

Sn (CHR) CONR), Sw (CH2)COR' ‏م‎ “A . R ‏و‎ R ‏تحتوي على دعامات‎ «R2b 4 R2a ‏يتعلق جانب ثان من الاختراع الحالي بوحد ات‎ 2-(R!-substituted)-3 -(2-R-substituted-pyrimidin-4-yl)-5 ,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo ‏لها الصيغة:‎ «[1,2-a]pyridazin-1-one 0 ‏فج‎ ‎: N

FA

RZ

Joy =A

R Ve ‏و1225 كل منهما مختار على حدة من المجموعة المتكونة من:‎ R22 ‏حيث إن وحدات‎ thydrogen )( ‏و‎ «-O(CHp)R8 (<) ~(CHNROR® ‏(ج)‎ ‏المعاني المتكررة لهذا الجانب تتضمن:‎ Vo ~ ZA

‎6-hydroxy-2-(R!-substituted)-3 -(2-R-substituted-pyrimidin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro‏ ‎-pyrazolo[ 1,2-a]-pyridazin-1-ones,‏ ‎7-hydroxy-2-(R!-substituted)-3 -(2-R-substituted-pyrimidin-4-y1)-5,6,7, 8-tetrahydro‏ ‎-pyrazolo[ 1,2-a]-pyridazin-1-ones,‏ ‎6-(dimethylamino)-2-(R! -substituted)-3 -(2-R-substituted-pyrimidin-4-yl)- 5 ,6,7,8- °‏ ‎tetrahydro-pyrazolo[1,2-a]-pyridazin-1-ones,‏ ‎6-morpholino-2-(R!-substituted)-3-(2-R-substituted-pyrimidin-4-yl)- 5,6,7,8-‏ ‎tetrahydro-pyrazolo[1,2-a]-pyridazin- 1-ones.‏ يتعلق جانب ثالث من الاختراع الحالي بوحدات ‎(R205 R22‏ تحتوي على دعامات حيث توخذ ‎٠‏ وحدتا 1828 ‎R205‏ المتجاورتان معا ‎MS‏ رابطة مزدوجة؛ على سبيل المشال دعامات -!2-081 ‎substituted)-3 -(2-R-substituted-pyrimidin-4-y1)-5,8 -dihydro-pyrazolof1,2-a]-‏ ‎(pyridazin-1-one‏ لها الصيغة: . ‎N‏ ‎"XN ©‏ = أنظمة حلقات ‎[XT 0] dante‏ ‎vo‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضا بأنظمة حلقة ملتحمة-[72.665] حيث يكون ‎X‏ هو حلقة متشكلة عندما يؤخذ واحد 1428 وواحد 1825 معا ليشكلا حلقة مستبدلة أو غير مستبدلة تحتوي على ؛ إلى / ذرات . تنتقى الحلقات المتشكلة من المجموعة المتكونة من: ‎ccarbocyclic )١(‏ ‎sheterocyclic )(‏ ‎aryl )( Y.‏ ‎theteroaryl ~~ (£)‏ ‎thicyclic (©)‏ و ‎sheterobicyclic (1)‏

‎VY |‏ يتعلق تجسيد أول لهذا الجانب بأنظمة حلقة ‎dra‏ يؤخذ واحد ‎R2a‏ وواحد ‎R2b‏ معا ليشكلا حلقة ‎aryl‏ 1 أعضاء ؛ ضمن غيرهاء نظام حلقات ملتحمة-[1:6050]؛ ‎2-(R!-substituted)-3 -(2-R-substituted-pyrimidin-4-yI)-3 ,10-dihydro-pyrazolo[1,2-‏ ‎blphthalazin-1-one‏ لها الصيغة: 0 ‎١ N‏ ‎SN‏ ‎joo‏ ‏2 ‏° 8 المعاني المتكررة لهذا الجانب تتضمن نظائر 5 التي تكون مستبدلة على حلقة ‎«C‏ على سبيل المثال مركبات لها الصيغة: ‎RM‏ 0 ‎R' A \ 8‏ ‎\_N‏ ‎ah‏ ‎=A 8‏ حيث يكون ‎R12‏ مستبدلا كما هو موصوف هنا أعلاه. مثال غير مقتصر لدعامات حلقة ]0 ف" 1 ‎Ye‏ من الاختراع الحالي تكون دعامات الحلقة ‎2-(R1-substituted)-3-(2-R-substituted-‏ ‎pyrimidin-4-y1)-5,1 0-dihydro-pyrazolo[1 ,2-b]-phthalazin-1-one‏ على ‎Ju‏ المقال المركب الذي له الصيغة: 0 ‎OH‏ ‎N‏ ‏~~ ‎OH‏ ‎Jon‏ ‏2 ‏اسيم

YA

‏التهابية‎ cytokines ‏إن الجانب الأول من نظائر المجموعة الأولى القادرة على تثبيط إطلاق‎ 5,10-dihydro-pyrazolo[1,2-b] ‏تتعلق بمركبات تشتمل على دعامة‎ Al ‏للاختراع‎ Wh ‏لها الصيغة:‎ phthalazine-1-one 0

Rr" 1 \_N

Joo 0 RY ‏صلم‎ ‏اسم‎ ‏و16 موصوفين‎ (RS (R4 ‏الغل‎ -NH[CHRSIR® ‏لها الصيغة‎ amines ‏تكون‎ R ‏حيث إن وحدات‎

RSD ‏إن الكيمياء الفراغية من 1859 هي الترتيب الظاهر عندما لا يكون‎ ١ ‏هنا أدناه في جدول‎ hydrogen ١ ‏جدول‎ ‏]تا سس ا‎ 8 [a] hemi | 2 | ‏ا‎ ‎4-fluorophenyl 4-fluorophenyl 2-aminophenyl 4-fluorophenyl 2-methylphenyl 4-fluorophenyl 4-methylphenyl 4-fluorophenyl oo 4-methoxyphenyl 4-fluoropheny! 4-(propanesulfonyl)phenyl 4-fluorophenyl 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl 4-fluorophenyl — pdinayl | HH | iluoropheny pygmy | HH | fhuoropheny] — WH mei | HH | ‏لوه‎ ‎amy | ‏ا ل‎ mi ‏لل ا‎ [H | fuoophen cyclopropyl 4-fluorophenyl —ydloheyl |B | i | é-fluorophenyi methoxymethyl 4-fluorophenyl — methoweinyl | H__| H | d-fluoropheny 1-hydroxy-1-methylethyl 4-fluorophenyl com | HH | ‏ا‎ ‎phen | methyl | | -fuoropheny ‏وا يد‎

Fuoropheny i-fuoropheny! nal mel | | eforophent | ١ nal methyl | H | éfuorophenl heii | | forget | ١ ipl | ‏ات‎ | 1 | fluorophenyl | 77] yl | melyl 2| foophent | TT melyl | H | fluoophenyl | YC ‏سملن ل‎ | methyl | 1 | fluorophenyl | ٠“ ‏”ل‎ ethoxyethyl | methyl | H | fuorophenyl | VA

Toomey | HO 40001 | £ phenyl | methyl | H_| S-uillvoromethylphent | © nant | ‏تعس‎ | | S-uifluoromethylpheny! | £1 ying] | methyl | | S-uifluoromethylphenyl | 2+

P| ‏سن سا رم‎ S-iflworomethyphenyl | ©] gl _methyl 11 Ssfluoromethylphenyl | oY ‏الس لل‎ | methyl | H | S-uoromethylphenyl ‏ك2‎ ‎yl [methyl | 11 S-uifluoromethviphenyl | °¢ props T | methyl | H_| 3-fluoromethylphenyl | 55 ‏امس ل‎ | methyl | H_| S-uifluoromethylphenyl | 25 ‏ل الحا‎ | methyl | ‏شان‎ 3-uiluoromethylphenyl | eA

Go| methyl | | Sesflvoromethyipheny! | ‏ب‎

Y. ‏طبقا‎ ١ ‏فيما يلي برنامج تفاعل لتحضير مركبات تنتمي إلى الجانب الأول من الصنف‎

Ji ‏سبيل‎ leo) ‏للاختراع الحالي. تضم المرحلة الأولى استخدام مركبات وسطية من النوع‎ ‏المختارة في دعامة تجميع.‎ RY ‏المركب الوسطي ¥ لإدخال الوحدة‎ ١ ‏البرنامج العام من أجل المركب الوسطي من النوع‎ 0 8 0

F 5 ١ N ‏ب‎ ‏سب‎ ‏ا مذ" 0ه‎ OH

SCH, ‏را‎ N

SCH, ١ ¥ ° ‏دقيقة.‎ £0 (Aya YA— (THF (LDA (i) ‏عوامل كاشفة وشروط:‎ 3 6 F o 0604 ‏ب)‎ OCH, ‏يهشت‎ ‎= OH = o he N N

SCH, SCH; ‏ا ل‎ ‏ساعة.‎ ١ dd all ‏درجة حرارة‎ «CH,Cl ‏عوامل كاشفة وشروط: (ب) و0:©؛‎ ١ ‏مثال‎ ‎2-(4-fluorophenyl)-3-( 2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-3 -0x0-propionic acid ١ methyl ester (3) ‏معد مسن‎ ¢) «2-methylsulfanyl-pyrimidine-4-carbaldehyde ‏ما يلي هو إجراء لتحضير‎ ‏المتضمن هنا‎ )11. Bredereck et al., Chem. Ber., 97, pp 3407-3417 (1964)) ‏لجراء‎ ‏كمرجع.‎ ‎N,N-dimethyl- ‏لتر تحت جو خامل يشحن‎ ١١ ‏إلى قارورة ذات ثلاث رقاب سعة‎ yo ‏جم).‎ YY9) pyruvic aldehyde dimethyl acetal 5 ‏جم)‎ A+V) formamide dimethyl acetyl ‏ساعة؛ أثناء هذا الوقت تتناقص درجة الحرارة من‎ ١8 ‏يسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ‏لتر) لتذاب المادة‎ ¢) methanol ‏مئوية إلى حوالي 0٠8”مئوية. يبرد المحلول ويضاف‎ ٠١ ‏حوالي‎ ‏جزيء‎ ١١ 0 ‏جم؛‎ AQY ) thiourea ‏ويضاف‎ a 50°F ٠ ‏المتخلفة الخام. يبرد بعدئذ المحلول إلى‎

V¢1) sodium methoxide ‏دقيقة؛ يضاف‎ ١١ ‏جرامي). بعد ترك الخليط لكي يقلب لمدة حوالي‎ Ye ‏نب‎ LN

لق جم؛ ‎١,7‏ جزيء جرامي) على ؛ أقسام متساوية خلال ساعة واحدة مع الحفاظ على درجة حرارة المحلول في حدود من 8١-#78مئوية.‏ يقلب الخليط لمدة © ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ يبرد إلى ١؟"مثوية؛‏ ثم يضاف ‎Y) methyl iodide‏ كجم) خلال ‎YO‏ ساعة مع الحفاظ على درجة حرارة التفاعل في حدود ‎5-١١7‏ 7"مثوية. يستمر ‎oo‏ التقليب لمدة ‎VA‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يزال ‎methanol‏ وعل10010 ‎methyl‏ غير المتفاعل بتسخين المحلول عند ‎ere‏ عند ضغط 40 تور لينتج حوالي 4,47 كجم مادة متخلفة قاتمة تجزأ بين ‎VE‏ لتر ماء و© لتر ‎ethyl acetate‏ يستخلص جزء الماء مرة ثانية مع ‎cethyl acetate‏ تتحد الطبقات العضوية وتركز بالشفط أيضا لتعطي ‎TAS‏ جم من زيت ينقى خلال سليكا إلى 577 جم ‎.4-dimethoxymethyl-2-methylsulfanyl-pyrimidine‏

Ale ‏حر بالتسخين حتى‎ aldehyde ‏الناتج أعلاه إلى‎ dimethyl acetal ‏يتحلل مائيا‎ ١ ethyl acetate ‏جزيثي جرامي. التجهيز للتعادل باستخدام‎ ١ HCl ‏ساعات في‎ ¥ Bal ‏جم منتج خام ينقى خلال سليكا ليعطي )£0 جم من‎ VEY ‏لاستخلاص المنتج يعطي‎ ١ 2-methylsulfanyl-pyrimidine-4-carbaldehyde 2-(4-fluorophenyl)-3-( 2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-y1)-3 -hydroxypropionic acid Vo methyl ester (2): إلى محلول بارد (-7/8*مئوية) من ‎YY, ¢) lithium diisopropylamide‏ ملليلتر من محلول ‎Y‏ جزيني جرامي في ‎THF‏ 7,4 مللي جزيء جرامي) في ‎(le V+) THE‏ يضاف ‎Bs‏ محلول من ‎methyl 4-fluorophenyl-acetate‏ )7 جم؛ ‎lle YO,V‏ جزيء جرامي) في ‎THF‏ ‎"٠ ) x‏ ملليلتر). يقلب المحلول لمدة ساعة واحدة عند -7/8”مئوية بعدها يضاف بالتنقيط إلى خليط ‏التفاعل: محلول من ع0:إط4-68702106-عصنة تمسترم- ال 01و71 2-0161 ‎١‏ )1 جمء ‎YAY‏ مللي ‏جزيء جرامي) في ‎٠ ١1117‏ ملليلتقر) . يستمر التقليب لمدة £0 دقيقة عند ‏-</لا*"مئوية ثم يخمد التفاعل بصب محلول التفاعل في 1111401 مشبع مائي. بستخلص الطور ‏المائي مع ‎ethyl acetate‏ تتحد الأطوار العضوية؛ تجفف (08504)؛ ترشح؛ وتركز بالشفط. ‎ve‏ تنقى المادة المتخلفة الخام خلال سليكا (777 ‎(hexanes [EtOAc‏ لتعطي ‎AY‏ جم ‎(AV)‏ للمنتج المرغوب كخليط )1:1( من ‎diastereomers‏

YY

2-(4-fluorophenyl)-3-( 2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-y1)-3 -ox0-propionic acid methyl ester (3): ‏يقلب الخليط بقوة لمدة ساعة‎ pyridine ‏ملليلتر) يضاف‎ Yoo) CHC ‏في‎ CrO; ‏إلى معلق من‎ 2-(4-fluorophenyl)-3-(2-methylsulfanyl- ‏واحدة عند درجة حرارة الغرفة. محلول من‎ ‏المحضر أعلاه في‎ (YF Jal pyrimidin-4-yl)-3-hydroxypropionic acid methyl ester © ‏يقلب خليط التفاعل عند درجة‎ chromium ‏ملليلتر) يضاف بالتنقيط إلى معلق‎ 0+) CHCl

Celite ‏ويرشح خلال طبقة مرشح‎ (A) ( ether ‏ساعة؛ يخفف بواسطة‎ ١7 ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏لتعطي‎ (hexanes [EtOAc 7705( ‏يركز الراشح بالشفط وتنقى المادة المتخلفة الناتجة خلال سليكا‎ ‏لا,؟ جم (الإنتاجية 47 7) للمنتج المرغوب كمادة صلبة بلون أصفر.‎ 6,7-dihydro-SH-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-one ‏بتحضير أنظمة حلقة‎ Jal ‏يتعلق المثال‎ Ve ‏مسع ذلك يمكن أن يستخدم الصائغ عوامل كشف‎ «pyrazolidine REGED ‏بديلة أخرى لتحقيق دعامات أخرى طبقا للاختراع الحالي» ضمن غيرهاء‎ cyclic hydrazine 5,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[ 1,2-a]pyridazin- ‏لتحضير‎ hexahydro-pyridazine ‏استخدام‎ ‏المحضر بواسطة الطريقة الموصوفة هنا‎ oF ‏هنا أدنا فإن المركب الوسطي‎ Jud ‏في‎ .1-ones ‏أعلاه؛ يستخدم لإدخال !18 كوحدة 6021طم4-000:0؛ مع هذاء يمكن تحقيق إستبدال هذه الوحدة‎ ٠ .B-ketoester ‏أثناء تحضير المركب الوسطي‎

JL ‏على سبيل‎ oY ‏يصور برنامج التفاعل التالي تحضير المركب الوسطي من النوع‎

CyB ‏المركب الوسطي©؛ الذي يتضمن دعامة حلقات‎ ١ ‏البرنامج العام لتحضير المركب الوسطي من النوع‎

Boc NH ‏ل‎ 0) 800

Pa — oc” ِ Bac” ‏لحل‎ ‎¢ Y. ‏ساعات.‎ Ved ged (DMF NaH (1) ‏عوامل كاشفة وشروط:‎ 80: (=) oo 0

