RU2727179C2 - Производные индолин-2-она - Google Patents

Производные индолин-2-она Download PDF

Info

Publication number
RU2727179C2
RU2727179C2 RU2018120703A RU2018120703A RU2727179C2 RU 2727179 C2 RU2727179 C2 RU 2727179C2 RU 2018120703 A RU2018120703 A RU 2018120703A RU 2018120703 A RU2018120703 A RU 2018120703A RU 2727179 C2 RU2727179 C2 RU 2727179C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dimethyl
carbon atoms
methylpyrimidin
oxoindolin
lower alkyl
Prior art date
Application number
RU2018120703A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018120703A (ru
RU2018120703A3 (ru
Inventor
Дельфин ГОФРЕТО
Сабин КОЛЬЦЕВСКИ
Жан-Марк ПЛАНШЕР
Теодор Штолль
Реми АЛЬМ
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2018120703A publication Critical patent/RU2018120703A/ru
Publication of RU2018120703A3 publication Critical patent/RU2018120703A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2727179C2 publication Critical patent/RU2727179C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным индолин-2-она. Указанные соединения могут применяться для лечения заболеваний ЦНС, связанных с позитивными (психоз) и негативными симптомами шизофрении, злоупотреблением лекарственными средствами, алкогольной и лекарственной зависимостью, обсессивно-компульсивными расстройствами, когнитивными нарушениями, биполярными расстройствами, расстройствами настроения, глубокой депрессией, терапевтически резистентной депрессией, тревожными расстройствами, болезнью Альцгеймера, аутизмом, болезнью Паркинсона, хронической болью, пограничным расстройством личности, нейродегенеративными заболеваниями, нарушениями сна, синдромом хронической усталости, тугоподвижностью, воспалительными заболеваниями, астмой, болезнью Хантингтона, СДВГ, боковым амиотрофическим склерозом, артритом, аутоиммунными заболеваниями, вирусными и грибковыми инфекциями, сердечно-сосудистыми заболеваниями, офтальмологическими и воспалительными заболеваниями сетчатки и нарушениями равновесия, эпилепсией и нарушениями развития ЦНС с сопутствующей эпилепсией. 5 н. и 20 з.п. ф-лы, 3 табл., 46 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к индолин-2-оновым производным общей формулы
Figure 00000001
где
А представляет собой фенил или пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую один или два атома N, выбранную из
Figure 00000002
или
Figure 00000003
или амидная группа -C(O)-NR1R2 может образовывать вместе с двумя соседними атомами углерода из группы А, дополнительное конденсированное кольцо, выбранное из
Figure 00000004
R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, -(СН2)2-низший алкокси, оксетанил, циклоалкил, СН2-циклоалкил, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном; или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу
Figure 00000005
R3 представляет собой водород или низший алкил;
а также к его фармацевтически приемлемым солям, рацемическим смесям или их соответствующим энантиомерам и/или оптическим изомерам и/или стереоизомерам.
Амидная группа C(O)NR1R2 и R3 может обладать различными положениями на А.
В настоящее время обнаружено, что соединения формулы I могут применяться для лечения заболеваний ЦНС. Показано, что описанные соединения обращают индуцированную L-687,414 ((3R,4R)-3-амино-1-гидрокси-4-метил-пирролидин-2-он, антагонист глицинового сайта NMDA) гиперлокомоции, поведенческой фармакодинамической мышиной модели для предсказания эффективности в отношении шизофрении, описанной D. Alberati et al. в Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185-191. Авторы описали, что гиперлокомоция, индуцированная под действием L-687414, ингибировалась рядом известных антипсихотических лекарственных средств. Соединения формулы I демонстрируют заметную активность в этой модели. Эти данные предсказывают наличие антипсихотической активности у соединений по настоящему изобретению, что делает их полезными для лечения позитивных (психоз) и негативных симптомов шизофрении, злоупотребления лекарственными средствами, алкогольной и лекарственной зависимости, обсессивно-компульсивных расстройств, когнитивного нарушения, биполярных расстройств, расстройства настроения, глубокой депрессии, терапевтически резистентной депрессии, тревожных расстройств, болезни Альцгеймера, аутизма, болезни Паркинсона, хронической боли, пограничного расстройства личности, нарушений сна, синдрома хронической усталости, тугоподвижности, противовоспалительных эффектов при артрите и нарушений равновесия, эпилепсии и нарушении развития ЦНС с сопутствующей эпилепсией.
Помимо устранения симптомов L-687414-индуцированной гиперлокомоции в эксперименте, описанном выше, некоторые соединения по настоящему изобретению были протестированы в SmartCube®, автоматизированной системе, в которой поведение обработанных соединениями мышей в ответ на стимуляции фиксируют с помощью цифровой видеотехники и анализируют, используя компьютерные алгоритмы (Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4; Vadim Alexandrov, Dani Brunner, Taleen Hanania, Emer Leahy Eur. J. Pharmacol. 2015, 750, 82-99). Таким образом, нейрофармакологические эффекты тестируемого соединения могут быть предсказаны на основании сходства с основными классами соединений, такими как антипсихотические средства, анксиолитики и антидепрессанты. В примерах 2, 7, 11, 16, 24 и 29 продемонстрировано сходство с атипичными антипсихотическими средствами. Результаты показаны в Таблице 3.
В дополнение к вышеуказанным экспериментам было показано, что некоторые соединения формулы I являются также ингибиторами ENT1 (белок равновесного нуклеозидного траспортера 1 типа). Терапевтический потенциал ингибиторов ENT1 прямо или непрямо (через эффекты модуляции аденозина и/или рецептора аденозина) описан в литературе для лечения следующих заболеваний: аутоиммунные заболевания (US 2006/253263), рак (WO 9857643), вирусные инфекции и грибковые инфекции (WO 2004060902), нейродегенеративные заболевания, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, психиатрические заболевания, наркомания, СДВГ, депрессия, эпилепсия, беспокойство, шизофрения (WO 0168105, ЕР 1252910, ЕР 1612210, WO 2009018275), заболевания аутистического спектра (Susan A. Masinoa, Masahito Kawamura Jr., Jessica L. Cotea, Rebecca B. Williams, David N. Ruskina, Neuropharmacology, 2013, 68, 116-121., боль (WO 2009062990, WO 2009064497), воспаление, астма, (US 2007213296, Inflammation research, 2011, 60, 75-76), сердечно-сосудистые заболевания (Trends in Pharmacological science, 2006, 27, 416-425), нарушения сна, (Psychopharmacology, 1987, 91, 434-439), офтальмологические и воспалительные заболевания сетчатки (World Journal of Diabetes, vol. 1, 12-18), эпилепсия и нарушении развития ЦНС с сопутствующей эпилепсией (ENT1 Inhibition Attenuates Epileptic Seizure Severity Via Regulation of Glutamatergic Neurotransmission, Xu et al, Neuromol Med (2015) 17:1-11 и Epigenetic changes induced by adenosine augmentation therapy prevent epileptogenesis, Wiliiams-Karnesky et al J Clin Invest. 2013 Aug; 123(8):3552-63.
Шизофрения представляет собой комплексную группу психических расстройств, обычно появляющихся в позднем подростковом возрасте или в раннем взрослом возрасте с распространенностью по всему миру, составляющей приблизительно 1% взрослого населения, которая имеет огромный социальный и экономический эффект. Критерии Ассоциации европейских психиатров (International classification of diseases (ICD) - Международная классификация болезней) и Американской ассоциации психиатров (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) - Руководство по диагностике и статистике психических расстройств) в отношении диагностики шизофрении требуют наличия двух или более характерных симптомов: бредовых расстройств, галлюцинаций, дезорганизованной речи, глубоко дезорганизованного или кататонического стиля поведения (позитивных симптомов) или негативных симптомов (алогии, аффективной тупости, отсутствии мотивации, ангедонии). Как группа, люди с шизофренией имеют функциональные нарушения, начало проявления которых может быть обнаружено в детском возрасте, которые могут продолжаться на протяжении всей взрослой жизни и делать большинство пациентов неспособными поддерживать нормальную трудовую деятельность или иным образом выполнять нормальную социальную функцию. Кроме того, они имеют сокращенную продолжительность жизни по сравнению с населением в целом и страдают от повышения заболеваемости целым рядом других нейропсихиатрических синдромов, включая злоупотребление лекарственными средствами, обсессивно-компульсивные симптомы и патологические непроизвольные движения. Шизофрения также ассоциирована с целым рядом когнитивных нарушений, биполярных расстройств, глубокой депрессией и тревожными расстройствами, тяжесть которых ограничивает жизнедеятельность пациентов, даже когда психотические симптомы находятся под удовлетворительным контролем. Первичное лечение шизофрении заключается в применении антипсихотических средств. Антипсихотические средства, например, рисперидон и оланзапин, однако, не существенно ослабляет негативные симптомы и когнитивную дисфункцию.
Антипсихотические лекарственные средства продемонстрировали клиническую эффективность в отношении лечения приведенных ниже заболеваний:
Фибромиалгии, которая представляет собой синдром, характеризующийся хронической генерализованной болью, ассоциированной с разными соматическими симптомами, такими как нарушения сна, усталость, тугоподвижность, нарушения равновесия, гиперчувствительность к физическим и психологическим внешним стимулам, депрессия и тревога (CNS Drugs, 2012, 26, 2, 135-53);
Шизоаффективных расстройств: которые включают психотические и аффективные симптомы, это расстройство попадает в спектр между биполярными расстройствами (с депрессивными и маниакальными эпизодами, алкогольной и лекарственной зависимостью, злоупотреблением лекарственными средствами) и шизофренией. J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, S. 2, 14-9; Pediatr. Drugs, 2011, 13 (5), 291-302;
Глубокой депрессии: ВМС Psychiatry, 2011, 11, 86;
Терапевтически резистентной депрессии: Journal of Psychopharmacology, 0(0), 1-16;
Тревоги: European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449;
Биполярных расстройств: Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-1049; International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, 1-12; J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0(0), 1-15;
Расстройств настроения: J. Psychopharmacol. 2012, Jan 11 CNS Drugs, 2010, 2, 131-61;
Аутизма: Current opinion in pediatrics, 2011, 23: 621-627; J. Clin. Psychiatry, 2011, 72(9), 1270-1276;
Болезни Альцгеймера: J. Clin. Psychiatry, 2012, 73(1), 121-128;
Болезни Паркинсона: Movement Disorders, 2011, 26, 6;
Синдрома хронической усталости: European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286;
Пограничного расстройства личности: J. Clin. Psychiatry, 2011, 72 (10), 1363-1365; J. Clin. Psychiatry, 2011, 72 (10), 1353-1362;
Противовоспалительных эффектов при артрите: European J. Of Pharmacology, 678, 2012, 55-60.
Объектами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I и применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для лечения заболеваний ЦНС, связанных с позитивными (психоз) и негативными симптомами шизофрении, злоупотреблением лекарственными средствами, алкогольной и лекарственной зависимостью, обсессивно-компульсивными расстройствами, когнитивными нарушениями, биполярными расстройствами, расстройствами настроения, глубокой депрессией, терапевтически резистентной депрессией, тревожными расстройствами, болезнью Альцгеймера, аутизмом, болезнью Паркинсона, хронической болью, пограничным расстройством личности, нейродегенеративными заболеваниями, нарушениями сна, синдромом хронической усталости, тугоподвижностью, воспалительными заболеваниями, астмой, болезнью Хантингтона, СДВГ, боковым амиотрофическим склерозом, артритом, аутоиммунными заболеваниями, вирусными и грибковыми инфекциями, сердечно-сосудистыми заболеваниями, офтальмологическими и воспалительными заболеваниями сетчатки и нарушениями равновесия, эпилепсией и нарушениями развития ЦНС с сопутствующей эпилепсией.
Дополнительными объектами настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие такие новые соединения, а также способы получения соединений формулы I, комбинации соединений формулы I с продающимися антипсихотическими средствами, антидепрессантами, анксиолитиками или нормотимиками, и способы лечения заболеваний ЦНС, как упомянуто выше.
Настоящим изобретением охватываются соответствующие пролекарства соединений формулы I.
Широко известным антипсихотическим лекарственным средством для лечения шизофрении является оланзапин. Оланзапин (зипрекса) принадлежит классу лекарственных средств, известных как атипичные антипсихотические средства. Другие представители этого класса включают, например клозапин (клозарил), рисперидон (риспердал), арипипразол (абилифай) и зипрасидон (геодон).
