RU2748618C2 - Варианты вируса гриппа a - Google Patents
Варианты вируса гриппа a Download PDFInfo
- Publication number
- RU2748618C2 RU2748618C2 RU2017114675A RU2017114675A RU2748618C2 RU 2748618 C2 RU2748618 C2 RU 2748618C2 RU 2017114675 A RU2017114675 A RU 2017114675A RU 2017114675 A RU2017114675 A RU 2017114675A RU 2748618 C2 RU2748618 C2 RU 2748618C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- influenza
- virus
- amino acid
- polymerase
- polynucleotide
- Prior art date
Links
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 title claims abstract description 129
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 138
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 85
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 75
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 72
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims abstract description 72
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims abstract description 72
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 51
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 3
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 claims description 80
- 101710102873 Polymerase basic protein 2 Proteins 0.000 claims description 45
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 38
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 30
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 19
- -1 N10510 amino acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 12
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 12
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 10
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 6
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002824 mRNA display Methods 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102220628249 Hemoglobin subunit alpha_N10T_mutation Human genes 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 37
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 33
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 14
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 9
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 80
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 47
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 39
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 38
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 21
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 14
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 14
- 102100037516 Protein polybromo-1 Human genes 0.000 description 13
- 101710085035 RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 13
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 8
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 241000713297 Influenza C virus Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 6
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 5
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 5
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 5
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 5
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 108091034135 Vault RNA Proteins 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 4
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- SVOIKXSQIWJDHA-HNNXBMFYSA-N n-[(2s)-5-chloro-3,4-dioxo-1-phenylpentan-2-yl]-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](C(=O)C(=O)CCl)CC1=CC=CC=C1 SVOIKXSQIWJDHA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012570 Opti-MEM I medium Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N Asn-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NYCVMJGIJYQWDO-CIUDSAMLSA-N Gln-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NYCVMJGIJYQWDO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 241001661732 Isavirus Species 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 2
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000028391 RNA cap binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000106 RNA cap binding Proteins 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N Val-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLDFSDCBQJUWFG-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-1,2-diphenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC)C(O)C1=CC=CC=C1 BLDFSDCBQJUWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CFPQUJZTLUQUTJ-HTFCKZLJSA-N Ala-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)N CFPQUJZTLUQUTJ-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKAZXNDATBWNBI-DCAQKATOSA-N Ala-Met-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N GKAZXNDATBWNBI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DRARURMRLANNLS-GUBZILKMSA-N Ala-Met-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DRARURMRLANNLS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IYKVSFNGSWTTNZ-GUBZILKMSA-N Ala-Val-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IYKVSFNGSWTTNZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- OCOZPTHLDVSFCZ-BPUTZDHNSA-N Arg-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N OCOZPTHLDVSFCZ-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OHYQKYUTLIPFOX-ZPFDUUQYSA-N Arg-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OHYQKYUTLIPFOX-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PNIGSVZJNVUVJA-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PNIGSVZJNVUVJA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- YNSGXDWWPCGGQS-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YNSGXDWWPCGGQS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IRRMIGDCPOPZJW-ULQDDVLXSA-N Arg-His-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O IRRMIGDCPOPZJW-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- FSNVAJOPUDVQAR-AVGNSLFASA-N Arg-Lys-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FSNVAJOPUDVQAR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XHFXZQHTLJVZBN-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)CN=C(N)N XHFXZQHTLJVZBN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QYXNFROWLZPWPC-FXQIFTODSA-N Asn-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QYXNFROWLZPWPC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VOGCFWDZYYTEOY-DCAQKATOSA-N Asn-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N VOGCFWDZYYTEOY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PLTGTJAZQRGMPP-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O PLTGTJAZQRGMPP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GKKUBLFXKRDMFC-BQBZGAKWSA-N Asn-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O GKKUBLFXKRDMFC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RDRMWJBLOSRRAW-BYULHYEWSA-N Asp-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O RDRMWJBLOSRRAW-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- PXLNPFOJZQMXAT-BYULHYEWSA-N Asp-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PXLNPFOJZQMXAT-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- LNENWJXDHCFVOF-DCAQKATOSA-N Asp-His-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N LNENWJXDHCFVOF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZVGRHIRJLWBWGJ-ACZMJKKPSA-N Asp-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZVGRHIRJLWBWGJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102220554407 Choriogonadotropin subunit beta 3_T35I_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- YXPNKXFOBHRUBL-BJDJZHNGSA-N Cys-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N YXPNKXFOBHRUBL-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017918 Gastroenteritis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- MAGNEQBFSBREJL-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MAGNEQBFSBREJL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- TWIAMTNJOMRDAK-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O TWIAMTNJOMRDAK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- NADWTMLCUDMDQI-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NADWTMLCUDMDQI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- GYCPQVFKCPPRQB-GUBZILKMSA-N Glu-Gln-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GYCPQVFKCPPRQB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QJCKNLPMTPXXEM-AUTRQRHGSA-N Glu-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QJCKNLPMTPXXEM-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N Glu-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LGWUJBCIFGVBSJ-CIUDSAMLSA-N Glu-Met-Cys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N LGWUJBCIFGVBSJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LKOAAMXDJGEYMS-ZPFDUUQYSA-N Glu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LKOAAMXDJGEYMS-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- ITVBKCZZLJUUHI-HTUGSXCWSA-N Glu-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ITVBKCZZLJUUHI-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- JYXKPJVDCAWMDG-ZPFDUUQYSA-N Glu-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JYXKPJVDCAWMDG-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- DAHLWSFUXOHMIA-FXQIFTODSA-N Glu-Ser-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DAHLWSFUXOHMIA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RGJKYNUINKGPJN-RWRJDSDZSA-N Glu-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RGJKYNUINKGPJN-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- VXEFAWJTFAUDJK-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O VXEFAWJTFAUDJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- NPSWCZIRBAYNSB-JHEQGTHGSA-N Gly-Gln-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NPSWCZIRBAYNSB-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BBTCXWTXOXUNFX-IUCAKERBSA-N Gly-Met-Arg Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O BBTCXWTXOXUNFX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Glu Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SSFWXSNOKDZNHY-QXEWZRGKSA-N Gly-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN SSFWXSNOKDZNHY-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- ZKJZBRHRWKLVSJ-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN)O ZKJZBRHRWKLVSJ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- UVTSZKIATYSKIR-RYUDHWBXSA-N Gly-Tyr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UVTSZKIATYSKIR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- GJHWILMUOANXTG-WPRPVWTQSA-N Gly-Val-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GJHWILMUOANXTG-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- DNVDEMWIYLVIQU-RCOVLWMOSA-N Gly-Val-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DNVDEMWIYLVIQU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- KZTLOHBDLMIFSH-XVYDVKMFSA-N His-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KZTLOHBDLMIFSH-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- ILUVWFTXAUYOBW-CUJWVEQBSA-N His-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O ILUVWFTXAUYOBW-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- UNDGQKWQNSTPPW-CYDGBPFRSA-N Ile-Arg-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N UNDGQKWQNSTPPW-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- TVSPLSZTKTUYLV-ZPFDUUQYSA-N Ile-Glu-Met Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O TVSPLSZTKTUYLV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- CDGLBYSAZFIIJO-RCOVLWMOSA-N Ile-Gly-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O CDGLBYSAZFIIJO-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- MQFGXJNSUJTXDT-QSFUFRPTSA-N Ile-Gly-Ile Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O MQFGXJNSUJTXDT-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- CSQNHSGHAPRGPQ-YTFOTSKYSA-N Ile-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N CSQNHSGHAPRGPQ-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N Ile-Leu-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- DSDPLOODKXISDT-XUXIUFHCSA-N Ile-Leu-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSDPLOODKXISDT-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N Ile-Lys-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- DGTOKVBDZXJHNZ-WZLNRYEVSA-N Ile-Thr-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N DGTOKVBDZXJHNZ-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 101100028758 Influenza A virus (strain A/Swine/Wisconsin/1/1967 H1N1) PB1-F2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 201000003129 Kidney Papillary Necrosis Diseases 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- HBJZFCIVFIBNSV-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HBJZFCIVFIBNSV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GPXFZVUVPCFTMG-AVGNSLFASA-N Leu-Arg-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C GPXFZVUVPCFTMG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N Leu-Gln-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REPBGZHJKYWFMJ-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N REPBGZHJKYWFMJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HDHQQEDVWQGBEE-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDHQQEDVWQGBEE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KQFZKDITNUEVFJ-JYJNAYRXSA-N Leu-Phe-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CC1=CC=CC=C1 KQFZKDITNUEVFJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N Leu-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- WBRJVRXEGQIDRK-XIRDDKMYSA-N Leu-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 WBRJVRXEGQIDRK-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNJZXJZBMBGGS-NHCYSSNCSA-N Leu-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XZNJZXJZBMBGGS-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- FDBTVENULFNTAL-XQQFMLRXSA-N Leu-Val-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N FDBTVENULFNTAL-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- NFLFJGGKOHYZJF-BJDJZHNGSA-N Lys-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN NFLFJGGKOHYZJF-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N Lys-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- VHNOAIFVYUQOOY-XUXIUFHCSA-N Lys-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VHNOAIFVYUQOOY-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- YNNPKXBBRZVIRX-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YNNPKXBBRZVIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GJJQCBVRWDGLMQ-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GJJQCBVRWDGLMQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MXMDJEJWERYPMO-XUXIUFHCSA-N Lys-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MXMDJEJWERYPMO-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- OJDFAABAHBPVTH-MNXVOIDGSA-N Lys-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OJDFAABAHBPVTH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- XREQQOATSMMAJP-MGHWNKPDSA-N Lys-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XREQQOATSMMAJP-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N Lys-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N Lys-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- PPNCMJARTHYNEC-MEYUZBJRSA-N Lys-Tyr-Thr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PPNCMJARTHYNEC-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FWCDNVNUSIIDNP-UHFFFAOYSA-N Met Gln Phe Ser Chemical compound CSCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CO)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FWCDNVNUSIIDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQBJYJXPZBNEIK-DCAQKATOSA-N Met-Glu-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQBJYJXPZBNEIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UZVKFARGHHMQGX-IUCAKERBSA-N Met-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCSC UZVKFARGHHMQGX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- RRIHXWPHQSXHAQ-XUXIUFHCSA-N Met-Ile-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RRIHXWPHQSXHAQ-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- HGAJNEWOUHDUMZ-SRVKXCTJSA-N Met-Leu-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O HGAJNEWOUHDUMZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YLBUMXYVQCHBPR-ULQDDVLXSA-N Met-Leu-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YLBUMXYVQCHBPR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- RIWWCXKWIUQIAY-SZMVWBNQSA-N Met-Met-Trp Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N RIWWCXKWIUQIAY-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- CQRGINSEMFBACV-WPRPVWTQSA-N Met-Val-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O CQRGINSEMFBACV-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 108010065395 Neuropep-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 101150103639 PB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150030427 PB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N Phe-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- AYPMIIKUMNADSU-IHRRRGAJSA-N Phe-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AYPMIIKUMNADSU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OPEVYHFJXLCCRT-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OPEVYHFJXLCCRT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HOYQLNNGMHXZDW-KKUMJFAQSA-N Phe-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HOYQLNNGMHXZDW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CSDMCMITJLKBAH-SOUVJXGZSA-N Phe-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O CSDMCMITJLKBAH-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- DMEYUTSDVRCWRS-ULQDDVLXSA-N Phe-Lys-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 DMEYUTSDVRCWRS-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- HBXAOEBRGLCLIW-AVGNSLFASA-N Phe-Ser-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N HBXAOEBRGLCLIW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- VJLJGKQAOQJXJG-CIUDSAMLSA-N Pro-Asp-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VJLJGKQAOQJXJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QVIZLAUEAMQKGS-GUBZILKMSA-N Pro-Asp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 QVIZLAUEAMQKGS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N Pro-Glu-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DGDCSVGVWWAJRS-AVGNSLFASA-N Pro-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 DGDCSVGVWWAJRS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 206010036877 Prolonged Pregnancy Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- ZJBMQVPEJHVSQA-OCYVVMCSSA-N Pyrromycin Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZJBMQVPEJHVSQA-OCYVVMCSSA-N 0.000 description 1
- 102000017143 RNA Polymerase I Human genes 0.000 description 1
- 108010013845 RNA Polymerase I Proteins 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N Rimantadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017304 Ruaghas Nutrition 0.000 description 1
- 241000554738 Rusa Species 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N Ser-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N Ser-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OCWWJBZQXGYQCA-DCAQKATOSA-N Ser-Lys-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O OCWWJBZQXGYQCA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RQXDSYQXBCRXBT-GUBZILKMSA-N Ser-Met-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RQXDSYQXBCRXBT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N Ser-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FBLNYDYPCLFTSP-IXOXFDKPSA-N Ser-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FBLNYDYPCLFTSP-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N Ser-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 101001039853 Sonchus yellow net virus Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025371 Taste disease Diseases 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- DDPVJPIGACCMEH-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DDPVJPIGACCMEH-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N Thr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- UTSWGQNAQRIHAI-UNQGMJICSA-N Thr-Arg-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UTSWGQNAQRIHAI-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- PQLXHSACXPGWPD-GSSVUCPTSA-N Thr-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PQLXHSACXPGWPD-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- XFTYVCHLARBHBQ-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XFTYVCHLARBHBQ-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- SCSVNSNWUTYSFO-WDCWCFNPSA-N Thr-Lys-Glu Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SCSVNSNWUTYSFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- WYLAVUAWOUVUCA-XVSYOHENSA-N Thr-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WYLAVUAWOUVUCA-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N Thr-Pro-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- BGHVVGPELPHRCI-HZTRNQAASA-N Thr-Trp-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N)O BGHVVGPELPHRCI-HZTRNQAASA-N 0.000 description 1
- KAJRRNHOVMZYBL-IRIUXVKKSA-N Thr-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAJRRNHOVMZYBL-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- WSGPBCAGEGHKQJ-BBRMVZONSA-N Trp-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N WSGPBCAGEGHKQJ-BBRMVZONSA-N 0.000 description 1
- LDMUNXDDIDAPJH-VMBFOHBNSA-N Trp-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N LDMUNXDDIDAPJH-VMBFOHBNSA-N 0.000 description 1
- ABEVJDLMFPTGPS-SZMVWBNQSA-N Trp-Met-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O ABEVJDLMFPTGPS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- KXFYAQUYJKOQMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Ser-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 KXFYAQUYJKOQMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- 206010048302 Tubulointerstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- ILTXFANLDMJWPR-SIUGBPQLSA-N Tyr-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N ILTXFANLDMJWPR-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- SOEGLGLDSUHWTI-STECZYCISA-N Tyr-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SOEGLGLDSUHWTI-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- AOIZTZRWMSPPAY-KAOXEZKKSA-N Tyr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)O AOIZTZRWMSPPAY-KAOXEZKKSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LABUITCFCAABSV-BPNCWPANSA-N Val-Ala-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LABUITCFCAABSV-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- LABUITCFCAABSV-UHFFFAOYSA-N Val-Ala-Tyr Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LABUITCFCAABSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUYCNAXCCDNULB-QXEWZRGKSA-N Val-Arg-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UUYCNAXCCDNULB-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Gly Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAPWZOJOLKZEFR-AVGNSLFASA-N Val-Arg-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N PAPWZOJOLKZEFR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DBOXBUDEAJVKRE-LSJOCFKGSA-N Val-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N DBOXBUDEAJVKRE-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N Val-Glu-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N Val-His-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- JPPXDMBGXJBTIB-ULQDDVLXSA-N Val-His-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N JPPXDMBGXJBTIB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 108010010430 asparagine-proline-alanine Proteins 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000027499 body ache Diseases 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 231100000850 chronic interstitial nephritis Toxicity 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000013500 data storage Methods 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940028864 flumadine Drugs 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037799 influenza C Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012913 medium supplement Substances 0.000 description 1
- 235000019656 metallic taste Nutrition 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 239000006195 ophthalmic dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000007480 sanger sequencing Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000003239 susceptibility assay Methods 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 108010031491 threonyl-lysyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/70—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving virus or bacteriophage
- C12Q1/701—Specific hybridization probes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
- C07K16/1018—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
- C12N9/1241—Nucleotidyltransferases (2.7.7)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
- C12Q1/025—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/70—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving virus or bacteriophage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
- C12Y207/07—Nucleotidyltransferases (2.7.7)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56983—Viruses
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/30—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16121—Viruses as such, e.g. new isolates, mutants or their genomic sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/118—Prognosis of disease development
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/005—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from viruses
- G01N2333/08—RNA viruses
- G01N2333/11—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/91—Transferases (2.)
- G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
- G01N2333/91205—Phosphotransferases in general
- G01N2333/91245—Nucleotidyltransferases (2.7.7)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A90/00—Technologies having an indirect contribution to adaptation to climate change
- Y02A90/10—Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change, e.g. for weather forecasting or climate simulation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
Abstract
Изобретение относится к выделенному полинуклеотиду вируса гриппа A. Предложен выделенный полинуклеотид вируса гриппа A, кодирующий мутант PB2 полимеразы вируса гриппа A, причем мутант PB2 полимеразы содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1 с замещением одной аминокислоты, выбранным из группы, состоящей из: Q306H, Q306L, F323S, F323Y, S324G, S324I, S324N, S324R, S337L, S337P, F363L, K376N, K376Q, K376R, F404Y, M431I, M431T, N510K и N510T. Также предложены нуклеотидный зонд, способный к гибридизации в жестких условиях с указанным полинуклеотидом, система экспрессии, включающая плазмиду, которая содержит указанный полинуклеотид вируса или которая содержит вектор, включающий указанный полинуклеотид, функционально связанный с промотором. Также предложена клетка хозяина, трансфицированная, трансформированная или трансдуцированная указанным вектором. Указанный полинуклеотид используют для применения в получении иммуногенной композиции для профилактики или лечения инфекции вируса гриппа А. Также указанный полинуклеотид может быть использован в способе оценки устойчивости к лекарственному средству вируса гриппа A, содержащему мутант PB2 полимеразы, способе идентификации in vitro соединения-кандидата для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A у пациента, и способе идентификации in vitro соединения-кандидата для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гриппа A у пациента. Изобретение может быть использовано в создании новых противовирусных терапевтических средств, эффективных против указанных мутировавших вирусов гриппа А. 11 н. и 13 з.п. ф-лы, 5 табл., 9 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
[0001] По этой заявке PCT испрашивается приоритет временной заявки США серийный №62/058961, поданной 2 октября 2014. Этот документ полностью включен в настоящее описание путем ссылки.
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
[0002] Эта заявка полностью включает путем ссылки список последовательностей, озаглавленный "355615_ST25.txt" (8,06 килобайт), который создан 2 октября 2014 и подан в электронном виде с описанием.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Грипп распространяется по всему миру в виде сезонных эпидемий, приводящих ежегодно к гибели сотен тысяч-миллионов людей в пандемичные годы. Например, три пандемии гриппа, наблюдались в двадцатом веке и привели к смерти десятки миллионов людей, причем каждая из указанных пандемий вызывалась появлением нового штамма вируса у людей. Часто такие новые штаммы возникают из-за распространения на людей существующего вируса гриппа от других видов животных.
