JP2018536703A - インドリン−2−オン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Aは、フェニル又は、1もしくは2つのN原子を含有し、
から選択される5もしくは6員のヘテロアリール基であり、
あるいは、アミド基−C(O)−NR1R2は、基Aからの2つの隣接する炭素原子と共に、
から選択される更なる縮合環を形成してもよく、
R1/R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−(CH2)2−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、CH2−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環は、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、R1及びR2は、それらが結合しているN原子と共に、基
を形成してもよく、
R3は、水素又は低級アルキルである]
で示されるインドリン−2−オン誘導体並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体に関する。
[式中、
R1/R2が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−(CH2)2−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、CH2−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、R1及びR2が、それらが結合しているN原子と共に、基
を形成してもよく、
R3が、水素又は低級アルキルである]
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体であり、例えば、化合物
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド、
1−(6−(アゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、
5−[3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドール−1−イル]−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド、
N−(tert−ブチル)−5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド、
1−(5−(アゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン、
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド、
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−シクロプロピル−6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−シクロブチル−6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(オキセタン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド又は
N−(tert−ブチル)−6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
である。
[式中、
R1/R2が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−(CH2)2−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、CH2−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、R1及びR2が、それらが結合しているN原子と共に、基
を形成してもよく、
R3が、水素又は低級アルキルである]
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体であり、例えば、化合物
2−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド、
2−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルピリミジン−4−カルボキサミド又は
2−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,5−ジメチルピリミジン−4−カルボキサミド
である。
[式中、
R1/R2が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−(CH2)2−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、CH2−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、R1及びR2が、それらが結合しているN原子と共に、基
を形成してもよく、
R3が、水素又は低級アルキルである]
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体であり、例えば、化合物
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルピリミジン−2−カルボキサミド又は
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピリミジン−2−カルボキサミド
である。
[式中、
R1/R2が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−(CH2)2−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、CH2−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、R1及びR2が、それらが結合しているN原子と共に、基
を形成してもよく、
R3が、水素又は低級アルキルである]
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体であり、例えば、化合物
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルピリダジン−3−カルボキサミド
である。
[式中、
R1/R2が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−(CH2)2−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、CH2−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、R1及びR2が、それらが結合しているN原子と共に、基
を形成してもよく、
R3が、水素又は低級アルキルである]
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体であり、例えば、化合物
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピコリナミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルピコリナミド、
N−シクロプロピル−6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピコリナミド、
N−(シクロプロピルメチル)−6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピコリナミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピコリナミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,3−ジメチルピコリナミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N,3−トリメチルピコリナミド又は
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルニコチンアミド
である。
[式中、
R1/R2が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−(CH2)2−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、CH2−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、R1及びR2が、それらが結合しているN原子と共に、基
を形成してもよく、
R3が、水素又は低級アルキルである]
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体であり、例えば、化合物
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルニコチンアミド、
1−(5−(アゼチジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン、
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ニコチンアミド、
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルニコチンアミド又は
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,2−ジメチルニコチンアミド
である。
[式中、
R1/R2が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−(CH2)2−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、CH2−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、R1及びR2が、それらが結合しているN原子と共に、基
を形成してもよく、
R3が、水素又は低級アルキルである]
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体であり、例えば、化合物
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,6−ジメチルピコリナミド又は
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピコリナミド
である。
[式中、
R1/R2が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−(CH2)2−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、CH2−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、R1及びR2が、それらが結合しているN原子と共に、基
を形成してもよく、
R3が、水素又は低級アルキルである]
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体であり、例えば、化合物
