RU2549572C2 - 2-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl)amide of 2-(4-bromophenyl)-4-oxo-4-phenyl-2-butenoic acid, having analgesic effect - Google Patents

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to organic chemistry, novel biologically active substances of the class of N-hetarylamides of 4-aryl-2,4-dioxobutanoic acids, and specifically to 2-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl)amide of 2-(4-bromophenyl)-4-oxo-4-phenyl-2-butenoic acid. The compound is obtained by reacting 4-bromophenyl-5-aryl-3-imino-3H-furan-2-one with 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole with equimolar ratio of reactants in a medium of anhydrous toluene while boiling, followed by separation of the end product.

EFFECT: obtaining compounds having analgesic effect, as well as low toxicity

1 tbl

Description

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса N-гетариламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амиду 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (1) формулы:The invention relates to the field of organic chemistry, to new biologically active substances of the class of N-hetarylamides of 4-aryl-2,4-dioxobutanoic acids, namely to 2- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl) amide 2- (4 -bromophenyl) -4-oxo-4-phenyl-2-butenoic acid (1) of the formula:

обладающему анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного анальгетического средства.possessing analgesic activity, which suggests its use in medicine as an analgesic drug.

Ближайшим аналогом по структуре и действию заявляемому соединению является 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (2) [Пулина Н.А., Залесов В.В., Юшков В.В., Мокин П.А., Собин Ф.В. и др. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - №2. - С.37-40] формулы:The closest analogue in structure and action to the claimed compound is 2- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl) amide 2-hydroxy-4-oxo-4-phenyl-2-butenoic acid (2) [Pulina N.A. , Zalesov V.V., Yushkov V.V., Mokin P.A., Sobin F.V. et al. Synthesis and biological activity of salts of heterocyclic amines and heterylamides based on 4-aryl-2,4-dioxobutanoic acids // Problems of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. - 2008. - No. 2. - S.37-40] formulas:

Структурный аналог 2 обладает слабой анальгетической активностью, недостаточной для практического здравоохранения.Structural analogue 2 has a weak analgesic activity, insufficient for practical health care.

Эталонами сравнения выбраны:Reference standards selected:

1) анальгетический препарат метамизол натрия (1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфонат натрия) (3), широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С.164-165].1) an analgesic drug metamizole sodium (1-phenyl-2,3-dimethyl-4-methylaminopyrazolone-5-N-methanesulfonate sodium) (3), widely used in medical practice and is an analogue in action [Mashkovsky M.D. Medicines - 16th ed., Rev., Rev. and add. - M .: New wave: Publisher Umerenkov, 2010. - S.164-165].

2) нестероидный противовоспалительный препарат диклофенак (натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-фенилуксусной кислоты) (4), широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С.176-177].2) the non-steroidal anti-inflammatory drug diclofenac (sodium salt of 2 - [(2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetic acid) (4), which is widely used in medical practice and is analogous in action [Mashkovsky M.D. Medicines - 16th ed., Rev., Rev. and add. - M .: New wave: Publisher Umerenkov, 2010. - S.176-177].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных N-гетариламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.The objective of the invention is to search for a series of derivatives of N-hetarylamides of 4-aryl-2,4-dioxobutanoic acids substances with a pronounced analgesic effect and low toxicity.

Поставленная задача достигается получением 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амида 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (1), обладающего анальгетической активностью.The problem is achieved by obtaining 2- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl) amide 2- (4-bromophenyl) -4-oxo-4-phenyl-2-butenoic acid (1), which has analgesic activity.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 4-бромфенил-5-арил-3-имино-3Н-фуран-2-она (5) с 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолом при эквимолярном соотношении реагентов в среде безводного толуола при кипячении реакционной смеси, с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:The claimed compound 1 is synthesized by the interaction of 4-bromophenyl-5-aryl-3-imino-3H-furan-2-one (5) with 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole at an equimolar ratio of reactants in anhydrous medium toluene when boiling the reaction mixture, followed by isolation of the target product by known methods according to the scheme:

