CH529153A - Procédé de préparation de pyrazolo (1,2-b) phtalazine-1,5 (10H)-diones - Google Patents

Procédé de préparation de pyrazolo (1,2-b) phtalazine-1,5 (10H)-diones

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CH529153A
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CH
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pyrazolo
aryl
phthalazine
alkyl
acylating agent
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CH1572A
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English (en)
Inventor
Nathansohn Giangiacomo
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Lepetit Spa
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  Procédé de préparation de pyrazolo [1,2-b] phtalazine-1,5 (10H)-diones    La présente invention a pour objet un     procédé    de  préparation de pyrazolo [l,2-b]-phtalazine-1,5     (lOH)-          diones    répondant à la formule générale  
EMI0001.0003     
    dans laquelle Rl et R2 représentent des groupes alkyle  inférieur, halogénoalkyle inférieur, aralkyle, aryle ou  bien forment ensemble et avec l'atome d'azote voisin  un cycle hétérogène contenant 1 ou 2 hétéroatomes, R4  représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle in  férieur  Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que  l'on soumet un composé de formule II  
EMI0001.0004     
    dans laquelle Ri,

   R2 et R4 ont les mêmes significations  que ci-dessus et dans laquelle     R'3    représente un atome  de chlore, à une hydrogénation ménagée à température  ambiante, à la pression atmosphérique et en présence  d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon.  



  L'invention concerne aussi l'utilisation des composés  préparés     comme    décrit ci-dessus pour     obtenir    des com  posés de formule I ayant en position 2 un groupe acyle,  par traitement desdits composés avec un agent acylant  classique tel qu'un chlorure ou un anhydride d'acide  carboxylique.  



  Les composés de formule I présentent, à un haut  degré, une activité anti-inflammatoire, analgésique et  antipyrétique, associée à une faible toxicité. En fait, les  nouveaux dérivés du cycle pyrazolophtalazine, adminis  trés à des rats, manifestent une activité remarquable  dans les essais de la carragheenine et du granulome  provoqué. On a constaté que     lesdits    composés adminis  trés per os présentaient une activité pharmacologique,  même à une dose environ 10 à 20 fois plus faible que  la dose toxique qui, chez les rats, représente de 500 à  plus de 1000     mg(kg    per os.  



  Les modes d'administration préférés sont les voies  orale et rectale mais on peut également exploiter d'au  tres modes d'administration. Pour l'administration par  voie orale, les composés actifs sont mis sous la forme       d'unités    de dosage pharmaceutiques telles que des com  primés, des capsules, ou sous la forme d'élixirs, de solu  tions, etc. Les     unités    de dosage peuvent     contenir    les  excipients usuels tels que l'amidon, les gommes, des  alcools, des sucres, des acides gras, etc.

   La voie rectale  permet également d'obtenir des résultats très satisfai  sants, le composé actif étant administré dans ce cas sous  forme de suppositoires, en mélange avec des véhicules  classiques tels que le beurre de cacao, les cires, le  spermacéti, les     polyxyéthylèneglycols,    et leurs dérivés.      Les doses quotidiennes sont d'environ 0,05 à 1,00 g,  de préférence réparties en plusieurs fois.  



  Les exemples suivants illustrent     l'invention    dans ces  exemples, les     indications    de parties et de % s'entendent  en poids sauf mention contraire.  



  <I>A) Préparation des composés de formule 1 ayant en</I>  <I>position 2 un atome d'hydrogène.</I>  



  <I>Exemple 1</I>  3-diéthylamino-1H-pyrazolo[1,2-b]phtalazine-1,5  (10H)-dione  On hydrogène 1,5 g de     2-chloro-3-diéthylamino-lH-          pyrazolo[1,2-b]phtalazine-1,5(lOH)-dione    en solution  dans 150 ml d'acide acétique glacial en présence d'un  catalyseur constitué de 0,75 g de palladium à 10 % sur  charbon. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à  sec sous vide. Le résidu, consistant en     3-diéthylamino-          1H-pyrazolo[1,2-b]phtalazine-1,5(lOH)-dione,    est     re-          cristallisé    dans l'acétone. Rendement : 1,18 g (88,7  le produit fond à 135-1370 C.