[0004] Грипп преимущественно передается от индивидуума к индивидууму за счет крупных содержащих вирусы капель, которые образуются при кашле или насморке инфицированных индивидуумов; причем такие крупные капельки могут затем осаждаться на поверхностях слизистых оболочек верхних дыхательных путей восприимчивых индивидуумов, которые находятся вблизи (например, на расстоянии около 2 метров) от инфицированных лиц. Передача может также происходить в результате прямого контакта или косвенного контакта с респираторными секретами, таким как дотрагивание до поверхностей, зараженных вирусом гриппа, и с последующим троганием глаз, носа или рта. Взрослые могут передавать грипп другим, начиная с 1 дня до появления симптомов до примерно 5 дней после появления симптомов. Дети и индивидуумы с ослабленной иммунной системой могут быть заразными в течение 10 или более дней после появления симптомов.
[0005] Вирусы гриппа представляют собой РНК вирусы семейства Orthomyxoviridae, которое включает пять родов: вирус гриппа A, вирус гриппа B, вирус гриппа C, Изавирус и Тогото вирус.
[0006] Род вируса гриппа A содержит один вид, вирус гриппа A. Дикие водоплавающие птицы являются природными хозяевами большого разнообразия вирусов гриппа A. Иногда вирусы переносятся на другие виды, что может вызвать опустошительные вспышки болезни у домашней птицы, или может стать источником пандемий гриппа у людей. Вирусы гриппа типа A представляют собой наиболее вирулентные человеческие патогены среди трех типов гриппа и являются причиной наиболее тяжелых заболеваний. Вирус гриппа A можно подразделить на различные серотипы на основании реакции антител на указанные вирусы. Серотипы, которые были подтверждены для людей, в порядке известного числа гибели людей в пандемии представляют собой: H1N1 (который вызвал испанский грипп в 1918), H2N2 (который вызвал Азиатский грипп в 1957), H3N2 (который вызвал Гон-Конгский грипп в 1968), H5N1 (пандемия в сезоне гриппа 2007-08), H7N7 (который обладает необычным зоонозным потенциалом), H1N2 (эндемический у людей и свиней), H9N2, H7N2, H7N3 и H10N7.
[0007] Род вируса гриппа B содержит один вид, вирус гриппа B. Грипп B инфицирует почти исключительно людей и проявляется гораздо реже, чем вирус гриппа А. Единственным другим животным, которое, как известно, подвержено инфицированию вирусаом гриппа B, является тюлень. Такой тип вируса гриппа мутирует в 2-3 раза медленнее, чем вирус гриппа типа A и соответственно, является менее генетически разнообразным, и имеет только один серотип вируса гриппа B. В результате такого отсутствия антигенного разнообразия, степень иммунитета к вирусу гриппа B обычно приобретается в раннем возрасте. Однако вирус гриппа B мутирует достаточно для того, чтобы был невозможен длительный иммунитет к нему. Такая пониженная скорость антигенных изменений вместе с ограниченным кругом хозяев (ингибирование перекрестного антигенного сдвига видов) приводит к тому, что пандемии гриппа B не происходит.
[0008] Род вируса гриппа C содержит один вид, вирус гриппа C, который инфицирует людей и свиней и может вызвать тяжелые заболевания и локальные эпидемии. Однако вирус гриппа C встречается менее часто, чем другие типы, и обычно, по-видимому, вызывает заболевания умеренной тяжести у детей.
[0009] Вирусы гриппа A, B и C имеют очень схожую структуру. Диаметр вирусной частицы составляет 80-120 нанометров, и обычно они имеют примерно сферическую форму, хотя могут встречаться нитевидные формы. Необычно для вируса то, что его геном не просто является фрагментом нуклеиновой кислоты; вместо этого, он содержит семь или восемь фрагментов сегментированной отрицательно-полярной РНК. Геном вируса A кодирует 11 белков: гемагглютинин (HA), нейраминидазу (NA), нуклеопротеин (NP), M1, M2, NS1, NS2(NEP), PA, PB1, PB1-F2 и PB2.
[0010] HA и NA представляют собой крупные гликопротеины на внешней поверхности вирусных частиц. HA представляет собой лектин, который опосредует связывание вируса с мишеневыми клетками и проникновение вирусного генома внутрь мишеневой клетки, тогда как NA участвует в высвобождении вирусного потомства из инфицированных клеток, путем расщепления сахаров, которые связывают зрелые вирусные частицы. Таким образом, указанные белки служат мишенями для противовирусных лекарственных средств. Кроме того, они представляют собой антигены, к которым могут вырабатываться антитела. Вирусы гриппа A подразделяют на подтипы на основании реакций антител на HA и NA, формируя основу различий H и N (см. выше), например, в H5N1.
[0011] Грипп вызывает прямые расходы, связанные с потерей производительности и связанные с медицинскими расходами на лечение, также как косвенные расходы, связанные с профилактическими мерами. В Соединенных Штатах грипп отвечает за общие потери в более чем 10 миллиардов долларов в год, хотя было установлено, что будущие пандемии могут привести к сотням миллиардов долларов за счет прямых и косвенных расходов. Расходы на профилактику также велики. Правительства во всем мире тратят миллиарды долларов США, на подготовку и планирование потенциальной пандемии птичьего гриппа H5N1, причем траты, связанные с закупкой лекарственных средств и вакцин, также как проведение обучения поведению в условиях пандемии и выработку стратегии для усовершенствования пограничных контролей.
[0012] Современные варианты лечения гриппа включают вакцинацию и химиотерапию или химиопрофилактику с использованием противовирусных лекарственных средств. Вакцинацию против гриппа с использованием вакцин часто рекомендуют для групп населения с высоким риском, таких как дети и пожилые, или для людей, у которых есть астма, диабет или сердечные заболевания. Однако существует возможность провести вакцинацию и все-таки заболеть гриппом. Составы таких вакцин изменяют каждый сезон для немногих конкретных штаммов гриппа, но они не могут, возможно, включать все штаммы, активно инфицирующие людей во всем мире по этой причине. Изготовителям требуется около шести месяцев для создания и производства миллионов доз, необходимых для борьбы с сезонными эпидемиями. Иногда новый или не выявленный штамм становится за это время главенствующим и инфицирует людей, хотя они были вакцинированы (например, как H3N2 Fujian flu в сезоне гриппа 2003-2004). Также существует возможность инфицирования непосредственно перЕд. вакцинацией и возможность заболеть тем же самым штаммом, который, как предполагают, вакцина должна предотвратить, так как вакцине требуется около двух недель, чтобы проявить эффективность.
[0013] Кроме того, эффективность таких вакцин против гриппа вариабельна. Из-за высокой скорости мутации вируса, конкретная вакцина против гриппа обычно обеспечивает защиту не более чем на несколько лет.Вакцина, приготовленная для одного года, может оказаться неэффективной в следующем году, так как вирус гриппа быстро изменяется со временем, и доминантными становятся отличающиеся штаммы.
[0014] Также, из-за отсутствия ферментов коррекции РНК, РНК-зависимая РНК полимераза вРНК гриппа совершает ошибку встраивания одного нуклеотида примерно каждые 10 тысяч нуклеотидов, что составляет приблизительно длину вРНК гриппа. Поэтому, почти каждый полученный вновь вирус гриппа представляет собой мутант-антигенный дрифт.Разделение генома на восемь отдельных сегментов вРНК обеспечивает смешивание или рекомбинацию вРНК, если более чем одна вирусная линия инфицировала отдельную клетку. Возникающее быстрое изменение вирусной генетики приводит к антигенным сдвигам и позволяет вирусу инфицировать новые виды хозяев и быстро преодолевать защитный иммунитет.
[0015] Противовирусные лекарственные средства также можно использовать для лечения гриппа, причем наиболее эффективными являются ингибиторы нейраминидазы, но вирусы могут вырабатывать устойчивость к стандартными противовирусным лекарственным средствам.
[0016] Таким образом, все еще существует необходимость в лекарственных средствах для лечения инфекции гриппа, таких как лекарственные средства с расширенным терапевтическим окном и/или пониженной восприимчивостью к вирусному титру.
[0017] Соответственно, существует необходимость в идентификации мутированных вирусов гриппа A или других вирусов, которые демонстрируют устойчивость к лекарственным средствам или к другим способам лечения, и в создании новых противовирусных терапевтических средств, эффективных против указанных мутировавших вирусов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0018] Соответственно, настоящее изобретение относится к вариантам вируса гриппа A и соответствующим способам и композициям. В частности, изобретение относится к вариантам вируса гриппа A и вариантам полимеразы вируса гриппа A, которые обладают пониженной восприимчивостью к одному или более из ингибиторов полимеразы.
[0019] В одном аспекте, это изобретение относится к выделенному полинуклеотиду вируса гриппа A, его биологически активному аналогу или его биологически активному фрагменту, включающему мутацию в гене, кодирующем полимеразу вируса гриппа A, где указанная мутация приводит к замещению по меньшей мере одной аминокислоты, соответствующей аминокислотным остаткам, выбранным из группы, состоящей из аминокислот 306, 323, 324, 337, 363, 376, 404, 431 и 510 вируса гриппа A дикого типа.
[0020] В некоторых вариантах, выделенный полинуклеотид вируса гриппа A включает нуклеотид, соответствующий аминокислоте 306 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, который не кодирует Q. В некоторых вариантах, указанный нуклеотид кодирует H или L.
[0021] В некоторых вариантах, выделенный полинуклеотид вируса гриппа A включает нуклеотид, соответствующий аминокислоте 323 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, который не кодирует F. В некоторых вариантах, указанный нуклеотид кодирует S или Y.
[0022] В некоторых вариантах, выделенный полинуклеотид вируса гриппа A включает нуклеотид, соответствующий аминокислоте 324 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, который не кодирует S. В некоторых вариантах, указанный нуклеотид кодирует G, I, N или R.
[0023] В некоторых вариантах, выделенный полинуклеотид вируса гриппа A включает нуклеотид, соответствующий аминокислоте 337 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, который не кодирует S. В некоторых вариантах, указанный нуклеотид кодирует L или P.
[0024] В некоторых вариантах, выделенный полинуклеотид вируса гриппа A включает нуклеотид, соответствующий аминокислоте 363 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, который не кодирует F. В некоторых вариантах, указанный нуклеотид кодирует L.
[0025] В некоторых вариантах, выделенный полинуклеотид вируса гриппа A включает нуклеотид, соответствующий аминокислоте 376 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, который не кодирует K. В некоторых вариантах, указанный нуклеотид кодирует N, Q или R.
[0026] В некоторых вариантах, выделенный полинуклеотид вируса гриппа A включает нуклеотид, соответствующий аминокислоте 404 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, который не кодирует F. В некоторых вариантах, указанный нуклеотид кодирует Y.
[0027] В некоторых вариантах, выделенный полинуклеотид вируса гриппа A включает нуклеотид, соответствующий аминокислоте 431 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, который не кодирует M. В некоторых вариантах, указанный нуклеотид кодирует I или T.
[0028] В некоторых вариантах, выделенный полинуклеотид вируса гриппа A включает нуклеотид, соответствующий аминокислоте 510 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, который не кодирует N. В некоторых вариантах, указанный нуклеотид кодирует K или T.
[0029] В некоторых вариантах, нуклеотиды, которые соответствуют любым 2 аминокислотам, выбранным из группы, состоящей из аминокислот 306, 323, 324, 337, 363, 376, 404, 431 и 510, мутированы таким образом, что указанные нуклеотиды кодируют аминокислоту, отличающуюся от аминокислоты, кодированной соответствующим полинуклеотидом вируса гриппа A дикого типа. В некоторых вариантах, нуклеотиды, которые соответствуют любым 3 аминокислотам, выбранным из группы, состоящей из аминокислот 306, 323, 324, 337, 363, 376, 404, 431 и 510 мутированы таким образом, что указанные нуклеотиды кодируют аминокислоту, отличающуюся от аминокислоты, кодируемой соответствующим полинуклеотидом вируса гриппа A дикого типа.
[0030] В следующих вариантах это изобретение относится к способам и композициям, включающим вирус гриппа A согласно настоящему изобретению. Например, изобретение относится к системе экспрессии, включающей вирус гриппа A, и такая система экспрессии может включать вектор, который включает вирус гриппа A, операбельно связанный с промотором; также предложена клетка хозяина трансфектированная, трансформированная или мутированная указанным вектором. Альтернативно, система экспрессии согласно настоящему изобретению основана на технологии дисплея мРНК, например, технологии слияния РНК-белка, как раскрыто в патенте США №6258558 или технологии in vitro "вирус", как раскрыто в патенте США №6361943.
[0031] В другом аспекте это изобретение относится к выделенному варианту вируса гриппа A, включающему полинуклеотид, кодирующий полимеразу вируса гриппа A, где по меньшей мере одна аминокислота в по меньшей мере одном положении, выбранном из группы, состоящей из 306, 323, 324, 337, 363, 376, 404, 431 и 510, мутирована таким образом, что кодирует аминокислоту, отличающуюся от соответствующей аминокислоты полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа. Другие варианты настоящего изобретения относятся к способам и композициям, включающим указанные варианты вируса гриппа A. Например, изобретение относится к способу идентификации соединения, которое может игибировать репликацию варианта вируса гриппа A настоящего изобретения; предложена клетка, которая инфицирована вариантом вируса гриппа A согласно настоящему изобретению.
[0032] В другом аспекте это изобретение относится к выделенной полимеразе вируса гриппа A, включающей аминокислотную последовательность, в которой аминокислота в по меньшей мере одном положении, выбранном из группы, состоящей из 306, 323, 324, 337, 363, 376, 404, 431 и 510, отличается от аминокислоты в соответствующем положении полимеразы вируса гриппа A дикого типа. В некоторых вариантах, полимераза вируса гриппа A включает биологически активный аналог полимеразы вируса гриппа А. В некоторых вариантах, полимераза вируса гриппа A включает биологически активный фрагмент полимеразы вируса гриппа А.
[0033] В следующем аспекте это изобретение относится к антителу к полимеразе вируса гриппа A, которое распознает полимеразу вируса гриппа A, включающую аминокислотную последовательность, в которой аминокислота в по меньшей мере одном положении, выбранном из группы, состоящей из 306, 323, 324, 337, 363, 376, 404, 431 и 510 отличается от аминокислоты, расположенной в соответствующем положении полимеразы вируса гриппа A дикого типа. Другие варианты изобретения относятся к способам и композициям, включающим антитело к полимеразе вируса гриппа A согласно настоящему изобретению. Например, изобретение относится к диагностическому набору, включающему антитело согласно настоящему изобретению, и фармацевтической композиции, включающей антитело согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
[0034] В другом аспекте это изобретение относится к нуклеотидному зонду или праймеру, способному к гибридизации в жестких условиях с последовательностью нуклеиновой кислоты полинуклеотида вируса гриппа A согласно настоящему изобретению. Другие варианты изобретения относятся к способам и композициям, включающим зонд или праймер. Например, изобретение относится к диагностическому или детектирующему набору, включающему зонд или праймер согласно настоящему изобретению, и такой набор можно использовать, например, для определение присутствия или отсутствия в образце варианта вируса гриппа A или полимеразы вируса гриппа A согласно настоящему изобретению.
[0035] В следующем аспекте это изобретение относится к способу оценки устойчивости или восприимчивости лекарственного средства в отношении ингибитора полимеразы вируса гриппа A у пациента, включающему: a) отбор биологического образца у пациента, инфицированного вирусом гриппа A; и b) оценку вероятности включения в образец нуклеиновой кислоты, кодирующей полимеразу вируса гриппа A, которая включает аминокислотную последовательность, в которой указанная аминокислота в по меньшей мере одном положении, выбранном из группы, состоящей из 306, 323, 324, 337, 363, 376, 404, 431 и 510, отличается от аминокислоты в каждом из положений, соответствующих положению полимеразы вируса гриппа A дикого типа.
[0036] Изобретение также относится к способу проведения лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A у пациента, включающему: a) оценку лекарственной устойчивости или восприимчивости к ингибитору полимеразы пациента в соответствии со способом по п. 23; и b) оптимизацию схемы лечения пациента на основании оценки устойчивости или восприимчивости лекарственного средства, проведенной в a). Например, если устойчивость лекарственного средства предсказана или определена (например, пониженная восприимчивость к ингибитору полимеразы), один или более из других соединений или агентов можно включить в схему лечения пациента или в терапевтический режим. Способ может включать любую комбинацию определения последовательности (например, генотипирование) полимеразы вируса гриппа A у пациента, определения восприимчивости к ингибитору полимеразы (например, фенотипирование), или определение уровня репликативной способности вируса гриппа A у пациента. Такое фенотипирование можно осуществить в не содержащей клеток системе (например, в in vitro протеазном анализе), также как в системе, основанной на клетках (например, в анализах репликонов, или вирусной инфекции или в анализах репликации).
[0037] В другом аспекте это изобретение относится к способу идентификации соединения-кандидата для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A у пациента, включающему: a) получение образца, инфицированного вариантом вируса гриппа A; и b) оценку способности соединения-кандидата ингибировать активность варианта вируса гриппа A в указанном образце. Такой образец можно получить из клеток или плазмы пациента. Образец, инфицированный вариантом вируса гриппа A также может быть культивируемыми клетками. Активность варианта вируса гриппа A можно определить по его способности инфицировать, реплицировать и/или быть выведенным.
[0038] Альтернативно, такой способ может включать получение репликона РНК, включающего полинуклеотид вируса гриппа A согласно настоящему изобретению, и определение того, ингибируют ли соединения-кандидаты репликацию репликона РНК в подходящем анализе.
[0039] Другой альтернативный способ может включать получение выделенной полимеразы вируса гриппа A согласно настоящему изобретению и полимеразного субстрата, и определение того, снижается ли активность полимеразы вируса гриппа A в присутствии соединения-кандидата; полимераза вируса гриппа A и/или полимераза субстрата могут находиться в содержащей клетки системе, например, будучи экспрессированны в культивируемые клетки, или полимераза вируса гриппа A и/или полимераза субстрата могут находиться в системе без клеток, например, в реакционной смеси, включающей полимеразу вируса гриппа A и пептидный субстрат.
[0040] Дополнительный альтернативный способ оценки соединения-кандидата для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A, у пациента включает введение вектора, включающего полинуклеотид вируса гриппа A согласно настоящему изобретению и индикаторный ген, кодирующий индикатор, в клетку хозяина и измерение индикатора в присутствии соединения-кандидата и в отсутствие соединения-кандидата.
[0041] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A, у пациента. Способ может включать введение пациенту фармацевтически или терапевтически эффективного количества соединения, идентифицированного по способу настоящего изобретения, отдельно или в комбинации с другим противовирусным средством.
[0042] Другой аспект настоящего изобретения относится к вычислительным средствам, которые обеспечивают устройство для сохранения информации в машиночитаемом представлении, включающее, запоминающее устройство для хранения данных, кодируемое данными в машиночитаемом представлении, где данные в машиночитаемом представлении включают значения индексов для по меньшей мере двух характеристик, связанных с вариантом вируса гриппа A или биологическим образцом.
