RU2192413C1 - Способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины - Google Patents
Способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины Download PDFInfo
- Publication number
- RU2192413C1 RU2192413C1 RU2001106216/04A RU2001106216A RU2192413C1 RU 2192413 C1 RU2192413 C1 RU 2192413C1 RU 2001106216/04 A RU2001106216/04 A RU 2001106216/04A RU 2001106216 A RU2001106216 A RU 2001106216A RU 2192413 C1 RU2192413 C1 RU 2192413C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloroethyl
- interaction
- acetonitrile
- nitrosourea
- synthesis
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение касается способа получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины, известной в фармацевтике, как противоопухолевый препарат ломустин. По предлагаемому способу ломустин получают в несколько стадий: взаимодействие циклогексилизоцианата с моноэтаноламином в среде ацетонитрила с направлением продукта реакции непосредственно на следующую стадию обработки продукта реакции хлористым тионилом в среде толуола в присутствии катализатора - хлористого цинка; взаимодействие полученного хлорэтильного производного с нитритом натрия в 75-85%-ной водной муравьиной кислоте, с последующей обработкой образующейся смеси изомеров соляной кислотой и кристаллизация целевого продукта из смеси ацетон - ацетонитрил. Способ позволяет увеличить выход целевого продукта фармакопейного качества до 51,7% и упростить процесс.
Description
Настоящее изобретение относится к органическому синтезу, в частности, оно касается способа получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины, известной в фармацевтике как противоопухолевый препарат ломустин.
Наиболее близким к способу, предлагаемому в настоящем изобретении, по технологической сущности является известный 3-стадийный способ [J. Org. Chem. , т. 46. 12, 2479-2489, 1981 г.], заключающийся в том, что на первой стадии циклогексилизоцианат (I) обрабатывают моноэтаноламином (II) в среде серного эфира в течение 12 часов, затем полученную 1-(2-оксиэтил)-3-циклогексилмочевину (III)
перекристаллизовывают и кипятят в среде хлористого тионила с образованием хлорэтильного производного (IV), которое подвергают нитрозированию сухим нитритом натрия в среде практически безводной (98-99%) муравьиной кислоты. Выход целевого продукта по описанному способу составляет 26,7%.
перекристаллизовывают и кипятят в среде хлористого тионила с образованием хлорэтильного производного (IV), которое подвергают нитрозированию сухим нитритом натрия в среде практически безводной (98-99%) муравьиной кислоты. Выход целевого продукта по описанному способу составляет 26,7%.
Недостатками известного способа являются:
I. На 1-й стадии:
1. Использование взрывоопасного растворителя - серного эфира, что совершенно неприемлемо для производственных условий.
I. На 1-й стадии:
1. Использование взрывоопасного растворителя - серного эфира, что совершенно неприемлемо для производственных условий.
2. Большая продолжительность процесса - 12 часов.
3. Необходимость очистки продукта реакции III, что усложняет технологию, и приводит к увеличению расходных норм сырья.
II. На 2-й cтaдии:
1. Кипячение в среде хлористого тионила, приводящее к осмолению, чем обусловлен низкий выход продукта реакции IV - 41%.
1. Кипячение в среде хлористого тионила, приводящее к осмолению, чем обусловлен низкий выход продукта реакции IV - 41%.
2. Сильно загрязненный продукт IV требует сложной очистки (колонка с силикагелем с последующей кристаллизацией).
III. На 3-й стадии:
1. Нитрозирование проводят в практически безводной (98-99%-ной) муравьиной кислоте, что обеспечить в производственных условиях весьма затруднительно.
1. Нитрозирование проводят в практически безводной (98-99%-ной) муравьиной кислоте, что обеспечить в производственных условиях весьма затруднительно.
2. Образование изомера целевого продукта - 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-3-нитрозомочевины, превращение которого в целевой продукт не предусмотрено.
IV. На 4-й стадии:
1. Кристаллизацию целевого продукта осуществляют из взрывоопасных растворителей - смеси серного и петролейного эфиров, что крайне нежелательно для производственных условий.
1. Кристаллизацию целевого продукта осуществляют из взрывоопасных растворителей - смеси серного и петролейного эфиров, что крайне нежелательно для производственных условий.
Все вышеприведенные недостатки делают описанный процесс технологически сложным и обуславливают довольно низкий выход целевого продукта - 26,7%.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка такой технологии получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины по описанной схеме, которая бы обеспечивала увеличение выхода целевого продукта при одновременном упрощении процесса.