Boc” ‏ص‎ ‎¢ ‏هه‎ ‏ساعة.‎ VY dial ‏درجة حرارة‎ «(MeOH «SOC, ‏عوامل كاشفة وشروط: (ب)‎ ‏مثال ؟‎ v oan yy 1,2.3.4-tetrahydrophthalazine (5) ‏إلى‎ :1 /A-dihvdrophthalazine-2,3-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester (4) ‏تحضير‎ ‎Yo) DMF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١١ ‏جم؛‎ Y) di-tert-butylhydrazoformate ‏محلول من‎ co J ‏مللي جزيء جرامي). بعد‎ ١١ ‏جم؛‎ +10) NaH ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة يضاف‎ ‏جم‎ (1 ,2-bis-bromomethylbenzene ‏يضاف‎ (ad yall ‏المدة ساعة واحدة عند درجة حرارة‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي) إلى خليط التفاعل. بعد التقليب لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي) إلى خليط التفاعل. يسخن‎ ١“ ‏جم؛‎ +0) NaH ‏الغرفة؛ يضاف قسم آخر من‎ ‏لمدة ؟ ساعات؛ يترك لكي يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويستمر‎ Bie ‏بعدئذ الخليط حتى‎ ‏التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 ساعة. يمكن أن يخمد بعدئذ التفاعل بصب محلول‎ ‏يجفف الطور العضوي‎ cether ‏التفاعل إلى 111101 مشبع مائي. يستخلص الطور المائي مع‎ ٠ [EtOAc 70) ‏يرشح ويركز بالشفط. تنقى المادة المتخلفة الخام خلال سليكا‎ «(MgSOy) ‏جم (الإنتاجية 777) للمنتج المرغوب كزيت رائق.‎ ١ ‏لتعطي‎ (hexanes 1,4-dihydrophthalazine-2,3-dicarboxylic : 1.2.3 4-tetrahydrophthalazine (5) ‏تحضير‎ ‏ملليلتقر)‎ Y+) MeOH ‏جم؛ * مللي جزيء جرامي) يذاب في‎ ١ ) ‏ىف‎ «acid di-tert-butyl ester ‏ساعة‎ VY ‏ويضاف و5001 )0,+ ملليلتر) بالتنقيط. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ve ‏جم للمنتج المرغوب كمادة صلبة بلون أبيض.‎ ١7 ‏يزال المذيب بالشفط ليعطي‎ 3-pyrimidin-4-yl-5,10-dihydro[1,2- ‏دعامة‎ pans ‏يوضح البرنامج التقالي‎ ‏بواسطة خطوة مجمعة التي تكثف المركبان الوسطيان ؟و©. يتحول بعدئذ‎ b]phthalazine-1-one i ‏مختارة.‎ R ‏المركب الوسطي الناتج إلى مركب نهائي له وحدة‎ ‏د‎ I (=) 5 ° ‏م يجلا‎ " ‏م‎ 504 r 1 Y. ‏ساعة.‎ ١١ ‏تكثيف البخار لمدة‎ sale) pyridine ‏عوامل كاشفة وشروط: (ج)‎ vie 0 0 ‏مصنو. - مصنن.‎

Fw Fw ‏بل 5044 ل‎ 50209

CoA 7 ‏درجة حرارة الغرفة؛ ساعتين.‎ 7 (OXONE® ‏عوامل كاشفة وشروط: (د)‎ ‏ا‎ N (=) ‏ححص ا‎ “O00 = ‏كبن‎ ‎Bh Bh on ‏ل‎ ‏رصت‎ ‎A ‏ساعة.‎ VY ؛ةيوئم"٠٠١‎ ctoluene ‏كاشفة وشروط: (ه)‎ Jal go ¥ ‏مثال‎ ‎2-(4-fluorophenyl)-3-[2-(S)-(1 -phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-3.1 0-dihydro pyrazolo[1.2-b] phthalazin-1-one (8) 1-(4-fluorophenyl)-3-( 2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-y1)-5.1 0-dihydropyrazolo[1.2- b]phthalazin-1-one (6): Ve ‏مللي جزيء جرامي) في‎ VE ‏جمء‎ 2) © 1 2.3 4-tetrahydro-phthalazine ‏إلى محلول من‎ 2-(4-fluorophenyl)-3-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)- ‏ملليلتر) يضاف‎ ¢) pyridine ‏مللي جزيء جرامي). يسخن بعدئذ‎ ١,4 pa it ( ١ ¢3-oxo-propionic acid methyl ester ‏خليط التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة 1 ساعة. يزال المذيب بالشفط وتنقى المادة المتخلفة‎ ‏للمنتج المرغوب كمادة‎ (“te ‏تمهيدي لتعطي 7 جم (الإنتاجية‎ HPLC ‏الناتجة بواسطة تحليل‎ ١٠ ‏صلبة بلون أسمر ضارب إلى الصفرة.‎ 2-(4-fluorophenyl)-3-( 2-methanesulfonyl-pyrimidin-4-y1)-5,10-dihydropyrazolo [1,2-b] phthalazin-1- one (7):

PR

Yo 1 _(4-fluorophenyl)-3-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-5, 10- ‏إلى محلول من‎ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ BA ‏؛, جمء‎ ) <1 «dihydropyrazolo[1,2-b] phthalazin-1-one 17,4) OXONE® ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ (V5) ‏ملليلتر من خليط بنسبة‎ A+) MeOH:THF ‏ملليلتر). بعد التقليب لمدة ساعتين عند درجة‎ A+) HHO ‏مللي جزيء جرامي) في‎ TVX ‏جم؛‎ ‏مشبع مائي ويستخلص ثلاث مرات مع‎ NaHCO; ‏حرارة الغرفة يخفف خليط التفاعل بواسطة‎ ٠ 1,0 ‏ترشح وتركز بالشفط لتعطي‎ «(Nay SOy) ‏تجفف الأطوار العضوية المتحدة‎ ethyl acetate ‏للمنتج المرغوب كمادة صلبة بلون أصفر.‎ (0A ‏جم (الإنتاجية‎ 2-(4-fluorophenyl)-3-[2-(S)-(1-phenylethylamino )pyrimidin-4-yl]-5,10- dihydropyrazolo[1.2-b] phthalazin-1- one (8): Ve 2-(4-fluorophenyl)-3 -(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-5,1 0-dihydropyrazolof1,2- ‏ملليلتر)‎ YA) toluene ‏لا )9,+ جم؛ 7,7 مللي جزيء جرامي) يذاب في‎ (b]phthalazin-1-one ‏ملليلتر؛ 81,76 مللي جزيء جرامي).‎ ٠ 0) (S)-(-)-o-methylbenzylamine ‏بالإضافة إلى‎ ‏ساعة؛ يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويزال المذيب‎ VY ‏يسخن الخليط الناتج حتى 0 ٠١"مئوية لمدة‎ ‏جم‎ +A ‏لتعطي‎ (hexanes [EtOAc 1:1( ‏بالشفط. تنقى المادة المتخلفة الناتجة خلال سليكا‎ ve ‏للمنتج المرغوب كمادة صلبة لزجة بلون أحمر.‎ (ZA Bali) ‏الجانب الأول من نظائر الصنف * وفقا للاختراع الحالي القادرة على إطلاق مثبط لحركة‎ 5,8-dihydro-pyrazolo[1,2-a]-pyridazin-1- ‏دعامة‎ Jal ‏التهابية يتعلق بمركبات‎ 015 ‏و1025 تؤخذ معا لتشكل رابطة مزدوجة؛ الدعامة المذكورة لها الصيغة:‎ R22 Cua one "\ © 2 ‏اك‎ ‏يسم‎ 6

R 9 ‏هي الهيئة المبينة‎ RS ‏الفراغية من‎ ela LY ‏و05 كما هي موصوفة في جدول‎ RO ‏حيث أجل‎ hydrogen R6 ‏أى‎ Rb ‏عندما لا يكون‎ ‏جدول ؟‎ pen |W Fwoopent [0 mH ‏ال‎ | V) wel | H | fophenl | VT amyl H | foophenl | V7 mi [OH | foophenl | VE ‏سيبس‎ | H | fluorophenl | ١

TT ‏تمان‎ | 1 | fluorophenyl | VA_ cop | 1 forophenl | % phew [metyl | efluorophenl | AV ‏لمشي د‎ [methyl | fluorophenyl | 44 pydnagl [methyl | fuorophenyi | +

WH [methyl | Afuoophenl | 01 wey] ‏العا‎ fluorophensl | 17 emt [methyl | 40ةرتختإلا‎ | 16 ‏لس‎ mel | Afuorophenyl | ‏كه‎ ‎— oyelohenl [methyl | Afluomphent | 1+ metogeipl | methyl | Afluoophent | A_ 97 + ١

YY

‏إن المركبات التي تشتمل على النظائر من الجانب الأول من الصنف ؟ يمكن تحضيرها‎ . ‏بواسطة التصنيع المبين هنا أدناه في برنامج التفاعل التالى‎

H ” .

Boc_ NT a ( ) Boe 1 ole TA

Boe” ‏با‎ 8oc” 1 ‏صفر#مئوية إلى 0١٠*مثوية؛ ؛ ساعات.‎ tDMF (NaH (1) ‏عوامل كاشفة وشروط:‎ ٍ Boc 5 Ho

N 0) N

Vos 0

Boc” ‏لي‎ ‎4 ١ ٠ 5 ‏ساعة.‎ VY (i ie ina tMeOH «SOC, ‏عوامل كاشفة وشروط: (أ)‎

F o o ‏ا‎ N 004 ~ a F i

Ty Cl 1 ‏ا‎ 0 wt <>

Na UN N

N° Ve ١ =

SCH, ‏و50‎ ‎1 ١١ ‏ساعة.‎ ١١ Augie (Opn ‏عوامل كاشفة وشروط: (ج)‎ 0 0

N N w, ~OI

Bh Joon 2 =A

SCHy 50203

YY YY

‏ماء؛ درجة حرارة الغرفة؛ ساعتين.‎ /MeOH/THF «OXONE® (9) ‏عوامل كاشفة وشروط:‎ Ve 0 ٍ 9

F i . 4 © (2) NN

Bh 7 ‏يلح‎ _H 2 9 50:0 a

VY ‏عي‎ 2

VW

VY yg) ٠0 ftoluene «(S)-(-)-a-methylbenzylamine ‏عوامل كاشفة وشروط: (ه)‎ ‏ساعة.‎ ‏مثال ؛‎

YA

2-(4-fluorophenyl)-3-[2-(1-phenylethylamino) pyrimidin-4-y1]-3, 8-dihydro- pyrazolo[1,2-a]pyridazin-1-one (13) 3,6-dihydro-pyridazine-1.2-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester (9): ‏مللي جزيء جرامي) في‎ Ar ‏جم؛‎ ١ AV) di-tert-butylhydrazodiformate ‏إلى محلول من‎ © ‏جم من 710 معلق في زيت‎ A) NaH ‏مبرد إلى صفر"مئوية يضاف‎ (lille YY +) DMF ‏ويقلب لمدة £0 دقيقة‎ ly ‏مللي جزيء جرامي) على دفعات. بعد ترك المحلول لكي‎ ٠٠١ ‏معدني؛‎ ‏مللي‎ A+ «lille A, £) cis-4,1-dichloro-2-butene ‏عند درجة حرارة الغرفة» يضاف بالتنقيط‎ ‏جزيء جرامي) إلى خليط التفاعل. يسخن بعدئذ الخليط حتى ٠٠*مئوية لمدة ؛ ساعات؛ يبرد إلى‎ ‏ساعة إضافية. يخمد التفاعل بصب محتويات وعاء التفاعل‎ ١١ ‏درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة‎ ٠ ‏تغسل الأطوار العضوية المتحدة بواسطة‎ cether ‏في ماء مثلج. يستخلص الطور المائي الناتج مع‎ hexane ‏مشبع مائي؛ تجفف؛ ترشح وتركز بالشفط. يرفع المنتج الخام الناتج في‎ NaHCO; ‏جم للمنتج المرغوب كمسحوق بلون أبيض.‎ YE ‏وتستعاد المادة الصلبة الناتجة بالترشيح لتعطي‎ 3,6-dihydro-pyridazine- ‏إلى محلول من‎ :)٠١( 1,2,3 4-tetrahydro-pyridazine ‏تحضير‎ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 5,7 aa ٠ ( «4 «1,2-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester ‏م‎ ‏ملليلتر). بعد التدفئة‎ YY) SOC, ‏ماليلتر) عند صفر"مئوية يضاف بالتنقيط‎ V+) MeOH ‏ساعة؛ يزال المذيب بالشفط لتنتج مادة صلبة‎ VY ‏تدريجيا حتى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة‎ ‏ملليلتر).‎ ٠١( MeOH ‏بلون أسمر ضارب إلى الصفرة. تذاب بعدئذ المادة الصلبة المعزولة في‎ ‏ملليلتر). تجمع المادة الصلبة ذات اللون الأبيض الناتجة بالترشيح‎ Yoo) ether ‏وتخفف بواسطة‎ .0:-1101 ‏للمنتج المرغوب كملح‎ (VE ‏لتعطي £7 (الإنتاجية‎ ve 2-(4-fluorophenyl)-3-( 2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl )-2.3.5,8-tetrahydro-pyrazolo [1,2-a]pyridazin-1-one (11): ‏مللي جزيء جرامي) في‎ VEY ‏جم؛‎ 0.) «© ¢1,2,34-tetrahydro-pyridazine ‏إلى محلول من‎ 2-(4-fluorophenyl)-3-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4- ‏ملليلتر) يضاف‎ ٠ ) pyridine ٠ ‏جم؛ 7,/8؟ مللي جزيء جرامي). يسخن‎ V,¥) ‏كت‎ «yl)-3-oxo-propionic acid methyl ester ‏ساعة. يزال بعدئذ المذيب بالشفط وتنقى المادة المتخلفة‎ VU ‏خليط التفاعل حتى 000 لمدة‎ ‏ال‎

الناتجة خلال سليكا ‎(EtOAc ATEN‏ لتعطي 8 جم (الإنتاجية 1( للمنتج ‎gt yall‏ كمادة صلبة بلون أصفر. ‎2-(4-fluorophenyl)-3-( 7-methanesulfonyl-pyrimidin-4-y)-2.3.5.8 -tetrahydro-‏ ‎pyrazolo[1.2-a] pyridazin-1- one ( 12): °‏ إلى محلول من 5.8 ‎2-(4-fluorophenyl)-3-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-y)-2.3‏ ‎TA aa YE ) eM «tetrahydro-pyrazolo[1 ,2-a]pyridazin-1-one‏ مللي جزيء جرامي) في ‎A+) MeOH :THF‏ ملليلتر خليط بنسبة ‎(Vo)‏ يضاف بالتنقيط محلول من ‎OXONE®‏ )11,4 جم؛ ‎YT‏ مللي جزيء جرامي) في 11.0 ‎A)‏ ملليلتر). بعد التقليب لمدة ساعتين عند درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة؛ يخفف خليط التفاعل بواسطة ‎NaHCO;‏ مشبع مائي ويستخلص مع ‎EtOAc‏ )¥ مرات). تجفف الأطوار العضوية ‎anil)‏ ترشح وتركز بالشفط لتعطي 8 جم (الإنتاجية 758) للمنتج المرغوب كمادة صلبة بلون أصفر. ‎2-(4-fluorophenyl)-3-[2-(1-(S )-phenylethylamino )pyrimidin-4-yl]-5.8-‏ ‎dihydropyrazolo[1,2-a]pyridazin- 1-one (13): Vo‏ ‎2-(4-fluorophenyl)-3 -(2-methanesulfonyl-pyrimidin-4-y1)-2 ,3,5,8-tetrahydro-‏ ‎«pyrazolo[1 ,2-a]pyridazin-1-one‏ د )1 ‎VY eax ey‏ مللي جزيء جرامي) يذاب في ‎VA) toluene‏ ملليلتر) ويضاف ‎٠ 0) (S)-(-)-a-methylbenzylamine‏ ملليلتر؛ 81,3 مللي جزيء جرامي). يسخن الخليط الناتج حتى £0 ‎Ry)‏ لمدة ‎VY‏ ساعة؛ يبرد؛ ويزال المذيب ‎٠‏ بالشفط. ينقى المنتج الخام الناتج خلال سليكا ) 1 ‎(hexanes [EtOAc‏ ليعطي ‎٠,8‏ جم (الإنتاجية ‎(ZA‏ للمنتج المرغوب كمادة صلبة لزجة بلون أحمر. الجانب الثاني من نظائر الصنف ؟ وفقا للاختراع الحالي القادرة على إطلاق ‎day fe‏ لحركة ‎cytokines‏ التهابية يتعلق بمركبات تشمل دعامة ‎5,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[1 2-a]-‏ ‎pyridazin-1-one‏ لها الصيغة:

