KR20040035836A - 염증성 사이토카인을 조절하는스피로사이클릭-6,7-다이하이드로-5Ｈ-피라졸로[1,2-ａ]피라졸-1-온 - Google Patents

염증성 사이토카인을 조절하는스피로사이클릭-6,7-다이하이드로-5Ｈ-피라졸로[1,2-ａ]피라졸-1-온 Download PDF

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Abstract

염증성 사이토카인을 조절하는 스피로사이클릭-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온
본 발명은 염증성 사이토카인의 세포외 방출을 예방할 수 있는 화합물에 관한 것으로서, 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 본 화합물은 하기 식:
(여기서, R은 에테르 또는 아민을 포함하며;
R1은:
a) 치환 또는 비치환 아릴; 또는
b) 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
동일한 탄소 원자 상의 2개의 R2단위는 함께 4 내지 7개의 원자를 포함하는 스피로사이클릭 고리를 형성하며, R2단위의 밸런스는 독립적으로:
a) 수소;
b) -O(CH2)jR8;
c) -(CH2)jNR9aR9b;
d) -(CH2)jCO2R10;
e) -OCO2R10;
f) -(CH2)jCON(R10)2; 및
g) 2개의 R2단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8, R9a, R9b, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 또는 그의 혼합물이고; R9a및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며; 2개의 R10단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; j는 0 내지 5의 지수이며; 지수 n은 3 내지 5임)을 가진다.

Description

염증성 사이토카인을 조절하는 스피로사이클릭-6,7-다이하이드로-5Ｈ-피라졸로[1,2-ａ]피라졸-1-온 {SPIROCYCLIC-6,7-DIHYDRO-5H-PYRAZOLO[1,2-a]PYRAZOL-1-ONES WHICH CONTROL INFLAMMATORY CYTOKINES}
인터류킨-1 (IL-1) 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α)는 총칭하여 "사이토카인"으로 알려진 중요한 생물학적 물질에 속한다. 상기 분자는 감염 발생원(infectious agent)의 면역학적 인식과 연관된 염증성 반응을 중재하는 것으로 생각되고 있다.
이러한 전-염증성(pro-inflammatory) 사이토카인은 다수의 질환 또는 증후군, 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 장질환(IBS), 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환, 및 악액질에서 중요한 매개체이며, 따라서 인간 질환의 진행 및 징후와 연관되어 있다고 제안되어 있다.
따라서, 사이토카인을 생성하는 세포로부터의 사이토카인의 방출을 차단, 감소, 조절, 완화 또는 예방할 수 있는 화합물을 함유하는 화합물 및 화합물을 함유하는 제약 조성물이 오랫동안 절실하게 필요하였다.
발명의 요약
본 발명은, 특정 스피로-바이사이클릭 피라졸론 및 그의 유도체가 놀랍게도 염증성 사이토카인, 특히 인터류킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자(TNF)의 세포로부터의 방출을 억제함으로써 본 명세서에 기술한 질환과 연관있는 활성 성분인 것으로 제의된 효소를 예방, 감소 또는 그렇지 않으면 조절하는 데에 효과적이라는 것을 밝혀냈다는 점에서 상기 필요성을 충족시킨다.
본 발명의 첫번째 태양은 하기 식을 가지며 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물에 관한 것이다:
(여기서, R은:
a) -O[CH2]kR3; 또는
b) -NR4aR4b이고;
R3은 치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 하이드로카르빌, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 알킬렌아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 알킬렌헤테로아릴이며; 지수 k는 0 내지 5이고;
R4a및 R4b는 각각 독립적으로:
a) 수소; 또는
b) -[C(R5aR5b)2]mR6이며;
각각의 R5a및 R5b는 독립적으로 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, 및 그의 혼합물이고; R6은 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2;치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; R7은 수소, 수용성 양이온, 또는 C1-C4알킬이고; 지수 m은 0 내지 5이며;
R1은:
a) 치환 또는 비치환 아릴; 또는
b) 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
하나의 -[C(R2)2]- 고리 단위의 2개 이상의 R2단위는 함께 4 내지 7개의 원자를 가지는 스피로사이클릭 고리를 형성하며, R2단위의 밸런스는 독립적으로:
a) 수소;
b) -(CH2)kO(CH2)jR8;
c) -(CH2)jNR9aR9b;
d) -(CH2)jCO2R10;
e) -(CH2)jOCO2R10;
f) -(CH2)jCON(R10)2; 및
g) 2개의 R2단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8, R9a, R9b, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 및 그의 혼합물이고; R9a및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며; 2개의 R10단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; j는 0 내지 5의지수이며; 지수 k는 0 내지 5이고; 지수 n은 3 내지 5이다).
본 발명의 다른 태양은 본 발명의 화합물을 인간 또는 고등 포유류에게 전달할 수 있는 제약 조성물에 관한 것인데, 본 조성물은 하기를 함유한다:
a) 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물; 및
b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.
본 발명의 추가의 태양은 하나 이상의 염증성 사이토카인 중재 또는 염증성 사이토카인 조절 포유류 질환 또는 컨디션(condition)의 조절 방법에 관한 것인데, 본 방법은 인간 또는 고등 포유류에게 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 조성물을 유효량 투여하는 단계를 포함한다.
상기 및 기타 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위를 읽음으로써 당업계의 숙련자에게 명백하게 될 것이다. 본 명세서에서의 모든 백분율, 비 및 비율은 달리 명시하지 않는 한 중량 기준이다. 모든 온도는 달리 명시하지 않는 한 섭씨(oC) 단위이다. 모든 인용 문헌은 관련 부분에서 본 명세서에 참고로 인용되며; 모든 문헌의 인용 사항은 본 발명과 관련하여 종래 기술로 인정된 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명은 하나 이상의 인간 또는 고등 포유류 질환 상태와 연관되는 염증성 사이토카인의 세포외 방출을 억제하는 스피로[6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온]에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온을 함유하는 조성물 및 본 명세서에서 기술하는 질환과 연관되는 활성 성분인 것으로 여겨지는 효소를 예방, 감소 또는 그렇지 않으면 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 매우 다양한 질병, 질환 또는 증후군의 촉진, 원인 또는 징후에서 그 역할을 하는 특정의 사이토카인, 특별히 염증성 사이토카인의 세포외 방출을 중재, 조절 또는 그렇지 않으면 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본 발명을 위하여, 본 명세서에서 "하이드로카르빌"이라는 용어는 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어지는 임의의 유기 단위 또는 부분으로서 정의된다. 하이드로카르빌이라는 용어에는 본 명세서에서 이하에 설명되는 헤테로사이클이 포함된다. 다양한 비치환 비-헤테로사이클릭 하이드로카르빌 단위의 예로는 펜틸, 3-에틸옥타닐, 1,3-다이메틸페닐, 사이클로헥실, 시스-3-헥실, 7,7-다이메틸바이사이클로[2.2.1]-헵탄-1-일, 및 나프트-2-일을 들 수 있다.
"하이드로카르빌"의 정의 내에는 방향족(아릴) 및 비-방향족 카르보사이클릭 고리가 포함되며, 그의 비제한적 예로는 사이클로프로필, 사이클로부타닐, 사이클로펜타닐, 사이클로헥산, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타닐, 바이사이클로-[0.1.1]-부타닐, 바이사이클로-[0.1.2]-펜타닐, 바이사이클로-[0.1.3]-헥사닐 (투자닐(thujanyl)), 바이사이클로-[0.2.2]-헥사닐, 바이사이클로-[0.1.4]-헵타닐 (카라닐), 바이사이클로-[2.2.1]-헵타닐 (노르보라닐), 바이사이클로-[0.2.4]-옥타닐 (카르요필레닐), 스피로펜타닐, 다이사이클로펜탄스피라닐, 데칼리닐, 페닐, 벤질, 나프틸, 인데닐, 2H-인데닐, 아줄레닐, 페난트릴, 안트릴, 플루오레닐, 아세나프틸레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 등을 들 수 있다.
"헤테로사이클"이라는 용어는 방향족(헤테로아릴) 및 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 둘 모두를 포함하며, 그의 비제한적 예로는, 각각이 치환되거나 비치환될 수 있는, 피롤릴, 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 피라졸릴, 2H-이미다졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 옥사조일, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 2H-피란-2-온-일, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, s-트라이아지닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 4H-1,2-다이아제피닐, 인데닐 2H-인데닐, 벤조푸라닐, 아이소벤조푸라닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인돌릴, 벤족사졸릴, 2H-1-벤조피라닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 2H-1,4-벤족사지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐, 티오페닐, 벤즈이미다졸릴 등을 들 수 있다.
"알킬렌아릴"이라는 용어로 정의되는 단위의 예로는 하기 식:
을 가지는 벤질 단위가 있는 반면, "알킬렌헤테로아릴"이라는 용어로 정의되는 단위의 예로는 하기 식:
을 가지는 2-피콜릴 단위가 있다.
본 발명의 목적에 있어서, "스피로사이클릭" 및 "스피로환상(spiroannular)"이라는 용어는 본 명세서 전체에서 호환적으로 사용되며, 단일 탄소 원자에 결합된 2개의 고리, 예를 들어:
를 나타내는 것을 의미한다.