Оланзапин одобрен к применению для лечения психотических расстройств, долгосрочного лечения биполярных расстройств и в комбинации с флуоксетином
для лечения депрессивных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами, и для лечения терапевтически резистентной депрессии.
Соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с антипсихотическими лекарственными средствами, такими как оланзапин (зипрекса), клозапин (клозарил), рисперидон (риспердал), арипипразол (абилифай), амисульприд (солиан), азенапин (сафрис), блонансерин (лоназен), клотиапин (энтумин), илоперидон (фанапт), луразидон (латуда), мосапрамин (кремин), палиперидон (инвега), пероспирон (люллан), кветиапин (сероквель), ремоксиприд (роксиам), сертиндол (сердолект), сульпирид (сулпирид, эглонил), зипрасидон (геодон, зелдокс), зотепин (ниполепт), галоперидол (галдол, серенас), дроперидол (дролептан), хпорпромазин (торазин, ларгактил), флуфеназин (проликсин), перфеназин (трилафон), прохпорперазин (компазин), тиоридазин (мелларил, меллерил), трифлуоперазин (стелазин), трифлупромазин (весприн), левомепромазин (нозинан), прометазин (фенерган), пимозид (орал) и циамемазин (терциан).
Одним из предпочтительных воплощений изобретения является комбинация, где зарегистрированное для продажи антипсихотическое лекарственное средство представляет собой оланзапин (зипрекса), клозапин (клозарил), рисперидон (риспердал), арипипразол (абилифай) или зипрасидон.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с антидепрессантами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [циталопрам (целекса), эсциталопрам (лексапро, ципралекс), пароксетин (паксил, сероксат), флуоксетин (прозак), флувоксамин (лувокс), сертралин (золофт, люстрал)], ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина [дулоксетин (симбалта), милнаципран (иксел, савелла), венлафаксин (эффексор), дезвенлафаксин (пристик), трамадол (трамал, ультрам), сибутрамин (меридиа, редуктил)], антагонисты и ингибиторы обратного захвата серотонина [этоперидон (аксиомин (axiomin), этонин (etonin)), лубазодон (УМ-992, УМ-35995), нефазодон (серзон, нефадар), тразодон (дезирел)], ингибиторы обратного захвата норэпинефрина [ребоксетин (эдронакс), вилоксазин (вивалан), атомоксетин (страттера)], ингибиторы обратного захвата норэпинефрина-дофамина [бупропион (велбутрин, зибан), дексметилфенидат (фокалин), метилфенидат (риталин, концерта)], норэпинефрин-дофамин-рилизинг-агенты [амфетамин (аддерал), декстроамфетамин (декседрин), декстрометамфетамин (дезоксин), лиздексамфетамин (виванс (vyvanse))], трициклические антидепрессанты [амитриптилин (элавил (elavil), эндеп (endep)), кломипрамин (анафранил), дезипрамин (норпрамин, пертофран), досулепин [дотиепин] (протиаден), доксепин (адапин, синекван), имипрамин (тофранил), лофепрамин (фепрапакс (feprapax), гаманил, ломонт (lomont)), нортриптилин (памелор), протриптилин (вивактил), тримипрамин (сурмонтил)], тетрациклические антидепрессанты [амоксапин (азендин), мапротилин (лудиомил), миансерин (больвидон, норвал, толвон), миртазапин (ремерон)], ингибиторы моноаминоксидазы [изокарбоксазид (марплан), моклобемид (аурорикс, манерикс), фенелзин (нардил), селегилин [L-депренил] (элдеприл, зелапар, емсам), транилципромин (парнат), пирлиндол (пиразидол)], агонисты рецепторов 5-НТ1А [буспирон (буспар), тандоспирон (седиель (sediel)), вилазодон (виибрид)], антагонисты рецепторов 5-НТ2 [агомелатин (вальдоксан), нефазодон (нефадар, серзон)], селективные усилители обратного захвата серотонина (тианептин).
Предпочтительным воплощением данного изобретения является комбинация, где зарегистрированное для продажи антидепрессивное лекарственное средство представляет собой циталопрам (целекса), эсциталопрам (лексапро, ципралекс), пароксетин (паксил, сероксат), флуоксетин (прозак), сертралин (золофт, люстрал), дулоксетин (симбалта), милнаципран (иксель, савелла), венлафаксин (эффексор) или миртазапин (ремерон).
Кроме того, соединения могут быть объединены с анксиолитиками, такими как алпразолам (хелекс, ксанакс, ксанор, онакс (опах), алпрокс, рестил, тафил, паксил, бретазенил, бромазепам (лектопам (lectopam), лексотанил, лексотан, бромам (bromam)), бротизолам (лендормин, дормекс, синтонал (sintonal), ноктилан (noctilan)), хлордиазепоксид (либриум, ризолид (risolid), элениум), цинолазепам (геродорм), клоназепам (ривотрил, клонопин, икторивил, пакспам, клоразепат (транксен, транксилиум), клотиазепам (вератран (veratran), клозан (clozan), ризе (rize)), клоксазолам (сепазон (sepazon), олкадил (olcadil)), делоразепам (дадумир (dadumir)), диазепам (антенекс, апаурин, апзепам, апозепам, гексалид, паке, стесолид, стедон, валиум, вивал, валаксона (valaxona)), эстазолам (просом), этизолам (этилаам (etilaam), пасаден (pasaden), депас (depas)), флунитразепам (рохипнол, флусканд, флунипам, ронал, рогидорм (rohydorm)), флуразепам (далмадорм, далман), флутопразепам (рестас (restas)), галазепам (паксипам), кетазолам (анксон), лопразолам (дормонокт), лоразепам (ативан, теместа, тавор, лорабенз), лорметазепам (лорамет, ноктамид, проноктан), медазепам (нобриум), мидазолам (дормикум, версед, гипновель, дормонид), ниметазепам (еримин (erimin)), нитразепам (могадон, алодорм, пасисин (pacisyn), думолид, нитразадон), нордазепам (мадар, стилни (stilny)), оксазепам (сереста, серакс, серенид, серепакс, собрил (sobril), оксабенз, оксапакс), феназепам, пиназепам (домар), празепам (лисанксиа (lysanxia), центракс), премазепам, квазепам (дорал), темазепам (ресторил, нормисон, эугипнос, темаз, тенокс), тетразепам (миоластан), триазолам (гальцион, риламир (rilamir)), клобазам (фризиум, урбанол (urbanol)), эсзопиклон (лунеста), залеплон (соната, старнок (stamoc)), золпидем (амбиен, нитамел, стилнокт, стилнокс, золдем, золнод), зопиклон (имован, рован (rhovane), ксимован (ximovan); зилез (zileze); зимоклон; зимован; зопитан (zopitan); зоркпон), прегабалин (лирика) и габапентин (фанатрекс, габарон, грализ, нейронтин, нупентин (nupentin)).
Одним из предпочтительных воплощений изобретения является комбинация, где зарегистрированным для продажи анксиолитическим лекарственным средством является алпразолам (хелекс, ксанакс, ксанор, онакс, алпрокс, рестил, тафил, паксал), хпордиазепоксид (либриум, ризолид, элениум), клоназепам (ривотрил, клонопин, икторивил, паксам), диазепам (антенекс, апаурин, апзепам, апозепам, гексалид, паке, стесолид, стедон, валиум, вивал, валаксона), эстазолам (просом), эсзопиклон (лунеста), залеплон (соната, старнок), золпидем (амбиен, нитамел, стилнокт, стилнокс, золдем, золнод), прегабалин (лирика) или габапентин (фанатрекс, габарон, грализ, нейронтин, нупентин).
Другим объектом изобретения является комбинация со стабилизаторами настроения (нормомитик), такими как карбамазепин (тегретол), ламотриджин (ламиктал), литий (эскалит, питан, литобид) и вальпроевая кислота (депакот).
Кроме того, данные соединения могут быть объединены с соединениями с прокогнитивным действием, такими как донепезил (арисепт), галантамин (разадин), ривастигмин (экселон) и мемантин (наменда).
Предпочтительными показаниями, при которых используют соединения по настоящему изобретению, являются психотические заболевания типа шизофрении.
Как здесь используется, термин "низший алкил" означает группу с насыщенной прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и тому подобное. Предпочтительными алкильными группами являются группы из 1-4 атомов углерода.
Как здесь используется, термин "низший алкокси" обозначает алкильную. группу, как определено выше, где остаток алкила присоединен через атом кислорода.
Как здесь используется, термин "низший алкил, замещенный гидрокси" означает группу, где алкильный остаток является таким, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на гидроксигруппу.
Как здесь используется, термин "низший алкил замещенный галогеном" обозначает группу, где остаток алкила является таким, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена.
Термин "циклоалкил" означает алкильное кольцо с 3-6 кольцевыми атомами углерода.
Термин "галоген" означает атом хлора, йода, фтора и брома.
Термин "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.
Одним воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы IA
Figure 00000006
где
R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил замещенный галогеном, низший алкил замещенный гидрокси, -(СН2)2-низший алкокси, оксетанил, циклоалкил, СН2-циклоалкил, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном; или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу
Figure 00000005
R3 представляет собой водород или низший алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, или их
соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры и/или их стереоизомеры, например, соединения
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиразин-2-карбоксамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид
1-(6-(азетидин-1-карбонил)пиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)пиразин-2-карбоксамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-гидроксиэтил)пиразин-2-карбоксамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-метоксиэтил)пиразин-2-карбоксамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиразин-2-карбоксамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-изопропилпиразин-2-карбоксамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
5-[3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндол-1-ил]-диметилпиразин-2-карбоксамид
N-(трет-бутил)-5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид
1-(5-(азетидин-1-карбонил)пиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он
5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид
5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
N-циклопропил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
N-(3,3-дифторциклобутил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
N-циклобутил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(оксетан-3-ил)пиразин-2-карбоксамид или
N-(трет-бутил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид.
Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы IB
Figure 00000007
где
R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил замещенный галогеном, низший алкил замещенный гидрокси, -(СН2)2-низший алкокси, оксетанил, циклоалкил, СН2-циклоалкил, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном; или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу
Figure 00000005
R3 представляет собой водород или низший алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, или их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры и/или их стереоизомеры, например, соединения
2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиримидин-4-карбоксамид
2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиримидин-4-карбоксамид или
2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,5-диметилпиримидин-4-карбоксамид.
Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы IC
Figure 00000008
где
R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил замещенный галогеном, низший алкил замещенный гидрокси, -(СН2)2-низший алкокси, оксетанил, циклоалкил, СН2-циклоалкил, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном; или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу
Figure 00000005
R3 представляет собой водород или низший алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, ил их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры и/или их стереоизомеры, например, соединения
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиримидин-2-карбоксамид или
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиримидин-2-карбоксамид.
Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы ID
Figure 00000009
где
R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил замещенный гидрокси, -(СН2)2-низший алкокси, оксетанил, циклоалкил, СН2-циклоалкил, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном; или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу
Figure 00000010
R3 представляет собой водород или низший алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, или их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры и/или их стереоизомеры, например, соединение
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиридазин-3-карбоксамид.
Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы IE
Figure 00000011
где
R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил замещенный галогеном, низший алкил замещенный гидрокси, -(СН2)2-низший алкокси, оксетанил, циклоалкил, СН2-циклоалкил, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном; или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу
Figure 00000012
R3 представляет собой водород или низший алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, или их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры и/или их стереоизомеры, например, соединения
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиколинамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиколинамид
N-циклопропил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиколинамид
N-(циклопропилметил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиколинамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиколинамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,3-диметилпиколинамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N,3-триметилпиколинамид или
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилникотинамид.
Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы IF
Figure 00000013
где
R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил замещенный гидрокси, -(СН2)2-низший алкокси, оксетанил, циклоалкил, СН2-циклоалкил, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном;
или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу
Figure 00000014
R3 представляет собой водород или низший алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, или их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры и/или их стереоизомеры, например, соединения
5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилникотинамид
1-(5-(азетидин-1-карбонил)пиридин-3-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он
5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)никотинамид
5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилникотинамид или
5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,2-диметилникотинамид.
Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы IG
Figure 00000015
где
R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил замещенный гидрокси, -(СН2)2-низший алкокси, оксетанил, циклоалкил, СН2-циклоалкил, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном; или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу
Figure 00000016
R3 представляет собой водород или низший алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, или их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры и/или их стереоизомеры, например, соединения
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,6-диметилпиколинамид или
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиколинамид
Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы IH
Figure 00000017
где
R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил замещенный гидрокси, -(СН2)2-низший алкокси, оксетанил, циклоалкил, СН2-циклоалкил, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном; или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу
Figure 00000018
R3 представляет собой водород или низший алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, или их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры и/или их стереоизомеры, например, соединения
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,1-диметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид или
4-(3,3-диметил-6-(2-метил пиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N,1-триметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид.
Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы Ii, где А представляет собой фенил или пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую один или два атома N,
и амидная группа -C(O)-NR1R2 образует вместе с двумя соседними атомами углерода из группы А дополнительное конденсированное кольцо, где соединения представляют собой
Figure 00000019
Figure 00000020
Соединения по настоящему изобретению формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в уровне техники, например, методиками, описанными далее, которые содержат
а) взаимодействие соединения формулы
Figure 00000021
с соединением формулы
Figure 00000022
до соединения формулы
Figure 00000023
где Y представляет собой Cl, Br или I и другие группы обладают значением, как описано выше и,
в случае необходимости, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли; или
b) взаимодействие соединения формулы
Figure 00000024
с HNR1R2
посредством аминокарбонилирования в присутствии ферроцен-палладиевого катализатора, с источником монооксида углерода, предпочтительно молибден-гексакарбонила или газообразного СО (50 бар) до соединения формулы
Figure 00000025
где X представляет собой Cl или Br и другие группы обладают значением, как описано выше, и,
в случае необходимости, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли; или
с) амидирование соединения формулы
Figure 00000026
с HNR1R2
с использованием активирующего агента, предпочтительно являющегося HATU или TBTU, с получением соединений формулы I
Figure 00000027
где группы обладают значением, как описано выше, и,
в случае необходимости, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли;
Получение соединений формулы I настоящего изобретения может быть осуществлено путем последовательного или конвергентного синтезов. Пути синтеза соединений по изобретению показаны на приведенных далее схемах. Знания, необходимые для проведения данной реакции и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, использованные в следующем далее описании способов, имеют значение, приведенное в данном описании ранее, если не указано иное.
Более подробно, соединения формулы I могут быть получены приведенными ниже способами, способами, приведенными в разделе Примеры, или аналогичными способами. Соответствующие реакционные условия для отдельных стадий реакций известны специалисту в данной области техники. Последовательность реакций не ограничивается последовательностью, показанной на схемах, однако в зависимости от исходных веществ и соответствующей им реакционной способности последовательность стадий реакций можно менять по своему усмотрению. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в разделе Примеры, или способами, известными в данной области техники.
Схема 1
Figure 00000028
Соединение формулы I, где А = замещенные пиразины, пиримидины, пиридазины, пиридины, имидазолы и конденсированные кольца может быть получено связыванием соединений 1 (WO 2014/202493 А1) с арил-галогенидами 2 (Y=Cl, Br, I) в присутствии йодида меди (I), лиганда, такого как N,N'-диметилэтилендиамин и основания, например, карбоната калия.
Схема 2
Figure 00000029
Соединения формулы 4 могут быть синтезированы с помощью соединений 1 (WO 2014/202493 А1) и арилгалогенидов 3 (Y=Cl, Br, I) в присутствии йодида меди (I), лиганда, такого как N,N'-диметилэтилендиамин, и основания, например карбоната калия. Конечные соединения I могут быть получены из соединений 4 (с X=Cl или Br) посредством аминокарбонилирования в присутствии ферроцен-палладиевого катализатора, с источником монооксида углерода, предпочтительно молибден-гексакарбонила (0.3 экв.) или с газообразным СО (50 бар).
Схема 3
Figure 00000030
Соединение формулы I может быть получено связыванием соединений 1 (WO 2014/202493 А1) и кислотных арилгалогенидов 5 (Y=Cl, Br, I) в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия. Затем проводят амидирование соединений 6 с использованием активирующего агента, предпочтительно HATU или TBTU приводя к целевым соединениям I.
Экспериментальная часть
Следующие примеры приведены для иллюстрации изобретения. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения, но скорее как являющиеся характерными представителями.
Аббревиатуры:
Boc, t-бутилоксикарбонил;
DIPEA, диизопропилэтиламин;
DMAP, диметиламинопиридин;
DMF, диметилформамид;
DMSO, диметилсульфоксид;
EDCI, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;
EtOAc, этилацетат;
HATU, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат;
HOBt, 1-гидроксибензотриазол;
МеОН, метанол;
NMP, N-метил-2-пирролидон;
РМВ, р-метоксибензил;
TBTU, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат;
ТФУ, трифторуксусная кислота; ТГФ, тетрагидрофуран.
Общее: Хроматография на силикагеле проводилась либо с использованием картриджей, наполненных силикагелем (колонки ISOLUTE®, колонки TELOSTM Flash) или силика-NH2 гелем (колонки TELOSTM Flash NH2) на хроматографе ISCO Combi Flash Companion или на стеклянных колонках с силикагелем 60 (32-60 меш, 60
Figure 00000031
). MS: Масс-спектры (MS) измерялись с помощью метода положительного или отрицательного ионораспыления на оборудовании Perkin-Elmer SCIEX API 300.
Пример 1
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000032
а) 1-(6-Бромопиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он
Figure 00000033
3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (1200 мг, 4.74 ммоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1), 2,6-дибромопиразин (1.35 г, 568 мкмоль, Экв: 1.2), йодид меди (I) (90.2 мг, 474 мкмоль, Экв: 0.1), транс-N,N-диметилциклогексан 1,2-диамин (135 мг, 149 мкл, 947 мкмоль, Экв: 0.2) и карбонат калия (1.31 г, 9.47 ммоль, Экв: 2) растворили в дегазированном 1,4-диоксане (15 мл) в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь охладили, затем разбавили этилацетатом и промыли насыщенным бикарбонатом натрия. Органические фазы объединили и промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (920 мг, 47%). MS (m/z)=412.1 [М+Н]+
b) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000034
1-(6-Бромопиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (140 мг, 341 мкмоль, Экв: 1), диметиламина гидрохлорид (41.7 мг, 512 мкмоль, Экв: 1.5), трибутиламин (190 мг, 243 мкл, 1.02 ммоль, Экв: 3.00), тетраэтиламмония хлорид (10.6 мг, 64 мкмоль, Экв: 0.188) и молибден-гексакарбонил (25.1 мг, 95.2 мкмоль, Экв: 0.279) объединили с диэтиленгликоля диметиловым эфиром (3 мл). Реакционную смесь нагрели до 150°C и перемешивали в течение 20 ч.
Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и затем разбавили этилацетатом и промыли 1 н. соляной кислотой и водой. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (60 мг, 48%), MS (m/z)=403.3 [М+Н]+
Пример 2
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000035
а) 1-(6-Хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он
Figure 00000036
3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (3 г, 11.8 ммоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1), 2-бромо-6-хлорпиразин (2.98 г, 15.4 ммоль, Экв: 1.30), йодид меди (I) (226 мг, 1.18 ммоль, Экв: 0.10), карбонат калия (3.27 г, 23.7 ммоль, Экв: 2) и транс-N,N-диметилциклогексан 1,2-диамин (347 мг, 385 мкл, 2.37 ммоль, Экв: 0.20) объединили с дегазированным 1,4-диоксаном (30 мл) в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагрели до 110°C и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь влили в насыщенный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Органические слои объединили и промыли водой и солевым раствором и в заключение высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (2 г, 46%). MS (m/z)=366.2 [М+Н]+.
b) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000037
В реакторном автоклаве 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (1000 мг, 2.73 ммоль, Экв: 1), 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида дихлорметановый аддукт (178 мг, 218 мкмоль, Экв: 0.0798), метиламина гидрохлорид (277 мг, 4.1 ммоль, Экв: 1.5), триэтиламин (836 мг, 1.15 мл, 4.1 ммоль, Экв: 3) объединили с тетрагдирофураном (20 мл) и перемешивали под давлением 50 атмосфер монооксида углерода при 110°C в течение 18 ч.
Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (900 мг, 84%).
MS (m/z)=389.3 [М+Н]+.
Пример 3
1-(6-(Азетидин-1-карбонил)пиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он
Figure 00000038
1-(6-Хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (140 мг, 383 мкмоль, Экв: 1, Пример 2а), азетидин (26.8 мг, 31.6 мкл, 459 мкмоль, Экв: 1.2), трибутиламин (78 мг, 100 мкл, 421 мкмоль, Экв: 1.1), тетраэтиламмония хлорид (12.7 мг, 76.5 мкмоль, Экв: 0.2) и молибден-гексакарбонил (20.2 мг, 76.5 мкмоль, Экв: 0.2) объединили с диэтиленгликоля диметиловым эфиром (2.8 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°C и перемешивали в течение 20 ч.
Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и затем разбавили этилацетатом и промыли 1 н. соляной кислотой и водой. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, с последующей препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта в виде белого осадка (28 мг, 17%). MS (m/z)=415.2 [М+Н]+.
Пример 4
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)пиразин-2-карбоксамид
Figure 00000039
1-(6-Хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (140 мг, 383 мкмоль, Экв: 1, Пример 2а), метил(2,2,2-трифторэтил)амина гидрохлорид (68.7 мг, 459 мкмоль, Экв: 1.2), трибутиламин (156 мг, 200 мкл, 842 мкмоль, Экв: 2.2) тетраэтиламмония хлорид (12.7 мг, 76.5 мкмоль, Экв: 0.2), молибден-гексакарбонил (20.2 мг, 76.5 мкмоль, Экв: 0.2) объединили с диэтиленгликоля диметиловым эфиром (2.8 мл). Реакционную смесь нагрели до 150°C и перемешивали в течение 20 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и затем разбавили этилацетатом и промыли 1 н. соляной кислотой и водой. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, с последующей препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта в виде белого осадка (25 мг, 13%). MS (m/z)=471.2 [М+Н]+.
Пример 5
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000040
Пример 5 получили из 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 2а) и 2-метокси-N-метилэтанамина по аналогии с примером 3 с получением соединения, указанного в заголовке (32%), в виде бесцветного масла. MS (m/z)=447.2 [(М+Н)+].
Пример 6
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-гидроксиэтил)пиразин-2-карбоксамид
Figure 00000041
Пример 6 получили из 1-(6-бромопиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 1а) и этаноламина по аналогии с примером 3 с получением соединения, указанного в заголовке (65%), в виде белого осадка. MS (m/z)=419.3 [(М+Н)+].
Пример 7
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-метоксиэтил)пиразин-2-карбоксамид
Figure 00000042
Пример 7 получили из 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 2а) и 2-метоксиэтанамина по аналогии с примером 3 с получением соединения, указанного в заголовке (36%), в виде светло-желтого осадка. MS (m/z)=433.2 [(М+Н)+].
Пример 8
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиразин-2-карбоксамид
Figure 00000043
Пример 8 получили из 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 2а) и 2,2,2-трифторэтанамина по аналогии с примером 3 с получением соединения, указанного в заголовке (45%), в виде светло-желтого осадка. MS (m/z)=457.3 [(М+Н)+].
Пример 9
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-изопропилпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000044
Пример 9 получили из 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 2а) и пропан-2-амина по аналогии с примером 3, с получением соединения, указанного в заголовке (50%), в виде белого осадка. MS (m/z)=417.3 [(М+Н)+].
Пример 10
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
Figure 00000045
1-(6-Хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (140 мг, 383 мкмоль, Экв: 1, Пример 2а), аммоний 7М в МеОН (547 мкл, 3.83 ммоль, Экв: 10), трибутиламин (78 мг, 100 мкл, 421 мкмоль, Экв: 1.1), тетраэтиламмония хлорид (12.7 мг, 76.5 мкмоль, Экв: 0.2) и молибден-гексакарбонил (20.2 мг, 76.5 мкмоль, Экв: 0.2) объединили с диэтиленгликоля диметиловым эфиром (2.8 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 20 ч.
Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и затем разбавили этилацетатом и промыли 1 н. соляной кислотой и водой. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (20 мг, 14%), MS (m/z)=375.2 [М+Н]+.