Ye. 0

R2 ‏اج‎ I ‏الل‎ - ow 2

R

. ‏كما هي موصوفة هنا في جدول‎ R2b 4 (R22 (RI! (R ‏حيث إن‎ ٠ ‏جدول‎ ‎propanesulfonylphenyl)ethylamino ‎yl)ethylamino ‏ض‎ ‎propanesulfonylphenyl)ethylamino

: YH —Jemlme 1 [|_ ‏ل‎ | “OH | Oi | &Muorophenyl | V1] ‏مستسساس ل‎ | “OH | -OH_| &fuorophenyl | 17 propanesulfonylphenyl)ethylamino yl)ethylamino ‏ا‎ lylamino | “OCH; | OCH; | -fluorophenyl | 121 ‏ببسيس سل‎ | OCH; | -0CH, | i-fluorophenyl | 1o7 ‏يمكن أن يستخدم‎ OF ‏مثل مركب‎ oY ‏لأجل الجانب الثاني من مركبات وسطية من الصنف‎

NES ‏لتحضير النظائر المدونة في جدول + مثلاء‎ vy

Q 0

OH

N N

O00 . OH 0) / = N —» fh N N = WH = ‏نص‎ “0 ١ Ve ‏درجة حرارة الغرفة‎ (H,0:t-BuOH ¢(K;Fe(CN)g ‏عوامل كاشفة وشروط: 0 ب050؛‎ ‏ساعة.‎ VY eo ‏مثال‎ ‎2-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydroxy-3-[2-(1 -phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]- ° 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-a]pyridazin-1-one (14) 2-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydroxy-3-{2-(1 -phenylethylamino)-pyrimidin-4-yl]- 5.6.7.8-tetrahydropyrazolo[1.2-a]pyridazin-1-one (1 4): 2-(4-fluorophenyl)-3-[2-(1 -phenylethylamino)pyrimidin-4-y1}-5,8- ‏إلى محلول من‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ LAA cpa ٠ A) VY «dihydro-pyrazolo[1 ,2-a]pyridazin-1-one ‏جم؛ 0,18 مللي‎ +1,3) K3Fe(CN)g ‏بنسبة )13( يضاف‎ Lis ‏ملليلتر من‎ Y£) HO :t-BuOH 0,1 ‏جم‎ +,0) NaHCO; 5 ‏جمء 9,1 مللي جزيء جرامي)‎ ٠ A) ‏جزيء جرامي)؛ و00ر‎ ‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط‎ ١7 cpa ١١( osmium tetroxide ‏مللي جزيء جرامي)؛ ثم‎ ‏بإضافة محلول ,161150 مشبع مائي‎ Jeli ‏ساعة. يخمد‎ VY ‏الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ve ‏مرات) وتجفف الأطوار العضوية المتحدة؛‎ ©( BtOAC ‏ملليلتر). يستخلص الطور المائي مع‎ ٠١( ‏جم‎ o,f ‏ليعطي‎ (EOAC 7) + +) ‏الناتج خلال سليكا‎ lal ‏ترشح وتركز بالشفط. ينقى المنتج‎ ‏(الإنتاجية 48 7) للمنتج المرغوب.‎ ‏يمكن أن يستخدم بذاته كمركب وسطي مع نظائر أخرى؛ مثلاء‎ VE ‏إضافة لذلك؛ مركب مثل‎

Ne ‏مركب‎ 9٠ "7.١

0 0 ‎CH CCH,‏ ‎N N‏ ‎OCC OX‏ ‎OH OCH,‏ ‎fo Sn‏ نت ‎[Sn‏ ‎oH Ar‏ ب 0“ 0 ‎YE Yeo‏ عوامل كاشفة وشروط: (ب) ‎ctoluene «CH;l «NaH‏ درجة حرارة الغرفة؛ 17 ساعة. مثال ‎١‏ ‎2-(4-fluorophenyl)-6.7-dimethoxy-3-[2( 1-(S)-phenylethylamino )pyrimidin-4-yl]-‏ ‎5.6.7.8-tetrahydropyrazolo[1.2-a] pyridazin-1-one (135) °‏ 3 حص 2 ‎2-(4-fluorophenyl)-6.7-dimethoxy-3-[2- 1-(S)-phenylethylamino )-pyrimidin-4-yl}-‏ ‎5.6.7.8-tetrahydropyrazolo{1.2-a |pyridazin-1-one (15):‏ إلى محلول من ‎2-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydroxy-3-[2-(1 -phenylethylamino)‏ ‎it 7:4 «pyrimidin-4-y1]-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-a]pyridazin-1-one Ve‏ جم؛ 11 مللي جزيء جرامي) في ‎Y ) THF‏ ملليلتر) يضاف ‎q ) NaH‏ 6 جمء ‎ie YY‏ جزيء جرامي) ‎٠‏ بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ‎Baal‏ يضاف بالتنقيط ‎methyl iodide‏ ‎١ Cant, V¢ )‏ مللي جزيء جرامي) إلى خليط التفاعل. بعد التقليب لمدة ‎TY‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة يركز الخليط بالشفط يذاب في ‎EtOAc‏ ويغسل بواسطة ‎NaHCO;‏ مشبع مائي . ‎١‏ يجفف الطور العضوي؛ يرشح؛ يركز بالشفط وتنقى المادة المتخلفة الناتجة خلال سليكا ) م ‎(EtOAC‏ نتعطي ‎١.07‏ جم (الإنتاجية 1) للمنتج المرغوب كمادة صلبة بلون أصفر. الجانب الأول من نظائر الصنف * وفقا للاختراع الحالي القادرة على إطلاق متبط لحركة ‎Algal cytokines‏ لمركبات تشمل دعامة ‎5,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[1,2-a]-pyridazin-1-one‏ ‏لها الصيغة: ‎COR"‏ 0 ‎N‏ ‎R—\ 4‏ ‎joo‏ ‏ب ‎Y ٠‏ 8 ve ‏حيث 16 يشتمل على «عطا». 8 18 و1810 موصوفون هنا أدناه في جدول ¥ والنظائر لها الكيمياء‎ ‏الفراغية المبينة.‎ ‏جدول ؛‎ ‏لقا سي لاإ ا‎ ‏اخ اا اللا لكك‎ | [ ‏انك اس‎ | melt | W_

Eucrophey ‏ا‎ ‏اس ا ا‎ | © 7 9.١

Yo — phenow | Achlowphenyl | methyl | 11 ‏يمكن تحضيرها‎ Tita ‏إن المركبات التي تشتمل على النظائر من الجانب الأول من‎ ‏بواسطة التصنيع المبين هنا أدناه في برنامج التفاعل التالي.‎ ‏ارو‎ coc ‏مل الث‎ 2

Se SCH; Ses 1 ‏ساعة.‎ VA dial ‏درجة حرارة‎ (CHCl ‏عوامل كاشفة وشروط: (أ) ممل02.02©01؛‎

COCHy

COLCHs coc ‏د‎ 0 "Sw ZN (2) OA ‏ل‎ ١ LT ‏ص‎ SN sc, XN ‏لح‎ SCH; 71

VY

. ‏ساعات‎ Y id jal 5 da «CH, Cl, ‏عوامل كاشفة وشروط: (ب)‎ ‏ج و0201‎

H 8 0 COLH;

Dd, YT ‏ل‎ ‎* 0 N

SN

Psa, PY ‏صم‎ “SCH, ‏لإا‎ ‎YA ‏ساعة.‎ YA cad yall ‏حرارة‎ dan «CH,Cl, JEA (—) ‏عوامل كاشفة وشروط:‎

CL PY

N N

S

0 © ©, F \ ‏ل‎ ‎& } N N

AN SCH, = SCH,

YA 4 5 ‏دققة.‎ ٠٠ ‏درجة حرارة الغرفة‎ «MeOH «(NaOH (2) ‏عوامل كاشفة وشروط:‎ ‏ا‎ o co 0 004

NT n N ‏ف‎ p ٍ ‏ملف ل‎ \ 0

N Ny (١ / =A SCH =A SCHa 1 Yo ‏دقيقة؛ درجة حرارة‎ ٠١ ¢CH,Cl,/MeOH (TMS-CHN, ‏عوامل كاشفة وشروط: (ه)‎ ‏الغرفة.‎ ‎7.57

Yv o COLH o gots

F \ © ‏.قا‎ \ © oon Bh = SCH; “A SO,.CH;

Y. YY ‏درجة حرارة الغرفة؛ ؛ ساعات.‎ ¢THF/MeOH (OXONE? (5) ‏عوامل كاشفة وشروط:‎ 0 COLLHs o COCs

F \ i$ OQ, F \ © [On [On =A ‏و5004‎ AL)

YY AR

‏درجة حرارة الغرفة؛ ساعة واحدة.‎ ¢THF (NaH «phenol (2) ‏عوامل كاشفة وشروط:‎ ٠ ‏مثال‎ ° 2-(4-fluorophenyl)-3-oxo-1-(3 -phenoxyphenyl)-5,6-7, 8-tetrahydro-3H-pyrazolo [1,2-a] pyridazine-5-carboxylic acid methyl ester (22) ‏إلى محلول من‎ :2-methylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl chloride (16) ‏تحضير‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١١,7 ‏جمء‎ ٠١( 2-methylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylic acid ‏مللي جزيء جرامي)‎ VAY ‏جم؛‎ ١ Y,Y) oxalyl chloride ‏ملليلتر) يضاف‎ ٠٠١( CHCl ‏في‎ ٠ ‏ساعة بعدها يزال‎ VA ‏نقطة). يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠١( DMF ‏بلون أخضر‎ Ala ‏جم (الإنتاجية 790( للمنتج المرغوب كمادة‎ 7٠,7 ‏المذيب بالشفط ليعطي‎ ‏داكن.‎ ‎1-(methylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl) hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid Vo methyl ester (17):

AY ‏جم‎ ,0) hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid methyl ester ‏إلى محلول من‎ 2-methylsulfanyl-pyrimidine-4- ‏ملليلتر) يضاف‎ A+) CHC, ‏مللي جزيء جرامي) في‎ \,Y) triethylamine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ V,0 ‏جم؛‎ 1 17 «carbonyl chloride

YA

‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. يخفف‎ AY ‏ملليلتر‎ ‏ويصفق الطور العضوي. يستخلص‎ (Sila ٠٠١( ‏عياري‎ ١ 1101 ‏بعدئذ محلول التفاعل بواسطة‎ ‏الطور المائي مع مذيب إضافي وتتحد الطبقات العضوية؛ تجفف؛ وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام‎ ‏جم (الإنتاجية 777) للمنتج المرغوب‎ ١5 ‏ليعطي‎ )٠:١ hexane [ethyl acetate) ‏خلال سليكا‎ ‏كمادة صلبة بلون أصفر.‎ oo ‏تحضير‎ ‎2-(4-fluorobenzoyl)-1-(2-methyl sulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl)-hexahydro- pyridazine-3-carboxylic acid methyl ester ( 18): 1 -(methylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl)hexahydro-pyridazine-3- ‏إلى محلول من‎

A+) CHyCly ‏جم؛ ¥ مللي جزيء جرامي) في‎ +9) VY carboxylic acid methyl ester ٠ ‏ملليلترء 4,76 مللي جزيء جرامي)‎ 1 ¥) 4-fluorophenylacetyl chloride ‏مللبلتر) يضاف‎ ‏ملليلترء 1 مللي جزيء جرامي). يقلب محلول التفاعل عند درجة‎ +,00) triethylamine ‏عياري )0 ملليلتر) وتصفق الطبقة‎ ١ 1101 ‏ساعة ثم يخفف بواسطة‎ ١8 ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏العضوي مع مذيب إضافيء تتحد الطبقات العضوية؛ تجفف؛ وتركز‎ shall ‏العضوية. يستخلص‎ ‏لتعطي‎ (V2) hexane [ethyl acetate) ‏بالشفط لتعطي المنتج الخام. تنقى المادة الخام خلال سليكا‎ ve ‏جم (الإنتاجية 789) للمنتج المرغوب كمادة صلبة بلون أصفر.‎ 59 2-(4-fluorophenyl)-1-(3 -methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-3-0x0-5.6.7.8 -tetrahydro- 3H-pyrazolo[1,2-a |pyridazine-3-carboxylic acid (19): 2-(4-fluorobenzoyl)-1 -(2-methylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl)- ‏إلى محلول من‎ ‏جم؛ 7,17 مللي‎ ١ ¥) ‏فد‎ chexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid methyl ester ‏مللي جزيء‎ VV, E ‏جم؛‎ ١ 1) NaOH ‏ملليلتر) يضاف‎ ٠ ) methanol ‏جزيء جرامي) في‎ ‏عياري‎ ١ 1101 ‏دقيقة ثم يخفف بواسطة‎ 7١ ‏جرامي). يقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ملليلتر)؛ تتحد الطبقات العضوية؛‎ Yo. XV) ethyl acetate ‏ملليلتر). يستخلص المحلول مع‎ 0) ‏إضافية.‎ AD ‏جم (الإنتاجية 779) من زيت يستخدم بدون‎ + AY ‏تجفف؛ وتركز بالشفط لتعطي‎ vo

‎2-(4-fluorophenyl)-1-(3-methylsulfanyl-pyrimidin-yl)-3-0x0-5.6.7, 8-tetrahydro-31-‏ ‎pyrazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylic acid methyl ester ( 20):‏ إلى محلول من ‎2-(4-fluorophenyl)-1 -(3-methylsulfanylphenyl-4-yl)-3-0x0-5,6,7,8-‏ ‎ctetrahydro-3H-pyrazolo[1 ,2-a]pyridazine-5-carboxylic acid‏ تك ‎٠ ,AY)‏ جسي ‎YY‏ ‏© جزيء جرامي) في ‎(,—llle 0+) methylene chloride‏ يضاف ‎V,0) trimethylsilyl-diazomethane‏ ملليلتر من ¥ جزيئي جرامي محلول في ‎chexane‏ ¥ مللي جزيء جرامي). يقلب التفاعل لمدة ‎7١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة ثم يركز بالشفط ليعطي المنتج الخام كزيت؛ ينقى خلال سليكا ‎ethyl acetate /hexane)‏ )£1( ليعطي )0,+ جم (الإنتاجية

4 ) للمنتج المرغوب كرغوة بلون أصفر.