Поставленная задача решается тем, что в описанном способе получения соединения V по 3-стадийной схеме первую стадию проводят в среде ацетонитрила; продукт III непосредственно направляют на 2 стадию, которую осуществляют в среде толуола в присутствии хлористого цинка, а процесс нитрозирования сухим нитритом натрия проводят в 75-85%-ной водной муравьиной кислоте; образующуюся смесь изомеров обрабатывают концентрированной НС1; кристаллизацию технического продукта V проводят из смеси растворителей - ацетон - ацетонитрил.
Выход целевого продукта V по описанной технологии составляет 51,7%, качество его соответствует требованиям к фармакопейному продукту.
Нижеследующий пример характеризует предлагаемое изобретение.
Пример.
Стадия 1. Получение 1-(2-оксиэтил)-3-циклогексилмочевины.
К охлаждаемой до 0-5oС смеси 31,16 г 98% (30,54 г 100%; 0,5 Мол) моноэтаноламина в 750 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывают 64,5 мл (63,21 г - 99% или 62,59 г 100%; 0,5 Мол) циклогексилизоцианата. По окончании прибавления реакционную смесь выдерживают 4 часа, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 50 мл ацетонитрила и сушат.
Получают 88,7 г (95%) 1-(2-оксиэтил)-3-циклогексилмочевины в виде кристаллов белого цвета с т. пл. 99-102oС.
Стадия 2. Получение 1-(2-хлорэтил)-3 -циклогексилмочевины.
К перемешиваемой смеси 84 г (0,45 Мол) 1-(2-оксиэтил)-3-циклогексилмочевины, 9,0 г 98% (8,82 г 100%) ZnCl2; и 1350 мл толуола при температуре 20oС прикапывают 50,3 мл (0,675 Мол) хлористого тионила. Реакционную массу нагревают до 80oС и выдерживают при этой температуре 1 час. Затем в вакууме отгоняют смесь хлористого тионила и толуола до прекращения погона. К остатку добавляют 300 мл воды и перемешивают 1 час. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.
Получают 73,79 г (80%) 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексилмочевины в виде кристаллов белого цвета с т. пл. 116-118oС.
Стадия 3. Получение 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины.
К перемешиваемой смеси 73,44 г 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексилмочевины и 1075 мл 85%-ной водной муравьиной кислоты порциями добавляют 73,44 г сухого нитрита натрия, поддерживая температуру не выше 5oС. Реакционную массу, представляющую собой смесь изомеров: 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины и 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-3-нитрозомочевины, выдерживают при этой температуре 2 часа, добавляют 537 мл концентрированной НСl, выдерживают 1 час и разбавляют 1075 мл воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.
Получают 93,5 г (85%) технического ломустина с т. пл. 89-90,5oС.
Кристаллизацией из смеси ацетон - ацетонитрил (1:2) с выходом 80% получают фармакопейный продукт (температура плавления - 90,0-91,0oС, хлориды - менее 0,05%, содержание основного вещества - 98,85%, что соответствует требованиям, предьявляемым к субстанции "Ломустин" Британской Фармакопеей 2000 г.).
Таким образом, предлагаемый способ позволяет:
1. На 1-й стадии:
исключить использование взрывоопасного растворителя, значительно сократить продолжительность процесса с 12 до 4 часов, исключить очистку продукта реакции III.
1. На 1-й стадии:
исключить использование взрывоопасного растворителя, значительно сократить продолжительность процесса с 12 до 4 часов, исключить очистку продукта реакции III.
2. На 2-й стадии:
исключить кипячение в среде хлористого тионила, повысить выход продукта IV с 41% до 80%, исключить необходимость сложной очистки.
исключить кипячение в среде хлористого тионила, повысить выход продукта IV с 41% до 80%, исключить необходимость сложной очистки.
3. На 3-й стадии:
сделать стадию более технологичной за счет проведения процесса в 75-85%-ной водной муравьиной кислоте, исключить 2-й изомер - 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-3-нитрозомочевину - за счет применения концентрированной НСl.
сделать стадию более технологичной за счет проведения процесса в 75-85%-ной водной муравьиной кислоте, исключить 2-й изомер - 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-3-нитрозомочевину - за счет применения концентрированной НСl.
4. Исключить на стадии кристаллизации целевого продукта применение взрывоопасной смеси растворителей.
Все вышеприведенные усовершенствования позволяют повысить в два раза выход целевого продукта при значительном упрощении технологии.