"치환"이라는 용어가 본 명세서에서 두루 사용된다. 본 명세서에서 "치환"이라는 용어는 "하이드로카르빌 부분의 1개의 수소 원자, 2개의 수소 원자 또는 3개의 수소 원자를 대체할 수 있는 부분 또는 단위를 포함하는 것"으로 정의된다. 또한 치환이라는 것은 2개의 인접한 탄소 상의 수소 원자를 대체하여 새로운 부분 또는 단위를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단일 수소 원자 대체를 필요로 하는 치환 단위는 할로겐, 하이드록실 등을 포함한다. 2개의 수소 원자의 대체기는 카르보닐, 옥스이미노 등을 포함한다. 인접한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자 대체기는 에폭시 등을 포함한다. 3개의 수소 대체기는 사이아노 등을 포함한다. 에폭시드 단위는 인접한 탄소 상에서의 수소 원자의 대체를 필요로 하는 치환 단위의 예이다. 치환이라는 용어는 하이드로카르빌 부분, 특히 방향족 고리, 알킬쇄가 치환기에 의해 대체되는 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있음을 나타내기 위하여 본 명세서에서 두루 사용된다. 부분이 "치환된" 것으로서 기술될 경우, 임의의 갯수의 수소 원자가 대체될 수 있다. 예를 들어, 4-하이드록시페닐은 "치환된 방향족 카르보사이클릭 고리"이고, (N,N-다이메틸-5-아미노)옥타닐은 "치환 C8알킬 단위"이고, 3-구아니디노프로필은 "치환 C3알킬 단위" 이고, 2-카르복시피리디닐은 "치환 헤테로아릴 단위"이다. 하기는 하이드로카르빌 단위가 "치환된" 것으로 기술될 경우 수소 원자의 대체기로 작용할 수 있는 단위의 비제한적 예이다.
i) -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임);
ii) -C(Z)R12;
iii) -C(Z)2R12;
iv) -C(Z)CH=CH2;
v) -C(Z)N(R12)2;
vi) -C(Z)NR12N(R12)2;
vii) -CN;
viii) -CNO;
ix) -CF3, -CCl3, -CBr3;
x) -N(R12)2;
xi) -NR12CN;
xii) -NR12C(Z)R12;
xiii) -NR12C(Z)N(R12)2;
xiv) -NHN(R12)2;
xv) -NHOR12;
xvi) -NCS;
xvii) -NO2;
xviii) -OR12;
xix) -OCN;
xx) -OCF3, -OCCl3, -OCBr3;
xxi) -F, -Cl, -Br, -I, 및 그의 혼합물;
xxii) -SCN;
xxiii) -SO3M;
xxiv) -OSO3M;
xxv) -SO2N(R12)2;
xxvi) -SO2R12;
xxvii) -P(O)H2;
xxviii) -PO2;
xxix) -P(O)(OH)2;
xxx) 및 이들의 혼합물
(여기서, R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20의 선형, 분지형 또는 사이클릭알킬, C6-C20아릴, C7-C20알킬렌아릴 또는 그의 혼합물이고; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; Z는 =O, =S, =NR11또는 그의 혼합물임). 적합한 염 형성 양이온은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 두 부분의 스피로사이클릭 고리 골격을 포함하는데, 그의 첫번째 부분은 10 내지 12개의 원자의 융합 고리, 예를 들어 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 융합 고리 시스템이다. 두번째 부분은 4 내지 7개의 원자를 포함하며 상기 융합 고리에 부착되어 최종 스피로사이클릭 고리 시스템을 형성하는 고리이다.
본 발명의 고리 시스템을 정의하기 위해, 본 발명에 포함되는 화합물 및 그의 변이체를 기술하기 위하여 본 명세서에서 두루 사용되는 고리 번호매김 시스템(ring numbering system)의 예로서 하기가 제공된다.
상기 골격은 스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-R1-치환-3-[2-R-치환-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]이다.
하기는 본 명세서에서 본 발명의 고리 시스템이 참조하는 방식의 예이다.
본 발명의 화합물의 일반적 정의는 하기 식을 가진다:
(여기서, 지수 n은 존재하는 -[C(R2)2]- 고리 단위의 갯수를 나타내며, 따라서 각각의 유사체의 B-고리를 포함하는 원자의 갯수를 나타낸다. 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R2단위로부터 형성되는 "C-고리" 는 B-고리의 임의의 탄소 원자로부터의 임의의 2개의 R2단위로부터 형성될 수 있다).
고리 골격과 관련한 본 발명의 첫번째 태양은 하기 식을 가지는 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 융합 고리 시스템을 포함한다:
(여기서, C-고리는 표시된 바와 같이 임의의 고리 위치 5, 6 또는 7에 부착될 수 있다).
6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 융합 고리 태양의 첫번째 실시 형태는, 예를 들어 하기 식을 가지는 스피로[1,3-다이옥솔란] 고리 시스템을 포함한다:
(여기서, 1,3-다이옥솔란 고리는 6-위치의 피라졸로 고리 탄소 원자에 부착된다). 이러한 실시 형태의 다른 반복기는 예를 들어 하기 식:
을 가지며 5-위치에 부착된 1,3-다이옥솔란 고리와, 하기 식:
에서와 같이 7-위치에 부착된 1,3-다이옥솔란 고리를 포함한다.
6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 융합 고리 태양의 두번째 실시 형태는, 예를 들어 하기 식:
을 가지는 스피로[1,3-다이옥산] 고리 시스템을 포함한다.
본 실시 형태는 스피로[1,3-다이옥산] 고리가 5 및 7의 고리 위치에 부착된 반복기도 포함한다.
6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 융합 고리 태양의 세번째 실시 형태는, 예를 들어 하기 식:
을 가지는 스피로[1,3-다이티올란] 고리 시스템을 포함한다.
본 실시 형태는 스피로[1,3-다이티올란] 고리가 5 및 7의 고리 위치에 부착된 반복기도 포함한다.
그러나, 본 발명의 고리 시스템의 다른 태양은 본 명세서에서 하기 식:
으로 예시되며 6개의 원자(n = 4) 또는 7개의 원자(n = 5)를 포함하는 B-고리를 가지는 골격에 관한 것이다.
상기 두 예에서의 첫번째 고리 시스템은 융합 고리 성분으로 5,6,7,8-테트라하이드로-피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온 시스템을 포함하며, 두번째 골격은 그의 융합 고리 성분으로 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2]다이아제핀-1-온 고리 시스템을 포함한다. 각각의 상기 고리 시스템은 본 발명의 고리 골격의 개별적인 태양의 성분이다.
본 명세서에서 상기에 예시되어 있는 바와 같이, 고리 골격과 관련한 첫번째 태양의 한계 및 경계 내에서, B-고리는 5개의 원자를 포함하며 C-고리는 [1,3]다이옥솔란, [1,3]다이옥산 또는 [1.3]다이티올란 고리이다. 상기 C-고리가 부착되는 탄소, 예를 들어 5, 6, 또는 7번으로 번호가 매겨진 탄소 원자 중 임의의 탄소 원자가 상기 첫번째 태양의 실시 형태와 관련된다.
본 발명의 두번째 태양은, 지수 n이 4로서, 상기 골격은 예를 들어 하기 식:
을 가지며, C-고리가 탄소 원자 고리의 5, 6, 7, 또는 8 위치 중 임의의 위치에 부착될 수 있는 스피로[5,6,7,8-테트라하이드로-피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온] 고리 시스템인 염증성 사이토카인 방출 억제제에 관한 것이다. 고리 골격과 관련한 두번째 태양의 한계 및 경계 내에서, 본 명세서에서 상기에 예시되어 있는바와 같이 B-고리는 6개의 원자를 포함하며, C-고리는 [1,3]다이옥솔란, [1,3]다이옥산 또는 [1.3]다이티올란 고리이다. 상기 C-고리가 부착되는 탄소, 예를 들어 5, 6, 7 또는 8번으로 번호가 매겨진 탄소 원자 중 임의의 탄소 원자가 상기 두번째 태양의 실시 형태와 관련된다.
본 발명의 세번째 태양은, 지수 n이 5로서, 상기 골격은 예를 들어 하기 식:
을 가지며, C-고리가 탄소 원자 고리의 5, 6, 7, 8, 또는 9 위치 중 임의의 위치에 부착될 수 있는 스피로[6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2]다이아제핀-1-온] 고리 시스템인 염증성 사이토카인 방출 억제제에 관한 것이다. 고리 골격과 관련한 두번째 태양의 한계 및 경계 내에서, 본 명세서에서 상기에 예시되어 있는 바와 같이 B-고리는 7개의 원자를 포함하며, C-고리는 [1,3]다이옥솔란, [1,3]다이옥산 또는 [1.3]다이티올란 고리이다. 상기 C-고리가 부착되는 탄소, 예를 들어 5, 6, 7, 8, 또는 9번으로 번호가 매겨진 탄소 원자 중 임의의 탄소 원자가 상기 세번째 태양의 실시 형태와 관련된다.
본 발명의 화합물은 A-고리의 3-위치에 부착된 피리미딘 고리를 포함한다. R 단위는 일반적인 골격의 피리미딘-4-일 부분의 2-위치의 치환기이며, 상기 R 단위는:
a) 식 -O[CH2]kR3을 가지는 에테르; 또는
b) 식 -NR4aR4b를 가지는 아미노 단위이며,
여기서, R3은 치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 사이클릭 하이드로카르빌, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 알킬렌아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 알킬렌헤테로아릴이고; 지수 k는 0 내지 5이다.
하기는 본 발명에 따른 R 단위의 다양한 태양이며, 여기서 R은 식 -O[CH2]kR3을 가지는 에테르이다.
A) 식 -OR3(지수 k는 0이고, R3은 치환 또는 비치환 아릴임)을 가지는 에테르를 포함하는 R 단위.
i) 이러한 태양의 하나의 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 또는 비치환 아릴이다. 상기 반복기는 페녹시, 2-플루오로페녹시, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 2,4-다이플루오로페녹시, 3-트라이플루오로메틸페녹시, 4-트라이플루오로메틸페녹시, 2,4-트라이플루오로메틸 페녹시 등의 R의 비제한적 예를 포함한다.
ii) 이러한 태양의 다른 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 또는 비치환 아릴이다. 상기 반복기는 2-메틸페녹시, 3-메틸페녹시, 4-메틸페녹시, 2,4-다이메틸페녹시, 2-사이아노페녹시, 3-사이아노페녹시, 4-사이아노페녹시, 4-에틸페녹시 등의 비제한적 예를 포함한다.
iii) 이러한 태양의 추가의 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 또는 비치환 아릴이다. 상기 반복기는 (2-메톡시)페녹시, (3-메톡시)페녹시, (4-메톡시)페녹시, 3-[(N-아세틸)아미노]페녹시, 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일 등의 비제한적 예를 포함한다.
B) 식 -OR3(지수 k는 0이고, R3은 치환 또는 비치환 헤테로아릴임)을 가지는 에테르를 포함하는 R 단위.
i) 이러한 태양의 첫번째 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 비치환 헤테로아릴이다. 상기 반복기는 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 등의 비제한적 예를 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 헤테로아릴이다. 상기 반복기는 2-아미노피리미딘-4-일 등의 비제한적 예를 포함한다.