‎٠‏ تحضير ‎2-(4-fluorophenyl)-1-(3-methylsulfonyl-pyrimidin-4-yl)-3-0x0-5.6.7. 8-tetrahydro-‏ ‎3H-pyrazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylic acid methyl ester (21):‏ إلى محلول مقلب لمستحضر ‎2-(4-fluorophenyl)-1-(3-methylsulfanylphenyl)-3-oxo-‏ ‎«5,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylic acid methyl ester‏ ‎٠١ ٠ :‏ (91. جم؛ ‎٠,77‏ مللي جزيء جرامي) في ‎T+) methanol‏ ملليلتر) يبرد إلى ‎Aggie sia‏ يذاب ‎pa YTV) Oxone®‏ 7,7 مللي جزيء جرامي) في ‎Yo) ele‏ ملليلتر) ويضاف بالتنقيط إلى محلول التفاعل خلال ساعة واحدة. يترك المحلول لكي ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة ويقلب إجماليا لمدة ؟ ساعات إضافية. يضاف و1101100 (مشبع) حتى يصل الأس الهيدروجيني إلى حوالي ‎.١7‏ يستخلص بعدئذ محلول التفاعل عدة مرات مع ‎ethyl acetate‏ تتحد الأطوار العضوية؛

‎٠‏ - تجفف؛ وتركز بالشفط لتعطي ‎١,9‏ جم (الإنتاجية )1( للمنتج المرغوب كرغوة بلون أصفر. ‎2-(4-fluorophenyl)-1-(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-3-0x0-5.6.7.8-tetrahydro-3H-‏ ‎pyrazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylic acid methyl ester (22):‏ إلى محلول من ‎2-(4-fluorophenyl)-1-(3-methanesulfonyl-pyrimidin-4-yl)-3-oxo-‏ ‎¢5,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrazolo[ 1,2-a]pyridazine-5-carboxylic acid methyl ester Ye‏ ‎vue YY) ov)‏ جمء ‎VE‏ 00 مللي جزيء جرامي). في ‎THE‏ )¥ ملليلتر) يضاف ‎NaH 5 phenol‏ ) »؛ جمء ‎١,77‏ مللي جزيء جرامي) يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة

واحدة. يخمد التفاعل بإضافة ‎١ HCI‏ عياري ‎٠١(‏ ملليلتر) ويستخلص المحلول مع ‎ethyl acetate‏ ‎YOXY)‏ ملليلتر). تتحد الأطوار العضوية؛ تغسل بواسطة محلول ملحي؛ تجفف؛ وتركز بالشفط لتعطي المنتج الخام الذي ينقى خلال سليكا ‎(V1) ethyl acetate /hexanes)‏ ليعطي 0,017 جم (الإنتاجية ‎(Z¥o‏ للمنتج المرغوب كمادة صلبة بلون أبيض. ‎'H NMR (300MHz, CDCl) 5 8.64(d,J=4.6Hz,1H), 7.59-7.63(m,2H), 7.40- °‏ ‎7.45(m,3H), 7.28-7.30(m,1H), 7.1 8(d,J=8.4Hz,2H), 7.03-7.08(m,2H), 4.50-‏ ‎4.56(m,1H), 3.99-4.04(m, 1H), 3.86(s,1H), 3.01-3.10(m,1H), 2.33-2.41(m,1H),‏ ‎1.86(br s,2H), 1.64(br s,3H);‏ ‎:ESI/MS‏ نت ‎(M+H)‏ ‎١‏ يمكن أن تشكل مركبات أخرى وفقا لهذا الجانب من صنف * بواسطة الإجراء التالي. ‎o COLLHy o CoH‏ ‎f \ 0) 0, \ 0)‏ ‎7١ [os‏ 7 ‎“oo Yo‏ ‎XY iY‏ عوامل كاشفة وشروط: (أ) ‎[MeOH <LiOH‏ ماء؛ درجة حرارة الغرفة؛ ؟ ساعات. مثال ‎A‏ ‎2-(4-fluorophenyl)-1-( 2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-3-0xo-5 ,6.7.8-tetrahydro-3H- vo‏ ‎pyrazolo[1,2-a |pyridazine-5-carboxylic acid (23):‏ ْ إلى محلول من ‎2-(4-fluorophenyl)-1 -(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-3-oxo-5,6,7,8-‏ ‎«tetrahydro-3H-pyrazolo[1 ,2-a]pyridazine-5-carboxylic acid methyl ester‏ تت( جم؛ ‎١.0147‏ مللي جزيء جرامي) في ‎١( methanol‏ ملليلتر) وماء ‎V)‏ ملليلتر) يضاف ‎LiOH‏ ‎Vi) ٠٠‏ جمء ‎١,16‏ مللي جزيء جرامي). يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات ثم يخمد بإضافة !110 ‎١‏ عياري ‎٠١(‏ ملليلتر). يستخلص محلول التفقاعل مع ‎ethyl‏ ‎XY) acetate‏ +0 ملليلتر)؛ تتحد الطبقات العضوية؛ تغسل مع محلول ملحي؛ تجفف؛ وتركز بالشفط ليتوافر ‎١007‏ جم (الإنتاجية 77%( من المنتج المطلوب كمادة صلبة بلون أصفر.

ف ‎HNMR (300MHz,CDCl3) 5 8.45(dd,J=4.6,2.1Hz, 1H), 7.1 4-7.44(m,7H), 6.84-‏ ‎6.95(m,3H), 4.93(dd,J=11.7,9.3Hz,1 H), 4.23(br d,J=12.9Hz,1H), 3 .04-3.11(m,1H),‏ ‎2.46-2.52(m,2H), 1.71-1.93(m,2H),‏ ‎:APCI/MS‏ اهف ‎(M+H)‏ ‎2-(4-fluorophenyl)-1-[2-( 4-fluorophenoxy )pyrimidin-4-yl]-3-0x0-5 .6.7.8-tetrahydro °‏ ‎-3H-pyrazolo[1.2-a |pyridazine-5-carboxylic acid‏ ‎IH NMR (300MHz,CDCl;) 3 8.50(d,J=5. 1Hz,1H), 7.36(dd,J=8.7,5.4Hz,2H), 7.20-‏ ‎7.31(m,4H), 7.02(t,J=8.7Hz,2H), 6.97(d,J=5.1Hz,1H), 5.23-5.25(m, 1H),‏ ‎4.24(d,J=11.4Hz,1H), 3.74(s,3H), 2.94-2.99(m,1H), 2.54-2.59(m,1H), 1.82-‏ ‎2.00(m,3H); Ve‏ ‎:ESUMS‏ كل ‎(M+H)‏ ‏إن الجانب الثاني من نظائر المجموعة الثالثة طبقا للاختر اع الحالي القادرة على تثبيط إطلاق 15 التهابية تتعلق بمركبات تشتمل على دعامة ‎5,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[1,2-a] -pyridazin-1-one‏ لها الصيغة: ‎o CORY‏ ‎N‏ 1 ‎RR LN‏ ‎Joon‏ ‏ات ‎RS yo‏ حيث تكون وحدات ‎R‏ هي ‎amines‏ لها الصيغة ‎(R1-NH[CHR3"]R®‏ تقول فيل وقلع موصوفون هنا أدناه في جدول ‎.١‏ إن الكيمياء الفراغية من 1859 هي الترتيب الظاهر عندما لا يكون 136 ‎hydrogen‏ ‏جدول © 4[ 8 | اص غ١‏ اس ل ‎“HW‏ ‏ال ‎ethyl | H | A4fluorophenyl‏ | ل ‎THT vy | H | flop‏ ‎orogeny]‏ ‎Yo. én‏

‏باس ص‎ | A] ‏0ر40‎ ‏لا | لاتعصة» - لبي‎ | forophend [177 ‏لا | لاي ال‎ | 400009 ‏انه لنب‎ | BH | fworophend [Te i pwdnayl | 8# fluorophend Ve i pdms | H | fluorophenyl | Vit] ‏الع 5 ا لال‎ 400009 | 12] ‏الرفها 7[ عه م‎ uorophenyl [161] emt | methyl| fhuorophenyl [iY i vil [methyl | -fluorophenyd | ١4+ cyeloprony] cycloho] methosyetyl [methyl | -fuorophenyl | ١6١ i COM |metyl| fuorophend | 54 i phewi [methyl | dfluorophenyl | 15%] pda [methyl | fuorophenyl ‏جا‎ ‎| pinoy] [met] | fluomphenyl | VE] ‏ان‎ SLT ‏سب‎ mel H_| flworophenyl | 111] ety | empl ‏لل‎ | fluomphenyl [VV] ety | vinyl | 8 | 4000809 [Vi ey | ‏التق‎ | 20 | &fiuorophenyl | 1V-

‎methowetyl | 1 | d-fluorophenyl [VY |‏ | اقم ا ‎methyl | COji | | fuorophenyl [Ve]‏ ‎phenyl | H | &fluorophenyl [Ve]‏ | لإا ‎“methyl | pyndindyl | H | d-fluorophenyl [VAY] ‎pyndindyl | H | 409000 | VA¢]‏ | لتنا ‎methyl | H _ | methyl | &-fluorophenyl [1Ae] ‎methyl | methyl [methyl | 4-fluorophenyl | VAY] ‏الف ا‎ | ethyl [methyl | -fuorophenyl [VAY] methyl | vinyl [methyl | d-fluorophenyl [VAM] “methyl | cyclohexyl | methyl | &-luorophenyl [1% “methyl | methowyethyl | methyl | d-iluorophenyl | 1% methyl | COB [methyl | dflorophenyl [VRE

Twmemyl | phemyi [methyl | d-fluorophenyl [Vc] methyl | pyndin2yl [methyl | 4-fluorophenyl ٠١# “methyl | pyndindyl [methyl | 4-fluorophenyl [¥:¢] ‏إن المركبات التي تشتمل على النظائر من الجانب الثاني من الصنف ¥ يمكن تحضيرها‎ ‏بواسطة التصنيع المبين هنا أدناه في برنامج التفاعل التالي.

o CoC 0 02046 ‏و‎ ‏دمن حر‎ ‏أ‎ ‏للج ر-‎ ١ ‏م‎ ‎/ > N ‏ب‎ 5 ‏صصح‎ ‎= SO,CHy HC"

YY

Y¢ ¢ dg) ++ ¢toluene «(S)-(-)-a.-methylbenzylamine 0 ‏عوامل كاشفة وشروط:‎ ‏ساعات.‎ ‎0 0201 0 COH

NT N :

F ‏أ“‎ F NN ‏(ب)‎ ‏ميلست‎ ‎/ Ny 1 Ny = ‏اسيم 2 ناسيم‎ nol, worl ‏ع‎ Yo ‏ماء؛ درجة حرارة الغرفة؛ ؟ ساعات.‎ [MeOH «LiOH («) ‏عوامل كاشفة وشروط:‎ ° ١ ‏مثال‎ ‎2-(4-fluorophenyl)-3-oxo-1-[2-(1( S)-(phenylethylamino )pyrimidin-4-y1]-5.6.7, 8- tetrahydro-3H-pyrazolo[1.2-a |pyridazine-5-carboxylic acid methyl ester (24) ‏تحضير‎ ‎2-(4-fluorophenyl)-3-0x0-1-[2-(1-(S)~( phenylethylamino )pyrimidin-4-yl]-5.6,7.8- ١ tetrahydro-3H-pyrazolo[1.2-a |pyridazine-5-carboxylic acid methyl ester (24): 2-(4-fluorophenyl)-1 -(3-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-3-o0x0- ‏إلى محلول من‎ «5,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrazolo[ 1 2-a]pyridazine-5-carboxylic acid methyl ester (S)-(-)-at- ‏ملليلقر) يضاف‎ 1,¢) toluene ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١,77 ‏جمء‎ 1( 7١ ‏مللي جزيء جرامي). يسخن محلول التفاعل إلى‎ ١١ ‏ملليلتر‎ ٠١4( methylbenzylamine ‏مد‎

م ‎٠‏ تمئوية لمدة ؛ ساعات بعد تبريد التفاعل وتخفيفه مع ‎١ HCI‏ عياري. يستخلص المحلول الناتج مع ‎Yo XY) ethyl acetate‏ ملليلتر)؛ تتحد الطبقات العضوية؛ تجفف؛ وتركز بالشفط ليتوافر 091 جم (الإنتاجية 1 ) من المنتج المطلوب كمادة صلبة بلون أصفر. ‎8.22(ddd,J=11.4,5.1,2.1Hz, 1H), 7.22-7.37 (m,7H),‏ ة ‎IH NMR (300MHz,CDCl;)‏ ‎6.97(dt,J=8.7,2.1Hz,2H), 6.41(ddd,J=15.6,5.1 ,2.1Hz,1H), 5.72-5.83(m,1H), 5.2(br °‏ ‎s,2H), 5.52-5.62(m,1H), 3.77(s,3H), 3.47(d,}=2.7Hz, 1H), 2.47-2.51(m,2H), 2.00(br‏ ‎s,1H), 1.41(d,J=6.6Hz,3H);‏ ‎:APCI/MS‏ لل ‎(M+H)‏ ‏مال ‎٠١‏ ‎2-(4-fluorophenyl)-3-0xo-1-[2-(1-(S)-phenylethylamino )pyrimidin-4-y1]-5.6.7.8- Ve‏ ‎tetra hydro-3H-pyrazolo[1.2-a]pyridazine-5 -carboxylic acid (25)‏ ‎2-(4-fluorophenyl)-3-0x0-1-[2-(1-(S )-phenylethylamino)pyrimidin-4-y]-5.6.7.8-‏ ‎tetra hydro-3H-pyrazolo[1.2-a]pyridazine-5 -carboxylic acid (25):‏ ‎٠١‏ إلى محل_ول من مستح__ضر ‎2-(4-fluorophenyl)-3-0x0-1-[2-(8)-(1-‏ ‎phenylethylamino)pyrimidin-4-y1]-5,6,7, 8-tetrahydro-3H-pyrazolo[1,2-a]pyridazine‏ ‎«-5-carboxylic acid methyl ester‏ 6ك ( 17 جمء 4٠ر.‏ مللي جزيء جرامي) في ‎methanol‏ ) ¥ ملليلتر) وماء (؟ ملليلتر) يضاف ‎oe ¥¥) LiOH‏ جمء؛ ‎٠,76‏ مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات ثم يخفف مع ‎١ HCI‏ عياري ‎Yo)‏ ‏© مليلتر) بعد استخلاص المحلول مع ‎x¥) ethyl acetate‏ 04 ملليلتر). ‎Juss‏ الطبقات العضوية المتحدة مع محلول ملحي؛ تجفف؛ وتركز بالشفط ليتوافر 07 جم (الإنتاجية 710( من المنتج المطلوب كمادة صلبة بلون أصفر. ‎IH NMR (300MHz,CDCl;) 3 8.13-8.19(m, 1H), 7.22-7.34(m,7H), 7 (t,J=8.7Hz,‏ ‎2H), 6.34(dd,J=15.3,5.1Hz,1H), 5.11-5.24(m,2H), 3.56(br s,1H), 2.96(br s,1H),‏ ‎2.52-2.64(m,2H), 1.79-1.96(m,2H), 1.57(d,J=6.9Hz,3H); Yo‏ ‎:ES/MS‏ كلا ‎(M+H)‏

2-(4-fluorophenyl)-3-0x0-1-[2-(1-( S)-methylmethoxyethylamino )pyrimidin-4-yl]- ,6.7.8-tetrahydro-3H-pyrazolo] 1,2-a]pyridazine-5- carboxylic acid methyl ester:

IH NMR (300MHz,CDCl3) 6 8.25(d,J=5.1 Hz,1H), 7.43(dd,J=9.0,0.7Hz,2H), 6.99(t,J=9.0Hz,2H), 6.44(d,J=5.1Hz,1 H), 5.50-5.54(m, 1H), 5.26(d,J=3.6Hz, 1H), 4.15-4.25(m,2H), 3.76(s,3H), 3.37-3 47(m,4H), 2.95-3.06(m,1H), 2.5 1-2.62(m,1H), ٠ 1.92-2.02(m,3H), 1.23-1.30(m,3H); (M+H) ‏تم‎ :ESI/MS ‏إن الجانب الثالث من نظائر اللصنف 9 طبقا للاختراع الحالي القادرة على‎ ‏التهابية يتعلق بالمركبات المشتملة على دعامة‎ 5 hf hy ‎5,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[1 ,2-a]-pyridazin-1-one ٠‏ لها الصيغة: 0 ‎N‏ 1 ‎RN‏ ‎f N N COR"‏ ‎“A‏ ‎R‏ ‏حيث ‎R‏ هو جزء إثير من الصيغة 013-. يصف جدول ‎١‏ القيم المتنوعة من ‎RIO, 181 (R‏ جدول 7 ل ل ا | ‎prey‏ ‎-uorophen!‏ ‎3-fluorophenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎i-uoropheny]‏ ‎2,6-difluorophenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎2-cyanophenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎S-cyamophenoxy‏ ‎2-trifluoromethylphenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎Fiituoromethylphenosy‏ ‎2-methylphenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎4-methylphenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎2.,4-dimethylphenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎3-N-acetylaminophenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎2-methoxyphenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎4-methoxyphenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎3-benzo[1,3]dioxol-5-yl 4-fluorophenyl‏

و3 ‎ey flworophay‏ ‎2-fluorophenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎3-fluorophenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎4-fluorophenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎2,6-difluorophenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎2-cyanophenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎3-cyanophenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎2-trifluoromethylphenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎4-trifluoromethylphenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎2-methylphenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎4-methylphenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎2.4-dimethylphenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎3-N-acetylaminophenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎2-methoxyphenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎4-methoxyphenoxy 4-fluorophenyl‏ ‎3-benzo[1,3]dioxol-5-yl 4-fluorophenyl‏ إن المركبات التي تشتمل على الجانب الثالث من نظائر الصنف 7 يمكن ‎Ah gla juin a0‏ الإجراء المبين في برنامج التفاعل التالي . ‎N 0 800 N‏ د —_— ‎a Ho‏ ‎CO,CH; CO,CH,‏ 1 عوامل كاشفة وشروط: )1( ‎«CH,Cly «TEA «(Boc),0‏ درجة حرارة ‎VY (dal‏ ساعة. ‎coc Boe‏ ‎N‏ ‏ا ‎Boel‏ ‎N ZN (2) Os.