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,1−ジメチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド又は
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N,1−トリメチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
である。
[式中、Aが、フェニル又は、1もしくは2つのN原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール基であり、アミド基−C(O)−NR1R2が、基Aからの2つの隣接する炭素原子と共に、更なる縮合環を形成している]
で示される化合物であり、同化合物は、
である。
a)式
で示される化合物を、式
Y−A(R3)−C(O)−NR1R2 2
で示される化合物と反応させて、式
[式中、
Yは、Cl、Br又はIであり、他の基は、上記された意味を有する]
で示される化合物にすることと、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
b)式
で示される化合物を、一酸化炭素源、好ましくはモリブデン−ヘキサカルボニルを用いる、又はCOガス(50bar)を用いる、フェロセン−パラジウム触媒の存在下でのアミノカルボニル化により、HNR1R2と反応させて、式
[式中、
Xは、Cl又はBrであり、他の基は、上記された意味を有する]
で示される化合物にすることと、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
c)式
で示される化合物をHNR1R2と、活性化剤、好ましくは、HATU又はTBTUを使用してアミド化して、式I
[式中、
基は、上記された意味を有する]
で示される化合物を与えることと、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することと
を含む。
式Iで示される化合物(ここで、A=置換されているピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イミダゾール及び縮合環)を、化合物1(WO第2014/202493号)とアリール−ハロゲニド2(Y=Cl、Br、I)とをヨウ化銅(I)、リガンド、例えば、N,N’−ジメチルエチレンジアミン及び塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下でカップリングさせることにより調製することができる。
式4で示される化合物を、化合物1(WO第2014/202493号)及びアリール−ハロゲニド3(Y=Cl、Br、I)を用いて、ヨウ化銅(I)、リガンド、例えば、N,N’−ジメチルエチレンジアミン及び塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で合成することができる。最終化合物Iを、化合物4(ここで、X=Cl又はBr)から、一酸化炭素源、好ましくはモリブデン−ヘキサカルボニル(0.3eq)を用いて、又はCOガス(50bar)を用いて、フェロセン−パラジウム触媒の存在下で、アミノカルボニル化により調製することができる。
式Iで示される化合物を、化合物1(WO第2014/202493号)と酸−アリール−ハロゲニド5(Y=Cl、Br、I)とを塩基、例えば、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下でカップリングさせることにより調製することができる。ついで、活性化剤、好ましくはHATU又はTBTUを使用して化合物6のアミド化を行い、目的の化合物Iを与えた。
下記実施例は、本発明の説明のために提供される。下記実施例は、本発明の範囲を限定すると考えられるべきではなく、単にその代表例であると考えられるべきである。
Boc、t−ブチルオキシカルボニル
DIPEA、ジイソプロピルエチルアミン
DMAP、ジメチルアミノピリジン
DMF、ジメチルホルムアミド
DMSO、ジメチルスルホキシド
EDCI、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOAc、酢酸エチル
HATU、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロホスファート
HOBt、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
MeOH、メタノール
NMP、N−メチル−2−ピロリドン
PMB、p−メトキシベンジル
TBTU、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート
TFA、トリフルオロ酢酸
THF、テトラヒドロフラン
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド
a)1−(6−ブロモピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(1200mg、4.74mmol、Eq:1、WO第2014/202493号)、2,6−ジブロモピラジン(1.35g、568μmol、Eq:1.2)、ヨウ化銅(I)(90.2mg、474μmol、Eq:0.1)、trans−N,N−ジメチルシクロヘキサン 1,2−ジアミン(135mg、149μl、947μmol、Eq:0.2)及び炭酸カリウム(1.31g、9.47mmol、Eq:2)を、脱気した1,4−ジオキサン(15ml)に不活性雰囲気下で溶解させた。この反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。この粗反応混合物を冷却し、ついで、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(920mg、47%)。MS(m/z)=412.1[M+H]+。
1−(6−ブロモピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(140mg、341μmol、Eq:1)、ジメチルアミン塩酸塩(41.7mg、512μmol、Eq:1.5)、トリブチルアミン(190mg、243μl、1.02mmol、Eq:3.00)、テトラエチルアンモニウムクロリド(10.6mg、64μmol、Eq:0.188)及びモリブデン−ヘキサカルボニル(25.1mg、95.2μmol、Eq:0.279)を、ジエチレングリコールジメチルエーテル(3ml)と合わせた。この反応混合物を150℃に加熱し、20時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、ついで、酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸及び水で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(60mg、48%)、MS(m/z)=403.3[M+H]+。
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド
a)1−(6−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(3g、11.8mmol、Eq:1、WO第2014/202493号)、2−ブロモ−6−クロロピラジン(2.98g、15.4mmol、Eq:1.30)、ヨウ化銅(I)(226mg、1.18mmol、Eq:0.10)、炭酸カリウム(3.27g、23.7mmol、Eq:2)及びtrans−N,N−ジメチルシクロヘキサン 1,2−ジアミン(347mg、385μl、2.37mmol、Eq:0.20)を、脱気した1,4−ジオキサン(30ml)と不活性雰囲気下で合わせた。この反応混合物を110℃に加熱し、20時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(2g、46%)。MS(m/z)=366.2[M+H]+。
リアクタオートクレーブ中、1−(6−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(1000mg、2.73mmol、Eq:1)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(178mg、218μmol、Eq:0.0798)、メチルアミン塩酸塩(277mg、4.1mmol、Eq:1.5)、トリエチルアミン(836mg、1.15ml、4.1mmol、Eq:3)を、テトラヒドロフラン(20ml)と合わせ、50気圧 一酸化炭素下100℃で18時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(900mg、84%)。MS(m/z)=389.3[M+H]+。
1−(6−(アゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
1−(6−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(140mg、383μmol、Eq:1、実施例2a)、アゼチジン(26.8mg、31.6μl、459μmol、Eq:1.2)、トリブチルアミン(78mg、100μl、421μmol、Eq:1.1)、テトラエチルアンモニウムクロリド(12.7mg、76.5μmol、Eq:0.2)及びモリブデン−ヘキサカルボニル(20.2mg、76.5μmol、Eq:0.2)を、ジエチレングリコールジメチルエーテル(2.8ml)と合わせた。この反応混合物を150℃に加熱し、20時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、ついで、酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸及び水で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー、続けて、分取HPLCにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(28mg、17%)。MS(m/z)=415.2[M+H]+。
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラジン−2−カルボキサミド
1−(6−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(140mg、383μmol、Eq:1、実施例2a)、メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン塩酸塩(68.7mg、459μmol、Eq:1.2)、トリブチルアミン(156mg、200μl、842μmol、Eq:2.2)、テトラエチルアンモニウムクロリド(12.7mg、76.5μmol、Eq:0.2)、モリブデン−ヘキサカルボニル(20.2mg、76.5μmol、Eq:0.2)を、ジエチレングリコールジメチルエーテル(2.8ml)と合わせた。この反応混合物を150℃に加熱し、20時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、ついで、酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸及び水で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー、続けて、分取HPLCにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(25mg、13%)。MS(m/z)=471.2[M+H]+。