C) 식 -OCH2R3(지수 k는 1이고, R3은 치환 또는 비치환 아릴임)을 가지는 에테르를 포함하는 R 단위.
i) 이러한 태양의 첫번째 R 반복기는 식 -OCH2R3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 상기 반복기는 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 2-아미노피리미딘-4-일, 4-아미노피리미딘-6-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 등의 비제한적 예를 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 반복기는 R이 식 -OCH2R3을 가지는 에테르인 것이며 R3은 치환 또는 비치환 알킬렌헤테로아릴이다. 상기 반복기는 피리딘-3-일에틸, (2-메틸-2-피리딘-3-일)에틸 등의 비제한적 예를 포함한다.
D) 식 -OR3(지수 k는 1이고, R3은 치환 또는 비치환 C1-C4알킬임)을 가지는 에테르를 포함하는 R 단위.
i) 이러한 태양의 첫번째 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르이며 R3은 비치환 C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이다. 상기 반복기는 메틸, 에틸, 아이소프로필, (S)-1-메티프로필 등의 비제한적 예를 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르이며 R3은 치환 C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이다. 상기 반복기는 2-메톡시에틸, (S)-1-메티-3-메티옥시프로필 등의 비제한적 예를 포함한다.
그러나, 조제자는 본 명세서에 예시된 반복기 및 실시예로 제한되지 않는다.
하기는 본 발명에 따른 R 단위의 다양한 태양이며, 여기서 R은 식 -NR4aR4b를 가지는 아민이고, R4a및 R4b는 각각 독립적으로 하기:
a) 수소; 또는
b) -[C(R5aR5b)2]mR6이며;
각각의 R5a및 R5b는 독립적으로 수소, C1-C4의 선형, 분지형, 또는 사이클릭 알킬, 및 그의 혼합물이고; R6은 수소, 치환 또는 비치환 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; R7은 수소, 수용성 양이온, 또는 C1-C4알킬이고; 지수 m은 0 내지 5이다.
A) R4a가 수소이고, R5a가 수소이며, R5b가 메틸인 카이랄 아미노기를 포함하며, 하기 식:
및 표시된 입체화학을 가지는 R 단위.
i) 이러한 태양의 첫번째 R 반복기는 치환 또는 비치환 페닐인 R6을 포함하는 아민이다. 상기 반복기는 (S)-1-메틸-1-페닐메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(4-플루오로페닐)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(4-메틸페닐)메틸-아미노, (S)-1-메틸-1-(4-메톡시페닐)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(2-아미노페닐)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(4-아미노페닐)메틸아미노 등의 비제한적 예를 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 반복기는 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 R6을 포함하는 아민이다. 상기 반복기는 (S)-1-메틸-1-(피리딘-2-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(피리딘-3-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(피리딘-4-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(푸란-2-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)메틸아미노 등의 비제한적 예를 포함한다.
iii) 이러한 태양의 세번째 R 반복기는 C1-C4의 치환 또는 비치환 알킬인 R6을 포함하는 아민이다. 상기 반복기는 (S)-1-메틸프로필아미노, (S)-1-메틸-2-(메톡시)에틸아미노의 비제한적 예를 포함한다.
B) R4a가 수소이고 R5a및 R5b가 각각 C1-C4알킬인 카이랄 아미노기를 포함하며, R5a, R5b및 R6이 동일하지 않을 경우, 하기 식:
및 표시된 입체화학을 가지는 R 단위.
i) 이러한 태양의 첫번째 R 반복기는 카이랄 중심을 가지지 않는 아민이며, 그의 비제한적 예로는 1,1-다이메틸에틸아민, 1,1-다이메틸벤질아민 등을 들 수 있다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 반복기는 치환 또는 비치환 C1-C4알킬인 R6을 포함하는 아민이다. 상기 반복기는 (S)-1-메틸-2-하이드록시-2-메틸프로필아민, (S)-1-메틸-2-하이드록시-2-메틸부틸아민 등의 비제한적 예를 포함한다.
C) R4a가 수소이고 R4b의 R5a및 R5b둘 모두가 수소이며 R6이 치환 또는 비치환 아릴인 알킬렌아릴 아민을 포함하며, 하기 식을 가지는 R 단위:
여기서, R11은 수소 또는 본 명세서에서 상기에 정의되어 있는 "치환된 단위"이다.
i) 이러한 태양의 첫번째 반복기는 벤질아미노, (2-아미노페닐)메틸아미노;(4-플루오로페닐)메틸아미노, (4-메톡시페닐)메틸아미노; (4-프로판술포닐페닐)메틸아미노 등의 R 단위의 비제한적 예를 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 반복기는 (2-메틸페닐)메틸아미노; (3-메틸페닐)-메틸아미노; (4-메틸페닐)메틸아미노 등의 R 단위의 비제한적 예를 포함한다.
D) R4a가 수소이고, R4b는 수소인 R5a와 -CO2R7또는 -CON(R7)2인 R5b를 포함하는 아민을 포함하며, 하기 식을 가지는 R 단위:
i) 이러한 태양의 첫번째 R 반복기는 치환 또는 비치환 페닐인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예를 포함한다.
여기서, R11은 수소 또는 본 명세서에서 상기에 정의된 "치환기"이다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 반복기는 치환 또는 비치환 알킬인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예를 포함한다.
그러나, 조제자는 본 명세서에 예시된 반복기 및 실시예로 제한되지 않는다.
R1단위는 하기로부터 선택된다:
a) 치환 또는 비치환 아릴; 또는
b) 치환 또는 비치환 헤테로아릴.
R1단위의 첫번째 태양은 할로겐 치환 페닐 단위를 포함하는데, 그의 비제한적 예로는 4-플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 4-클로로페닐 등을 들 수 있다.
R2단위는 본 발명의 골격의 스피로환상 고리를 포함한다. 또한, R2단위는 식 -[C(R2)2]- 가지는 치환 또는 비치환 메틸렌 단위를 포함한다. R2단위가 본 골격의 5-7개의 원자의 스피로사이클릭 고리 부분의 일부가 아닐 경우, 각각의 R2단위는 독립적으로;
a) 수소;
b) -(CH2)kO(CH2)jR8;
c) -(CH2)jNR9aR9b;
d) -(CH2)jCO2R10;
e) -(CH2)jOCO2R10;
f) -(CH2)jCON(R10)2;
g) 2개의 R2단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것; 및
h)그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R8, R9a, R9b및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 및 그의 혼합물이고; R9a및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며; 2개의 R10단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; j는 0 내지 5의 지수이며; n은 3 내지 5의 지수이다.
본 명세서 내에서 전술한 바와 같이, 지수 n의 값은 "B-고리" 의 크기를 나타낸다. 본 발명의 골격의 첫번째 태양은 n이 3인 B-고리, 예를 들어 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 고리 시스템을 포함하는 화합물에 관한 것이며, 그의 비제한적 예로는 하기 식:
의 스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-{2-(S)-[(2-메톡시-1-메틸)에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]; 및 하기 식:
의 스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]을 들 수 있다.
첫번째 태양의 두번째 실시 형태는 스피로[1,3-독속산]을 포함하는 피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 고리 시스템에 관한 것이며, 그의 비제한적 예로는 하기 식:
의 스피로[1,3-다이옥산[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-{2-(S)-[(α-메틸)벤질아미노]-피리미딘-4-일}-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]; 및 하기 식:
의 스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(페녹시)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]을 들 수 있다.
본 발명의 염증성 사이토카인 방출 억제 유사체를 포함하는 화합물은 몇 개의 비제한적인 카테고리로 분류된다. 여러 유사체 카테고리는 아래와 같이 나타내어진다.
본 발명에 따른 첫번째 태양의 카테고리 I의 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물은 하기 식:
을 가지는 일반 골격을 가지며, R 단위가 하기 식:
을 가지는 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온의 2',6-스피로[1,3-다이옥솔란] 유도체이다.
본 명세서의 하기 표 I에는 R1, R5b및 R6의 비제한적 예가 제공되어 있다.
화합물 번호 R1 R5b R6
1 4-플루오로페닐 메틸 메틸
2 4-플루오로페닐 메틸 에틸
3 4-플루오로페닐 메틸 프로필
4 4-플루오로페닐 메틸 비닐
5 4-플루오로페닐 메틸 사이클로프로필
6 4-플루오로페닐 메틸 사이클로헥실
7 4-플루오로페닐 메틸 메톡시메틸
8 4-플루오로페닐 메틸 메톡시에틸
9 4-플루오로페닐 메틸 1-하이드록시-1-메틸에틸
10 4-플루오로페닐 메틸 -CO2H
11 4-플루오로페닐 메틸 페닐
12 4-플루오로페닐 메틸 4-플루오로페닐
13 4-플루오로페닐 메틸 2-아미노페닐
14 4-플루오로페닐 메틸 2-메틸페닐
15 4-플루오로페닐 메틸 4-메틸페닐
16 4-플루오로페닐 메틸 4-메톡시페닐
17 4-플루오로페닐 메틸 4-(프로판술포닐)페닐
18 4-플루오로페닐 메틸 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일
19 4-플루오로페닐 메틸 피리딘-2-일
20 4-플루오로페닐 메틸 피리딘-3-일
두번째 태양의 본 발명에 따른 카테고리 I의 염증성 사이토카인 방출 억제화합물은 하기 식:
을 가지는 일반 골격을 포함하며, 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온의 2',6-스피로[1,3-다이옥산] 유도체이다. 카테고리 I의 첫번째 태양은 R 단위가 하기 식:
을 가지는 화합물에 관한 것이다.
본 명세서의 하기 표 II에는 R1, R5b및 R6의 비제한적 예가 제공되어 있다.
화합물 번호 R1 R5b R6
21 4-플루오로페닐 메틸 메틸
22 4-플루오로페닐 메틸 에틸
23 4-플루오로페닐 메틸 프로필
24 4-플루오로페닐 메틸 비닐
25 4-플루오로페닐 메틸 사이클로프로필
26 4-플루오로페닐 메틸 사이클로헥실
27 4-플루오로페닐 메틸 메톡시메틸
28 4-플루오로페닐 메틸 메톡시에틸
29 4-플루오로페닐 메틸 1-하이드록시-1-메틸에틸
30 4-플루오로페닐 메틸 -CO2H
31 4-플루오로페닐 메틸 페닐
32 4-플루오로페닐 메틸 4-플루오로페닐
33 4-플루오로페닐 메틸 2-아미노페닐
34 4-플루오로페닐 메틸 2-메틸페닐
35 4-플루오로페닐 메틸 4-메틸페닐
36 4-플루오로페닐 메틸 4-메톡시페닐
37 4-플루오로페닐 메틸 4-(프로판술포닐)페닐
38 4-플루오로페닐 메틸 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일
39 4-플루오로페닐 메틸 피리딘-2-일
40 4-플루오로페닐 메틸 피리딘-3-일
시약 및 조건: (a) NaH
시약 및 조건: (b) SOCl2, MeOH
시약 및 조건: (c) NaOH, CH2Cl2/물, 실온 18시간.
