RU2797412C1 - Способ получения N-(2-хлорэтил)-N'-циклогексил-N-нитрозомочевины - Google Patents
Способ получения N-(2-хлорэтил)-N'-циклогексил-N-нитрозомочевины Download PDFInfo
- Publication number
- RU2797412C1 RU2797412C1 RU2022114071A RU2022114071A RU2797412C1 RU 2797412 C1 RU2797412 C1 RU 2797412C1 RU 2022114071 A RU2022114071 A RU 2022114071A RU 2022114071 A RU2022114071 A RU 2022114071A RU 2797412 C1 RU2797412 C1 RU 2797412C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloroethyl
- reaction mixture
- added
- acetonitrile
- mbar
- Prior art date
Links
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 14
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 claims abstract description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical class CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 abstract description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- BIOZXMXBLXQEBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-cyclohexylurea Chemical compound ClCCNC(=O)NC1CCCCC1 BIOZXMXBLXQEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- MJBAEQKACQBEMK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-(2-hydroxyethyl)urea Chemical compound OCCNC(=O)NC1CCCCC1 MJBAEQKACQBEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000012503 pharmacopoeial method Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004834 15N NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPEHQHXBPDGGDP-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-2-one Chemical compound CC#N.CC(C)=O GPEHQHXBPDGGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины (ломустина). Способ, заключающийся в том, что к охлажденному до температуры (-2-0)°С раствору моноэтаноламина в ацетонитриле капельно добавляют циклогексилизоцианат и перемешивают полученный состав в течение 4 часов при температуре 0-5°С, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и после сушки в вакууме при 20°С и минимальном давлении 12 мБар, растворяют в хлорированном углеводороде с температурой кипения 50-70°C с последующим охлаждением, добавлением мягкого органического основания и хлористого тионила, выдержкой реакционной смеси при нагревании не более 50-60°C с получением хлорэтильного производного. Затем хлорэтилъное производное растворяют в 85%-ной муравьиной кислотой при охлаждении до (-5±2)°С, прибавляют нитрит натрия, полученную реакционную смесь при температуре до (-5+2)°С выдерживают в течение 2 часов и обрабатывают концентрированной соляной кислоты в течение 1 часа с последующим осаждением конечного продукта из воды, фильтрацией и перекристаллизацией из ацетонитрила и финишной сушкой в вакууме при 28°С и минимальном давлении 12 мБар, или хлорэтилъное производное растворяют в 98-99%-ной муравьиной кислотой при охлаждении до 0±5°С, прибавляют нитрит натрия, полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем прибавляют холодную воду и перемешивают еще 30 мин, а выпавший осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при 28°С и минимальном давлении 12 мБар. Технический результат заключается в упрощении способа получения ломустина с целью повышения безопасности синтеза и повышения выхода конечного продукта. 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к усовершенствованию способа получения N-(2-хлорэтил)-N'-циклогексил-N-нитрозомочевины (I) (ломустина, также известного как белустина, 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины, CCNU) - противоопухолевого средства алкилирующего типа действия (код ATX L01AD02), со следующей структурной формулой
Действие ломустина основано на алкилировании ДНК и РНК, а также ингибировании отдельных этапов синтеза нуклеиновых кислот и репарации отдельных разрывов цепи ДНК, а также торможении ключевых ферментативных процессов путем изменения структуры и функции многих белков и ферментов.
T.J. Thompson, G.S. McCaleb и др. (J. Med. Chem., 1966, 9 (6): 892-911) описали два способа нитрозирования 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексилмочевины в среде муравьиной кислоты, отличающихся друг от друга содержанием воды в реакционной смеси. При этом авторами отмечено, что при добавлении воды в реакционную смесь образуется смесь изомеров а (ломустин - X=NO; Y=H) и b (Х=Н; Y=NO) следующей формулы:
В отсутствии воды - образуется чистый изомер а, который является целевым продуктом. Содержание каждого изомеров, установлено методом ЯМР-спектроскопии на ядрах 1H составило для изомера а - 65%, для изомера b - 35%.
Также авторами предложен способ превращения смеси изомеров а и b в целевой ломустин путем обработки последней безводной муравьиной кислотой.