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド
実施例5を、1−(6−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(実施例2a)及び2−メトキシ−N−メチルエタンアミンから実施例3と同様に調製して、無色の油状物として表記化合物を与えた(32%)。MS(m/z)=447.2[(M+H)+]。
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例6を、1−(6−ブロモピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(実施例1a)及びエタノールアミンから実施例3と同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた(65%)。MS(m/z)=419.3[(M+H)+]。
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例7を1−(6−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(実施例2a)及び2−メトキシエタンアミンから実施例3と同様に調製して、淡黄色の固体として表記化合物を与えた(36%)。MS(m/z)=433.2[(M+H)+]。
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例8を、1−(6−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(実施例2a)及び2,2,2−トリフルオロエタンアミンから実施例3と同様に調製して、淡黄色の固体として表記化合物を与えた(45%)。MS(m/z)=457.3[(M+H)+]。
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド
実施例9を、1−(6−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(実施例2a)及びプロパン−2−アミンから実施例3と同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた(50%)。MS(m/z)=417.3[(M+H)+]。
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
1−(6−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(140mg、383μmol、Eq:1、実施例2a)、MeOH中の7M アンモニア(547μl、3.83mmol、Eq:10)、トリブチルアミン(78mg、100μl、421μmol、Eq:1.1)、テトラエチルアンモニウムクロリド(12.7mg、76.5μmol、Eq:0.2)及びモリブデン−ヘキサカルボニル(20.2mg、76.5μmol、Eq:0.2)を、ジエチレングリコールジメチルエーテル(2.8ml)と合わせた。この反応混合物を110℃に加熱し、20時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、ついで、酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸及び水で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(20mg、14%)、MS(m/z)=375.2[M+H]+。
5−[3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドール−1−イル]−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド
a)1−(5−ブロモピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(600mg、2.37mmol、Eq:1、WO第2014/202493号)、2,5−ジブロモピラジン(676mg、2.84mmol、Eq:1.2)、ヨウ化銅(I)(45.1mg、237μmol、Eq:0.1)、trans−N,N−ジメチルシクロヘキサン 1,2−ジアミン(67.4mg、74.7μl、474μmol、Eq:0.2)及び炭酸カリウム(655mg、4.74mmol、Eq:2)を、脱気した1,4−ジオキサン(8ml)に溶解させた。この反応混合物を不活性雰囲気下で100℃に16時間加熱した。この反応混合物を飽和炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(328mg、33%)。MS(m/z)=412.2[M+H]+。
1−(5−ブロモピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(328mg、799μmol、Eq:1)、ジメチルアミン塩酸塩(97.8mg、1.2mmol、Eq:1.5)、トリブチルアミン(445mg、570μl、2.4mmol、Eq:3.00)、テトラエチルアンモニウムクロリド(24.8mg、150μmol、Eq:0.187)及びモリブデン−ヘキサカルボニル(58.8mg、223μmol、Eq:0.278)を、ジエチレングリコールジメチルエーテル(6.56ml)と合わせた。この反応混合物を150℃に加熱し、20時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、ついで、酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸及び水で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(105mg、32%)。MS(m/z)=403.2[M+H]+。
N−(tert−ブチル)−5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(200mg、790μmol、Eq:1、WO第2014/202493号)、5−ブロモ−N−(tert−ブチル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド(322mg、1.18mmol、Eq:1.50)、炭酸カリウム(218mg、1.58mmol、Eq:2.00)、ヨウ化銅(I)(15mg、79μmol、Eq:0.10)及びN1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(14.1mg、17.2μl、158μmol、Eq:0.20)を、脱気したアセトニトリル(6ml)と窒素雰囲気下で合わせた。この反応混合物を100℃に加熱し、24時間撹拌した。この粗反応混合物を室温に冷却し、ついで、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム及び水で洗浄した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(320mg、91%)。MS(m/z)=445.3[M+H]+。
1−(5−(アゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
1−(5−ブロモピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(140mg、341μmol、Eq:1、実施例11a)、アゼチジン(28.2μl、409μmol、Eq:1.2)、トリブチルアミン(69.6mg、89.2μl、375μmol、Eq:1.1)、テトラエチルアンモニウムクロリド(11.3mg、68.2μmol、Eq:0.2)及びモリブデン−ヘキサカルボニル(18mg、68.2μmol、Eq:0.2)を、ジエチレングリコールジメチルエーテル(2.8ml)と合わせた。この反応混合物を150℃に加熱し、20時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、ついで、酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸及び水で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。
残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー、続けて、分取HPLCにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(27mg、19%)。MS(m/z)=415.2[M+H]+。
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド
実施例14を、1−(5−ブロモピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(実施例11a)及び2−メトキシ−N−メチルエタンアミンから実施例13と同様に調製して、淡黄色の固体として表記化合物を与えた(26%)。MS(m/z)=447.3[(M+H)+]。
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例15を、1−(5−ブロモピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(実施例11a)から実施例10と同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた(29%)。MS(m/z)=375.2[(M+H)+]。
2−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
a)2−クロロ−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
2−クロロピリミジン−4−カルボン酸(100mg、631μmol、Eq:1)、塩化チオニル(82.5mg、50.6μl、694μmol、Eq:1.1)及びジメチルホルムアミド(4.61mg、4.88μl、63.1μmol、Eq:0.1)を、トルエン(2.1ml)と合わせた。この反応混合物を120℃に加熱し、2時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮した。この反応混合物をジクロロメタン(4.2ml)で希釈した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(245mg、330μl、1.89mmol、Eq:3)及びメタンアミン塩酸塩(46.8mg、694μmol、Eq:1.1)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物を水(25ml)に注ぎ、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(78mg、72%)。MS(m/z)=172.2[M+H]+。