시약 및 조건: (d) O3, CH2Cl2, DMS; -78oC 내지 실온 18시간.
시약 및 조건: (e) 에틸렌 글리콜, TsOH, 톨루엔, 환류 18시간.
시약 및 조건: (f) H2: Pd/C, MeOH; 실온 4시간.
시약 및 조건: (g) NaOH: CH2Cl2/물, 실온 12시간.
시약 및 조건: (h) NaH, DMF; 0oC 내지 실온 3시간.
시약 및 조건: (i) 옥손, MeOH/THF/H2O; 실온 2시간.
시약 및 조건: (j) (α)-(-)-메틸벤질아민, 100oC 3시간.
실시예 1
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-3-[2-(1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온](10)
4-메틸렌피라졸리딘-1,2-다이카르복실산 1-벤질 에스테르 2- tert -부틸 에스테르(1)의 제조:DMF(80 mL) 중 NaH(3.81 g, 95.4 mmol)의 현탁물에 DMF(20 mL) 중 N-Cbz-N'-Boc-하이드라진(12.1 g, 45.4 mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 약 20분 동안 교반시키고, 3-클로로-2-클로로메틸-프로펜(5.8 mL, 50 mmol)을 적가하고, TLC로 분석시 반응이 완료될 때까지 반응물을 실온에서 교반시킨다. 반응 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 수층을 용매로 수회 더 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 목적 생성물을 투명한 오일로 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
4-메틸렌-피라졸리딘-1-카르복실산 1-벤질 에스테르(2)의 제조:0oC에서 메탄올(300 mL) 중 미정제 4-메틸렌피라졸리딘-1,2-다이카르복실산 1-벤질 에스테르 2-tert-부틸 에스테르(1)(30 g)의 용액에 티오닐 클로라이드를 적가한다. 반응물을 실온으로 가온하고 추가로 18시간 동안 교반시킨다. 진공 하에 반응물을 농축시켜 정치시 결정화하는 황색 오일을 수득하여 23 g(97% 수율)의 목적 생성물을 HCl 염으로 제공한다.
2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-메틸렌-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(3)의 제조: 신속하게 교반시키면서 수산화나트륨(0.12 g, 3 mmol)을 1:2의 물/메틸렌 클로라이드 용액(30 mL)에 용해시키고 이어서 실온에서 4-메틸렌-피라졸리딘-1-카르복실산 1-벤질 에스테르(2)(0.62 g, 2.8 mmol)를 첨가한다. (4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(0.39 mL, 4.2 mmol)를 첨가하고 이어서 반응물을 18시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고 층들을 분리시킨다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고, 여과시킨다. 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 실리카 상에서 (1:3의 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 0.54 g(62 % 수율)의 목적 생성물을 제공한다.
2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-옥소-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(4)의 제조: -78 ℃ 에서 오존 기체로 메틸렌 클로라이드(15 mL) 중 2-[2-(4-플루오로페닐)-아세틸]-4-메틸렌-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(3)(0.28 g, 0.8 mmol)의 용액에 거품을 내어 상기 용액이 청색을 보유하도록 한다. 오존원을 제거하고, 다이메틸 설폭시드(0.23 mL)를 첨가하고, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 오일을 실리카 상에서 (1:3의 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 0.15 g (53 % 수율)의 목적 생성물을 투명한 오일로 수득한다.
스피로[1,3-다이옥솔란[2',4]-2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르](5)의 제조:딘 스타크(Dean-Stark) 트랩이 갖추어진 플라스크에 2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-옥소-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(4)(4.0 g, 11.2 mmol), 에틸렌 글리콜(6.26 mL, 112 mmol), 톨루엔설폰산(400 mg) 및 톨루엔(40 mL)을 충전시킨다. 혼합물을 3일 동안 가열 환류시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하고 이를 CH2Cl2에서 처리하고, NaHCO3로 세척하고, 건조시키고, 갈색 오일로 농축시킨다. 수득된 미정제 생성물을 실리카 상에서 (1:3의 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 2.68 g(59.7% 수율)의 목적 생성물을 수득한다.
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-1-피라졸리딘-1-일-에타논(6)의 제조:스피로[1,3-다이옥솔란[2',4]-2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르](5)(400 mg, 1 mmol)를 메탄올에 용해시키고 Pd/C(40 mg)를 첨가한다. 이어서, 상기 용액을 파르(Parr) 수소화 장치로 4시간 동안 수소화한 후 촉매를 여과 방법으로 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 265 mg(99% 수율)의 목적 생성물을 담황갈색 고체로 수득한다.
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-1-[2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-피라졸리딘-1-일]-에타논](7)의 제조:다이클로로메탄(2 mL) 중 스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-1-피라졸리딘-1-일-에타논(6)(265 mg, 1 mmol)의 용액에 2-메틸술포닐-피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(375 mg, 2 mmol)를 첨가하고 이어서 1.0 N의 수산화나트륨 수용액(3.5 mL)을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 격렬하게 교반시킨다. 반응물을 다이클로로메탄(10 mL)으로 희석시키고 물(10 mL)로 세척한다. 수성층을 다이클로로메탄(10 mL)으로 다시 추출한다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시킨다. 생성된 조 물질을 실리카 상에서 (1:1의 헥산/에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트) 정제하여 314 mg(75% 수율)의 목적 생성물을 투명한 오일로 수득한다.
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5 H -피라졸로[1,2- a ]피라졸-1-온](8)의 제조:스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-1-[2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-피라졸리딘-1-일]-에타논](7)(314 mg, 0.75 mmol)을 THF(5 mL)에 용해시킨다. 이어서 0 ℃에서 상기 용액을 캐뉼러를 통하여 NaH(45 mg의 광유 중 60% 분산물, 1.1 mmol)의 현탁물에 적가한다. 반응물을 실온으로 점차적으로 가온하고 이어서 THF를 진공 하에 제거한다. 생성된 잔류물을 다이클로로메탄에 용해시키고 물로 세척한다. 수성층을 추가의 용매로 다시 추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고 이를 실리카 상에서 (100% 에틸 아세테이트 내지 5%, 10%, 20%의 메틸 알콜/에틸 아세테이트) 정제하여 44 mg(19.6% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득한다.
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]- 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5 H -피라졸로[1,2- a ]피라졸-1-온](9)의 제조:THF:메탄올/물 (5 mL의 2:1:2 혼합물) 중 스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온](8)(44 mg, 0.1 mmol)의 용액에 물 중 옥손(Oxone)(포타슘 퍼옥시모노설페이트)(270 mg, 0.4 mmol)의 용액을 적가한다. 반응물을 실온으로 가온하고, CH2Cl2와 물 사이에 분배시키고, 수성층을 용매로 재추출한 후, 유기층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 45 mg(95% 수율)의 미정제 목적 생성물을 수득하는데, 이 생성물은 설폭시드와 설폰의 혼합물이며 추가의 정제 없이 사용한다.
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[(2-( S )-(α)-메틸-벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5 H -피라졸로[1,2- a ]피라졸-1-온](10)의제조:본 명세서에서 상기한 바와 같이 제조한 미정제 스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온](9)(100 mg, 0.23 mmol) 및 (S)-(-)-α-메틸-벤질 아민(2 mL)의 용액을 톨루엔(2 mL)에 용해시킨다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거한다. 생성된 잔류물을 실리카 상에서 (1:1의 EtOAc/헥산) 정제하여 77 mg(70% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득한다.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.60 (d, 3 H,J= 6.9 Hz), 3.92-4.09 (m, 8 H), 5.15 (q, 1 H,J= 5.1, 6.9 Hz), 5.67 (d, 1 H,J= 5.1 Hz), 6.41 (d, 1 H,J= 5.1 Hz), 7.01-7.07 (m, 2 H), 7.26-7.43 (m, 7 H), 8.18 (d, 1 H,J= 5.1 Hz). ESI=MS: m/z (상대적 강도) 474.27 (100, M++H). 분석치: C26H24FN5O30.25H2O의 이론치: C 65.33; H 5.17; N 14.65. 실측치: C 65.22; H 4.58; N 14.19.
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1-(S)-메틸-2-메톡시에틸아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.31 (d, 3 H,J= 6.6 Hz), 3.42 (s, 3 H), 3.48 (d, 3 H,J= 4.8 Hz), 4.07-4.11 (m, 6 H), 4.16 (d, 2H,J= 3.6 Hz), 4.20-4.30 (m, 1 H), 6.44 (d, 1 H,J= 5.1 Hz), 7.04-7.10 (m, 2 H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.15(d, 1 H,J= 5.1 Hz). ESI=MS: m/z (상대적 강도) 442.25 (100, M++H) 분석치: C22H24FN5O40.25H2O의 이론치: C 59.25; H 5.54; N 15.70. 실측치: C 59.37; H 5.17; N 15.52.
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ3.61-3.86 (m, 8 H), 4.51 (d, 2 H,J= 5.89 Hz), 6.29 (d, 1 H,J= 5.2 Hz), 6.87-7.09 (m, 2 H), 7.11-7.25 (m, 7 H), 7.99 (d, 1 H,J= 5.2 Hz). HRMS: m/z (상대적 강도) C25H22FN5O3의 이론치: 460.1785 (M++H), 실측치: 460.1775.
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1-(S)-메틸-2-하이드록시-2-메틸프로필-아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.25-1.31 (m, 9 H), 4.05-4.11 (m, 9 H), 5.48 (d, 1 H,J= 8.7 Hz), 6.43 (d, 1H,J= 5.1 Hz), 7.03-7.09 (m, 2 H), 7.41-7.46 (m, 2 H), 8.17 (d, 1 H,J= 5.1 Hz); HRMS: C23H26FN5O4의 이론치: 456.2047 (M++H), 실측치: 456.2059.