LN‏ ‎QL‏ ل ‎SN scH, Ny CoH‏ م ‎CO,CHs‏ ‎SCH;‏ حلم 91 ‎YY °‏ عوامل كاشفة وشروط: (ب) ‎(TEA «CH,Cl,‏ درجة حرارة الغرفة؛ ‎٠١‏ ساعات. ‎Boc Ho‏ إ ‎١‏ ‏9 0 )=( 9 0 0011 ب 02011 & ‎SCH, PN SCH,‏ = د ل ‎Ye‏

ب عوامل كاشفة وشروط: (ج) خط منعمقن/ ماء؛ صفر*مئوية؛ ساعتين- ‎is‏ حرارة ‎ad yall‏ ساعة واحدة. ‎F‏ ‎P< N OU‏ 0 © أيه ارج ست ‎CO,CHs‏ ‎x‏ ‎JY & 020113‏ ‎N SCH‏ يمي ‎١‏ ‎YA‏ ‎Y4‏ ‏عوامل كاشفة وشروط: )2( ‎«CH,Cl, TEA‏ درجة حرارة ‎٠ (ad yall‏ ساعة. ‎N (2) N‏ 8 م ‎JE‏ ‎CoH‏ سم وميم & و9501 بل ‎PN SCH‏ ‎Yq " °‏ عوامل كاشفة وشروط: )—( ‎«NaOH‏ تزروعاي؛ درجة حرارة ‎٠ (ad yall‏ ساعة. 0 0 ‎N E NS‏ ال و بأ“ ‎F‏ ‏و00 1 ‎N COR j AN‏ > 7 ‎NN‏ اح ‎SCH, SCH,‏ ‎r. "‏ عوامل كاشفة وشروط: ‎«ET,0/EtOAc «CH,N, (s)‏ درجة حرارة الغرفة ‎o‏ دقائق . ‎o ’ Q‏ ‎N i E N‏ يأ“ ‎F \_N (J)‏ دمي 2 ا م باح يح ‎SCH, SO,CH,‏ ‎vy‏ 9 ‎١‏ عوامل كاشفة وشروط: )2( ‎[MeOH [THF «Oxone®‏ ماء؛ درجة حرارة الغرفة؛ © ساعات.

£9 0 0 : 0 0 2 7: i$ ©, — ; i$ i \, coc N, Coc ‏ل‎ 50205 AL) vy 7 ‏ساعات.‎ A ‏درجة حرارة الغرفة؛‎ :1117 (NaOH «phenol ‏عوامل كاشفة وشروط: (ح)‎ ١١ ‏مثال‎ 2-(4-fluorophenyl)-1-0x0-3-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-5 ,6.7.,8-tetrahydro-1H- pyrazolo[1.2-a]pyridazine-5-(S)-carboxylic acid methyl ester (33) °

Tetrahydro-pyridazine-1.3-dicarboxylic acid 1 -tert-butyl ester 3-(S)-methylester (26): إلى ‎piperazic acid methyl ester‏ (7,44 جم؛ ‎١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Yo +) methylene chloride ٠‏ ملليلتر) يضاف ‎(Boc)0‏ )7,£ جم؛ ‎٠9‏ مللي جزيء جرامي) ‎triethylamine‏ (5 7 ملليلتر» ‎١‏ مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل لمدة ‎VY‏ ساعة ‏يركز بالشفط ليوفر زيت بلون أصفر « ينقى خلال سليكا ‎(V2) hexane [ethylacetate)‏ ليعطي ‏£0 جم (الإنتاجية 797) للمنتج المرغوب كزيت بلون أصفر فاتج. ‎2-(2-methylsulfanylpyrimidine-4-carbonyl )-tetrahydropyridazine-1,3-dicarboxylic Vo acid 1-tert- butyl 3-(S)-methylester (27): ‏إلى محلسول من ‎tetrahydro-pyridazine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-(S)-‏ عا الإطاعدص 11 (11, ‎٠9,5 (aa‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠٠١( methylene chloride‏ ملليلتر) يضاف ‎T,¥Y) ٠ .2-methanesulfanylpyrimidine-4-carbonyl chloride‏ جم؛ ‎Gla ١70,1 ٠‏ جزيء جرامي) 5 ‎triethylamine‏ )0,¥ ملليلتر؛ “,79 مللي جزيء جرامي) بحيث يصبح الأس الهيدروجيني متعادل تقريبا. يقلب الخليط الناتج لمدة ‎٠١‏ ساعات عند درجة حرارة الغرفة ويغسل الخليط بالماء ‎٠٠١(‏ ملليلتر)؛ محلول ملحي ‎٠٠١(‏ ملليلتر)؛ يجفف ويركز بالشفط ليعطي زيت ينقى خلال سليكا ‎(V:) hexane [ethylacetate)‏ ليعطي 77 جم (الإنتاجية ‎(ZAY‏ ‏للمنتج المرغوب كزيت بلون أصفر.

‎2-methylsulfanylpyrimidine-4-carbonyl )-tetrahydropyridazine-1.3 -dicarboxylic‏ (-2 ‎acid 3-(S)-methylester (28):‏ إلى محلول من -3, ‎2-(2-methylsulfanylpyrimidine-4-carbonyl)-tetrahydropyridazine-1‏ ‎«dicarboxylic acid 1-tert-butyl 3-(S)-methylester ٠‏ لات ‎V)‏ جم؛ ‎١7,6‏ مللي جزيء جرامي) في ‎methylene chloride‏ )+ © ملليلتر) يضاف ‎trifluoroacetic acid‏ )+0 ملليلتر) عند ‎Ay sie” sina‏ يقلب التفاعل لمدة ساعتين بدون تسخين؛ لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم يركز بالشفط إلى مادة متخلفة يمكن أن ترفع في ‎toluene‏ ويعاد تركيزها لتعطي ,لا جم (الإنتاجبة ‎ARE‏ للمنتج المرغوب كملح 006 كزيت بلون أصفر يستخدم بدون تنقية ‎٠‏ إضافية. ‎1-[2-(4-fluorophenyl )-2-0x0-ethyl]-2-( 2-methylsulfanylpyrimidin-4-carbonyl )-‏ ‎hexahydropyridazine-3-(S )-carboxylic acid (29):‏ إلى محلول من -3 ‎-(2-methylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl)-tetrahydropyridazine-1‏ ‏د ‎١7,6 ea V,Y) YA «dicarboxylic acid 3-(S)-methylester‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Yo) methylene chloride‏ ملليلتر) يضاف ‎4-fluorophenylacetyl chloride‏ )¥ جم ‎١7,3‏ ‏مللي جزيء جرامي) ‎triethylamine s‏ (©7,1 ملليلترء ¢ ‎TT‏ مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط الناتج لمدة ‎VY‏ ساعة ثم يركز بالشفط ليعطي زيت بلون بني. تنقى المادة المتخلفة الخام بواسطة تحليل ‎HPLC‏ تمهيدي لتعطي 07 جم (الإنتاجية.77) للمنتج المرغوب كزيت بلون أصفر. ‎XY‏ تحضير ‎2-(4-fluorophenyl)-3-( 2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-1 -0X0-5.,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎1H-pyrazolo[1.,2-a |pyridazine-3-(S )-carboxylic acid (30):‏ إلى محلول من ‎1[2-(4-fluorophenyl)-2-oxo-ethyl]-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-‏ ‎«carbonyl)-hexahydropyridazine-3-(8)-carboxylic acid‏ 4 جم) في ‎methanol‏ ‎VV) ve‏ ملليلتر) يضاف ‎oY ¥) NaOH‏ جم؛ 8,8 مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط الناتج لمدة ‎٠‏ ساعة ويركز الخليط بالشفط ليوفر مادة متخلفة تذاب في ‎ele‏ )+10 مليلتر). يحمض المحلول إلى أس هيدروجيني ‎١‏ بواسطة 1101 ‎١‏ عياري ويستخلص مع ‎٠٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر).

)° تركز الطبقة العضوية بالشفط وتنقى المادة الخام الناتجة بواسطة تحليل ‎HPLC‏ تمهيدي لتعطي لا جم (الإنتاجية 77 للمنتج المرغوب كمادة صلبة بلون دهني. ‎2-(4-fluorophenyl)-3-( 2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-1 -0X0-5,6.7.8-tetrahydro-‏ ‎1H-pyrazolo[1.2-a]pyridazine-5-(S )-carboxylic acid methyl ester (31): °‏ إلى محلول من ‎2-(4-fluorophenyl)-3-(2-methylsul fanylpyrimidin-4-yl)-1-0x0-5,6,7.8-‏ ‎٠ «tetrahydro-1H-pyrazolo[1 _2-a]pyridazine-5-carboxylic acid‏ في ‎[diethyl ether‏ ‎٠١ 8 ) ethyl acetate‏ ملليلتر) يضاف ‎diazomethane‏ محضر حديثا في ‎diethyl ether‏ )0+ ملليلتر). يقلب التفاعل لمدة © دقائق ثم يخمد بإضافة ‎HOAC‏ )0 ملليلتر). يغسل المحلول ‎٠‏ الناتج بواسطة ‎(NaHCO;‏ محلول ملحي؛ يجفف؛ ويركز بالشفط ليعطي ‎١‏ جم (الإنتاجية 798) ‎ial‏ المرغوب كمادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‎2-(4-fluorophenyl)-3-( 2-methanesulfonylpyrimidin-4-yl)-1-0x0-5.6.7.8 -tetrahydro-‏ ‎1H-pyrazolo[1.2-a]pyridazine-5-(S )-carboxylic acid methyl ester (32):‏ إلى محلول من ‎2-(4-fluorophenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-1-0x0-5,6,7,8-‏ ‎acid methyl ester‏ عنائو:700-(5)-5-عصلع 110 [2-2, ‎«tetrahydro-1H-pyrazolo[1‏ 3 (؛ جمء ‎FL‏ مللي جزيء جرامي) ‎٠ ( methanol THF ١‏ ملليلتر) يضاف ‎Oxone®‏ ‎Y,) €)‏ جم؛ 7,5 مللي جزيء جرامي) في ماء )04 ملليلتر). يقلب خليط التفاعل لمدة © ساعات عند درجة حرارة ‎(Ad all‏ يخفض حجمه بالشفط إلى حوالي ‎YO‏ ملليلتر ويضاف ‎ethyl acetate‏ ‎Yeu) Ye‏ ملليلتر) . يعالج الطور العضوي بواسطة ‎(NaHCO;‏ محلول ملحي؛ يجفف؛ ويركز بالشفط ليعطي 10+ جم للمنتج المرغوب كمادة صلبة بلون أصفر. ‎2-(4-fluorophenyl)-3-( 2-phenoxypyrimidin-4-yl)-1-0x0-5,6.7. 8-tetrahydro-1H-‏ ‎pyrazolo[1,2-a]pyridazine-5-(S )-carboxvlic acid methyl ester (33):‏ ‎v0‏ بضاف ‎le TA en + VY) NaOH‏ جزيء جرامي) إلى مطول من ‎lle 3,373 cpa +0717) phenol‏ جزيء جرامي) في ‎٠٠١( THF‏ مليلتر). يذاب ‎2-(4-fluorophenyl)-3 -(2-methanesul fonylpyrimidin-4-y1)-1 -0x0-5,6,7,8-tetrahydro-‏ oy ‏جم)افي‎ ٠ ,©) ‏ىت‎ «1H-pyrazolo[1,2-a] pyridazine-5-carboxylic acid methyl ester ‏ملليلتر) ويضاف بالتنقيط إلى المحلول خلال © دقائق. يقلب الخليط الناتج عند‎ ١( THF ‏ملليلقر ( . يستخلص المحلول مع‎ ١ ) ela ‏ساعات بعدها يضاف‎ A ‏درجة حر ارة الغرفة لمدة‎ ‏ملليلتر) وتركز‎ on ) ‏ملليلتر)؛ تغسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي‎ Yoo ) ethyl acetate ‏جم (الإنتاجية 4 725) للمنتج المرغوب كمادة صلبة بلون أصفر.‎ +, YVA ‏بالشفط لتعطي‎ ٠

IH NMR (300MHz, CDCl3) 6 1.75(m,2H), 1.97(m, 1H), 2.42(d,J=12.8Hz, 1H), 3.27 (m,1H), 3.27(m,1H), 3.6(s,3H), 4.5(br d,J=12.8Hz,1H), 5.25(m, 1H), 6.87(d,J= 5.7Hz, 1H), 7.05(m,2H), 7.23(m,2H), 7.35(m,3H), 7.52(m,2H), 8.42(d,]=5.7Hz,1H):

LET) (M+1) MS-ESI ‏45ر30‎ CosHuiFNyOg ‏الكتلة المحددة المحسوبة لأجل‎ ‏إن الجانب الر ابع من نظائر ال_صنف ؟ طبقا للاختراع الحالي القادرة على‎ ١ ‏التهابية تتعلق بالمركبات المشتملة على دعامة‎ cytokines ‏إطلاق‎ Jar ‏لها الصيغة:‎ 5,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[1,2-a]-pyridazin-1-one 0 ‏له‎ ‏“مراص‎ ‎/ ‏جا‎ N COR = oH

PS

RS

‏موصوفون‎ Rs (RS ‏"عل‎ (R'-NH[CHR®JR® ‏لها الصيغة‎ amines ‏هي‎ R ‏حيث إن وحدات‎ ‏لا يكون 157 هو‎ Laie ‏هنا أدناه في جدول 7. إن الكيمياء الفراغية من "187 هي الترتيب الظاهر‎ ١ hydrogen

V ‏جدول‎ ‎4-fluoropheny! ‎i-Tuoropheny ‎i-uoropheny] ‎cyclopropyl 4-fluorophenyl cyclohexyl 4-fluorophenyl methoxymethyl 4-fluorophenyl methoxyethyl 4-fluorophenyl 1-hydroxy-1-methylethyl 4-fluorophenyl oY ‏ا‎ com ‏انا‎ efueopent [TE] phew | Hope] | TEV]

TH ‏الع‎ forophenyl | YoY] mel [mel | fluoropheny] | 156 i ‏ان‎ methyl | fluorophenyl | 797 vl [mel | worophenyl

TT ‏ل اتا ال الا ا‎ 0 methoetyl [methyl | forophenyl | TT] ‏ا‎ COM [meiyl | forophemyl | TO] phenyl [melyl | fhworophend | 717 eg WW | uorophenyl | WV neal [met |B | forophenyl | YA ‏السب‎ el - ‏ا للا‎ fworophen | We ‏لق ال - ابش‎ | forophenl | Vo cig | ‏الف‎ | H_|fluorophenyl | YN ‏الس‎ methowyeit |B | fluorophenyl | YA maT | COji__ |W | dforophenyl | YA ey | phenyl |B |forophenyl | 0

‎of '‏ إن المركبات التي تشتمل على النظائر من الجانب الرابع من الصنف ¥ يمكن تحضيرها بواسطة التصنيع المبين هنا أدناه في برنامج التفاعل التالي بالبدء مع المركب الوسطي ‎TY‏ ‎oO‏ 0 ‎N , N‏ ‎OF \ 9‏ 8 \ 1 0:01 ير 1 و00 ‎Ny‏ 7 الل ل ‎SO,CH; N—‏ ‎TY no‏ ‎rv‏ ‎Y.80‏ co ‏طبقا للاختر اع الحالي‎ Ya ‏إن الجانب الخامس من نظائر‎ ‏القادرة على تثبيط إطلاق 5 التهابية تتعلق بالمركبات المشتملة على دعامة‎ ‏لها الصيغة:‎ 5,6,7,8-tetrahydro-pyrazolof 1 2-a]-pyridazin-1-one 90 0: CON(RER®)

N

<0 0 7 Ny CONR®R™) J ‏ا‎ ‏ل‎ R ‏بس‎ 8 ْ .8 ‏حيث إن عل لل ثثج رقع هم كما هو موصوف أدناه في جدول‎ © + ‏جدول‎ ‎[RR | ‏الح‎ ‎TE ‏تبتر ا‎ | 00 | NV ety [methyl | phenoxy | d-fuorophenyl | VT methoxyphenyl)ethylamino propanesulfonylphenyl)ethylamino yl)ethylamino “HH | melylmino | “fluorophenyl | Yor _ “HH | elylamino | -fuoropenyl | ٠١ (cyclopropylmethyl)ethylamino propanesulfonylphenyl)ethylamino yl)ethylamino “methyl [methyl || methylamino | #Hluorophenyl | TV “methyl | methyl | ethylamino | 4fluorophenyl | TA:

ov (cyclopropylmethyl)ethylamino

يتعلق تكرار آخر لهذا الجانب بالمركبات حيث ‎RHR‏ يؤخذان معا ليشكلا حلقة ‎carbocyclic‏ أو ‎heterocyclic‏ تشتمل على ؟ إلى ‎١‏ ذرات. يصف الجدول 9 مركبات يشملها

هذا التكرار للجانب الخامس من الصنف ؟.