Известен также 3-стадийный способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины [J. Org. Chem., т. 46. 12, 2479-2489, 1981 г.).
Химическая схема данного процесса приведена ниже.
Согласно указанному способу, циклогексилизоцианат (II) в течение длительного времени (12 часов) обрабатывают моно этанол амином (III) в среде серного эфира; полупродукт (IV) из реакционной смеси выделяют перекристаллизацией и кипятят в среде хлористого тионила с образованием хлорэтильного производного (V). Данный процесс сопровождается осмолением и полупродукт (V) требует очистки методом колоночной хроматографии с последующей кристаллизацией, что приводит к низкому выходу по данной стадии.
Полупродукт (V) нитрозируют смесью сухого нитрита натрия в среде 98-99% муравьиной кислоты с выходом целевого продукта (ломустина) около 26,7%. Низкий выход ломустина обусловлен образованием побочных продуктов на стадии образования хлорэтильного производного (V), технологических потерь, неизбежных при перекристаллизации и очистки колоночной хроматографии, а также образованием побочного продукта реакции нитрозирования (изомер b). Целевой продукт очищают перекристаллизацией из смеси серного и петролейного эфиров.
Недостатками известного способа являются:
- использование взрывоопасных растворителей - диэтилового и петролейного эфира, что крайне нежелательно для производственных условий;
- большая продолжительность процесса - 12 часов;
- необходимость очистки продукта реакции - 1-(2-гидроксиэтил)-3-циклогексилмочевины, что усложняет технологию, и приводит к увеличению расходных норм сырья;
- кипячение в среде хлористого тионила, приводящее к осмолению, чем обусловлен низкий выход хлорэтильного производного - до 41%;
- сильно загрязненный полупродукт - 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексилмочевина требует сложной очистки (колонка с силикагелем с последующей кристаллизацией);
- нитрозирование проводят в практически безводной (98-99%-ной) муравьиной кислоте, что также приводит к увеличению расходных норм сырья;
- образование изомера целевого продукта - 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-3-нитрозомочевины, превращение которого в целевой продукт не предусмотрено.
Все вышеприведенные недостатки делают описанный процесс технологически сложным, нерентабельным и обуславливают довольно низкий выход целевого продукта - 26,7%.
В качестве прототипа использован способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины, защищенный RU 2192413, С07С 275/26, С07С 275/66, С07С 275/68, опубл. 10.11.2002.
Авторы проводили синтез, аналогично вышеуказанным способам; по схеме:
Согласно данному способу, для уменьшения взрывоопасности процесса синтеза на первой стадии, процесс проводят в среде ацетонитрила, использование которого позволило сократить время реакции в 3 раза. Продукт реакции (IV) выпадает из реакционной смеси в виде осадка, который отфильтровывают и без дополнительной очистки направляют на стадию взаимодействия с хлористым тионилом. Для уменьшения осмоления процесс проводят в среде толуола с использованием в качестве катализатора кислоты Льюиса (хлорида цинка). Реакционную смесь выдерживают при 80°С в течение 1 часа, отгоняют остатки хлористого тионила и толуола в вакууме. Полупродукт (V) осаждают из реакционной смеси с помощью воды.
Затем производное (V) нитрозируют смесью нитрита натрия и 85%-ной муравьиной кислоты при охлаждении реакционной смеси не выше 5°С в течение 2 часов. Кристаллический осадок желтого цвета промывают водой и сушат.
С целью трансфера нитрозогруппы из положения 7 в положение 5 и получения целевого продукта, авторами предложено обрабатывать реакционную смесь на заключительной стадии концентрированной соляной кислотой в течение 1 часа.
Технический ломустин осаждают водой. Очистку технического продукта проводят перекристаллизацией из смеси ацетон-ацетонитрил. Выход ломустина (I) составляет около 75 г, его качество соответствует требованиям Британской фармакопеи издания 2000 г. (требования аналогичны требованиям Европейской фармакопеи, издание 3): т.пл. 90,0-91,0°С, хлориды - менее 0,05%, количественное содержание 98,85%.
