RU2676277C2 - Доноры нитроксила с улучшенным терапевтическим индексом - Google Patents
Доноры нитроксила с улучшенным терапевтическим индексом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2676277C2 RU2676277C2 RU2015134581A RU2015134581A RU2676277C2 RU 2676277 C2 RU2676277 C2 RU 2676277C2 RU 2015134581 A RU2015134581 A RU 2015134581A RU 2015134581 A RU2015134581 A RU 2015134581A RU 2676277 C2 RU2676277 C2 RU 2676277C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- nitroxyl
- pharmaceutical composition
- compounds
- Prior art date
Links
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 153
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 372
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 110
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 21
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 20
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 17
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 14
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- RZRWBKKAFHXNEQ-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-methylsulfonylbenzenesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NO RZRWBKKAFHXNEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 description 50
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 49
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 41
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 34
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 34
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000010452 phosphate Chemical class 0.000 description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 29
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 28
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 26
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 25
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 24
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 24
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 24
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 20
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 20
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 19
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 16
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KJWSCAFWUBVQPU-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-methylsulfonylbenzenesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)NO)=C1 KJWSCAFWUBVQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 15
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 14
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- -1 1-prop-1-enyl Chemical group 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- LIXKIXWSKOENAB-UHFFFAOYSA-N cimlanod Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NO)O1 LIXKIXWSKOENAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical class [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 10
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 10
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 10
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 9
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 9
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 8
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 8
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 7
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 6
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 6
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 6
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 5
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 5
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 238000004435 EPR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 4
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 4
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- CQEFJGDLGWJIRV-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 CQEFJGDLGWJIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- JMMCYSCEKRWYEJ-UHFFFAOYSA-M chembl1627016 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]N=[N+]([O-])[O-] JMMCYSCEKRWYEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006532 (C3-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZRODMXZJNLQGD-UHFFFAOYSA-N ONS(=O)=O Chemical class ONS(=O)=O ZZRODMXZJNLQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000005264 electron capture Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 2
- 230000010117 myocardial relaxation Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical class OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 1
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006593 (C2-C3) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-[[1-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNNRJWKCQVUBDZ-UHFFFAOYSA-N 5-methylfuran-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)O1 YNNRJWKCQVUBDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000117281 Aora Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical class [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940122434 Calcium sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000034710 Cerebral arteriovenous malformation Diseases 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical class [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012742 Diarrhoea infectious Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000002263 Intracranial Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 1
- 206010048858 Ischaemic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010029165 Metmyoglobin Proteins 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102400001263 NT-proBNP Human genes 0.000 description 1
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical class [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000025584 Pericardial disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033774 Ventricular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 206010047295 Ventricular hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002251 absorbable suture material Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000034 arteriovenous malformations of the brain Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950004221 besilate Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229950005341 bucindolol Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000006170 carotid stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 1
- 210000003748 coronary sinus Anatomy 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012628 flowing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical class OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 1
- 208000006887 mitral valve stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000162 organ preservation solution Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 108010008064 pro-brain natriuretic peptide (1-76) Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- AJKIRUJIDFJUKJ-UHFFFAOYSA-N taurolidine Chemical compound C1NS(=O)(=O)CCN1CN1CNS(=O)(=O)CC1 AJKIRUJIDFJUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004267 taurolidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006370 trihalo methyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/64—Sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Настоящие изобретение относится к N-замещенным соединениям, производным гидроксиламина формул 1 и 2. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения сердечной недостаточности, и наборам, содержащим такие соединения или фармацевтическую композицию в сухом виде. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 ил., 15 табл., 3 пр.
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Известно, что нитроксил (HNO) оказывает положительные кардиоваскулярные эффекты в in vitro и in vivo моделях сердечной недостаточности. Однако при физиологических значениях pH нитроксил димеризуется с образованием азотноватистой кислоты, которая затем дегидрируется до оксида азота; в связи с нестабильностью, нитроксил для терапевтического применения должен образовываться in situ из донорских соединений. Различные соединения, способные быть донорами нитроксила, были описаны и предложены для использования в лечении нарушений, которые известно, что реагируют или предположительно реагируют на лечение нитроксилом. Смотреть, например, патенты США №№ 6936639; 7696373; 8030356; 8268890; 8227639; и 8318705 и патентные заявки США (опубликованные через 18 месяцев с даты приоритета) № 2009/0281067; 2009/0298795; 2011/0136827; и 2011/0144067. Хотя все эти соединения способны быть донорами нитроксила, они отличаются по физико-химическим свойствам, и сохраняется потребность в установлении доноров нитроксила, которые обладают физико-химическим свойствами наиболее подходящими для лечения определенных клинических состояний с использованием определенных путей введения.
В патенте США № 8030056 описывается синтез производных соединений типа кислот Пилоти, которые способны быть донорами нитроксила в физиологических условиях и которые можно использовать в лечении сердечной недостаточности и ишемически-реперфузионного повреждения. Донор нитроксила CXL-1020 (N-гидрокси-2-метансульфонилбензол-l-сульфонамид) оценивали в фазе I исследовании безопасности на здоровых добровольцах и в фазе IIa плацебо-контролируемом, двойном слепом, с увеличением дозы исследовании, проведенном в нескольких больницах. Sabbah et at, "Nitroxyl (HNO) a novel approach for the acute treatment of heart failure", Circ Heart Fail., опубликовано он-лайн 9 октября 2013 (Online ISSN: 1941-3297, Print ISSN: 1941-3289). Исследования показали, что у пациентов с систолической сердечной недостаточностью, CXL-1020, при внутривенном введенении в виде водного раствора с pH = 4, снижал давление заполнения как левого, так и правого желудочка и общее сосудистое сопротивление, в то же время увеличивая сердечный индекс и индекс систолического объема кровотока. Таким образом, исследования показали, что CXL-1020 усиливает функцию миокарда у пациентов, страдающих от сердечной недостаточности. Однако обнаружили, что при использовании пороговых доз CXL-1020, необходимых для получения гемодинамических эффектов, соединение вызывает побочные эффекты, включая неприемлемые уровни воспалительного раздражения в месте внутривенного введения и дистальнее его, и авторы сообщают, что в связи с указанными побочными эффектами соединение не является конкурентоспособным кандидатом в виде лекарственного средства для применения у человека. Таким образом, существует потребность в создании новых соединений-доноров нитроксила и композиций, которые можно использовать для лечения сердечной недостаточности, и которые имеют подходящий токсикологический профиль. Создание таких соединений предусматривает понимание фармакокинетического профиля, связанного со способностью соединения быть донором нитроксила, и факторов, влияющих на токсикологический профиль. Непонимание этих факторов препятствует созданию соединений-доноров нитроксила, предназначенных для клинического использования.
Соответственно, существует необходимость в создании композиций, содержащих соединения-доноры нитроксила, для парентерального и/или перорального введения, которые достаточно стабильны и имеют подходящие фармакологические и токсикологические профили.
Кроме того, включение в состав смеси соединений-доноров нитроксила оказалось сложной задачей. Многие из существующих доноров нитроксила нерастворимы в водных растворах и/или недостаточно стабильны. Проблемы, связанные с растворимостью и стабильностью, часто исключают использование таких соединений в виде фармацевтических композиций, предназначенных для парентерального и/или перорального введения.
Цитирование какой-либо ссылки в разделе 1 настоящего приложения не следует истолковывать как допущение, что такая ссылка является прототипом настоящей заявки.
2. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее описание относится к изобретению соединений-доноров нитроксила, которые высокоэффективны в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (например, сердечной недостаточности) и имеют соответствующий токсикологический профиль.
В конкретном варианте осуществления соединение-донор нитроксила по изобретению представляет собой соединение формулы (1):
В другом варианте осуществления соединение-донор нитроксила по изобретению представляет собой соединение формулы (2):
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (3):
где R представляет собой водород, -(C1-C6)алкил, -(C2-C4)алкенил, фенил, бензил, циклопентил, циклогексил, -(C5-C7)гетероциклоалкил, бензилокси, -O-(C1-C6)алкил, -NH2, -NH-(С1-C4)алкил, или -N((С1-C4)алкил)2, где указанные -(C1-C6)алкил, -(C2-C4)алкенил, фенил, бензил, циклопентил, циклогексил, -(C5-C7)гетероциклоалкил, бензилокси, -O-(C1-C6)алкил,-NH-(С1-C4)алкил, или -N((С1-C4)алкил)2 могут быть незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -(С1-C6)алкила, -(C2-C4)алкенила, -(C2-C3)алкинила, -(5- или 6-членного)гетероарила, -O- (C1-C6)алкила, -S-(C1-C6)алкила, -C(галоген)3, -CH(галоген)2, -CH2(галоген), -CN, -NО2, -NH2, -NH-(C1-C4)алкила, -N(-(-(C1-C4)алкил)2, -C(=О)(C1-C4)алкила, -C(=О)О(C1-C4)алкила, -OC(=О)-(C1-C4)алкила, -OC(=О)NH2, -S(=О)(C1-C4) алкила, или -S(=О)2(C1-C4)алкила. В конкретных вариантах осуществления R представляет собой метил, этил, бензил или фенил. В конкретных вариантах осуществления R представляет собой метил или этил. В конкретных вариантах осуществления R представляет собой метил. В конкретных вариантах осуществления R представляет собой этил. В конкретных вариантах осуществления R представляет собой бензил или фенил. В конкретных вариантах осуществления, R представляет собой бензил. В конкретных вариантах осуществления, R представляет собой фенил.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (4):
где R и его варианты осуществления имеют значения, указанные выше для соединения формулы (3). Соединения по изобретению имеют или предполагается, что имеют, весьма благоприятный терапевтический индекс. В частности, соединения формулы (1) и формулы (2) имеют подходящие гемодинамические профили и токсикологические профили. Токсикологические профиль соединений формулы (1) и формулы (2) существенно улучшается по сравнению с соединением-кандидатом для клинического исследования CXL-1020. Установлено, что благоприятный токсикологический профиль соединений формулы (1) и формулы (2) отчасти связан со временем полураспада соединений и выявлением оптимального диапазона периода полураспада таких доноров нитроксила. Соединение формулы (1) имеет период полураспада приблизительно 68 минут при измерении в аэрированном фосфатно-солевом буферном растворе (PBS) при pH 7,4, и приблизительно 65 минут при измерении в плазме человека при pH 7,4 в присутствии антикоагулянта (например, гепарина или цитрата натрия), каждое из измерений проводили в условиях, указанных в Примере 4. Соединение формулы (2) имеет период полураспада приблизительно 50 минут при измерении в аэрированном фосфатно-солевом буферном растворе (PBS) при pH 7,4, и приблизительно 37 минут при измерении в плазме человека при pH 7,4 в присутствии антикоагулянта (например, гепарина или цитрата натрия), каждое из измерений проводили в условиях, указанных в Примере 4.
Кроме того, соединения формулы (1) и формулы (2) стабильны в водных растворах и хорошо растворимы в воде; таким образом, они подходят как для парентерального, так и для перорального введения. Соединение формулы (1) имеет значение равновесной растворимости в воде выше 100 мг/мл, в то время как соединение формулы (2) имеет значение равновесной растворимости в воде приблизительно 10 мг/мл (например, в условиях, указанных в Примере 5).
Соединения по изобретению можно использовать для лечения различных состояний, которые реагируют на терапию нитроксилом. Например, соединение-донор нитроксила по изобретению можно использовать для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В конкретных вариантах осуществления соединение-донор нитроксила по изобретению можно использовать для лечения сердечно-сосудистого заболевания, ишемически-реперфузионного повреждения, легочной гипертензии или другого состояния, реагирующего на лечение нитроксилом. В других вариантах осуществления соединение-донор нитроксила по изобретению можно использовать для лечения сердечной недостаточности. В конкретном варианте осуществления соединение по изобретению можно использовать для лечения декомпенсированной сердечной недостаточности (например, острой декомпенсированной сердечной недостаточности). В определенных вариантах осуществления соединения по изобретению можно использовать для лечения систолической сердечной недостаточности. В конкретных вариантах осуществления соединения по изобретению можно использовать для лечения диастолической сердечной недостаточности.
В одном аспекте соединения по изобретению могут быть введены путем парентерального (например, подкожного, внутримышечного, внутривенного или внутрикожного) введения. Соединения по изобретению не вызывают нежелательных местных побочных эффектов (например, раздражения и/или воспаления) во время или после парентерального введения в дозах, способных обеспечить требуемый уровень эффективности.
В вариантах осуществления, в которых соединение по изобретению вводят парентерально, его, как правило, вводят в виде водного раствора или суспензии. Водный раствор или суспензия могут иметь значение pH приблизительно от 4 до 6,5. В конкретных вариантах осуществления соединение по изобретению может быть включено в состав для парентеральной инъекции со значением pH приблизительно от 4 до 5. В других вариантах осуществления соединение по изобретению может быть включено в состав для парентеральной инъекции со значением pH приблизительно от 5 до 6. В некоторых вариантах осуществления препарат для парентерального введения может содержать вещество, увеличивающее стабильность.
При введении парентерально (например, внутривенно) человеческому индивиду, соединение по изобретению можно вводить со скоростью приблизительно от 5 мкг/кг/мин до 100 мкг/кг/мин. В определенных вариантах осуществления соединение по изобретению можно вводить человеческому индивиду со скоростью приблизительно от 10 мкг/кг/мин до 70 мкг/кг/мин. В определенных вариантах осуществления соединение по изобретению можно вводить человеческому индивиду со скоростью приблизительно от 15 мкг/кг/мин до 50 мкг/кг/мин. В определенных вариантах осуществления соединение по изобретению можно вводить человеческому индивиду со скоростью приблизительно от 20 мкг/кг/мин до 40 мкг/кг/мин.
В другом варианте осуществления соединения по изобретению могут быть включены в состав для перорального введения. Соединения для перорального введения могут быть созданы в виде жидких или твердых лекарственных форм. В конкретных вариантах осуществления, где соединение-донор нитроксила создают в виде пероральной жидкой лекарственной формы, полиэтиленгликоль 300 (PEG300) может служить в качестве типичного вспомогательного вещества.
3. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 представлен гемодинамический профиль CXL-1020 и двух соединений по изобретению (соединения формулы (1) и формулы (2)), полученный с использованием модели сердечной недостаточности, вызванной стимуляцией тахикардии (смотреть Пример 6). Каждое соединение вводили внутривенно со скоростью 100 мкг/кг/мин. Гемодинамические параметры получали через 180 мин после введения соответствующего соединения.
На фиг. 2 представлен гемодинамический профиль соединения формулы (1) при использовании в различных дозах в модели сердечной недостаточности, индуцированной тахикардией для бодрствующих животных (смотреть Пример 6).
На фиг. 3 представлен гемодинамический профиль соединения формулы (1) после индукции сердечной недостаточности у собак. Гемодинамику оценивали с использованием модели сердечной недостаточности, вызванной микроэмболизацией у собак (смотреть Пример 7). Данные представлены для конечного момента времени при проведении инфузии (180 мин.) для двух значений скорости инфузии.
На фиг. 4 представлена оценка токсикологического профиля CXL-1020 и двух соединений-доноров нитроксила по изобретению (соединения формулы (1) и формулы (2)) после 24-часовой инфузии в различных дозах с использованием модели введения лекарств в периферические вены собак (смотреть Пример 9). Основные маркеры воспаления, которые измеряли, включали количество лейкоцитов (WBC), фибриноген, и C-реактивный белок (CRP).
На фиг. 5 показаны значения показателей воспаления, полученные в модели с имплантацией собакам центрального катетера на 72 часа, при использовании различных доз CXL-1020 и соединений формул (1) и (2) (смотреть Пример 9).
4. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение включает в себя следующее.
(1.) Соединение формулы (1):
(2.) Соединение формулы (2):
(3.) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по указанному выше п. (1.) или указанному выше п. (2.) и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
(4.) Фармацевтическая композиция по указанному выше п. (3.), где фармацевтическая композиция предназначена для внутривенного введения.
(5.) Фармацевтическая композиция по указанному выше п. (3.) или п. (4.), где фармацевтическая композиция имеет значение pH приблизительно от 4 до 6.
(6.) Фармацевтическая композиция по любому из вышеуказанных пунктов (3.)-(5.), где фармацевтическая композиция имеет значение pH приблизительно от 4 до 5.
(7.) Фармацевтическая композиция по любому из вышеуказанных пунктов (3.)-(6.), где фармацевтическая композиция имеет значение pH приблизительно 4.
(8.) Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающий введение эффективного количества соединения по указанному выше п. (1.) или п. (2.) или фармацевтической композиции по любому из указанных выше пп. (3.)-(7.) пациенту, который в этом нуждается.
(9.) Способ по указанному выше п. (8.), в котором сердечно-сосудистое заболевание представляет собой сердечную недостаточность.
(10.) Способ по указанному выше п. (8.) или п. (9.), в котором сердечно-сосудистое заболевание представляет собой острую декомпенсированную сердечную недостаточность.
(11.) Способ по любому из указанных выше пп. (8.)-(10,), в котором соединение или фармацевтическую композицию вводят внутривенно.
(12.) Способ по любому из указанных выше пп. (8.)-(11.), в котором соединение или фармацевтическую композицию вводят в дозе приблизительно от 20 мкг/кг/минуту соединения формулы (1) или (2) до 40 мкг/кг/минуту соединения формулы (1) или (2).
(13.) Способ по любому из указанных выше пп. (8.)-(10,), в котором соединение или фармацевтическую композицию вводят перорально.