[0043] Указанные характеристики выбирают из: a) способности проявлять устойчивость для снижения восприимчивости к ингибитору полимеразы; b) полимеразы вируса гриппа A, включающего аминокислотную последовательность, в которой аминокислота в по меньшей мере одном положении, выбранном из группы, состоящей из: 306, 323, 324, 337, 363, 376, 404, 431 и 510 вируса гриппа A дикого типа, отличается от аминокислоты в соответствующем положении полимеразы вируса гриппа A дикого типа; c) потенциала смертности или выздоровления пациента; и d) измененной репликативной способности (повышенной или пониженной) варианта вируса гриппа А.
[0044] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения профиля вариантов вируса гриппа A у инфицированного вирусом гриппа A пациента. Способ может включать получение образца (например, образца плазмы) от пациента и генотипирование и/или фенотипирование полимеразы вируса гриппа A из по меньшей мере 2, 20, 50, 100, 200, 500 или более вирионов вируса гриппа A из полученного образца. Например, такое генотипирование может включать определение нуклеотидной последовательности полимеразы вируса гриппа A из по меньшей мере 2, 20, 50, 100, 200, 500 или более вирионов вируса гриппа A из образца плазмы.
[0045] В некоторых вариантах, пациента, подвергнутого такому профилированию, можно лечить или отобрать для лечения ингибитором полимеразы.
[0046] В некоторых вариантах, образцы плазмы получают от пациента, подвергнутого такому профилированию в два или более различных момента времени.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0047] Настоящее изобретение относится к вариантам вируса гриппа А. В частности, изобретение относится к вариантам вируса гриппа A, которые демонстрируют устойчивость в отношении ингибитора полимеразы. Изобретение также относится к способам и композициям, относящимся к вариантам вируса гриппа A. Такие способы и композиции можно использовать для идентификации вариантов вируса, включая варианты вируса гриппа A и других вирусов, для оценки и идентификации противовирусных соединений, и создания и оптимизации терапевтических средств против вирусных инфекций.
[0048] Варианты вируса гриппа A и соответствующие полинуклеотиды и полимеразы
[0049] Настоящее изобретение относится к вариантам вируса гриппа A. В некоторых вариантах, вариант вируса гриппа A включает полинуклеотидную последовательность, которая кодирует полимеразу вируса гриппа A с пониженной восприимчивостью к ингибитору полимеразы (также именуемой "полимеразой варианта вируса гриппа A "), такую как соединение 1. В том смысле, как использован в описании, вирус гриппа A дикого типа относится к вирусу гриппа A, включающему полинуклеотид (также именуемый "полинуклеотидом дикого типа"), который кодирует полимеразу вируса гриппа A с нормальной или необходимой восприимчивостью к ингибитору полимеразы, и, в частности, варианты, где ингибитором полимеразы является соединение 1. Аналогично, полимераза вируса гриппа A дикого типа относится к полимеразе вируса гриппа A с нормальной или необходимой восприимчивостью к ингибитору полимеразы, и в частности к вариантам, где ингибитором полимеразы является соединение 1.
[0050] В некоторых вариантах, вирус гриппа A дикого типа включает аминокислотную последовательность SEQ ID №: 1. В некоторых вариантах, вирус гриппа A дикого типа включает аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или 99% гомологичности с SEQ ID №: 1.
[0051] Термины "состояние, опосредованное вирусом гриппа", "инфекция гриппа", "грипп" или "инфлюенца" в том смысле, как использованы в описании, используют взаимозаменяемо для обозначения заболевания, вызванного инфицированием вирусом гриппа.
[0052] Грипп представляет собой инфекционное заболевание, которое поражает птиц и млекопитающих, и вызывается вирусами гриппа. Вирусы гриппа представляют собой РНК вирусы семейства Orthomyxoviridae, которое включает пять родов: вирус гриппа A, вирус гриппа B, вирус гриппа C, Изавирус и Тогото вирус.Род вируса гриппа A включает один вид, вирус гриппа A, который можно подразделить на различные серотипы на основании реакции антител на указанные вирусы: H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 и H10N7. Род вируса гриппа B включает один вид, вирус гриппа B. Грипп B почти исключительно инфицирует людей, и встречается обычно реже, чем грипп A. Род вируса гриппа C включает один вид, вирус гриппа C, который инфицирует людей и свиней, и может вызывать тяжелые заболевания и локальные эпидемии. Однако, вирус гриппа C обычно встречается реже, чем другие типы, и по-видимому, обычно вызывает умеренные заболевания у детей.
[0053] В некоторых вариантах настоящего изобретения, грипп или вирусы гриппа ассоциируются с вирусами гриппа A или B. В некоторых вариантах настоящего изобретения, грипп или вирусы гриппа ассоциируются с вирусом гриппа A. В некоторых конкретных вариантах настоящего изобретения, вирус гриппа A представляет собой H1N1, H2N2, H3N2 или H5N1.
[0054] У людей, обычными симптомами гриппа являются озноб, лихорадка, фарингит, мышечные боли, сильная головная боль, кашель, слабость и общий дискомфорт.В более тяжелых случаях грипп вызывает пневмонию, которая может быть фатальной, особенно у маленьких детей и у пожилых. Хотя грипп часто путают с обычной простудой, грипп представляет собой гораздо более тяжелое заболевание и вызывается различного типа вирусами. Грипп может вызывать тошноту и рвоту, особенно у детей, но такие симптомы более характерны для несвязанных с гриппом гастроэнтеритами, которые иногда называют "желудочным гриппом" или "24-часовым гриппом".
[0055] Симптомы гриппа могут начинаться совершенно неожиданно через один или два дня после инфицирования. Обычно первыми симптомами являются озноб или ощущение озноба, но лихорадка также обычно проявляется в начале заболевания, причем температура тела составляет интервал 38-39°C (приблизительно 100-103°F). Многие люди оказываются настолько больными, что им прописывают постельный режим в течение нескольких дней, с ломотой и болью во всем теле, наиболее сильными в спине и ногах. Симптомы гриппа могут включать: ломоту тела, особенно суставов и горла, очень сильный озноб и лихорадку, усталость, головную боль, раздраженные слезящиеся глаза, покраснение глаз, кожи (особенно лица), рта, горла и носа, абдоминальную боль (у детей с гриппом B). Симптомы гриппа являются неспецифичными, перекрывающимися со многими патогенами, ("подобная гриппу болезнь"). Обычно, для подтверждения диагноза необходимы лабораторные результаты.
[0056] Термины, "болезнь", "нарушение" и "состояние" можно использовать в описании взаимозаменяемо при ссылке на медицинский диагноз вируса гриппа или патологическое состояние
[0057] В том смысле, как использованы в описании, термины "субъект" и "пациент" используют взаимозаменяемо. Термины "субъект" и "пациент" относятся к животным (например, птицам, таким как куры, перепелки или индюшки, или к млекопитающим), причем термин "млекопитающее" включает не приматов (например, коров, свиней, лошадей, овец, кроликов, морских свинок, крыс, кошек, собак и мышей) и приматов (например, макак, шимпанзе и людей), и особенно людей. В одном варианте, субъектами являются нечеловеческие животные, такие как фермерские животные (например, лошади, коровы, свиньи или овцы), или домашние животные (например, собаки, кошки, морские свинки или кролики). В предпочтительном варианте субъектом является "человек".
[0058] Термин "биологический образец", в том смысле, как использован в описании, включает, без ограничений, клеточные культуры или их экстракты; материалы биопсии, полученные от млекопитающих, или их экстракты; кровь, слюну, урину, фекалии, семя, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.
[0059] В том смысле, как использован в описании, термин "множественность заражения" или "MOI", он представляет собой отношение инфицирующих агентов (например, фагов или вирусов) к инфицированной мишени (например, клетке). Например, если используемый термин относится к группе клеток, инокулированных частицами инфекционного вируса, тогда множественность заражения или MOI представляет собой отношение, определяемое числом частиц инфицирующего вируса, находящихся в лунке, деленное на число мишеневых клеток, присутствующих в указанной лунке.
[0060] В том смысле, как использован в описании, термин "ингибирование репликации вирусов гриппа " включает как уменьшение количества репликаций вируса (например, по меньшей мере на 10%), так и полное прекращение репликации вирусов (т.е. 100% уменьшение количества репликаций вируса). В некоторых вариантах, репликацию вирусов гриппа ингибируют по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%.
[0061] Репликацию вируса гриппа можно измерить, используя любой подходящий способ, известный специалистам в данной области. Например, можно измерить титры вируса гриппа в биологическом образце (например, в культуре инфицированных клеток) или у людей (например, титр вируса в легких пациента). Более конкретно в анализах, основанных на клетках, в каждом случае клетки культивируют in vitro, вирус добавляют к культуре в присутствии или в отсутствии тестируемого агента, и после подходящего промежутка времени оценивают зависящее от вируса конечное значение. В типичных анализах, можно использовать клетки почки собаки Madin-Darby (MDCK) и стандартную тканевую культуру, с адаптированным штаммом гриппа, A/Puerto Rico/8/34. Первый тип клеточного анализа, который можно использовать в настоящем изобретении, зависит от гибели инфицированных мишеневых клеток, в процессе, называемым цитопатическим эффектом (CPE), где вирусная инфекция вызывает истощение клеточных ресурсов и последующий лизис клеток. В первом типе клеточного анализа небольшие фракции клеток в лунках микротитровального планшета инфицируют (обычно от 1/10 до 1/1000), вирусу дают размножаться в течение нескольких раундов репликации в течение 48-72 часов, затем измеряют количество погибших клеток, используя снижение содержания клеточного АТФ по сравнению с неинфицированным контролем. Второй тип клеточного анализа, который можно использовать в настоящем изобретении, зависит от увеличения количества вирус-специфических РНК молекул в инфицированных клетках, где уровни РНК непосредственно измеряют, используя способ гибридизации ДНК разветвленных цепей (бДНК). Во втором типе клеточного анализа небольшое число клеток вначале инфицируют в лунках микротитровального планшета, вирус оставляют реплицироваться в инфицированных клетках, и распространяться в дополнительные раунды клеток, затем осуществляют лизис клеток и измеряют содержание вирусных РНК. Такой анализ обычно останавливают раньше, обычно после 18-36 часов, хотя все мишеневые клетки все еще живы. Вирусные РНК количественно определяют, используя гибридизацию со специфическими олигонуклеотидными зондами, фиксированными на лунках аналитического планшета, с последующей амплификацией сигнала путем гибридизации с дополнительными зондами, связанными с репортерным ферментом.
[0062] В том смысле, как использован в описании термин "вирусный титр" (или титр) представляет собой меру вирусной концентрации. Тестирование титра может использовать сериальное разбавление, чтобы получить приблизительную количественную информацию из аналитической процедуры, которая по существу только дает оценку как позитивную или негативную. Титр соответствует наивысшему коэффициенту разбавления, который все еще дает позитивные значения; например, позитивные значения в первых 8 сериальных двукратных разбавлениях дают титр 1:256. Конкретный пример дает вирусный титр. Для определения титра приготавливают несколько разбавлений, таких как 10-1, 10-2, 10-3, …, 10-8. Наинизшая концентрация вируса, которая все еще инфицирует клетки, представляет собой вирусный титр.
[0063] В том смысле, как использованы в описании, термины "лечить", "лечение" и "лечащий" относятся как к терапевтическому, так и профилактическому лечению. Например, терапевтическое лечение включает уменьшение или облегчение развития, тяжести и/или длительности состояний, опосредованных вирусом гриппа, или облегчение одного или более из симптомов (особенно, одного или более из видимых симптомов) состояний, опосредованных вирусами гриппа, которое обусловлено введением одного или более из терапевтических средств (например, одного или более из терапевтических средств, таких как соединение или композиция настоящего изобретения). В конкретных вариантах, терапевтическое лечение включает облегчение по меньшей мере одного измеряемого физического параметра состояния, опосредованного вирусом гриппа. В других вариантах терапевтическое лечение включает ингибирование прогресса состояния, опосредованного вирусом гриппа, или физически, например, за счет стабилизации видимых симптомов, физиологически, например, за счет стабилизации физических параметров, или и того и другого. В других вариантах терапевтическое лечение включает уменьшение или стабилизацию инфекций, опосредованных вирусом гриппа. Противовирусные средства можно использовать в амбулаторных условиях для лечения людей, которые уже больны гриппом, для уменьшения тяжести симптомов и уменьшения количества дней болезни.
[0064] Термин "химиотерапия" относится к использованию лекарственных средств, например, небольших молекул лекарственных средств (скорее, чем "вакцин") для лечения расстройства или заболевания.
[0065] Термины "профилактика" или "профилактическое использование" и "профилактическое лечение" в том смысле, как использованы в описании, относятся к любой медицинской или публичной оздоровительной процедуре, целью которой является предотвращение, скорее, чем лечение или излечение заболевания. В том смысле, как использованы в описании, термины "предотвратить", "предотвращение" и "профилактика" относятся к снижению риска приобретения или развития данного состояния, или к уменьшению или ингибированию рецидива или указанного состояния у субъекта, который не болен, но который был болен или мог находиться вблизи индивидуумов с указанным заболеванием. Термин "химиопрофилактика" относится к использованию лекарственных средств, например, небольших молекул лекарственных средств (скорее чем "вакцин") для профилактики нарушения или заболевания.
[0066] В том смысле, как использовано в описании, профилактическое использование включает использование в ситуациях, в которых зафиксирована вспышка заболевания, для предотвращения заражения или распространения инфекции в местах, в которых множество людей с высоким риском серьезных осложнений после гриппа живут в тесном контакте друг с другом (например, в больничной прелате, в дневном профилактории, в тюрьме, в доме инвалидов и т.д.). Оно также включает использование среди людей, которым необходима защита от гриппа, но которые не получили защиты после вакцинации (например, из-за ослабленной иммунной системы), или если для них недоступна вакцина, или если им нельзя вводить вакцину из-за побочных эффектов. Оно также включает использование в течение двух недель после вакцинации, так как в течение указанного промежутка времени вакцина еще неэффективна. Профилактическое использование может также включать лечение индивидуума, который не болен гриппом или не подвержен высокому риску осложнений, для снижения шансов быть инфицированным гриппом и заразить им индивидуума с высоким риском осложнений, находящегося с ним в тесном контакте (например, медицинские работники, работники домов инвалидов и т.д.).
[0067] В соответствии с US CDC (Центр профилактики и борьбы с заболеваниями США) "вспышку" гриппа определяют как неожиданное увеличение острых фебрильных респираторных заболеваний (AFRI), наблюдаемое в течение промежутка времени от 48 до 72 часов, в группе людей, которые находятся в тесной близости друг с другом (например, в одном и том же помещении дома для престарелых, в одном жилом помещении и т.д.), превышающее нормальные фоновые значения, или если у какого-нибудь субъекта в популяции тест на грипп оказывается положительным. Один случай подтвержденного гриппа, подтвержденный любым способом тестирования, рассматривают как вспышку заболевания.
[0068] Термин "кластер" определяют как группу из трех или более случаев AFRI, наблюдающуюся в течение промежутка времени от 48 до 72 часов, в группе людей, которые находятся в тесной близости друг с другом (например, в одном и том же помещении дома для престарелых, в одном жилом помещении и т.д.).
[0069] В том смысле, как использованы в описании, термины "источник заболевания", "первичный случай" или "пациент зеро" они относятся к начальному пациенту образца популяции эпидемиологического исследования. При использовании в общем отношении к таким пациентам в эпидемиологических исследованиях, такой термин не используют.Если указанный термин используют в отношении конкретного индивидуума, то вместо фамилии отчете о конкретном исследовании такой термин используют как пациент зеро. Часто ученые ищут такой "первичный случай" для определения того, как заболевание распространяется и какой резервуар хранит заболевание между вспышками. Заметьте, что "источником заболевания" является первый пациент, что указывает на существование вспышки заболевания. Можно найти более ранние случаи и их называют первичными, вторичными, третичными и т.д..
[0070] В одном варианте, способы настоящего изобретения являются профилактической или "превентивной" мерой для пациента, конкретно человека, имеющего предрасположенность к осложнениям, возникающим в результате инфицирования вирусом гриппа. Термин "превентивный" в том смысле, как использован в описании, как например, в превентивном использовании, "превентивно" и т.д., является профилактическое использование в ситуациях, в которых "источник заболевания" или "вспышка" были подтверждены, для предотвращения распространения инфекции в остальных общественных группах или в популяции.
[0071] В другом варианте, способы настоящего изобретения применяют как "превентивную" меру для членов сообщества или популяции, особенно людей, для предотвращения распространения инфекции.
[0072] В том смысле, как использован в описании, термин "эффективное количество" относится к количеству, которого достаточно для выработки необходимой биологической реакции. В настоящем изобретении необходимая биологическая реакция должна ингибировать репликацию вируса гриппа, уменьшить количество вирусов гриппа или должна ослабить, уменьшить тяжесть, длительность, развитие или возникновение инфекции, вызванной вирусом гриппа, предотвратить распространение инфекции, вызванной вирусом гриппа, предотвратить возможность рецидива, развития, возникновения или обострения симптомов, связанных с инфекцией, вызванной вирусом гриппа, или повысить или улучшить профилактический или терапевтический эффект (эффекты) другой терапии, использованной против инфекции, вызванной вирусом гриппа. Точное количество соединения, которое вводят субъекту, зависит от способа введения, типа и тяжести инфекции и от характеристик субъекта, таких как, общее состояние здоровья, возраст, пол, масса тела и толерантность к лекарственным средствам. Специалисты в данной области смогут определить соответствующие дозы в зависимости от перечисленных и других факторов. При совместном введении с другими противовирусными средствами, например, при совместном введении с противогриппозными средствами, "эффективное количество" второго средства зависит от типа используемого лекарственного средства. Подходящие дозы известны для признанных средств и их могут подобрать специалисты в данной области в соответствии с состоянием субъекта, типом подлежащего лечению состояния (состояний) и количеством используемых соединений, раскрытых в описании. В случаях, когда количество точно не определено, эффективное количество должно предполагаться. Например, раскрытые в описании соединения можно вводить субъекту в дозовом интервале от приблизительно 0,01 до 100 мг/кг массы тела/в день для терапевтического или профилактического лечения.
[0073] В общем, режим дозирования можно выбрать в соответствии с различными факторами, включая подлежащее лечению заболевание и тяжесть указанного заболевания; активность конкретно используемого соединения; конкретно используемые композиции; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и пищевой рацион пациента; временя введения, способ введения и скорость выведения конкретно используемого соединения; функции почек и печени субъекта; и конкретно используемое соединение или его солиь, длительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или совместно с конкретно используемым соединением, и аналогичные факторы, хорошо известные специалистам-медикам. Специалисты в данной области смогут легко определить и прописать эффективное количество соединений, раскрытых в описании и требуемых для лечения, для профилактики, для ингибирования (полностью или частично) или для прекращения прогресса заболевания.
[0074] Раскрытые в описании дозы соединений могут находиться в интервале от около 0,01 до около 100 мг/кг массы тела/день, от около 0,01 до около 50 мг/кг массы тела/день, от около 0,1 до около 50 мг/кг массы тела/день или от около 1 до около 25 мг/кг массы тела/день. Следует понимать, что полное количество соединения в день можно вводить в одной дозе или во множественных дозах, например, дважды в день (например, каждые 12 часов), трижды в день (например, каждые 8 часов) или четыре раза в день (например, каждые 6 часов).