Из литературных данных известно, что хлористый тионил при нагревании выше температуры кипения (75,6°С) разлагается на дитиодихлорид, сернистый газ и хлор (Химическая энциклопедия в пяти томах, авторы: Научно-редакционный совет издательства "Советская энциклопедия", том 4, М, "Советская энциклопедия", 1995). В условиях реакции по способу-прототипу, данное обстоятельство вследствие протекания побочных реакций приводит к осмолению реакционной массы, уменьшению выхода полупродукта (V) и необходимости дополнительных операций по очистке, соответственно, указанные в методе-прототипе выход и чистота продукта представляются существенно завышенными.
Также качество продукта оценено только по трем показателям монографии Британской фармакопеи и, в частности, не подтверждена его подлинность.
Более того, за 20 лет, прошедших с момента опубликования способа-прототипа, появились более точные методы контроля фармацевтических субстанций, а мировые фармакопеи ужесточили требования к качеству субстанции ломустина.
В связи с этим, а также с учетом требований охраны труда на производстве активных фармацевтических субстанций, авторами была поставлена задача усовершенствования и масштабирования лабораторного способа синтеза ломустина для промышленного производства продукта фармацевтического качества, удовлетворяющего требованиям Европейской Фармакопеи издания 10.0 и Государственной Фармакопеи издания XIV (микробиологическая чистота) в килограммовом масштабе.
Настоящее изобретение направлено на достижение технического результата, заключающегося в упрощении способа получения ломустина с целью повышения безопасности синтеза и повышения выхода конечного продукта за счет устранения осмоления и замены высококипящего толуола на хлорированные углеводороды и хлорида цинка на мягкое органическое основание.
Указанный технический результат достигается тем, что способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины (I), заключается в том, что к охлажденному раствору моно этанол амина (III) в ацетонитриле, капельно добавляют циклогексилизоцианат (II) и перемешивают полученный состав в течение 4 час при температуре 0-5°С, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и после сушки в вакууме при 20°С и минимальном давлении 12 мБар, растворяют в подходящем хлорированном углеводороде с последующим охлаждением и добавлением мягкого органического основания и хлористого тионила; выдержка реакционной смеси при нагревании не более 50-60°С и последующая ее обработка дает на выходе хлорэтильное производное (V) с выходом до 75% без осмоления реакционной смеси и необходимости очистки целевого продукта, затем, для первого варианта исполнения:
- хлорэтильное производное (V) растворяют в 85%-ной муравьиной кислоте при охлаждении до (-5±2)°С, прибавляют нитрит натрия, полученную реакционную смесь при температуре до (-5±2)°С выдерживают в течение 2 час и обрабатывают концентрированной соляной кислоты в течение 1 часа с последующим осаждением конечного продукта из воды, фильтрацией и перекристаллизацией из ацетонитрила и финишной сушкой в вакууме при 28°С и минимальном давлении 12 мБар,
или, для второго варианта исполнения:
- хлорэтильное производное (V) растворяют в 98-99%-ной муравьиной кислоте при охлаждении до 0±5°С, прибавляют нитрит натрия, полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин., затем разбавляют холодной воды и перемешивают еще 30 мин, а выпавший осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при 28°С и минимальном давлении 12 мБар.
Указанные признаки являются существенными и взаимосвязаны с образованием устойчивой совокупности существенных признаков, достаточной для получения требуемого технического результата.
Согласно настоящему изобретению, рассматривается новый способ промышленного синтеза ломустина (I), который осуществляется по следующей схеме: взаимодействием циклогексилизоцианата (II) и моноэтаноламина (III) в ацетонитриле получают 1-(2-гидрокси)-3-циклогексилмочевину (IV), которую после выделения в чистом виде, обрабатывают хлористым тионилом в присутствии органического основания в мягких условиях. Полученную 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексилмочевину (V) после перекристаллизации нитрозируют смесью нитрита натрия и муравьиной кислоты как с добавлением воды в реакционную смесь, так и без нее. В первом случае образуется смесь изомеров: ломустин (I) и 1-циклогексил-3-(2-хлорэтил)-3-1-нитрозомочевина, последнюю изомеризуют в ломустин в сильнокислой среде; во втором случае образуется ломустин. Целевой продукт очищают перекристаллизацией из ацетонитрила.