(14.) Набор, содержащий соединение по указанному выше п. (1.) или п. (2.) в сухом виде или фармацевтическую композицию по любому из указанных выше пп. (3.)-(7.) в сухом виде; и фармацевтически приемлемый жидкий разбавитель.
(15.) Использование соединения по указанному выше п. (1.) или п. (2.) или использование фармацевтической композиции по любому из указанных выше пп. (3.)-(7.) для изготовления лекарственного средства, применяемого для лечения сердечно-сосудистого заболевания.
(16.) Использование соединения по указанному выше п. (1.) или п. (2.) или использование фармацевтической композиции по любому из указанных выше пп. (3.)-(7.) для изготовления лекарственного средства, применяемого для лечения сердечной недостаточности.
(17.) Использование соединения по указанному выше п. (1.) или п. (2.) или использование фармацевтической композиции по любому из указанных выше пп. (3.)-(7.) для изготовления лекарственного средства, применяемого для лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности.
(18.) Соединение по указанному выше п. (1.) или п. (2.) или фармацевтическая композиция по любому из указанных выше пп. (3.)-(7.), предназначенное для использования в лечении сердечно-сосудистого заболевания.
(19.) Соединение по указанному выше п. (1.) или п. (2.) или фармацевтическая композиция по любому из указанных выше пп. (3.)-(7.), предназначенное для использования в лечении сердечной недостаточности.
(20.) Соединение по указанному выше п. (1.) или п. (2.) или фармацевтическая композиция по любому из указанных выше пп. (3.)-(7.), предназначенное для использования в лечении острой декомпенсированной сердечной недостаточности.
4.1 Определения
Если явно не указано иное, следующие термины, которые используются в описании, имеют значения, указанные ниже.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли любого терапевтического агента, описанного в настоящем документе, указанная соль может включать любой из множества органических и неорганических противоионов, известных в данной области, и указанная соль является фармацевтически приемлемой. Если терапевтический агент содержит кислотную функциональную группу, различные иллюстративные варианты осуществления противоионов представляют собой натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкил аммония и т.п. Если терапевтический агент содержит щелочную функциональную группу, фармацевтически приемлемая соль может включать в качестве противоиона, в качестве примера, органическую или неорганическую кислоту, такую как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и т.п. Иллюстративные соли включают, но не ограничиваются ими, соли сульфата, цитрата, ацетата, хлорида, бромида, иодида, нитрата, бисульфата, фосфата, кислого фосфата, лактата, салицилата, кислого цитрата, тартрата, олеата, танната, пантотената, битартрата, аскорбата, сукцината, малеата, бесилата, фумарата, глюконата, глюкароната, сахарата, формиата, бензоата, глутамата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната и п-толуолсульфоната. Соответственно, соли могут быть получены из соединения любой из формул, описанных в настоящем документе, имеющего кислую функциональную группу, такую как функциональная группа карбоновой кислоты, и фармацевтически приемлемого неорганического или органического основания. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, гидроксиды щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; гидроксиды щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний; гидроксиды других металлов, таких как алюминий и цинк; аммиак, органические амины, такие как незамещенные или гидрокси-замещенные моно-, ди-, или триалкиламины; дициклогексиламин; трибутиламин; пиридин; N-метил-N-этиламин; диэтиламин; триэтиламин; моно-, ди- или три-(2-гидрокси-низшие алкиламины), такие как моно-, бис-, или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2-гидрокси-трет-бутиламин или трис-(гидроксиметил) метиламин, N,N-ди-низший алкил-N-(гидрокси-низший алкил)-амины, такие как N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил) амин, или три-(2-гидроксиэтил)амин; N-метил-D-глюкамин; и аминокислоты, такие как аргинин, лизин и т.п. Соль также может быть получена из соединения любой из формул, описанных в настоящем документе, имеющего щелочную функциональную группу, такую как функциональная аминогруппа, и фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислоты. Подходящие кислоты включают гидросульфат, лимонную кислоту, уксусную кислоту, соляную кислоту (НСl), бромоводородную кислоту (HBr), иодоводородную кислоту (HI), азотную кислоту, фосфорную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, винную кислоту, аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, муравьиную кислоту, бензойную кислоту, глутаминовую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и п-толуолсульфокислоту.
Термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" относится к любому веществу, не к самому терапевтическому агенту, используемому в качестве носителя, разбавителя, адъюванта, связующего вещества, и/или средства для доставки терапевтического агента пациенту, или добавляемого к фармацевтической композиции для улучшения его обработки или свойств при хранении или для обеспечения или упрощения создания соединения или фармацевтической композиции в стандартной дозированной форме для введения. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества известны в фармацевтической области и описаны, например, в Gennaro, Ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20 thEd. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000) and Handbook of Pharmaceutical excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., (например, 1-е, 2-е и 3-е издания, 1986, 1994 и 2000, соответственно). Как известно специалистам в данной области, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут обеспечивать различные функции и могут быть описаны как смачивающие реагенты, буферные реагенты, суспендирующие реагенты, смазывающие вещества, эмульгаторы, разрыхлители, абсорбенты, консерванты, сурфактанты, красители, ароматизаторы, и подсластители. Примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают, без ограничения: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза, и гидроксипропилцеллюлоза; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные реагенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический физиологический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) pH-забуференные растворы; (21) сложные полиэфиры, поликарбонаты и/или полиангидриды; и (22) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических препаратах.
Термин "единичная дозированная форма" относится к физически дискретной единице, подходящей в качестве однократной дозы для человека или животного. Каждая единичная дозированная форма может содержать заданное количество терапевтического агента, рассчитанное на получение желаемого эффекта.
Если явно не указано иное, термин "пациент" относится к животному, такому как млекопитающее, включая, но без ограничения человека. Таким образом, способы, описанные в настоящем документе, можно использовать в лечении человека и в ветеринарии. В конкретных вариантах осуществления пациент представляет собой млекопитающее. В определенных вариантах осуществления пациент является человеком.
"Эффективное количество" относится к такому количеству терапевтического агента или его фармацевтически приемлемой соли, которое в сочетании с его параметрами эффективности и потенциальной токсичности, а также на основе знаний практикующего специалиста, должно быть эффективным в данной терапевтической форме. Как известно в данной области, эффективное количество может быть введено в одной или нескольких дозах.
"Лечение", "проведение лечения" и т.п. представляет собой подход, направленный на получение благоприятного или желаемого результата, включая клинические результаты. Применительно к описанию, благоприятные или желаемые результаты включают в себя, но не ограничиваются ими, ингибирование и/или подавление наступления и/или развития состояния или уменьшение тяжести такого состояния, например, уменьшение числа и/или тяжести симптомов, связанных с состоянием, улучшение качества жизни пациентов, страдающих от состояния, снижение дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения состояния, увеличение эффекта другого лекарственного средства, которое пациент принимает из-за состояния, и/или увеличение срока выживаемости пациентов, имеющих состояние.
"Предотвратить", "предотвращение" и т.п. относится к снижению вероятности развития состояния у пациента, который не имеет состояния, но имеет риск развития состояния. Пациент, "имеющий риск", может иметь или не иметь выявляемое состояние, и у него может проявляться или не проявляться выявляемое состояние до применения способов лечения, описанных в настоящем документе. "Имеющий риск" означает, что пациент имеет один или несколько так называемых факторов риска, которые представляют собой измеряемые параметры, которые коррелируют с развитием состояния и которые известны в данной области. Пациент, имеющий один или несколько указанных факторов риска, имеет более высокую вероятность развития заболевания, чем пациент, не имеющий фактор(ов) риска.
"Положительный инотроп" относится к агенту, который вызывает увеличение сократительной функции миокарда. Типичные положительные инотропы представляют собой агонист бета-адренорецепторов, ингибиторы активности фосфодиэстеразы, и сенсибилизаторы кальция. Агонисты бета-адренорецепторов включают, среди прочего, допамин, добутамин, тербуталин, и изопротеренол. Аналоги и производные таких соединений также предполагаются. Например, в патенте США № 4663351 описано a пролекарство добутамин, которое можно вводить перорально.
Состояние, которое "реагирует на лечение нитроксилом" включает любое состояние, при котором введение соединения, которое служит донором эффективного количества нитроксила в физиологических условиях, лечит и/или предотвращает состояние, в том виде, как эти термины определены в описании. Состояние, симптомы которого подавляются или уменьшаются после введения донора нитроксила, является состоянием, которое реагирует на лечение нитроксилом.
"Легочная гипертензия" или "PH" относится к состоянию, при котором повышается давление в легочной артерии. Согласно принятому в настоящее время гемодинамическому определению PH представляет собой состояние, при котором среднее значение давления в легочной артерии (MPAP) в состоянии покоя большее или равное 25 мм рт.ст.. Badesch et al., J. Amer. Coll. Cardiol. 54(Suppl.):S55-S66 (2009).
"N/A" означает “не оценивали”.
"(C1-C6)алкил" относится к насыщенным линейным или разветвленным углеводородным структурам, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Если указывается алкильный остаток, имеющий определенное число атомов углерода, предполагается, что охватываются все геометрические изомеры, имеющие указанное число атомов углерода, таким образом, например, "пропил" включает н-пропил и изо-пропил, и "бутил" включает н-бутил, сек-бутил, изо-бутил и терт-бутил. Примеры (C1-C6)алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, терт-бутил, н-гексил и т.п. "(C1-C4)алкил" относится к насыщенным линейным или разветвленным углеводородным структурам, имеющим 1, 2, 3, или 4 атома углерода. Примеры (C1-C4)алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, терт-бутил.
"(C3-C5)алкил" относится к насыщенным линейным или разветвленным углеводородным структурам, имеющим 3, 4, или 5 атомов углерода. Если указывается алкильный остаток, имеющий определенное число атомов углерода, предполагается, что охватываются все геометрические изомеры, имеющие указанное число атомов углерода, таким образом, например, "пропил" включает н-пропил и изо-пропил и "бутил" включает н-бутил, сек-бутил, изо-бутил и терт-бутил. Примеры (C3-C5)алкильных групп включают н-пропил, изо-пропил, н-бутил, терт-бутил, n-пентил и т.п.
"(C2-C4)алкенил" относится к линейному или разветвленному ненасыщенному углеводородному радикалу, имеющему 2, 3, или 4 атомов углерода и двойную связь в любом положении, например, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метилэтенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил и т.п.
"(C2-C3)алкинил" относится к линейному нециклическому углеводороду, имеющему 2 или 3 атома углерода и содержащему по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Примеры (C2-C3)алкенилов включают винил, аллил, и 1-проп-1-енил.
"(C5-C7)гетероциклоалкил" относится к 5-, 6-, или 7-членному, насыщенному или ненасыщенному, содержащему мостиковые связи, моно- или бициклическому гетероциклу, содержащему в кольце 1, 2, 3, или 4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы. Примеры (C5-C7) гетероциклоалкильных групп включают пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидро-оксазинил, тетрагидрофуран, тиолан, дитиолан, пирролин, пирролидин, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, тетразол, пиперидин, пиридазин, пиримидин, пиразин, тетрагидрофуранон, γ-бутиролактон, α-пиран, γ-пиран, диоксолан, тетрагидропиран, диоксан, дигидротиофен, пиперазин, триазин, тетразин, морфолин, тиоморфолин, диазепан, оксазин, тетрагидро-оксазинил, изотиазол, пиразолидин и т.п.
"(5- или 6-членный)гетероарил" относится к моноциклическому ароматическому гетероциклическому кольцу, состоящему из 5 или 6 членов, т.е. к моноциклическому ароматическому кольцу, содержащему по меньшей мере один кольцевой гетероатом, например, 1, 2, 3, или 4 кольцевых гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы. Примеры -(5- или 6-членных)гетероарилов включают пиридил, пирролил, фурил, имидазолил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,5-триазинил и тиофенил.
“Галоген” относится к -F, -CI, -Br или -I.
“Сульфо-н-бутиловый эфир β-циклодекстрина" относится к β-циклодекстрину, имеющему по меньшей мере одну группу -OH, который получают путем замещения атома водорода -(CH2)4-S(О)2-OH или -(CH2)4-S(О)2-O-Z+ для получения -О-(CH2)-S(О)2-OH или -О-(CH2)4-S(О)2-O-Z+ группы, соответственно, где Z+ представляет собой катион, такой как натрий, калий, аммоний, тетраметиламмоний, и тому подобное. В одном варианте осуществления каждый Z представляет собой натрий.
4.2 Соединения-доноры нитроксила с улучшенным терапевтическим индексом
В одном аспекте изобретение относится к новым соединениям, подходящим для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (например, сердечной недостаточности). В частности, изобретение предлагает соединения-доноры нитроксила, которые обладают сочетанием свойств, которые делают их подходящими для использования в качестве лекарственного средства для человека. В частности, соединения-доноры нитроксила по изобретению иметь соответствующие периоды полураспада, благоприятный терапевтический индекс, являются хорошо растворимыми в воде и обладают достаточной стабильностью в твердом состоянии. В таблице 1 представлены два конкретных соединения N-гидроксисульфонамида, являющихся донорами нитроксила, по изобретению, которые обладают такими желательными свойствами и, следовательно, подходят для терапевтического применения у человека.
Таблица 1 Соединения-доноры нитроксила по изобретению |
|
(1) N-гидрокси-5-метилфуран-2-сульфонамид |
(2) N-гидрокси-3-метансульфонилбензол-1-сульфонамид |
В конкретных вариантах осуществления соединения-доноры нитроксила, приведенные в табл. 1, могут быть использованы в качестве фармацевтически приемлемой соли.
В других вариантах осуществления N-гидрокси-группа соединений, перечисленных в таблице 1, может быть этерифицирована для получения пролекарств соединений.
Например, изобретение предлагает соединения формулы (3):
где R представляет собой водород, -(С1-C6)алкил, -(C2-C4)алкенил, фенил, бензил, циклопентил, циклогексил, -(C5-C7) гетероциклоалкил, бензилокси, -О-(C1-C6)алкил, -NH2, -NH-(C1-C4)алкил, или -N((C1-C4)алкил)2, где указанный -(С1-C6)алкил, -(C2-C4) алкенил, фенил, бензил, циклопентил, циклогексил, -(C5-C7)гетероциклоалкил, бензилокси, -О-(С1-C6)алкил, -NH-(C1-C4)алкил, или -N((C1-C4)алкил)2 могут быть не замещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -(С1-C6)алкила, -(C2-C4)алкенила, -(C2-C3)алкинила, -(5- или 6-членного)гетероарила, -O-(C1-C6)алкила, -S-(С1-C6)алкила, -C(галоген)3, -CH(галоген)2, -CH2(галоген), -CN, -NО2, -NH2, -NH-(C1-C4)алкила, -N(-(C1-C4)алкил)2, -C(=О)(С1-C4)алкила, -C(=О)О(С1-C4)алкила, -OC(=О)(С1-C4)алкила, -OC(=О)NH2, -S(=О)(С1-C4)алкила, или -S(=О)2(C1-C4)алкила. В конкретных вариантах осуществления R представляет собой метил, этил, бензил или фенил.
В конкретных вариантах осуществления, где соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (3), R представляет собой метил. В других вариантах осуществления, где соединение имеет формулу (3), R представляет собой этил. В определенных вариантах осуществления, где соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (3), R представляет собой метил или этил. В других вариантах осуществления, где соединение имеет формулу (3), R представляет собой фенил. В других вариантах осуществления, где соединение имеет формулу (3), R представляет собой бензил. В конкретных вариантах осуществления, где соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (3), R представляет собой бензил или фенил. В других вариантах осуществления, где соединение имеет формулу (3), R представляет собой -NH2. В каждом из вышеупомянутых вариантов осуществления в данном параграфе, R является незамещенным в одном варианте осуществления, монозамещенным в другом варианте осуществления, двузамещенным двумя независимо выбранными заместителями в дополнительном варианте осуществления, или трехзамещенным тремя независимо выбранными заместителями в дополнительном варианте осуществления. В различных вариантах осуществления каждого из вышеупомянутых вариантов осуществления в данном параграфе, заместитель представляет собой -галоген, -NH2, -NHCH3, -CF3 и -OCH3, или заместители независимо выбирают из -галогена, -NH2, -NHCH3, -CF3 и -OCH3.
Например, изобретение предлагает соединения формулы (4):
где R и его необязательный заместитель(ли) является такими, как определено выше, в отношении соединения формулы (3).
В конкретных вариантах осуществления, где соединение по изобретению представляет собой соединение (4), R представляет собой метил. В других вариантах осуществления, где соединение имеет формулу (4), R представляет собой этил. В определенных вариантах осуществления, где соединение по изобретению представляет собой соединение (4), R представляет собой метил или этил. В других вариантах осуществления, где соединение имеет формулу (4), R представляет собой фенил. В других вариантах осуществления, где соединение имеет формулу (4), R представляет собой бензил. В конкретных вариантах осуществления, где соединение по изобретению представляет собой соединение (4), R представляет собой бензил или фенил. В других вариантах осуществления, где соединение имеет формулу (4), R представляет собой -NH2. В каждом из вышеупомянутых вариантов осуществления в данном параграфе, R является незамещенным в одном варианте осуществления, монозамещенным в другом варианте осуществления, двузамещенным двумя независимо выбранными заместителями в дополнительном варианте осуществления, или трехзамещенным тремя независимо выбранными заместителями в дополнительном варианте осуществления. В различных вариантах осуществления каждого из вышеупомянутых вариантов осуществления в данном параграфе, заместитель представляет собой -галоген, -NH2, -NHCH3, -CF3 и -OCH3, или заместители независимо выбирают из -галогена, -NH2, -NHCH3, -CF3 и -OCH3.