    <I>Exemples 2 et 3</I>  Les composés suivants ont été préparés par le mode  opératoire de l'exemple 1  3-diméthylamino-lH-pyrazolo [1,2]     phtalazine-1,5(lOH)-          dione    (exemple 25) p. f. 171-1730 C (après     recristallisa-          tion    dans l'acétone).  



  Rendement 85 %.  



  3-morpholino-lH-pyrazolo [1,2-b] phtalazine-1,5(10H)     -          dione    (exemple 26) p. f. 235-2380 C (après     recristallisa-          tion    dans l'éthanol).  



  Rendement 87 %.  



  <I>B) Utilisation des composés de formule 1 pour intro-</I>  <I>duire en position 2 un groupe aryle</I>  <I>Exemple 4</I>       2-acétyl-3-diéthylamino-1H-pyrazolo[1,2-b]phtalazine-          1,5(1OH)-dione     On acétyle 4 g de 3-diéthylamino-lH-pyrazolo  [1,2-b]phtalazine-1,5(lOH)-dione par reflux pendant  1 heure trente avec 8     ml    de chlorure d'acétyle. On dis  tille ensuite l'excès du second réactif sous vide, on dis  sout le résidu dans 200 ml de benzène, on lave la solution  benzénique, d'abord avec une solution aqueuse à 10 %  de bicarbonate de sodium     puis    à l'eau. On sépare la  phase organique, on la sèche sur du     sulfate    de sodium et  on     distille    le benzène sous vide.

   Le résidu consistant en  2-acétyl-3-diéthylamino-1H-pyrazolo [1,2-b]     phtalazine-          1,5(10H)-dione,    est recristallisé dans le méthanol.  Rendement 3,7 g (80,0 %) ; p. f. 174-1760 C.  



  <I>Exemple 5</I>  2-acétyl-3-diméthylamino-1H-pyrazolo[1,2-b]  phtalazine-1,5(IOH)-dione  On opère par le mode opératoire de l'exemple 4 à  partir de la     3-diméthylamino-lH-pyrazolo[1,2-b]phtala-          zine-1,5(lOH)-dione    ; on obtient le composé recherché,  fondant à 201-2040 C (après recristallisation dans le  méthanol) avec un rendement de 63 %.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Ï Procédé de préparation de pyrazolo[1,2-b]phtala- zine-1,5-(lOH)-diones répondant à la formule générale EMI0002.0028 dans laquelle Ri et R2 représentent des groupes alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, aralkyle, aryle ou forment ensemble et avec l'atome d'azote voisin un cycle hétérogène contenant 1 ou 2 hétéroatomes, R4 repré sente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryle, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule générale EMI0002.0032 dans laquelle Rl,
    R2 et R4 ont les mêmes significations que ci-dessus et dans laquelle R'3 représente un atome de chlore, à une hydrogénation ménagée à température ambiante, à la pression atmosphérique et en présence d'un catalyseur. REVENDICATION II Utilisation des composés obtenus par le procédé selon la revendication I pour la préparation des dérivés acylés correspondants en position 2, par traitement des- dits composés avec un agent acylant. SOUS-REVENDICATIONS 1.
    Procédé selon la revendication I, dans lequel le catalyseur est constitué de palladium sur charbon. 2. Utilisation selon la revendication II, dans laquelle l'agent acylant est un chlorure d'acide carboxylique. 3. Utilisation selon la revendication II, dans laquelle l'agent acylant est un anhydride d'acide carboxylique.
CH1572A 1969-10-27 1970-10-26 Procédé de préparation de pyrazolo (1,2-b) phtalazine-1,5 (10H)-diones CH529153A (fr)

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