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]:1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ0.59-0.64 (m, 2 H), 0.87 (q, 2H,J= 12.3, 6 Hz), 2.78-2.82 (m, 1 H), 4.06-4.11 (m, 6 H), 4.23 (s, 2 H), 5.50 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H,J= 5.1 Hz), 7.04-7.10 (m, 2 H), 7.42-7.47 (m, 2 H), 8.23 (d, 1 H,J= 5.1 Hz). ESI=MS: m/z (상대적 강도) 410.24 (100, M++H).
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(2-플루오로-벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ3.96-4.10 (m, 8 H), 4.74 (d, 2 H,J= 6.3 Hz), 5.73 (s, 1 H), 6.47 (d, 1 H,J= 5.1 Hz), 7.03-7.16 (m, 4 H), 7.26-7.45 (m, 4 H), 8.22 (d, 1 H,J= 5.1 Hz). ESI+MS: m/z (상대적 강도) 478.1 (100, M++H). 분석치: C25H21F2N5O30.75H2O의 이론치: C 61.16; H 4.62; N 14.26. 실측치: C 61.26; H 4.39; N 14.13.
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(3-플루오로-벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ3.96-4.05 (m, 8 H), 4.69 (d, 2 H,J= 6.3 Hz), 5.79 (s, 1 H), 6.49 (d, 1 H,J= 5.1 Hz), 6.98-7.16 (m, 4 H), 7.28-7.45 (m, 4 H), 8.23 (d, 1 H,J= 5.1 Hz). ESI+MS: m/z (상대적 강도) 478.1 (100, M++H). 분석치:C25H21F2N5O30.5H2O의 이론치: C 61.72; H 4.56; N 14.40. 실측치: C 61.84; H 4.21; N 14.28.
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(2-트라이플루오로메틸-벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ3.95-4.08 (m, 8 H), 4.91 (d, 2H,J= 6.0 Hz), 5.79 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H,J= 5.1 Hz), 7.06 (t, 2 H,J= 8.7Hz), 7.39-7.44 (m, 3 H), 7.52-7.57 (m, 2 H), 7.72 (d, 1 H,J= 7.8 Hz), 8.23 (d, 1 H,J= 5.1 Hz). ESI+MS: m/z (상대적 강도) 528.2 (100, M++H).
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ3.94-4.04 (m, 8 H), 4.75 (d, 2 H,J= 6.3 Hz), 5.79 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H,J= 5.1 Hz), 7.03-7.08 (m, 2 H), 7.39-7.62 (m, 6 H), 8.24 (d, 1 H,J= 5.1 Hz). ESI+MS: m/z (상대적 강도) 528.24 (100, M++H).
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(2-플루오로-벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ3.90-4.03 (m, 8 H), 4.75 (d, 2 H,J= 6.0 Hz), 5.86 (s, 1 H), 6.49 (d, 1 H,J= 5.1 Hz), 7.02-7.08 (m, 2 H), 7.39-7.50 (m, 4 H), 7.63(d, 2 H,J= 8.4 Hz), 8.23 (d, 1 H,J= 5.1 Hz). ESI+MS: m/z (상대적 강도) 528.24 (40, M++H).
카테고리 I 화합물의 두번째 태양에 포함되는 유사체는, 본 명세서에서 기술한 바와 같이, 중간체(5)의 제조에 있어서 에틸렌 글리콜 대신 1,3-프로필렌 글리콜을 사용함으로써 중간체(11)을 수득하여 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) 프로필렌 글리콜, TsOH, 톨루엔, 환류 18시간.
스피로[5',5'-다이메틸-1,3-다이옥산[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1-(S)-메틸벤질아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.92 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.61 (d, 3 H,J= 6.9 Hz), 3.45-3.58 (m, 5 H), 3.84 (br s, 1 H), 4.07-4.11 (m, 1 H), 4.31 (d, 1 H,J= 11.4 Hz), 5.18 (오중피크(quint), 1 H,J= 6.6 Hz), 5.64 (d, 1 H,J= 6.9 Hz), 6.41 (d, 1 H,J= 4.8 Hz), 7.04 (t, 2 H,J= 8.7 Hz), 7.28-7.42 (m, 7 H), 8.18 (d, 1 H,J= 4.8 Hz). ESI=MS: m/z (상대적 강도) 516.2 (100, M++H) 분석치: C29H30FN5O3의 이론치: C 67.56; H 5.86; N 13.58. 실측치: C 67.46;H 5.44; N 13.42.
스피로[5',5'-다이메틸-1,3-다이옥산[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1-(S)-메틸-2-메톡시-에틸아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.95 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.32 (d, 3 H,J= 6.6 Hz), 3.43 (s, 3 H), 3.48 (d, 2 H,J= 4.5 Hz), 3.61 (dd, 4H,J= 16.5, 11.4 Hz), 4.25 (d, 4 H,J= 10.2 Hz), 5.43 (d, 1 H,J= 7.5 Hz), 6.42 (d, 1 H,J= 5.1Hz), 7.03-7.09 (m, 2 H), 7.41-7.46 (m, 2 H), 8.19 (d, 1 H,J= 5.1 Hz). ESI=MS: m/z (상대적 강도) 484.1 (100, M++H).
본 발명에 따른 카테고리 II의 첫번째 태양의 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물은 하기 식:
을 가지는 일반 골격을 가지는 에테르이며, R 단위가 식 -OR3을 가지는 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온의 2',6-스피로[1,3-다이옥솔란] 유도체이다. 본 명세서의 하기 표 III에는 R1및 R3의 비제한적 예가 제공되어 있다.
화합물 번호 R1 R3
41 4-플루오로페닐 페닐
42 4-플루오로페닐 2-플루오로페닐
43 4-플루오로페닐 3-플루오로페닐
44 4-플루오로페닐 4-플루오로페닐
45 4-플루오로페닐 2,6-다이플루오로페닐
46 4-플루오로페닐 2-사이아노페닐
47 4-플루오로페닐 3-사이아노페닐
48 4-플루오로페닐 2-트라이플루오로메틸페닐
49 4-플루오로페닐 4-트라이플루오로메틸페닐
50 4-플루오로페닐 2-메틸페닐
51 4-플루오로페닐 4-메틸페닐
52 4-플루오로페닐 2,4-다이메틸페닐
53 4-플루오로페닐 3-N-아세틸아미노페닐
54 4-플루오로페닐 2-메톡시페닐
55 4-플루오로페닐 4-메톡시페닐
56 4-플루오로페닐 2-(메탄술포닐)페닐
57 4-플루오로페닐 4-(메탄술포닐)페닐
58 4-플루오로페닐 2-(프로판술포닐)페닐
59 4-플루오로페닐 4-(프로판술포닐)페닐
60 4-플루오로페닐 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일
본 발명에 따른 카테고리 II의 두번째 태양의 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물은 하기 식:
을 가지는 일반 골격을 포함하며, 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온의 2',6-스피로[1,3-다이옥산] 유도체인데, 여기서, R 단위는 식 -OR3을 가진다. 본 명세서의 하기 표 IV에는 R1및 R3의 비제한적 예가 제공되어 있다.
화합물 번호 R1 R3
61 4-플루오로페닐 페닐
62 4-플루오로페닐 2-플루오로페닐
63 4-플루오로페닐 3-플루오로페닐
64 4-플루오로페닐 4-플루오로페닐
65 4-플루오로페닐 2,6-다이플루오로페닐
66 4-플루오로페닐 2-사이아노페닐
67 4-플루오로페닐 3-사이아노페닐
68 4-플루오로페닐 2-트라이플루오로메틸페닐
69 4-플루오로페닐 4-트라이플루오로메틸페닐
70 4-플루오로페닐 2-메틸페닐
71 4-플루오로페닐 4-메틸페닐
72 4-플루오로페닐 2,4-다이메틸페닐
73 4-플루오로페닐 3-N-아세틸아미노페닐
74 4-플루오로페닐 2-메톡시페닐
75 4-플루오로페닐 4-메톡시페닐
76 4-플루오로페닐 2-(메탄술포닐)페닐
77 4-플루오로페닐 4-(메탄술포닐)페닐
78 4-플루오로페닐 2-(프로판술포닐)페닐
79 4-플루오로페닐 4-(프로판술포닐)페닐
80 4-플루오로페닐 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일
본 발명의 카테고리 II의 유사체를 포함하는 화합물은 수렴성 합성법으로 제조하며, 여기서 R 단위는 최종 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 골격의 형성 이전에 피리미딘 고리 상의 적소에 존재한다. 하기 방법은 화합물(16)의 합성법, 및 카테고리 II의 화합물의 제조에 있어서의 중간체의 예를 개략적으로 설명한다.
피리미딘 에테르 중간체의 일반적인 제조 방법
시약 및 조건: (a) SOCl2, MeOH; 실온 12시간.
시약 및 조건: (b) 옥손, MeOH/THF/H2O; 실온 12시간.
시약 및 조건: (c) 페놀, NaH, THF; 실온 12시간.
시약 및 조건: (d) NaOH MeOH/H2O; 실온 1.5시간.
시약 및 조건: (e) 옥살릴 클로라이드, CH2CL2/DMF; 실온 2시간.
실시예 2
2-페녹시-피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(16)
2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(12)의 제조:메탄올(200 mL) 중 2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산(15 g, 88 mmol)의 현탁물에 티오닐 클로라이드(25 mL)를 적가한다. 이 용액을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반시킨다. 이어서 용액을 진공 하에 농축시키고, 남아 있는 황색 고체를 메틸렌 클로라이드에 처리하고 재농축시켜 19 g(97% 수율)의 목적 생성물의 HCl 염을 백색 고체로 수득할 수 있다.
2-메탄술포닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(13)의 제조:0℃에서옥손(211.7 g, 344 mmol) 수용액(1 L)을 1:1의 메탄올/THF(1 L) 중 2-메틸-설파닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(12)(19 g, 86.1 mmol)의 용액에 적가한다. 반응 용액을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반시킨다. 생성된 현탁물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시킨다. 수성상을 NaOH의 첨가로 알칼리성으로 만들고 용매로 재추출한다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 18.4 g 의 목적 생성물을 황색 오일로 수득한다.
2-페녹시-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(14)의 제조:실온에서 NaH(3.5 g의 60% 현탁물, 87.4 mmol)을 THF(100 mL) 중 페놀(8.23 g, 87.4 mmol)의 용액에 첨가한다. 2-메탄술포닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(13)(6.3 g, 29.1 mmol)을 THF(60 mL)에 용해시키고 상기 페놀 용액에 적가한다. 반응물을 12시간 동안 교반시키고 이어서 포화 수성 NH4Cl의 첨가로 반응을 급냉(quench)한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하고, 이를 실리카 상에서 (2:3의 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 1.72 g(25% 수율)의 목적 생성물을 백색 고체로 수득한다.