Неожиданно было обнаружено, что соединения-доноры нитроксила по изобретению обеспечивают уровни эффективности, сходные с CXL-1020, при введении пациентам, но с существенно сниженными побочными эффектами, а именно местными побочными эффектами (например, раздражение и/или воспаление) (смотреть Примеры 8 и 9). Кроме того, соединения-доноры нитроксила по изобретению обеспечивают наступление гемодинамических эффектов в течение 1 часа или меньше, что является желательным с клинической точки зрения.
Вне связи с какой-либо теорией, эксперименты, описанные в разделе “Примеры” настоящего описания, позволяют предположить, что доноры нитроксила, имеющие периоды полураспада по существу короче, чем 15 минут при измерении в PBS или плазме человека (смотреть Пример 4), такие как CXL-1020, создают высокую местную концентрацию нитроксила после введения, и что высокая местная концентрация нитроксила является причиной наблюдаемых нежелательных побочных эффектов. Известно, что нитроксил в высокой концентрации димеризуется, что приводит к образованию азотноватистой кислоты, которая способна производить гидроксильные радикалы. Альтернативно или дополнительно, пероксид, выделяемый лейкоцитами, может реагировать с нитроксилом с образованием гидроксильных радикалов. Гидроксильные радикалы могут быть токсичными для эндотелиальных клеток, что приводит к воспалению и/или непереносимости. В то время как соединения нитроксила с более длительными периодами полураспада теоретически производят гидроксильные радикалы за счет сходных механизмов, и можно ожидать, что образование таких радикалов будет снижено благодаря низким концентрациям нитроксила, соответственно снизится способность нитроксила димеризоваться или реагировать с пероксидом.
Поэтому предполагается, что соединения с очень большими периодами полураспада (например, больше чем 95 минут при измерении в плазме человека в соответствии со способом, описанным в Примере 4) имеют благоприятный токсикологический профиль; однако, поскольку предполагается, что указанные соединения удаляются из кровотока и/или разбавляются до образования нитроксила в существенных количествах, ожидается, что такие соединения имеют низкую эффективность.
Как описано в Примере 4, соединения формул (1) и (2) имеют периоды полураспада больше чем приблизительно 10 минут и меньше чем 95 минут при измерении в аэрированном фосфатно-солевом буферном растворе (PBS) при pH 7,4 и при измерении в плазме человека при pH 7,4 в присутствии антикоагулянта (например, гепарина или цитрата натрия), каждое измерение проводили в условиях, указанных в Примере 4. В частности, соединение формулы (1) имеет период полураспада приблизительно 68 минут при измерении в аэрированном фосфатно-солевом буферном растворе (PBS) при pH 7,4, и приблизительно 65 минут при измерении в плазме человека при pH 7,4 в присутствии антикоагулянта (например, гепарина или цитрата натрия), каждое измерение проводили в условиях, указанных в Примере 4. Соединение формулы (2) имеет период полураспада приблизительно 50 минут при измерении в аэрированном фосфатно-солевом буферном растворе (PBS) при pH 7,4, и приблизительно 37 минут при измерении в плазме человека при pH 7,4 в присутствии антикоагулянта (например, гепарина или цитрата натрия), каждое измерение проводили в условиях, указанных в Примере 4. Кроме того, как описано в примере 5, каждое из соединений формул (1) и (2) хорошо растворимы в воде, и, таким образом, пригодны для парентерального или перорального введения. Соединения можно включать в состав без добавления солюбилизирующего агента. Кроме того, как показано в Примерах 10-12, соединения формулы (1) и формулы (2) имеют отличную стабильность в фармацевтических композициях для парентерального (например, внутривенного) введения.
4.3 Измерение способности отдавать нитроксил
Способность соединений отдавать нитроксил, можно легко проверить с помощью обычных экспериментов. Хотя обычно затруднительно непосредственно измерить отдается ли нитроксил, несколько аналитических подходов одобрены, в качестве подходящих для определения является ли соединение донором нитроксила. Например, исследуемое соединение модно поместить в раствор, например, в фосфотно-солевой буферный раствор (PBS) или в забуференный фосфатом раствор со значением pH приблизительно 7,4, в герметичном контейнере. По истечении времени, достаточного для диссоциации, например, от нескольких минут до нескольких часов, газ, находящийся в свободном пространстве над продуктом, собирают и анализируют с целью определения его состава, например, с помощью газовой хроматографии и/или масс-спектрометрии. Если образуется N2О (что происходит при димеризации HNO), результат теста в отношении способности отдавать нитроксил является положительным, и соединение считают донором нитроксила.
Величина способности отдавать нитроксил может быть выражена в виде процента от теоретического стехиометрического максимального значения для соединения. Соединение, которое отдает "существенное количество нитроксила" обозначает, в различных вариантах осуществления, соединение, которое отдает приблизительно 40% или больше, приблизительно 50% или больше, приблизительно 60% или больше, приблизительно 70% или больше, приблизительно 80% или больше, приблизительно 90% или больше, или приблизительно 95% или больше от теоретического максимального количества нитроксила. В конкретных вариантах осуществления, соединение-донор нитроксила по изобретению отдает приблизительно от 70% до 90% теоретического максимального количества нитроксила. В конкретных вариантах осуществления соединение-донор нитроксила отдает приблизительно от 85% до 95% теоретического максимального количества нитроксила. В конкретных вариантах осуществления соединение-донор нитроксила отдает приблизительно от 90% до 95% теоретического максимального количества нитроксила. Соединения, которые дают меньше, чем приблизительно 40% или меньше чем приблизительно 50% от теоретического максимального количества нитроксила, так же являются донорами нитроксила, и могут быть использованы в описанных способах. Соединение, которое дает меньше, чем приблизительно 50% от теоретического максимального количества нитроксила, может быть использовано в описанных способах, но может предусматривать более высокие уровни доз, по сравнению с соединением, которое дает более высокий уровень нитроксила.
При необходимости, способность отдавать нитроксил также можно оценить путем воздействия исследуемого соединения на метмиоглобин (Mb3+). Смотреть Bazylinski et al., J Amer. Chem. Soc. 107(26):7982-7986 (1985). Нитроксил реагирует с Mb3+ с образованием комплекса Mb2+-NO, который можно обнаружить с помощью изменений в ультрафиолетовом/видимом спектре или с помощью электронного парамагнитного резонанса (EPR). Комплекс Mb2+-NO имеет сигнал EPR, основанный на g-значении приблизительно 2. Оксид азота, с другой стороны, реагирует с Mb3+ с образованием комплекса Mb3+-NO, который имеет незначительный, если таковой имеется, сигнал EPR. Таким образом, если соединение реагирует с Mb3+ с образованием комплекса, обнаруживаемого обычными методами, такими как определение ультрафиолетового/видимого спектра или EPR, то тест является положительным в отношении способности отдавать нитроксил.
Тестирование способности отдавать нитроксил можно осуществить при физиологически значимом уровне pH. Соединения-доноры нитроксила по изобретению способны отдавать нитроксил при физиологическом значении pH (т.е. при pH приблизительно 7,4) и нормальной температуре (т.е. при температуре приблизительно 37°C) (вместе "физиологические условия"). В конкретных вариантах осуществления соединение-донор нитроксила по изобретению может отдавать приблизительно 40% или больше от теоретического максимального (т.е. 100%) количества нитроксила в физиологических условиях. В конкретных вариантах осуществления соединение-донор нитроксила по изобретению может отдавать приблизительно 50% или больше от теоретического максимального количества нитроксила в физиологических условиях. В конкретных вариантах осуществления соединение-донор нитроксила по изобретению может отдавать приблизительно 60% или больше от теоретического максимального количества нитроксила в физиологических условиях. В конкретных вариантах осуществления соединение-донор нитроксила по изобретению может отдавать приблизительно 70% или больше от теоретического максимального количества нитроксила в физиологических условиях. В конкретных вариантах осуществления, соединение-донор нитроксила по изобретению может отдавать приблизительно 80% или больше от теоретического максимального количества нитроксила в физиологических условиях. В конкретных вариантах осуществления соединение-донор нитроксила по изобретению может отдавать приблизительно 90% или больше от теоретического максимального количества нитроксила в физиологических условиях.
Следует понимать, что соединение-донор нитроксила по изобретению также может отдавать ограниченное количество оксида азота, поскольку количество отдаваемого нитроксила превышает количество отдаваемого оксида азота. В определенных вариантах осуществления, соединение-донор нитроксила может отдавать приблизительно 25 моль% или меньше оксида азота в физиологических условиях. В конкретных вариантах осуществления соединение-донор нитроксила может отдавать приблизительно 20 моль% или меньше оксида азота в физиологических условиях. В конкретных вариантах осуществления, соединение-донор нитроксила может отдавать приблизительно 15 моль% или меньше оксида азота в физиологических условиях. В конкретных вариантах осуществления, соединение-донор нитроксила может отдавать приблизительно 10 моль% или меньше оксида азота в физиологических условиях. В конкретных вариантах осуществления, соединение-донор нитроксила может отдавать приблизительно 5 моль% или меньше оксида азота в физиологических условиях. В конкретных вариантах осуществления, соединение-донор нитроксила может отдавать приблизительно 2 моль% или меньше оксида азота в физиологических условиях. В конкретных вариантах осуществления соединение-донор нитроксила может отдавать незначительное количество (например, приблизительно 1 моль% или меньше) оксида азота в физиологических условиях.
4.4 Фармацевтические композиции
Изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие соединение-донор нитроксила формул (1), (2), (3) или (4) и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещества, описанные выше, такие как носители, сурфактанты, загустители или эмульгаторы, твердые связующие вещества, дисперсионные или суспензионные средства, солюбилизаторы, красители, вкусовые добавки, покрытия, разрыхлители, смазывающие вещества, подсластители, консерванты, изотонические агенты и любые их комбинации. Отбор и использование фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ описано, например, в Troy, Ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 <st>Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2005). В различных вариантах осуществления по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество содержит по меньшей мере один вид циклодекстрина. В конкретном варианте осуществления циклодекстрин представляет собой циклическую структуру, имеющую глюкозные остатки, связанные α(l-4) связями. В другом варианте осуществления циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин, т.е. циклическую структуру, имеющую семь глюкозных остатков, связанных α(l-4) связями. В другом варианте осуществления циклодекстрин химически модифицируют путем дериватизации любой комбинации трех доступных гидроксильных групп на каждом глюкопиранозном остатке.
В некоторых вариантах осуществления, где фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество содержит по меньшей мере один вид циклодекстрина, циклодекстрин представляет собой сульфо(C1-C6)алкилэфирное производное β-циклодекстрина. В некоторых из этих вариантов осуществления, циклодекстрин представляет собой сульфо(C1-C6)алкилэфирное производное β-циклодекстрина, имеющее приблизительно от шести до семи групп сульфо(C1-C6)алкильного эфира на молекулу циклодекстрина. В различных вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой сульфо(C1-C6)алкилэфирное производное β-циклодекстрина, содержащее в среднем приблизительно от шести до семи сульфо(C1-C6)алкилэфирных групп на молекулу циклодекстрина. В другом таком варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой сульфо(C1-C6)алкилэфирное производное β-циклодекстрина, имеющее шесть или семь сульфо(C1-C6)алкилэфирных групп на молекулу циклодекстрина.
В конкретном ряду вариантов осуществления, где фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество содержит по меньшей мере один вид циклодекстрина, циклодекстрин представляет собой сульфо(C3-C5)алкилэфирное производное β-циклодекстрина. В одном таком варианте осуществления циклодекстрин представляет собой сульфо(C3-C5)алкилэфирное производное β-циклодекстрина, имеющее приблизительно от шести до семи сульфо(C3-C5)алкилэфирных групп на молекулу циклодекстрина. В различных таких вариантах осуществления, циклодекстрин представляет собой сульфо(C3-C5) алкилэфирное производное β-циклодекстрина, имеющее в среднем приблизительно от шести до семи сульфо(C3-C5)алкилэфирных групп на молекулу циклодекстрина. В другом таком варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой сульфо(C3-C5) алкилэфирное производное β-циклодекстрина, имеющий шесть или семь сульфо(C3-C5)алкилэфирных групп на молекулу циклодекстрина.
В конкретных вариантах осуществления, где фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество содержит по меньшей мере один вид циклодекстрина, циклодекстрин представляет собой сульфобутилэфирное производное β-циклодекстрина. В некоторых из таких вариантов осуществления, циклодекстрин представляет собой сульфобутилэфирное производное β-циклодекстрина, имеющий приблизительно от шести до семи сульфобутилэфирных групп на молекулу циклодекстрина. В другом таком варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой сульфобутилэфирное производное β-циклодекстрина, имеющий в среднем приблизительно от шести до семи сульфобутилэфирных групп на молекулу циклодекстрина. В другом таком варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой сульфобутилэфирное производное β-циклодекстрина, имеющее шесть или семь сульфобутилэфирных групп на молекулу циклодекстрина.
В определенных вариантах осуществления, где фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество содержит по меньшей мере один вид циклодекстрина, циклодекстрин представляет собой сульфобутилэфирное производное β-циклодекстрина. В одном таком варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой сульфобутилэфирное производное β-циклодекстрина, имеющее приблизительно от шести до семи сульфобутилэфирных групп на молекулу циклодекстрина. В другом таком варианте осуществления циклодекстрин представляет собой сульфобутилэфирное производное β-циклодекстрина, имеющее в среднем приблизительно от шести до семи сульфобутилэфирных групп на молекулу циклодекстрина. В другом таком варианте осуществления циклодекстрин представляет собой сульфобутилэфирное производное β-циклодекстрина, имеющее шесть или семь сульфобутилэфирных групп на молекулу циклодекстрина.
В различных конкретных вариантах осуществления, где фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество содержит по меньшей мере один вид циклодекстрина, циклодекстрин содержит множество отрицательных зарядов при физиологически совместимых значениях pH, например, при pH приблизительно от 5,0 до 6,8 в некоторых вариантах осуществления, приблизительно от 5,5 до 6,5 в некоторых вариантах осуществления, приблизительно от 5,7 до 6,3 в некоторых вариантах осуществления, приблизительно от 5,8 до 6,2 в некоторых вариантах осуществления, приблизительно от 5,9 до 6,1 в некоторых вариантах осуществления, и приблизительно 6,0 в конкретных вариантах осуществления. В одном таком варианте осуществления, по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество содержит циклодекстрин CAPTISOL® (Ligand Pharmaceuticals, La Jolla, CA).
Фармацевтические композиции могут быть созданы для введения в твердой или жидкой форме, в том числе предназначенные для перечисленного ниже: (1) пероральное введение, например, в виде орошений (например, водных или неводных растворов или суспензий), таблеток (например, предназначенных для буккальной, сублингвальной и системной абсорбции), каплет, пилюль, порошков, гранул, паст для нанесения на язык, твердых желатиновых капсул, мягких желатиновых капсул, спреев для рта, пастилок, лепешек, гранул, сиропов, суспензий, эликсиров, жидкостей, эмульсий и микроэмульсий; или (2) парентеральное введение, например, с помощью подкожной, внутримышечной, внутривенной или эпидуральной инъекции, в виде, например, стерильного раствора или суспензии. Фармацевтические композиции могут быть предназначены для немедленного, пролонгированного и контролируемого высвобождения.
В одном конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция создана для внутривенного введения. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция создана для внутривенного введения с помощью непрерывной инфузии.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция составлена для перорального введения. Соединения для перорального введения могут быть составлены в виде жидких или твердых лекарственных форм. В конкретных вариантах осуществления, где соединения-доноры нитроксила включены в состав в виде пероральных жидких лекарственных форм, полиэтиленгликоль 300 (PEG300) может эффективно использоваться в качестве вспомогательного вещества.
Соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть изготовлены в любой подходящей стандартной лекарственной форме, например в виде капсул, саше, таблеток, порошка, гранул, раствора, суспензии в водной жидкости, суспензии в неводной жидкости, жидкие эмульсии масло-в-воде, жидкие эмульсии вода-в-масле, липосомы или болюс.
Таблетки могут быть изготовлены прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в соответствующей машине терапевтического агента или агентов в свободно-текучей форме, таких как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в соответствующем аппарате смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки необязательно могут быть покрыты или на них могут быть нанесены риски, и они могут быть созданы таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента. Способы создания таких композиций с замедленным или контролируемым высвобождением фармацевтически активных ингредиентов, таких как описанные в настоящем документе терапевтические агенты и другие соединения, известные в данной области, известны в данной области и описаны в опубликованных патентах США, некоторые из которых включают, но без ограничения патенты США №№ 4369174, 4842866 и ссылки, цитируемые в них. Покрытия могут быть использованы для доставки соединений в кишечник (смотреть, например, патенты США. №№ 6638534, 5217720, 6569457 и ссылки, цитируемые в них). Специалисту в данной области понятно, что наряду с таблетками, другие лекарственные формы могут быть созданы для обеспечения замедленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента. Такие лекарственные формы включают, но не ограничиваются ими, капсулы, гранулы и гель-капсулы.
Фармацевтические композиции, подходящие для местного применения включают, без ограничения леденцы, содержащие ингредиенты в ароматизированной основе, такие как сахароза, гуммиарабик и трагакант; и пастилки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, либо в инертной основе, такой как желатин и глицерин.
Различные варианты осуществления фармацевтических композиций, подходящих для парентерального введения, включают, без ограничения либо стерильные водные растворы для инъекций, либо неводные стерильные инъекционные растворы, каждый из которых содержит, например, антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы и растворенные вещества, которые придают композиции изотоничность крови предполагаемого получателя; и водные стерильные суспензии и неводные стерильные суспензии, каждая из которых содержит, например, суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть предоставлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, в запечатанных ампулах или флаконах, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, такого как вода, непосредственно перед применением.