Пример 11
5-[3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндол-1-ил]-диметилпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000046
а) 1-(5-Бромопиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он
Figure 00000047
3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (600 мг, 2.37 ммоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1), 2,5-дибромопиразин (676 мг, 2.84 ммоль, Экв: 1.2), йодид меди (I) (45.1 мг, 237 мкмоль, Экв: 0.1), транс-N,N-диметилциклогексан 1,2-диамин (67.4 мг, 74.7 мкл, 474 мкмоль, Экв: 0.2) и карбонат калия (655 мг, 4.74 ммоль, Экв: 2) растворили в дегазированном 1,4-диоксане (8 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 16 ч в инертной атмосфере. Реакционную смесь влили в насыщенный карбонат натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Органические слои объединили и промыли водой и солевым раствором и в заключение высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (328 мг, 33%), MS (m/z)=412.2 [М+Н]+.
b) 5-[3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндол-1-ил]-диметилпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000048
1-(5-Бромопиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (328 мг, 799 мкмоль, Экв: 1), диметиламина гидрохлорид (97.8 мг, 1.2 ммоль, Экв: 1.5), трибутиламин (445 мг, 570 мкл, 2.4 ммоль, Экв: 3.00), тетраэтиламмония хлорид (24.8 мг, 150 мкмоль, Экв: 0.187) и молибден-гексакарбонил (58.8 мг, 223 мкмоль, Экв: 0.278) объединили с диэтиленгликоля диметиловым эфиром (6.56 мл). Реакционную смесь нагрели до 150°C и перемешивали в течение 20 ч.
Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и затем разбавили этилацетатом и промыли 1 н. соляной кислотой и водой. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (105 мг, 32%), MS (m/z)=403.2 [М+Н]+.
Пример 12
N-(трет-бутил)-5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000049
3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (200 мг, 790 мкмоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1), 5-бромо-N-(трет-бутил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид (322 мг, 1.18 ммоль, Экв: 1.50), карбонат калия (218 мг, 1.58 ммоль, Экв: 2.00), йодид меди (I) (15 мг, 79 мкмоль, Экв: 0.10) и N1,N2-диметилэтан-1,2-диамин (14.1 мг, 17.2 мкл, 158 мкмоль, Экв: 0.20) объединили с дегазированным ацетонитрилом (6 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагрели до 100°C и перемешивали в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем разбавили этилацетатом и промыли насыщенным карбонатом натрия и водой. Органические фазы объединили и промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (320 мг, 91%). MS (m/z)=445.3 [М+Н]+
Пример 13
1-(5-(Азетидин-1-карбонил)пиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он
Figure 00000050
1-(5-Бромопиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (140 мг, 341 мкмоль, Экв: 1, Пример 11а), азетидин (28.2 мкл, 409 мкмоль, Экв: 1.2), трибутиламин (69.6 мг, 89.2 мкл, 375 мкмоль, Экв: 1.1), тетраэтиламмония хлорид (11.3 мг, 68.2 мкмоль, Экв: 0.2) и молибден-гексакарбонил (18 мг, 68.2 мкмоль, Экв: 0.2) объединили с диэтиленгликоля диметиловым эфиром (2.8 мл). Реакционную смесь нагрели до 150°C и перемешивали в течение 20 ч.
Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и затем разбавили этилацетатом и промыли 1 н. соляной кислотой и водой. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, с последующей препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта в виде белого осадка (27 мг, 19%), MS (m/z)=415.2 [М+Н]+.
Пример 14
5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000051
Пример 14 получили из 1-(5-бромопиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 11а) и 2-метокси-N-метилэтанамина по аналогии с примером 13 с получением соединения, указанного в заголовке (26%), в виде светло-желтого осадка. MS (m/z)=447.3 [(М+Н)+].
Пример 15
5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
Figure 00000052
Пример 15 получили из 1-(5-бромопиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 11а) по аналогии с примером 10 с получением соединения, указанного в заголовке (29%) в виде белого осадка. MS (m/z)=375.2 [(М+Н)+].
Пример 16
2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиримидин-4-карбоксамид
Figure 00000053
а) 2-хлор-N-метилпиримидин-4-карбоксамид
Figure 00000054
2-Хлорпиримидин-4-карбоновую кислоту (100 мг, 631 мкмоль, Экв: 1), тионилхлорид (82.5 мг, 50.6 мкл, 694 мкмоль, Экв: 1.1) и диметилформамид (4.61 мг, 4.88 мкл, 63.1 мкмоль, Экв: 0.1) объединили с толуолом (2.1 мл). Реакционную смесь нагрели до 120°C и перемешивали в течение 2 ч.
Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном (4.2 мл). N,N-диизопропилэтиламин (245 мг, 330 мкл, 1.89 ммоль, Экв: 3) и метанамина гидрохлорид (46.8 мг, 694 мкмоль, Экв: 1.1) добавили при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакционную смесь влили в воду (25 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (78 мг, 72%). MS (m/z)=172.2 [М+Н]+.
b) 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиримидин-4-карбоксамид
Figure 00000055
В пробирке для работы под давлением аргон барботировали через суспензию 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (100 мг, 395 мкмоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1), 2-хлор-N-метилпиримидин-4-карбоксамида (75 мг, 437 мкмоль, Экв: 1.11) и карбоната цезия (193 мг, 592 мкмоль, Экв: 1.5) в 1,4-диоксане (3.95 мл) в течение 5 минут. Ксантфос (22.8 мг, 39.5 мкмоль, Экв: 0.1) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (36.2 мг, 39.5 мкмоль, Экв: 0.1) добавили и пробирку закрыли и реакционную смесь нагрели до 110°C в течение ночи в атмосфере аргона. Ксантфос (22.8 мг, 39.5 мкмоль, Экв: 0.1) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (36.2 мг, 39.5 мкмоль, Экв: 0.1) добавили снова в атмосфере аргона и реакционную смесь нагревали до 110°C в течение 24 ч.
Остаток эвапорировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде светло-желтого осадка (110 мг, 71%), MS (m/z)=389.2 [М+Н]+.
Пример 17
2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиримидин-4-карбоксамид
Figure 00000056
а) 2-хлор-N,N-диметилпиримидин-4-карбоксамид
Figure 00000057
Пример 17а получили из 2-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты с диметиламина гидрохлоридом по аналогии с примером 16а с получением соединения, указанного в заголовке (73%) в виде коричневого осадка.
MS (m/z)=186.1 [(М+Н)+].
b) 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиримидин-4-карбоксамид
Figure 00000058
Пример 17b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (WO 2014/202493 А1) с 2-хлор-N,N-диметилпиримидин-4-карбоксамидом по аналогии с примером 16b с получением соединения, указанного в заголовке (68%), в виде желтого осадка. MS (m/z)=403.3 [(М+Н)+].
Пример 18
2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,5-диметилпиримидин-4-карбоксамид
Figure 00000059
а) 2-хлор-N,5-диметилпиримидин-4-карбоксамид
Figure 00000060
2-хлор-5-метилпиримидин-4-карбоновую кислоту (40 мг, 232 мкмоль, Экв: 1), оксалилхлорид (88.3 мг, 60.9 мкл, 695 мкмоль, Экв: 3) и диметилформамид (1.69 мг, 1.79 мкл, 23.2 мкмоль, Экв: 0.1) объединили с дихлорметаном (2.32 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном (2.32 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (89.9 мг, 121 мкл, 695 мкмоль, Экв: 3) и метанамина гидрохлорид (17.2 мг, 255 мкмоль, Экв: 1.1) добавили при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакционную смесь влили в воду (25 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (46 мг, 100%). MS (m/z)=186.1 [М+Н]+.
b) 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,5-диметилпиримидин-4-карбоксамид
Figure 00000061
Пример 18b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (WO 2014/202493 А1) с 2-хлор-N,5-диметилпиримидин-4-карбоксамидом по аналогии с примером 16b с получением соединения, указанного в заголовке (58%), в виде светло-коричневого осадка.
MS (m/z)=403.3 [(М+Н)+].
Пример 19
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиримидин-2-карбоксамид
Figure 00000062
а) 4-хлор-N,N-диметилпиримидин-2-карбоксамид
Figure 00000063
4-Хлорпиримидин-2-карбоновую кислоту (600 мг, 3.78 ммоль, Экв: 1), 2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тераметилизоурония тетрафторборат (1.46 г, 4.54 ммоль, Экв: 1.20) и N,N-диизопропилэтиламин (2.5 г, 3.37 мл, 18.9 ммоль, Экв: 5.00) объединили с безводным диметилформамидом (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, затем диметиламина гидрохлорид (346 мг, 4.16 ммоль, Экв: 1.10) добавили. Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток разбавили насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном (х2). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде оранжевого масла (8%). MS (m/z)=186.1 [М+Н]+.
b) 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиримидин-2-карбоксамид
Figure 00000064
3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (70 мг, 276 мкмоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1) и гидрид натрия (12.2 мг, 304 мкмоль, Экв: 1.10) объединили с диметилацетамидом (2 мл). 4-хлор-N,N-диметилпиримидин-2-карбоксамид (56.4 мг, 304 мкмоль, Экв: 1.10) добавили через 10 мин. Реакционную смесь нагрели до 110°C и перемешивали в течение 24 ч в атмосфере азота. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток разбавили насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы промыли водой и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде желтого осадка (15 мг, 12%). MS (m/z)=403.2 [М+Н]+.
Пример 20
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиримидин-2-карбоксамид
Figure 00000065
а) 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиримидин-2-карбоновая кислота
Figure 00000066
3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (150 мг, 592 мкмоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1) объединили с диметилформамидом (2 мл). Гидрид натрия (59.2 мг, 1.48 ммоль, Экв: 2.50) добавили. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем 4-хлорпиримидин-2-карбоновую кислоту (98.6 мг, 622 мкмоль, Экв: 1.05) добавили и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение ночи, затем при 80°C в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток влили в насыщенный бикарбонат натрия и промыли этилацетатом (2х). Водный слой подкислили соляной кислотой 2 н и затем снова экстрагировали этилацетатом (3х). Органические слои объединили и высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом с получением требуемого продукта в виде желтого осадка (135 мг, 48%). MS (m/z)=376.2 [М+Н]+.
b) 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиримидин-2-карбоксамид
Figure 00000067
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиримидин-2-карбоновую кислоту (70 мг, 186 мкмоль, Экв: 1), 0-(бензотриазол-1-ил1)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (92.6 мг, 280 мкмоль, Экв: 1.50) и N,N-диизопропилэтиламин (72.3 мг, 97.7 мкл, 559 мкмоль, Экв: 3.00) объединили с диметилформамидом (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин затем метанамин 2М в тетрагидрофуране (112 мкл, 224 мкмоль, Экв: 1.20) добавили и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем 1 эквивалент каждого реагента добавили снова и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение дополнительных 24 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь затем разбавили насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белой пены (20 мг, 24%). MS (m/z)=389.3 [М+Н]+.
Пример 21
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиридазин-3-карбоксамид
Figure 00000068
а)6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиридазин-3-карбоновая кислота
Figure 00000069
3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (500 мг, 1.97 ммоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1) объединили с диметилацетамидом (6 мл). Карбонат калия (409 мг, 2.96 ммоль, Экв: 1.50) затем метил 6-хлорпиридазин-3-карбоксилат (443 мг, 2.57 ммоль, Экв: 1.30) добавили. Реакционную смесь нагрели до 110°C и перемешивали в течение 3 дней.
Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток поместили в насыщенный бикарбонат натрия и промыли этилацетатом (2х). Водный слой подкислили соляной кислотой 2 н и затем снова экстрагировали этилацетатом (3х). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом с получением требуемого продукта в виде коричневого масла (29%). MS (m/z)=376.2 [М+Н]+.
b) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиридазин-3-карбоксамид
Figure 00000070
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиридазин-3-карбоновую кислоту (215 мг, 573 мкмоль, Экв: 1), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (444 мг, 1.15 ммоль, Экв: 2.00) и N,N-диизопропилэтиламин (453 мг, 612 мкл, 3.44 ммоль, Экв: 6.00) объединили с диметилформамидом (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем диметиламина гидрохлорид (71.5 мг, 859 мкмоль, Экв: 1.50) добавили и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток затем разбавили насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, с последующей препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта в виде белого осадка (30 мг, 13%). MS (m/z)=403.3 [М+Н]+.