耐圧管内で、1,4−ジオキサン(3.95ml)中の3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(100mg、395μmol、Eq:1、WO第2014/202493号)、2−クロロ−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド(75mg、437μmol、Eq:1.11)及び炭酸セシウム(193mg、592μmol、Eq:1.5)の懸濁液に、アルゴンを5分間バブリングさせた。キサントホス(22.8mg、39.5μmol、Eq:0.1)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(36.2mg、39.5μmol、Eq:0.1)を加え、このチューブを密封し、この反応混合物をアルゴン雰囲気下で110℃に一晩加熱した。キサントホス(22.8mg、39.5μmol、Eq:0.1)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(36.2mg、39.5μmol、Eq:0.1)をアルゴン雰囲気下で再度加え、この反応混合物を110℃に24時間加熱した。残留物を真空中で蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として所望の生成物を与えた(110mg、71%)。MS(m/z)=389.2[M+H]+。
2−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルピリミジン−4−カルボキサミド
a)2−クロロ−N,N−ジメチルピリミジン−4−カルボキサミド
実施例17aを、2−クロロピリミジン−4−カルボン酸とジメチルアミン塩酸塩とから実施例16aと同様に調製して、褐色の固体として表記化合物を与えた(73%)。MS(m/z)=186.1[(M+H)+]。
実施例17bを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(WO第2014/202493号)と2−クロロ−N,N−ジメチルピリミジン−4−カルボキサミドとから実施例16bと同様に調製して、黄色の固体として表記化合物を与えた(68%)。MS(m/z)=403.3[(M+H)+]。
2−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,5−ジメチルピリミジン−4−カルボキサミド
a)2−クロロ−N,5−ジメチルピリミジン−4−カルボキサミド
2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−カルボン酸(40mg、232μmol、Eq:1)、塩化オキサリル(88.3mg、60.9μl、695μmol、Eq:3)及びジメチルホルムアミド(1.69mg、1.79μl、23.2μmol、Eq:0.1)を、ジクロロメタン(2.32ml)と合わせた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮した。この反応混合物をジクロロメタン(2.32ml)で希釈し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(89.9mg、121μl、695μmol、Eq:3)及びメタンアミン塩酸塩(17.2mg、255μmol、Eq:1.1)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物を水(25ml)に注ぎ、ジクロロメタン(2×20ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(46mg、100%)。MS(m/z)=186.1[M+H]+。
実施例18bを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(WO第2014/202493号)と2−クロロ−N,5−ジメチルピリミジン−4−カルボキサミドとから実施例16bと同様に調製して、淡褐色の固体として表記化合物を与えた(58%)。MS(m/z)=403.3[(M+H)+]。
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルピリミジン−2−カルボキサミド
a)4−クロロ−N,N−ジメチルピリミジン−2−カルボキサミド
4−クロロピリミジン−2−カルボン酸(600mg、3.78mmol、Eq:1)、2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウム テトラフルオロボラート(1.46g、4.54mmol、Eq:1.20)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.5g、3.37ml、18.9mmol、Eq:5.00)を、無水ジメチルホルムアミド(10ml)と合わせた。この反応混合物を室温で40分間撹拌し、ついで、ジメチルアミン塩酸塩(346mg、4.16mmol、Eq:1.10)を加えた。この反応混合物を22℃で16時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン(×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、橙色の油状物として所望の生成物を与えた(8%)。MS(m/z)=186.1[M+H]+。
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(70mg、276μmol、Eq:1、WO第2014/202493号)及び水素化ナトリウム(12.2mg、304μmol、Eq:1.10)を、ジメチルアセトアミド(2ml)と合わせた。4−クロロ−N,N−ジメチルピリミジン−2−カルボキサミド(56.4mg、304μmol、Eq:1.10)を10分後に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で110℃に加熱し、24時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として所望の生成物を与えた(15mg、12%)。MS(m/z)=403.2[M+H]+。
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピリミジン−2−カルボキサミド
a)4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピリミジン−2−カルボン酸
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(150mg、592μmol、Eq:1、WO第2014/202493号)を、ジメチルホルムアミド(2ml)と合わせた。水素化ナトリウム(59.2mg、1.48mmol、Eq:2.50)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、ついで、4−クロロピリミジン−2−カルボン酸(98.6mg、622μmol、Eq:1.05)を加え、撹拌を室温で一晩、ついで、80℃で24時間継続した。この粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル(2×)で洗浄した。水層を2N 塩酸で酸性化し、ついで、酢酸エチル(3×)で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させて、黄色の固体として所望の生成物を与えた(135mg、48%)。MS(m/z)=376.2[M+H]+。
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピリミジン−2−カルボン酸(70mg、186μmol、Eq:1)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(92.6mg、280μmol、Eq:1.50)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(72.3mg、97.7μl、559μmol、Eq:3.00)を、ジメチルホルムアミド(3ml)と合わせた。この反応混合物を30分間撹拌し、ついで、テトラヒドロフラン中の2M メタンアミン(112μl、224μmol、Eq:1.20)を加え、撹拌を室温で16時間継続した。ついで、1当量の各反応物質を再度加え、撹拌を室温で更に24時間継続した。この粗反応混合物を真空中で濃縮した。ついで、粗製物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の泡状物として所望の生成物を与えた(20mg、24%)。MS(m/z)=389.3[M+H]+。
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルピリダジン−3−カルボキサミド
a)6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(500mg、1.97mmol、Eq:1、WO第2014/202493号)を、ジメチルアセトアミド(6ml)と合わせた。炭酸カリウム(409mg、2.96mmol、Eq:1.50)、ついで、メチル 6−クロロピリダジン−3−カルボキシラート(443mg、2.57mmol、Eq:1.30)を加えた。この反応混合物を110℃に加熱し、3日間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムに取り込み、酢酸エチル(2×)で洗浄した。水層を2N 塩酸で酸性化し、ついで、酢酸エチル(3×)で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させて、褐色の油状物として所望の生成物を与えた(29%)。MS(m/z)=376.2[M+H]+。
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(215mg、573μmol、Eq:1)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロホスファート(444mg、1.15mmol、Eq:2.00)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(453mg、612μl、3.44mmol、Eq:6.00)を、ジメチルホルムアミド(4ml)と合わせた。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、ついで、ジメチルアミン塩酸塩(71.5mg、859μmol、Eq:1.50)を加え、撹拌を室温で16時間継続した。この反応混合物を真空中で濃縮した。ついで、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー、続けて、分取HPLCにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(30mg、13%)。MS(m/z)=403.3[M+H]+。
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピコリナミド
耐圧管内で、ジオキサン(987μl)中の3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(50mg、197μmol、Eq:1、WO第2014/202493号)、6−クロロ−N−メチルピコリナミド(40.4mg、237μmol、Eq:1.2)及び炭酸セシウム(83.6mg、257μmol、Eq:1.3)の懸濁液に、アルゴンを5分間バブリングさせた。キサントホス(22.8mg、39.5μmol、Eq:0.2)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(36.2mg、39.5μmol、Eq:0.2)を加え、この反応混合物をアルゴン下で120℃に1日加熱した。残留物を真空中で蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー、続けて、分取HPLCにより精製して、淡黄色の固体として所望の生成物を与えた(45mg、58%)。MS(m/z)=388.2[M+H]+。
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルピコリナミド
a)6−ブロモ−N,N−ジメチルピコリナミド
実施例23aを、6−ブロモピコリン酸とジメチルアミン塩酸塩とから実施例16aと同様に調製して、黄色の油状物として表記化合物を与えた(64%)。MS(m/z)=229/231[(M+H)+]。
耐圧管内で、アセトニトリル(1.58ml)中の3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(80mg、316μmol、Eq:1、WO第2014/202493号)、6−ブロモ−N,N−ジメチルピコリナミド(109mg、474μmol、Eq:1.5)及び炭酸カリウム(87.3mg、632μmol、Eq:2)の懸濁液に、アルゴンを5分間バブリングさせた。ヨウ化銅(I)(12mg、63.2μmol、Eq:0.2)及びN,N’−ジメチルエチレンジアミン(7.59mg、8.45μl、126μmol、Eq:0.4)を加え、このチューブを密封し、この反応混合物をアルゴン下で120℃に一晩加熱した。残留物を真空中で蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として所望の生成物を与えた(125mg、95%)。MS(m/z)=402.3[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピコリナミド
a)6−ブロモ−N−シクロプロピルピコリナミド
実施例24aを、6−ブロモピコリン酸とシクロプロパンアミンとから実施例16aと同様に調製して、黄色の粘性油状物として表記化合物を与えた(70%)。MS(m/z)=241/243[(M+H)+]。
実施例24bを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(WO第2014/202493号より)と6−ブロモ−N−シクロプロピルピコリナミドとから実施例23bと同様に調製して、淡黄色の泡状物として表記化合物を与えた(98%)。MS(m/z)=414.3[(M+H)+]。
N−(シクロプロピルメチル)−6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピコリナミド
a)6−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)ピコリナミド
実施例24aを、6−ブロモピコリン酸とシクロプロピルメタンアミン塩酸塩とから実施例16aと同様に調製して、淡黄色の固体として表記化合物を与えた(72%)。MS(m/z)=255/257[(M+H)+]。
実施例25bを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(WO第2014/202493号より)と6−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)ピコリナミドとから実施例23bと同様に調製して、淡黄色の泡状物として表記化合物を与えた(99%)。MS(m/z)=428.3[(M+H)+]。
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピコリナミド
実施例26を、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(WO第2014/202493号より)と6−ブロモピコリナミドとから実施例23bと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた(49%)。MS(m/z)=374.2[(M+H)+]。
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,3−ジメチルピコリナミド
a)6−クロロ−N,3−ジメチルピコリナミド
実施例27aを、6−クロロ−3−メチルピコリン酸とメタンアミン塩酸塩とから実施例16aと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた(70%)。MS(m/z)=185.0[(M+H)+]。
実施例27bを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(WO第2014/202493号より)と6−クロロ−N,3−ジメチルピコリナミドとから実施例22と同様に調製して、橙色の固体として表記化合物を与えた(79%)。MS(m/z)=402.3[(M+H)+]。
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N,3−トリメチルピコリナミド
a)6−クロロ−N,N,3−トリメチルピコリナミド
実施例28aを、6−クロロ−3−メチルピコリン酸とジメチルアミン塩酸塩とから実施例16aと同様に調製して、淡黄色の固体として表記化合物を与えた(77%)。MS(m/z)=199.1[(M+H)+]。
実施例28bを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(WO第2014/202493号より)と6−クロロ−N,N,3−トリメチルピコリナミドとから実施例22と同様に調製して、淡黄色の固体として表記化合物を与えた(91%)。MS(m/z)=416.2[(M+H)+]。
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルニコチンアミド
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(100mg、395μmol、Eq:1、WO第2014/202493号)を、ジメチルアセトアミド(2ml)と合わせた。炭酸カリウム(109mg、790μmol、Eq:2.00)及び6−クロロ−N,N−ジメチルニコチンアミド(87.5mg、474μmol、Eq:1.20)を加えた。この反応混合物を110℃に加熱し、4日超撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の泡状物として所望の生成物を与えた(70mg、44%)。MS(m/z)=402.3[M+H]+。
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルニコチンアミド
実施例30を、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(WO第2014/202493号より)と5−ブロモ−N,N−ジメチルニコチンアミド([292170−96−8])とから実施例1aと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた(56%)。MS(m/z)=402.2[(M+H)+]。
1−(5−(アゼチジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
a)アゼチジン−1−イル(5−ブロモピリジン−3−イル)メタノン
実施例31aを、5−ブロモニコチン酸とアゼチジンとから実施例19aと同様に調製して、黄色の固体として表記化合物を与えた(87%)。MS(m/z)=242.9[(M+H)+]。
実施例31bを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(WO第2014/202493号より)とアゼチジン−1−イル(5−ブロモピリジン−3−イル)メタノンとから実施例1aと同様に調製して、黄色の固体として表記化合物を与えた(65%)。MS(m/z)=414.2[(M+H)+]。
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ニコチンアミド
a)5−ブロモ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ニコチンアミド
実施例32aを、5−ブロモニコチン酸と2,2,2−トリフルオロエチルアミンとから実施例19aと同様に調製して、淡黄色の固体として表記化合物を与えた(50%)。MS(m/z)=285.0[(M+H)+]。
実施例32bを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(WO第2014/202493号より)と5−ブロモ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ニコチンアミドとから実施例1aと同様に調製して、黄色の固体として表記化合物を与えた(13%)。MS(m/z)=456.3[(M+H)+]。
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルニコチンアミド
a)5−ブロモ−N−メチルニコチンアミド
実施例33aを、5−ブロモニコチン酸とメチルアミン塩酸塩とから実施例19aと同様に調製して、黄色の固体として表記化合物を与えた(95%)。MS(m/z)=214.9[(M+H)+]。
実施例33bを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(WO第2014/202493号より)と5−ブロモ−N−メチルニコチンアミドとから実施例1aと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた(78%)。MS(m/z)=388.2[(M+H)+]。
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,6−ジメチルピコリナミド
a)4−クロロ−N,6−ジメチルピコリナミド
実施例34aを、4−クロロ−6−メチルピコリン酸とメタンアミン塩酸塩とから実施例16aと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた(40%)。MS(m/z)=185.0[(M+H)+]。
実施例34bを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(WO第2014/202493号より)と4−クロロ−N,6−ジメチルピコリナミドとから実施例22と同様に調製して、淡黄色の固体として表記化合物を与えた(84%)。MS(m/z)=402.3[(M+H)+]。
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピコリナミド
実施例35を、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(WO第2014/202493号より)と4−クロロ−N−メチルピコリナミドとから実施例16bと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた(25%)。MS(m/z)=388.2[(M+H)+]。
3−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン
a)エチル 5−ブロモ−2−(ブロモメチル)ニコチナート