Фармацевтические композиции для парентерального введения могут быть введены в кислом, нейтральном или щелочном растворе. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение-донор нитроксила по изобретению, могут быть приготовлены в виде кислотного раствора, имеющего значение рН приблизительно от 4 до 5, например, значение pH приблизительно 4, приблизительно 4,5, приблизительно 4,8, или приблизительно 5, в том числе значения между ними. В то время как значение рН приблизительно 4 принято считать оптимальным для создания композиций, отдающих нитроксил, с целью достижения адекватной стабильности соединения, установлено, что создание композиции в кислой среде потенциально может вызвать или усилить венозное раздражение после парентерального введения. Степень раздражения может быть снижена путем включения соединений-доноров нитроксила в менее кислые или даже нейтральные растворы (смотреть фиг. 4). Соответственно, в конкретных вариантах осуществления соединения-доноры нитроксила по изобретению могут быть включены в состав для парентерального применения при pH приблизительно от 5 до 6,2 (например, pH приблизительно 5, приблизительно 5,5, приблизительно 5,8, приблизительно 6, или приблизительно 6,2, в том числе значения там между ними).
4.5 Способы применения соединений и фармацевтических композиций по изобретению
В одном аспекте изобретение относится к способу увеличения in vivo уровней нитроксила, способ включает введение пациенту, который в этом нуждается, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе. В различных вариантах осуществления пациент имеет, предположительно имеет, или имеет риск наличия или развития состояния, которое реагирует на терапию нитроксилом.
В конкретных вариантах осуществления раскрытие относится к способу лечения, профилактики или замедления наступления и/или развития состояния, способ включает введение пациенту (включая пациента, идентифицированного как нуждающегося в таком лечении, профилактике или замедлении наступления заболевания) эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе. Идентификация пациента, нуждающегося в перечисленном выше, может быть основана на оценке врача, персонала медицинского учреждения, сотрудников аварийно-спасательных служб или других специалистов в области медицины и может быть субъективной (например, мнение) или объективной (например, измеряемой с помощью теста или диагностического метода). Конкретные состояния, охватываемые способами, описанными в настоящем документе, включают без ограничения сердечно-сосудистые заболевания, ишемически-реперфузионное повреждение, и легочную гипертензию (PH).
4.5.1 Сердечно-сосудистые заболевания
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения сердечно-сосудистого заболевания, способ включает введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе, пациенту, который в этом нуждается.
Примеры сердечно-сосудистых заболеваний и симптомов, которые можно эффективно лечить с помощью соединений и композиций, описанных в настоящем документе, включают сердечно-сосудистые заболевания, которые реагируют на терапию нитроксилом, коронарные обструкции, заболевание коронарной артерии (CAD), стенокардию, сердечный приступ, инфаркт миокарда, высокое кровяное давление, ишемическую кардиомиопатию и образование инфаркта, застой крови в легких, отек легких, фиброз сердца, заболевание клапанов сердца, заболевание перикарда, застойные сосудистые состояния, периферический отек, асциты, болезнь Шагаса, гипертрофию желудочков, заболевание сердечных клапанов, сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность, систолическую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, острую застойную сердечную недостаточность, острую декомпенсированную сердечную недостаточность, и гипертрофию сердца.
4.5.1.1 Сердечная недостаточность
Соединения-доноры нитроксила и композиции по изобретению можно использовать для лечения пациентов, страдающих от сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность может быть любого типа или вида, включая любую сердечную недостаточность, описанную в настоящем документе. Неограничивающие примеры сердечной недостаточности включают раннюю стадию сердечной недостаточности, сердечную недостаточность I, II, III и IV стадии, острую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность (CHF) и острую застойную сердечную недостаточность. В одном варианте осуществления соединения и композиции по изобретению можно использовать для лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности.
В вариантах осуществления, где соединения-доноры нитроксила и композиции по изобретению используют для лечения пациентов, страдающих от сердечной недостаточности, другой активный агент, который используют для лечения сердечной недостаточности, также может быть введен. В одном таком варианте осуществления донор нитроксила может быть введен в сочетании с положительным инотропом, таким как бета-агонист. Примеры бета-агонистов включают без ограничения допамин, добутамин, изопротеренол, аналоги и производные таких соединений. В другом варианте осуществления донор нитроксила может быть введен в сочетании с антагонистом бета-адренергического рецептора (также обозначаемый здесь как бета-антагонист или бета-блокатор). Примеры бета-антагонистов включают без ограничения пропранолол, метопролол, бисопролол, буциндололом и карведилол.
Как описано в Примерах 6 и 7, различные модели сердечной недостаточности были использованы для оценки гемодинамических профилей нескольких соединений-доноров нитроксила по изобретению. Как показано на фиг. 1-3, которые обсуждаются в примерах 6 и 7, соединения формулы (1) и формулы (2) вызывали, например, существенное усиление сократимости и расслабления миокарда, и умеренное снижение артериального давления без тахикардии. Кроме того, наступление существенных гемодинамических эффектов было быстрым (например, в течение 1 часа) и эффект, близкий к максимальному, достигался в течение 2 часов.
В то время как показатели гемодинамической активности соединений формулы (1) и формулы (2), аналогичны показателям композиций, содержащих донор нитроксила CXL-1020, при внутривенном введении, токсикологический профиль соединений формулы (1) и формулы (2), которые имеют более продолжительный период полураспада, чем CXL-1020, значительно улучшается по сравнению с композициями, содержащими CXL-1020 (смотреть Пример 9 и фиг. 4 и 5). Например, "дозы, не вызывающие наблюдаемых нежелательных эффектов" (NOAEL) соединений формулы (1) и формулы (2) были существенно выше, чем NOAEL для CXL-1020 (смотреть Пример 9 для описания определения NOAEL). В частности, соединение формулы (1) имеет наиболее благоприятный токсикологический профиль среди всех доноров нитроксила типа N-гидроскисульфонамида, тестированных на данный момент, и не проявляет нежелательных явлений, исходя из клинических маркеров воспаления, при внутривенном введении в концентрациях по меньшей мере до 30 мкг/кг/мин (фиг. 4). Для сравнения, CXL-1020 начинает демонстрировать нежелательные побочные эффекты уже в концентрации 0,3 мкг/кг/мин.
4.5.1.2 Ишемически-реперфузионное повреждение
В другом варианте осуществления, раскрытый предмет изобретения относится к способу лечения, профилактики или замедления наступления и/или развития ишемически-реперфузионного повреждения, способ включает введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе индивиду, нуждающемуся в этом. В конкретном варианте осуществления способ предназначен для предотвращения ишемически-реперфузионного повреждения.
В конкретном варианте осуществления соединение или фармацевтическую композицию по изобретению вводят до начала ишемии. В конкретном варианте осуществления фармацевтическую композицию по изобретению вводят перед началом процедур, во время которых может произойти ишемия миокарда, например ангиопластика или операция, например, операция аортокоронарного шунтирования. В конкретном варианте осуществления фармацевтическую композицию по изобретению вводят после ишемии, но до реперфузии. В конкретном варианте осуществления фармацевтическую композицию по изобретению вводят после ишемии и реперфузии.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по изобретению может быть введена пациенту, который подвержен риску ишемического события. В конкретном варианте осуществления фармацевтическую композицию по изобретению вводят пациенту, подверженному риску ишемического события в будущем, но не имеющему признаков ишемии в данный момент. Определение подверженности пациента риску ишемического события может быть осуществлено любым способом, известным в данной области, например, путем проверки пациента или истории болезни пациента. В конкретном варианте осуществления пациент имел предшествующее ишемическое событие. Таким образом, пациент может быть подвержен риску первого или последующего ишемического события. Примеры пациентов с риском ишемического события включают пациентов с известной гиперхолестеринемией, изменениями ЭКГ, связанными с ишемией (например, заостренные или инвертированные T-волны или увеличение или уменьшение ST-сегмента в соответствующем клиническом контексте), с нарушением ЭКГ, не связанным с активной ишемией, с повышенным CKMB, с клиническими признаками ишемии (например, сдавливающая боль за грудиной или боль в руке, одышка и/или повышенное потоотделение), инфаркт миокарда в анамнезе, повышенный уровень холестерина в сыворотке крови, малоподвижный образ жизни, ангиографические данные, свидетельствующие о частичной обструкции коронарных артерий, эхокардиографические свидетельства повреждения миокарда, или любые другие данные, свидетельствующие о риске ишемического события в будущем. Примеры ишемических событий включают без ограничения инфаркт миокарда (MI) и нейроваскулярную ишемию, такую как a нарушение мозгового кровообращения (CVA).
В другом варианте осуществления предметом лечения является орган, который нужно трансплантировать. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция по изобретению может быть введена перед реперфузией органа реципиенту трансплантата. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция по изобретению может быть введена перед извлечением органа у донора, например, с помощью перфузионных канюль, используемых в процессе извлечения органа. Если донор является живым донором, например, донором почки, соединения или фармацевтические композиции по изобретению можно вводить донору. В конкретном варианте осуществления соединения или фармацевтические композиции по изобретению вводят путем хранения органа в растворе, содержащем соединение или фармацевтическую композицию. Например, соединение или фармацевтическая композиция по изобретению могут быть включены в раствор для сохранения органа, такой как раствор Висконсинского университета "UW", который представляет собой раствор, содержащий гидроксиэтилкрахмал, по существу свободный от этиленгликоля, этиленхлоргидрина и ацетона (смотреть патент США № 4798824). В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция по изобретению, которую вводят, является такой, что ишемически-реперфузионное повреждение тканей органа уменьшается после реперфузии у реципиента трансплантированного органа. В конкретном варианте осуществления способ уменьшает некроз тканей (размер инфаркта) в тканях, подверженных риску.
Ишемически-реперфузионное повреждение может повреждать ткани, помимо тканей миокарда, и описываемый объект изобретения охватывает способы лечения или профилактики такого повреждения. В различных вариантах осуществления ишемически-реперфузионное повреждение не является миокардиальным. В конкретных вариантах осуществления способ уменьшает повреждение, вызванное ишемией/реперфузией в ткани головного мозга, печени, кишечника, почек, желудка, или любой другой части тела, кроме миокарда. В другом варианте осуществления пациент имеет риск такого повреждения. Отбор индивида, имеющего риск немиокардиальной ишемии, определение показателей, используемых для оценки риска ишемии миокарда. Однако другие факторы могут указывать на риск ишемии/реперфузии в других тканях. Например, хирургические пациенты часто испытывают ишемию, связанную с операцией. Таким образом, пациентов, которым назначена хирургическая операция, можно рассматривать, как имеющих риск ишемического события. Следующие факторы риска развития инсульта (или подгруппа таких факторов риска) могут продемонстрировать риск развития у пациента ишемии ткани мозга: гипертония, курение, стеноз сонной артерии, отсутствие физической активности, сахарный диабет, гиперлипидемия, транзиторная ишемическая атака, фибрилляция предсердий, коронарно-артериальное заболевание, застойная сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, дисфункция левого желудочка при наличии пристеночного тромба, и стеноз митрального клапана. Ingall, Postgrad. Med. 107(6):34-50 (2000). Кроме того, осложнения нелеченной инфекционной диареи у пожилых могут включать ишемию миокарда, почек, сосудов головного мозга и кишечника. Slotwiner-Nie et al, Gastroenterol. Clin. N. Amer. 30(3):625-635 (2001). Альтернативно пациенты могут быть отобраны на основе факторов риска развития ишемической болезни кишечника, почек и/или печени. Например, лечение может быть начато у пожилых пациентов с риском гипотензивных эпизодов (например, потеря крови во время операции). Таким образом, пациенты, имеющие указанный признак, будут рассматриваться как имеющие риск ишемического события. В другом варианте осуществления пациент имеет любое одно или несколько состояний, перечисленных в описании, таких как сахарный диабет и гипертония. Другие состояния, которые могут привести к ишемии, такие как церебральная артериовенозная мальформация, могут свидетельствовать о риске развития у пациента ишемического события.
4.5.2 Легочная гипертензия
В другом варианте осуществления соединения или фармацевтическую композицию по изобретению можно использовать для предотвращения или замедления наступления и/или развития легочной гипертензии. В одном таком варианте осуществления соединения или фармацевтическая композиция по изобретению могут быть использованы для предотвращения или замедления наступления и/или развития легочной артериальной гипертензии (PAH).
В другом варианте осуществления раскрытый предмет изобретения относится к способу снижения давления в легочной артерии (MPAP), включающему введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе пациенту, который в этом нуждается. В другом варианте осуществления MPAP уменьшается примерно на 50%. В другом варианте осуществления MPAP уменьшается примерно на 25%. В другом варианте осуществления MPAP уменьшается примерно на 20%. В другом варианте осуществления, MPAP уменьшается примерно на 15%. В другом варианте осуществления MPAP уменьшается примерно на 10%. В другом варианте осуществления MPAP уменьшается примерно на 5%. В другом варианте осуществления MPAP уменьшается таким образом, что составляет от приблизительно 12 мм рт.ст. до приблизительно 16 мм рт.ст. В другом варианте осуществления MPAP уменьшается таким образом, что составляет приблизительно 15 мм рт.ст.
4.6 Способы, схемы введения и уровни доз
Соединения и фармацевтические композиции по изобретению могут быть введены с помощью парентерального (например, подкожного, внутримышечного, внутривенного или внутрикожного) введения. В определенных вариантах осуществления соединение или фармацевтическую композицию вводят с помощью внутривенной инфузии. В других вариантах осуществления соединения и фармацевтические композиции по изобретению могут быть введены путем перорального введения. Когда вводят фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, дозы выражают на основе количества активного фармацевтического ингредиента, т.е. количества соединения(й)-доноров нитроксила по изобретению, представленного в фармацевтической композиции.
При внутривенном введении доза может быть удобно выражена на единицу времени, либо в виде фиксированного количества на единицу времени, либо в виде количества, рассчитанного по весу на единицу времени.
В различных вариантах осуществления соединение или фармацевтическую композицию по изобретению вводят внутривенно в количестве по меньшей мере приблизительно 0,1 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 0,2 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 0,3 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 0,4 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 0,5 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 1 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 2,5 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 5 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 7,5 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 10 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 11 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 12 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 13 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 14 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 15 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 16 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 17 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 18 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 19 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 20 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 21 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 22 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 23 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 24 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 25 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 26 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 27 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 28 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 29 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 30 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 31 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 32 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 33 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 34 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 35 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 36 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 37 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 38 мкг/кг/мин, по меньшей мере приблизительно 39 мкг/кг/мин, или по меньшей мере приблизительно 40 мкг/кг/мин.
В различных вариантах осуществления соединение или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят внутривенно в количестве не больше, чем приблизительно 100 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 90 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 80 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 70 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 60 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 50 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 49 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 48 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 47 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 46 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 45 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 44 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 43 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 42 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 41 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 40 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 39 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 38 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 37 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 36 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 35 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 34 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 33 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 32 мкг/кг/мин, не больше, чем приблизительно 31 мкг/кг/мин, или не больше, чем приблизительно 30 мкг/кг/мин.
В некоторых вариантах осуществления соединение или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят внутривенно в количестве, изменяющемся от приблизительно 0,1 мкг/кг/мин до приблизительно 100 мкг/кг/мин, от приблизительно 1 мкг/кг/мин до приблизительно 100 мкг/кг/мин, от приблизительно 2,5 мкг/кг/мин до приблизительно 100 мкг/кг/мин, от приблизительно 5 мкг/кг/мин до приблизительно 100 мкг/кг/мин, от приблизительно 10 мкг/кг/мин до приблизительно 100 мкг/кг/мин, от приблизительно 1,0 мкг/кг/мин до приблизительно 80 мкг/кг/мин, от приблизительно 10,0 мкг/кг/мин до приблизительно 70 мкг/кг/мин, от приблизительно 20 мкг/кг/мин до приблизительно 60 мкг/кг/мин, от приблизительно 15 мкг/кг/мин до приблизительно 50 мкг/кг/мин, от приблизительно 0,01 мкг/кг/мин до приблизительно 1,0 мкг/кг/мин, от приблизительно 0,01 мкг/кг/мин до приблизительно 10 мкг/кг/мин, от приблизительно 0,1 мкг/кг/мин до приблизительно 1,0 мкг/кг/мин, от приблизительно 0,1 мкг/кг/мин до приблизительно 10 мкг/кг/мин, от приблизительно 1,0 мкг/кг/мин до приблизительно 5 мкг/кг/мин, от приблизительно 70 мкг/кг/мин до приблизительно 100 мкг/кг/мин, или от приблизительно 80 мкг/кг/мин до приблизительно 90 мкг/кг/мин. В конкретных вариантах осуществления соединение или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят внутривенно в количестве, изменяющимся от приблизительно 10 мкг/кг/мин до приблизительно 50 мкг/кг/мин, от приблизительно 20 мкг/кг/мин до приблизительно 40 мкг/кг/мин, от приблизительно 25 мкг/кг/мин до приблизительно 35 мкг/кг/мин, или от приблизительно 30 мкг/кг/мин до приблизительно 40 мкг/кг/мин. В конкретных вариантах осуществления соединение или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят внутривенно в количестве от приблизительно 20 мкг/кг/мин до приблизительно 30 мкг/кг/мин.