Пример 22
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиколинамид
Figure 00000071
В пробирке для работы под давлением аргон барботировали через суспензию 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (50 мг, 197 мкмоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1), 6-хлор-N-метилпиколинамида (40.4 мг, 237 мкмоль, Экв: 1.2) и карбоната цезия (83.6 мг, 257 мкмоль, Экв: 1.3) в диоксане (987 мкл) в течение 5 минут. Ксантфос (22.8 мг, 39.5 мкмоль, Экв: 0.2) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (36.2 мг, 39.5 мкмоль, Экв: 0.2) добавили и реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 1 дня в атмосфере аргона.
Остаток эвапорировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии на силикагеле, с последующей препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта в виде светло-желтого осадка (45 мг, 58%).
MS (m/z)=388.2 [М+Н]+.
Пример 23
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиколинамид
Figure 00000072
а) 6-бромо-N,N-диметилпиколинамид
Figure 00000073
Пример 23а получили из 6-бромопиколиновой кислоты с диметиламина гидрохлоридом по аналогии с примером 16а с получением соединения, указанного в заголовке (64%), в виде желтого масла.
MS (m/z)=229/231 [(М+Н)+].
b) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиколинамид
Figure 00000074
В пробирке для работы под давлением аргон барботировали через суспензию 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (80 мг, 316 мкмоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1), 6-бромо-N,N-диметилпиколинамида (109 мг, 474 мкмоль, Экв: 1.5) и карбоната калия (87.3 мг, 632 мкмоль, Экв: 2) в ацетонитриле (1.58 мл) в течение 5 минут. Йодид меди (I) (12 мг, 63.2 мкмоль, Экв: 0.2) и N,N'-диметилэтилендиамин (7.59 мг, 8.45 мкл, 126 мкмоль, Экв: 0.4) добавили, пробирку закрыли и реакционную смесь нагрели до 120°C в течение ночи в атмосфере аргона.
Остаток эвапорировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде светло-желтого осадка (125 мг, 95%), MS (m/z)=402.3 [М+Н]+.
Пример 24
N-циклопропил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиколинамид
Figure 00000075
а) 6-бромо-N-циклопропилпиколинамид
Figure 00000076
Пример 24а получили из 6-бромопиколиновой кислоты с циклопропанамином по аналогии с примером 16а с получением соединения, указанного в заголовке (70%), в виде желтого вязкого масла.
MS (m/z)=241/243 [(М+Н)+].
b) N-циклопропил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиколинамид
Figure 00000077
Пример 24b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) с 6-бромо-N-циклопропилпиколинамидом по аналогии с примером 23b с получением соединения, указанного в заголовке (98%), в виде светло-желтой пены. MS (m/z)=414.3 [(М+Н)+].
Пример 25
N-(циклопропилметил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиколинамид
Figure 00000078
а) 6-бромо-N-(циклопропилметил)пиколинамид
Figure 00000079
Пример 24а получили из 6-бромопиколиновой кислоты с циклопропилметанамина гидрохлоридом по аналогии с примером 16а с получением соединения, указанного в заголовке (72%), в виде светло-желтого осадка. MS (m/z)=255/257 [(М+Н)+].
b) N-(ииклопропилметил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиколинамид
Figure 00000080
Пример 25b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) с 6-бромо-N-(циклопропилметил)пиколинамидом по аналогии с примером 23b с получением соединения, указанного в заголовке (99%), в виде светло-желтой пены. MS (m/z)=428.3 [(М+Н)+].
Пример 26
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиколинамид
Figure 00000081
Пример 26 получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) с 6-бромпиколинамидом по аналогии с примером 23b с получением соединения, указанного в заголовке (49%), в виде белого осадка. MS (m/z)=374.2 [(М+Н)+].
Пример 27
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,3-диметилпиколинамид
Figure 00000082
а) 6-хлор-N,3-диметилпиколинамид
Figure 00000083
Пример 27а получили из 6-хлор-3-метилпиколиновой кислоты с метанамина гидрохлоридом по аналогии с примером 16а с получением соединения, указанного в заголовке (70%), в виде белого осадка.
MS (m/z)=185.0 [(М+Н)+].
b) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,3-диметилпиколинамид
Figure 00000084
Пример 27b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) с 6-хлор-N,3-диметилпиколинамидом по аналогии с примером 22 с получением соединения, указанного в заголовке (79%), в виде оранжевого осадка. MS (m/z)=402.3 [(М+Н)+].
Пример 28
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N,3-триметилпиколинамид
Figure 00000085
а) 6-хлор-N,N,3-триметилпиколинамид
Figure 00000086
Пример 28а получили из 6-хлор-3-метилпиколиновой кислоты с диметиламина гидрохлоридом по аналогии с примером 16а с получением соединения, указанного в заголовке (77%), в виде светло-желтого осадка. MS (m/z)=199.1 [(М+Н)+].
b) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N,3-триметилпиколинамид
Figure 00000087
Пример 28b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) с 6-хлор-N,N,3-триметилпиколинамидом по аналогии с примером 22 с получением соединения, указанного в заголовке (91%), в виде светло-желтого осадка. MS (m/z)=416.2 [(М+Н)+].
Пример 29
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилникотинамид
Figure 00000088
3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (100 мг, 395 мкмоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1) объединили с диметилацетамидом (2 мл). Карбонат калия (109 мг, 790 мкмоль, Экв: 2.00) и 6-хлор-N,N-диметилникотинамид (87.5 мг, 474 мкмоль, Экв: 1.20) добавили. Реакционную смесь нагрели до 110°C и перемешивали в течение более чем 4 дня.
Реакционную смесь влили в насыщенный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Органические слои объединили и промыли водой и солевым раствором. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белой пены (70 мг, 44%). MS (m/z)=402.3 [М+Н]+.
Пример 30
5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилникотинамид
Figure 00000089
Пример 30 получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) с 5-бромо-N,N-диметилникотинамидом ([292170-96-8]) по аналогии с примером 1а с получением соединения, указанного в заголовке (56%), в виде белого осадка. MS (m/z)=402.2 [(М+Н)+].
Пример 31
1-(5-(Азетидин-1-карбонил)пиридин-3-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он
Figure 00000090
а) Азетидин-1-ил(5-бромпиридин-3-ил)метанон
Figure 00000091
Пример 31а получили из 5-бромникотиновой кислоты и азетидина по аналогии с примером 19а с получением соединения, указанного в заголовке (87%), в виде желтого осадка. MS (m/z)=242.9 [(М+Н)+].
b) 1-(5-(Азетидин-1-карбонил)пиридин-3-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он
Figure 00000092
Пример 31b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) и азетидин-1-ил(5-бромпиридин-3-ил)метанона по аналогии с примером 1а с получением соединения, указанного в заголовке (65%), в виде желтого осадка. MS (m/z)=414.2 [(М+Н)+].
Пример 32
5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)никотинамид
Figure 00000093
а) 5-бромо-N-(2,2,2-трифторэтил)никотинамид
Figure 00000094
Пример 32а получили из 5-бромникотиновой кислоты и 2,2,2-трифторэтиламина по аналогии с примером 19а с получением соединения, указанного в заголовке (50%), в виде светло-желтого осадка.
MS (m/z)=285.0 [(М+Н)+].
b) 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)никотинамид
Figure 00000095
Пример 32b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) и 5-бромо-N-(2,2,2-трифторэтил)никотинамида по аналогии с примером 1а с получением соединения, указанного в заголовке (13%), в виде желтого осадка. MS (m/z)=456.3 [(М+Н)+].
Пример 33
5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилникотинамид
Figure 00000096
а) 5-бромо-N-метилникотинамид
Figure 00000097
Пример 33а получили из 5-бромникотиновой кислоты и метиламина гидрохлорида по аналогии с примером 19а с получением соединения, указанного в заголовке (95%), в виде желтого осадка.
MS (m/z)=214.9 [(М+Н)+].
b) 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилникотинамид
Figure 00000098
Пример 33b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) и 5-бромо-N-метилникотинамида по аналогии с примером 1а с получением соединения, указанного в заголовке (78%), в виде белого осадка. MS (m/z)=388.2 [(М+Н)+].
Пример 34
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,6-диметилпиколинамид
Figure 00000099
a) 4-хлор-N,6-диметилпиколинамид
Figure 00000100
Пример 34а получили из 4-хлор-6-метилпиколиновой кислоты и метанамина гидрохлорида по аналогии с примером 16а с получением соединения, указанного в заголовке (40%), в виде белого осадка.
MS (m/z)=185.0 [(М+Н)+].
b) 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,6-диметилпиколинамид
Figure 00000101
Пример 34b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) и 4-хлор-N,6-диметилпиколинамида по аналогии с примером 22 с получением соединения, указанного в заголовке (84%), в виде светло-желтого осадка. MS (m/z)=402.3 [(М+Н)+].
Пример 35
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиколинамид
Figure 00000102
Пример 35 получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) и 4-хлор-N-метилпиколинамида по аналогии с примером 16b с получением соединения, указанного в заголовке (25%), в виде белого осадка. MS (m/z)=388.2 [(М+Н)+].
Пример 36
3-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он
Figure 00000103
а) Этил 5-бромо-2-(бромметил)никотинат
Figure 00000104
Этил 5-бромо-2-метилникотинат (400 мг, 1.64 ммоль, Экв: 1), N-бромсукцинимид (417 мг, 2.29 ммоль, Экв: 1.4) и бензоилпероксид (15.9 мг, 49.2 мкмоль, Экв: 0.03) объединили с тетрахлоридом углерода (5 мл). Реакционную смесь нагрели до 80°C и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь охладили до 23°C, разбавили 30 мл этилацетата, промыли водой и тиосульфатом натрия. Органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением требуемого соединения в виде осадка (520 мг, 98%), без дополнительной очистки.
b) 3-бромо-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он
Figure 00000105
Этил 5-бромо-2-(бромметил)никотинат (520 мг, 1.61 ммоль, Экв: 1) и метиламин (8.05 мл, 16.1 ммоль, Экв: 10) объединили с метанолом (3.25 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (120 мг, 32%). MS (m/z)=227.1 [М+Н]+.
с) 3-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он
Figure 00000106
3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (100 мг, 395 мкмоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1), 3-бромо-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он (117 мг, 513 мкмоль, Экв: 1.30), йодид меди (I) (7.52 мг, 39.5 мкмоль, Экв: 0.10), карбонат калия (109 мг, 790 мкмоль, Экв: 2.00) и Транс-N,N-диметилциклогексан 1,2-диамин (11.6 мг, 12.8 мкл, 79 мкмоль, Экв: 0.20) объединили с дегазированным 1,4-диоксаном (1.2 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь влили в насыщенный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Органические слои объединили и промыли водой и солевым раствором. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде желтого осадка (100 мг, 63%). MS (m/z)=400.3 [М+Н]+.
Пример 37
3,3-диметил-1-(2-метил-3-оксоизоиндолин-5-ил)-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он
Figure 00000107
Пример 37 получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) и 6-бромо-2-метилизоиндолин-1-она по аналогии с примером 36 с получением соединения, указанного в заголовке (44%) в виде серо-белого осадка. MS (m/z)=399.3 [(М+Н)+].
Пример 38
2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-5,5-диметил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7(6Н)-он
Figure 00000108
а) Метил 3-(бромметил)-6-хлорпиколинат
Figure 00000109
Метил 6-хлор-3-метилпиколинат (100 мг, 539 мкмоль, Экв: 1) и N-бромсукцинимид (95.9 мг, 539 мкмоль, Экв: 1) растворили в 1,2-дихлорэтане (1.1 мл) в атмосфере аргона. Азобисизобутиронитрил (8.85 мг, 53.9 мкмоль, Экв: 0.1) затем добавили. Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 3 дней после 2 дополнительных добавлений N-бромсукцинимида и азобисизобутиронитрила. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (92 мг, 64%). MS (m/z)=266.0 [М+Н]+.
b) 2-хлор-6-(4-метоксибензил)-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7(6Н)-он
Figure 00000110
Метил 3-(бромметил)-6-хлорпиколинат (92 мг, 348 мкмоль, Экв: 1) растворили в тетрагидрофуране (1.39 мл). (4-метоксифенил)метанамин (57.3 мг, 54.5 мкл, 417 мкмоль, Экв: 1.2) и N,N-диизопропилэтиламин (89.9 мг, 121 мкл, 696 мкмоль, Экв: 2) добавили. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (69 мг, 69%). MS (m/z)=289.2 [М+Н]+.