В части получения ломустина используют один из двух альтернативных приемов, а именно:
- по первому приему получения: осадок растворяют в 85%-ной муравьиной кислоте при охлаждении до (-5±2)°С, прибавляют нитрит натрия, полученную реакционную смесь при температуре до (-5±2)°С выдерживают в течение 2 час и обрабатывают концентрированной соляной кислоты в течение 1 час с последующим осаждением конечного продукта из воды, фильтрацией и перекристаллизацией из ацетонитрила и сушкой в вакууме при 28°С и минимальном давлении 12 мБар;
- по второму приему получения: осадок растворяют в 98-99%-ной муравьиной кислоте при охлаждении до 0±5°С, прибавляют нитрит натрия, полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин., затем разбавляют холодной водой и перемешивают еще 30 мин, а выпавший осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при 28°С и минимальном давлении 12 мБар.
Указанный способ получения ломустина позволяет получить продукт фармакопейного качества стабильный, как минимум, в течение 24 мес.
Таким образом, технический результат достигается тем, что на стадии получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексилмочевины (V) высококипящий толуол заменен на хлорированные производные алканов с целевой температурой кипения 50-70°С; в качестве катализатора были использованы мягкие органические основания, такие как пиридин, диметилформамид, что позволило снизить температуру проведения реакции до 50-60°С, и провести процесс в более мягких условиях с большим выходом.
Нитрозирование хлорпроизводного (V) проводили согласно способа-прототипа (метод А) и описанному в работе (1) безводному способу (метод Б).
Перекристаллизацию технического ломустина проводили из чистого ацетонитрила. Газообразные побочные продукты реакции поглощаются раствором гидроксида натрия в воде.
Структура целевого ломустина подтверждена методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса на ядрах 1Н и 13С и 15N. Химические сдвиги (δ, м.д.) атомов вещества молекулы ломустина в ЯМР-спектрах указаны в таблице 1, в качестве растворителя использовался d-DMSO.
где:
s - синглет, d - дублет, t - триплет, qd - квадруплет дублетов, qt - квадруплет триплетов, m - мультиплет, верхний индекс - номер атома в формуле ломустина.
Нижеследующие примеры характеризуют предлагаемое изобретение, но не ограничивают его.
Пример 1. Синтез 1-(2-гидроксиэтил)-3-циклогексилмочевины (IV)
К раствору 772 г моноэтаноламина (III) в ацетонитриле, охлажденному до температуры (-2 -0)°С, прикапывают 1540 г циклогексилизоцианата (II), перемешивают 4 часа при температуре 0-5°С. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и сушат в вакууме при 20°С и минимальном давлении 12 мБар.
Получают белый кристаллический продукт с температурой плавления 96-99°С. Выход: 2150 г (93,4%).
Пример 2. Синтез 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексилмочевины (V)
К раствору 2140 г 1-(2-гидроксиэтил)-3-циклогексилмочевины (IV) в трихлорметане прибавляют 240 мл пиридина, затем при температуре (-10±2)°С прикапывают 2640 мл тионилхлорида. Реакционную смесь выдерживают при температуре 50-60°С в течение 2 часов, затем упаривают под вакуумом на роторном испарителе до прекращения выделения погона. Остаток в колбе обрабатывают 5 л воды, выделившийся осадок фильтруют. Остаток на фильтре сушат в вакууме при 35°С и минимальном давлении 12 мБар, затем перекристаллизовывают из этилацетата.
Получают белый кристаллический продукт с температурой плавления 114-117°С. Выход: 1800 г (75,5%)
Пример 3. Синтез ломустина (I)
Метод А. К раствору 750 г 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексилмочевины (V) в 85%-ной муравьиной кислоты при охлаждении до (-5±2)°С прибавляют 750 г нитрита натрия, реакционную смесь при той же температуре выдерживают в течение 2 часов, затем обрабатывают 1 л концентрированной соляной кислоты в течение 1 часа. Целевой продукт осаждают из воды. Осадок фильтруют, перекристаллизовывают из ацетонитрила и сушат в вакууме при 28°С и минимальном давлении 12 мБар. Выход: 754 г (88,1%).