В различных вариантах осуществления, включая различные варианты осуществления с пероральным введением, соединения или фармацевтические композиции по изобретению вводят согласно суточной схеме применения, рассчитанной на основе веса, либо в виде однократной суточной дозы (QD), любо в виде нескольких отдельных доз, вводимых, например, два раза в день (BID), три раза в день (TID), или четыре раза в день (QID).
В определенных вариантах осуществления соединение-донор нитроксила или фармацевтическую композицию по изобретению вводят в дозе по меньшей мере приблизительно 0,5 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 0,75 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 1,0 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 1,5 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 2 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 2,5 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 3 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 4 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 5 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 7,5 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 10 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 12,5 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 15 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 17,5 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 20 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 25 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 30 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 35 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 40 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 45 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 50 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 60 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 70 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 80 мг/кг/д, по меньшей мере приблизительно 90 мг/кг/д, или по меньшей мере приблизительно 100 мг/кг/д.
В определенных вариантах осуществления, соединение-донор нитроксила или фармацевтическую композицию по изобретению вводят в дозе не больше, чем приблизительно 100 мг/кг/д, не больше, чем приблизительно 100 мг/кг/д, не больше, чем приблизительно 90 мг/кг/д, не больше, чем приблизительно 80 мг/кг/д, не больше, чем приблизительно 80 мг/кг/д, не больше, чем приблизительно 75 мг/кг/д, не больше, чем приблизительно 70 мг/кг/д, не больше, чем приблизительно 60 мг/кг/д, не больше, чем приблизительно 50 мг/кг/д, не больше, чем приблизительно 45 мг/кг/д, не больше, чем приблизительно 40 мг/кг/д, не больше, чем приблизительно 35 мг/кг/д, не больше, чем приблизительно 30 мг/кг/д. В различных вариантах осуществления доза составляет от приблизительно 0,001 мг/кг/д до приблизительно 10,000 мг/кг/д. В определенных вариантах осуществления, доза составляет от приблизительно 0,01 мг/кг/д до приблизительно 1,000 мг/кг/д. В определенных вариантах осуществления доза составляет от приблизительно 0,01 мг/кг/д до приблизительно 100 мг/кг/д. В определенных вариантах осуществления доза составляет от приблизительно 0,01 мг/кг/д до приблизительно 10 мг/кг/д. В определенных вариантах осуществления доза составляет от приблизительно 0,1 мг/кг/д до 1 мг/кг/д. В определенных вариантах осуществления доза составляет меньше, чем приблизительно 1 мг/кг/д.
В определенных вариантах осуществления соединение или фармацевтическую композицию по изобретению вводят в диапазоне доз, в котором нижний предел диапазона составляет любое количество от приблизительно 0,1 мг/кг/день до приблизительно 90 мг/кг/день и верхний предел диапазона составляет любое количество от приблизительно 1 мг/кг/день до приблизительно 100 мг/кг/день (например, от приблизительно 0,5 мг/кг/день до приблизительно 2 мг/кг/день в одних сериях вариантов осуществлений и от приблизительно 5 мг/кг/день до приблизительно 20 мг/кг/день в других сериях вариантов осуществлений).
В конкретных вариантах осуществления соединение или фармацевтическую композицию по изобретению вводят в диапазоне доз от приблизительно 3 до приблизительно 30 мг/кг, вводимых от одного раза в день (QD) до трех раз в день (TID).
В определенных вариантах осуществления соединения или фармацевтические композиции по изобретению вводят в соответствии с постоянной (т.е. не зависящей от веса) схемой применения, либо в виде однократной дневной дозы (QD), либо в виде нескольких отдельных доз, вводимых, например, два раза в день (BID), три раза в день (TID), или четыре раза в день (QID). В различных вариантах осуществления соединение или фармацевтическую композицию по изобретению вводят в дозе по меньшей мере приблизительно 0,01 грамм/день (г/д), по меньшей мере приблизительно 0,05 г/д, по меньшей мере приблизительно 0,1 г/д, по меньшей мере приблизительно 0,5 г/д, по меньшей мере приблизительно 1 г/д, по меньшей мере приблизительно 1,5 г/д, по меньшей мере приблизительно 2.0 г/д, по меньшей мере приблизительно 2,5 г/д, по меньшей мере приблизительно 3,0 г/д, или по меньшей мере приблизительно 3,5 г/д.
В различных вариантах осуществления соединение или фармацевтическую композицию по изобретению вводят в дозе не больше, чем приблизительно 5 г/д, не больше, чем приблизительно 4,5 г/д, не больше, чем приблизительно 4 г/д, не больше, чем приблизительно 3,5 г/д, не больше, чем приблизительно 3 г/д, не больше, чем приблизительно 2,5 г/д, или не больше, чем приблизительно 2 г/д. В определенных вариантах осуществления соединение или фармацевтическую композицию по изобретению вводят в дозе от приблизительно 0,01 грамм в день до приблизительно 4,0 грамм в день. В определенных вариантах осуществления соединение или фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить в дозе, в которой нижний предел диапазона составляет любое количество от приблизительно 0,1 мг/день до приблизительно 400 мг/день и верхний предел диапазона составляет любое количество от приблизительно 1 мг/день до приблизительно 4000 мг/день. В определенных вариантах осуществления соединение или фармацевтическую композицию вводят в дозе от приблизительно 5 мг/день до приблизительно 100 мг/день. В различных вариантах осуществления соединение или фармацевтическую композицию вводят в дозе от приблизительно 150 мг/день до приблизительно 500 мг/день. Интервал дозирования при парентеральном или пероральном введении может быть скорректирован в соответствии с потребностями пациента. При более длительных интервалах между введениями, можно использовать препараты с замедленным высвобождением или депо-препараты.
Соединение или фармацевтическую композицию, которые описаны в настоящем документе, можно вводить до, по существу одновременно с, или после введения дополнительного терапевтического агента. Схема применения может включать предшествующее лечение и/или совместное введение с дополнительным терапевтическим агентом. В таком случае, соединение или фармацевтическую композицию и дополнительный терапевтический агент можно вводить одновременно, раздельно или последовательно.
Примеры схем применения включают без ограничения: введение каждого соединения, фармацевтической композиции или терапевтического агента в последовательном порядке; и совместное введение каждого соединения, фармацевтической композиции или терапевтического агента по существу одновременно (например, в виде дозированной лекарственной формы для однократного приема) или в виде нескольких отдельных дозированных лекарственных форм каждого соединения, фармацевтической композиции или терапевтического агента. Специалистам в данной области понятно, что "эффективное количество" или "доза" ("уровень дозы") будет зависеть от различных факторов, таких как конкретный способ введения, режим введения, выбранное соединение и фармацевтическая композиция, а также конкретное состояние и пациент, который получает лечение. Например, соответствующий уровень дозы может варьировать в зависимости от активности, скорости выведения и потенциальной токсичности конкретного соединения или используемой фармацевтической композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента, получающего лечение; частоты введения; другого терапевтического агента(ов), который вводят совместно; и типа и тяжести состояния.
4.7 Наборы, содержащие соединения или фармацевтические композиции
Изобретение относится к наборам, содержащим соединение или фармацевтическую композицию, описанным в настоящем документе. В конкретном варианте осуществления набор содержит соединение или фармацевтическую композицию, описанные в настоящем документе, каждый в сухом виде, и фармацевтически приемлемый жидкий разбавитель.
В конкретных вариантах осуществления, либо соединение в сухом виде, либо фармацевтическая композиция в сухом виде содержит приблизительно 2,0% или меньше воды по весу, приблизительно 1,5% или меньше воды по весу, приблизительно 1,0% или меньше воды по весу, приблизительно 0,5% или меньше воды по весу, приблизительно 0,3% или меньше воды по весу, приблизительно 0,2% или меньше воды по весу, приблизительно 0,1% или меньше воды по весу, приблизительно 0,05% или меньше воды по весу, приблизительно 0,03% или меньше воды по весу, или приблизительно 0,01% или меньше воды по весу. Фармацевтически приемлемые жидкие разбавители известны в данной области и включают, но не ограничиваются ими, стерильную воду, солевые растворы, водный раствор декстрозы, глицерин, растворы глицерина и т.п. Другие примеры подходящих жидких разбавителей описаны Nairn, "Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts," pp. 721-752 in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000). В одном варианте осуществления набор дополнительно содержит инструкции по применению соединения или фармацевтической композиции. Инструкции могут быть в любой подходящей форме, такой как письменная или электронная форма. В другом варианте осуществления инструкции могут представлять собой письменные инструкции. В другом варианте осуществления инструкции содержатся в электронном носителе информации (например, магнитная дискета или оптический диск). В другом варианте осуществления инструкции включают информацию относительно соединения или фармацевтической композиции и способа введения соединения или фармацевтической композиции пациенту. В другом варианте осуществления инструкции относятся к способу применения, описанному в настоящем документе (например, лечение, профилактика и/или замедление наступления и/или развития состояния, выбранного из сердечно-сосудистых заболеваний, ишемически-реперфузионного повреждения, легочной гипертензии и других состояний, реагирующих на лечение нитроксилом).
В другом варианте осуществления набор дополнительно включает подходящую упаковку. Если набор содержит больше чем одно соединение или фармацевтическую композицию, соединения или фармацевтические композиции могут быть аккуратно упакованы в отдельные контейнеры, или соединены в одном контейнере, если позволяет перекрестная реактивность и срок годности.
5. ПРИМЕРЫ
Следующие примеры представлены только в иллюстративных целях и не должны служить для ограничения объема раскрытого предмета изобретения.
5.1 Синтез соединений
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены в соответствии со способами, описанными ниже, или по способам, известным в данной области. Исходные вещества для реакций могут быть коммерчески доступными или могут быть получены с помощью известных способов или их очевидных модификаций. Например, некоторые из исходных веществ доступны у коммерческих поставщиков, таких как Sigma-Aldrich (St. Louis, MO). Другие вещества могут быть получены с помощью способов, или их очевидных модификаций, описанных в стандартных справочниках, таких как March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons) и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers).
Пример 1. Получение N-гидрокси-5-метилфуран-2-сульфонамида (1)
К раствору гидроксиламина (0,92 мл 50% водного раствора; 13,8 ммоль) в THF (6 мл) и воды (2 мл), охлажденной до 0°C, добавляли 5-метилфуран-2-сульфонилхлорид (1 г, 5,5 ммоль) в виде раствора в THF (6 мл) по каплям для поддержания температуры ниже 10°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, после указанного времени наблюдали, что TLC (1:1 гексан:этилацетат (H:EA)) практически полностью поглощал сульфонилхлорид. Реакционную смесь разбавляли в два раза 50 мл дихлорметана (DCM) и органическую часть отделяли и промывали водой (10 мл). Органическую часть высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью гептана:EtOAc с последующим растиранием с гептаном получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,59 г, выход 61%). ЖХ-МС tR=0,91 мин; 1H ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ м.д. 9,82 (1H, д, J=3,1 Гц), 9,64 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,10 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,36 (1H, д, J=3,4 Гц), 2,36 (3H, с).
Пример 2. Получение N-гидрокси-3-метансульфонилбензол-1-сульфонамида (2)
3-метансульфонилбензол-1-сульфонилхлорид
Промежуточный продукт 3-метансульфонилбензол-1-сульфонилхлорид синтезировали по способам, описанным Park et al, J. Med. Chem. 51(21):6902-6915 (2008). При этом метилсульфонилбензол (110 г, 0,7 моль) нагревали в течение 18 часов при 90°C в хлорсульфоновой кислоте (450 мл, 6,7 моль), после чего реакционную смесь охлаждали до температуры приблизительно 21°C, перед тем как медленно вылить на измельченный лед. Полученную суспензию дважды экстрагировали в EtOAc (2 л для каждой экстракции). Органические части объединяли, промывали солевым раствором (50 мл) затем высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного продукта сульфонилхлорида в виде беловатого твердого вещества (125 г, выход 75%). 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ м.д. 8,61 (1Н, т, J=1,7 Гц), 8,35-8,31 (2H, м), 7,90 (1H, т, J=7,9 Гц), 3,15 (3H, с).
N-гидрокси-3-метансульфонильбензол-1-сульфонамид
К раствору водного гидроксиламина (16 мл 50% водного раствора, 245 ммоль) в THF (150 мл) и воды (25 мл), охлажденному до -5°C, медленно добавляли 3-метансульфонилбензол-1-сульфонилхлорид (25 г, 98 ммоль), поддерживая температуру реакции ниже 10°C. Реакционную смесь выдерживали при данной температуре до тех пор, пока не наблюдали по существу полного вхождения в реакцию сульфонилхлорида (приблизительно 5 мин), после чего реакционную смесь разбавляли DCM (250 мл), органическую часть отделяли и отмывали дважды 50 мл воды. Водные экстракты объединяли и дважды повторно отмывали DCM (250 мл для каждой отмывки). Все органические части объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета. Растирание осуществляли с использованием смеси гептаны:EtOAc (1:1; об:об) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (14 г, выход 56%). ЖХ-МС tR = 0,90 мин; масс-спектроскопия высокого разрешения (HRMS): теоретическое значение (C7H9NO5S2) = 249,9844, измеренное значение = 249,9833; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,85 (2H, кв, J=3,3 Гц), 8,31 (1H, дт, J=1,6 Гц), 8,28 (1H, дт, J=7,8, 1,3 Гц), 8,14-8,19 (1H, м), 7,93 (1H, т, J=7,9 Гц), 3,32 (3H, с).
5.2 Пример 3. Количественное определение образования нитроксила с помощью N2О
Закись азота (N2О) образуется при димеризации и дегидратации HNO, и она является наиболее распространенным маркером образования нитроксила (Fukuto et al, Chem. Res. Toxicol. 18:790-801 (2005)). Однако частично нитроксил может взаимодействовать с кислородом, с образованием продукта, который не превращается в N2O (смотреть Mincione et al, J. Enzyme Inhibition 13:267-284 (1998); и Scozzafava et al, J. Med. Chem. 43:3677-3687 (2000)). Используя газ закись азота или соль Анджели (AS) в качестве эталона, определяли относительные количества N2O, выделившиеся из соединений по изобретению, осуществляя анализ объема газа над продуктом с помощью газовой хроматографии (GC).
Процедура определения относительных количеств N2O, выделившихся из соединений по изобретению описана ниже. GC осуществляли на газовом хроматографе Agilent, оснащенном инжектором для ввода проб с делением потока (деление 10:1), детектором электронного захвата, и капиллярной колонкой с молекулярными ситами HP-MOLSIV 30 м × 0,32 мм × 25 мкм. Гелий использовали в качестве газа-носителя (4 мл/мин) и азот использовали в качестве вспомогательного газа (20 мл/мин). Термостат инжектора и термостат детектора устанавливали на 200°C и 325°C соответственно. Все анализы содержания закиси азота осуществляли при установленной постоянной температуре колоночного термостата 200°C.
Все инъекции газа осуществляли с помощью автоматизированного анализатора паровой фазы. Подача во флакон осуществлялась под давлением 15 фунтов/кв.дюйм. Термостат для образцов, кран-дозатор, и переходную линию анализатора выдерживали при 40°C, 45°C, и 50°C, соответственно. Показатели времени стабилизации термостата, заполнения флакона под давлением, заполнения петли, уравновешивания петли, и инъекции образца составляли 1,00 мин, 0,20 мин, 0,20 мин, 0,05 мин, и 1,00 мин соответственно.
Для всех измерений использовали партию флаконов для парофазного анализа с номинальным объемом 20 мл, при этом объемы предварительно измеряли в целях достижения однородности образцов (фактический объем флаконов изменялся на ≤ 2,0% относительного стандартного отклонения (n=6)). Средний объем флакона в партии определяли для шести случайно выбранных флаконов путем вычисления разности веса между закрытым и запечатанным пустым (т.е. заполненным воздухом) флаконом и закрытым и запечатанным флаконом, заполненным деионизированной водой, используя известное значение плотности деионизированной воды, с последующим определением среднего значения. Холостые пробы получали путем закрывания и запечатывания двух флаконов, при этом осторожно продували каждый флакон в течение 20 секунд струей аргона. Стандарты нитроксила получали путем закрывания и запечатывания четырех флаконов, при этом осторожно продували каждый флакон в течение 1 минуты струей газа из газового баллона, содержащего стандарт нитроксила в концентрации 3000 м.д.
"Стандарты" CXL-1020 (N-гидрокси-2-метансульфонилбензен-1-сульфонамид) готовили в дубликатах, аккуратно взвешивая 10±0,5 мг CXL-1020 и добавляя в каждый 4 мл флакон. С использованием автоматической пипетки 1 мл обработанного аргоном безводного DMF (Sigma-Aldrich) добавляли в каждый 4 мл флакон для получения стокового раствора CXL-1020 для каждого образца и флаконы закрывали и встряхивали и/или обрабатывали ультразвуком, чтобы обеспечить полное растворение, исходя из визуального наблюдения. С использованием автоматической пипетки 20 мл флаконы заполняли 5 мл PBS (обработанными в течение по меньшей мере 30 мин. аргоном перед использованием), продували аргоном в течение по меньшей мере 20 сек и закрывали резиновой пробкой. С использованием 50 мкл шприца, 50 мкл стокового раствора CXL-1020 инъецировали в каждый 20 мл флакон, содержащий PBS.
