RU2723897C2

RU2723897C2 - 2-hydroxy-n-(6-methoxybenzo[d]thiazol-2-yl)-4-oxo-4-phenylbut-2-enamide, having gastroprotective and immunomodulatory action

Info

Publication number: RU2723897C2
Application number: RU2018115376A
Authority: RU
Inventors: Наталья Алексеевна Пулина; Константин Викторович Липатников; Фёдор Владимирович Собин; Татьяна Александровна Юшкова
Priority date: 2018-04-24
Filing date: 2018-04-24
Publication date: 2020-06-18
Also published as: RU2018115376A3; RU2018115376A

Abstract

FIELD: organic chemistry.SUBSTANCE: invention relates to novel biologically active substances of class N-hetarylamides of 4-(het)aryl-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic acids, specifically to 2-hydroxy-N-(6-methoxybenzo[d]thiazol-2-yl)-4-oxo-4-phenylbut-2-enamide of formula (1), having gastroprotective and immunomodulatory action..EFFECT: technical result is compound of 2-hydroxy-N-(6-methoxybenzo[d]thiazol-2-yl)-4-oxo-4-phenylbut-2-enamide, having high gastroprotective and immunomodulatory action, as well as low acute toxicity.1 cl, 2 tbl

Description

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса N-гетариламидов 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот, а именно к 2-гидрокси-N-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-4-оксо-4-фенилбут-2-енамиду (1) формулы:The invention relates to the field of organic chemistry, to new biologically active substances of the class of N-hetarylamides of 4- (get) aryl-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic acids, namely 2-hydroxy-N- (6-methoxybenzo [ d] thiazol-2-yl) -4-oxo-4-phenylbut-2-enamide (1) of the formula:

обладающему гастропротекторным и иммуномодулирующим действием, что позволяет предположить его использование в медицинской практике в качестве гастропротекторного средства, обладающего иммунотропной активностью.with gastroprotective and immunomodulatory effects, which suggests its use in medical practice as a gastroprotective agent with immunotropic activity.

Ближайшим аналогом по структуре заявляемому соединению является N-(бензо[d]тиазол-2-ил)-2-гидрокси-4-оксо-4-фенилбут-2-енамид (2) [Синтез и биологическая активность новых производных 1,3-бензотиазола / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, Т.А. Юшкова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2014. - Т. 48, №8. - С. 20-23] формулы:The closest analogue in structure to the claimed compound is N- (benzo [d] thiazol-2-yl) -2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbut-2-enamide (2) [Synthesis and biological activity of new derivatives of 1,3- benzothiazole / N.A. Pulina, F.V. Sobin, T.A. Yushkova [et al.] // Chem.-farm. journal - 2014. - T. 48, No. 8. - S. 20-23] formulas:

Данные о гастропротекторной и иммуномодулирующей активности структурного аналога 2 в литературе отсутствуют.There are no data on gastroprotective and immunomodulating activity of structural analogue 2 in the literature.

Эталонами сравнения выбраны:Reference standards selected:

1) алмагель [алгелдрат + магния гидроксид] (3), широко применяемый в лечебной практике в качестве гастропротекторного, антацидного средства [Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва: Новая волна, 2012. - С. 322-323];1) almagel [algeldrate + magnesium hydroxide] (3), widely used in medical practice as a gastroprotective, antacid agent [Mashkovsky, M.D. Medicines / M.D. Mashkovsky. - 16th ed., Rev., Rev. and add. - Moscow: New Wave, 2012. - S. 322-323];

2) ликопид [глюкозаминилмурамилдипептид] (4), который используется в медицинской практике как иммуномодулирующее средство [Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва: Новая волна, 2012. - С. 731].2) lycopid [glucosaminylmuramyl dipeptide] (4), which is used in medical practice as an immunomodulating agent [Mashkovsky, M.D. Medicines / M.D. Mashkovsky. - 16th ed., Rev., Rev. and add. - Moscow: New Wave, 2012. - S. 731].