Метод Б. К раствору 1000 г 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексилмочевины (V) в 15 л 98-99%-ной муравьиной кислоты при охлаждении до 0±5°С прибавляют 1000 г нитрита натрия, реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин., затем разбавляют 15 л холодной воды и перемешивают еще 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при 28°С и минимальном давлении 12 мБар.
Выход: 1023 г (89,5%)
В обоих случаях получают желтый кристаллический порошок, по физико-химическим показателям удовлетворяющий требованиям Европейской фармакопеи (издание 10). Микробиологическая чистота субстанции соответствует требованиям Фармакопеи ЕАЭС к субстанциям, использующимся в производстве нестерильных лекарственных форм.
Преимуществами предлагаемого способа являются:
- подобраны условия синтеза 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексилмочевины (V), позволяющие избежать осмоления и увеличить выход реакции: высококипящий толуол заменен хлорированные углеводороды и хлорид цинка заменен на мягкое органическое основание;
- проведено масштабирование синтеза до 1 кг;
- с целью выполнения требований ОТ и ПБ подобраны условия нейтрализации побочных газообразных продуктов реакции;
- получен продукт, удовлетворяющий требованиям современных фармакопеи, который может быть использован в производстве нестерильных лекарственных форм; подтверждена его структура;
- разработаны и провалидированы нефармакопейные методы контроля качества субстанции; для фармакопейных методов проведена их верификация;
- субстанция, полученная предложенным методом стабильна не менее 24 мес.
Claims (1)
- Способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины, заключающийся в том, что к охлажденному до температуры (-2-0)°С раствору моноэтаноламина в ацетонитриле капельно добавляют циклогексилизоцианат и перемешивают полученный состав в течение 4 часов при температуре 0-5°С, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и после сушки в вакууме при 20°С и минимальном давлении 12 мБар, растворяют в хлорированном углеводороде с температурой кипения 50-70°C с последующим охлаждением, добавлением мягкого органического основания и хлористого тионила, выдержкой реакционной смеси при нагревании не более 50-60°C с получением хлорэтильного производного, затем хлорэтилъное производное растворяют в 85%-ной муравьиной кислотой при охлаждении до (-5±2)°С, прибавляют нитрит натрия, полученную реакционную смесь при температуре до (-5+2)°С выдерживают в течение 2 часов и обрабатывают концентрированной соляной кислотой в течение 1 часа с последующим осаждением конечного продукта из воды, фильтрацией и перекристаллизацией из ацетонитрила и финишной сушкой в вакууме при 28°С и минимальном давлении 12 мБар, или хлорэтильное производное растворяют в 98-99%-ной муравьиной кислоте при охлаждении до 0±5°С, прибавляют нитрит натрия, полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем прибавляют холодную воду и перемешивают еще 30 мин, а выпавший осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при 28°С и минимальном давлении 12 мБар.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2022114071A RU2797412C1 (ru) | 2022-05-25 | 2022-05-25 | Способ получения N-(2-хлорэтил)-N'-циклогексил-N-нитрозомочевины |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2022114071A RU2797412C1 (ru) | 2022-05-25 | 2022-05-25 | Способ получения N-(2-хлорэтил)-N'-циклогексил-N-нитрозомочевины |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2797412C1 true RU2797412C1 (ru) | 2023-06-05 |
Family
ID=90825158