Подготовку образцов осуществляли, как указано ниже. В дубликатах, 18±1 мг каждого образца аккуратно взвешивали в каждый 4 мл флакон. С использованием автоматической пипетки 1 мл обработанного аргоном безводного DMF добавляли в каждый 4 мл флакон для получения образца стокового раствора для каждого образца, и флаконы закрывали и встряхивали и/или обрабатывали ультразвуком, чтобы обеспечить полное растворение, исходя из визуального наблюдения. С использованием автоматической пипетки, 20 мл флаконы заполняли 5 мл PBS (обработанными в течение по меньшей мере 30 мин. аргоном перед использованием), продували аргоном в течение по меньшей мере 20 сек, и закрывали резиновой пробкой. Флаконы выдерживали в течение по меньшей мере 10 мин. при 37°C в сухом термостате. Затем с использованием 50 мкл шприца 50 мкл образца стокового раствора инъецировали в каждый 20 мл флакон, содержащий PBS. Затем флаконы выдерживали при 37°C в сухом термостате в течение периода времени, такого, что сумма времени, проведенного в сухом термостате, плюс времени, проведенного в термостате автоматизированного анализатора паровой фазы перед инъекцией образца, была равна желаемому времени инкубации.
Автоматическое введение осуществляли в следующей последовательности: 1-й дубликат холостой пробы, 2-й дубликат холостой пробы, 1-й дубликат стандарта N2О, 2-й дубликат стандарта N2О, 1-й дубликат стандарта CXL-1020, 2-й дубликат стандарта CXL-1020, 1-й дубликат образца 1, 2-й дубликат образца 1, 1-й дубликат образца 2, 2-й дубликат образца 2, и т.д., заканчивая 3-м дубликатом стандарта N2О, и 4-м дубликатом стандарта N2О. Электронную таблицу EXCEL используют для ввода данных, установленных таким образом, и рассчитывают для каждого образца относительное значение выхода N2О в процентах для каждого значения времени инкубации. Полученные результаты представлены в таблице 2.
Таблица 2 Результаты анализа N2О в паровой фазе |
||
Соединение | Относительный выход N2О (инкубация 90 мин) | Относительный выход N2О (инкубация 360 мин) |
N-гидрокси-5-метилфуран-2-сульфонамид (1) | 52% | н.д. |
N-гидрокси-3-метансульфонилбензол-1-сульфонамид (2) | 82% | 94% |
Для соединений формул (3) и (4), определение проводится так, как описано выше, за исключением того, что также готовят образцы, активированные ферментом, как описано ниже: (i) точно взвешивают 50 мг эстеразы свиной печени (PLE, E3019-20KU, не обработанная, Sigma-Aldrich) в 20 мл флакон для парофазного анализа; (ii) с использованием автоматической пипетки добавляют 5 мл обработанного аргоном безводного PBS для получения стокового раствора PLE; (iii) флакон закрывают и встряхивают, чтобы обеспечить полное растворение, исходя из визуального наблюдения; (iv) образцы доноров нитроксила подготавливают, как описано выше за исключением того, что добавляют 4,75 мл PBS вместо 5 мл; и (v) с использованием автоматической пипетки в 20 мл флаконы затем помещают 250 мкл стокового раствора PLE перед добавлением образца. Автоматическое введение осуществляют в следующей последовательности: 1-й дубликат холостой пробы, 2-й дубликат холостой пробы, 1-й дубликат стандарта N2О, 2-й дубликат стандарта N2О, 1-й дубликат стандарта CXL-1020, 2-й дубликат стандарта CXL-1020, образец 1 (без PLE) 1-й дубликат, образец 1 (без PLE) 2-й дубликат, образец 1 (с PLE) 1-й дубликат, образец 1 (с PLE) 2-й дубликат, образец 2 (без PLE) 1-й дубликат, образец 2 (без PLE) 2-й дубликат, образец 2 (с PLE) 1-й дубликат, образец 2 (с PLE) 2-й дубликат и т.д., заканчивая 3-м дупликатом стандарта N2О, и 4-м дупликатом стандарта N2О.
Другой способ определения относительных количеств N2О, выделяемого соединениями по изобретению, описан ниже. GC осуществляют на хроматографе Varian CP-3800, оборудованном ручным инжектором 1041, детектором захвата электронов, и 25 м капиллярной колонкой с молекулярным ситом 5A. Азот марки 5,0 используют как в качестве газа-носителя (8 мл/мин), так и в качестве вспомогательного газа (22 мл/мин). Термостат инжектора и термостат детектора устанавливают на 200°C и 300°C соответственно. Все анализы закиси азота осуществляли при установленной постоянной температуре колоночного термостата 200°C.. Все анализы содержания закиси азота осуществляют при установленной постоянной температуре колоночного термостата 150°C. Все инъекции газа осуществляли с помощью 100 мкл газонепроницаемого шприца с контролем объема образца. Образцы готовят в 15 мл оранжевых флаконах для парофазного анализа, объемы которых предварительно измеряют в целях достижения однородности образцов (фактический объем флакона изменяется от 15,19 до 15,20 мл). Флаконы заполняют 5 мл PBS, содержащего диэтилентриаминпентауксусный ангидрид (DTPA), продувают аргоном и закрывают резиновой пробкой. Флаконы оставляют по меньшей мере на 10 мин при 37°C в сухом термостате. Готовят 10 мМ стоковый раствор AS в 10 мМ растворе гидроксида натрия, и готовят растворы доноров нитроксила либо в ацетонитриле, либо в метаноле и используют непосредственно после получения. Вводят 50 мкл указанных стоковых растворов в отдельные термически уравновешенные флаконы для парофазного анализа с помощью 100 мкл газонепроницаемого шприца с контролем объема образца для получения конечных концентраций субстрата 0,1 мМ. Затем субстраты инкубируют в течение 90 мин или 360 мин. Затем берут образцы паровой фазы (60 мкл) и вводят последовательно пять раз в хроматограф GC с помощью газонепроницаемого шприца с контролем объема образца. Указанную процедуру повторяют для двух или больше флаконов для каждого соединения-донора.
5.3. Пример 4. Стабильность in vitro доноров нитроксила в плазме
Тестировали стабильность в плазме соединения (1), соединения (2) и CXL-1020. Система тестирования включала в себя (i) PBS или плазму крысы, собаки или человека (объединенная плазма, полученная по меньшей мере от 3 доноров мужского пола) с pH 7,4, и (ii) для тестов, осуществляемых в плазме, антикоагулянт (гепарин натрия или цитрат натрия). Каждое тестируемое соединение (5 мкМ) инкубировали в PBS или плазме при 37°C в THERMOMIXER® при встряхивании. Получали по три образца (n=3) для каждой из семи временных точек забора образцов: 0, 10, 30, 60, 90, 180 и 360 мин. Образцы немедленно объединяли с 3 объемами (т.е. с 3-кратным объемом PBS или плазмы) ацетонитрила, содержащего 1% муравьиной кислоты и внутренний стандарт, для остановки реакции. Анализ ЖХ/МС/МС тестируемых соединений осуществляли с помощью устройства AB SCIEX API 3000 без стандартной кривой.
Периоды полураспада (Τ1/2) тестируемых соединений определяли из графиков процента оставшихся значений с использованием коэффициента отклика детектора, выраженного в виде площади пика. Установленные периоды полураспада представлены в таблице 3.
Таблица 3 Периоды полураспада (Τ1/2) доноров нитроксила |
||||
Соединение | Τ1/2 (минуты) PBS | Τ1/2 (минуты) плазма крысы | Τ1/2 (минуты) плазма собаки | Τ1/2 (минуты) плазма человека |
CXL-1020 | 2 | н.д. | н.д. | 2 |
N-гидрокси-5-метилфуран-2-сульфонамид (1) | 68 | 40 | 25 | 65 |
N-гидрокси-3-метансульфонилбензол-1-сульфонамид (2) | 50 | 20 | 33 | 37 |
Для измерения периодов полураспада соединений формулы (3) или формулы (4), стоковый раствор эстеразы печени свиньи (PLE) добавляют к PBS или плазме перед добавлением указанного соединения
5.4. Пример 5. Растворимость доноров нитроксила
Сначала значения растворимости соединений формулы (1) и формулы (2) измеряли путем визуальной оценки в концентрациях 100 мкг/мл и 1000 мкг/мл в буфере со значением pH 4. Буфер получали путем смешивания 660 мл раствора A (10,5023 г лимонной кислоты, растворенной в 1 л воды) и 450 мл раствора B (14,7010 г трехосновного дигидрата цитрата натрия, растворенного в 1 л воды). Значение pH буфера, измеренное с помощью pH-метра, составляло 3,98.
Каждое соединение перемешивали встряхиванием в течение приблизительно 5 мин в буферном растворе с pH 4, приготовленном как указано выше, для двух значений концентрации (100 мкг/мл и 1000 мкг/мл), и определяли растворимость визуально. Полученные результаты представлены в таблице 4.
Таблица 4 Растворимость соединений в буфере со значением pH 4 в концентрациях 100 мкг/мл и 1000 мкг/мл |
||
Соединение | Растворимость (100 мкг/мл) | Растворимость (1000 мкг/мл) |
N-гидрокси-5-метилфуран-2-сульфонамид (1) | Y | Y |
N-гидрокси-3-метансульфонилбензол-1-сульфонамид (2) | Y | Y |
N = не растворимо после перемешивания в течение 5 мин в буфере с pH 4 Y = растворимо после перемешивания в течение 5 мин в буфере с pH 4 |
Кроме того, получали образец соединения формулы (1) в воде для определения приблизительного значения растворимости соединения в отсутствие вспомогательных веществ (например, CAPTISOL®). Достигали значения концентрации приблизительно 300 мг/мл, без учета увеличения объема за счет объема соединения. Определяли, что значение pH образца составляло 2,8, указанный показатель доводили до заданного значения 4,0 с помощью 0,1 N раствора NaOH. После доведения рН, наблюдали осаждение небольшого количества твердого вещества. Прозрачный раствор разбавляли в ацетонитриле и проводили анализ с помощью ВЭЖХ, в результате получали измеренную концентрацию раствора 268 мг/мл. Аналогичный анализ осуществляли для соединения формулы (2). Соединение формулы (2) имеет растворимость приблизительно 10 мг/мл.
5.5 Пример 6. Гемодинамическая эффективность доноров нитроксила у здоровых собак и собак с сердечной недостаточностью (модель сердечной недостаточности, индуцированной тахикардией)
5.5.1 Материалы и методы
Сердечно-сосудистые эффекты доноров нитроксила проверяли с помощью анализа кривой (контура) давление-объем (PV), проведенного на бодрствующих, фиксированных в станке собаках породы бигль. Животные имели свободный доступ к питьевой воде и собачьему корму, представленному на рынке, в стандартных лабораторных условиях. Люминисцентное освещение обеспечивалось с помощью автоматического таймера в течение приблизительно 12 часов в день. В отдельных случаях, ночной цикл периодически прерывали в связи с действиями, предусмотренными исследованиями. Температуру и влажность контролировали и регистрировали ежедневно и поддерживали в максимально возможной степени в интервале от 17,8°С до 29°С и от 30% до 70% соответственно. Собаки проходили акклиматизацию в течение по меньшей мере 1 недели перед операцией. После операции и восстановления животные привыкали к фиксирующему станку в течение 4,5 часов. Животных не кормили в течение ночи перед операцией.
Хирургические процедуры
Анестезия
Постоянный венозный катетер помещали в периферическую вену (например, головную) для введения анестетика. Общий наркоз индуцировали внутривенно (струйное введение) бупренорфином (приблизительно 0,015 мг/кг) с последующим внутривенным струйным введением пропофола (приблизительно 6 мг/кг). Кроме того, после индукции профилактически вводили антибиотик (цефазолин от 20 до 50 мг/кг в/в). Трахеальную трубку вводили и использовали для осуществления механической вентиляции легких 100% О2 с помощью аппарата искусственной вентиляции легких животных с переключением по объему (приблизительно 12 вдохов/минуту с дыхательным объемом приблизительно 12,5 мл/кг) для поддержания значения PaCО2 в пределах физиологического диапазона. Анестезию обеспечивали ингаляцией изофлурана (от 1% до 3%).
Оборудование для определения показателей сердечно-сосудистой системы
После достижения стабильного (хирургического) уровня наркоза осуществляли левостороннюю торакотомию (в строго асептических условиях) и каждому животному вживляли сономикрометрические кристаллы, обеспечивающие измерение размеров/объема левого желудочка (LV).
Кроме того, заполненный жидкостью катетер и полупроводниковый манометр помещали в левый желудочек для контроля давления. Заполненный жидкостью катетер помещали в правый желудочек (RV) и аорту (Ao) для контроля давления/введения тестируемого препарата. Гидравлический обтуратор (In-Vivo Metrics) помещали/закрепляли вокруг нижней полой вены (IVC), для обеспечения контролируемого сужения вены при построении кривых давление-объем LV во время гетерометрической саморегуляции. Катетеры/провода асептически прокладывали и выводили наружу между лопатками. В ходе исследования, заполненные жидкостью катетеры регулярно (по крайней мере, один раз в неделю) промывали блокирующим раствором, чтобы предотвратить образование сгустков и бактериальный рост (2-3 мл раствора тауролидина-цитрата, TCS-04; Access Technologies).
Имплантация кардиостимулятора
После установки оборудования для определения показателей сердечно-сосудистой системы, правую яремную вену осторожно выделяли и канюлировали биполярным водителем ритма/катетером (CAPSUREFIX Novus; Medtronic). Под флюороскопическим контролем направления, указанный водитель ритма продвигали в прямом направлении в правый желудочек и активно прикрепляли (путем внедрения) к эндокарду в апикальной части. Проксимальный конец водителя ритма прикрепляли к устройству для стимуляции сердечного ритма (Kappa 900; Medtronic). Затем водитель ритма помещали/закрепляли в подкожном кармане на шее. Учитывая, что доступ к сердцу осуществляли с помощью торакотомии, биполярный электрод кардиостимулятора помещали в средней части миокарда правого желудочка. Указанный водитель ритма проводили/выводили на поверхность между лопатками, и использовали в сочетании с внешним генератором импульсов/кардиостимулятором. Вживленный эндокардиальный кардиостимулятор использовали в качестве дублера внешнего/эпикардиального кардиостимулятора.
Восстановление после операции
Перед закрытием грудной клетки после торакотомии, помещали плевральную дренажную трубку для оттока жидкости и/или газа, которые скопились в результате хирургического вмешательства. Аспирацию через трубку осуществляли два раза в день, пока количество удаляемой жидкости не составляло меньше чем 35 мл на аспирацию за приблизительно 24-часовой период. Затем плевральную дренажную трубку удаляли. Всем животным профилактически вводили антибиотик (цефазолин от 20 до 50 мг/кг в/в) и обезболивающее (мелоксикам в дозе приблизительно 0,2 мг/кг в/в). При необходимости, также применяли дополнительное обезболивающее средство, которое включало пластырь с фентанилом (от 25 до 50 мкг/час). Все хирургические разрезы закрывали послойно; подлежащие мышцы соединяли рассасывающимся шовным материалом и кожу соединяли скобками. После операции животные восстанавливались в течение по меньшей мере 14 дней.
Цефалексин (от 20 до 50 мг/кг) вводили перорально BID в течение по меньшей мере 7 дней и мелоксикам (0,1 мг/кг) вводили SID перорально или подкожно в течение по меньшей мере 2 дней после операции. В течение фазы восстановления, у животных ежедневно отмечали обычные признаки восстановления, и область раны осматривали в отношении появления признаков возможных инфекций. Если животные испытывали боль, дистресс и/или инфекции, то об этом сообщали лечащему ветеринару и директору исследования. Скобы на кожном разрезе не удаляли в течение по меньшей мере 7 дней после операции.
Индукция сердечной недостаточности
По истечении периода послеоперационного восстановления и/или периода отмывки после приема донора нитроксила, животных подвергали 3-недельному протоколу искусственного ускорения сердечного ритма (210 импульсов/мин), предназначенному для развития дисфункции левого желудочка/ремоделирования, сопоставимого с синдромом сердечной недостаточности. Вкратце, с помощью имплантированного кардиостимулятора/правожелудочкого электрода, желудочек(и) заставляли сокращаться асинхронно и непрерывно с частотой 210 ударов в минуту (уд/мин). Ремоделирование левого желудочка (и индукцию сердечной недостаточности) подтверждали по изменениям эхокардиограммы (например, снижение фракции выброса (EF) от приблизительно 60% до намеченного значения приблизительно 35%, дилатация левого желудочка (LV)) и по нейрогуморальным изменениям (например, увеличение N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) свыше 1800 пМ/л от исходного значения приблизительно 300 пМ/л) после приблизительно 3 недель электрокардиостимуляции. Эхокардиограммы и образцы крови получали при отсутствии стимуляции (в течение по меньшей мере 15 мин).
5.5.2 Результаты
Оценки гемодинамической эффективности
Изучали животных (здоровых или с сердечной недостаточностью) во время лечения носителем (контроль) и донором нитроксила (CXL-1020, соединение формулы (1), или соединение формулы (2)). В каждый период лечения осуществляли непрерывный мониторинг бодрствующих животных, закрепленных в станке, в течение двух-трех часов. После стабилизации гемодинамики начинали инфузию носителя. Вскоре после этого, преднапряжение левого желудочка резко снижали путем кратковременных пережатий полой вены (с помощью транзиторного наполнения сосудистого обтуратора) в целях получения ряда кривых/петель давление-объем; осуществляли до трех пережатий, с учетом гемодинамического восстановления между тестами. Продолжали инфузию носителя, и через 30 мин получали другой (исходный) набор гемодинамических данных. После получения гемодинамических данных в исходном состоянии, начинали инфузию соединения-донора нитроксила, которое тестировали, и определяемые гемодинамические/функциональные параметры получали/выполняли для четырех (4) моментов времени, выбранных из следующих моментов: 30, 60, 90, 120, и 180 мин после начала инфузии носителя/тестируемого соединения. В группе плацебо или в группе “время-контрольное лечение” каждому животному проводили инфузию соответствующего плацебо в течение 180 мин. Во всех случаях тестируемое соединение доставляли при постоянной скорости внутривенной инфузии 1 мл/кг/час и сравнивали со скоростью введения дозы в молярном эквиваленте.