[0075] Для терапевтического лечения раскрытые в описании соединения можно вводить пациенту, например, в течение 48 часов (или в течение 40 часов, или менее чем 2 дня, или менее, чем 1,5 дня, или в течение 24 часов) от возникновения симптомов (например, заложенности носа, боли в горле, кашля, ломоты, слабости, головной боли и лихорадки/пота). Такое терапевтическое лечение может длиться в течение любого подходящего промежутка времени, например, в течение 5 дней, 7 дней, 10 дней, 14 дней и т.д. Для профилактического лечения во время вспышки в обществе, раскрытые в описании соединения можно вводить пациенту в течение, например, 2 дней после возникновения симптомов у источника заболевания, и можно продолжать в течение любого подходящего промежутка времени, например, в течение 7 дней, 10 дней, 14 дней, 20 дней, 28 дней, 35 дней, 42 дней и т.д.
[0076] Различные типы способов введения можно использовать в настоящем изобретении, и они раскрыты в деталях ниже в разделе, озаглавленном "способы введения".
[0077] В настоящем изобретении также предложены выделенный вариант вируса гриппа A, выделенная полимераза варианта вируса гриппа A и выделенный полинуклеотид, который кодирует полимеразу варианта вируса гриппа А. Термин "выделенный" в общем означает отделенный и/или выделенный из компонент природного окружения рассматриваемого вируса, протеазы или полинуклеотида.
[0078] В некоторых вариантах, полимераза варианта вируса гриппа A может быть полимеразой варианта вируса гриппа A, которая включает аминокислотную последовательность, в которой аминокислота (аминокислоты) в одном или более из положений 306, 323, 324, 337, 363, 376, 404, 431 и 510 полимеразы вируса гриппа A дикого типа отличается (отличаются) от аминокислоты в каждом соответствующем положении полимеразы вируса гриппа A дикого типа.
[0079] Предложены экспрессионные системы, например, для создания полимераз варианта вируса гриппа A согласно настоящему изобретению. Система экспрессии может включать экспрессионный вектор, который включает полинуклеотид вируса гриппа A согласно настоящему изобретению. Подходящие прокариотные или эукариотные векторы (например, экспрессионные векторы), включающие полинуклеотид вируса гриппа A (или "нуклеиновую кислоту" используемую в описании взаимозаменяемо) настоящего изобретения можно вводить в клетки подходящего хозяина подходящим способом (например, трансформацией, трансфекцией, электропорацией, инфицированием), таким, чтобы полинуклеотид был операбельно связан с одним или более из элементов контроля экспрессии (например, в вектор или интегрирован в геноме клетки хозяина). Для получения, клетки хозяина можно поддерживать в условиях, подходящих для экспрессии (например, в присутствии индуктора, подходящей среды, дополненной подходящими солями, факторами роста, антибиотиками, питательными добавками и т.д.), в результате чего получают кодируемый полипептид. При желании, такой кодируемый белок можно извлечь и/или выделить (например, из клетки хозяина или среды). Признано, что способ получения включает экспрессию в клетки хозяина, трансгенного животного (см., например, WO 92103918). Система экспрессии может быть основана на системе не содержащей клеток, такой как технология слияния РНК-белок, раскрытой в патенте США №6258558, или такой как in vitro "вирус", раскрытой в патенте США №6361943. Можно также использовать способы дисплея рибосом, такие как способ, раскрытый в патенте США №5843701.
[0080] Предложены различные анализы, например, анализы, подходящие для фенотипирования вирусов гриппа A. Такие анализы можно использовать для измерения вирусной активности (например, инфицирования, репликации, и/или высвобождения вирусных частиц) или ферментативной активности (например, полимеразной активности). В анализах вирусной активности можно использовать клетки или образцы, инфицированные вирусом или вирусным вариантом, активность которых необходимо измерить. Такие клетки или образцы можно получить у пациента, такого как пациент-человек. Альтернативно, клетки или образцы можно культивировать и инфицировать вирусом или вирусным вариантом in vitro. Анализы вирусной активности можно использовать в системе на основе репликонов.
[0081] Ферментативную активность можно определить в не содержащей клеток системе или в системе на основе клеток, которые обычно включают представляющий интерес фермент или его биологически активный фрагмент или аналог и субстрат для представляющего интерес фермента.
[0082] В некоторых вариантах, идентифицированное соединение вводят в композицию, включающую соединение и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или переносчик. Предпочтительно, если указанная композиция содержит указанное соединение в количестве, эффективном для снижения активности полимеразы вируса гриппа А. Еще более предпочтительно, приготавливать композицию для введения ее пациенту. Такие композиции также могут включать дополнительное средство, выбранное из иммуномодулирующего средства; противовирусного средства; второго ингибитора полимеразы вируса гриппа A; ингибитора другой мишени в жизненном цикле вируса гриппа A; или их комбинаций. Различные композиции более подробно раскрыты далее.
[0083] В другом аспекте, в настоящем изобретении предложены антитела, которые специфичны к полимеразе вируса гриппа A, в частности, к полимеразе вируса гриппа A, в которой одна или более из аминокислот, изменена по сравнению с аминокислотами полимеразы вируса гриппа A дикого типа. Термин "антитело" используют в широком смысле и специфически охватывает, без ограничений, интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, гибридные антитела, мультиспецифические антитела (например, биспецифические антитела), образованные из по меньшей мере двух интактных антител и фрагментов антител, если только они проявляют необходимую биологическую активность. Термин "иммуноглобулин" включает разнообразные структурно родственные белки, которые необязательно являются антителами.
[0084] "Фрагменты антител" включают часть интактных антител, предпочтительно, антиген-связывающий или вариабельный участок интактного антитела. Примеры фрагментов антител включают Fab, Fab', F(ab')2 и Fv фрагменты; диатела; линейные антитела молекулы; одноцепочечные антитела; и мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител. "Одноцепочечные Fv" или фрагменты "scFv" антител включают VH и VL домены антител, где указанные домены присутствуют в одной полипептидной цепи. Предпочтительно, если Fv полипептид дополнительно включает полипептидный линкер между доменами VH и VL, который позволяет scFv формировать необходимые структуры для связывания антигена.
[0085] Термин "диатело" относится к маленьким фрагментам антител с двумя сайтами связывания антигена, причем указанные фрагменты включают вариабельный домен тяжелой цепи (VH), соединенный с вариабельным доменом легкой цепи (VL) в той же самой полипептидной цепи (VHVL). Используя линкер, который слишком короток, чтобы обеспечить спаривание между двумя доменами одной и той же цепи, причем указанные домены вынуждают спариваться с комплементарными доменами другой цепи и создавать два связывающих антиген сайта.
[0086] Антитело против полимеразы варианта вируса гриппа A можно создать из известного антитела против белка вируса гриппа A, например в результате молекулярной эволюции. Варианты аминокислотной последовательности получают путем введения соответствующих нуклеотидных изменений в ДНК известного антитела, или путем пептидного синтеза. Такие варианты включают, например, делеции из и/или вставки в, и/или замещения остатков в аминокислотные последовательности известного антитела. Любые комбинации делеций, вставок и замещений осуществляют для получения конечной конструкции, при условии, что конечная конструкция обладает необходимыми характеристиками. Аминокислотные изменения также могут изменить пост-трансляционные процессы антитела, такие как изменения количества или положения сайтов гликозилирования.
[0087] Антитела настоящего изобретения могут применяться как в диагностических, так и в терапевтических целях. В некоторых вариантах, антитело согласно настоящему изобретению является меченым. Различные антитела настоящего изобретения можно использовать для детектирования или измерения экспрессии полимеразы варианта вируса гриппа A, и поэтому их также можно использовать в таких применениях, как клеточный сортинг и получение изображений (например, цитометрия в потоке и сортинг клеток, активированных флюоресценцией), для диагностических или исследовательских целей. В том смысле, как использованы в описании, термины "метка" или "меченый" относятся к включению другой молекулы в антитело. В одном варианте, метка представляет собой детектируемый маркер, например, включение радиомеченой аминокислоты или присоединение к полипептиду биотинильных фрагментов, которые можно детектировать по маркеру авидину (например, по стрептавидину, содержащему флуоресцентный маркер, или по ферментативной активности, которую можно детектировать оптическим или колориметрическим способами). В другом варианте, указанные метка или маркер могут быть терапевтическими, например, лекарственным средством, конъюгатом или токсином. Различные способы введения меток в полипептиды и гликопротеины известны специалистам в данной области, и их можно использовать. Примеры меток для полипептидов включают, но ими не ограничиваются, следующие: радиоизотопы или радионуклиды (например, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 1251, 131I), флуоресцентные метки (например, FITC, родамин, люминофоры на основе комплексов лантанидов), ферментные метки (например, пероксидаза хрена, бета-галактозидаза, люцифераза, щелочная фосфатаза), хемилюминесцентные маркеры, биотинильные группы, ранее определенные полипептидные эпитопы, распознаваемые вторичными репортерами (например, последовательности лейциновой молнии, сайты связывания вторичных антител, домены связывания металла, эпитопные тэги), магнитные агенты, такие как хелаты гадолиния, токсины, такие как коклюшный токсин, таксол, цитохалазин B, грамицидин D, этидийбромид, эметин, митомицин, этопозид, тенопозид, винкристин, винбластин, колхицин, доксорубицин, даунорубицин, дигидроксиантрациндион, метоксантрон, митрамицин, актиномицин D, 1-дегидротестостерон, глюкокортикоиды, прокаин, тетракаин, лидокаин, пропранолол и пиромицин, и их аналоги или гомологи. В некоторых вариантах, метки присоединяют спейсерными группами различной длины для уменьшения потенциальных пространственных затруднений.
[0088] В некоторых аспектах можно приготовить наборы для использования при детектировании присутствия вируса гриппа A, полинуклеотида варианта вируса гриппа A, или полимеразы варианта вируса гриппа A в биологическом образце. Такие наборы могут включать антитело, которое распознает полимеразу варианта вируса гриппа A согласно настоящему изобретению, также как одного или более из вспомогательных реагентов, подходящих для детектирования присутствия комплекса между антителом и полимеразой варианта или его частью. Альтернативно, такие наборы могут включать зонд или праймер настоящего изобретения, причем такой зонд или праймер могут гибридизоваться с полинуклеотидом варианта вируса гриппа A согласно настоящему изобретению в жестких условиях. Зонд или праймер настоящего изобретения можно использовать в ПЦР или ОТ-ПЦР, которые можно использовать для детектирования интересующего объекта. Альтернативно, такие наборы могут базироваться на коммерчески доступных диагностических наборах для ПЦР или не-ПЦР вируса гриппа А.
[0089] В другом аспекте настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции или лекарственные формы, включающие соединение настоящего изобретения, например, второе соединение, которое идентифицируют как способное сохранить активность ингибитора полимеразы, или соединение, которое идентифицировано как эффективное против варианта вируса гриппа A (например, способное уменьшить репликацию варианта вируса) и/или полимеразы варианта вируса гриппа A (например, например, способное уменьшить ферментативную активность полимеразы указанного варианта).
[0090] В другом аспекте настоящего изобретения предложено использование соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства, такого как лекарственное средство для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A у пациента.
[0091] В другом аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A у пациента. Такие способы обычно включают введение пациенту фармацевтически или терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения отдельно или в комбинации (последовательно или одновременно) с другим противовирусным средством. "Эффективное количество" соединения или средства обычно относится к таким количествам, которые эффективно воспроизводимо снижают экспрессию или активность полимеразы вируса гриппа A, продуцирование вируса гриппа A, репликацию или вирулентность, инфекцию вируса гриппа A, или вызывают облегчение или ослабление одного или более из симптомов инфекции, вызванной вирусом гриппа A, по сравнению с уровнями таких параметров в отсутствии такового соединения или средства.
[0092] В другом аспекте способы и композиции настоящего изобретения включают ингибитор полимеразы и другое противовирусное средство, предпочтительно, средство против вируса гриппа А. Комбинационная терапия против вируса гриппа A также раскрыта в WO 2010/148197.
[0093] В том смысле, как использованы в описании, термины "в комбинации" или "совместное введение" можно использовать взаимозаменяемо в отношении использования более чем одного способа лечения (например, использования одного или более из профилактических и/или терапевтических средств). Использование указанных терминов не ограничивает порядок, в котором лекарственные средства (например, профилактические и/или терапевтические средства) вводят субъекту.
[0094] Coвместное введение включает введение первого и второго количества соединений coвместного введения практически одновременно, как в одной фармацевтической композиции, например, капсуле или таблетке, содержащей фиксированное отношение первого и второго количеств, так и во множестве отдельных капсул или таблеток для каждого. Кроме того, такое совместное введение также включает использование каждого соединения последовательно в любом порядке.
[0095] В том смысле, как использован в описании, термин "синергичный" относится к комбинации соединения настоящего изобретения и другого лекарственного средства (например, профилактического или терапевтического средства), которая более эффективна, чем аддитивные эффекты указанных лекарственных средств. Синергический эффект комбинации лекарственных средств (например, комбинации профилактического или терапевтического средства) может позволить использовать более низкие дозы одного или более из лекарственных средств и/или обеспечить более редкое введение указанных лекарственных средств субъекту. Возможность использования более низких доз лекарственного средства (например, профилактического или терапевтического средства) и/или более редкое введение указанного лекарственного средства может уменьшить токсичность, связанную с введением указанного лекарственного средства субъекту, при этом, не снижая эффективности указанного лекарственного средства в отношении профилактики, коррекции или лечения расстройства. Кроме того, синергический эффект может привести к повышению эффективности средств в отношении профилактики, коррекции или лечения расстройства. И, наконец, синергический эффект комбинации лекарственных средств (например, комбинации профилактических или терапевтических средств) позволяет избежать или уменьшить вредные или нежелательные побочные эффекты, связанные с использованием только одного лекарственного средства.
[0096] Наличие синергического эффекта можно определить, используя подходящие способы оценки взаимодействия лекарственных средств. Подходящие способы включают, например, уравнение Sigmoid-Emax (Holford, N.H.G. and Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), уравнение аддитивности Loewe (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp.Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) и уравнение среднего эффекта (Chou, T.C. и Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Каждое из упомянутых выше уравнений можно применить к экспериментальным результатам для создания соответствующего графика с целью оценки эффектов комбинаций лекарственного средства. Соответствующие графики, связанные с упомянутыми выше уравнениями, представляют собой кривую концентрация-эффект, кривую изоболограммы и кривую индекса комбинации, соответственно.
[0097] Конкретные примеры средств, которые можно вводить совместно с раскрытыми в описании соединениями, включают ингибиторы нейраминидазы, такие как озелтамивир (Tamiflu®) и занамивир (Rlenza®), блокаторы вирусных ионных каналов (M2 белок), такие как амантадин (Symmetrel®) и римантадин (Flumadine®), и противовирусные лекарственные средства, раскрытые в WO 2003/015798, включая T-705, который находится в доработке в Toyama Chemical of Japan. (См. также Ruruta et al., Anti-virus Research, 82: 95-102 (2009), "T-705 (флавипиравир) и родственные соединения:
[0098] Новые широкого спектра действия ингибиторы РНК вирусных инфекций"). В некоторых вариантах, раскрытые в описании соединения можно вводить совместно с традиционными вакцинами гриппа.
[0099] Ничто не ограничивает способы или комбинации настоящего изобретения какими-либо конкретными дозовыми формами и схемами. Так, каждый из компонентов комбинаций настоящего изобретения можно вводить отдельно, вместе, последовательно или одновременно, или в любой их комбинации.
[00100] Лекарственные препараты, дозы и способы введения раскрытых ранее молекул хорошо известны специалистам в данной области. Альтернативно, после того, как идентифицировано соединение, которое проявляет противовирусную активность в отношении вируса гриппа A, в частности противовирусную активность против устойчивого к лекарственным средствам штамма вируса гриппа A, фармацевтически эффективное количество указанного соединения можно определить, используя способы, которые хорошо известны специалистам в данной области. Так, соответствующие лекарственные препараты, интервалы доз, и схемы введения доз, таких соединений можно легко определить рутинными способами.
[0100] Композиции, относящиеся к комбинациям лекарственных средств настоящего изобретения можно вводить в клетку или клетки, или пациенту-человеку, или в виде отдельных фармацевтически приемлемых лекарственных средств, вводимых одновременно или последовательно, лекарственных форм, содержащих более одного терапевтического средства, или в виде набора из одного лекарственного средства и лекарственной формы из множества лекарственных средств. Независимо от способа введения такие комбинированные формы лекарственных средств образуют эффективные количества компонентов фармацевтически приемлемого лекарственного препарата против вируса гриппа A.
[0101] В случае повышенной противовирусной эффективности ингибиторов полимеразы вируса гриппа A согласно настоящему изобретению в присутствии иммуномодуляторов и иммуностимуляторов, пониженные количества ингибиторов полимеразы вируса гриппа A можно использовать в способах и композициях представленных в описании. Такие пониженные количества можно определить путем рутинного мониторинга титров вируса гриппа A в организмах проходящих лечение инфицированных пациентов. Это можно осуществить, например, контролируя РНК вируса гриппа A в сыворотке пациентов методами слот-блот и дот-блот анализов, или методами ОТ-ПЦР, или измерением антигенов поверхности вируса гриппа A или других антигенов. Пациентов можно аналогичным образом контролировать во время комбинированной терапии, используя ингибиторы полимеразы вируса гриппа A, раскрытые в описании, и другие соединения, обладающие противовирусной активностью, для определения наинизшей эффективной дозы каждого из них в случае использования их в комбинации.
[0102] После улучшения состояния пациента ему можно вводить поддерживающую дозу соединения, композиции или комбинации настоящего изобретения, при необходимости. После этого дозировку или частоту введения, или и то и другое, можно уменьшить, как функцию симптомов, до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние, и, если указанные симптомы были улучшены до необходимого уровня, лечение следует закончить. Пациентам, однако, может потребоваться периодическое лечение на длительной основе после любого рецидива симптомов заболевания.
[0103] Конкретные дозы и схемы лечения для каждого конкретного пациента будут зависеть от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, рациона, времени введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и суждения лечащего врача и тяжести подлежащего лечению конкретного заболевания. Количество активных ингредиентов также будет зависеть от конкретного раскрытого соединения и присутствия или отсутствия и природы дополнительного противовирусного средства в указанной композиции.
[0104] В соответствии с другим вариантом, в настоящем изобретении предложен способ лечения инфицированного пациента, или способ профилактики инфицирования вирусом, характеризующимся кодируемой вирусом полимеразой гриппа, что необходимо для жизненного цикла вируса, путем введения указанному пациенту фармацевтически приемлемой композиции настоящего изобретения. Предпочтительно, если способы настоящего изобретения используют для лечения пациента, инфицированного вирусом гриппа А. Такое лечение может полностью уничтожить вирусную инфекцию или уменьшить тяжесть заболевания.