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2022114071A RU2797412C1 (ru) | 2022-05-25 | 2022-05-25 | Способ получения N-(2-хлорэтил)-N'-циклогексил-N-нитрозомочевины |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2797412C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2192413C1 (ru) * | 2001-03-12 | 2002-11-10 | Государственный научный центр Российской Федерации "НИОПИК" | Способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины |
| US20200115330A1 (en) * | 2018-10-16 | 2020-04-16 | Purdue Research Foundation | On-Demand Rapid Synthesis of Lomustine Under Continuous Flow Conditions |
-
2022
- 2022-05-25 RU RU2022114071A patent/RU2797412C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2192413C1 (ru) * | 2001-03-12 | 2002-11-10 | Государственный научный центр Российской Федерации "НИОПИК" | Способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины |
| US20200115330A1 (en) * | 2018-10-16 | 2020-04-16 | Purdue Research Foundation | On-Demand Rapid Synthesis of Lomustine Under Continuous Flow Conditions |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JOHNSTON T. et al., The Synthesis of Potential Anticancer Agents. XXXVI. N-Nirtosoureas. II. Haloalkyl Derivatives, Journal of Medicinal Chemistry, 1966, v. 9, p. 892-911. LOWN J.W. et al., Synthesis and Reactions of Deuterated 2-(Alkylimino)-3-nitrosooxazolidines, 3-Alkyl-1-(2-hydroxyethyl)-1-nitrosoureas, and Related Compounds as Possible Intermediates in the Aqueous Decomposition of 3-Alkyl-1-(2-chloroethyl)-1-nitrosoureas, J. Org. Chem., 1981, v. 46, p. 2479-2489. * |
| LOWN J.W. et al., Mechanism of Action of (2-Haloethyl)nitrosoureas on DNA. Isolation and Reactions of Postulated 2-(Alkylimino)-3-nitrosooxazolidine Intermediates in the Decomposition of 1,3-Bis(2-chloroethyl)-, 1-(2-Chloroethyl)-3-cyclohexyl-, and 1-(2-Chloroethyl)-3-(4'-trans-methylcyclohexyl)-1-nitrosoureas, Journal of Medicinal Chemistry, 1981, v. 24, no. 3, p. 270-279. BARCELO G. et al., 1,2,2,2-Tetrachloroethyl Carbamates: Versatile Intermediates for the Synthesis of N-Nitrosoureas, Synthesis, 1987, v. 11, p. 1027-1029. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20170073649A (ko) | 치환된 뉴클레오시드 유사체의 제조 방법 | |
| RU2797412C1 (ru) | Способ получения N-(2-хлорэтил)-N'-циклогексил-N-нитрозомочевины | |
| ES2446365T3 (es) | Procedimiento de preparación de neramexane | |
| JP2018502858A (ja) | フォロデシンの製造方法 | |
| CS214692B2 (en) | Method of making the hydrochloride of 6,7-dimethoxy-4-amino-2-+l4-+l2-furoyl+p-1-piperazinyl+pchnazoline | |
| US5091540A (en) | Process for preparing clotrimazole | |
| WO2007069265A1 (en) | A novel process for the synthesis of lamotrigine and its intermediate | |
| RU2192413C1 (ru) | Способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины | |
| CA2912334C (en) | New process to make non nucleosidal reverse transcriptase inhibitors (nnrti) for the treatment of hiv | |
| CN111560021B (zh) | 一种德高替尼中间体及其制备方法 | |
| CN111574540B (zh) | 一种德高替尼的制备方法 | |
| KR20060125829A (ko) | 2―치환 아데노신의 개선된 합성 | |
| KR101170192B1 (ko) | 1,2-벤즈이속사졸-3-메탄술폰아미드의 원-포트 제조방법 | |
| CN111233857B (zh) | 一种连续化生产培西达替尼的合成方法 | |
| SU383283A1 (ru) | Способ получения амидиков | |
| JPS61263995A (ja) | シトシンヌクレオシド類の製造法 | |
| JPS60100554A (ja) | Ν−フエニルマレイミド化合物の製造方法 | |
| JP2007519700A6 (ja) | Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−エチル−アセタミドの合成方法 | |
| JPH0446175A (ja) | ５―ヒドロキシ―３，４―メチレンジオキシ安息香酸誘導体の製造法 | |
| JPH0586000A (ja) | ２−アミノ−４−フルオロ安息香酸の製造方法 | |
| JPH10287657A (ja) | 放射線増感剤の製造方法 | |
| SU289084A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Л/-МЕТИЛ-Я-[(р-АРОИЛАМИДО)-ЭТИЛ]--АНИЛИНОВ | |
| US20240124393A1 (en) | Process and intermediates for preparation of omaveloxolone and salts thereof | |
| RU2316558C1 (ru) | Способ получения 8-нитро-1,3,6-триазагомоадамантана | |
| CN116924985A (zh) | 一种法舒地尔的制备方法 |