2-페녹시-피리미딘-4-카르복실산(15)의 제조:실온에서 메탄올 (50 mL) 중 2-페녹시-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(14)(1.72 g, 74.8 mmol)의 용액에 50% NaOH 용액(10 mL)을 첨가한다. 1.5시간 동안 교반시킨 후 진공 하에 용매를 제거하고, 남아있는 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 이어서 수성상을 진한 HCl로 조심스럽게 산성화하고 형성되는 백색 고체를 에틸 아세테이트로 2회 추출할수 있다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 0.95 g(60% 수율)의 목적 생성물을 백색 고체로 수득한다.
2-페녹시-피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(16)의 제조:몇 드롭(drop)의 DMF를 포함하는 메틸렌 클로라이드(10 Ml) 중 2-페녹시-피리미딘-4-카르복실산(15)(0.19 g, 0.89 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.1 Ml)를 첨가한다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
시약 및 조건: (a) NaOH: CH2Cl2/물, 실온 12시간.
시약 및 조건: (b) NaH, DMF; 0oC, 2시간.
실시예 3
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5 H -피라졸로[1,2- a ]피라졸-1-온(18)
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-1-[2-(2-페녹시-피리미딘-4-카르보닐)피라졸리딘-1-일]에타논(17)의 제조:실온에서 메틸렌 클로라이드(1.5 mL) 중 2-페녹시-피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(16)(0.066 g, 0.28 mmol)을 NaOH(0.0112 g, 0.28 mmol)를 포함하는 2:5의 물/CH2Cl2용액(7 mL) 중 스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-1-피라졸리딘-1-일-에타논(6)(0.05 g, 0.18 mmol)의 현탁물에 적가한다. 이 용액을 18시간 동안 교반시키고, 추가의 2:5의 물/CH2Cl2로 희석시킨다. 층들을 분리시키고 수성상을 추가의 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득한다.
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5 H -피라졸로[1,2- a ]피라졸-1-온(18)의 제조:0℃에서 DMF(10 mL) 중 스피로[1,3-다이옥솔란-[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-1-[2-(2-페녹시-피리미딘-4-카르보닐)피라졸리딘-1-일]에타논(17)(0.19 g, 0.4 mmol)의 용액에 NaH(0.024 g, 0.6 mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 물로 추출하고, 건조시키고, 재농축시켜 목적 생성물을 수득한다.
스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[(2-플루오로-페녹시)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ3.87 (s, 2 H), 3.98-4.12 (m, 6 H), 6.96 (d, 1 H,J= 5.4 Hz), 7.09-7.15 (m, 2 H), 7.25-7.43 (m, 6 H), 8.50 (d, 1 H,J= 5.4 Hz). ESI=MS: m/z (상대적 강도) 465.2 (100, M++H). 분석치: C24H18F2N4O40.5H2O의 이론치: C 60.89; H 4.05; N 11.83. 실측치: C 61.26; H 3.72; N 11.63.
카테고리 II의 두번째 태양을 포함하는 화합물은 본 명세서에서 상기에 개설한 수렴성 합성법에 있어서 중간체(6) 대신 중간체(11)을 사용함으로써 제조할 수 있다.
스피로[1,3-다이옥산[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.75-1.94 (m, 2 H), 3.82-3.98 (m, 6 H), 4.24 (s, 2 H), 6.91 (d, 1 H,J= 5.4 Hz), 7.08-7.14 (m, 2 H), 7.24-7.42 (m, 5 H), 7.48-7.54 (m, 2 H), 8.49 (d, 1 H,J= 5.4 Hz). ESI=MS: m/z (상대적 강도) 460.9 (100, M++H). 분석치: C25H21FN4O4H2O의 이론치: C 62.76; H 4.85; N 11.71. 실측치: C 62.57; H 4.22; N11.57.
본 발명에 따른 카테고리 III의 첫번째 태양의 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물은 하기 식:
을 가지는 일반 골격을 가지는 에테르이며, R 단위가 식 -OR3을 가지는 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온의 2',6-스피로[1,3-다이티옥솔란] 유도체이다. 본 명세서의 하기 표 V에는 R 및 R1의 비제한적 예가 제공되어 있다.
화합물 번호 R R1
81 페녹시 4-플루오로페닐
82 2-플루오로페녹시 4-플루오로페닐
83 3-플루오로페녹시 4-플루오로페닐
84 4-플루오로페녹시 4-플루오로페닐
85 2,6-다이플루오로페녹시 4-플루오로페닐
86 2-사이아노페녹시 4-플루오로페닐
87 3-사이아노페녹시 4-플루오로페닐
88 2-트라이플루오로메틸페녹시 4-플루오로페닐
89 4-트라이플루오로메틸페녹시 4-플루오로페닐
90 2-메틸페녹시 4-플루오로페닐
91 4-메틸페녹시 4-플루오로페닐
92 2,4-다이메틸페녹시 4-플루오로페닐
93 3-N-아세틸아미노페녹시 4-플루오로페닐
94 2-메톡시페녹시 4-플루오로페닐
95 4-메톡시페녹시 4-플루오로페닐
96 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일 4-플루오로페닐
97 페녹시 3-(트라이플루오로메틸)페닐
98 2-플루오로페녹시 3-(트라이플루오로메틸)페닐
99 3-플루오로페녹시 3-(트라이플루오로메틸)페닐
100 4-플루오로페녹시 3-(트라이플루오로메틸)페닐
101 2,6-다이플루오로페녹시 3-(트라이플루오로메틸)페닐
102 2-사이아노페녹시 3-(트라이플루오로메틸)페닐
103 3-사이아노페녹시 3-(트라이플루오로메틸)페닐
104 2-트라이플루오로메틸페녹시 3-(트라이플루오로메틸)페닐
105 4-트라이플루오로메틸페녹시 3-(트라이플루오로메틸)페닐
106 2-메틸페녹시 3-(트라이플루오로메틸)페닐
107 4-메틸페녹시 3-(트라이플루오로메틸)페닐
108 2,4-다이메틸페녹시 3-(트라이플루오로메틸)페닐
109 3-N-아세틸아미노페녹시 3-(트라이플루오로메틸)페닐
110 2-메톡시페녹시 3-(트라이플루오로메틸)페닐
111 4-메톡시페녹시 3-(트라이플루오로메틸)페닐
112 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일 3-(트라이플루오로메틸)페닐
113 페녹시 4-클로로페닐
114 2-플루오로페녹시 4-클로로페닐
115 3-플루오로페녹시 4-클로로페닐
116 4-플루오로페녹시 4-클로로페닐
117 2,6-다이플루오로페녹시 4-클로로페닐
118 2-사이아노페녹시 4-클로로페닐
119 3-사이아노페녹시 4-클로로페닐
120 2-트라이플루오로메틸페녹시 4-클로로페닐
121 4-트라이플루오로메틸페녹시 4-클로로페닐
122 2-메틸페녹시 4-클로로페닐
123 4-메틸페녹시 4-클로로페닐
124 2,4-다이메틸페녹시 4-클로로페닐
125 3-N-아세틸아미노페녹시 4-클로로페닐
126 2-메톡시페녹시 4-클로로페닐
127 4-메톡시페녹시 4-클로로페닐
128 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일 4-클로로페닐
하기 방법은 본 발명에 따른 카테고리 II의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
시약 및 조건: (a)
시약 및 조건: (b)
시약 및 조건: (c)
시약 및 조건: (c)
실시예 4
스피로[1,3-다이티올란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5 H -피라졸로[1,2- a ]피라졸-1-온](22)
1-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-피라졸리딘-4-온(19)의 제조:메탄올(30 mL) 중 2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-옥소-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(4)(1 g, 4.5 mmol)의 용액에 Pd/C(100 mg)를 첨가한다. 수소 기체를 충전시킨 풍선을 플라스크 위에 놓고 혼합물을 3시간 동안 교반시킨다. 용액을 여과하여 촉매를 제거하고, 진공 하에 농축시켜 0.8 g의 목적 생성물을 황색 오일로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
스피로[1,3-다이티올란[2',4]-2-[(4-플루오로페닐)-1-피라졸리딘-1-일] 에타논](20)의 제조:메틸렌 클로라이드(13 mL) 중 1-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-피라졸리딘-4-온(19)(0.4 g, 1.8 mmol) 및 1,2-에탄다이티올(0.23 mL, 2.7 mmol)의 용액에 삼플루오르화 붕소 에테레이트(0.4 mL)를 첨가한다. 반응물을 18시간 동안 교반시킨 후 용액을 0.1 N HCl, 염수로 추출하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
스피로[1,3-다이티올란[2',4]-2-(4-플루오로페닐)-1-[2-(2-페녹시피리미딘-4-카르보닐)피라졸리딘-1-일]-에타논](21)의 제조:5:3의 메틸렌 클로라이드/물(8 mL) 중 스피로[1,3-다이티올란[2',4]-2-[(4-플루오로페닐)-1-피라졸리딘-1-일]-에타논](20)(0.25 g, 0.83 mmol) 및 NaOH(0.05 g, 1.2 mmol)의 현탁물에 2-페녹시-피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(16)(0.295 g, 1.2 mmol)을 첨가한다. 반응 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후 층들을 분리시키고, 유기상을 20% NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 예비 HPLC로 정제하여 0.35 g의 목적 생성물을 수득한다.
스피로[1,3-다이티올란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5 H -피라졸로[1,2- a ]피라졸-1-온](22)의 제조:-5℃에서 NaH(0.42 g, 1.1 mmol)를 DMF(5 mL) 중 스피로[1,3-다이티올란[2',4]-2-(4-플루오로페닐)-1-[2-(2-페녹시피리미딘-4-카르보닐)피라졸리딘-1-일]-에타논](21)(0.35 g, 0.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 냉각 하에 1시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 0.1 N HCl로 세척한다. 산 층을 알칼리성으로 만들고 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 0.1 g(30% 수율)의 목적 생성물을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ3.35-3.50 (m, 4 H), 4.09 (s, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 6.93 (d, 1 H,J= 5.1 Hz), 7.10-7.17 (m, 2 H), 7.23-7.43 (m, 5 H), 7.48-7.53(m, 2 H), 8.52 (d, 1 H,J= 5.1 Hz). ESI=MS: m/z (상대적 강도) 478.9 (100, M++H) 분석치: C24H19FN4O2S20.5 H2O의 이론치: C, 59.12; H, 4.13; N, 11.49. 실측치: C, 58.87; H, 3.95; N, 11.91.