1 ‏جدول‎ ‎wm | | 8 [| ‏لله‎ [ ‏الع - المتتسوم-‎ | 406 | TAT ‏الإنست م‎ - phenoy | flworophenyl |TV _ methy phenosy <5 ‏ا‎ ‎per Tol | phenoxy | ‏ه400‎ | £0 ebb | pheno | 4 Tuorophenyl ‏ال‎ ‏ال‎ oA morpholindyl | clbylmino | -florophenyl | 25 perdi il | cylmino -[ | -fluorophenyl | eve 61١ ‏لشي‎ | cylin | 4000000 | £61 - ‏لسن‎ | ehylamino____ | -flworophenyl_| £7 oq ‏تتضمن مركبات أخرى طبقا للاختراع الحالي: ض‎ 2-(4-Fluorophenyl)-5-(piperazine-1-carbonyl)-3 -(2-phenoxypyrimidin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrazolo[1,2-a] pyridazin-1-one; 2-(4-Fluorophenyl)-8-(piperazine-1-carbonyl)-3 -(2-phenoxypyrimidin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-a] pyridazin-1-one; ° 2-(4-Fluorophenyl)-8-(morpholine-1 -carbonyl)-3-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-a] pyridazin-1-one; 2-(4-Fluorophenyl)-5-(morpholine-4-carbonyl)-3- [2-(4-fluorophenoxy) pyrimidin- 4-yl]-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[ 1,2-a] pyridazin-1-one; 2-(4-Fluorophenyl)-8-(morpholine-4-carbonyl)-3-[2-(4-fluorophenoxy) pyrimidin- ١ 4-yl]-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[ 1,2-2[ pyridazin-1-one; 2-(4-Fluorophenyl)-5-(morpholine-4-carbonyl)-3-{2-[1-(S )-(a)-(methyl) benzylamino}-pyrimidin-4-yl}-5,6,7, 8-tetrahydropyrazolo[1,2-a] pyridazin-1-one; 2-(4-Fluorophenyl)-8-(morpholine-4-carbonyl)-3-{2- [1-(S)-(cr)-(methyl) benzylamino]-pyrimidin-4-yl}-5,6,7,8 -tetrahydropyrazolo[1,2-a] pyridazin-1-one; Vo ‏ترتب نظائر (مركبات) الاختراع الحالي في أصناف عديدة لمساعدة الصائغ في استخدام‎ ‏إستراتيجية تخليقية منطقية لتحضير النظائر التي ليست ممثلة هنا بصورة ظاهرة. إن الترتيب في‎ ‏أصناف لايتضمن كفاءة زائدة أو ناقصة لأي من التركيبات ذات الأهمية الموصوفة هنا.‎ ‏اتضح أن المركبات المذكورة والموصوفة هنا أعلاه تظهر في حالات كثيرة أنشطة (موع1 في‎ ١ ‏الاختبار المعتمد على الخلية الموصوف هنا أدناه أو تلك المشار إليها هنا) عند مستوى أقل من‎ _ ٠ (UM) ‏ميكروجزيئي جرامي‎ ‏التهابي من‎ cytokine ‏إن مركبات الاختراع الحالي قادرة على التثبيط بصورة مؤثرة لإنتاج‎ ‏الخلاياء وبذلك تسمح بتخفيف حدة؛ إشفاء؛ السيطرة على؛ إخماد؛ إعاقة؛ أو منع واحدة أو أكثر من‎ ٠.51

الحالات أو الأعراض المرضية المتعلقة بالإطلاق خارج الخلايا لواحد أو أكثر من ‎cytokines‏ ‏تتضمن حالات مرض التهابية تلك المتعلقة بالأمثلة التالية غير ‎adel‏ ‎interleukin-1 (1)‏ (1-1): متورط بأنه الجزئ المسئول عن عدد كبير من الحالات المرضية ضمن غيرهاء التهاب مفصلي روماتويدي؛ التهاب عظمي مفصليء بالإضافة إلى حالات مرض ‎٠‏ أخرى تتعلق بتحلل نسيج ضام. ‎cycloxygenase-2 (Y )‏ (0072-2): إن مثبطات إطلاق ‎cytokine‏ من المفترض أنها مثبطات لإظهار 0076-2 القابل للحث؛ والذي اتضح أنه يزداد بواسطة ‎cytokines‏ ‎M.K.

O'Banion et al., Proc.

Natl.

Acad.

Sci.

U.S.A. 89, 4888 (1998).‏ )¥( عامل تحلل ‎:(TNF-a) tumor necrosis factor-a a=‏ يقترح أن هذا ‎cytokine‏ الممهد ‎٠‏ للالتهاب هو سبب هام في حالات مرضية أو أعراض كثيرة؛ ضمن غيرهاء التهاب مفصلي روماتويدي؛ التهاب عظمي مفصلي؛ مرض أحشاء ملتهبة ‎(IBS)‏ صدمة تعفنية؛ خلل وظيفي قلبي رئوي؛ مرض تنفسي حاد؛ وهزال. إن كل حالة من الحالات أو الإضطر ابات المرضية التي يرغب الصائغ في علاجها قد تحتاج مستويات أو كميات مختلفة من المركبات الموصوفة هنا للحصول على مستوى علاجي. يمكن أن ‎١‏ _يحدد الصائغ هذه الكمية بأي من إجراءات الاختبار المعروفة والتي يعرفها الصانع. يتعلق الاختراع الحالي إضافيا بأشكال من المركبات الحالية؛ والتي تحت شروط فسيولوجية طبيعية في الآدميين أو الثدييات العلياء تطلق المركبات الموصوفة هنا. يتضمن تكرار لهذا الجانب الأملاح المقبولة دوائيا من النظائر الموصوفة هنا. إن الصائغ» لأغراض الموائمة مع طريقة التوصيل؛ المواد المسوغة ‎cexcipients‏ إلخ؛ يمكن أن ينتقي شكل ملح واحد من النظائر الحالية ‎٠‏ . أكثر من آخر لأن المركبات ذاتها هي الأنواع النشطة التي تخفف حدة العمليات المرضية الموصوفة هنا. تتعلق بهذا الجانب أشكال مصدرية أولية متنوعة "عقار أولي ‎“pro-drug‏ للنظائر من الاختراع الحالي. قد يكون من المطلوب صياغة مركبات الاختراع الحالي كأنواع كيميائية والتي بذاتها ليست نشطة ضد نشاط ‎Cytokine‏ الموصوف هناء لكن بدلا من ذلك فهي أشكال للنظائر الحالية والتي عندما تصل إلى جسم الآدمي أو الكائن الثديي الأعلى تخضع لتفاعل كيميائي تحفزه الوظيفة الطبيعية الجسم ضمن ‎(a pe‏ الإنزيمات الموجودة في ‎sand)‏ مصل الدم؛ يطلق التفاعل الكيميائي

نت المذكور المثيل الأصلي. يتعلق المصطلح 'عقار أولي" بهذه الأنواع التي تتحول في الجسم إلى المادة الدوائية النشطة. مستحضرات ‎formulations‏ ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضا بتركيبات أو مستحضرات تشمل المركبات المثبطة لإطلاق ‎cytokine ٠‏ التهابي طبقا للاختراع الحالي. بصفة ‎dale‏ تشمل تركيبات الاختراع الحالي: (أ) كمية مؤثرة من واحد أو أكثر من ‎bicyclic pyrazolones‏ ومشتقات من ذلك طبقا للاختراع الحالي والتي تكون مؤثرة لتثبيط إطلاق ‎cytokines‏ التهابية؛ و (ب) واحدة أو أكثر من المواد المسوغة ‎excipients‏ المقبولة دوائيا. من أجل أغراض الاختراع الحالي يستخدم المصطلح 'مادة مسوغة ‎"excipient‏ و'مادة حاملة ‎"carrier ٠‏ بصورة تبادلية ‎J sh‏ وصف الاختراع الحالي وتحدد المصطلحات المذكورة هنا أنهاء 'مقومات تستخدم في ممارسة تحضير تركيبة دوائية آمنة ومؤثرة". سيدرك الصائغ أن المواد المسوغة تستخدم أساسيا لتخدم في توصيل مادة دوائية آمنة؛ مستقرة ووظيفية؛ وتخدم ليس فقط كجزء من الوسط الحامل الكلي للتوصيل لكن أيضا كوسائل لتحقيبق امتصاص مؤثر بواسطة متعاطي المقوم النشط. قد تقوم المادة المسوغة بدور بسيط ومباشر كمادة ‎ve‏ مالئة خاملة ‎cinert filler‏ أو أن المادة المسوغة حسب الاستخدام هنا قد تشكل جزءا من نظام مثبت للأس الهيدروجيني أو تغليف للتأكد من توصيل المقومات بأمان إلى المعدة. يمكن أيضا للصائغ أن يستفيد بميزة الحقيقة بأن مركبات الاختراع الحالي لها قوة خلوية محسنة؛ خواص حركيات دوائية محسنة؛ بالإضافة إلى توافر حيوي محسن عن طريق الفم. يتعلق الاختراع الحالي أيضا بتركيبات أو مستحضرات تشمل مصدر أولي أو شكل "عقار ‎٠‏ أولي" للمركبات المثبطة لإطلاق ‎cytokine‏ الالتهابي طبقا للاختراع الحالي. بصفة عامة؛ فإن هذه التركيبات المشتملة على مصدر أولي من الاختراع الحالي تشمل: 0 كمية مؤثرة من واحد أو أكثر من مشتقات ‎lak bicyclic pyrazolones‏ للاختراع الحالي والتي تقوم بإطلاق المثيل المقابل في الجسم والتي تكون مؤثرة لتثبيط إطلاق ‎cytokines‏ التهابية؛ 3 ‎ve‏ (ب) واحدة أو أكثر من المواد المسوغة ‎excipients‏ المقبولة دوائيا. طريقة الاستخدام

1y cytokines ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضا بطريقة للسيطرة على مستوى واحد أو أكثر من‎ (TNF-a) ‏عامل تحلل ورم<ه‎ (IL-1) Interleukin-1 (La pe ‏المثيرة للالتهاب؛ ضمن‎ ‏التسبب فيء؛ أو‎ (le ‏وبذلك يمكن السيطرة‎ (IL-8) Interleukin-8 5 «(IL-6) Interleukin-6 ‏التهابية خارج الخلية. تشمل الطريقة الحالية‎ cytokines ‏إخماد حالات مرضية تتأثر بمستويات‎ ‏ثديي أعلى كمية مؤثرة من تركيبة تشمل واحد أو أكثر من مثبطات‎ GIS ‏خطوة إعطاء آدمي أو‎ ١ ‏التهابي طبقا للاختراع الحالي.‎ cytokine ‏الالتهابي من الاختراع الحالي يمكن أن تصل بطريقة بحيبث يمكن‎ cytokine ‏مثبطات‎ oY ‏تحقيق أكثر من مكان واحد للسيطرة؛ فإنه يمكن في نفس الوقت ضبط أكثر من حالة مرضية‎ cytokine tafe ‏واحدة. تتضمن أمثلة غير مقيدة لأمراض تتأثر بالسيطرة على أو تثبيط‎ ‏تتضمن التهاب عظمي مفصلي؛ التهاب‎ «cytokine ‏التهابي؛ وبالتالي ضبط النشاط الزائد لل‎ - ٠ (HIV) ‏مفصلي روماتويدي؛ مرض السكر؛ عدوى فيروس نقصان المناعة الآدمية‎ ‏فإن قياسات‎ Jal ‏إن مركبات الاختراع الحالي يمكن تقييمها بالنسبة لفاعليتهاء على سبيل‎ ‏يمكن الحصول عليها بأي طريقة يختارها الصائغ.‎ ICs05 Ky ‏قيم‎ «cytokine ‏ثوابت تقبيط‎ ‏تتضمن أمثلة غير مقيدة لاختبارات مناسبة:‎ vo ‏حسب الوصف بواسطة:‎ UV ‏اختبار إنزيم مادة خاضعة مرئية بواسطة‎ 0

L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994). ‏اختبار إنزيم مادة خاضعة فلورسينية حسب الوصف بواسطة:‎ (Y)

Thornberry et al., Nature, 356, 768-774 (1992).

BL 1704771 ‏حسب الوصسف في براءة الاختراع الأمريكية‎ PBMC ada ‏اختبار‎ )©( ov.

Yoo) ‏مارس‎ ٠١ ‏وآخرين؛ الصادرة‎ Betchelor ‏كل من المراجع المذكورة أعلاه مندمجة هنا كمرجع.‎ ‏ورم؛ 17077-8؛ باستخدام خلايا أحادية آدمية‎ lad ‏إضافة لذلك؛ يمكن قياس تثبيط عامل‎ ‏حسب الوصف في: ض‎ (LPS) ‏دهني‎ polysaccharide ‏مثارة مع‎ (THP-1) (1) K. M. Mohler et al., "Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Yo

Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing”, Nature, 370, pp 218-220 (1994).

“> (7) براءة الاختراع الأمريكية 177/81 ‎Cirillo 81 AY‏ وآخرين؛ الصادرة ؟ أكتوبر ‎Xo)‏ ‏المندمجة كمرجع ومذكورة هنا أدناه في الجزء المتعلق منها بالموضوع. يمكن مراقبة تتبيط إنتاج ‎cytokine‏ بقياس تثبيط ‎TNF-a‏ في ‎Los‏ 7 مثارة مع ‎polysaccharide‏ دهني. تخفف كل الخلايا والعوامل الكاشفة في 1640 ‎RPMI‏ مع ‎phenol‏ أحمر ‎(L-glutamine y ٠‏ مزود بقدر إضافي من ‎L-glutamine‏ (إجمالي : ؛ مللي جزيئي جرامي)؛ ‎streptomycin s penicillin‏ (كل واحد منهاء 5 وحدة/ ملليلتر) ومصل جنين بقري ‎FBS)‏ ¥/( ‎(GIBCO)‏ إجمالي التركيز نهائي). يجرى الاختبار تحت شروط معقمة؛ ويكون مستحضر مركب الاختبار هو فقط غير معقم. تحضر محاليل تخزين ابتدائية في ‎DMSO‏ ويلي ذلك تخفيف في ‎RPMI 1640‏ بمقدار مرتين أكبر من تركيز الاختبار النهائي المطلوب. تضاف ‎THP-1 La‏ ‎٠‏ متلبدة (77 ‎1٠١‏ خلية/ ملليلتر ¢ تركيز نهائي؛ شركة ‎cAmerican Type Culture‏ روكفيل. ميدلاند) إلى أطباق مزرعة مستديرة القاعدة من ‎polypropylene‏ بها 47 عين (3790 ‎«Costar‏ ‏معقمة) تحتوي على ‎١76‏ ميكرولتر من مركب اختبار (مركزة مرتين) أو وسط حامل ‎DMSO‏ ‏(أمثلة مقارنة؛ خالية). يجب ألا يزيد تركيز ‎DMSO‏ عن 70.7 كتركيز نهائي. يحضن تمهيديا ‎Lala‏ خلية لمدة ‎7١0‏ دقيقة عند ‎Le CO, Gye TV‏ قبل الإثارة مع ‎polysaccharide‏ دهني ‎LPS) ٠‏ تركيز نهائي ‎١‏ ميكروجرام/ ملليلتر؛ 1-2630 ‎(Sigma‏ 011134 من النوع المصلى ‎¢E. coli‏ مخزن كمخزون ‎١‏ مجم/ ملليلتر في وسط حامل ماء مخفف محجوب مع ‎toxin‏ داخلي عند <0٠8*مثوية).‏ يوضع في العيون الخالية (غير المثارة) وسط حامل ماء؛ حجم الحضانة النهائي هو ‎Yor‏ ميكرولتر. تستمر الحضانة (؛ ساعات) حسب الوصف أعلاه. ينتهى الاختبار بالطرد المركزي للأطباق * دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ ‎ee‏ دورة في الدقيقة ‎EFT) 0 ٠‏ ثقل نوعي)؛ عندئذ تنقل المواد الطافية إلى أطباق ‎Adda‏ بها 93 عين وتخزن عند ‎530A‏ حتى تحليلها من أجل ‎TNF-a‏ آدمي بواسطة مجموعة ‎ELISA‏ المتوافرة تجاريا ‎«lh JS (Biosource #KHC3015)‏ كالفورنيا) ‎٠‏ إن قيمة ‎[Cs‏ المحسوبة هي تركيز مركب الاختبار الذي يسبب تقليل بنسبة ‎٠‏ 75 في الإنتاج الأقصى من ‎THF-0‏ ‏بينما جرى تصوير ووصف تجسيدات خاصة من الاختراع الحالي؛ فمن الواضح للماهرين في ‎Ye‏ _الفن إمكانية القيام بتغييرات وتعديلات أخرى متنوعة بدون الحياد عن روح ونطاق الاختراع. لذلك تغطى في عناصر الحماية المرفقة كل هذه التعديلات والتغييرات التي تدخل في نطاق هذا الاختراع.