с) 2-хлор-6-(4-метоксибензил)-5,5-диметил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7(6Н)-он
Figure 00000111
2-хлор-6-(4-метоксибензил)-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7(6Н)-он (70 мг, 242 мкмоль, Экв: 1) объединили с тетрагдирофураном (1.21 мл). Гидрид натрия (29.1 мг, 727 мкмоль, Экв: 3) медленно добавили при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Затем метилйодид (172 мг, 75.8 мкл, 1.21 ммоль, Экв: 5) добавили при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь влили в 25 мл воды и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Органические слои промыли водой, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (48 мг, 62%). MS (m/z)=317.2 [М+Н]+.
d) 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-6-(4-метоксибензил)-5,5-диметил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7(6Н)-он
Figure 00000112
Суспензию 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (0.035 г, 138 мкмоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1), 2-хлор-6-(4-метоксибензил)-5,5-диметил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7(6Н)-она (48.1 мг, 152 мкмоль, Экв: 1.1) и карбоната цезия (58.5 мг, 180 мкмоль, Экв: 1.3) в диоксане (1.38 мл) продули аргоном в течение 5 минут. Затем ксантфос (16 мг, 27.6 мкмоль, Экв: 0.2) b трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (25.3 мг, 27.6 мкмоль, Экв: 0.2) добавили, пробирку закрыли и реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 24 ч. Неочищенную смесь сконцентрировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде светло-коричневого аморфного осадка (64 мг, 86%). MS (m/z)=414.3 [М+Н]+.
е) 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-5,5-диметил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7(6Н)-он
Figure 00000113
Раствор 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-6-(4-метоксибензил)-5,5-диметил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7(6Н)-она (0.057 г, 107 мкмоль, Экв: 1) в трифторуксусной кислоте (731 мг, 494 мкл, 6.41 ммоль, Экв: 60) нагревали от 110°C до 125°C в закрытой пробирке в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой и подщелачили с помощью 1М водным раствором карбоната натрия. Смесь экстрагировали 2 раза этилацетатом и органические слои промыли 1М водным раствором карбоната натрия. Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде коричневого осадка (20 мг, 45%). MS (m/z)=414.3 [М+Н]+.
Пример 39
N-циклопропил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
Figure 00000114
Пример 39 получили из 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 2а) и циклопропанамина по аналогии с примером 3 с получением соединения, указанного в заголовке (53%), в виде белого осадка. MS (m/z)=515.3 [(М+Н)+].
Пример 40
N-(3,3-дифторциклобутил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
Figure 00000115
Пример 40 получили из 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 2а) и 3,3-дифторциклобутанамина гидрохлорида по аналогии с примером 2b с получением соединения, указанного в заголовке (41%), в виде светло-серого осадка. MS (m/z)=465.3 [(М+Н)+].
Пример 41
5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,2-диметилникотинамид
Figure 00000116
а) Метил 5-6ромо-3-(бромметил)пиколинат
Figure 00000117
Метил 5-бромо-3-метилпиколинат (600 мг, 2.61 ммоль, Экв: 1), N-бромсукцинимид (663 мг, 3.65 ммоль, Экв: 1.4) и бензоилпероксид (25.3 мг, 78.2 мкмоль, Экв: 0.03) объединили с тетрахлоридом углерода (7.5 мл). Реакционную смесь нагрели до 80°C и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь охладили до 23°C, разбавили 30 мл этилацетата, промыли водой и тиосульфатом натрия. Органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением требуемого соединения в виде белого осадка (800 мг, 99%). MS (m/z)=310.0 [М+Н]+.
b) 5-бромо-N,3-диметилпиколинамид
Figure 00000118
Метил 5-бромо-3-(бромметил)пиколината (800 мг, 2.59 ммоль, Экв: 1) и метиламина раствор (12.9 мл, 25.9 ммоль, Экв: 10) объединили с метанолом (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде светло-желтого осадка (59 мг, 10%). MS (m/z)=229.0 [М+Н]+.
с) 5-[3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксо-индолин-1-ил]-N,3-диметил-пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000119
Пример 41 с получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) и 5-бромо-N,3-диметилпиколинамида по аналогии с примером 36 с получением соединения, указанного в заголовке (64%), в виде белого осадка. MS (m/z)=402.3 [(М+Н)+].
Пример 42
N-Циклобутил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
Figure 00000120
Пример 42 получили из 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 2а) и циклобутиламина по аналогии с примером 2b с получением соединения, указанного в заголовке (51%), в виде светло-желтого осадка. MS (m/z)=429.3 [(М+Н)+].
Пример 43
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(оксетан-3-ил)пиразин-2-карбоксамид
Figure 00000121
Пример 43 получили из 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 2а) и 3-оксетанамина по аналогии с примером 2b с получением соединения, указанного в заголовке (46%), в виде белого осадка. MS (m/z)=431.3 [(М+Н)+].
Пример 44
N-(трет-бутил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
Figure 00000122
Пример 44 получили из 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 2а) и терт-бутиламина по аналогии с примером 2b с получением соединения, указанного в заголовке (55%), в виде желтого осадка. MS (m/z)=431.4 [(М+Н)+].
Пример 45
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,1-диметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид
Figure 00000123
а) 1-(4-бромо-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2,2-трихлорэтанон
Figure 00000124
К раствору 2,2,2-трихлор-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этанона (0.98 г, 4.31 ммоль, Экв: 1) в безводном тетрагидрофуране (17.2 мл) добавили N-бромсукцинимид (1.53 г, 8.62 ммоль, Экв: 2) при -15°C. Его затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и смесь сконцентрировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде светло-желтого осадка (331 мг, 25%).
b) Метил 4-бромо-1-метил-1Н-имидазол-2-карбоксилат
Figure 00000125
Суспензию 1-(4-бромо-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2,2-трихлорэтанона (0.266 г, 868 мкмоль, Экв: 1) в метаноле (1.11 г, 1.41 мл, 34.7 ммоль, Экв: 40) нагревали до кипения в течение 3 часов, затем при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавили метоксид натрия (15.6 мг, 16.1 мкл, 86.8 мкмоль, Экв: 0.1) и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде светло-коричневого осадка (155 мг, 81%). MS (m/z)=219.1, 221.1 [(М+Н)+].
с) 4-бромо-N,1-диметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид
Figure 00000126
К суспензии метиламина гидрохлорида (78.6 мг, 1.16 ммоль, Экв: 3) в диоксане (3.88 мл) добавили по каплям 2 М триметилалюминий в толуоле (582 мкл, 1.16 ммоль, Экв: 3) (небольшое выделение газа) и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем метил 4-бромо-1-метил-1Н-имидазол-2-карбоксилат (0.085 г, 388 мкмоль, Экв: 1) добавили и смесь нагревали до кипения в течение ночи. Реакционную смесь погасили 120 мкл воды (сильное выделение газа) и смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем добавили сульфат натрия и перемешивание продолжили в течение 1 часа. Суспензию отфильтровали и промыли дихлорметаном и смесью дихлорметан /метанол 9:1. Полученный раствор сконцентрировали под вакуумом.
Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (51 мг, 60%). MS (m/z)=218.1, 220.1 [(М+Н)+].
d) 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,1-диметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид
Figure 00000127
Пример 45d получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) и 4-бромо-N,1-диметил-1Н-имидазол-2-карбоксамида по аналогии с примером 23b с получением соединения, указанного в заголовке (73%), в виде белого осадка. MS (m/z)=391.3 [(М+Н)+].
Пример 46
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N,1-триметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид
Figure 00000128
а) 4-бромо-N,N,1-триметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид
Figure 00000129
Пример 46а получили из метил 4-бромо-1-метил-1Н-имидазол-2-карбоксилата (Пример 45b) и диметиламина гидрохлорида по аналогии с примером 45с с получением соединения, указанного в заголовке (22%), в виде белого осадка. MS (m/z)=232.0, 234.0 [(М+Н)+].
b) 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N,1-триметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид
Figure 00000130
Пример 46b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) и 4-бромо-N,N,1-триметил-1Н-имидазол-2-карбоксамида по аналогии с примером 23b с получением соединения, указанного в заголовке (84%), в виде белого осадка. MS (m/z)=405.3 [(М+Н)+].
В настоящее время обнаружено, что соединения формулы I могут быть использованы для лечения заболеваний ЦНС.
Биологические анализы и данные
Описанные соединения формулы I ослабляют L-687,414-индуцированную гиперлокомоцию. Это оценивали, используя компьютеризированную систему мониторинга физической активности животных Digiscan 16 (Omnitech Electronics, Columbus, Ohio) с целью количественного определения локомоторной активности. Животных содержали в условиях 12-ти часового цикла свет/темнота и эксперименты проводили во время светлого периода. Каждая камера для мониторинга физической активности состояла из бокса из оргстекла (41×41×28 см; ширина × длина × высота (WxLxH)) с подстилкой из опилок на полу, пересекаемого невидимыми горизонтальными и вертикальными инфракрасными лучами, регистрируемыми датчиками. Боксы для проведения испытаний были разделены крестом из оргстекла, обеспечивающим каждой мыши пространство для передвижения размером 20×20 см. Клетки подсоединяли к анализатору Digiscan, связанному с компьютером, который постоянно собирал информацию о состоянии лучей. Регистрации прерываний луча, падающего на фотоэлемент, для отдельных животных выполняли каждые 5 мин в продолжение сессии экспериментов и в качестве конечного параметра использовали сумму первых 6 периодов времени. В каждой группе лечения использовали по меньшей мере 8 мышей. Соединения вводили за 15 мин внутрибрюшинно (в./б.) перед п./к. инъекцией L-687,414 в концентрации 50 мг/кг. Затем мышей переносили из клеток их пребывания в регистрирующие камеры для фазы привыкания в течение 15 мин, позволяющей осуществить свободное обследование нового окружения. Затем регистрировали горизонтальную активность в течение 30-минутного периода времени. Процент (%) ингибирования L-687,414-индуцированной гиперлокомоции рассчитывали согласно уравнению:
((Носитель + L-687,414 горизонтальная активность - лекарство + L-687,414 горизонтальная активность)/Носитель + L-687,414 горизонтальная активность) × 100
Величины ID50, определяемые как дозы каждого соединения, вызывающие 50%-ное ингибирование L-687,414-индуцированной гиперлокомоции, рассчитывали с применением линейного регрессионного анализа данных зависимости доза-ответ, используя компьютерную программу аппроксимации по точкам на основе Excel.
Поскольку данные не предполагают нормального распределения, статистическое сравнение групп, обработанных тестируемыми соединениями, с 5 контрольной группой (обработанной разбавителем) проводили, используя односторонние U-критерии Манна-Уитни. В статистике U-критерий Манна-Уитни (также называемый критерий Манна-Уитни-Уилкоксона (Mann-Whitney-Wilcoxon; MWW) или критерий суммы рангов Уилкоксона) представляет собой критерий непараметрической статистической гипотезы для оценки того, проявляет ли один 10 из двух образцов независимых наблюдений тенденцию иметь более высокие значения р по сравнению с другим. Это один из самых хорошо известных критериев непараметрической статистической значимости. Значение р дает вероятность того, что две группы будут существенно отличаться друг от друга, и в качестве меры оценки обычно принимают значение меньше 0,05; это означает, что имеется шанс более 95% для того, чтобы две группы реально отличались друг от друга. Значения р, приведенные в Таблице 1, являются односторонними, поскольку учитывали и тестировали только уменьшения локомоции (Mann Н.В., Whitney D.R. (1947), "On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other", Annals of Mathematical Statistics, 18 (1), 50-60.
Определение активности аденозинового транспорта
Для измерения активности аденозинового транспорта ENT-1 клетки млекопитающих, стабильные клетки, экспрессирующие мышиный траспортер ENT-1 поместили в день 1 в 96-луночные культуральные планшеты при плотности 60,000 клеток на ллунку, в полной среде DMEM/F12 с добавкой глутамакса, 10% ФБС и 10 мкг/мл пуромицина. На день 2 среду аспирировали и клетки промыли дважды с помощью поглощающего буфера (10 мМ Hepes-Tris, рН 7.4 содержащий 150 мМ NaCl, 1 мМ CaCl2, 2.5 мМ KCl, 2.5 мМ MgSO4, 10 мМ D-глюкозы) (UB). Для экспериментов ингибирования клетки затем инкубировали при комнатной температуре с различными концентрациями соединений с конечной концентрацией ДМСО 1%. Неспецифическое поглощение определяли в присутствии 10 мкМ S-(4-нитробензил)-6-тиоинозина (NBTI, Sigma Cat #N2255).