エチル 5−ブロモ−2−メチルニコチナート(400mg、1.64mmol、Eq:1)、N−ブロモスクシンイミド(417mg、2.29mmol、Eq:1.4)及び過酸化ベンゾイル(15.9mg、49.2μmol、Eq:0.03)を、四塩化炭素(5ml)と合わせた。この反応混合物を80度に加熱し、20時間撹拌した。この反応物を23℃に冷却し、酢酸エチル 30mlで希釈し、水及びチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、更なる精製をすることなく、固体として所望の化合物を与えた(520mg、98%)。
エチル 5−ブロモ−2−(ブロモメチル)ニコチナート(520mg、1.61mmol、Eq:1)及びメチルアミン(8.05ml、16.1mmol、Eq:10)を、メタノール(3.25ml)と合わせた。この反応混合物を20時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(120mg、32%)。MS(m/z)=227.1[M+H]+。
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(100mg、395μmol、Eq:1、WO第2014/202493号)、3−ブロモ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン(117mg、513μmol、Eq:1.30)、ヨウ化銅(I)(7.52mg、39.5μmol、Eq:0.10)、炭酸カリウム(109mg、790μmol、Eq:2.00)及びtrans−N,N−ジメチルシクロヘキサン 1,2−ジアミン(11.6mg、12.8μl、79μmol、Eq:0.20)を、脱気した1,4−ジオキサン(1.2ml)とアルゴン雰囲気下で合わせた。この反応混合物を110℃に加熱し、20時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として所望の生成物を与えた(100mg、63%)。MS(m/z)=400.3[M+H]+。
3,3−ジメチル−1−(2−メチル−3−オキソイソインドリン−5−イル)−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
実施例37を、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(WO第2014/202493号より)と6−ブロモ−2−メチルイソインドリン−1−オンとから実施例36と同様に調製して、オフホワイト色の固体として表記化合物を与えた(44%)。MS(m/z)=399.3[(M+H)+。
2−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−5,5−ジメチル−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−7(6H)−オン
a)メチル 3−(ブロモメチル)−6−クロロピコリナート
メチル 6−クロロ−3−メチルピコリナート(100mg、539μmol、Eq:1)及びN−ブロモスクシンイミド(95.9mg、539μmol、Eq:1)を、1,2−ジクロロエタン(1.1ml)にアルゴン雰囲気下で溶解させた。ついで、アゾビスイソブチロニトリル(8.85mg、53.9μmol、Eq:0.1)を加えた。この反応混合物を85℃で3日間撹拌し、その後、N−ブロモスクシンイミド及びアゾビスイソブチロニトリルを更に2回加えた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(92mg、64%)。MS(m/z)=266.0[M+H]+。
メチル 3−(ブロモメチル)−6−クロロピコリナート(92mg、348μmol、Eq:1)を、テトラヒドロフラン(1.39ml)に溶解させた。(4−メトキシフェニル)メタンアミン(57.3mg、54.5μl、417μmol、Eq:1.2)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(89.9mg、121μl、696μmol、Eq:2)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(69mg、69%)。MS(m/z)=289.2[M+H]+。
2−クロロ−6−(4−メトキシベンジル)−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−7(6H)−オン(70mg、242μmol、Eq:1)を、テトラヒドロフラン(1.21ml)と合わせた。水素化ナトリウム(29.1mg、727μmol、Eq:3)を0℃でゆっくり加えた。この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。ついで、ヨウ化メチル(172mg、75.8μl、1.21mmol、Eq:5)を0℃で加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を水 25mlに注ぎ、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(48mg、62%)。MS(m/z)=317.2[M+H]+。
ジオキサン(1.38ml)中の3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(0.035g、138μmol、Eq:1、WO第2014/202493号)、2−クロロ−6−(4−メトキシベンジル)−5,5−ジメチル−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−7(6H)−オン(48.1mg、152μmol、Eq:1.1)及び炭酸セシウム(58.5mg、180μmol、Eq:1.3)の懸濁液を、アルゴンで5分間スパージした。ついで、キサントホス(16mg、27.6μmol、Eq:0.2)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(25.3mg、27.6μmol、Eq:0.2)を加え、このチューブを密封し、この反応物を120℃に24時間加熱した。粗混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色の非結晶性固体として所望の生成物を与えた(64mg、86%)。MS(m/z)=414.3[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(731mg、494μl、6.41mmol、Eq:60)中の2−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−6−(4−メトキシベンジル)−5,5−ジメチル−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−7(6H)−オン(0.057g、107μmol、Eq:1)の溶液を、封管中で110℃から125℃に3日間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、1M 炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。この混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を1M 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体として所望の生成物を与えた(20mg、45%)。MS(m/z)=414.3[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例39を、1−(6−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(実施例2a)とシクロプロパンアミンとから実施例3と同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた(53%)。MS(m/z)=515.3[(M+H)+]。
N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例40を、1−(6−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(実施例2a)と3,3−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩とから実施例2bと同様に調製して、淡灰色の固体として表記化合物を与えた(41%)。MS(m/z)=465.3[(M+H)+]。
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,2−ジメチルニコチンアミド
a)メチル 5−ブロモ−3−(ブロモメチル)ピコリナート
メチル 5−ブロモ−3−メチルピコリナート(600mg、2.61mmol、Eq:1)、N−ブロモスクシンイミド(663mg、3.65mmol、Eq:1.4)及び過酸化ベンゾイル(25.3mg、78.2μmol、Eq:0.03)を、四塩化炭素(7.5ml)と合わせた。この反応混合物を80℃に加熱し、20時間撹拌した。この反応物を23℃に冷却し、酢酸エチル 30mlで希釈し、水及びチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として所望の化合物を与えた(800mg、99%)。MS(m/z)=310.0[M+H]+。
メチル 5−ブロモ−3−(ブロモメチル)ピコリナート(800mg、2.59mmol、Eq:1)及びメチルアミン溶液(12.9ml、25.9mmol、Eq:10)を、メタノール(5ml)と合わせた。この反応混合物を20時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として所望の生成物を与えた(59mg、10%)。MS(m/z)=229.0[M+H]+。
実施例41cを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(WO第2014/202493号より)と5−ブロモ−N,3−ジメチルピコリナミドとから実施例36と同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた(64%)。MS(m/z)=402.3[(M+H)+]。
N−シクロブチル−6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例42を、1−(6−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(実施例2a)とシクロブチルアミンとから実施例2bと同様に調製して、淡黄色の固体として表記化合物を与えた(51%)。MS(m/z)=429.3[(M+H)+]。
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(オキセタン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例43を、1−(6−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(実施例2a)と3−オキセタンアミンとから実施例2bと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた(46%)。MS(m/z)=431.3[(M+H)+]。