하기는 본 발명에 따른 다른 화합물의 비제한적 예이다.
스피로[1,3-다이옥산[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[(2-(S)-(α)-메틸-벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
스피로[1,3-다이옥산[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1,1-다이메틸에틸아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
스피로[1,3-다이옥산[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
스피로[1,3-다이옥산[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-{2-[(2-메틸페닐)메틸아미노]피리미딘-4-일}-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온].
본 발명의 유사체(화합물)는 조제자가 본 명세서에서 명백하게 예시되어 있지 않은 유사체의 제조에 있어서의 합리적인 합성 전략을 적용하는 것을 돕기 위하여 여러 카테고리로 배열된다. 카테고리로의 배열은 본 명세서에서 기술한 관심있는 조성물의 효능 증가 또는 감소를 암시하지는 않는다.
본 명세서에서 상기에 열거 및 기술되어 있는 화합물은 다수의 경우에 있어서 1 마이크로몰(μM) 이하의 수준의 활성(본 명세서에서 하기되어 있는 세포를 기초로 하는 분석에서의 IC50또는 본 명세서에 참고된 활성)을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 세포로부터의 염증성 사이토카인 생성을 효과적으로 차단할 수 있어 하나 이상의 사이토카인의 세포외 방출과 관련된 하나 이상의 질환 또는 증후군이 완화, 경감, 조절, 감소, 지연 또는 예방되게 한다. 염증성 질환은 하기 비제한적 예와 관련된 것을 포함한다:
i) 인터류킨-1(IL-1): 많은 질환, 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 그리고 연결 조직 손상과 관련한 기타 질환과 연관있는 분자로 생각된다.
ii) 사이클록시게나제-2(COX-2): 사이토카인 방출 억제제는, 사이토카인에 의해 증가되는 것으로 밝혀진 유도성 COX-2 발현의 억제제로 제안되어 있다. 문헌[M. K. O'Banion 등.,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 4888 (1998)].
iii) 종양 괴사 인자 α(TNF-α): 이러한 전-염증성(pro-inflammatory) 사이토카인은 다수의 질환 또는 증후군, 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 장질환(IBS), 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환, 및 악액질에서 중요한 매개체로 제안되어 있다.
조제자가 치료하고자 하는 각각의 질환 또는 병은 소정의 치료 수준을 얻기 위하여 본 명세서에 기술된 화합물의 상이한 수준 또는 양을 필요로 할 수 있다. 조제자는 숙련자에게 알려져 있는 임의의 공지의 시험 절차로 상기 양을 결정할 수 있다.
본 발명은 또한 인간 또는 고등 포유류의 정상적인 생리학적 조건 하에서 본 명세서에 기술된 화합물을 방출하는 본 화합물의 형태에 관한 것이다. 이러한 태양의 하나의 반복기는 본 명세서에 기술된 유사체의 제약적으로 허용가능한 염을 포함한다. 전달 양식, 부형제 등과의 적합성을 위하여, 조제자는 본 발명의 유사체의 하나의 염 형태를 다른 것에 우선하여 선택할 수 있는데, 이는 본 화합물 그 자체가 본 명세서에 기술된 질환 진행을 완화시키는 활성 화학종이기 때문이다.
이러한 태양과 관련된 것은 본 발명의 유사체의 "전구약(pro-drug)" 형태의 다양한 전구체이다. 본 명세서에 기술된 사이토카인 활성에 대하여 그 자체가 활성을 갖지 않지만 대신에 인간 또는 고등 포유류의 신체로 전달될 경우 신체의 정상적인 기능에 의해, 특히 위, 혈장에 존재하는 효소에 의해 촉진되며 부모 유사체(parent analog)를 방출하는 화학 반응을 겪게 되는 본 유사체의 형태인 화학종으로서 본 발명의 화합물을 제형화하는 것이 바람직할 수 있다. "전구약"이라는 용어는 생체 내에서 활성 약제로 전환되는 상기 화학종과 관련된다.
제형
또한 본 발명은 본 발명에 따른 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물을 함유하는 조성물 또는 제형에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 하기를 함유한다:
a) 염증성 사이토카인의 방출을 억제하는 데에 효과적인 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 바이사이클릭 피라졸론 및 그의 유도체; 및
b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.
본 발명의 목적에 있어서, "부형제" 및 "캐리어(carrier)" 라는 용어는 본 발명의 기술에 있어서 호환적으로 두루 사용되며, 상기 용어는 본 명세서에서 "안전하며 유효한 제약 조성물의 제형화 실행에서 사용되는 성분"으로 정의된다.
조제자는, 부형제가 전달을 위한 전반적인 비히클(vehicle)의 일부로서뿐만 아니라 활성 성분이 수용자에 의해 효과적으로 흡수되도록 하기 위한 수단으로 작용하는 안전하고 안정하며 기능적인 약제의 전달에서 주로 작용하는 데에 사용된다는 것을 알 것이다. 부형제는 불활성 충전제와 같은 단순하며 직접적인 기능을 충족시킬 수 있거나, 본 발명에서 사용되는 부형제는 본 성분을 위에 안전하게 전달하는 것을 보증하기 위한 pH 안정화 시스템 또는 코팅의 일부일 수 있다. 조제자는 본 발명의 화합물에서 세포적 효능, 약물 동력학적 특성, 그리고 경구적 생체 이용률이 개선되었다는 사실도 이용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물의 전구체 또는 "전구약" 형태를 함유하는 조성물 또는 제형에 관한 것이다. 일반적으로 본 발명의 이러한 전구체 함유 조성물은 하기를 함유한다:
a) 생체 내에서 염증성 사이토카인의 방출을 억제하는 데에 효과적인 상응하는 유사체를 방출하는 작용을 하는 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 바이사이클릭 피라졸론 유도체; 및
b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.
사용 방법
본 발명은 또한 하나 이상의 염증 유도 사이토카인, 특히 인터류킨-1(IL-1),종양 괴사 인자-α(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6) 및 인터류킨-8(IL-8)의 수준을 조절함으로써 세포외 염증성 사이토카인의 수준에 영향을 받는 질환을 조절, 중재 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 인간 또는 고등 포유류에게 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 염증성 사이토카인 억제제 함유 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 염증성 사이토카인 억제제는 하나 이상의 조절 부위가 성취될 수 있는 방식으로 전달될 수 있기 때문에, 하나 이상의 질환이 동시에 조정될 수 있다. 과도한 사이토카인 활성을 조정하는 염증성 사이토카인 억제제의 조절 또는 억제에 의해 영향을 받는 질환의 비제한적 예로는 골관절염, 류마티스 관절염, 당뇨병, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 들 수 있다.
절차
본 발명의 화합물에 있어서의 효능을 평가할 수 있는데, 예를 들어 사이토카인 억제 상수 Ki및 IC50값은 조제자에 의해 선택되는 임의의 방법으로 측정할 수 있다.
적합한 분석법의 비제한적 예로는 하기를 들 수 있다:
i) 문헌 [L. Al Reiter,Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994)]에 기술되어 있는 UV-가시광 기질 효소 분석법.
ii) 문헌[Thornberry 등,Nature, 356, 768-774 (1992)]에 기술되어 있는 형광성 기질 효소 분석법.
iii) 2001년 3월 20일에 허여된 특허[U.S. 6,204,261 B1, Batchelor 등]에 기술되어 있는 PBMC 세포 분석법.
상기 인용 문헌 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다.
또한, 종양 괴사 인자(TNF-α의 억제는, 본 명세서에서 하기의 관련 부분에서 참고로 인용 및 재현되는 하기 문헌에 기술되어 있는 리포폴리사카라이드(LPS)에 의해 자극되는 인간 단핵구 세포(THP-1)를 이용하여 측정할 수 있다:
i) 문헌[K. M. Mohler 등., "Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing" Nature,370, pp 218-220 (1994)].
ii) 2001년 10월 2일에 허여된 특허[U.S. 6,297,381 B1, Cirillo 등].
리포폴리사카라이드에 의해 자극된 THP 세포에서의 TNF-α의 억제를 측정함으로써 사이토카인 생성 억제를 관찰할 수 있다. 모든 세포 및 시약은, 추가의 L-글루타민(총 4 mM), 페니실린 및 스트렙토마이신(각각 50 단위/mL)과 소 태아 혈장(FBS 3%)(깁코(GIBCO)사 제품, 모두 최종 농도)이 보충된, 페놀 레드 및 L-글루타민을 함유하는 RPMI 1640에 희석시킨다. 분석은 살균 조건 하에 수행하며, 시험 화합물 제제만은 살균하지 않은 것이다. 초기의 원액을 DMSO 중에 제조하고, 이어서 원하는 최종 분석 농도보다 2배 더 높은 농도로 RPMI 1640에 희석시킨다. 융합성(confluent) THP.1 세포(2 x 106개의 세포/mL 의 최종 농도; 미국 메릴랜드주 록빌 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 컴퍼니(American Type Culture Company)제)를,125 ㎕ 의 시험 화합물(2배로 농축됨) 또는 DMSO 비히클(대조, 블랭크(blank))을 담은 둥근 바닥의 96웰 폴리프로필렌 배양 플레이트(코스타(Costar) 3790; 살균)에 첨가한다. DMSO 농도는 최종적으로 0.2%를 초과해서는 아니된다. 세포 혼합물을 37oC, 5% CO2에서 30분 동안 예비인큐베이션한 후 리포폴리사카라이드(LPS, 최종 1 ㎍/mL; 혈청형이 0111.B4인 대장균(E. coli)으로부터 유래된 시그마(Sigma) L-2630; -80℃에서 내독소에 대하여 스크리닝된 희석 H2O 비히클 중 1 mg/mL 원액으로 보관)로 자극한다. 블랭크(미자극)에는 H2O 비히클을 수여하는데; 최종 인큐베이션 부피는 250 ㎕ 이다. 인큐베이션(4시간)은 상기한 바와 같이 진행한다. 실온, 1600 rpm(4033 g)에서 5분 동안 플레이트를 원심분리함으로써 분석을 종결시키고; 이어서 상청액을 청결한 96웰 플레이트로 옮기고 구매가능한 엘라이자(ELISA) 키트(미국 캘리포니아주 카마릴로 소재의 바이오소스(Biosource) #KHC3015)로 인간 TNF-α에 대하여 분석할 때까지 -80℃에서 보관한다. 계산된 IC50값은, 최대 TNF-α 생성량을 50% 감소시키는 시험 화합물의 농도이다.