[0105] В другом варианте, соединения настоящего изобретения можно использовать в качестве лабораторных инструментов, чтобы помочь выделению вирусом кодируемой полимеразы вируса гриппа А. Такой способ включает стадии получения соединения настоящего изобретения, присоединенного к твердому носителю; осуществление контактирования указанного твердого носителя с образцом, содержащим полимеразу вируса гриппа A, в условиях, которые вызывают связывание указанной полимеразы с указанным твердым носителем; и удаление указанной полимеразы вируса гриппа A из указанного твердого носителя. Предпочтительно, если выделенная таким способом указанная вирусная полимераза представляет собой PB2 полимеразу. Более конкретно, она представляет собой мутант PB2 полимеразы, которая устойчива в отношении обработки ингибитором полимеразы. Примеры такой полимеразы включают те, что раскрыты в описании, как содержащие мутантные (т.е., не дикого типа) остатки в положениях 306, 323, 324, 337, 363, 376, 404, 431 и/или 510.
[0106] Соединения настоящего изобретения
[0107] В некоторых вариантах ингибитор полимеразы вируса гриппа A представляет собой соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль для использования в любом из конкретизированных выше применений
Соединение 1
[0108] В еще одном варианте раскрытые в описании соединения или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать для уменьшения вирусного титра в биологическом образце (например, в культуре инфицированных клеток) или у человека (например, в вирусном титре легких пациента).
[0109] Фармацевтически приемлемые соли, сольваты, клатраты, пролекарственные средства и другие производные
[0110] Раскрытые в описании соединения могут существовать в свободной форме, или, при необходимости, в виде солей. Те соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, представляют особый интерес, так как их можно использовать при введении раскрытых далее соединений с медицинскими целями. Соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, можно использовать в процессах получения, в процессах выделения или очистки и в некоторых случаях, для использования при разделении стереоизомерных форм соединений настоящего изобретения или их промежуточных соединений.
[0111] В том смысле, как использован в описании, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям соединения, которые, в объеме суждений медиков, пригодны для использования в контакте с тканями человека или низших животных без нежелательных побочных эффектов, таких как, токсичность, раздражение, аллергические реакции и т.п., и которые соразмерны с разумным соотношением выгода/риск.
[0112] Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам в данной области. Например, S. M. Berge et al., подробно раскрывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, что включено в описание по ссылке. Фармацевтически приемлемые соли раскрытых в описании соединений включают те, которые получены с подходящими неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Такие соли можно получить in situ во время окончательного выделения и очистки соединений.
[0113] Если раскрытое в описании соединение содержит основную группу, или достаточно основное биоизостерное соединение, соли присоединения кислот можно получить 1) осуществляя взаимодействие очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и 2) выделяя полученную таким образом соль. На практике, соли присоединения кислоты могут быть более удобной формой для использования, чем использование в форме свободного основания.
[0114] Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения кислоты являются соли аминогрупп, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других применяемых специалистами способов, таких как ионообмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептанат, глицерофосфат, гликолат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, p-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п.
[0115] Если раскрытые в описании соединения содержат карбоксигруппу или достаточно кислотное биоизостерическое соединение, соли присоединения оснований можно получить 1) осуществляя взаимодействие очищенного соединения в его кислотной форме с подходящим органическим или неорганическим основанием и 2) выделяя полученную таким образом соль. На практике, использование солей присоединения оснований может быть более удобным, чем использование в форме свободной кислоты. Соли, полученные с соответствующими основаниями включают соли щелочных металлов (например, натрий, литий и калий), щелочноземельных металлов (например, магний и кальций), соли аммония и N+(C1-4 алкил)4. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию любого из раскрытых в описании основных, азот-содержащих групп соединений. В результате такой кватернизации можно получить водо- или масло- растворимые или диспергируемые продукты.
[0116] Соли присоединения оснований включают фармацевтически приемлемые соли металла и амина. Подходящие соли металлов включают соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния и алюминия. Соли натрия и калия обычно предпочтительны. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, при необходимости, катионы нетоксичного аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.Подходящие неорганические соли присоединения оснований получают из металлических оснований, которые включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка и т.п. Подходящие аминные соли присоединения оснований получают из аминов, которые часто используют в медицинской химии из-за их низкой токсичности и доступности для использования в медицине. Аммиак, этилендиамин, N-метил-глюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлоропрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)-аминометан, гидроксид тетраметиламмония, триэтиламин, дибензиламин, эфенамин, дегидроабиетиамин, N-этилпиперидин, бензиламин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, основные аминокислоты, дициклогксиламин и т.п.
[0117] Другие кислоты и основания, хотя сами и не являются фармацевтически приемлемыми, можно использовать при получении солей, которые можно использовать в качестве промежуточных соединений при получении раскрытых в описании соединений и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований.
[0118] Следует понимать, что настоящее изобретение включает смеси/комбинации различных фармацевтически приемлемых солей и также смеси/комбинации соединений в свободной форме и в форме фармацевтически приемлемых солей.
[0119] Кроме раскрытых в описании соединений, фармацевтически приемлемые сольваты (например, гидраты) и клатраты указанных соединений можно также использовать в композициях для лечения или профилактики указанных в описании заболеваний.
[0120] В том смысле, как использован в описании, термин "фармацевтически приемлемый сольват" представляет собой сольват, полученный в результате ассоциации одной или более из молекул фармацевтически приемлемого растворителя с одним из раскрытых в описании соединений. Сольваты включает гидраты (например, гемигидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п.).
[0121] В том смысле, как использован в описании, термин "гидрат" означает раскрытые в описании соединения или их соли, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами.
[0122] В том смысле, как использован в описании, термин "клатрат" означает раскрытое в описании соединение или его соль в форме кристаллической решетки, в которой существуют пространства (например, каналы), в которых содержатся заключенные в них ʺгостевые(молекулы (например, молекулы растворителя или воды).
[0123] В дополнении к раскрытым в описании соединениям, можно также использовать их фармацевтически приемлемые производные или пролекарства указанных соединений в композициях для лечения или профилактики указанных в описании расстройств.
[0124] Термин "фармацевтически приемлемое производное или пролекарство" включает любой фармацевтически приемлемый сложный эфир, соль эфира или другие его производные или его соли раскрытых в описании соединений, которые, после введения реципиенту, способны привести к образованию, или прямо или косвенно, раскрытых в описании соединений или их ингибиторно активных метаболитов или их остатков. Наиболее предпочтительными производными или пролекарствами являются такие, которые повышают биодоступность соединений, когда такие соединения вводят пациенту (например, обеспечивают перорально введенному соединению более быстрое абсорбирование в кровь), или которые повышают доставку исходных соединений в биологический орган (например, мозг или лимфатическую систему) по сравнению с исходными видами.
[0125] В том смысле, как использован в описании и, если не указано иначе, термин "пролекарство" означает производное соединения, которое может гидролизовать, окислять, или каким-либо другим образом реагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo) до получения раскрытых в описании соединений. Пролекарственные средства могут становиться активными после таких реакций в биологических условиях, или они могут становиться активными в своей непрореагировавшей форме. Примеры пролекарственных средств, рассматриваемые в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются, аналоги или производные соединений настоящего изобретения, которые включают биогидролизуемые фрагменты, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. Другие примеры пролекарственных средств включают производные раскрытых в описании соединений, которые содержат -NO, -NO2, -ONO или -ONO2 фрагменты. Пролекарственные средства обычно можно получить, используя хорошо известные способы, такие как те, которые раскрыты в Burger's Medicinal Chemistry and Drugs Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed).
[0126] Термин "фармацевтически приемлемое производное" обозначает аддукт или производное, которое после введения нуждающемуся в этом пациенту, способно обеспечить получение, прямо или косвенно, соединений, которые раскрыты в описании, или их метаболитов или их остатков. Примеры фармацевтически приемлемых производных включают, но ими не ограничиваются, сложные эфиры и соли таких эфиров.
[0127] Фармацевтически приемлемые пролекарства раскрытых в описании соединений, включают, без ограничений, сложные эфиры, эфиры аминокислот, эфиры фосфатов, металлические соли и сульфонатные эфиры.
[0128] Фармацевтические композиции
[0129] Раскрытые в описании соединения могут быть лекарственными формами фармацевтических композиций, которые дополнительно включают фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, адъювант или вектор. В одном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей раскрытое выше соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, адъювант или вектор. В одном варианте настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, адъювант или вектор. Фармацевтически приемлемые носители включают, например, фармацевтические разбавители, эксципиенты или носители, соответствующим образом выбранные с учетом предполагаемой формы введения, и сопоставимые с обычными фармацевтическими частицами.
[0130] Термин "эффективное количество" включает "терапевтически эффективное количество" и "профилактически эффективное количество". Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству, которое эффективно для лечения и/или облегчения инфекции, вызванной вирусом гриппа у пациента, инфицированного гриппом. Термин "профилактически эффективное количество" относится к количеству, которое эффективно для предотвращения и/или существенного уменьшения шансов возникновения или размеров вспышки заболеваемости вирусом гриппа. Конкретные примеры эффективных количеств раскрыты выше в разделе, озаглавленном использование раскрытых соединений.
[0131] Фармацевтически приемлемый носитель может содержать инертные ингредиенты, которые неправильным образом не ингибируют биологическую активность соединений. Фармацевтически приемлемые носители должны быть биосовместимыми, например, нетоксичными, невоспалительными, неиммуногенными или должны быть лишены других нежелательных реакций или побочных эффектов после введения субъекту. Можно использовать стандартные способы создания фармацевтических препаратов.
[0132] Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или носители, в том смысле, как использованы в описании, включают любые или все растворители, разбавители, или другие жидкие носители, диспергирующие или суспендирующие средства, поверхностно активные средства, изотонические средства, загущающие или эмульгирующие средства, консерванты, твердые связующие, смазывающие средства и т.п., которые пригодны для получения нужных конкретных дозовых форм. В Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) раскрыты различные носители, используемые при получении фармацевтически приемлемых композиций, и известные способы для их получения. За исключением таких случаев, когда любые обычные среды носителей несовместимы с раскрытыми в описании соединениями, из-за создания любых нежелательных биологических эффектов или каких-либо вредных взаимодействий с любым другим кломпогнентом (компонентами) фармацевтически приемлемых композиций, их использование рассматривается как включенное в объем настоящего изобретения. В том смысле, как использована в описании, фраза "побочные эффекты" включает нежелательные и вредные эффекты лекарственных средств (например, профилактических или терапевтических средств). Побочные эффекты всегда являются нежелательными, но нежелательные эффекты необязательно являются вредными. Вредный эффект от лекарственного средства (например, профилактического или терапевтического средства) может быть болезненным, или создающим дискомфорт или рискованным. Побочные эффекты включают, но ими не ограничиваются, лихорадку, озноб, летаргию, желудочно-кишечные токсичности (включая желудочные и кишечные язвы и эрозии), тошноту, рвоту, нейротоксичности, нефротоксичности, почечные токсичности (включая такие состояния, как папиллярный некроз и хронический интерстициальный нефрит), печеночные токсичности (включая повышенные уровни фермента печеночной сыворотки), миелотоксичности (включая лейкопению, миелосупрессию, тромбоцитопению и анемию), сухость во рту, металлический привкус, пролонгирование беременности, слабость, сонливость, боль (включая мышечную боль, костную боль и головную боль), облысение, астению, головокружение, экстрапирамидальные симптомы, акатизию, сердечно-сосудистые нарушения и сексуальную дисфункцию.
[0133] Некоторые примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но ими не ограничиваются, ионообменники, окись алюминия, стеарат алюминия, лектин, сывороточные белки (такие как человеческий сывороточный альбумин), буферные вещества (такие как твин 80, фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или сорбат калия), частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты (такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия или соли цинка), коллоидную двуокись кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилен-полиоксипропилена, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошок трагаканта; мальт; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковыое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли; такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферирующие средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; не содержащую пироген воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, также как другие нетоксичные совместимые смазывающие средства, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также окрашивающие средства, способствующие высвобождению средства, кроющие средства, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композициях, в соответствии с суждением формулятора.
[0134] Способы введения
[0135] Раскрытые выше соединения и фармацевтически приемлемые композиции можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парэнтерально, интрацистенально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде оральных или назальных спреев или т.п., в зависимости от тяжести подлежащей лечению инфекции.
[0136] Жидкие дозовые формы для перорального введения включают, но ими не ограничиваются, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнении к активным соединениям жидкие дозовые формы могут содержать инертные разбавители, которые обычно используют в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, из зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подсластители, вкусовые средства и отдушки.
[0137] Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций можно приготовить известными специалистам способами, используя подходящие диспергирующие или смачивающие средства и суспендирующие средства. Стерильными препаратами для инъекций могут также быть стерильные растворы, суспензии или эмульсии для инъекций в нетоксичных, парэнтерально приемлемых разбавителях или растворителях, например, в виде растворов в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителей или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для таких целей можно использовать любые смеси нелетучих масел, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в препаратах для инъекций используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
[0138] Препараты для инъекций можно стерилизовать, например, фильтруя через удерживающий бактерии фильтр, или включая стерилизующие средства в форму стерильной твердой композиции, которую можно растворить или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций непосредственно перЕд. использованием.
[0139] Для пролонгирования действия раскрытых в описании соединений, часто бывает желательным замедлить абсорбцию соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществить, используя жидкие суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. В таком случае скорость абсорбции соединений зависит от скорости их растворения, что, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленную абсорбцию формы парэнтерально введенного соединения осуществляют, растворяя или суспендируя такое соединение в масляном носителе. Формы депо для инъекций получают, формируя микроинкапсулированные матрицы соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от сотношения соединения и полимера и природы конкретно используемого полимера скорость высвобождения соединения можно регулировать. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Лекарственные формы депо для инъекций получают также, помещая соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
[0140] Композициями для ректального или вагинального введения являются специальные суппозитории, которые можно получить, смешивая раскрытые в описании соединения с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, который является твердым при комнатной температуре, но становится жидким при температуре тела, и поэтому плавится в ректальной или вагинальной полости и высвобождает активное соединение.
[0141] Твердые дозовые формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозовых формах активное соединение смешивают с по меньшей мере одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или a) наполнителями или увеличивающими объем средствами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и смола акации; c) увлажнителями, такими как глицерин; d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; e) замедляющими растворение средствами, такими как парафин; f) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония; g) смачивающими средствами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; h) абсорбентами, такими как каолин и бентонит; и i) смазывающими средствами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль дозовые формы могут также включать буферирующие средства.
[0142] Твердые композиции аналогичного типа можно также использовать в качестве наполнителей в мягкие или твердые желатиновые капсулы, используя такие эксципиенты как лактоза или молочный сахар, также как высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.Твердые дозовые формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с нанесенными покрытиями или в оболочках, таких как желудочные покрытия и другие покрытия, хорошо известные специалистам в области получения фармацевтических препаратов. Они могут необязательно содержать сообщающие непрозрачность средства, и также могут быть композициями, которые высвобождают активный ингредиент (ингредиенты) только, или предпочтительно, в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры капсулирующих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции аналогичного типа можно также использовать в качестве наполнителей в мягкие и твердые желатиновые капсулы, используя такие эксципиенты как лактоза или молочный сахар, также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
[0143] Активные соединения могут также быть в микроинкапсулированной форме с одним или более из эксципиентов, как было указано выше. Твердые дозовые формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с нанесенными покрытиями или в оболочках, таких как желудочные покрытия, покрытия, контролирующие высвобождение, и другие покрытия, хорошо известные специалистам в области фармацевтических препаратов. В таких твердых дозовых формах активное соединение может быть в смеси с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозовые формы могут также включать, как это происходит обычно на практике, дополнительные вещества, отличающиеся от инертных разбавителей, например, смазывающие средства для таблеток и другие средства для получения таблеток, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозовые формы могут также включать буферирующие средства. Они могут необязательно содержать придающие непрозрачность средства и могут также быть композициями, которые высвобождают активный ингредиент (ингредиенты) только, или предпочтительно, в определенном участке желудочно-кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры композиций с включениями, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.
[0144] Дозовые формы для местного или чрезкожного введения раскрытых в описании соединений включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляций или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и при необходимости с любым из необходимых консервантов или буферов. Офтальмологические лекарственные формы, например, ушные капли и глазные капли также рассматривают как включенные в объем настоящего изобретения. Дополнительно, настоящее изобретение рассматривает использование чрезкожных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом, обеспечивая контролируемую доставку соединения в организм. Такие дозовые формы можно получить, растворяя или распределяя соединение в соответствующей среде. Можно также использовать усилители абсорбции для повышения проникновения соединения через кожу. Скорость можно контролировать или используя контролирующую скорость мембрану, или диспергируя указанное соединение в полимерной матрице или геле.
[0145] Раскрытые в описании композиции можно вводить перорально, парэнтерально, путем ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или используя имплантированный резервуар. Термин "парэнтеральный" в том смысле, как использован в описании, включает, но ими не ограничивается, подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, интрасиновиальные, внутригрудинные, интратекальные, внутрипеченочные, внутриочаговые и внутричерепные способы инъекций или вливаний. Более конкретно, такие композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно.
[0146] Стерильные формы для инъекций раскрытых в описании композиций могут быть водными или масляными суспензиями. Такие суспензии можно получить известными специалистам в данной области способами, используя подходящие диспергирующие или смачивающие средства и суспендирующие средства. Стерильными препаратами для инъекций могут также быть стерильные растворы для инъекций или суспензии в нетоксичном парэнтерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например, растворы в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла обычно используют в качестве растворителей или суспендирующей среды. Для такой цели можно использовать любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные можно использовать при получении препаратов для инъекций, например, природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилинированных вариантах. Такие масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечные спиртовые разбавители или дисперсанты, такие как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие средства, которые обычно используют при создании фармацевтически приемлемых дозовых форм, включая эмульсии и суспензии. Для получения лекарственных форм можно также использовать обычные поверхностно активные средства, такие как твины, спаны и другие эмульгирующие средства или усилители биодоступности, которые обычно используют при получении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других дозовых форм.
[0147] Раскрытые в описании фармацевтические композиции можно вводить перорально в любой перорально приемлемой дозовой форме, включая, но ими не ограничиваясь, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального введения, обычно используемые носители включают, но ими не ограничиваются, лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул, используемые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если для перорального использования требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими средствами. При желании можно также добавить некоторые подсластители, вкусовые или красящие средства.
[0148] Альтернативно, раскрытые в описании фармацевтические композиции можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Их можно получить, смешивая активный агент с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но становится жидким при ректальной температуре, и поэтому плавится в ректуме, высвобождая лекарственное средство. Такие материалы включают, но ими не ограничиваются, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
[0149] Раскрытые в описании фармацевтические композиции можно также вводить местно, особенно, если подлежащий лечению участок включает участки или органы легко доступные для местного нанесения, включая болезни глаз, кожи или нижней части желудочно-кишечного тракта. Подходящие местные лекарственные формы легко получить для каждого из таких участков или органов.
[0150] Местное введение для нижней части желудочно-кишечного тракта можно осуществить в лекарственной форме ректального суппозитория (см. выше) или в лекарственной форме подходящей клизмы. Можно также использовать поверхностно-чрезкожные пластыри.