Claims (1)

1. " عناصر الحماية ‎ccompund بكرم-١ ١‏ أو كل الأشكال الإنانتيومرية ‎enantiomeric‏ والأشكال الدايستريومرية ‎diasteriomeric Y‏ والأملاح 5 المقبولة دوائيا منهء يكون للمركب المذكور الصيغة: ‎es‏ { ام ‎N [CRZ)ln‏ 27 ب و ‎R‏ ‏؛ ‏ حيث يكون 1 هو: ‎thydrogen (7) 5‏ 1 (ب) ‎<O[CHI RY‏ أر ‎v‏ (ج) ‎--NR4R¥%®‏ ‏3 هو ‎alkyl‏ ب©-,0 مستبدل أو غير مستبدل» ‎hydrocarbyl‏ دائري مستبدل أو غير ‎(Jaina‏ ‎heterocyclyl 04‏ مستبدل أو غير مستبدل؛ ‎aryl‏ مستبدل أو غير مستبدل؛ ‎heteroaryl‏ مستبدل أو ‎٠‏ غير مستبدل؛ تكون الدالة ‎k‏ من صفر إلى 0 ‎ny‏ 872 و2875 هما كل على حدة: ‎shydrogen (i) VY‏ أو ‎vy‏ ب) ‎[C(RSRP)|RE‏ ‎R®4R™ ٠4‏ مماكل على حدة ‎thydrogen‏ تلاك ‎-CON(R7), «-CO,R7 «-N(R7),‏ ‎٠‏ اتؤللة دائريء متفرع ‎ol‏ خطي ‎oC-Cy‏ وخلطات من زلك؟ ‎RO‏ مو ‎-OR7‏ ‏د ‎«-CO,R7 N(R);‏ (0011)087-؛ ‎alkyl‏ بع-.© مستبدل أو غير مستبدل؛ ‎aryl‏ مستبدل ‎١"‏ أو غير مستبدل؛ أو ‎heteroaryl‏ مستبدل أو غير مستبدل؛ ‎R7‏ هو ‎cation hydrogen‏ قابل ‎٠١‏ للذوبان في ‎alkyl celal‏ ي-,©؛ أو ‎aryl‏ مستبدل أو غير مستبدل؛ تكون الدالة # من صفر إلى 04 9؛ ‎ta Rv.‏ ‎7١‏ (أ) ‏ اناه مستبدل أو غير مستبدل؛ أو ‎YY‏ (ب). ‎heteroaryl‏ مستبدل أو غير مستبدل؛ ‎vy‏ تنثقى وحدات 128 ‎JSR?‏ على حدة من المجموعة المتكونة من:

   > ‎thydrogen )أ( Ye‏ ‎ve‏ ب) ‎-O(CH)R®‏ ‎-(CHp;NR9?R%® (2)‏ ‎¢-(CHp,CORI0 (3) Yv‏ ‎YA‏ (ه) ‎-(CHp),0CORI0‏ ‎(CH,),CONR®), (3)‏ 9 (ز) يمكن أن تؤخذ وحدتا ‎R¥‏ أو وحدتا ‎RP‏ من نفس ذرة الكربون ‎carbon atom 9١‏ معا لتشكلا وحدة ‎scarbonyl‏ ‎rY‏ )2( يؤخذ واحد 18 وواحد "182 معا ليشكلا رابطة مزدوجة؛ ‎(db) rr‏ يؤخذ واحد “182 وواحد "12 معا ليشكلا حلقة مستبدلة أو غير مستبدلة لها من ؛ إلى ‎A Ye‏ ذرات ؛ تنتقى الحلقة المذكورة من المجموعة المتكونة من: ‎scarbocyclic (V) vo‏ ‎theterocyclic )7( a‏ ‎saryl (¥) Yv‏ ‎sheteroaryl )49( YA‏ يكون ‎R% R$‏ نهل ‎JSRIO‏ منهم على حدة ‎«Ci-Cy alkyl chydrogen‏ أو يمكن أن يؤخذ ‎R% 5 R% 3‏ معا ليشكلا حلقة ‎carbocyclic‏ أو حلقة ‎heterocyclic‏ تحتوي على ؟ إلى ‎V‏ ‎١‏ ذرات؛ يمكن أن تؤخذ وحدتا ‎R10‏ معا لتشكلا حلقة ‎heterocyclic carbocyclic‏ تحتوي ‎£Y‏ على ؟ إلى ‎١‏ ذرات؛ زهو دالة من صفر إلى ©؛ 20 هو دالة من ‎١‏ إلى ‎san‏ دالة من ‎١‏ ‎fr‏ إلى ©؛ ‎min‏ = من ؟ إلى + بشرط ألا يكون 0+« هو . ‎compound بكرم-١؟7 ١‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ له الصيغة: فح ‎o‏ ‏0 اج ار ‎es‏ ‎A 8 Y‏ ‎CesT‏ يكون 8 هو:

   ‎ether )١(‏ له الصيغة ‎-O[CH,],R3‏ أو

   ‎«_NR*R*® ‏له الصيغة‎ amine )7( °

   ‎RO 1‏ يكون ‎aryl‏ مستبدل أو غير مستبدل؛

   ‎v‏ يكون ترثع كل على حدة:

   ‎¢hydrogen )( A‏ أو

   ‎[CR™RMIR® (=) 0‏ ‎٠‏ يكون كل “18 و17 على حدة هو ‎alkyl hydrogen‏ دائري؛ متفرع؛ أر خطي ‎(C1-Cy‏ ‎"١‏ لصم (تعمترو كع ‎Cp-Caalkyl st‏ مستبدل أو غير مستبدل؛ ‎aryl‏ مستبدل أو غير ‎VY‏ مستبدل؛ 187 هو ‎Ji cation hydrogen‏ للذوبان في الماء؛ أو الطلقين-0؛ تكون الدالة ‎x‏ ‎WY‏ من صفر إلى 0 ‎Vi‏ ينتقى ‎R!‏ من المجموعحة المتكونة من ‎4-difluorophenyl «4-fluorophenyl‏ 2« 4 -4 ‎schloropheny! Vo‏ 8 تنتقى وحدة 12 أو ‎R?‏ كل على حدة من المجموعة المتكونة من: ‎<hydrogen (i) VY‏ ‎1A‏ (ب) ‎-O(CH)R®‏ ‏14 (ج) ‎—(CH)NR™R”‏ 5 ‎¢-(CHp);CO:R" (3) Y.‏ 71 ل هو صفر. ‎١‏ *؟-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎Y‏ حيث يكون ‎R® JR?‏ هر تارم ‎-CONH, ¢«-CO,CH; Y‏ أر ‎.-CON(CH3),‏ ‎١‏ 6-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ؟ حيث يؤخذ واحد ‎R22‏ وواحد 1820 معا ليشكلا ‎Y‏ رابطة مزدوجة. ‎compound oS 672 ١‏ طبقا لعنصر الحماية ؟ حيث يكون “82 أو 182 له الصيغة ل ‎¢-(CH)NR”R™‏ يؤخذ “كيز ‎R%,‏ معا ليشكلا حلقة تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎hexyl s «piperazinyl «piperidinyl «morpholinyl Y‏ دائري؛ تكون ‎A‏ زهي صفر. ‎١‏ “١-مركب‏ 40 طبقا لعنصر الحماية ¥ حيث يكون ‎.4-fluorophenyl sa R'‏

   في ‎١‏ 7-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ¥ حيث ينتقى 18 من المجموعة المتكونة من ‎ 4-fluorophenoxy «3-fluorophenoxy «2-fluorophenoxy «phenoxy Y‏ -2,6 ‎«3-cyanophenoxy «2-cyanophenoxy «difluorophenoxy 1‏ -2 ‎ 2-methylphenoxy «4-trifluoromethylphenoxy «trifluoromethylphenoxy ¢‏ -4 ‎«3-N-acetylaminophenoxy «2,4-dimethylphenoxy «methylphenoxy °‏ -2

   ‎.3-benzo[1,3]dioxol-5-yl 5 «4-methoxyphenoxy «methoxyphenoxy 1‏ 0 4#-مركب ‎Wh compound‏ لعنصر الحماية ¥ حيث ينتقى ‎R‏ من المجموعة المتكونة من ‎1-(S)-‏ ‎1-(S)-(2- «1-(S)-(4-fluorophenyl)ethylamino «phenylethylamino Y‏ ‎1-(S)-(4- «1-(S)-(2-methylphenyl)ethylamino «aminophenyl)ethylamino 1‏ ‎1-(S)-(4- «1-(S)-(4-methylphenyl)ethylamino «methylphenyl)ethylamino t‏ ‎«1-(S)-(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)ethylamino « propanesulfonylphenyl)ethylamino °‏ ‎«1-(S)-(pyridine-3-yl)ethylamino «1-(S)-(pyridine-2-yl)ethylamino 1‏ ل ‎cyclopropyl- «cyclopropylamino «propylamino «ethylamino «methylamino‏ ‎«1-(S)-(cyclopropyl)ethylamino «tert-butylamino «methylamino A‏ -(5)-1 ‎1-(S)~(ar)-5 «1-(R)-(at)-(carboxy)benzylamino ٠ (cyclopropylmethyl)-ethylamino q‏

   ‎.(methyl)benzylamino Ve‏ ‎compound oS ed ١‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ له الصيغة: - 0 ‎N‏ ‎"A ©)‏ ‎RD‏ ‏= ‎R Y‏ ‎ov‏ حيث ‎R‏ هو: ‎ether (1) ¢‏ له الصيغة ‎-O[CH,],R3‏ أو ‎amine (Y) o‏ له الصيغة ‎«-NR*R*‏ ‎RC 1‏ يكون ‎aryl‏ مستبدل أو غير مستبدل؛ ‎v‏ يكون 84 و" كل على حدة: ‎¢hydrogen (i) A‏ أو

   TA ‏(ب) كارع‎ 1 N(R"); ‏على حدة مو لووول نعف‎ RP, ‏يكون كل اث‎ ٠ ‏مستبدل أو‎ C1-Caalkyl ‏خطي ب©-ر©؛‎ sl ‏دائري» متفرع؛‎ alkyl «-CON(R"), ‏لمم‎ " ‏هو‎ RT ‏مستبدل أو غير مستبدل؛‎ heteroaryl ‏مستبدل أو غير مستبدل؛‎ aryl ‏غير مستبدل؛‎ VY ‏مستبدل أو غير مستبدل؛‎ aryl ‏أو‎ Cr-Caalkyl celal ‏للذوبان في‎ Jud cation «hydrogen Vy 0 ‏صفر إلى‎ ex ‏تكون الدالة‎ «2 4-difluorophenyl «4-fluorophenyl (—= ‏من المجموعة المتكونة‎ R' ‏ينتقى‎ yo ¢4-chlorophenyl ‏و‎ 1 ‏كل على حدة من المجموعة المتكونة من:‎ 120 J ةدحو ‏تنتقى‎ vy thydrogen (1) YA 8 ‏ليشكلا حلقة مستبدلة أو غير مستبدلة لها من ؛ إلى‎ Lae 1825 ‏(ب) يؤخذ واحد 1828 وواحد‎ 4 ‏ذرات؛ تنتفى الحلقة المذكورة من المجموعة المتكونة من:‎ Y. scarbocyclic )١( YA theterocyclic ~~ (Y) YY saaryl )؟(‎ yy sheteroaryl )4( 7 ‏و‎ tbicyclic (©) Yo theterobicyclic (7) 1 ‏وواحد 1825 معا ليشكلا رابطة مزدوجة؛‎ R28 ‏بال )—( يؤخذ واحد‎ ‏ناتف الريت)-؛‎ (3) YA -(CH,);CO,R10 ‏(ه)‎ Ya ‏[هوصفر.‎ © ‏ينتقى +1 من المجموعة المتكونة من‎ Cua d ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ -٠١ ١ 2,6- «4-fluorophenoxy «3-fluorophenoxy «2-fluorophenoxy «phenoxy Y 2- «3-cyanophenoxy «2-cyanophenoxy «difluorophenoxy 1 4- Q-methylphenoxy «4-trifluoromethylphenoxy «trifluoromethylphenoxy ¢

   2-methoxy ~~ «3-N-acetylaminophenoxy «2,4-dimethylphenoxy «methylphenoxy ° .3-benzo[1,3]dioxol-5-yl ‏و‎ «4-methoxyphenoxy «phenoxy 1 1- ‏من المجموعة المتكونة من‎ R ‏طبقا لعنصر الحماية 9 حيث ينتقى‎ compound ‏مركب‎ -١١ ١ 1-(S)-(2- ¢1-(S)-(4-fluorophenyl)ethylamino «(S)-phenylethylamino Y 1-(S)-(4- ¢1-(S)-(2-methylphenyl)ethylamino «aminophenyl)ethylamino 1 1-(S)-(4- «1-(S)-(4-methylphenyl)ethylamino «methylphenyl)ethylamino $ «1-(S)-(3-benzo[1,3]dioxol-5 -yl)ethylamino «propanesulfonylphenyl)ethylamino 0 methylamino ¢1-(S)-(pyridin-3 -yl)ethylamino «1 ~(S)-(pyridin-2-yl)ethylamino 1 tert- «cyclopropyl-methylamino «cyclopropylamine «propylamino «ethylamino 7 1-(S)-(cyclopropylmethyl)- «1-(S)-(cyclopropyl)ethylamino «butylamino A 1-(S)-(a)-(methyl) ‏و‎ «1-(R)~(cr)-(carboxy) benzylamino «ethylamino 1 .benzylamino Ve ‏له الصيغة:‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ -١ Y ١ 0 1 ‏ا(‎ ‏ب‎ ‎8 Y ‏هو:‎ Rds ov ‏أو‎ «-O[CH,],R3 ‏له الصيغة‎ ether (V) { « NR*“R* ‏له الصيغة‎ amine )7( 0 ‏مستبدل أو غير مستبدل؛‎ aryl 87 ‏يكون‎ 1 ‏يكون “187 و1877 كل على حدة:‎ v ‏أو‎ ¢hydrogen (1) A [CR¥R™)LR® (<) 4 «-CO,R7 ‏ورتتالك‎ «-OR7 ¢hydrogen ‏على حادة‎ J SL a RMPZRE ٠٠ «-OR7 ¢hydrogen ‏هر‎ RO ¢C;-Cy ‏متقرع أر خطي‎ « 5 — alkyl «-CON(R7), ‏مستبدل أو غبر‎ aryl ‏مستبدل أو غير مستبدل؛‎ C-C4 alkyl 010672 «-CO,R7 ‏وزتقالك‎ ٠١ “7 <n

   Ye ‏للذوبان في‎ J48 cation chydrogen sa R7 ‏مستبدل أو غير مستبدل؛‎ heteroaryl ‏مستبدل؛ أو‎ ٠" ‏هي صفر؛‎ x ‏مستبدل أو غير مستبدل؛ تكون الدالة‎ aryl ‏و-©؛ أو‎ alkyl ‏الماى‎ 4 ‏و-4‎ 2,4-difluoropheny! «4-fluorophenyl ‏من المجموعة المتكونة من‎ RI ‏ينتقي‎ ١ ¢chlorophenyl 1 ‏تنتقى وحدة 1228 أو 0 كل على حدة من المجموعة المتكونة من:‎ WY chydrogen (I) a ‏مستبدلة أو غير مستبدلة لها من 4 إلى‎ ring ‏وواحد 1820 معا ليشكلا حلقة‎ RB ‏يؤخذ واحد‎ (SH) ٠ ‏تنتقى الحلقة المذكورة من المجموعة المتكونة من:‎ atoms ‏ذرات‎ A 7 scarbocyclic )١( 71١ theterocyclic (VY) YY aryl (¥) Yr theteroaryl )49( 2 ‏و‎ tbicyclic (©) Yo sheterobicyclic (1) 7 ‏معا ليشكلا رابطة مزدوجة؛‎ RP ‏(ج)_يؤخذ واحد 1828 وواحد‎ YY ‏و‎ ¢NRO%R% (3) va ‏(ه) تلثمو‎ va RIT vy. OX ‏من صفر إلى‎ 0 OF ‏حيث يكون م من صفر إلى‎ HCRIHCH=CE)RZ (1) ‏ثقلعريى.-؛‎ )١( vv ‏تثلترر.؛‎ )©0( rr

   «.C(Z)CH=CH, )9 rt CNR), (eo) vo «C(ZNRI2NR!2), (1) «CN (V) vv CNO (A) vA ¢-CBr; ‏يا‎ -CF; (4) ©