본 발명의 특정 실시 형태들이 예시되고 기술되었지만, 당업계의 숙련자에게는 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 각종 변동 및 변경이 이루어질 수 있음이 자명할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주 내에 속하는 그러한 모든 변동 및 변경을 첨부된 청구의 범위에 포함시키고자 한다.

Claims (14)

  1. 하기 식을 가지며 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물:
    (여기서, R은:
    a) -O[CH2]kR3; 또는
    b) -NR4aR4b이고;
    R3은 치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 하이드로카르빌, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 알킬렌아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 알킬렌헤테로아릴이며; 지수 k는 0 내지 5이고;
    R4a및 R4b는 각각 독립적으로:
    a) 수소; 또는
    b) -[C(R5aR5b)]mR6이며;
    각각의 R5a및 R5b는 독립적으로 수소, C1-C4의 선형, 분지형, 또는 사이클릭 알킬 및 그의 혼합물이고; R6은 -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2;치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; R7은 수소, 수용성 양이온, 또는 C1-C4알킬이고; 지수 m은 0 내지 5이며;
    R1은:
    a) 치환 또는 비치환 아릴; 또는
    b) 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    동일한 탄소 원자 상의 2개의 R2단위는 함께 4 내지 7개의 원자를 가지는 스피로사이클릭 고리를 형성하며, R2단위의 밸런스는 독립적으로:
    a) 수소;
    b) -O(CH2)jR8;
    c) -(CH2)jNR9aR9b;
    d) -(CH2)jCO2R10;
    e) -(CH2)jOCO2R10;
    f) -(CH2)jCON(R10)2; 및
    g) 2개의 R2단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8, R9a, R9b및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 및 그의 혼합물이고; R9a및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며; 2개의 R10단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; j는 0 내지 5의 지수이며; 지수 n은 3 내지 5이다).
  2. 제1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물:
    .
    (여기서, R은 식 -OR3(여기서, R3은 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로-페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 2-사이아노페닐, 3-사이아노페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,4-다이메틸페닐, 3-N-아세틸-아미노페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐 및 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 가지는 단위;
    하기 식:
    을 가지는 아미노 단위; 또는 하기 식:
    을 가지는 아미노 단위이고, R5a및 R5b는 각각 C1-C4알킬이며, R6은 수소, 메틸, 에틸, 비닐, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 1-하이드록시-1-메틸에틸, 카르복시, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-아미노페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시-페닐, 4-(프로판술포닐)페닐, 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R 단위는 R5a, R5b및 R6이 동일하지 않을 경우 표시된 입체 화학을 가진다).
  3. 제1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물:
    (여기서, R은 식 -OR3(여기서, R3은 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로-페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 2-사이아노페닐, 3-사이아노페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,4-다이메틸페닐, 3-N-아세틸-아미노페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐 및 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 가지는 단위;
    하기 식:
    을 가지는 아미노 단위; 또는 하기 식:
    을 가지는 아미노 단위이고, R5a및 R5b는 각각 C1-C4알킬이며, R6은 수소, 메틸, 에틸, 비닐, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 1-하이드록시-1-메틸에틸, 카르복시, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-아미노페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시-페닐, 4-(프로판술포닐)페닐, 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R 단위는 R5a, R5b및 R6이 동일하지 않을 경우 표시된 입체 화학을 가진다).
  4. 제1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물:
    (여기서, R은 식 -OR3(여기서, R3은 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로-페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 2-사이아노페닐, 3-사이아노페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,4-다이메틸페닐, 3-N-아세틸-아미노페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐 및 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 가지는 단위;
    하기 식:
    을 가지는 아미노 단위, 또는 하기 식:
    을 가지는 아미노 단위이고, R5a및 R5b는 각각 C1-C4알킬이며, R6은 수소, 메틸, 에틸, 비닐, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 1-하이드록시-1-메틸에틸, 카르복시, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-아미노페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시-페닐, 4-(프로판술포닐)페닐, 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R 단위는 R5a, R5b및 R6이 동일하지 않을 경우 표시된 입체 화학을 가진다).
  5. 제1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물:
    (여기서, R3은 치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 하이드로카르빌, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 알킬렌아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 알킬렌헤테로아릴이고; 지수 k는 0 내지 5이다).
  6. 제5항에 있어서, R3이 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 2-사이아노페닐, 3-사이아노페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,4-다이메틸페닐, 3-N-아세틸아미노페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐 및 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물:
    (여기서, 각각의 R5a및 R5b는 독립적으로 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2;C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, 또는 그의 혼합물이고; R6은 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2;치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 아릴 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; R7은 수소, 수용성 양이온, C1-C4알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고; 지수 m은 0 내지 5이다).
  8. 제7항에 있어서, R6이 수소, 메틸, 에틸, 비닐, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 1-하이드록시-1-메틸에틸, 카르복시, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-아미노페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시-페닐, 4-(프로판술포닐)페닐, 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, R5a및 R5b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물:
    .
    (여기서, R5b는 메틸이고; R6은 -OH, -NH2, -CO2H, -CO2CH3및 -CONH2로 이루어진 군으로부터 선택된다).
  11. 제10항에 있어서, R5b가 메틸이고; R6이 메틸, 에틸, 비닐, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 1-하이드록시-1-메틸에틸, 카르복시, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-아미노페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시-페닐, 4-(프로판술포닐)페닐, 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[(2-(S)-(α)-메틸-벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
    스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1-(S)-메틸-2-메톡시에틸아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
    스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
    스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1-(S)-메틸-2-하이드록시-2-메틸프로필-아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
    스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
    스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(2-플루오로-벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
    스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(3-플루오로-벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
    스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(2-트라이플루오로메틸-벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
    스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
    스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(2-플루오로-벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
    스피로[5',5'-다이메틸-1,3-다이옥산[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1-(S)-메틸벤질아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
    스피로[5',5'-다이메틸-1,3-다이옥산[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1-(S)-메틸-2-메톡시-에틸아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
    스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
    스피로[1,3-다이옥솔란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[(2-플루오로-페녹시)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
    스피로[1,3-다이옥산[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
    스피로[1,3-다이티올란[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
    스피로[1,3-다이옥산[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[(2-(S)-(α)-메틸-벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
    스피로[1,3-다이옥산[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1,1-다이메틸에틸아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온];
    스피로[1,3-다이옥산[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(벤질아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]; 및
    스피로[1,3-다이옥산[2',6]-2-(4-플루오로페닐)-3-{2-[(2-메틸페닐)메틸아미노]피리미딘-4-일}-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온]으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 하기를 함유하는 제약 조성물:
    a) 하기 식:
    (여기서, R은:
    a) -O[CH2]kR3; 또는
    b) -NR4aR4b이고;
    R3은 치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 하이드로카르빌, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 알킬렌아릴, 또는 치환또는 비치환 헤테로아릴 또는 알킬렌헤테로아릴이며; 지수 k는 0 내지 5이고;
    R4a및 R4b는 각각 독립적으로:
    a) 수소; 또는
    b) -[C(R5aR5b)]mR6이며;
    각각의 R5a및 R5b는 독립적으로 수소, C1-C4의 선형, 분지형, 또는 사이클릭 알킬, 또는 그의 혼합물이고; R6은 -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2;치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; R7은 수소, 수용성 양이온, 또는 C1-C4알킬이고; 지수 m은 0 내지 5이며;
    R1은:
    a) 치환 또는 비치환 아릴; 또는
    b) 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    동일한 탄소 원자 상의 2개의 R2단위는 함께 4 내지 7개의 원자를 가지는 스피로사이클릭 고리를 형성하며, R2단위의 밸런스는 독립적으로:
    a) 수소;
    b) -O(CH2)jR8;
    c) -(CH2)jNR9aR9b;
    d) -(CH2)jCO2R10;
    e) -(CH2)jOCO2R10;
    f) -(CH2)jCON(R10)2; 및
    g) 2개의 R2단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8, R9a, R9b및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 또는 그의 혼합물이고; R9a및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며; 2개의 R10단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; j는 0 내지 5의 지수이며; 지수 n은 3 내지 5임)을 가지며 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는, 유효량의 하나 이상의 바이사이클릭 피라졸론; 및
    b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.
  14. 인간 및 고등 포유류에서 염증성 사이토카인의 세포외 방출을 조절하는 방법에 있어서,
    a) 하기 식:
    (여기서, R은:
    a) -O[CH2]kR3; 또는
    b) -NR4aR4b이고;
    R3은 치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 하이드로카르빌, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 알킬렌아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 알킬렌헤테로아릴이며; 지수 k는 0 내지 5이고;
    R4a및 R4b는 각각 독립적으로:
    a) 수소; 또는
    b) -[C(R5aR5b)]mR6이며;
    각각의 R5a및 R5b는 독립적으로 수소, C1-C4의 선형, 분지형, 또는 사이클릭 알킬, 또는 그의 혼합물이고; R6은 -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2;치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; R7은 수소, 수용성 양이온, 또는 C1-C4알킬이고; 지수 m은 0 내지 5이며;
    R1은:
    a) 치환 또는 비치환 아릴; 또는
    b) 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    동일한 탄소 원자 상의 2개의 R2단위는 함께 4 내지 7개의 원자를 가지는 스피로사이클릭 고리를 형성하며, R2단위의 밸런스는 독립적으로:
    a) 수소;
    b) -O(CH2)jR8;
    c) -(CH2)jNR9aR9b;
    d) -(CH2)jCO2R10;
    e) -(CH2)jOCO2R10;
    f) -(CH2)jCON(R10)2; 및
    g) 2개의 R2단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8, R9a, R9b및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 또는 그의 혼합물이고; R9a및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며; 2개의 R10단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; j는 0 내지 5의 지수이며; 지수 n은 3 내지 5임)을 가지며 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는, 유효량의 하나 이상의 바이사이클릭 피라졸론; 및
    b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 제약 조성물을 인간 또는 고등 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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