[0151] Для местных введений, фармацевтические композиции можно приготовить в подходящей мази, содержащей активное средство, суспендированное или растворенное в одном или более из носителей. Носители для местного введения соединений настоящего изобретения включают, но ими не ограничиваются, минеральное масло, вазелин, белый парафин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтические композиции можно приготовить в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но ими не ограничиваются, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
[0152] Для оптимального использования фармацевтические композиции можно приготовить в виде микроизмельченных суспензий в изотоническом, стерильном солевом растворе с установленным значением pH, или, конкретно, в виде растворов в изотоническом стерильном солевом растворе с установленным значением pH, или с консервантом, таким как бензилалконийхлорид, или без него. Альтернативно, для офтальмологических применений такие фармацевтические композиции можно приготовить в виде мази, такой как вазелин.
[0153] Фармацевтические композиции можно также вводить с помощью назальных аэрозолей или ингаляций. Такие композиции приготавливают, используя способы, хорошо известные специалистам в области фармацевтических лекарственных форм, и их можно получать в виде растворов в физиологическом растворе, используя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для повышения биодоступности, фторуглероды и/или другие обычные солюбилизирующие или диспергирующие средства.
[0154] Соединения для использования в способах настоящего изобретения можно приготовить в единичной дозовой форме. Термин "единичная дозовая форма" относится к физически дискретному количеству, подходящему в качестве единичной дозы для подлежащего лечению субъекта, причем каждая такая единица содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитанное таким образом, чтобы обеспечить необходимый терапевтический эффект, необязательно в ассоциации с подходящим фармацевтическим носителем. Единичная дозовая форма может быть единичной дневной дозой или одной из множества дневных доз (например, от около 1 до 4 или более раз в день). Если используют множественные дозы, единичная дневная доза может быть такой же, или может отличаться от каждой дозы.
[0155] Примеры
[0156] После того, как настоящее изобретение было раскрыто в общих чертах, оно будет более понятно со ссылкой на следующие примеры, которые включены просто для иллюстрации некоторых аспектов и вариантов настоящего изобретения, и никоим образом его не ограничивают.
[0157] ПРИМЕРЫ
[0158] Пример 1: Идентификация вариантов вируса гриппа A
[0159] In vitro селекционные эксперименты проводят на штамме гриппа A/ Wisconsin/67/2005 (H3N2). Противовирусную активность соединения 1 измеряют, используя MDCK клетки в трехдневном анализе цитопатического эффекта (CPE). Варианты с пониженной восприимчивостью к соединению 1 отбирают in vitro путем инфицирования репликитных лунок, содержащих MDCK клетки, вирусом гриппа с MOI 1,0, и регистрируя развитие CPE в качестве имитатора вирусной репликации. Селекционные эесперименты осуществляют, используя 384-луночные планшеты, используя 32 репликатные лунки в каждой из восьми концентраций соединения 1, в интервале от 1(до 128(EC50. Образцы вируса из надосадочной жидкости пересевают в новые клетки. Надосадочную жидкость из лунок, демонстрирующих рост вируса в присутствии ингибитора, используют, чтобы получить небольшие запасы исходного вируса, которые характеризуют в отношении восприимчивости к соединению 1. Для вирусов, отличающихся пониженной восприимчивостью к соединению 1, осуществляют экстракцию вирусной РНК, обратную транскрипцию и ПЦР-амплификацию, с последующим секвенированием по Сэнгеру PA, PB1 и PB2 кодирующих участков. Подтверждение влияния изменения первичных аминокислот на вирусную восприимчивость к соединению 1 и на вирусную репликативную способность осуществляют, используя систему обратной генетики, и анализируют природную частоту идентифицированных вариантов.
[0160] Варианты с пониженной восприимчивостью к соединению 1 выделены по положениям аминокислот 306, 323, 324, 363, 376, 431 и 510 PB2 белка гриппа A. Такие варианты обнаружены с очень низкими частотами (т.е., <0,01%) в базе данных последовательностей населения встречающихся в природе последовательностей гриппа человека. Кроме того, все соединение 1-селектированные PB2 варианты демонстрируют репликативную несостоятельность по сравнению с вирусом дикого типа in vitro. Варианты, выделенные в трех селекционных экспериментах на устойчивость, расположены в кэп-связывающем кармане PB2 и, по-видимому, прямо или косвенно изменяют связывание соединения 1. Полученные результаты подтверждают механизм действия соединения 1, как ингибитора существенной 'кэп-захватывающей' активности комплекса полимеразы вируса гриппа.
[0161] Варианты с пониженной восприимчивостью к соединению 1 демонстрируют специфические изменения в PB2 гене вируса гриппа, но не в PB1 или PA генах. Варианты в положениях аминокислот PB2 Q306, F323, S324, F363, K376, M431 и N510 демонстрируют более, чем десятикратный сдвиг в восприимчивости к соединению 1. Полученные в системе обратной генетики вирусы, содержащие указанные PB2 изменения, подтверждают пониженную восприимчивость к соединению 1.
[0162] Большинство выбранных вариантов с пониженной восприимчивостью к соединению 1 (S324, S337, F363, K376, F404 и M431) расположены внутри кэп-связывающего участка PB2. Другие, Q306H и N510T, расположены в участках PB2, для которых структурная информация недоступна.
[0163] Указанные положения вариантов демонстрируют значительное перекрывание с теми положениями, которые идентифицированы в селекционных экспериментах с гриппом A/Puerto Rico/8/34 и A/California/07/2009 на устойчивость к соединению 1.
[0164] Пример 2: Соединения, среда для выращивания и дополнения к среде
[0165] Соединение 1 синтезируют в Vertex Pharmaceuticals Incorporated и растворяют в 100% диметилсульфоксиде (ДМСО) в концентрации 10 мМ и хранят при -20°C. DMEM (номер по каталогу 11960), 200 мМ L-глютамина (номер по каталогу 25030-081), жидкий пенициллин-стрептомицин (номер по каталогу 15140-122) и HEPES буфер (номер по каталогу 15630) закупают в Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). Фетальную телячью сыворотку (FBS; номера по каталогу F4135 или 10091-148) закупают в Sigma-Aldrich (St Louis, MO, USA), или Invitrogen, соответственно. ДМСО (номер по каталогу D2650) и Ex-CELL не содержащую сыворотки среду (номер по каталогу M8303) закупают в Sigma-Aldrich. CellTiterGlo® (номер по каталогу G7573) закупают в Promega (Madison, WI, USA). Толилсульфонилфенилаланилхлорметилкетоном (TPCK)-обработанный трипсин (номер по каталогу 22725) закупают в USB Corporation (Affymetrix, Fremont, CA, USA).
[0166] Пример 3: Исходные вирусные растворы
[0167] Чтобы получить продуктивную инфекцию в клеточной линии почек собаки (MDCK), A/Wisconsin/67/2005 (Influenza Reagent Resource, FR-397, Manassas, VA, USA) сериально пересевают 10 раз в MDCK клетки. Адаптированный таким образом вирус очищают методом бляшек (обозначают как A/Wisconsin/67/2005-p1) и получат стандартным способом (World Health Organization). Короче, MDCK клетки (CCL-34, ATCC) поддерживают в DMEM, дополненной 2 мМ L глютамина, 1(не относящимися к незаменимым аминокислотами, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина (полная DMEM; cDMEM) с 10% FBS. Клетки инфицируют при низкой множественности заражения (MOI) в cDMEM с 1 мкг/мл TPCK-обработанного трипсина (вирусная ростовая среда; VGM) в течение приблизительно 48 часов, после чего надосадочную жидкость собирают центрифугированием при 650×g в течение 10 минут, используя центрифугу Beckman GS-6R. Исходные вирусные растворы замораживают и хранят при -80°C. TCID50 (количество инфекционного агента, который обеспечивает патологические изменения в 50% клеточных культур) инфекционный титр определяют, тестируя сериальные разбавления исходного вируса на MDCK клетки в 4-дневном анализе цитопатического эффекта, и обрабатывая результаты по способу Карбера.
[0168] Таблица 1: Оборудование.
Прибор | Модель | Компания | Расположение |
Центрифуга | GS-6R | Beckman Coulter | Brea, CA, USA |
Инкубатор | NU-8700 | Nuaire | Plymouth, MN, USA |
Жидкостный манипулятор | Biomek FX | Beckman Coulter | Brea, CA, USA |
Люминометр | EnVision 2103 Multilabel Plate Reader | PerkinElmer | Waltham, MA, USA |
Спектрофотометр | NanoDrop, 8000 v.1.1 | Thermo Fisher Scientific | Waltham, MA, USA |
[0169] Таблица 2: Программное обеспечение.
Цель | Программное обеспечение | Компания | Расположение |
CPE анализ | Condoseo | Genedata | Basel, Switzerland |
Хранение данных и TCID50 | Excel | Microsoft | Redmond, WA, USA |
Моделирование белка | PyMOL Molecular Graphics System 1.4.1 | Schrödinger, LLC | New York, NY, USA |
Информирование | Word | Microsoft | Redmond, WA, USA |
Анализ последовательностей | Mutation Surveyor v3.20 | SoftGenetics | State College, PA, USA |
[0170] Пример 4: In vitro селекция вариантов гриппа
[0171] Жидкостный манипулятор Biomek FX (Beckman Coulter, Brea, CA, USA) используют для высевания клеток MDCK (4×105 кл/мл) в черные, с прозрачным дном 384-луночные планшеты с плотностью 2×104 клеток на лунку в 50 мкл среды для роста вируса (VGM: Дюльбекко модифицированная среда Игла (DMEM), дополненная пенициллин/стрептомицином, L-глютамином, HEPES и 1 мкг/мл TPCK-обработанным трипсином). Клетки инкубируют 5 часов при 37°C, 5% CO2, при влажности, которая позволяет клеткам слипаться и образовывать монослои. Используя Biomek FX, 40 мкл среды удаляют и заменяют 25 мкл VGM, содержащей разбавленное лекарственное средство (конечная концентрация ДМСО 0,5% ДМСО) и 15 мкл вируса при (множественности заражения) MOI 1 (20000 TCID50/лунку), для всего 50 мкл. Лекарственное средство добавляют в 32 репликатные лунки в каждой из восьми концентраций соединения 1, в интервале значений от 1(до 128×EC50. Внутренние контроли, состоят из 64 лунок, содержащих только клетки, и 64 лунок с инфицированными вирусом клетками в отсутствии соединения. Планшеты инкубируют при 37°C, 5% CO2, с насыщающей влажностью в течение 72 часов. После инкубирования 20 мкл надосадочной жидкости собирают и разбавляют 150 мкл cDMEM. 20 мкл CellTiter-Glo добавляют в планшет, содержащий 30 мкл среды и клетки, используя Biomek FX, и инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут.Люминесценцию, которая представляет собой меру жизнеспособности клеток за счет полного количества АТФ в клетках, измеряют, используя считывающее устройство для планшетов EnVision plate reader (PerkinElmer, Waltham, MA, USA) для контроля за эффектом роста вирусов в присутствии соединения. Разбавленную надосадочную жидкость пересеивают в новые лунки. Осуществляют два дополнительные пассажа вируса. После всех трех пассажей лунки, которые демонстрируют рост вируса в присутствии ингибитора, размножают, получая небольние вирусные исходные растворы, и полученные исходные растворы характеризуют в отношении восприимчивости к соединению 1 в трехдневном анализе защиты MDCK клеток. Для исходных растворов, демонстрирующих пониженную восприимчивость к соединению 1, определяют кодирующие последовательности PB1, PB2 и PA с последующим выделением РНК, проведением ПЦР обратной транскрипции, ПЦР амплификации и секвенирования популяции по способу Сангера. Для идентификации потенциальных вариантов, устойчивых в отношении соединения 1, для тестирования в системе, основанной на обратной генетике, используют несколько критериев. Вирус должен демонстрировать сдвиг EC50 в восприимчивости соединения 1 более чем десятикратный (должен быть вне пределов детектирования-до-вариаций в анализе от 3 до 5-кратного) и должен наблюдаться во множестве экспериментальных лунок. Кроме того, также анализируют любые варианты в положениях PB2, которые ранее были идентифицированы как сообщающие устойчивость к соединению 1. И наконец, для исключения обычного полиморфизма, не связанного с соединением 1, такие варианты исключают, если они наблюдаются в контрольных лунках. Аминокислотные изменения относительно исходного штамма идентифицируют и клонируют в фоновый A/ Puerto Rico/8/34 вирус гриппа, используя 12-плазмидную систему обратной генетики. Фенотип штамма гриппа обратной генетики снова характеризуют, используя трехдневный анализ защиты клеток MDCK и восприимчивости к ингибитору. Природную частоту идентифицированных вариантов анализируют путем поиска опубликованных баз данных последовательностей вируса гриппа, и оценивают положение идентифицированных аминокислотных изменений внутри доступных рентгеновских кристаллических структур PB2.
[0172] Чтобы обеспечить продуктивное инфицирование в клеточной линии почки собаки (MDCK), A/Wisconsin/67/2005 сериально пересевают 10 раз в MDCK клетки. Полученный адаптированный вирус очищают, используя метод бляшек, и бляшку №1 обозначают как A/Wisconsin/67/2005-p1. Сравнение последовательностей виусов исходного и бляшки №1 A/Wisconsin/67/2005 демонстрирует идентичность последовательностей PA, PB1 и PB2. Восприимчивость к соединению 1 в трехдневном анализе MDCK клеток на базе CPE с использованием A/Wisconsin/67/2005-p1 определяют как 0,0020 мкМ.
[0173] Осуществляют отбор вариантов A/Wisconsin/67/2005-p1 (здесь именуемых как A/Wisconsin/67/2005) с пониженной восприимчивостью к соединению 1. Отбор осуществляют при концентрациях соединения 1 в интервале от EC50 до 128×EC50 (т.е., 0,0020 мкМ-0,256 мкМ). После трех пассажей при тех же концентрациях в лунке, из надосадочной жидкости собирают обогащенную вирусную популяцию. Шестнадцать лунок, содержащих потенциально устойчивые в отношении соединения 1 варианты (т.е., с уровнями АТФ<50% по сравнению с неинфицированнывми лунками), и 16 контролных лунок отбирают для подтверждающих фенотипических анализов и секвенирования генов полимеразы (Таблицы 3 и 4).
[0174] Таблица 3: Варианты A/Wisconsin/67/2005, отобранные с использованием соединения 1
PB2 | PA | |||||||||||||||
Сдвиг EC50 | № образца | Сводка вариантов | M11 | Q306 | F323 | S324 | K339 | F363 | K376 | I411 | M431 | D506 | N510 | M535 | V463 | I505 |
733 | 6 | S324R | R | |||||||||||||
533 | 1 | S324N | N | |||||||||||||
440 | 5 | M11M/T K376N | M/T | N | ||||||||||||
353 | 8 | N510K | K | |||||||||||||
347 | 2 | K376N | N | |||||||||||||
227 | 3 | I411V, N510K | V | K | ||||||||||||
113 | 7 | F323S | S | |||||||||||||
59 | 10 | Q306L | L | |||||||||||||
41 | 4 | M431I | I | |||||||||||||
9 | 9 | I411V, D506G | V | G | ||||||||||||
5 | 11 | F363L | L | |||||||||||||
3 | 14 | |||||||||||||||
1 | 12 | PA V463I, PA I505L | I | L | ||||||||||||
1 | 13 | M535V | V | |||||||||||||
1 | 15 | S324S/C, K339K/I | S/C | K/I | ||||||||||||
1 | 16 |
[0175] Таблица 4: Контрольные варианты гриппа A/Wisconsin/67/2005/, выбранные без соединения 1
PB2 | PB1 | |||||
EC50 Сдвиг | Номер образца | Сводка вариантов | T35 | I411 | I726 | P5 |
1 | 17 | |||||
1 | 18 | |||||
1 | 19 | I/V | ||||
1 | 20 | I411I/V | I/V | |||
1 | 21 | I411I/V | ||||
1 | 22 | |||||
1 | 23 | T35I | I | |||
1 | 24 | PB1 P5P/L | P/L | |||
1 | 25 | |||||
1 | 26 | |||||
1 | 27 | |||||
1 | 28 | I726I/V, PB1 P5P/L | I/V | P/L | ||
1 | 29 | |||||
1 | 30 | |||||
1 | 31 | |||||
1 | 32 |
Таблица 5: Сводка вариантов, устойчивых к соединению 1
Вариант PB2 | Наблюдавшиесяa штамм(ы) | Число наблюденийb | Кратность сдвига EC50 соединения 1 относительно вируса обратной генетики, Средн.c | Процент пикового титраd in vitro | Частота в базе данныхe человека |
Q306H | PR | 2 | 154 | 6% | 0/8919 |
Q306L | WI | 1 | NDf | NDf | 0/8919 |
F323S | WI | 1 | 111 | 1% | 3/8942 |
F323Y | PR | 1 | 100 | NDf | 0/8942 |
S324G | PR | 1 | 18 | 38% | 0/8942 |
S324I | PR | 1 | 184 | 6% | 0/8942 |
S324N | PR, WI | 3 | 84 | 18% | 1/8942 |
S324R | PR, WI | 20 | 57 | 18% | 0/8942 |
S337L | CA | 1 | 22 | 6% | 0/8944 |
S337P | CA | 1 | 4.9 | 1% | 2/8944 |
F363L | CA, WI | 4 | 26 | 8% | 1/8911 |
K376N | WI | 2 | NDf | NDf | 0/8910 |
K376Q | CA | 1 | 262 | NDg | 0/8910 |
K376R | PR, CA | 8 | 100 | 10% | 0/8910 |
F404Y | PR | 5 | 378 | 56% | 3/8912 |
M431I | WI | 1 | 57 | 8% | 0/8914 |
M431T | PR | 2 | 116 | 1% | 0/8914 |
N510K | WI | 2 | 514 | 1% | 0/8926 |
N510T | PR | 3 | 205 | 32% | 1/8926 |
Примечание: Некоторые варианты, которые наблюдались один раз, были выбраны для фенотипического анализа с использованием обратной генетики, так как варианты с такими положениями аминокислот наблюдались ранее в селекционных экспериментах на устойчивость. a Вариант пассажа штамма наблюдают в: CA, A/California/07/2009; PR, A/Puerto Rico/8/34; WI, A/Wisconsin/67/2005 b Число клеток, в которых наблюдают специфический вариант c Вирусы, полученные в системе обратной генетики, с изменениями только в указанном положении конструируют и тестируют в отношении восприимчивости к соединению 1 в трехдневном анализе на основе CPE. Кратность сдвигов определяют путем деления EC50 мутантного вируса на EC50 вируса дикого типа. Соединения с однократными сдвигами EC50 являются средними из по меньшей мере трех независимых экспериментов. d MDCK клетки инфицируют указанным вирусом при MOI=0,01 и надосадочную жидкость титруют в течение 62 часов. Процент пикового титра определяют как процент среднего антилогарифмического титра варианта деленный на значение для среднего антилогарифмического титра дикого типа через 48 часов после инфицирования. Репликативную способность вируса анализируют в одном эксперименте с трехкратным повтором. e Сводка всех опубликованных доступных последовательностей гриппа A человека (пансубтип) включена в базу данных Vertex Flu Research database от 20 марта, 2013 f ND не определено g ND не определено, так как титр оказался ниже пределов детектирования после 48 часов |
[0176] Из 16 вариантов пересеянных вирусных изолятов, 9 имеют подтвержденный более чем десятикратный сдвиг EC50. Все указанные 9 вирусов содержат варианты PB2 в положениях, охарактеризованных ранее как придающие устойчивость к соединению 1 в A/Puerto Rico/8/34 и/или A/California/07/2009 (полужирный текст в таблице 3; таблице 5). Более чем двухсоткратную устойчивость к соединению 1 демонстрируют вирусы, содержащие PB2 варианты S324R, S324N, K376N или N510K, тогда как F323S, Q306L и M431I наблюдаются в менее устойчивых вирусах (в 10-200 раз). Вариант F363L наблюдают в вирусе, придающем пятикратную устойчивость. Новыми вариантами, наблюдавшимися в указанном исследовании, обнаруженными в ранее охарактеризованных положениях PB2, были Q306L, K376N, M431I и N510K. Ни PA ни PB1 варианты не ассоциировались с устойчивостью к соединению 1 в указанном исследовании. Хотя PB1 варианты не наблюдались в пересеянных лунках с соединением 1, 2 PA варианта наблюдались в лунках, для которых не было подтверждено снижение восприимчивости к соединению 1 (1×EC50).