Пример 1 получения соединения 1. К суспензии 3,28 г (0,01 моль) 4-бромфенил-5-арил-3-имино-3Н-фуран-2-она (2) в 50 мл безводного толуола прибавляют суспензию 1,29 г (0,01 моль) 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола в 35 мл безводного толуола и кипятят раствор 3 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетонитрила и высушивают. Выход 3,74 г (84%). Т.пл. 152-154°С. Найдено, %: С 51.41; Н 3.36; Br 18.09; N 12.68. C₁₉H₁₅BrN₄O₂S. Вычислено, %: С 51.48; Н 3.41; Br 18.02; N 12.64. ИК спектр (Specord M80, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3148 (NHCO), 1691 (CONH), 1608, 1595 (C⁴=O, C=C, C=N). Спектр ЯМР ¹Н (Mercury-300ВВ, ДМСО-d₆, ГМДС, δ, м.д.): 1.33 т (3Н, СН₃), 3.05 к (2Н, СН₂), 6.40 с (1Н, =СН), 7.09-7.64 м (9Н, С₆Н₅, C₆H₄Br), 8.81 с (1Н, NH), 11.87 c (1H, NH).A compounding example 1: A suspension of 1.29 is added to a suspension of 3.28 g (0.01 mol) of 4-bromophenyl-5-aryl-3-imino-3H-furan-2-one (2) in 50 ml of anhydrous toluene g (0.01 mol) of 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole in 35 ml of anhydrous toluene and the solution is boiled for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, the precipitate formed was filtered off, recrystallized from acetonitrile and dried. Yield 3.74 g (84%). Mp 152-154 ° C. Found,%: C 51.41; H 3.36; Br 18.09; N, 12.68. C ₁₉ H ₁₅ BrN ₄ O ₂ S. Calculated,%: C 51.48; H 3.41; Br 18.02; N, 12.64. IR spectrum (Specord M80, liquid paraffin, ν, cm ^-1 ): 3148 ( NH CO), 1691 ( CO NH), 1608, 1595 (C ⁴ = O, C = C, C = N). ¹ H NMR spectrum (Mercury-300BB, DMSO-d ₆ , GMDS, δ, ppm): 1.33 t (3H, CH ₃ ), 3.05 k (2H, CH ₂ ), 6.40 s (1H, = CH) 7.09-7.64 m (9H, C ₆ H ₅ , C ₆ H ₄ Br), 8.81 s (1H, NH), 11.87 s (1H, NH).

Заявляемое соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ацетонитриле, толуоле, диоксане, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.The inventive compound 1 is a yellow crystalline substance soluble in acetonitrile, toluene, dioxane, acetone, insoluble in water and hexane.

Анальгетическая активность соединения 1 изучена на белых нелинейных мышах массой 18-22 г по методу термического раздражения [В.В. Гацура. Методы первичных фармакологических исследований биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - 39 с.]. Исследуемое соединение 1 вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за 30 минут до помещения животных на горячую пластинку. Критерием болевого раздражения служил латентный период (в сек) от помещения мыши на «горячую пластинку» до первых признаков оборонительной реакции (отдергивание или облизывание лап, вертикальная стойка). Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил метамизол натрия в дозе 93 мг/кг (ЕД₅₀), а также диклофенак в дозе 10 мг/кг (ЕД₅₀). Результаты обработаны статистически с помощью программы MS Excel, 2003 и представлены в таблице 1.The analgesic activity of compound 1 was studied on white nonlinear mice weighing 18-22 g by the method of thermal irritation [V.V. Gatsura. Methods of primary pharmacological studies of biologically active substances. - M .: Medicine, 1974. - 39 p.]. Test compound 1 was administered intraperitoneally at a dose of 50 mg / kg in suspension in a 2% starch solution 30 minutes before the animals were placed on a hot plate. The latent period (in seconds) from placing the mouse on the “hot plate” to the first signs of a defensive reaction (pulling or licking paws, vertical stance) served as a criterion of pain irritation. Equivolume amount of 2% starch solution was administered to control animals. The reference drug was metamizole sodium at a dose of 93 mg / kg (ED ₅₀ ), as well as diclofenac at a dose of 10 mg / kg (ED ₅₀ ). The results were statistically processed using MS Excel, 2003 and are presented in table 1.

Острую токсичность (ДЛ₅₀) заявляемого соединения 1 определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 16-18 г при однократном внутрибрюшинном введении. За животными вели наблюдение в течение 10 суток, фиксируя поведение, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, тонус скелетной мускулатуры, реакции на тактильные, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние волосяного и кожного покрова, окраску видимых слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С.41-54]. Установлено, что ДЛ₅₀ соединения 1 составляет 1350 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к классу практически нетоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С.196-197]. Оно в 3,8 раза менее токсично, чем метамизол натрия, и в 18,2 раз менее токсично, чем диклофенак.Acute toxicity (DL ₅₀ ) of the claimed compound 1 was determined on white non-linear mice of both sexes weighing 16-18 g with a single intraperitoneal injection. The animals were monitored for 10 days, recording the behavior, intensity and nature of motor activity, the presence and nature of seizures, coordination of movements, skeletal muscle tone, reactions to tactile, sound and light stimuli, the frequency and depth of respiratory movements, heart rate, state hair and skin integument, coloration of visible mucous membranes, water and food intake, weight change [Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances / Po the general editorship of Corresponding Member of the Academy of Medical Sciences, Professor RW Khabrieva. - 2nd ed., Revised. and add. - M .: OJSC "Publishing house" Medicine ", 2005. - P.41-54]. It was found that the DL _{50 of} compound 1 is 1350 mg / kg. According to the classification of toxicity of drugs, compound 1 belongs to the class of practically non-toxic substances [Izmerov I.F., Sanotsky I.V., Sidorov K.K. Toxicometry parameters of industrial poisons. - M .: Medicine, 1977. - S.196-197]. It is 3.8 times less toxic than metamizole sodium, and 18.2 times less toxic than diclofenac.