Claims (1)
- Способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины, состоящий из стадий взаимодействия циклогексилизоцианата с моноэтаноламином, последующей обработки продукта реакции хлористым тионилом и взаимодействия полученного хлорэтильного производного с нитритом натрия в муравьиной кислоте с выделением целевого продукта и последующей кристаллизацией, отличающийся тем, что первую стадию осуществляют в среде ацетонитрила с направлением продукта реакции непосредственно на следующую стадию; обработку хлористым тионилом проводят в среде толуола в присутствии катализатора - хлористого цинка; взаимодействие полученного продукта с нитритом натрия осуществляют в 75-85%-ной водной муравьиной кислоте с последующей обработкой образующейся смеси изомеров соляной кислотой; кристаллизацию целевого продукта проводят из смеси ацетон - ацетонитрил.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001106216/04A RU2192413C1 (ru) | 2001-03-12 | 2001-03-12 | Способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001106216/04A RU2192413C1 (ru) | 2001-03-12 | 2001-03-12 | Способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2192413C1 true RU2192413C1 (ru) | 2002-11-10 |
Family
ID=20246855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001106216/04A RU2192413C1 (ru) | 2001-03-12 | 2001-03-12 | Способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2192413C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2797412C1 (ru) * | 2022-05-25 | 2023-06-05 | Закрытое акционерное общество Группа Компаний "ЭПИДБИОМЕД" | Способ получения N-(2-хлорэтил)-N'-циклогексил-N-нитрозомочевины |
-
2001
- 2001-03-12 RU RU2001106216/04A patent/RU2192413C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.WILLIAM LOWN ET AL., Synthesis and Reactions of Deuterated 2-(Alkylimino)-3-nitrosooxazolidines, 3-alkyl-1-(2-Hydroxyethyl)-1-nitrosoureas, and Related Compounds as Possible Intermediates in the Aqueous Decomposition of 3-Alkyl-1-(2-chloroethyl)-1-nitrosoureas. J. Org. Chem., 1981, т.46, № 12, с. 2479-2489. JOHSTON THOMAS P.ET AL., The synthesis of potential anticancer agents. XXXVI. N-nitrosoureas. II.Haloalkyl derivatives. Реферативный журнал Химия, 1967, 18(I), Ж 139, с. 29-30. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2797412C1 (ru) * | 2022-05-25 | 2023-06-05 | Закрытое акционерное общество Группа Компаний "ЭПИДБИОМЕД" | Способ получения N-(2-хлорэтил)-N'-циклогексил-N-нитрозомочевины |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106810426B (zh) | 一种***二酚的合成方法 | |
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| RU2192413C1 (ru) | Способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины | |
| RU2458050C2 (ru) | Способ получения неостигмина метилсульфата и неостигмина йодида | |
| JP2011098975A (ja) | キラル純ｎ−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法 | |
| KR20100062976A (ko) | 페노피브레이트의 제조방법 | |
| KR102622061B1 (ko) | 에피나코나졸의 제조 방법 | |
| US7601869B2 (en) | Process for the preparation of Florfenicol | |
| JPH10324670A (ja) | 環状カルバメートを用いるクロロケトアミンの製造方法 | |
| AU7235287A (en) | Synthesis of antiulcer compounds | |
| SK13542003A3 (sk) | Spôsob chlórmetylácie tiofénu | |
| RU2797412C1 (ru) | Способ получения N-(2-хлорэтил)-N'-циклогексил-N-нитрозомочевины | |
| KR20150041280A (ko) | 미티글리니드 칼슘 이수화물의 제조방법 | |
| KR101085170B1 (ko) | (ｓ)-리바스티그민의 제조방법 | |
| EP0090203B1 (en) | Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine | |
| KR101170192B1 (ko) | 1,2-벤즈이속사졸-3-메탄술폰아미드의 원-포트 제조방법 | |
| JP2535711B2 (ja) | Ｎ−エチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩の製法 | |
| KR910004668B1 (ko) | 6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-옥시테트라 싸이클린 및 이의 IIa-클로로 유도체를 제조하는 방법 | |
| KR100472048B1 (ko) | 아즈트레오남의 신규제조방법 | |
| EP3609877B1 (en) | Process for the synthesis of firocoxib | |
| SU452195A1 (ru) | Способ получени дийодметилата ди-( -диэтиламинопропилового эфира) -труксилловой кислоты | |
| KR100247730B1 (ko) | 푸시딘산 소디움염의 제조방법 | |
| SU374304A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОВКАИНА — ГИДРОХЛОРИДА уЗ-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛАМИДА 2-БУТОКСИЦИНХОНИНОВОЙ | |
| JPH07196610A (ja) | ５−クロロ−２−オキシンドールの製造法 | |
| CN118047759A (zh) | 一种甲磺酸奥希替尼起始物料杂质及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050313 |