   ل١‎

   (N(R), )٠١( ¢

   (NRI2CN )١١( ©

   (NRIZC(Z)R1Z (VY) ©

   «NRI2C(Z)NR!2), (VY) «¢r

   NHNRI12), (V¢) 64

   «NHORI2 (Vo) to

   «NCS ( 5 ) £1

   «NO, (VV) ev

   -ORIZ (YA) tA

   «OCN (V4) «a

   ¢-OCBr; ‏ملعو‎ «-OCF; )٠ ( oe

   ‎Br «Cl © (YY) @‏ 2-1 وخلطات من ذلك؛

   ‎SCN (YY) of

   ‎SOM (YY) or

   ‎-0SO;M (Y§) ot

   ‎«-SO,N(R12), (Ye) eo

   ‎-SO,R1Z (Y1) ex P(O)H, (YTV) ov PO, (YA) oa «-P(O)OH), (Y%) 4 ‏مستبدل أو غير مستبدلء‎ C-Cyg ‏دائري؛ متفرع؛ أو خطي‎ alkyl hydrogen ‏حيث إن 812 هو‎ “٠ ‏هو‎ 7 cation ‏أو ملح تشكيل‎ chydrogen ‏هو‎ M ‏مون-بناء‎ alkylenearyl «C4-Cy aryl 211 =NR12 ‏وح‎ =0 2

   ‎IT‏ مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١7‏ حيث ينتقى 18 من المجموعة المتكونة من ‎ «4-fluorophenoxy «3-fluorophenoxy 2-fluorophenoxy «phenoxy Y‏ -2,6 ‎«3-cyanophenoxy «2-cyanophenoxy «difluorophenoxy ¥‏ -2 ‎ 2-methylphenoxy «4-trifluoromethylphenoxy «trifluoromethylphenoxy ¢‏ -4

   VY 2- «3-N-acetylaminopheoxy «2,4-dimethylphenoxy «methylphenoxy ° .3-benzo[1,3]dioxol-5-yl 5 «4-methoxyphenoxy + methoxyphenoxy 1 1- ‏من المجموعة المتكونة من‎ R ‏حيث ينتقى‎ ١١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ -١ 40١ 1-(S)-(2- «1-(S)-(4-fluorophenyl)ethylamino «(S)-phenylethylamino Y 1-(S)-(4- «1-(S)-(2-methylphenyl)ethylamino «aminophenyl)ethylamino Y 1-(S)-(4- ¢1-(S)-(4-methylphenyl)ethylamino «methylphenyl)ethylamino ¢ «1-(S)-(3-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl)ethylamino ٠ propanesulfonylphenyl)ethylamino ° «methylamino ¢1-(S)-(pyridin-3-yl)ethylamino ٠؛‎ 1-(S)-(pyridin-2-yl)ethylamino 1 tert- «cyclopropyl-methylamino «cyclopropylamine «propylamino «ethylamino v 1-(S)- «1-(S)-(cyclopropyl)ethylamino «<butylamino A ‏-(ه)-5)-1‎ 5 «1-(R)-(cw)-(carboxy) benzylamino «(cyclopropylmethyl)ethylamino 9 .(methyl) benzylamino Ve ‏له الصيغة:‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ —Y0 ١ 0 ١ ‏ولا؟)‎ ‎\ J CE, . / N N 2 Y ‏على حدة من المجموعة المتكونة من:‎ JS RZD ‏تنتقى وحدة 1828 أو‎ Cus ¥ shydrogen (I) ¢ ‏مستبدلة أو غير مستبدلة لها من ؛ إلى‎ ring ‏معا ليشكلا حلقة‎ R20 ‏(ب) 205 واحد 1828 وواحد‎ ٠ ‏تنتقى الحلقة المذكورة من المجموعة المتكونة من:‎ catoms ‏ذرات‎ A 1 ‏عنالرعوايف؛‎ )( 7 ‏و‎ theterocyclic )( A aryl (Y) q ‏وواحد 1820 معا ليشكلا رابطة مزدوجة؛‎ R22 ‏(ج)_يؤخذ واحد‎ ٠ ‏د )3( لفطو‎ ¢-CO,RI0 ‏(ه)‎ ١٠"

   Y.%\

   VY ‏مستبدل أو غير مستبدل.‎ aryl ‏هو‎ 183 0٠" ‏من المجموعة المتكونة من‎ RY ‏طبقا لعنصر الحماية 10 حيث ينتقى‎ compound ‏مركب‎ ١١ ١ :2,6-difluorophenyl «4-fluorophenyl «3-fluorophenyl «2-fluorophenyl «phenyl Y 4- 2-trifluoromethylphenyl «3-cyanophenyl «2-cyanophenyl Y «2,4-dimethylphenyl «4-methylphenyl «2-methylphenyl «trifluoromethylphenyl ¢ 3-3 «4-methoxyphenyl «2-methoxyphenyl «3-N-acetyl-aminophenyl ° .benzo[1,3]dioxol-5-yl 1 ‏الصيغة:‎ A ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ -١١7 ١ 01 ‏ع‎ ‎\_/ 7 Bh ‏ب‎ : ‏الصيغة:‎ AR ‏حيث‎ Y ‏تسر اسن‎ wg RE ‏أو‎ A RS 1 2- «2-aminophenyl 4-2000 ‏الإصعطام‎ «phenyl ‏ينتقى 186 من المجموعة المتكونة من‎ 3- «4-(propanesulfonyl)phenyl «4-methoxypheny! «4-methylphenyl «methylphenyl 1 «vinyl ‏لطا‎ «methyl «pyridin-3-yl ~~ «pyridin-2-yl <benzo[1,3]dioxol-5-yl v 1-hydroxy-1- «methoxyethyl «methoxymethyl «cyclohexyl «cyclopropyl A ¢-CO,H sy «methylethyl 2 ‏على حدة من المجموعة المتكونة من:‎ JSR2P ‏تنتقى وحدة 1828 أو‎ ٠ ¢hydrogen )( ‏د‎ ‎Ad ‏مستبدلة أو غير مستبدلة لها من ؛‎ Ala ‏معا ليشكلا‎ R2b ‏(ب) يؤخذ واحد 1828 وواحد‎ OY ‏ذرات؛ تنتقى الحلقة المذكورة من المجموعة المتكونة من:‎ Vw scarbocyclic )١( ¥ ‏و‎ sheterocyclic )7( Vo aryl (¥) 1

   6ل ‎VY‏ (ج) يؤخذْ واحد ‎R22‏ وواحد ‎RZD‏ معا ليشكلا رابطة مزدوجة؛ ‎¢NR%R% ) A‏ 5 ‎٠‏ (ه) ‎SCOR‏ vo ‏معا ليشكلا‎ R20 ‏وواحد‎ R22 ‏حيث يؤخذ واحد‎ VY ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ —YA ‏مستبدلة أو غير مستبدلة.‎ aryl ‏حلقة‎ Y , ‏تشمل:‎ composition ‏تركيبة‎ -١40 46 enantiomeric ‏كمية مؤثرة من مركب واحد أو أكثر؛ متضمنة كل الأشكال الإنانتيومرية‎ 0 ° ‏والأملاح 5 المقبولة دوائيا منه؛ يكون للمركب‎ diasteriomeric ‏والأشكال الدايستريومرية‎ 1 : ‏المذكور الصيغة:‎ 7 "N { a ‏باح‎ ‎8 A ‏هو:‎ R ‏حيث‎ 98 thydrogen (i) Ve ‏أر‎ -O[CH,],R} ‏(ب)‎ ١

   ¢.NR4aR4b (—) VY ‏مستبدل أو غير مستبدل؛‎ hydrocarbyl ‏مستبدل أو غير مستبدل؛‎ C-C4 alkyl ‏هو‎ 183 ٠" ‏مستبدل أو غير مستبدل»‎ aryl ‏أو‎ alkylenearyl ‏مستبدلة أو غير مستدلة؛‎ heterocyclyl ٠ 0 ‏من صفر إلى‎ k ‏مستبدل أو غير مستبدل؛ تكون الدالة‎ heteroaryl ‏أو‎ alkyleneheteroaryl ‏مد‎ ‏و45 هما كل على حدة:‎ 1842 11 ‏أو‎ ¢hydrogen (i) Ww ([C(RSRSDLRS ‏ب)‎ 0 «-CO,R7 -N(R7), ‏تتاف‎ <hydrogen +a ‏على‎ J SL aRSbyRS a «-N(R7), ‏تمت‎ hydrogen ‏هو‎ R6 ¢C,-C, ‏دائرى؛ متفرع أو خطي‎ alkyl ‏وزتق)لا0-؛‎ ٠ ‏مستبدل أو غير مستبدل؛‎ aryl ‏مستبدل أو غير مستبدل؛‎ C1-Cy ‏الله‎ ¢-CON(RT); -COR7 ٠ cell ‏قابل للذوبان فى‎ cation <hydrogen ‏مستبدل أو غير مستبدل؛ 187 هو‎ heteroaryl ‏أو‎ YY fo ‏من صفر إلى‎ x ‏مستبدل أو غير مستبدل؛ تكون الدالة‎ aryl ‏أو‎ «C-Cyalkyl ٠" ‏لآهو:‎ ve

   7.7

   ‎aryl (00 Yo‏ مستبدل أو غير مستبدل؛ أو 71 (ب). ‎heteroaryl‏ مستبدل أو غير مستبدل؛ ‎YY‏ تكون كل وحدات 1828 و1825 مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من: ‎thydrogen 00 YA‏ ‎COCHYRS )(‏ ‎(-(CH,)NR%R%® (2) 7‏ ‎(CH) CORI )( )‏ ‎vy‏ (ه) ‎¢-(CHp);OCO,R10‏ ‎-(CHp),CONR!Y), (5) re‏ ‎Jose (0) Ye‏ تؤخذ وحدتا 1828 أو وحدتا 1825 من نفس ذرة الكربون ‎carbon atom‏ معا ‎Yo‏ لتشكلا 5 ‎¢carbonyl sas‏ 1 (ح) يؤخذ واحد ‎R22‏ وواحد 1829 ‎Lea‏ ليشكلا حلقة مستبدلة أو غير مستبدلة لها من ؛ إلى ‎A Yv‏ ذرات؛ تنتقى الحلقة المذكورة من المجموعة المتكونة من: ‎scarbocyclic )١( YA‏ ‎theterocyclic )7( ve‏ ‎aryl (V) 2‏ ‎theteroaryl )59( ١‏ ‎tbicyclic (©) 3‏ و ‎sheterobicyclic (1) 1‏ ث3 (ط) وخلطات من ذلك؛ ‎go‏ يكون قعل ‎(R%‏ طقل و0ل8 كل منهم على حدة ‎alkyl hydrogen‏ ي0-ر؛ أو يمكن أن £1 يؤخذ ‎R% Ro‏ معا ليشكلا حلقة ‎carbocyclic‏ أو ‎heterocyclic‏ تحتوي على ¥ 7 إلى ‎١‏ ذرات ‎tatoms‏ يمكن أن تؤخذ وحدتا ‎R10‏ معا لتشكلا حلقة ‎carbocyclic‏ أو ‎heterocyclic £A‏ تحتوى على ؟ إلى ‎١‏ ذرات ‎tatoms‏ ز هو دالة من صفر إلى 0 ‎m‏ ‏£4 هو دالة من ‎١‏ إلى ‎ane‏ دالة من ‎١‏ إلى ©؛ رجون - من ؟ إلى ؛ بشرط ألا 8 يكون ‎mtn‏ هو ؟؛ و ‎5١‏ (ب) واحدة أو أكثر من المواد المسوغة ‎excipients‏ المقبولة دوائيا.

   لالا ‎-٠١ ١‏ استخدم كمية ‎ARS‏ من مركب واحد أو أكثر؛ متضمنة كل الأشكال الإنانتيومرية ‎enantiomeric Y‏ والأشكال الدايستريومرية ‎diasteriomeric‏ من الصيغة: ‎EY‏ ‏مر ‎"TN‏ ‎١‏ ‏ل ‎R 3‏ ¢ حيث +1 هو: ‎thydrogen (1) °‏ 1 (ب) ‎J O[CH2KR3‏ ‎y‏ (ج) ‎¢-NR4aR4b‏ ‎R3 A‏ هو ‎alkyl‏ 01-04 مستبدل أو غير مستبدل؛ ‎hydrocarbyl‏ مستبدل أو غير ‎(Jafar‏ ‎heterocyclyl 4‏ مستبدل أو غير مستبدل؛ ‎alkylenearyl‏ أو ‎Jui «aryl‏ أو غير ‎Ve‏ مستبدل؛ ‎alkyleneheteroaryl‏ أو ‎heteroaryl‏ مستبدل أو غير مستبدل؛ تكون الدالة ‎k ١١‏ من صفر إلى 0( " 8 و1140 هما كل على ‎Bas‏ ‎¢hydrogen 0 Vy‏ أو ‎ve‏ ب) ‎[C(R5aR5b)IXR6‏ ‎Vo‏ 8 و1650 هماكل على حدة ‎«-CO2R7 «-N(R7)2 «-OR7 ¢hydrogen‏ ‎alkyl -CON(RT)2 8‏ دائري؛ متفرع أو خطي 01-04؛ ‎R6‏ هو ‎(hydrogen‏ - ‎«OR7 VY‏ ‎C1-C4 alkyl ¢-=CON(R7)2 «-CO2R7 «-N(R7)2 YA‏ مستبدل أو غير مستبدل؛ ‎aryl 5‏ مستبدل أو غير مستبدل؛ أو ‎heteroaryl‏ مستبدل أو غير مستبدل؛ ‎R7‏ هو ‎cation 8 ٠‏ قابل للذوبان فى ‎alkyl celal‏ 01-04؛ أو ‎aryl‏ مستبدل أو غير 71 مستبدل؛ تكون الدالة ‎Geax‏ صفر إلى 0 ‎R1 YY‏ هو: ‎(i) Yr‏ الرنة مستبدل أو غير مستبدل؛ أو ‎heteroaryl (2) vi‏ مستبدل أو غير مستبدل؛

   YA

   ‎Yo‏ تكون كل وحدات 8 و1120 مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من:

   ‎thydrogen )أ(‎ 7

   ‎Yv‏ )=( قعرمس)ه.؛

   ‎¢-(CH2)jNR9aR%b ‏(لج)‎ YA

   ‎(-(CH2)jCO2RI0 (3)

   ‎¢-(CH2)JOCO2RI0 ‏(ه)‎ 2

   ‎-(CH2)JCON(R10)2 (3) "

   ‎(J) ry‏ يمكن أن تؤخذ وحدتا 1828 أو وحدتا ‎R2b‏ من نفس ذرة الكربون ‎carbon atom rv‏ معا لتشكلا وحدة ‎¢carbonyl‏

   ‎ri‏ )©( 355 واحد 1828 وواحد ‎R2b‏ معا ليشكلا حلقة ‎ring‏ مستبدلة أو غير مستبدلة لها من ‎Yo‏ ؛ إلى ‎A‏ ذرات 585. تنتقى الحلقة المذكورة من المجموعة المتكونة من:

   ‎scarbocyclic )١( 1

   ‎¢heterocyclic )7( rv

   ‎aryl )( YA

   ‎theteroaryl ~~ (£) Yq

   ‎5 tbicyclic (©) 1

   ‎sheterobicyclic )7( ١

   ‏"1 (ط) وخلطات من ذلك؛

   ‎gv‏ يكون ‎<R9b 898 RE‏ و1810 كل منهم على حدة ‎alkyl chydrogen‏ 1-0©4©؛ أو يمكن أن 3 يؤخذ ‎R92‏ و2950 معا ليشكلا حلقة ‎carbocyclic‏ أو ‎heterocyclic‏ تحتوى على ‎٠‏ ‎¢o‏ إلى ‎١‏ ذرات ‎tatoms‏ يمكن أن تؤخذ وحدتا ‎R10‏ معا لتشكلا حلقة ‎carbocyclic‏ أو ‎heterocyclic 7‏ تحتوى على ؟ إلى ا ذرات ‎tatoms‏ ز هو دالة من صفر إلى $0 ‎m‏ ‏7 هو دالة من ‎١‏ إلى ‎ane‏ دالة من ‎١‏ إلى 6؛ 0+8 - من ‎IY‏ بشرط ألا ‎EA‏ يكون ‎mtn‏ هو ؟؛ £4 و واحدة أو أكثر من المواد المسوغة ‎excipients‏ المقبولة دوائيا في تحضير دواء لمعالجة .0 التهاب عظمي مفصلي أو التهاب المفاصل الروماتويدي للآدمي أو الكائن التديي 51 الأعلى.