Задачей данного изобретения является поиск веществ с выраженным гастропротекторным и иммуномодулирующим действием в ряду N-(гет)ариламидов 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот, также обладающих низкой токсичностью.The objective of the invention is the search for substances with pronounced gastroprotective and immunomodulatory effects in the series of N- (get) arylamides 4- (get) aryl-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic acids, also having low toxicity.

Поставленная задача достигается получением 2-гидрокси-N-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-4-оксо-4-фенилбут-2-енамида (1), обладающего гастропротекторной и иммуномодулирующей активностью.The problem is achieved by obtaining 2-hydroxy-N- (6-methoxybenzo [d] thiazol-2-yl) -4-oxo-4-phenylbut-2-enamide (1), which has gastroprotective and immunomodulating activity.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 5-фенилфуран-2,3-диона (5) с 6-метоксибензо[d]тиазол-2-амином при эквимолекулярном соотношении реагентов в среде безводного хлороформа при температуре 20-25°C с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:The claimed compound 1 is synthesized by the interaction of 5-phenylfuran-2,3-dione (5) with 6-methoxybenzo [d] thiazole-2-amine at an equimolecular ratio of reagents in anhydrous chloroform at a temperature of 20-25 ° C, followed by isolation of the target product by known methods according to the scheme:

Пример получения соединения 1. К суспензии 1,74 г (0,01 моль) 5-фенилфуран-2,3-диона (5) в 30 мл безводного хлороформа добавляли суспензию 1,80 г (0,01 моль) 6-метоксибензо[d]тиазол-2-амина в 20 мл безводного хлороформа, выдерживали при температуре 20-25°C 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из 1,4-диоксана. Выход 2,80 г (79%). Т.пл. с разл. 209-211°C. Найдено, %: С 61.11; Н 4.02; N 7.79. C₁₈H₁₄N₂O₄S. Вычислено, %: С 61.07; Н 3.94; N 7.87.An example of the preparation of compound 1. To a suspension of 1.74 g (0.01 mol) of 5-phenylfuran-2,3-dione (5) in 30 ml of anhydrous chloroform was added a suspension of 1.80 g (0.01 mol) of 6-methoxybenzo [ d] thiazole-2-amine in 20 ml of anhydrous chloroform, kept at a temperature of 20-25 ° C for 12 hours. The precipitate formed was filtered off and recrystallized from 1,4-dioxane. Yield 2.80 g (79%). Mp with decomp. 209-211 ° C. Found,%: C 61.11; H 4.02; N, 7.79. C ₁₈ H ₁₄ N ₂ O ₄ S. Calculated,%: C 61.07; H 3.94; N, 7.87.

ИК-спектр (ФСМ-1201, вазелиновое масло, v, см^-1): 3264 (NHCO), 1688 (CONH), 1616, 1590 (С⁴=O, C=N, C=С). Спектр ЯМР ¹Н (Varian Mercury Plus (300 МГц), ДМСО-d₆, ГМДС, δ, м.д.): 3.87 с (3H, ОСН₃), 6.82 с (1H, СН), 7.23-7.57 м (8Н, С₆Н₅, C₇H₃NS), 8.01 с (1Н, NH).IR spectrum (FSM-1201, liquid paraffin, v, cm ^-1 ): 3264 (NHCO), 1688 (CONH), 1616, 1590 (C ⁴ = O, C = N, C = C). ¹ H NMR spectrum (Varian Mercury Plus (300 MHz), DMSO-d ₆ , HMDS, δ, ppm): 3.87 s (3H, OCH ₃ ), 6.82 s (1H, CH), 7.23-7.57 m ( 8H, C ₆ H ₅ , C ₇ H ₃ NS), 8.01 s (1H, NH).

Заявляемое соединение 1 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, умеренно растворимое в толуоле, 1,4-диоксане, нерастворимое в бензоле, ацетоне, этиловом спирте.The inventive compound 1 is an orange crystalline substance, soluble in chloroform, sparingly soluble in toluene, 1,4-dioxane, insoluble in benzene, acetone, ethyl alcohol.