N−(tert−ブチル)−6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例44を、1−(6−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(実施例2a)とtert−ブチルアミンとから実施例2bと同様に調製して、黄色の固体として表記化合物を与えた(55%)。MS(m/z)=431.4[(M+H)+]。
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,1−ジメチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
a)1−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2,2−トリクロロエタノン
無水テトラヒドロフラン(17.2ml)中の2,2,2−トリクロロ−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン(0.98g、4.31mmol、Eq:1)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.53g、8.62mmol、Eq:2)を−15℃で加えた。ついで、それを室温で20時間撹拌し、この混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として所望の生成物を与えた(331mg、25%)。
メタノール(1.11g、1.41ml、34.7mmol、Eq:40)中の1−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2,2−トリクロロエタノン(0.266g、868μmol、Eq:1)の懸濁液を加熱して、3時間還流し、ついで、室温で一晩置いた。この反応混合物に、ナトリウムメトキシド(15.6mg、16.1μl、86.8μmol、Eq:0.1)を加え、撹拌を室温で3時間継続した。この反応混合物を真空中で濃縮した。
残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色の固体として所望の生成物を与えた(155mg、81%)。MS(m/z)=219.1、221.1[(M+H)+]。
ジオキサン(3.88ml)中のメチルアミン塩酸塩(78.6mg、1.16mmol、Eq:3)の懸濁液に、トルエン中の2M トリメチルアルミニウム(582μl、1.16mmol、Eq:3)を滴下し(わずかにガスが発生)、この混合物を室温で30分間撹拌した。ついで、メチル 4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシラート(0.085g、388μmol、Eq:1)を加え、この混合物を一晩加熱還流した。この反応混合物を水 120μlでクエンチし(強力にガスが発生)、この混合物を室温で15分間撹拌した。ついで、硫酸ナトリウムを加え、撹拌を1時間継続した。この懸濁液をろ過し、ジクロロメタン及びジクロロメタン/メタノール 9:1で洗浄した。得られた溶液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた(51mg、60%)。MS(m/z)=218.1、220.1[(M+H)+]。
実施例45dを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(WO第2014/202493号より)と4−ブロモ−N,1−ジメチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミドとから実施例23bと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた(73%)。MS(m/z)=391.3[(M+H)+]。
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N,1−トリメチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
a)4−ブロモ−N,N,1−トリメチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
実施例46aを、メチル 4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシラート(実施例45b)とジメチルアミン塩酸塩とから実施例45cと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた(22%)。MS(m/z)=232.0、234.0[(M+H)+]。
実施例46bを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(WO第2014/202493号より)と4−ブロモ−N,N,1−トリメチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミドとから実施例23bと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた(84%)。MS(m/z)=405.3[(M+H)+]。
記載された式Iで示される化合物は、L−687,414誘因性自発運動亢進を低下させる。これを、コンピュータ化Digiscan 16 Animal Activity Monitoring System(Omnitech Electronics, Columbus, Ohio)を使用して、自発運動を定量化することにより評価した。動物を12時間 明/暗サイクル下で維持し、実験を明期に行った。各活動モニタリングチャンバは、床におが屑の寝床を設けた、目に見えない水平及び垂直の赤外線センサビームにより囲まれた、Plexiglasボックス(41×41×28cm;W×L×H)からなった。この試験ボックスを、各マウスに20×20cmの移動空間を提供する、十字型に組んだPlexiglasにより分割した。ケージを、ビーム状況情報を常時収集するコンピュータに接続したDigiscan分析機に連結した。個々の動物についてのフォトセルビーム遮断の記録を、実験セッションの期間にわたって5分毎に取り、最初の6回の期間の合計を最終的なパラメータとして使用した。少なくとも8匹のマウスを各処置群において使用した。50mg/kg L−687,414のs.c.注射15分前に、化合物をi.p.で投与した。ついでマウスを、そのホームケージから記録チャンバに移し、順応期の15分間、新しい環境での自由な探索を許可した。ついで、水平活動を30分間記録した。L−687,414誘因性自発運動亢進の% 阻害を、等式:
((Veh+L−687,414水平活動−薬剤+L−687,414水平活動)/Veh+L−687,414水平活動)×100
に従って算出した。
ENT−1哺乳類細胞のアデノシン輸送活性を測定するために、マウスENT−1トランスポータを安定的に発現する細胞を96ウェルの培養プレートにおいて、glutamax、10% FBS及び10μg/ml ピューロマイシンを加えた完全DMEM/F12培地中に、60,000個/ウェルの密度で、1日目に撒いた。2日目に、培地を吸引し、細胞を取込みバッファー(150mM NaCl、1mM CaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM D−グルコースを含有する10mM Hepes−Tris、pH7.4)(UB)で2回洗浄した。阻害実験のために、ついで細胞を、DMSO最終濃度を1%として種々の濃度の化合物とRTでインキュベーションした。非特異的取込みを10μM S−(4−ニトロベンジル)−6−チオイノシン(NBTI、Sigma Cat #N2255)の存在下において規定した。
1.成分1、2、3及び4を混合し、精製水により顆粒化する。
2.この顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な粉砕装置に通過させる。
4.成分5を加え、3分間混合し、適切な圧縮機で圧縮する。
1.成分1、2及び3を適切なミキサーにおいて30分間混合する。
2.成分4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
式Iで示される化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)との混合物に溶解させる。pHを酢酸により5.0に調整する。残りの分の水を加えることにより、体積を1.0mlに調整する。この溶液をろ過し、適切な超過量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
Claims (33)
- 式
[式中、
Aは、フェニル又は、1もしくは2つのN原子を含有し、
から選択される5もしくは6員のヘテロアリール基であり、
あるいは、アミド基−C(O)−NR1R2は、基Aからの2つの隣接する炭素原子と共に、
から選択される更なる縮合環を形成してもよく、
R1/R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−(CH2)2−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、CH2−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環は、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、R1及びR2は、それらが結合しているN原子と共に、基
を形成してもよく、
R3は、水素又は低級アルキルである]
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体。 - 化合物が、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド、
1−(6−(アゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、
5−[3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドール−1−イル]−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド、
N−(tert−ブチル)−5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド、
1−(5−(アゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン、
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド、
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−シクロプロピル−6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−シクロブチル−6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(オキセタン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、又は
N−(tert−ブチル)−6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
である、請求項2記載の式IAで示される化合物。 - 化合物が、