[0177] Характеризация отдельных потенциально устойчивых в отношении соединения 1 вариантов находится в стадии исследования с использованием способов обратной генетики. К настоящему времени, указанные вирусы продемонстрировали сдвиги EC50 для соединения 1 в интервале от 4,9- до 514-кратного (Таблица 5). Так как все варианты были созданы с использованием системы обратной генетики для A/Puerto Rico/8/34, которая содержит последовательности, придающие устойчивость к M2-ингибитору и восприимчивость к NAI, исследования кросс-резистентности не проводились.
[0178] Для оценки репликативной способности вирусов, идентифицированных в селекционных исследованиях устойчивости, MDCK клетки инфицируют вариантами, созданными способами обратной генетики с очень низкой MOI (0,01), и вирусные титры контролируют в течение 62 часов. Пиковый титр для вируса дикого типа был определен через 48 часов после инфицирования, и поэтому все мутантные вирусы сравнивали по этой временной точке. Во всех случаях, PB2 мутантные вирусы оказались неспособными размножиться до значений титров, эквивалентных титрам вируса дикого типа (таблица 5). Лишь только F404Y достигает значения титра более половины от значения для титра вируса дикого типа (56%). 10 вирусов демонстрируют титры, значения которых составляют не более чем 10% от значений для вируса дикого типа: Q306H, F323S, S324I, S337L, S337P, F363L, K376R, M431I, M431T и N510K. Была проведена оценка K376Q, и через 48 часов после инфицирования, вирусные титры оказались ниже пределов детектирования. Следует заметить, что указанный анализ осуществляли один раз, причем каждый вирус был представлен по меньшей мере трехкратно в указанном анализе. Три значения для каждого из вирусов в каждой временной точке усредняют.
[0179] Пример 5: Характеризация восприимчивости вариантов гриппа к соединению 1
[0180] Противовирусную активность соединений оценивают по их способности предотвращать гибель MDCK клеток, как следствие инфицирования вирусом гриппа, что измеряют по клеточным уровням АТФ, используя CellTiter Glo. Короче, жидкостный манипулятор Biomek FX используют для посева MDCK клеток (4×105 кл/мл) в черные, с прозрачным дном 384-луночные планшеты с плотностью 2×104 клеток на лунку в 50 мкл VGM. Клетки инкубируют в течение 5 часов при 37°C, 5% CO2, в условиях насыщенной влажности для обеспечения клеткам возможности слипаться и образовывать монослои. Используя Biomek FX, 40 мкл среды удаляют, и добавляют 25 мкл VGM, содержащей разбавленное лекарственное средство (конечная концентрация в ДМСО 0,5% ДМСО), и 15 мкл вируса в концентрации 100 TCID50/лунку. Внутренние контроли представляют собой лунки, содержащие только клетки и клетки, инфицированные вирусом в отсутствии соединения. Планшеты инкубируют при 37°C, 5% CO2, в условиях насыщенной влажности в течение 72 часов. После инкубирования в каждую лунку добавляют 20 мкл CellTiter-Glo, используя Biomek FX, и инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут.Люминесценцию измеряют, используя устройство для считывания планшетов EnVision (PerkinElmer). EC50 (концентрация соединения, при которой CPE составляет половину от значения для контроля), значения рассчитывают путем построения графика зависимости реакции от дозы соединения, используя четырехпараметрический подбор кривой способом алгоритма Левенбург Марквардта (программное обеспечение Condoseo; Genedata Basel, Switzerland).
[0181] Пример 6: Определение компетентности вирусной репликации
[0182] Компетентность вирусной репликации оценивают для вариантов обратной генетики по 62-часовым кривым роста в инфицированных MDCK клетках. MDCK клетки высевают в 96-луночные планшеты с плотностью 4×104 клеток на лунку и инфицируют вирусом при MOI=0,01 в отсутствии соединения. В различные моменты времени содержимое планшетов собирают, надосадочную жидкость оценивают по вирусным титрам. Строят кривые для вирусных титров в зависимости от времени, и определяют, что пиковый титр для вируса дикого типа возникает через 48 часов после инфицирования.
[0183] Пример 7: Амплификация и секвенирование комплекса полимеразы гриппа A из исходных растворов вируса или инфицированных MDCK клеток
[0184] Анализ последовательностей вируса гриппа A с использованием амплификации полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) для РНК фрагментов приблизительно в 2,5 килооснований для PB2, PB1 и PA кодирующих участков. Вирусную РНК экстрагируют из 100 мкл исходного вирусного раствора или из 2×106 инфицированных MDCK клеток в 300 мкл лизисного буфера в условиях денатурации. Вирусную РНК выделяют на стандартной коммерческой силикагельной мембране, используя или способ RNeasy Plus Mini (номер по каталогу 74134, Qiagen, Valencia, CA, USA), или способ QIAamp Virus PNA Mini (номер по каталогу 52904, Qiagen). Комплементарный ДНК (кДНК) фрагмент синтезируют из вирусной РНК в 50 мкл реакционной среды, содержащей 2,5 мкМ праймера Universal 12 (AGCRAAAGCAGG) (SEQ ID №: 2), 400 Ед. Superscript™ III Reverse Transcriptase (номер по каталогу 18080-044, Invitrogen, Carlsbad, CA), 40 Ед. RNase OUT (номер по каталогу 10777-019, Invitrogen), PC2 реакционный буфер (50 мМ Tris-HCl pH 9,1, 16 мМ сульфата аммония, 3,5 мМ хлорида магния и 150 мкг/мл альбумина телячьей сыворотки) (номер по каталогу 1001, AB Peptides, St. Louis, MO, USA), 500 мкМ dNTPs (номер по каталогу 639125, Clontech, Mountain View, CA, USA) и 5 мМ дитиолтреитола (номер по каталогу 18080-044, Invitrogen), со стадией денатурирования (65°C в течение 5 минут) с последующим скачкообразным увеличением температуры (25°C в течение 10 минут, 42°C в течение 10 минут, 50°C в течение 20 минут, 55°C в течение 10 минут, и 70°C в течение 15 минут) в реакции ОТ. Для амплификации полимеразы вируса гриппа A субъединицы-кодирующие фрагменты из синтезированного пула кДНК, 5 мкл из завершенной ОТ реакционной среды объединяют с PC2 реакционным буфером, 200 мкМ dNTPs (номер по каталогу 639125, Clontech), 1,5 M бетаина (номер по каталогу B0300, Sigma Aldrich), 3,2 Ед. ДНК полимеразы Klentaq (номер по каталогу 1001, AB Peptides), 1,6 Ед. КОЕ ДНК полимеразы (номер по каталогу 600160, Stratagene, La Jolla, CA, USA), и 400 мкМ каждого праймера для объема конечной реакции в 50 мкл (для PA сегмента: В прямом направлении: 5'-CGTCTCNGGGAGCGAAAGCAGGTACTGATCCAAAAT (SEQ ID №: 3) и в обратном направлении: 5'-CGTCTCNTATTAGTAGAAACAAGGTACTTTTTTGGA (SEQ ID №: 4), для PB1 сегмента: В прямом направлении: 5'- CGTCTCNGGGAGCGAAAGCAGGCAAACCATTTGAA (SEQ ID №: 5) и в обратном направлении: 5'- CGTCTCNTATTAGTAGGAACAAGGCATTTTTTCATG (SEQ ID №: 6), для PB2 сегмента: В прямом направлении: 5'-CGTCTCNGGGAGCGAAAGCAGGTCAATTATATTCAA (SEQ ID №: 7) и В обратном направлении: 5'- CGTCTCNTATTAGTAGAAACAAGGTCGTTTTTAAAC (SEQ ID №: 8)). Реакционную смесь инкубируют при 94°C в течение 2 минут, затем 40 циклов при 94(в течение 15 секунд, 68°C-0,4°C/цикл ('ступенчатая(ПЦР) в течение 20 секунд, и 68°C в течение 3,5 минут, с последующим инкубированием при 68°C в течение 7 минут. Продукт ПЦР очищают, используя набор для очистки ПЦР QIAquick 96 (номер по каталогу 28181, Qiagen) и аликвоты анализируют в отношении качества, используя электрофорез в 1% агарозном геле. Степень чистоты и количество очищенных ПЦР продуктов оценивают, используя спектрофотометрию (NanoDrop, 8000 v.1.1; Thermo Fisher Scientific). Очищенную ДНК секвенируют в собственной лаборатории или посылают в Beckman-Coulter (Agencourt(Biosciences; Danvers, MA, USA) для секвенирования PB2, PB1 и PA сегментов.
[0185] Фрагменты последовательностей выравнивают и интерпретируют, используя программное обеспечение Mutation Surveyor (SoftGenetics, State College, PA). Аминокислотные замещения определяют, сравнивая последовательности с последовательностью соответствующего вируса, использованного для селекции по устойчивости (т.е., A/Wisconsin/67/2005).
[0186] Пример 8: Конструирование плазмид для системы обратной генетики
[0187] Плазмидные конструкции, кодирующие сегменты вирусного генома, создают следующим образом. Осуществляют выделение РНК вируса гриппа A/Puerto Rico/8/34 и синтез кДНК. кДНК амплифицируют, используя олигонуклеотиды, содержащие концевые сайты рестрикционной эндонуклеазы BsmB1, и амплифицированный продукт клонируют в шаттл-вектор PCR-XL-TOPO, используя набор для клонирования TOPO® XL PCR Cloning Kit (номер по каталогу K4700 10, Invitrogen). кДНК-содержащие TOPO векторы переваривают BsmB1, и вставки лигируют в вектор экспрессии pHH21, управляемый РНК полимеразы I. Плазмиды секвенируют для подтверждения правильного интегрирования кДНК фрагмента и отсутствия нежелательных мутаций.
[0188] Аминокислотные изменения относительно исходного штамма, идентифицированные в селекционных экспериментах в отношении устойчивости, клонируют в соответствующую плазмиду pHH21-A/Puerto Rico/8/34, используя набор для мутагенеза Quick Change™ II XL Site-Directed Mutagenesis Kit (номер по каталогу 200518, Agilent Technologies, Inc., Wilmington, DE, USA) в соответствии с рекомендациями изготовителя. Короче, 10 нг плазмиды дикого типа и 150 нг каждого праймера, содержащего мутациции в прямом и обратном направлении, комбинируют с 5 мкл 10(реакционного буфера, 1 мкл смеси dNTP, 3 мкл QuikSolution и 2,5 Ед. ДНК полимеразы PfuUltra HF в воде степени чистоты для ПЦР до 50 мкл, и мутации вводят, используя ПЦР. Конечный цикл осуществляют, используя начальную денатурацию при 95°C в течение 1 минуты, 18 циклов при 95°C в течение 50 секунд, 60°C в течение 50 секунд, 68°C в течение 5 минут и конечное удлинение в течение 7 минут при 68°C. Остаточную дикого типа плазмиду переваривают, используя рестрикционный фермент Dpn I, и содержащую мутацию плазмиду трансформируют в E.coli, скринируют колонии после ночи и плазмиду выделяют, используя набор QIAGEN Plasmid Plus midi (номер по каталогу 12943, Qiagen). Правильное включение точечной мутации в плазмиду подтверждают секвенированием.
[0189] Пример 9: Создание рекомбинантных вирусов
[0190] Для исследования мутаций создают рекомбинантные вирусы, путем временной трансфекции 293T клеток (HEK 293T/17, CRL-11268, ATCC) плазмидной смесью, содержащей 1,25 мкг плазмиды, содержащей pHH21 мутацию, каждую из семи оставшихся pHH21 плазмид дикого типа, и четыре плазмиды комплекса экспрессии RNP. Временные трансфекции осуществляют, используя трансфекционный реагент TransIT-LT1 (номер по каталогу MIR 2300, MirusBio, Madison, WI, USA). Короче, 1:2 смесь (масс/об) плазмидной смеси, и трансфекционный реагент инкубируют в 1,5 мл среды OPTI-MEM I (номер по каталогу 11058, Invitrogen) при комнатной температуре в течение 15 минут.Затем трансфекционную смесь помещают в T-75 матрасы, содержащие клетки 293T с 50% клонфлюентностью в 15 мл среды OPTI-MEM I (293T клетки поддерживают в 15 мл cDMEM, дополненной 10% FBS которые дважды промывают средой OPTI-MEM I перед добавлением трансфекционной смеси). Клетки инкубируют при 37(в 5% CO2 в условиях насыщенной влажности в течение 72 часов. После инкубирования собирают надосадочную жидкость и ее центрифугируют при 650×g в течение 10 минут для удаления клеточного дебриса, и вирус далее распространяют в MDCK клетки, инфицированные при низких значениях MOI, после чего исходные растворы собирают и титруют.
ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ
Следует понимать, что хотя настоящее изобретение было раскрыто в связи с его подробным описанием, предшествовавшее описание предназначено только для иллюстрации, и не ограничивает объем настоящего изобретения, который определен в прилагаемой формуле изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации находятся в объеме следующей формулы изобретения.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110>VERTEX PHARMACEUTICALS, INC.
<120>ВАРИАНТЫ ВИРУСА ГРИППА А
<130>223306/14-104PRV1/355615
<160>8
<170>Патент в версии 3.5
<210>1
<211>759
<212>PRT
<213>Вирус гриппа А
<400>1
Met Glu Arg Ile Lys Glu Leu Arg Asn Leu Met Ser Gln Ser Arg Thr
1 5 10 15
Arg Glu Ile Leu Thr Lys Thr Thr Val Asp His Met Ala Ile Ile Lys
20 25 30
Lys Tyr Thr Ser Gly Arg Gln Glu Lys Asn Pro Ala Leu Arg Met Lys
35 40 45
Trp Met Met Ala Met Lys Tyr Pro Ile Thr Ala Asp Lys Arg Ile Thr
50 55 60
Glu Met Ile Pro Glu Arg Asn Glu Gln Gly Gln Thr Leu Trp Ser Lys
65 70 75 80
Met Asn Asp Ala Gly Ser Asp Arg Val Met Val Ser Pro Leu Ala Val
85 90 95
Thr Trp Trp Asn Arg Asn Gly Pro Ile Thr Asn Thr Val His Tyr Pro
100 105 110
Lys Ile Tyr Lys Thr Tyr Phe Glu Arg Val Glu Arg Leu Lys His Gly
115 120 125
Thr Phe Gly Pro Val His Phe Arg Asn Gln Val Lys Ile Arg Arg Arg
130 135 140
Val Asp Ile Asn Pro Gly His Ala Asp Leu Ser Ala Lys Glu Ala Gln
145 150 155 160
Asp Val Ile Met Glu Val Val Phe Pro Asn Glu Val Gly Ala Arg Ile
165 170 175
Leu Thr Ser Glu Ser Gln Leu Thr Ile Thr Lys Glu Lys Lys Glu Glu
180 185 190
Leu Gln Asp Cys Lys Ile Ser Pro Leu Met Val Ala Tyr Met Leu Glu
195 200 205
Arg Glu Leu Val Arg Lys Thr Arg Phe Leu Pro Val Ala Gly Gly Thr
210 215 220
Ser Ser Val Tyr Ile Glu Val Leu His Leu Thr Gln Gly Thr Cys Trp
225 230 235 240
Glu Gln Met Tyr Thr Pro Gly Gly Glu Val Arg Asn Asp Asp Val Asp
245 250 255
Gln Ser Leu Ile Ile Ala Ala Arg Asn Ile Val Arg Arg Ala Ala Val
260 265 270
Ser Ala Asp Pro Leu Ala Ser Leu Leu Glu Met Cys His Ser Thr Gln
275 280 285
Ile Gly Gly Ile Arg Met Val Asp Ile Leu Arg Gln Asn Pro Thr Glu
290 295 300
Glu Gln Ala Val Asp Ile Cys Lys Ala Ala Met Gly Leu Arg Ile Ser
305 310 315 320
Ser Ser Phe Ser Phe Gly Gly Phe Thr Phe Lys Arg Thr Ser Gly Ser
325 330 335
Ser Val Lys Arg Glu Glu Glu Val Leu Thr Gly Asn Leu Gln Thr Leu
340 345 350
Lys Ile Arg Val His Glu Gly Tyr Glu Glu Phe Thr Met Val Gly Arg
355 360 365
Arg Ala Thr Ala Ile Leu Arg Lys Ala Thr Arg Arg Leu Ile Gln Leu
370 375 380
Ile Val Ser Gly Arg Asp Glu Gln Ser Ile Ala Glu Ala Ile Ile Val
385 390 395 400
Ala Met Val Phe Ser Gln Glu Asp Cys Met Ile Lys Ala Val Arg Gly
405 410 415
Asp Leu Asn Phe Val Asn Arg Ala Asn Gln Arg Leu Asn Pro Met His
420 425 430
Gln Leu Leu Arg His Phe Gln Lys Asp Ala Lys Val Leu Phe Gln Asn
435 440 445
Trp Gly Val Glu Pro Ile Asp Asn Val Met Gly Met Ile Gly Ile Leu
450 455 460
Pro Asp Met Thr Pro Ser Ile Glu Met Ser Met Arg Gly Val Arg Ile
465 470 475 480
Ser Lys Met Gly Val Asp Glu Tyr Ser Ser Thr Glu Arg Val Val Val
485 490 495
Ser Ile Asp Arg Phe Leu Arg Ile Arg Asp Gln Arg Gly Asn Val Leu
500 505 510
Leu Ser Pro Glu Glu Val Ser Glu Thr Gln Gly Thr Glu Lys Leu Thr
515 520 525
Ile Thr Tyr Ser Ser Ser Met Met Trp Glu Ile Asn Gly Pro Glu Ser
530 535 540
Val Leu Val Asn Thr Tyr Gln Trp Ile Ile Arg Asn Trp Glu Thr Ile
545 550 555 560
Lys Ile Gln Trp Ser Gln Asn Pro Thr Met Leu Tyr Asn Lys Met Glu
565 570 575
Phe Glu Pro Phe Gln Ser Leu Val Pro Lys Ala Ile Arg Gly Gln Tyr
580 585 590
Ser Gly Phe Val Arg Thr Leu Phe Gln Gln Met Arg Asp Val Leu Gly
595 600 605
Thr Phe Asp Thr Ala Gln Ile Ile Lys Leu Leu Pro Phe Ala Ala Ala
610 615 620
Pro Pro Lys Gln Ser Arg Met Gln Phe Ser Ser Phe Thr Val Asn Val
625 630 635 640
Arg Gly Ser Gly Met Arg Ile Leu Val Arg Gly Asn Ser Pro Val Phe
645 650 655
Asn Tyr Asn Lys Ala Thr Lys Arg Leu Thr Val Leu Gly Lys Asp Ala
660 665 670
Gly Thr Leu Thr Glu Asp Pro Asp Glu Gly Thr Ala Gly Val Glu Ser
675 680 685
Ala Val Leu Arg Gly Phe Leu Ile Leu Gly Lys Glu Asp Lys Arg Tyr
690 695 700
Gly Pro Ala Leu Ser Ile Asn Glu Leu Ser Asn Leu Ala Lys Gly Glu
705 710 715 720
Lys Ala Asn Val Leu Ile Gly Gln Gly Asp Val Val Leu Val Met Lys
725 730 735
Arg Lys Arg Asp Ser Ser Ile Leu Thr Asp Ser Gln Thr Ala Thr Lys
740 745 750
Arg Ile Arg Met Ala Ile Asn
755
<210>2
<211>12
<212>ДНК
<213>Искусственная последовательность
<220>
<223>Суб-синтетический олигонуклеотид
<400>2
agcraaagca gg 12
<210>3
<211>36
<212>ДНК
<213>Искусственная последовательность
<220>
<223>Суб-синтетический олигонуклеотид
<220>
<221>прочий признак
<222>(7)..(7)
<223>n is a, c, g, t или u
<400>3
cgtctcnggg agcgaaagca ggtactgatc caaaat 36
<210>4
<211>36
<212>ДНК
<213>Искусственная последовательность
<220>
<223>Суб-синтетический олигонуклеотид
<220>
<221>прочий признак
<222>(7)..(7)
<223>n is a, c, g, t или u
<400>4
cgtctcntat tagtagaaac aaggtacttt tttgga 36
<210>5
<211>35
<212>ДНК
<213>Искусственная последовательность
<220>
<223>Суб-синтетический олигонуклеотид
<220>
<221>прочий признак
<222>(7)..(7)
<223>n is a, c, g, t или u
<400>5
cgtctcnggg agcgaaagca ggcaaaccat ttgaa 35
<210>6
<211>36
<212>ДНК
<213>Искусственная последовательность
<220>
<223>Суб-синтетический олигонуклеотид
<220>
<221>прочий признак
<222>(7)..(7)
<223>n is a, c, g, t или u
<400>6
cgtctcntat tagtaggaac aaggcatttt ttcatg 36
<210>7
<211>36
<212>ДНК
<213>Искусственная последовательность
<220>
<223>Суб-синтетический олигонуклеотид
<220>
<221>прочий признак
<222>(7)..(7)
<223>n is a, c, g, t или u
<400>7
cgtctcnggg agcgaaagca ggtcaattat attcaa 36
<210>8
<211>36
<212>ДНК
<213>Искусственная последовательность
<220>
<223>Суб-синтетический олигонуклеотид
<220>
<221>прочий признак
<222>(7)..(7)
<223>n is a, c, g, t или u
<400>8
cgtctcntat tagtagaaac aaggtcgttt ttaaac 36
<---
Claims (33)
1. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A, кодирующий мутант PB2 полимеразы вируса гриппа A, причем мутант PB2 полимеразы содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1 с замещением одной аминокислоты, выбранным из группы, состоящей из: Q306H, Q306L, F323S, F323Y, S324G, S324I, S324N, S324R, S337L, S337P, F363L, K376N, K376Q, K376R, F404Y, M431I, M431T, N510K и N510T.
2. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п. 1, где полинуклеотид кодирует мутант PB2 полимеразы вируса гриппа A с мутацией в положении аминокислоты 306, причем указанная мутация кодирует аминокислоту H или L.
3. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п. 1, где полинуклеотид кодирует мутант PB2 полимеразы вируса гриппа A с мутацией в положении аминокислоты 323, причем указанная мутация кодирует аминокислоту S или Y.
4. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п. 1, где полинуклеотид кодирует мутант PB2 полимеразы вируса гриппа A с мутацией в положении аминокислоты 324, причем указанная мутация кодирует аминокислоту G, I, N или R.
5. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п. 1, где полинуклеотид кодирует мутант PB2 полимеразы вируса гриппа A с мутацией в положении аминокислоты 337, причем указанная мутация кодирует аминокислоту L или P.
6. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п. 1, где полинуклеотид кодирует мутант PB2 полимеразы вируса гриппа A с мутацией в положении аминокислоты 363, причем указанная мутация кодирует аминокислоту L.
7. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п. 1, где полинуклеотид кодирует мутант PB2 полимеразы вируса гриппа A с мутацией в положении аминокислоты 376, причем указанная мутация кодирует аминокислоту N, Q или R.
8. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п. 1, где полинуклеотид кодирует мутант PB2 полимеразы вируса гриппа A с мутацией в положении аминокислоты 404, причем указанная мутация кодирует аминокислоту Y.
9. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п. 1, где полинуклеотид кодирует мутант PB2 полимеразы вируса гриппа A с мутацией в положении аминокислоты 431, причем указанная мутация кодирует аминокислоту I или T.
10. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п. 1, где полинуклеотид кодирует мутант PB2 полимеразы вируса гриппа A с мутацией в положении аминокислоты 510, причем указанная мутация кодирует аминокислоту Т или K.
11. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п. 1, где полинуклеотид кодирует мутант PB2 полимеразы вируса гриппа A, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1 с замещениями двух или трех аминокислот, выбранными из группы, состоящей из: Q306H, Q306L, F323S, F323Y, S324G, S324I, S324N, S324R, S337L, S337P, F363L, K376N, K376Q, K376R, F404Y, M431I, M431T, N510K и N510T.
12. Выделенная полимераза вируса гриппа A, включающая аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, в которой аминокислотная последовательность SEQ ID NO: 1 имеет замещение одной аминокислоты, выбранное из группы, состоящей из Q306H, Q306L, F323S, F323Y, S324G, S324I, S324N, S324R, S337L, S337P, F363L, K376N, K376Q, K376R, F404Y, M431I, M431T, N510K и N510T.
13. Нуклеотидный зонд, способный к гибридизации в жестких условиях с полинуклеотидом по п. 1, кодирующим мутант PB2 полимеразы вируса гриппа A, причем мутант PB2 полимеразы содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, имеющую замещение, выбранное из группы, состоящей из: Q306H, Q306L, F323S, F323Y, S324G, S324I, S324N, S324R, S337L, S337P, F363L, K376N, K376Q, K376R, F404Y, M431I, M431T, N510K и N510T, или его комплементарная последовательность.
14. Система экспрессии, включающая плазмиду, которая содержит полинуклеотид вируса гриппа A по п. 1.
15. Система экспрессии, включающая плазмиду, причем плазмида содержит вектор, и вектор включает полинуклеотид вируса гриппа A по п. 1, функционально связанный с промотором.
16. Клетка хозяина, трансфицированная, трансформированная или трансдуцированная вектором по п. 15 и используемая для экспрессии мутанта PB2 полимеразы, кодируемого полинуклеотидом, который кодирует такой мутант полимеразы.
17. Система экспрессии по п. 14, которая представляет собой систему дисплея мРНК.
18. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A для применения в получении иммуногенной композиции для профилактики или лечения инфекции вируса гриппа А, причем указанный полинуклеотид кодирует мутант PB2 полимеразы вируса гриппа A, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, причем мутация приводит к замещению одной аминокислоты, выбранному из группы, состоящей из: Q306H, Q306L, F323S, F323Y, S324G, S324I, S324N, S324R, S337L, S337P, F363L, K376N, K376R, K376Q, F404Y, M431I, M431T, N510K и N510T, в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
19. Способ оценки устойчивости к лекарственному средству вируса гриппа A, содержащему мутант PB2 полимеразы, по отношению к Соединению 1:
Соединение 1,
ингибитору полимеразы инфекции вируса гриппа А, в котором биологический образец инфицированного вирусом гриппа А пациента оценивают для определения того, включает ли биологический образец нуклеиновую кислоту, кодирующую мутант PB2 полимеразы вируса гриппа A, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, причем PB2 полимераза содержит замещение аминокислоты, выбранное из группы, состоящей из: Q306H, Q306L, F323S, F323Y, S324G, S324I, S324N, S324R, S337L, S337P, F363L, K376N, K376Q, K376R, F404Y, M431I, M431T, N510K и N510T, в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, причем способ включает анализ биологического образца на присутствие нуклеиновой кислоты и определение, что, когда нуклеиновая кислота присутствует в биологическом образце, инфицированный вирусом гриппа А пациент является носителем инфекции вируса гриппа А, устойчивой к ингибитору полимеразы РВ2, представляющему собой Соединение 1.
20. Способ по п. 19, в котором оценку устойчивости к лекарственному средству осуществляют для проведения лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A у пациента или для проведения оптимизации схемы лечения для пациента.
21. Способ идентификации in vitro соединения-кандидата для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A у пациента, включающий:
a) получение образца, инфицированного вариантом вируса гриппа A по п. 18;
b) оценку способности соединения ингибировать активность варианта вируса гриппа A в указанном образце; и
с) определение, что соединение является соединением-кандидатом для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A, у пациента, если соединение ингибирует активность варианта вируса гриппа А.
22. Способ по п. 21, где активность варианта вируса гриппа A представляет собой репликацию.
23. Способ идентификации in vitro соединения-кандидата для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гриппа A у пациента, включающий:
a) получение репликона РНК, включающего полинуклеотид по п. 1;
b) оценку возможности соединения ингибировать репликацию репликона РНК, полученного в a), и
с) определение, что соединение является соединением-кандидатом для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гриппа A, у пациента, если соединение ингибирует репликацию варианта вируса гриппа А.
24. Композиция для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A у пациента, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения, идентифицированного по п. 23.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462058961P | 2014-10-02 | 2014-10-02 | |
US62/058,961 | 2014-10-02 | ||
PCT/US2015/053385 WO2016054309A1 (en) | 2014-10-02 | 2015-10-01 | Influenza a virus variants |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017114675A RU2017114675A (ru) | 2018-11-07 |
RU2017114675A3 RU2017114675A3 (ru) | 2019-07-24 |
RU2748618C2 true RU2748618C2 (ru) | 2021-05-28 |
Family
ID=54293398
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017114675A RU2748618C2 (ru) | 2014-10-02 | 2015-10-01 | Варианты вируса гриппа a |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10801076B2 (ru) |
EP (1) | EP3201220A1 (ru) |
JP (1) | JP6953308B2 (ru) |
KR (1) | KR20170063944A (ru) |
CN (1) | CN107002086B (ru) |
AU (1) | AU2015325012B2 (ru) |
BR (1) | BR112017006680A2 (ru) |
CA (1) | CA2963070A1 (ru) |
MA (1) | MA40772A (ru) |
RU (1) | RU2748618C2 (ru) |
WO (1) | WO2016054309A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5721706B2 (ja) | 2009-06-17 | 2015-05-20 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | インフルエンザウイルス複製の阻害剤 |
UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
SI3421468T1 (sl) | 2013-11-13 | 2021-03-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Postopki za pripravo inhibitorjev replikacije virusov influence |
CN105849100B (zh) | 2013-11-13 | 2019-07-16 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 流感病毒复制抑制剂 |
MA40773A (fr) * | 2014-10-02 | 2017-08-08 | Vertex Pharma | Variants du virus influenza a |
EP3294717B1 (en) | 2015-05-13 | 2020-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
JP6857617B2 (ja) | 2015-05-13 | 2021-04-14 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤 |
JP2021520363A (ja) * | 2018-04-06 | 2021-08-19 | ヤンセン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 結晶形態のピモジビル塩酸塩半水和物を調製するための等温反応性結晶化方法 |
TW202114678A (zh) * | 2019-06-20 | 2021-04-16 | 美商健生醫藥公司 | 氮雜吲哚化合物之調配物 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006111616A1 (en) * | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Glykos Finland Oy | Peptide vaccine for influenza virus |
WO2009125395A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Anti influenza antibodies and uses thereof |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5843701A (en) | 1990-08-02 | 1998-12-01 | Nexstar Pharmaceticals, Inc. | Systematic polypeptide evolution by reverse translation |
EP0814159B1 (en) | 1990-08-29 | 2005-07-27 | GenPharm International, Inc. | Transgenic mice capable of producing heterologous antibodies |
JP3683282B2 (ja) | 1996-10-17 | 2005-08-17 | 三菱化学株式会社 | 遺伝子型と表現型の対応付け分子及びその利用 |
KR100566859B1 (ko) | 1997-01-21 | 2006-04-03 | 제너럴 하스피톨 코포레이션 | Rna-단백질 융합물을 이용한 단백질의 선별 |
CA2406100C (en) * | 2000-04-28 | 2010-11-02 | St. Jude Children's Research Hospital | Dna transfection system for the generation of infectious influenza virus |
CN100434079C (zh) | 2001-08-14 | 2008-11-19 | 富山化学工业株式会社 | 吡嗪核苷酸/吡嗪核苷类似物及其医药用途 |
TWI465437B (zh) | 2004-03-30 | 2014-12-21 | Vertex Pharma | 適合作為jak及其它蛋白質激酶抑制劑之氮雜吲哚 |
US7855205B2 (en) | 2004-10-29 | 2010-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders |
CA2608333A1 (en) | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Irm Llc | Pyrrolopyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
AU2006265698A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Biochip Innovations Pty Ltd | A method and kit for analyzing a target nucleic acid sequence |
KR100708593B1 (ko) | 2006-03-23 | 2007-04-18 | 주식회사 고려비엔피 | 발육란 생산성이 우수한 저병원성 h9n2 아형 조류인플루엔자 바이러스 |
JP5721706B2 (ja) | 2009-06-17 | 2015-05-20 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | インフルエンザウイルス複製の阻害剤 |
UA118010C2 (uk) * | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
MA40773A (fr) * | 2014-10-02 | 2017-08-08 | Vertex Pharma | Variants du virus influenza a |
-
2015
- 2015-09-30 MA MA040772A patent/MA40772A/fr unknown
- 2015-10-01 CA CA2963070A patent/CA2963070A1/en not_active Abandoned
- 2015-10-01 KR KR1020177012203A patent/KR20170063944A/ko active Search and Examination
- 2015-10-01 WO PCT/US2015/053385 patent/WO2016054309A1/en active Application Filing
- 2015-10-01 CN CN201580063463.5A patent/CN107002086B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-10-01 JP JP2017517301A patent/JP6953308B2/ja active Active
- 2015-10-01 BR BR112017006680A patent/BR112017006680A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2015-10-01 EP EP15779135.1A patent/EP3201220A1/en not_active Withdrawn
- 2015-10-01 RU RU2017114675A patent/RU2748618C2/ru active
- 2015-10-01 AU AU2015325012A patent/AU2015325012B2/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-03-31 US US15/475,237 patent/US10801076B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006111616A1 (en) * | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Glykos Finland Oy | Peptide vaccine for influenza virus |
WO2009125395A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Anti influenza antibodies and uses thereof |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
SUBBARAO E.K. et al. Sequential Addition of Temperature-Sensitive Missense Mutations into the PB2 Gene of Influenza A Transfectant Viruses Can Effect an Increase in Temperature Sensitivity and Attenuation and Permits the Rational Design of a Genetically Engineered Live Influenza A Virus Vaccine. JOURNAL OF VIROLOGY, Oct. 1995, Vol. 69, No. 10, p. 5969-5977 * |
SUBBARAO E.K. et al. Sequential Addition of Temperature-Sensitive Missense Mutations into the PB2 Gene of Influenza A Transfectant Viruses Can Effect an Increase in Temperature Sensitivity and Attenuation and Permits the Rational Design of a Genetically Engineered Live Influenza A Virus Vaccine. JOURNAL OF VIROLOGY, Oct. 1995, Vol. 69, No. 10, p. 5969-5977. ПЕТРОВ Р.В. Иммунология. - М.: Медицина, 1987. - 416 c.: ил. - (Учебная литература. Для студентов медицинских институтов), стр.70. * |
база данных Dbfetch, ID:NRP_DI610775, 24.03.2006 * |
база данных Dbfetch, ID:NRP_DI610775, 24.03.2006. * |
ПЕТРОВ Р.В. Иммунология. - М.: Медицина, 1987. - 416 c.: ил. - (Учебная литература. Для студентов медицинских институтов), стр.70. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20170063944A (ko) | 2017-06-08 |
JP6953308B2 (ja) | 2021-10-27 |
EP3201220A1 (en) | 2017-08-09 |
BR112017006680A2 (pt) | 2017-12-26 |
MA40772A (fr) | 2017-08-08 |
CN107002086B (zh) | 2021-12-24 |
CN107002086A (zh) | 2017-08-01 |
AU2015325012B2 (en) | 2021-05-27 |
WO2016054309A1 (en) | 2016-04-07 |
CA2963070A1 (en) | 2016-04-07 |
RU2017114675A3 (ru) | 2019-07-24 |
AU2015325012A1 (en) | 2017-04-20 |
RU2017114675A (ru) | 2018-11-07 |
US10801076B2 (en) | 2020-10-13 |
US20170204478A1 (en) | 2017-07-20 |
JP2017536804A (ja) | 2017-12-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2748618C2 (ru) | Варианты вируса гриппа a | |
Beigel et al. | Advances in respiratory virus therapeutics–A meeting report from the 6th isirv Antiviral Group conference | |
US10801077B2 (en) | Influenza A virus variants | |
McKimm-Breschkin et al. | Prevention and treatment of respiratory viral infections: presentations on antivirals, traditional therapies and host-directed interventions at the 5th ISIRV Antiviral Group conference | |
Cheng et al. | Two years after pandemic influenza A/2009/H1N1: what have we learned? | |
EA037529B1 (ru) | Способ получения соединения для ингибирования репликации вирусов гриппа | |
McKimm-Breschkin | Management of influenza virus infections with neuraminidase inhibitors: detection, incidence, and implications of drug resistance | |
Munoz et al. | Current research on influenza and other respiratory viruses: II international symposium | |
Jonges et al. | Dynamics of antiviral-resistant influenza viruses in the Netherlands, 2005–2008 | |
US11911394B2 (en) | Compound and method for the prevention of transmission of influenza virus | |
TW202106707A (zh) | 用於治療a型流行性感冒感染的抗體與方法 | |
US8894997B2 (en) | Monoclonal antibodies to influenza H1N1 virus uses thereof | |
Ison et al. | Current research on respiratory viral infections: Fourth International Symposium | |
KR20230021009A (ko) | 항바이러스 치료로서의 아젤라스틴 | |
Prober | Antiviral therapy for influenza virus infections | |
Koszalka | Detection and treatment strategies for influenza viruses with reduced susceptibility to baloxavir marboxil | |
Lynch III et al. | INFLUENZA AND VIRAL RESPIRATORY INFECTIONS | |
Heinonen | INFLUENZA IN CHILDREN | |
Trikha et al. | Seasonal Virus Infections: Prevention and Management Guidelines | |
Chaudhary et al. | A comprehensive Review on pandemic virus COVID-19 with reference to Prognosis, Diagnosis & Therapeutics |