Острую токсичность заявляемого соединения 1 при пероральном введении изучали на белых мышах обоего пола массой 18-20 г с определением ЛД₅₀ согласно методу Г.Н. Першина [Прозоровский, В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7, Вып. 3-4. - С. 2090-2120]. Вещество вводили перорально в виде взвеси в 2% крахмальном растворе из расчета 0,1 мл/10 г, однократно, после чего животные находились под непрерывным наблюдением 24 часа. Общая продолжительность наблюдения составила 2 недели. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / ред. кол.: А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильев [и др.]. - Москва: Гриф и К, 2012. - 944 с].The acute toxicity of the claimed compound 1 when administered orally was studied on white mice of both sexes weighing 18-20 g with a determination of LD ₅₀ according to the method of G.N. Pershina [Prozorovsky, VB Statistical processing of the results of pharmacological studies / VB Prozorovsky // Psychopharmacology and Biological Addiction. - 2007. - T. 7, Issue. 3-4. - S. 2090-2120]. The substance was administered orally in the form of a suspension in a 2% starch solution at the rate of 0.1 ml / 10 g, once, after which the animals were continuously monitored for 24 hours. The total follow-up was 2 weeks. The control animals were injected with an equivalent volume of 2% starch solution [Guidelines for preclinical studies of drugs. Part One / Ed. col .: A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, A.N. Vasiliev [et al.]. - Moscow: Grif and K, 2012. - 944 s].

Гастропротекторная активность соединения 1 изучалась на беспородных крысах обоего пола массой 210-260 г. Соединение 1 вводили внутрижелудочно в дозе 250 мг/кг (1/10 LD₅₀) в течение четырех суток. Препарат сравнения алмагель вводили аналогично в суточной терапевтической дозе 0,720 мл/200 г массы тела крысы (доза, полученная в результате пересчета терапевтической дозы, рекомендованной для человека, на крысу). Контрольной группе животных аналогично вводили 1 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Массу тела крыс определяли до введения, а также ежедневно перед введением соединений. Визуальное обследование животных для выявления отклонений в состоянии здоровья проводили по следующим параметрам: внешний вид, потребление пищи и воды, активность, темперамент, состояние шерстного покрова, глаз, экскретов [Доклиническое изучение противоязвенной активности препарата гастроферон / Е.Д. Даниленко, С.Г. Гамалей, О.В. Симакова [и др.] // Поликлиника. - 2014. - №6. - С. 76-80]. За 18 ч до воздействия ульцерогена (спирта этилового 96%) животных лишали пищи при свободном доступе к воде. За 2 часа до введения ульцерогена животных лишали доступа к воде [Мамонова, Н.В. Противоязвенная активность комплексного сбора лекарственных растений / Н.В. Мамонова, А.В. Зотова, А.А. Егоркина // Здоровье. Медицинская экология. Наука. - 2009. - Т. 39-40, №4-5. - С. 119-121]. На четвертый день через 2 ч после введения соединения 1, препарата сравнения и контроля на крыс воздействовали ульцерогеном (спиртом этиловым 96%) в расчете 1 мл/200 г животного. Через 2 ч после введения ульцерогена животных умерщвляли дислокацией шейных позвонков и проводили макроскопическое обследование слизистой желудка. Оценивали цвет, состояние слизистой желудка, подсчитывали количество крупных (d=2,5 мм и более), средних (d=1-2,5 мм), мелких (d - менее 1 мм) и полосовидных язв. Рассчитывали индекс Паулса (ИП) по формуле: среднее количество язв * % животных с язвами/100% и гастропротекторную активность (ГА): отношение ИП в контрольной группе к ИП в опытной группе [Саватеева-Любимова, Т.Н. Гастропротекторная активность аналогов дипептида глутамил-триптофана и мелатонина / Т.Н. Саватеева-Любимова, К.В. Сивак, В.В. Малинин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - Т. 75, №2. - С. 17-21]. Результаты исследований обработаны статистически с помощью программы MS Excel 2016 и приведены в таблице 1.The gastroprotective activity of compound 1 was studied on outbred rats of both sexes weighing 210-260 g. Compound 1 was administered intragastrically at a dose of 250 mg / kg (1/10 LD ₅₀ ) for four days. Comparison drug almagel was administered similarly at a daily therapeutic dose of 0.720 ml / 200 g of rat body weight (the dose obtained by converting the therapeutic dose recommended for humans to rats). The control group of animals was similarly injected with 1 ml of 0.9% sodium chloride solution. The body weight of rats was determined before administration, as well as daily before administration of the compounds. A visual examination of animals to identify abnormalities in health was carried out according to the following parameters: appearance, food and water consumption, activity, temperament, condition of the coat, eyes, excreta [Preclinical study of antiulcer activity of the drug horosterone / ED Danilenko, S.G. Gamaley, O.V. Simakova [et al.] // Clinic. - 2014. - No. 6. - S. 76-80]. 18 hours before exposure to ulcerogen (ethyl alcohol 96%), animals were deprived of food with free access to water. 2 hours before the introduction of ulcerogen, animals were denied access to water [Mamonova, N.V. Antiulcer activity of complex collection of medicinal plants / N.V. Mamonova, A.V. Zotova, A.A. Egorkina // Health. Medical ecology. The science. - 2009. - T. 39-40, No. 4-5. - S. 119-121]. On the fourth day, 2 hours after the administration of compound 1, the drug for comparison and control, the rats were exposed to ulcerogen (96% ethyl alcohol) per 1 ml / 200 g of animal. 2 hours after the introduction of ulcerogen, the animals were killed by dislocation of the cervical vertebrae and a macroscopic examination of the gastric mucosa was performed. The color and condition of the gastric mucosa were evaluated, and the number of large (d = 2.5 mm and more), medium (d = 1-2.5 mm), small (d - less than 1 mm) and strip ulcers was calculated. The Pauls index (PI) was calculated by the formula: average number of ulcers *% of animals with ulcers / 100% and gastroprotective activity (GA): ratio of PI in the control group to PI in the experimental group [Savateeva-Lyubimova, T.N. Gastroprotective activity of glutamyl tryptophan and melatonin dipeptide analogues / T.N. Savateeva-Lyubimova, K.V. Sivak, V.V. Malinin // Experimental and Clinical Pharmacology. - 2012. - T. 75, No. 2. - S. 17-21]. The research results were statistically processed using MS Excel 2016 and are shown in table 1.