Полученные данные относительно давления и объема левого желудочка анализировали с целью определения зависимостей, отражающих сократительную функцию и энергетическое состояние миокарда. Регистрировали систолическое артериальное давление (SAP), диастолическое артериальное давление (DAP), и среднее артериальное давление (MAP). Механические и/или геометрические индексы левого желудочка получали, исходя из сигнала давления (ESP, EDP, dP/dt max/min, времени - константы релаксации - тау [на основании моноэкспоненциального затухания с ненулевой асимптотой]) и объема (конечно-систолический объем (ESV), конечно-диастолический объем (EDV), ударный объем (SV)). Кроме того, следующие измерения получали из данных давление-объем левого желудочка (петлей PV), определяемых во время коротких периодов уменьшения преднагрузки: область давление-объем (PVA) и систолическая работа (SW), зависимость между конечно-систолическим давлением (ESPVR) и конечно-диастолическим давлением (EDPVR) и объемом, и зависимость между конечно-систолическим давлением и ударным объемом (артериальная эластичность (Ea)). Репрезентативные данные, полученные в исследованиях, проведенных на здоровых собаках и собаках с сердечной недостаточностью, представлены в таблице 5 и таблице 6, соответственно. Снижение SVR (системное сосудистое сопротивление) коррелирует с вазодилатацией.
Таблица 5 Гемодинамические параметры при использовании доноров нитроксила у здоровых собак (% изменения от исходного значения) |
||||
Соединение | ||||
Контроль | CXL-1020 | (1) | (2) | |
Скорость введения дозы (мкмоль/ кг/мин) |
0 | 100 | 50 | 100 |
количество животных | 3 | 6 | 8 | 4 |
HR | -2,21±1,51 | 6,71±4,72 | -4±2 | -6,17±5,58 |
ESP | -1,8±0,58 | -17,79±3,09 | -18±2 | -15,22±2,39 |
EDV | 2,62±0,42 | -20,51±7,63 | -6±2 | -17,41±1,58 |
тау | 11,14±1,15 | -6,58±4,53 | -6±1 | -6,40±7,11 |
SW | -2,80±1,26 | -13,96±5,51 | -11±4 | -17,56±2,66 |
ESPVR | -3,20±1,15 | 28,25±8,69 | 19±1 | 25,87±5,04 |
PRSW | -0,78±0,38 | 12,60±2,6 | 12±1 | 12,88±1,12 |
Сокращения. HR: частота сердечных сокращений. Увеличение HR вследствие рефлекторного ответа на низкое кровяное давление или вследствие первичного действия лекарства на сердце, является неблагоприятным признаком. ESP: конечно-систолическое давление - сходно с показателем MAP, описанным ниже. EDP или LVEDP: конечно-диастолическое давление (левого желудочка). Коррелирует со значениями легочного давления. Снижение показателя указывает на уменьшение застоя крови в легких (основная цель терапии острой сердечной недостаточности) Тау - показатель расслабления миокарда, или релаксации сердца во время диастолы. Снижение является положительным признаком и указывает на улучшение диастолической функции миокарда. SW: ударная работа, показатель работы сердца по созданию прямого потока указанной величины. ESPVR: соотношение между конечно-систолическим давлением и объемом ERSW: соотношение между ударной работой и конечно-диастолическим объемом - аналогично показателю ESPVR, описанному выше SV: Ударный объем. Количество крови, изгоняемое из левого желудочка с каждым ударом сердца. Инотроп должен увеличивать данный показатель, при наличии идентичных условий нагрузки. MAP или MBP: среднее артериальное давление или среднее давление крови. Небольшие снижения показателей являются положительными и свидетельствуют о вазодилатации. EDV или LVEDV: Конечно-диастолический объем (левого желудочка). Индекс степени наполнения в диастолу. Снижение указывает на уменьшение объемной перегрузки. |
Таблица 6 Гемодинамические параметры при использовании доноров нитроксила у собак с сердечной недостаточностью (% изменения от исходного значения) |
||||
Соединение | ||||
контроль | CXL-1020 | (1) | (2) | |
скорость введения дозы (мкмоль/кг/ мин) |
0 | 100 | 75 | 100 |
количество животных | 3 | 6 | 6 | 4 |
HR | -5,08±5,83 | -0,23±2,25 | -6±2 | -1,36±2,06 |
ESP | 3,89±2,11 | -14,78±3,24 | -17±1 | -13,83±3,30 |
EDV | 0,86±0,86 | -12,03±3,72 | -9±2 | -3,26±1,05 |
тау | 4,05±4,72 | -17,27±1,39 | -16±4 | -12,51±2,72 |
SW | 1,83±1,87 | -12,01±4,24 | -9±2 | -9,41±2,84 |
ESPVR | -3,14±0,87 | 45,42±16,48 | 29±1 | 22,84±5,69 |
PRSW | -0,88±0,68 | 21,97±3,79 | 22±1 | 17,91±1,47 |
Сокращения. HR, частота сердечных сокращений; ESP, конечно-систолическое давление; EDV, конечно-диастолический объем; Тау - константа времени релаксации; SW, ударная работа; ESPVR: соотношение между конечно-систолическим давлением и объемом; ERSW: соотношение между ударной работой и конечно-диастолическим объемом. |
На фиг. 1 представлен гемодинамический профиль, полученный в течение 180 минут после введения CXL-1020 и двух соединений по изобретению (соединения формулы (1) и формулы (2)) с использованием модели сердечной недостаточности, вызванной тахикардией. Каждое соединение вводили внутривенно со скоростью 100 мкг/кг/мин. На фиг. 2 представлен гемодинамический профиль соединения формулы (1) в различных дозах, полученный с использованием модели сердечной недостаточности, вызванной тахикардией. Результаты показывают, что соединения формулы (1) и (2) имеют гемодинамическую активность, сравнимую с активностью CXL-1020 в моделях здоровых собак и собак с сердечной недостаточностью. В частности, соединения формулы (1) и (2) вызывают значительное улучшение сократимости и расслабления миокарда и небольшое снижение артериального давления.
5.6. Пример 7. Гемодинамическая эффективность доноров нитроксила у собак с сердечной недостаточностью (модель сердечной недостаточности, вызванной микроэмболизацией коронарных артерий у собак)
5.6.1 Материалы и методы
Сердечную недостаточность вызывали у здоровых, соответствующих требованиям, специально выведенных беспородных собак (20-26 кг) с использованием модели последовательной микроэмболизации. Микроэмболизацию коронарных артерий до тех пор, пока LV-фракция выброса (определяемая ангиографически под наркозом) не составляла приблизительно 30% или ниже. Затем в течение двух недель после проведения последней микроэмболизации каждое животное проходило стабилизацию перед началом экспериментов. Начальное исследование подбора дозы (2-100 мкг/кг/мин в течение 40 мин) осуществляли с участием 3 собак для определения терапевтически релевантных доз соединения формулы (1). На основании полученных данных изучали первичную группу из шести животных, получавших 3 или 10 мкг/кг/мин соединения формулы (1) в течение 4-часового периода, с последующим периодом отмывки в течение 1 часа. В определенный день изучали действие только одной дозы, действие другой дозы изучали по меньшей мере через одну неделю, и рандомизировали порядок введения доз. Гемодинамические, вентрикулографические и эхокардиографические измерения получали при осуществлении катетеризации левой и правой части сердца собак, находящихся под наркозом (индукция наркоза: гидроморфон (0,22 мг/кг в/в и диазепам (0,17 мг/кг в/в), поддержание наркоза: 1-2% изофлуран).
LV конечно-систолический объем (ESV) и конечно-диастолический объемы (EDV) рассчитывали на основании вентрикулограмм с использованием метода “площадь-длина”. Пиковую скорость аортального кровотока получали в восходящем отделе аорты с использованием допплеровского картирования кровотока для измерений индекса пиковой мощности (PPI). Фракционное изменение площади LV при укорочении (FAS) измеряли по изображению короткой оси LV на уровне папиллярных мышц, полученному в 2-мерных эхокардиограммах. Измеренные показатели диастолической функции LV включали время замедления скорости потока при прохождении митрального клапана (DT), отношение интеграла начальной митральной скорости потока (Ei) к скорости потока во время сокращения предсердий (Ai) (Ei/Ai) и LV конечно-диастолическое циркулярное напряжение стенки (EDWS).
Измерения потребления миокардом кислорода осуществляли в исходном состоянии и через 4 часа после 10 мкг/кг/мин инфузии. В частности, образцы крови брали одновременно из аоры и коронарного синуса в начале исследования и конце каждого момента времени исследования. Содержание кислорода определяли с помощью гемоксиметра. Скорость кровотока в коронарной артерии измеряли с помощью датчика для допплеровского исследования скорости потока, помещенного в огибающую ветвь левой коронарной артерии проксимально к первой маргинальной ветви, или в переднюю нисходящую ветвь левой коронарной артерии проксимально к первой диагональной ветви. Кровоток оценивали путем вычисления площади поперечного сечения коронарной артерии в месте измерения скорости с помощью коронарной ангиографии. Принимали, что общий коронарный кровоток равнялся двойной величине потока, измеренного в огибающей ветви или в передней нисходящей ветви коронарной артерии. Потребление кислорода левым желудочком (MVО2) рассчитывали в виде произведения общего коронарного кровотока и разности между содержанием кислорода в артериальной и венозной синусовой крови.
5.6.2 Результаты
Оценка гемодинамической эффективности
Животных исследовали в процессе лечения носителем и донором нитроксила. На фиг. 3 представлен гемодинамический профиль соединения формулы (1) после индукции сердечной недостаточности у собак, который получали с использованием модели сердечной недостаточности, вызванной микроэмболизацией. Данные представлены для конечного момента времени при проведении инфузии с двумя скоростями. Результаты показали, что соединение формулы (1) имело гемодинамическую активность, сравнимую с активностью CXL-1020.
5.7 Токсикологические исследования с использованием доноров нитроксила
5.7.1 Пример 8. Испытания CXL-1020 in vivo
При осуществлении испытаний in vivo донора нитроксила, CXL-1020 (N-гидрокси-2-метансульфонилбензол-1-сульфонамида), проводили 14-дневное исследование оценки переносимости у собак, получавших непрерывные инфузии CXL-1020 со скоростью введения до 90 мкг/кг/мин. Первое исследование показало, что животные переносили CXL-1020 при введении доз со скоростью 60 мкг/кг/мин. Однако неожиданно наблюдали клинические патологические изменения, соответствующие процессу воспаления, которые отражались в изменениях клинических патологических маркеров воспаления, при введении доз со скоростью 60 мкг/кг/мин. Для дальнейшего исследования этого нежелательного побочного эффекта, инициировали последующее 14-дневное исследование на собаках. Последующее исследование пришлось прекратить уже после 4 дней в связи с появлением других нежелательных побочных эффектов: неожиданное появление значительного отека и воспаления задних конечностей собак, где были хирургически имплантированы инфузионные катетеры, которые в редких случаях мешали нормальной функции конечности; обесцвечивание кожи в паховой области; снижение активности; отсутствие аппетита; и в группе, получавшей самую высокую дозу, холодная на ощупь кожа.
Для выявления причины воспаления и отека задних конечностей, проводили поисковые исследования с сериями 72-часовых непрерывных инфузий в течение следующих 6 месяцев. Результаты исследований показали, что CXL-1020 при введении в препарате со значением pH 4, содержащем в молярном отношении 1:1 CXL-1020:CAPTISOL®, разведенный в растворе 5% декстрозы в воде, вызывал у собак клинические патологические изменения, соответствующие процессу воспаления при скоростях введения доз, превышавших или равных 0,03 мкг/кг/мин. Сосудистое воспаление наблюдали вокруг места внедрения катетера в бедренную вену (на 15 см выше от кончика катетера), около кончика катетера, и ниже кончика катетера. Первый участок воспаления, место внедрения катетера, обуславливал отек задних конечностей у собак и воспаление, наблюдаемое в досрочно завершенном дополнительном исследовании. Увеличение значения pH инфузата от 4 до 6 снижало воспаление, улучшало воспалительный профиль приблизительно в 3 раза. Однако значительные нежелательные побочные эффекты по-прежнему наблюдали, если дозы CXL-1020 вводили собакам со скоростями, превышавшими или равными 3 мкг/кг/мин.
Чтобы избежать побочных эффектов, связанных с введением катетера, и чтобы определить возникало ли сосудистое воспаление за счет конструкции имплантированного катетера, осуществляли исследование с проведением собакам 24-часовой непрерывной инфузии, с использованием чрескожного катетера, помещенного в периферическую (подкожную латеральную) вену. После 6 часов инфузии наблюдали значительный отек в верхней передней конечности, расположенный ниже кончика катетера. После 24 часов инфузии обнаружили клинические патологические изменения, аналогичные тем изменениям, которые наблюдали в предыдущих исследованиях с использованием имплантированного центрального катетера. Также обнаружили микроскопическую патологию, демонстрирующую тяжелый тромбофлебит около кончика катетера и улучшающуюся с градиентом уменьшения тяжести в нисходящем направлении от кончика катетера. Чтобы определить, может ли возникнуть местный флебит у человека после длительного введения препарата, осуществляли исследование длительного введения препарата здоровым добровольцам. Исследование с длительным введением препарата включало в себя исследование с увеличением дозы, в котором когортам из 10 добровольцев последовательно проводили 24-часовую непрерывную инфузию CXL-1020 со скоростями введения 10, 20, и 30 мкг/кг/мин с проведением оценки безопасности между всеми когортами. Каждая когорта состояла из 2 добровольцев, получавших плацебо, и 8 добровольцев, получавших препарат, с сигнальной парой из 1 добровольца, получавшего препарат, и 1 добровольца, получавшего плацебо, и последующей основной группой из 1 добровольца, получавшего плацебо, и 7 добровольцев, получавших препарат. Инфузию осуществляли через чрезкожный катетер, введенный в вену предплечья. Катетер переставляли на другую руку после 12 часов инфузии. Обнаружили, что введение дозы со скоростью 10 мкг/кг/мин в течение 24 часов переносилось хорошо. Во второй когорте, которой вводили дозу 20 мкг/кг/мин в течение 24 часов, не наблюдали нежелательных эффектов у 2 добровольцев, получавших плацебо, но наблюдали небольшие нарушения (клинические признаки и/или изменения в клинической патологии) у всех 8 индивидов, соответствующие флебиту в месте инфузии. На основании полученных результатов длительное исследование безопасности было прекращено.
Поисковое исследование продолжали, чтобы определить причину нежелательных побочных эффектов при использовании CXL-1020 в более высоких, но клинически желательных дозах. Исследования, проведенные с побочным продуктом CXL-1020, фрагментом, который остается после отдачи нитроксила, дали отрицательный результат, что показало, что побочные эффекты CXL-1020 были обусловлены либо исходным соединением, CXL-1020, либо HNO, полученным из него. Проводили исследования с альтернативными донорами нитроксила, которые структурно не связаны с CXL-1020, но имели сходные периоды полураспада при отдаче нитроксила (периоды полураспада приблизительно 2 мин). В случае указанных доноров самая высокая концентрация нитроксила была около кончика катетера и непосредственно ниже по ходу вены, в которую был вставлен катетер. Во всех случаях наблюдали местные сосудистые побочные эффекты рядом с кончиком катетера. Результаты свидетельствуют, что воспаление вызвано нитроксилом, который быстро освобождался из доноров нитроксила с коротким периодом полужизни.
5.7.2 Пример 9. Соединения по изобретению обладают улучшенным токсикологическим профилем по сравнению с CXL-1020
Исследования проводили на собаках породы бигль обоего пола. Животным обеспечивали свободный доступ к воде и собачьему корму, представленному на рынке, в стандартных лабораторных условиях. Животных не кормили перед забором образцов крови, время которых указано в протоколе исследования. Люминисцентное освещение обеспечивалось с помощью автоматического таймера в течение приблизительно 12 часов в день. В отдельных случаях, ночной цикл периодически прерывали в связи с действиями, предусмотренными исследованиями. Температуру и влажность контролировали и регистрировали ежедневно и поддерживали в максимально возможной степени в интервале от 17,8°С до 29°С и от 30% до 70% соответственно. Собаки проходили акклиматизацию в течение по меньшей мере 1 недели. В течение указанного периода животных взвешивали раз в неделю и наблюдали за общим состоянием здоровья и появлением каких-либо признаков заболевания. Животные привыкали к ношению корсета в течение по меньшей мере трех дней до введения доз. Кроме того, животные также привыкали к ношению “елизаветинского” воротника (e-воротник) во время адаптации к корсету.
Хирургические процедуры и процедура введения доз
Животных катетеризировали за день до введения доз. Чрескожный катетер помещали (с использованием метода асептики и наложения стерильной повязки) в подкожную латеральную вену передней конечности дистальнее локтя. Животные свободно двигались в своих клетках во время непрерывного инфузионного введения дозы. Для облегчения непрерывного инфузионного введения дозы, периферийный катетер подсоединяли к удлинительной инфузионной линии, помещенной под корсет и затем подсоединенной к кабельной инфузионной системе. Для предотвращения доступа/удаления животными периферически размещенного чрескожного катетера, на участок катетеризации накладывали повязку Vet Wrap и надевали на собак e-воротник на время лечения (т.е. на катетеризационный период). Во время подготовительного периода, в венозный катетер непрерывно вводили со скоростью приблизительно 2-4 мл/час 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций, USP (физиологический раствор) с целью поддержания проходимости катетера. Перед введением дозы инфузионную систему предварительно заполняли (с помощью медленной болюсной инфузии) соответствующим раствором для введения, чтобы гарантировать, что введение дозы начнется, как только начнет работать инфузионный насос. Инфузионную систему соединяли с резервуаром, содержащим контрольное или тестируемое соединение, и начинали инфузию. Тестируемые композиции вводили непрерывно, с заданной постоянной скоростью инфузии (1 или 2 мл/кг/ч), в течение 24 часов и сравнивали скорости введения молярных эквивалентов доз.