Раствор, содержащий [2,8-3Н]-аденозина 6 нМ (40 Ки/ммоль, American Radiolabeled chemicals Inc, Cat #ART 0287A) затем сразу добавили в лунки. Затем планшеты инкубировали в течение 20 мин при аккуратном встряхивании и реакцию остановили аспирированием смеси и промывкой (три раза) ледяным UB. Клетки лизировали посредством добавления сцинтиляционной жидкости, встряхивали 3 часа и радиоактивность в клетках оценивалась с помощью микропланшетного сцинтиляционного счетчика (TopCount NXT, Packard).
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Как упомянуто выше, некоторые соединения были протестированы в SmartCube®, аналитической системе, разработанной PsychoGenics Inc.
SmartCube® использовали для сравнения поведенческой картины для тестируемого соединения с базой данных поведенческих картин, полученных из большого набора одобренных к клиническому применению эталонных лекарственных средств, сгруппированных по показаниям. Таким образом, нейрофармакологические эффекты тестируемого соединения могут быть предсказаны на основании сходства с основными классами соединений, такими как антипсихотические средства, анксиолитики и антидепрессанты. Этот подход идеально подходит для скрининга коллекций существующих лекарственных средств или лекарственных средств-кандидатов с ранее неизвестными нейрофармакологическими свойствами, что могло бы ускорить разработку новых и неожиданных методов лечения психических расстройств.
Некоторые соединения по настоящему изобретению вводили в./б. инъекцией в разных дозах за 15 минут до тестирования. В каждой обрабатываемой группе использовали по меньшей мере 8 мышей. Цифровые видеоизображения субъектов обрабатывали с использованием алгоритмов компьютерной обработки изображений для извлечения более 2000 зависимых измеряемых параметров, включая частоту появления и продолжительность многих различных поведенческих состояний. Результаты таких классификаций представлены в виде гистограмм для каждой дозы (мг/кг); на оси Y указана относительная вероятность того, что тестируемое соединение будет демонстрировать эффективность при конкретном показании ЦНС.
Соединения по настоящему изобретению демонстрируют картины, сходные с таковыми для атипичных антипсихотических средств. Независимый анализ осуществляли на неклассифицированных данных для определения сходства соединений из примеров с активными лекарственными формами известных атипичных антипсихотических средств. Для этого анализа авторы изобретения применяют показатель различения в качестве меры различимости таких лекарственных средств, т.е. "возможности отличения" одного лекарственного средства от другого. Показатель, равный 50% (или 0,5), соответствует нулевой возможности различения. Эмпирические данные показали, что пороговое значение показателя для надежного различения лежит около 70%, т.е. два лекарственных средства, демонстрирующие показатель различения 70% или меньше, считаются схожими, в то время как показатель различения больше 70% указывает на то, что два лекарственных средства являются различными. В приведенной ниже таблице показаны данные анализа сходства выбранных соединений по настоящему изобретению с несколькими атипичными антипсихотическими средствами. В большинстве случаев соединения из примеров демонстрируют сходство с рисперидоном, кпозапином и оланзапином с показателем различения не более 0,70.
Таблица 3: Анализ сходства соединений формулы I, демонстрирующий эффекты с использованием SmartCube®
Пример Клозапин
(1.0 мг/кг) 		ОЛанзапин
(0.25 мг/кг) 		Рисперидон
(0.06 мг/кг)
2 (3 мг/кг) 0.54 0.51 0.63
7 (3 мг/кг) 0.57 0.61 0.59
11 (3 мг/кг) 0.57 0.57 0.64
16 (3 мг/кг) 0.56 0.54 0.52
24 (3 мг/кг) 0.61 0.69 0.65
29 (5 мг/кг) 0.60 0.67 0.63
Таким образом, можно высказать предположение, что соединения по настоящему изобретению обладают аналогичной эффективностью известных атипичных антипсихотических средств.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако эффективным также может быть их ректальное введение, например, в форме суппозиториев, или парентеральное, например, в форме растворов для инъекций.
Для изготовления фармацевтических препаратов соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно обрабатывать, используя фармацевтически инертные неорганические или органические носители. Например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и тому подобное. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное; в случае мягких желатиновых капсул никаких носителей обычно не требуется, однако это зависит от природы активного вещества. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и тому подобное. Для водных растворов для инъекций водорастворимых солей соединений формулы (I) можно использовать такие адъюванты, как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и тому подобное, однако, как правило, в этом нет необходимости. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например природные или отвержденные жиры, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобное.
Помимо этого фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие дополнительные терапевтически полезные вещества.
Как упомянуто ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также представляют собой объект настоящего изобретения, равно как и способ изготовления таких лекарственных средств, который включает внесение одного или более чем одного соединения формулы I либо одной или более чем одной их фармацевтически приемлемой соли и, при желании, одного или более чем одного другого терапевтически полезного вещества в лекарственную форму в виде галенова препарата вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем. Активные соединения также можно использовать в форме их пролекарств.
Как еще упоминалось ранее, применение соединений формулы (I) для изготовления лекарственных средств, полезных в предупреждении и/или лечении перечисленных выше заболеваний, также представляет собой объект настоящего изобретения.
Дозировку можно варьировать в широких пределах, и, несомненно, в каждом конкретном случае она должна быть подобрана с учетом индивидуальных потребностей. В общем случае эффективная дозировка для перорального или парентерального введения составляет 0,01-20 мг/кг/сутки, причем для всех описанных показаний предпочтительна дозировка 0,1-10 мг/кг/сутки. Суточная дозировка для взрослого человека массой 70 кг соответственно лежит в диапазоне 0,7-1400 мг в сутки, предпочтительно от 7 до 700 мг в сутки.
Получение фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретению:
Таблетки следующего состава производят обычным способом:
Figure 00000140
Методика производства
1. Смешать ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с очищенной водой.
2. Высушить гранулы при 50°C.
3. Пропустить гранулы через подходящее измельчающее оборудование.
4. Добавить ингредиент 5 и перемешивать 3 минуты; спрессовать на подходящем прессе.
Производят капсулы следующего состава:
Figure 00000141
Методика производства
1. Смешивают ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем миксере в течение 30 минут.2. Добавляют ингредиенты 4 и 5 и смешивают в течение 3 минут.
3. Заполняют подходящие капсулы.
Соединение формулы I, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в миксере и затем в измельчителе. Смесь возвращают в миксер; туда добавляют тальк и тщательно смешивают. Смесью заполняют подходящие капсулы, например, твердые желатиновые капсулы, с помощью оборудования.
Производят раствор для инъекций следующего состава:
Figure 00000142
Методика производства
Соединение формулы I растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). Доводят рН до 5.0 с помощью уксусной кислоты. Объем доводят до 1.0 мл посредством добавления оставшегося количества воды. Раствор фильтруют, наливают во флаконы с использованием подходящего оборудования и стерилизуют.

Claims (138)

1. Соединение формулы
Figure 00000143
где
А представляет собой фенил или пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую один или два атома N, выбранную из
Figure 00000144
или амидная группа -C(O)-NR1R2 может образовывать вместе с двумя соседними атомами углерода из группы А дополнительное конденсированное кольцо, выбранное из
Figure 00000145
R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода заменен на гидроксигруппу; -(СН2)2-низший алкокси, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; оксетанил; циклоалкил, содержащий 3-6 кольцевых атомов углерода; СН2-циклоалкил, содержащий 3-6 кольцевых атомов углерода, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном;
или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу
Figure 00000146
R3 представляет собой водород или низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода,
а также его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1 формулы IA,
Figure 00000147
где
R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода заменен на гидроксигруппу; -(СН2)2-низший алкокси, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; оксетанил; циклоалкил, содержащий 3-6 кольцевых атомов углерода; СН2-циклоалкил, содержащий 3-6 кольцевых атомов углерода, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном;
или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу
Figure 00000146
R3 представляет собой водород или низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода,
а также его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по п. 2 формулы IA, где соединения представляют собой
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиразин-2-карбоксамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид
1-(6-(азетидин-1-карбонил)пиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)пиразин-2-карбоксамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-гидроксиэтил)пиразин-2-карбоксамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-метоксиэтил)пиразин-2-карбоксамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиразин-2-карбоксамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-изопропилпиразин-2-карбоксамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
5-[3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндол-1-ил]-диметилпиразин-2-карбоксамид
N-(трет-бутил)-5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид
1-(5-(азетидин-1-карбонил)пиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он
5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид
5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
N-циклопропил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
N-(3,3-дифторциклобутил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
N-циклобутил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(оксетан-3-ил)пиразин-2-карбоксамид или
N-(трет-бутил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид.
4. Соединение по п. 1 формулы IB,
Figure 00000148
где
R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода заменен на гидроксигруппу; -(СН2)2-низший алкокси, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; оксетанил; циклоалкил, содержащий 3-6 кольцевых атомов углерода; СН2-циклоалкил, содержащий 3-6 кольцевых атомов углерода, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном;
или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу
Figure 00000146
R3 представляет собой водород или низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода,
а также его фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение по п. 4 формулы IB, где соединения представляют собой
2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиримидин-4-карбоксамид
2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиримидин-4-карбоксамид или
2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,5-диметилпиримидин-4-карбоксамид.
6. Соединение по п. 1 формулы IC,
Figure 00000149
где
R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода заменен на гидроксигруппу; -(СН2)2-низший алкокси, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; оксетанил; циклоалкил, содержащий 3-6 кольцевых атомов углерода; СН2-циклоалкил, содержащий 3-6 кольцевых атомов углерода, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном;
или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу
Figure 00000146
R3 представляет собой водород или низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода,
а также его фармацевтически приемлемые соли.
7. Соединение по п. 6 формулы IC, где соединения представляют собой
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиримидин-2-карбоксамид или
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиримидин-2-карбоксамид.
8. Соединение по п. 1 формулы ID,
Figure 00000150
где
R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода заменен на гидроксигруппу; -(СН2)2-низший алкокси, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; оксетанил; циклоалкил, содержащий 3-6 кольцевых атомов углерода; СН2-циклоалкил, содержащий 3-6 кольцевых атомов углерода, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном;
или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу
Figure 00000146
R3 представляет собой водород или низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода,
а также его фармацевтически приемлемые соли.
9. Соединение по п. 8 формулы ID, где соединение представляет собой
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиридазин-3-карбоксамид.
10. Соединение по п. 1 формулы IE
Figure 00000151
где
R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода заменен на гидроксигруппу; -(СН2)2-низший алкокси, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; оксетанил; циклоалкил, содержащий 3-6 кольцевых атомов углерода; СН2-циклоалкил, содержащий 3-6 кольцевых атомов углерода, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном;
или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу
Figure 00000146
R3 представляет собой водород или низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода,
а также его фармацевтически приемлемые соли.
11. Соединение по п. 10 формулы IE, где соединения представляют собой
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиколинамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиколинамид
N-циклопропил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиколинамид
N-(циклопропилметил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндол ин-1-ил)пиколинамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиколинамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,3-диметилпиколинамид
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N,3-триметилпиколинамид или
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилникотинамид.
12. Соединение по п. 1 формулы IF
Figure 00000152
где
R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода заменен на гидроксигруппу; -(СН2)2-низший алкокси, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; оксетанил; циклоалкил, содержащий 3-6 кольцевых атомов углерода; СН2-циклоалкил, содержащий 3-6 кольцевых атомов углерода, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном;
или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу
Figure 00000146
R3 представляет собой водород или низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода,
а также его фармацевтически приемлемые соли.
13. Соединение по п. 12 формулы IF, где соединения представляют собой
5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилникотинамид
1-(5-(азетидин-1-карбонил)пиридин-3-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он
5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)никотинамид
5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилникотинамид или
5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,2-диметилникотинамид.
14. Соединение по п. 1 формулы IG
Figure 00000153
где
R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода заменен на гидроксигруппу; -(СН2)2-низший алкокси, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; оксетанил; циклоалкил, содержащий 3-6 кольцевых атомов углерода; СН2-циклоалкил, содержащий 3-6 кольцевых атомов углерода; где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном;
или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу
Figure 00000146
R3 представляет собой водород или низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода,
а также его фармацевтически приемлемые соли.