Иммуномодулирующее действие заявляемого соединения и препарата сравнения ликопида оценивали по функциональной активности нейтрофилов периферической крови в реакции фагоцитоза на белых мышах обоего пола массой 18-20 г. После внутрижелудочного введения мышам соединения 1 в дозе 250 мг/кг (1/10 LD₅₀) и ликопида в дозе 1 мг/70 кг в пересчете на массу тела мыши внутрибрюшинно вводили иммуносупрессор циклофосфан в дозе 50 мг/кг. Контрольной группе животных аналогичными образами вводили 0,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида и иммуносупрессор. Через 24 часа животных забивали и забирали 100 мкл крови. Далее кровь переносили в пробирку, содержащую 100 мкл 5%-ого свежеприготовленного раствора натрия цитрата. Пробирку осторожно встряхивали и оставляли при комнатной температуре на 45-60 мин. Затем в нее добавляли 100 мкл частиц латекса, содержимое пробирок перемешивали покачиванием и помещали в термостат на 30 мин при температуре +37°C. По окончании термостатирования проводили однократное центрифугирование при 1500 об/мин в течение 5-7 мин. Надосадочную жидкость сливали. Клетки ресуспендировали в оставшейся на дне капле и делали мазок на предметном стекле. Мазок высушивали, фиксировали его в этиловом спирте в течение 20 мин, окрашивали по Романовскому-Гимзе и микроскопировали под иммерсией. Влияние на фагоцитоз оценивали путем определения процента фагоцитирующих нейтрофилов (ФАН), фагоцитарного индекса (ФИН) и фагоцитарного числа (ФЧ). [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / ред. кол.: А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильев [и др.]. - Москва: Гриф и К, 2012. - 944 с.]. Результаты исследований обработаны статистически с помощью программы MS Excel 2016 и приведены в таблице 2.The immunomodulatory effect of the claimed compound and the comparison drug lycopid was evaluated by the functional activity of peripheral blood neutrophils in the reaction of phagocytosis in white mice of both sexes weighing 18-20 g. After intragastric administration to mice of compound 1 at a dose of 250 mg / kg (1/10 LD ₅₀ ) and lycopid at a dose of 1 mg / 70 kg in terms of body weight of the mouse, the immunosuppressant cyclophosphamide was administered intraperitoneally at a dose of 50 mg / kg. To the control group of animals, 0.5 ml of 0.9% sodium chloride solution and an immunosuppressor were injected with similar images. After 24 hours, animals were sacrificed and 100 μl of blood was taken. Next, the blood was transferred into a test tube containing 100 μl of a 5% freshly prepared solution of sodium citrate. The tube was gently shaken and left at room temperature for 45-60 minutes. Then, 100 μl of latex particles were added to it, the contents of the tubes were mixed by swaying and placed in a thermostat for 30 min at a temperature of + 37 ° C. At the end of the temperature control, a single centrifugation was carried out at 1500 rpm for 5-7 minutes. The supernatant was discarded. Cells were resuspended in the drop remaining at the bottom and a smear was made on a glass slide. The smear was dried, fixed in ethyl alcohol for 20 minutes, stained according to Romanovsky-Giemsa and microscopied under immersion. The effect on phagocytosis was evaluated by determining the percentage of phagocytic neutrophils (FAN), phagocytic index (FIN) and phagocytic number (PS). [Guidelines for preclinical studies of drugs. Part One / Ed. col .: A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, A.N. Vasiliev [et al.]. - Moscow: Grif and K, 2012. - 944 p.]. The research results were statistically processed using MS Excel 2016 and are shown in table 2.