2−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド、
2−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルピリミジン−4−カルボキサミド又は
2−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,5−ジメチルピリミジン−4−カルボキサミド
である、請求項4記載の式IBで示される化合物。 - 化合物が、
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルピリミジン−2−カルボキサミド又は
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピリミジン−2−カルボキサミド
である、請求項6記載の式ICで示される化合物。 - 化合物が、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルピリダジン−3−カルボキサミド
である、請求項8記載の式IDで示される化合物。 - 化合物が、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピコリナミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルピコリナミド、
N−シクロプロピル−6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピコリナミド、
N−(シクロプロピルメチル)−6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピコリナミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピコリナミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,3−ジメチルピコリナミド、
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N,3−トリメチルピコリナミド又は
6−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルニコチンアミド
である、請求項10記載の式IEで示される化合物。 - 化合物が、
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルニコチンアミド、
1−(5−(アゼチジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン、
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ニコチンアミド、
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルニコチンアミド又は
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,2−ジメチルニコチンアミド
である、請求項12記載の式IFで示される化合物。 - 化合物が、
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,6−ジメチルピコリナミド又は
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピコリナミド
である、請求項1記載の式IGで示される化合物。 - 化合物が、
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,1−ジメチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド又は
4−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N,1−トリメチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
である、請求項16記載の式IHで示される化合物。 - Aが、フェニル又は、1もしくは2つのN原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール基であり、アミド基−C(O)−NR1R2が、基Aからの2つの隣接する炭素原子と共に、更なる縮合環を形成している、請求項1記載の式Iiで示される化合物。
- 請求項1〜19のいずれか一項記載の式Iで示される化合物と公知の市販されている抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬又は気分安定薬との組み合わせ。
- 市販の抗精神病薬が、オランザピン(Zyprexa)、クロザピン(Clozaril)、リスペリドン(Risperdal)、アリピプラゾール(Abilify)又はジプラシドンである、請求項20記載の組み合わせ。
- 市販の抗うつ薬が、シタロプラム(Celexa)、エスシタロプラム(Lexapro、Cipralex)、パロキセチン(Paxil、Seroxat)、フルオキセチン(Prozac)、セルトラリン(Zoloft、Lustral)、デュロキセチン(Cymbalta)、ミルナシプラン(Ixel、Savella)、ベンラファキシン(Effexor)又はミルタザピン(Remeron)である、請求項20記載の組み合わせ。
- 市販の抗不安薬が、アルプラゾラム(Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal)、クロルジアゼポキシド(Librium、Risolid、Elenium)、クロナゼパム(Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam)、ジアゼパム(Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona)、エスタゾラム(ProSom)、エスゾピクロン(Lunesta)、ザレプロン(Sonata、Starnoc)、ゾルピデム(Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod)、プレガバリン(Lyrica)又はガバペンチン(Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin)である、請求項20記載の組み合わせ。
- 市販の気分安定薬が、カルバマゼピン(Tegretol)、ラモトリジン(Lamictal)、リチウム(Eskalith、Lithane、Lithobid)及びバルプロ酸(Depakote)である、請求項20記載の組み合わせ。
- 請求項1〜19のいずれか一項記載の式Iで示される化合物を製造する方法であって、
a)式
で示される化合物を、式
Y−A(R3)−C(O)−NR1R2 2
で示される化合物と反応させて、式
[式中、
Yは、Cl、Br又はIであり、他の基は、上記された意味を有する]
で示される化合物にすることと、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
b)式
で示される化合物を、一酸化炭素源、好ましくはモリブデン−ヘキサカルボニルを用いる、又はCOガス(50bar)を用いる、フェロセン−パラジウム触媒の存在下でのアミノカルボニル化により、HNR1R2と反応させて、式
[式中、
Xは、Cl又はBrであり、他の基は、上記された意味を有する]
で示される化合物にすることと、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
c)式
で示される化合物を、HNR1R2と、活性化剤、好ましくはHATU又はTBTUを使用してアミド化して、式I
[式中、
基は、上記された意味を有する]
で示される化合物を与えることと、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することと、
式
で示される化合物を、式
(R2)n−Ar2−Y 8
で示される化合物と反応させて、式
[式中、
Yは、Cl、Br又はIであり、他の基は、上記された意味を有する]
で示される化合物にすることと、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することと
を含む、方法。 - 請求項25記載の方法により製造された、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- 総合失調症の陽性(精神病)及び陰性症状に関連するCNS疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ADHD、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患並びに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置のための、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物と治療活性担体とを含む、
医薬組成物。 - 総合失調症の陽性(精神病)及び陰性症状に関連するCNS疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ADHD、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患並びに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置のための、請求項1〜19のいずれか一項記載の式Iで示される化合物の使用。
- 総合失調症の陽性(精神病)及び陰性症状に関連するCNS疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ADHD、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患並びに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置のための医薬を製造するための、請求項1〜19のいずれか一項記載の式Iで示される化合物の使用。
- 総合失調症の陽性(精神病)及び陰性症状に関連するCNS疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ADHD、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患並びに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置に使用するための、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- 総合失調症の陽性(精神病)及び陰性症状に関連するCNS疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ADHD、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患並びに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置のための方法であって、
有効量の請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、
方法。 - 本明細書で上記された発明。
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