15. Соединение по п. 14 формулы IG, где соединения представляют собой
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,6-диметилпиколинамид или
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиколинамид
16. Соединение по п. 1 формулы IH
Figure 00000154
где
R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена; низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода заменен на гидроксигруппу; -(СН2)2-низший алкокси, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; оксетанил; циклоалкил, содержащий 3-6 кольцевых атомов углерода; СН2-циклоалкил, содержащий 3-6 кольцевых атомов углерода, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном;
или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу
Figure 00000146
R3 представляет собой водород или низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода,
а также его фармацевтически приемлемые соли.
17. Соединение по п. 16 формулы IH, где соединения представляют собой
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,1-диметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид или
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N,1-триметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид.
18. Соединение по п. 1 формулы Ii,
где А представляет собой фенил или пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую один или два атома N,
и амидная группа -C(O)-NR1R2 образует вместе с двумя соседними атомами углерода из группы А дополнительное конденсированное кольцо.
19. Соединение по п. 1 формулы Ii, где соединения представляют собой
Figure 00000155
20. Соединение по любому из пп. 1-19 для применения в качестве терапевтически активного вещества с антипсихотической активностью.
21. Соединение по любому из пп. 1-19 для применения при лечении заболеваний ЦНС, при которых полезно антипсихотическое средство.
22. Фармацевтическая композиция с антипсихотической активностью, содержащая соединение по любому из пп. 1-19 в эффективном количестве и терапевтически приемлемый носитель.
23. Применение соединения формулы I по любому из пп. 1-19 для лечения заболеваний ЦНС, при которых полезно антипсихотическое средство.
24. Применение соединения формулы I по любому из пп. 1-19 для производства лекарственного средства с антипсихотической активностью.
25. Способ лечения заболеваний ЦНС, при которых полезно антипсихотическое средство, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-19.
RU2018120703A 2015-11-06 2016-11-02 Производные индолин-2-она RU2727179C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15193342.1 2015-11-06
EP15193342 2015-11-06
PCT/EP2016/076332 WO2017076852A1 (en) 2015-11-06 2016-11-02 Indolin-2-one derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018120703A RU2018120703A (ru) 2019-12-06
RU2018120703A3 RU2018120703A3 (ru) 2020-01-31
RU2727179C2 true RU2727179C2 (ru) 2020-07-21

Family

ID=54476820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018120703A RU2727179C2 (ru) 2015-11-06 2016-11-02 Производные индолин-2-она

Country Status (34)

Country Link
US (2) US10710985B2 (ru)
EP (1) EP3371168B1 (ru)
JP (1) JP6857662B2 (ru)
KR (1) KR20180080305A (ru)
CN (1) CN108349944B (ru)
AR (1) AR106588A1 (ru)
AU (1) AU2016348493B2 (ru)
BR (1) BR112018008056A2 (ru)
CA (1) CA3002489C (ru)
CL (1) CL2018001085A1 (ru)
CO (1) CO2018005718A2 (ru)
CR (1) CR20180255A (ru)
DK (1) DK3371168T3 (ru)
ES (1) ES2808920T3 (ru)
HK (1) HK1257170A1 (ru)
HR (1) HRP20201158T1 (ru)
HU (1) HUE050083T2 (ru)
IL (1) IL258656A (ru)
LT (1) LT3371168T (ru)
MA (1) MA43159B1 (ru)
MX (1) MX2018005121A (ru)
MY (1) MY197370A (ru)
PE (1) PE20181885A1 (ru)
PH (1) PH12018500978A1 (ru)
PL (1) PL3371168T3 (ru)
PT (1) PT3371168T (ru)
RS (1) RS60504B1 (ru)
RU (1) RU2727179C2 (ru)
SG (1) SG11201803796SA (ru)
SI (1) SI3371168T1 (ru)
TW (1) TWI631117B (ru)
UA (1) UA122589C2 (ru)
WO (1) WO2017076852A1 (ru)
ZA (1) ZA201802411B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016348493B2 (en) 2015-11-06 2021-02-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives
CN108137555B (zh) 2015-11-06 2021-02-19 豪夫迈·罗氏有限公司 可用于治疗cns疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物
EP3371169B1 (en) 2015-11-06 2019-07-17 H. Hoffnabb-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives for use in the treatment of cns and related disorders
WO2017076842A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives
AU2020358720A1 (en) 2019-10-01 2022-04-21 Empyrean Neuroscience, Inc. Genetic engineering of fungi to modulate tryptamine expression
CN115298163A (zh) * 2020-04-29 2022-11-04 巴斯夫欧洲公司 通过钯催化的羰基化反应制备芳族羧酰胺

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA005093B1 (ru) * 2000-04-03 2004-10-28 Санофи-Синтелябо Производные индолин-2-она, их получение и их применение в качестве лигандов рецепторов окситоцина
WO2008002946A2 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Helicon Therapeutics, Inc. Method of modulating neurite outgrowth by the use of a galanin-3 receptor antagonist
WO2008080842A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Indoles
WO2014202493A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one or pyrrolo-pyridin/pyrimidin-2-one derivatives
US8946282B2 (en) * 2012-04-20 2015-02-03 Annji Pharmaceutical Co., Ltd. Indolin-2-one derivatives as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3932953A1 (de) * 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3935514A1 (de) 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
TW251284B (ru) 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
DE4427648A1 (de) 1994-08-04 1996-02-08 Basf Ag N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
FR2757157B1 (fr) 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ATE238794T1 (de) 1997-06-16 2003-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verwendung von einem draflazin analog zur schmerzbehandlung
AU2494300A (en) 1999-01-07 2000-07-24 American Home Products Corporation 3,4-dihydro-2h-benzo(1,4)oxazine derivatives
IT1318403B1 (it) 2000-03-17 2003-08-25 Cooperativa Ct Ricerche Poly T Esteri polisaccaridici di n-derivati di acido glutammico.
EP1272483A2 (en) 2000-03-24 2003-01-08 Millenium Pharmaceuticals, Inc. OXINDOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
DK1303269T3 (da) 2000-06-29 2006-03-20 Neurosearch As 3-substituerede oxindolderivater og deres anvendelse som KCNQ-kaliumkanalmodulatorer
US6524302B2 (en) 2001-04-26 2003-02-25 Scimed Life Systems, Inc. Multi-lumen catheter
WO2004060902A2 (en) 2002-12-31 2004-07-22 John K Buolamwini Novel nucleoside transport inhibitors
JP2007537225A (ja) 2004-05-11 2007-12-20 エギシュ ヂョヂセルヂャール エンニュ・エル・テー ５−ｈｔ７活性剤としてのアルキルオキシインドールのピリジン誘導体
PL1612210T3 (pl) 2004-06-29 2008-02-29 Gruenenthal Gmbh Nowe analogi nitrobenzylotioinozyny
US20060253263A1 (en) 2005-04-11 2006-11-09 Meshkin Brian J Method to optimize drug selection, dosing and evaluation and to help predict therapeutic response and toxicity from immunosuppressant therapy
AR056317A1 (es) 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
AR053713A1 (es) 2005-04-20 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
JP2009501184A (ja) 2005-07-13 2009-01-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ６、５−ｈｔ２４としてのベンゾイミダゾール誘導体
JP2009527562A (ja) * 2006-02-21 2009-07-30 アムゲン インコーポレイティッド ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としてのシンノリン誘導体
CA2644889A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Combinatorx, Incorporated Compositions and methods for the treatment of immunoinflammatory disorders
US7952109B2 (en) 2006-07-10 2011-05-31 Alcatel-Lucent Usa Inc. Light-emitting crystal structures
WO2008046083A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of oxindole compounds as therapeutic agents
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
DK2114921T3 (da) 2006-12-30 2013-03-25 Abbott Gmbh & Co Kg Substitueret oxindolderivat og dets anvendelse som en vasopressin­receptorligand
EP2180916B1 (en) 2007-07-30 2014-10-01 University Of Rochester Adenosine as a therapeutic tool to improve the efficacy of deep brain stimulation
JO3126B1 (ar) 2007-11-14 2017-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات ناقل نيوكليوسيد متوازن اي ان تي 1
JP5584132B2 (ja) 2007-11-15 2014-09-03 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル 疼痛の治療のための前立腺酸性ホスファターゼ
EP2108641A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
CA2833698A1 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoroalkyl-substituted pyrazolopyridines and use thereof
CN104619701B (zh) 2012-09-13 2016-10-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于治疗cns疾病的2-氧代-2，3-二氢-吲哚类化合物
MY186124A (en) 2014-06-26 2021-06-23 Hoffmann La Roche Indolin-2-one or pyrrolo-pyridin-2-one derivatives
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
EP3371169B1 (en) 2015-11-06 2019-07-17 H. Hoffnabb-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives for use in the treatment of cns and related disorders
CA3004506A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Samumed, Llc Use of n-(5-(3-(7-(3- fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamide in the treatment of osteoarthritis
WO2017076842A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives
ES2915266T3 (es) 2015-11-06 2022-06-21 Neurocrine Biosciences Inc Derivados de N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(pirazin-2-il)-piperazin-1-carboxamida y compuestos relacionados como antagonistas del receptor muscarínico 4 (M4) para el tratamiento de enfermedades neurológicas
CN108137555B (zh) 2015-11-06 2021-02-19 豪夫迈·罗氏有限公司 可用于治疗cns疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物
AU2016348493B2 (en) 2015-11-06 2021-02-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA005093B1 (ru) * 2000-04-03 2004-10-28 Санофи-Синтелябо Производные индолин-2-она, их получение и их применение в качестве лигандов рецепторов окситоцина
WO2008002946A2 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Helicon Therapeutics, Inc. Method of modulating neurite outgrowth by the use of a galanin-3 receptor antagonist
WO2008080842A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Indoles
US8946282B2 (en) * 2012-04-20 2015-02-03 Annji Pharmaceutical Co., Ltd. Indolin-2-one derivatives as protein kinase inhibitors
WO2014202493A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one or pyrrolo-pyridin/pyrimidin-2-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP3371168A1 (en) 2018-09-12
EP3371168B1 (en) 2020-05-27
MX2018005121A (es) 2018-06-06
LT3371168T (lt) 2020-10-12
CR20180255A (es) 2018-06-22
CA3002489A1 (en) 2017-05-11
AU2016348493A1 (en) 2018-04-26
RS60504B1 (sr) 2020-08-31
SI3371168T1 (sl) 2020-08-31
RU2018120703A (ru) 2019-12-06
PE20181885A1 (es) 2018-12-07
SG11201803796SA (en) 2018-06-28
TW201726654A (zh) 2017-08-01
CL2018001085A1 (es) 2018-08-24
PT3371168T (pt) 2020-07-17
US11066393B2 (en) 2021-07-20
CN108349944B (zh) 2021-03-30
US20200299278A1 (en) 2020-09-24
RU2018120703A3 (ru) 2020-01-31
PL3371168T3 (pl) 2020-11-02
JP6857662B2 (ja) 2021-04-14
HRP20201158T1 (hr) 2020-11-13
CO2018005718A2 (es) 2018-06-12
HK1257170A1 (zh) 2019-10-18
CN108349944A (zh) 2018-07-31
AR106588A1 (es) 2018-01-31
DK3371168T3 (da) 2020-08-03
BR112018008056A2 (pt) 2018-10-23
CA3002489C (en) 2023-11-07
PH12018500978A1 (en) 2019-01-28
AU2016348493B2 (en) 2021-02-25
ES2808920T3 (es) 2021-03-02
TWI631117B (zh) 2018-08-01
IL258656A (en) 2018-06-28
UA122589C2 (uk) 2020-12-10
WO2017076852A1 (en) 2017-05-11
KR20180080305A (ko) 2018-07-11
MY197370A (en) 2023-06-14
ZA201802411B (en) 2019-01-30
MA43159B1 (fr) 2020-08-31
US10710985B2 (en) 2020-07-14
US20180251449A1 (en) 2018-09-06
HUE050083T2 (hu) 2020-11-30
JP2018536703A (ja) 2018-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2727179C2 (ru) Производные индолин-2-она
EP3371169B1 (en) Indolin-2-one derivatives for use in the treatment of cns and related disorders
EP3371174B1 (en) Indolin-2-one derivatives
US10377746B2 (en) Indolin-2-one derivatives