*=р<0,05; 1 - по сравнению с алмагелем* = p <0.05; 1 - compared with almagel

*=р<0,05; 1 - по сравнению с ликопидом* = p <0.05; 1 - compared with lycopid

Выявлено, что ЛД₅₀ соединения 1 составляет 2500 (2050-2950) мг/кг. Согласно классификации опасности химической продукции по ГОСТу 53856-2010, соединение 1 относится к 5 классу токсичных веществ [Юрасова, А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции / А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологич. вестник. - 2011. - №1(106). - С. 2-10].It was revealed that the LD _{50 of} compound 1 is 2500 (2050-2950) mg / kg. According to the hazard classification of chemical products according to GOST 53856-2010, compound 1 belongs to the 5th class of toxic substances [Yurasova, A.A. The introduction in the Russian Federation of a modern model of hazard classification of chemical products / A.A. Yurasova, A.S. Makarova, D.O. Skobelev // Toxicological. messenger. - 2011. - No. 1 (106). - S. 2-10].

Как видно из таблицы 1, соединение 1 проявляет выраженное гастропротекторное действие. Так, после четырехдневного введения оно способствует вдвое меньшему проявлению мелких язв, по сравнению с алмагелем, и имеет определенные преимущества перед препаратом сравнения, в плане его эффективности, при создании возможных лекарственных препаратов.As can be seen from table 1, compound 1 exhibits a pronounced gastroprotective effect. So, after a four-day administration, it contributes to half the manifestation of small ulcers, compared with almagel, and has certain advantages over the comparison drug, in terms of its effectiveness, when creating possible drugs.

Полученные данные по иммуномодулирующему действию (см. табл. 2) свидетельствуют о том, что по показателям ФАН, ФИН и ФЧ соединение 1 превышает соответствующие значения ликопида. В частности, фагоцитарный индекс соединения 1 превосходит в 1,4 раза аналогичный показатель препарата сравнения.The obtained data on the immunomodulatory effect (see Table 2) indicate that, in terms of FAN, FIN, and PS, compound 1 exceeds the corresponding values of lycopid. In particular, the phagocytic index of compound 1 is 1.4 times that of the reference drug.