В ходе проведенных исследований (см. табл.) установлено, что соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность. Так, через 120 минут после введения оно превышает по активности метамизол натрия в 1,84 раза и диклофенак в 1,33 раза. С учетом значений острой токсичности, соединение 1 имеет определенные преимущества перед метамизолом натрия и диклофенаком в плане его безопасности и эффективности.In the course of the studies (see table), it was found that compound 1 exhibits pronounced analgesic activity. So, after 120 minutes after administration, it exceeds the activity of metamizole sodium by 1.84 times and diclofenac by 1.33 times. Given the values of acute toxicity, compound 1 has certain advantages over metamizole sodium and diclofenac in terms of its safety and effectiveness.

ТаблицаTable Анальгетическая активность и острая токсичность соединения 1Analgesic activity and acute toxicity of compound 1 СоединениеCompound ДЛ₅₀, мг/кгDL ₅₀ , mg / kg Латентный период оборонительного рефлекса, с (через 120 мин)Latent period of the defensive reflex, s (after 120 min) КонтрольThe control -- 10,60±1,0910.60 ± 1.09 1one 13501350 32,80±2,77^***1**2*3 32.80 ± 2.77 ^{*** 1 ** 2 * 3} Метамизол натрияMetamizole sodium 350350 17,33±2,02^**1 17.33 ± 2.02 ^{** 1} ДиклофенакDiclofenac 7474 26,2±0,61^***1 26.2 ± 0.61 ^{*** 1} *=р<0,05, **=р<0,01, ***=р<0,001; 1 - по сравнению с контролем; 2 - по сравнению с метамизолом натрия; 3 - по сравнению с диклофенаком* = p <0.05, ** = p <0.01, *** = p <0.001; 1 - compared to control; 2 - compared with metamizole sodium; 3 - compared with diclofenac

Таким образом, 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амид 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (1) проявляет более высокую анальгетическую активность по сравнению со структурным аналогом и эталонами сравнения, а также является практически нетоксичным, что делает возможным использование его для создания новых лекарственных средств, обладающих анальгетической активностью.Thus, 2- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl) amide of 2- (4-bromophenyl) -4-oxo-4-phenyl-2-butenoic acid (1) exhibits a higher analgesic activity compared to structural analogue and standards of comparison, and is also practically non-toxic, which makes it possible to use it to create new drugs with analgesic activity.

ЛитератураLiterature

1. Пулина Н.А., Залесов В.В., Юшков В.В., Мокин П.А., Собин Ф.В. и др. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - №2. - С.37-40.1. Pulina N.A., Zalesov V.V., Yushkov V.V., Mokin P.A., Sobin F.V. et al. Synthesis and biological activity of salts of heterocyclic amines and heterylamides based on 4-aryl-2,4-dioxobutanoic acids // Problems of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. - 2008. - No. 2. - S. 37-40.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С.164-165, 176-177.2. Mashkovsky M.D. Medicines - 16th ed., Rev., Rev. and add. - M .: New wave: Publisher Umerenkov, 2010. - S.164-165, 176-177.

3. В.В. Гацура. Методы первичных фармакологических исследований биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - 39 с.3. V.V. Gatsura. Methods of primary pharmacological studies of biologically active substances. - M .: Medicine, 1974. - 39 p.

4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С.41-54.4. Guidance on the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances / Under the general editorship of the corresponding member of RAMS, Professor R.U. Khabrieva. - 2nd ed., Revised. and add. - M .: OJSC "Publishing house" Medicine ", 2005. - P.41-54.

5. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С.196-197.5. Izmerov I.F., Sanotsky I.V., Sidorov K.K. Toxicometry parameters of industrial poisons. - M .: Medicine, 1977. - S.196-197.

Claims (1)

2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амид 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты формулы

,
обладающий анальгетической активностью. 2- (4-bromophenyl) -4-oxo-4-phenyl-2-butenoic acid 2- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl) amide of the formula

,
possessing analgesic activity.