Таким образом, 2-гидрокси-Ы-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-4-оксо-4-фенилбут-2-енамид оказывает высокую гастропротекторную и иммуномодулирующую активность, а также обладает низкой острой токсичностью, что делает возможным его использование в медицине для создания новых гастропротекторных и иммунотропных средств.Thus, 2-hydroxy-L- (6-methoxybenzo [d] thiazol-2-yl) -4-oxo-4-phenylbut-2-enamide has a high gastroprotective and immunomodulating activity, and also has low acute toxicity, which makes it can be used in medicine to create new gastroprotective and immunotropic drugs.

ЛитератураLiterature

1. Синтез и биологическая активность новых производных 1,3-бензотиазола / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, Т.А. Юшкова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2014. - Т. 48, №8. - С. 20-23.1. Synthesis and biological activity of new derivatives of 1,3-benzothiazole / N.A. Pulina, F.V. Sobin, T.A. Yushkova [et al.] // Chem.-farm. journal - 2014. - T. 48, No. 8. - S. 20-23.

2. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва: Новая волна, 2012. - С. 322-323, 731.2. Mashkovsky, M.D. Medicines / M.D. Mashkovsky. - 16th ed., Rev., Rev. and add. - Moscow: New Wave, 2012 .-- S. 322-323, 731.

3. Прозоровский, В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7, Вып. 3-4. - С. 2090-2120.3. Prozorovsky, VB Statistical processing of the results of pharmacological studies / VB Prozorovsky // Psychopharmacology and Biological Addiction. - 2007. - T. 7, Issue. 3-4. - S. 2090-2120.

4. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / ред. кол.: А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильев [и др.]. - Москва: Гриф и К, 2012. - 944 с.4. Guidelines for preclinical studies of drugs. Part One / Ed. col .: A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, A.N. Vasiliev [et al.]. - Moscow: Grif and K, 2012 .-- 944 p.

5. Доклиническое изучение противоязвенной активности препарата гастроферон / Е.Д. Даниленко, С.Г. Гамалей, О.В. Симакова [и др.] // Поликлиника. - 2014. - №6. - С. 76-80.5. Preclinical study of antiulcer activity of the drug gastosterone / ED Danilenko, S.G. Gamaley, O.V. Simakova [et al.] // Clinic. - 2014. - No. 6. - S. 76-80.

6. Мамонова, Н.В. Противоязвенная активность комплексного сбора лекарственных растений / Н.В. Мамонова, А.В. Зотова, А.А. Егоркина // Здоровье. Медицинская экология. Наука. - 2009. - Т. 39-40, №4-5. - С. 119-121.6. Mamonova, N.V. Antiulcer activity of complex collection of medicinal plants / N.V. Mamonova, A.V. Zotova, A.A. Egorkina // Health. Medical ecology. The science. - 2009. - T. 39-40, No. 4-5. - S. 119-121.

7. Саватеева-Любимова, Т.Н. Гастропротекторная активность аналогов дипептида глутамил-триптофана и мелатонина / Т.Н. Саватеева-Любимова, К.В. Сивак, В.В. Малинин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - Т. 75, №2. - С. 17-21.7. Savateeva-Lyubimova, T.N. Gastroprotective activity of glutamyl tryptophan and melatonin dipeptide analogues / T.N. Savateeva-Lyubimova, K.V. Sivak, V.V. Malinin // Experimental and Clinical Pharmacology. - 2012. - T. 75, No. 2. - S. 17-21.

8. Юрасова, А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции / А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологич. вестник. - 2011. - №1(106). - С. 2-10.8. Yurasova, A.A. The introduction in the Russian Federation of a modern model of hazard classification of chemical products / A.A. Yurasova, A.S. Makarova, D.O. Skobelev // Toxicological. messenger. - 2011. - No. 1 (106). - S. 2-10.

Claims

2-Гидрокси-N-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-4-оксо-4-фенилбут-2-енамид формулы:2-Hydroxy-N- (6-methoxybenzo [d] thiazol-2-yl) -4-oxo-4-phenylbut-2-enamide of the formula:

обладающий гастропротекторным и иммуномодулирующим действием.with gastroprotective and immunomodulatory effects.