Клинические наблюдения, клиническая патология и микроскопическая патология
Подробный клинический осмотр каждого животного проводили два раза в день, и результаты измерения температуры тела и образцы крови для определения клинической патологии получали от всех животных перед введением дозы и через 6 часов, 12 часов, 24 часов и 72 часа после начала инфузии композиции. В конце исследования, всех животных подвергали эвтаназии на этапе запланированной некропсии и проводили полное исследование секционного материала. Отдельные ткани собирали, фиксировали и хранили для предполагаемого будущего микроскопического исследования. Подкожную латеральную вену конечности, содержащую инфузионный катетер, иссекали в неизменном виде вместе с плечевой веной и исследовали по всей длине. Положение кончика катетера отмечали на нефиксированном образце. После фиксации образец иссекали и обрабатывали для получения препаратов поперечных гистологических срезов, представляющих ткани, в месте расположения кончика катетера, и окружающие ткани, расположенные проксимальнее и дистальнее кончика катетера (т.е. на 1 см дистальнее кончика катетера, в месте расположения кончика катетера, и на 1, 5, 10, 15, и 20 см проксимальнее кончика катетера). По отношению к кончику катетера "проксимальный" означал расположенный ближе к сердцу, и "дистальный" означал расположенный дальше от сердца.
Оценка безопасности
Клинические патологические изменения, соответствующие воспалительному синдрому, наблюдали для одинаковых скоростей введения соединений формулы (1), формулы (2) и CXL-1020. Каждое соединение было включено в состав с CAPTISOL® (7% масс/об) в стерильной воде при pH 4. Наиболее чувствительными маркерами воспаления являлись: (1) число лейкоцитов (WBC, полученное в виде (число лейкоцитов)/мкл, путем умножения значений, представленных в правой части фиг. 4, на 103), (2) концентрация фибриногена (представлена в мг/дл, справа на фиг. 4), и (3) концентрация С-реактивного белка (CRP) (представлена в мг/л справа на фиг. 4). Тяжесть изменений зависела от самого соединения и скорости, с которой вводили соединение (фиг. 4). На фиг. 4, оценку, в диапазоне от 0 (низкая степень тяжести) до 2 (высокая степень тяжести), задавали для каждого из биомаркеров воспаления, которые показаны в правой части фигуры. Совокупную оценку рассчитывали как сумму оценок указанных маркеров. Значения NOAEL, которые определяли на основании указанных клинических патологических маркеров и выражали в виде скорости введения молярного эквивалента дозы (мкг/кг/мин) к CXL-1020, представлены в таблице 7.
Таблица 7 Значения уровней, не вызывающих видимых неблагоприятных изменений (NOAEL), для доноров нитроксила |
|
Соединение | NOAEL (мкг/кг/мин) |
N-гидрокси-2-метансульфонилбензол-1-сульфонамид (CXL-1020) | < 0,03 |
4 - N-гидрокси-5-метилфуран-2-сульфонамид (1) | > 20 |
N-гидрокси-3-метансульфонилбензол-1-сульфонамид (2) | 3 |
В случае CXL-1020, наблюдали существенное увеличение WBC, фибриногена и CRP, даже при использовании в концентрациях до 0,03 мкг/кг/мин. Соединение формулы (1) и соединение формулы (2), каждое, имеет значение NOAEL, существенно более высокое, чем в случае CXL-1020. Соединение формулы (1) имеет наиболее благоприятный токсикологический профиль, не показывая никаких неблагоприятных эффектов при дозах, не проявляет неблагоприятных эффектов при использовании в дозах по меньшей мере до 20 мкг/кг/мин. Данный показатель более чем в 660 раз выше, по сравнению с аналогичным показателем для CXL-1020.
В совокупности, результаты позволяют предположить, что инфузия CXL-1020 вызывает воспалительный синдром, который является существенно меньше при использовании соединения формулы (1) и соединения формулы (2).
Результаты показывают, что нежелательные сосудистые побочные эффекты, связанные с CXL-1020, наблюдаемые рядом с кончиком катетера, ниже кончика катетера и при определенных обстоятельствах, выше кончика катетера, возникали вследствие локального воспаления, вызванного высвобождением нитроксила. Кроме того, было высказано предположение, что воспаление в данных участках может быть значительно уменьшено при использовании доноров нитроксила с более длительным периодом полураспада. Подтверждение было получено путем оценки действия доноров нитроксила с помощью подробного гистопатологического исследования сосудов в месте введения в бедренную вену (15 см дистальнее кончика катетера), вдоль по ходу катетера до кончика катетера, и ниже кончика катетера, вниз по ходу вены на 20 см. Микроскопические патологические признаки отека, кровоизлияния, сосудистого воспаления и периваскулярного воспаления определяли для конкретных значений скорости введения доноров нитроксила.
На фиг. 5 представлена "карта интенсивности", на которой показана суммарная лабораторная оценка микроскопических патологических признаков, где тяжесть сосудистого воспаления, кровоизлияния, тромбоза сосудов и дегенерации/регенерации оценивали в баллах в срезах сосудов, как описано выше. Признаки (1) отека, (2) сосудистого и периваскулярного воспаления и (3) кровоизлияния оценивали в баллах (каждому признаку присваивали значение, выбранное из 0 = в пределах нормы; 1 = минимальное изменение, 2 = небольшое изменение; 3 = умеренное изменение, 4 = тяжелое изменение) в срезах сосудов, начиная на 1 см дистальнее (выше) кончика катетера, продвигаясь на 20 см проксимальнее (ниже) кончика катетера. Суммарную лабораторную оценку рассчитывали как сумму баллов указанных признаков. На фиг. 5 сводная гистологическая суммарная лабораторная оценка изменяется от 0-2 (низкая степень тяжести) до 11-12 (высокая степень тяжести). Установили, что степень тяжести микроскопических изменений и расстояние от кончика катетера, на котором их выявляли, зависели от самого донора нитроксила и от величины дозы, в которой вводили донор нитроксила. Значения NOAEL, установленные на основании указанных микроскопических патологических маркеров для серий доз доноров нитроксила, выраженных в виде скорости введения молярного эквивалента дозы (мкг/кг/мин) относительно CXL-1020, представлены в таблице 8.
Таблица 8 Значения уровней, не вызывающих видимых неблагоприятных изменений (NOAEL), для доноров нитроксила |
|
соединение | NOAEL (мкг/кг/мин) |
N-гидрокси-2-метансульфонилбензол-1-сульфонамид (CXL-1020) | < 3 |
N-гидрокси-5-метилфуран-2-сульфонамид (1) | 180 |
N-гидрокси-3-метансульфонилбензол-1-сульфонамид (2) | 180 |
Результаты, представленные в таблице 8, являются дополнительным свидетельством того, что соединения формулы (1) и (2) имеют существенно улучшенный токсикологический профиль по сравнению с CXL-1020. Тяжесть сосудистых побочных эффектов при любой дозе уменьшалась в виде функции расстояния от кончика катетера, и тяжесть сосудистых побочных эффектов уменьшалась со снижением дозы. Результаты подтвердили значительный резерв безопасности соединений формул (1) и (2), который реализуется в широком терапевтическом индексе при использовании у человека, и в пригодности для внутривенного введения в терапевтически эффективных дозах и скоростях введения доз.
5.8 Стабильность растворов для внутривенного введения
5.8.1 Пример 10: Соединение формулы (1) - раствор для введения, хранящийся при 25°C
Стабильность растворов для введения соединения формулы (1), полученных из концентрата CAPTISOL®, разведенного в коммерчески доступных разбавителях для в/в, оценивали при 25°C в течение 48 часов, с проведением анализа для временных точек 0, 8, 12, 16, 24, и 48 часов после разведения. В связи с требуемыми для анализа временными точками, выполняли два исследования с отдельными наборами растворов для введения. Первое исследование (группа A) охватывало все моменты времени кроме временной точки 16 часов. Второе исследование (группа B) включало проведение анализа только в 0 и 16 часов. Концентраты, использованные для приготовления двух наборов растворов для введения, получали из двух отдельных флаконов, взятых из одной партии лиофилизированного лекарственного препарата (24 мг/мл соединения формулы (1)/30% CAPTISOL®).
Получение концентрата
Один флакон лиофилизированного лекарственного препарата (24 мг/мл соединения формулы (1)/30% CAPTISOL®, pH 4) восстанавливали 10 мл воды качества “вода для инъекций” (WFI) для получения каждого концентрата (для получения раствора для введения групп A и B). Измеряли значения pH полученных растворов, и они составляли приблизительно 3,9 в обоих флаконах. Корректирование значений pH не проводили. Концентраты разводили и анализировали с помощью ВЭЖХ (колонка XBridge Phenyl (Waters); детектор УФ при 272 нм; подвижная фаза - ступенчатый градиент водного ацетонитрила, содержащего 0,1% (об/об) муравьиной кислоты), и определяли, что оба раствора содержали 20-21 мг/мл соединения формулы (1), вместо номинального значения 24 мг/мл, по-видимому, в результате увеличения общего объема раствора за счет растворения API и CAPTISOL®.
Приготовление разбавителей
Для оценки выбирали коммерчески доступные растворы ацетата калия и фосфата калия. Ацетат калия приобретали коммерчески, и a раствор фосфата калия степени чистоты USP готовили в соответствии с инструкцией Hospira product для коммерческого продукта. Каждый раствор разводили до 10 мМ в 5% декстрозе (D5W) и 2,5% декстрозе (D2.5W). Коммерчески доступный раствор D5W разводили в 2 раза водой качества WFI для получения раствора D2.5W. Измеряли значение pH для каждого концентрированного и разведенного раствора; результаты представлены в таблице 9.
Таблица 9 Результаты измерения pH выбранных разбавителей |
||
разбавитель | концентрация | pH |
ацетат | 10 мМ в D2.5W D2.5W | 6,2 |
10 мМ в D5W | 6,0 | |
начальная концентрация (2М) | 6,7 | |
фосфат | 10 мМ в D2.5W | 6,8 |
10 мМ в D5W | 6,7 | |
начальная концентрация (3М) | 6,5 |
Получение растворов для введения доз
Концентрат соединения формулы (1) разводили объемным методом по 5 мл шкале в 10 мМ растворах разбавителей для получения концентраций 8, 1, и 0,1 мг/мл соединения формулы (1), как указано в таблице 10. Каждый образец получали в дубликатах. Содержание декстрозы в 10% растворе CAPTISOL® уменьшали с целью обеспечения в большой степени изотоничности растворов для введения. Каждый раствор хранили при 25°C.
Таблица 10 Получение растворов для введения с целью оценки стабильности |
|||
соединение формулы (1) (мг/мл) | разбавитель | фактор разведения | CAPTISOL® (% масс/об) |
8,0 | 10 мМ ацетата или фосфата в D2.5W | 3 | 10% |
1,0 | 10 мМ ацетата или фосфата в D5W | 24 | 1,3% |
0,1 | 240 | 0,1% |
Анализ образцов
Образцы анализировали после приготовления и после 8, 12, 16, 24, и 48 часов хранения при 25°C. Отмечали внешний вид каждого образца, измеряли pH, и каждый образец анализировали с помощью ВЭЖХ в отношении концентрации и наличия главного деграданта, соединения формулы (5), представленного ниже, образующегося после высвобождения группы HNO.
Результаты
Результаты оценки стабильности представлены в таблицах 11, 12 и 13. Наличие пика, соответствующего деграданту (соединение формулы (5)), в образце обозначено "X".
В целом, результаты были сопоставимы для каждого дубликата в паре, и между соответствующими растворами для введения, приготовленными в группах A и B. Наблюдали разницу в извлечении между дубликатами, полученными во временных точках 24 и 48 часов, для образцов, содержащих 0,1 мг/мл соединения формулы (1) в фосфатном растворе.
Полное извлечение (в пределах точности метода ВЭЖХ) и отсутствие детектируемой величины пика соединения формулы (5) сохранялось в течение 48 часов для всех образцов, содержащих 8 мг/мл соединения формулы (1) в разбавителях на основе ацетата и фосфата. Указанные образцы по существу содержали приблизительно 7 мг/мл соединения формулы (1), что соответствует концентрации 20-21 мг/мл соединения формулы (1) в концентрате. В обоих разбавителях, стабильность была выше в образцах, содержащих 8 мг/мл соединения формулы (1), чем в образцах, приготовленных с более низкими концентрациями. Безотносительно к какой-либо теории, более высокую стабильность указанных образцов, по сравнению с образцами, содержащими более низкие концентрации соединения формулы (1), можно объяснить более высокой концентрацией CAPTISOL® (10% в разведенных растворах).
Все образцы оставались прозрачными и бесцветными на протяжении 48 часов хранения. Значение pH всех образцов уменьшалось с течением времени. Известный деградант (соединение формулы (5)) обнаруживали в t0 (непосредственно после получения образца) во всех образцах, приготовленных с концентрацией 0,1 мг/мл соединения формулы (1), и во всех последующих временных точках во всех образцах, приготовленных с концентрацией 0,1 мг/мл и 1 мг/мл соединения формулы (1).
В целом, стабильность уменьшалась со снижением концентрации соединения формулы (1). Безотносительно к какой-либо теории, снижение стабильности вероятно связано со снижением процентного содержания CAPTISOL® в растворах для введения. Начальная степень деградации (в течение 16 часов) была сходной в образцах, приготовленных с содержанием 0,1 мг/мл соединения формулы (1) в разбавителях на основе ацетата и фосфата. Однако образцы, приготовленные с содержанием 1 мг/мл, показали существенно более высокую стабильность в ацетате, чем в фосфате.
Таблица 11 Результаты оценки стабильности раствора для введения при 25°C, процент извлечения |
||||||||||
раствор для введения | дубликат | разбавитель | соединение формулы (1) (мг/мл) | соединение формулы (1) (мг/мл) | извлечение от t0 | |||||
t0 (группа А) | t0 (группа В) |
8 ч(А) | 12 ч(А) | 16 ч(В) | 24 ч(А) | 48 ч(А) | ||||
1 | a | 10 мМ ацетат в D2.5W | 8,0 | 6,94 | 7,06 | 101% | 102% | 101% | 102% | 101% |
b | 6,95 | 7,06 | 101% | 102% | 101% | 102% | 103% | |||
2 | a | 10 мМ ацетат в D5W | 1,0 | 0,86 | 0,85 | 97% | 97% | 97% | 94% | 92% |
b | 0,87 | 0,84 | 98% | 98% | 98% | 96% | 95% | |||
3 | a | 10 мМ фосфат в D2.5W | 0,1 | 0,10 | 0,09 | 81% | 78% | 66% | 67% | 55% |
b | 0,10 | 0,09 | 80% | 75% | 68% | 63% | 51% | |||
4 | a | 10 мМ фосфат в D2.5W | 8,0 | 6,98 | 6,79 | 98% | 99% | 102% | 99% | 100% |
b | 7,00 | 6,93 | 99% | 94% | 100% | 100% | 100% | |||
5 | a | 10 мМ фосфат в D5W | 1,0 | 0,87 | 0,85 | 89% | 86% | 86% | 78% | 71% |
b | 0,88 | 0,85 | 90% | 83% | 82% | 79% | 72% | |||
6 | a | 10 мМ фосфат в D5W | 0,1 | 0,10 | 0,10 | 83% | 78% | 72% | 62% | 41% |
b | 0,10 | 0,10 | 79% | 72% | 68% | 50% | 32% |
Таблица 12 Результаты оценки стабильности раствора для введения при 25°C, pH |
||||||||||
раствор для введения | дубликат | разбавитель | соединение формулы (1) (мг/мл) | pH | ||||||
t0 (группа А) | t0 (группа В) | 8ч(А) | 12ч(А) | 16ч(В) | 24ч(А) | 48ч(А) | ||||
1 | a | 10 мМ ацетат в D2.5W | 8,0 | 5,6 | 5,5 | 5,4 | 5,4 | 5,4 | 5,4 | 5,3 |
b | 5,6 | 5,5 | 5,5 | 5,4 | 5,4 | 5,3 | 5,3 | |||
2 | a | 10 мМ ацетат в D5W | 1,0 | 5,7 | 5,7 | 5,6 | 5,7 | 5,5 | 5,5 | 5,3 |
b | 5,9 | 5,7 | 5,7 | 5,8 | 5,5 | 5,5 | 5,4 | |||
3 | a | 10 мМ ацетат в D5W | 0,1 | 6,1 | 5,9 | 5,9 | 5,9 | 5,4 | 5,7 | 5,7 |
b | 5,8 | 5,9 | 5,9 | 5,9 | 5,3 | 5,7 | 5,5 | |||
4 | a | 10 мМ фосфат в D2.5W | 8,0 | 6,3 | 6,1 | 5,9 | 5,9 | 5,6 | 5,5 | 5,0 |
b | 6,3 | 6,2 | 5,9 | 5,8 | 5,6 | 5,5 | 4,7 | |||
5 | a | 10 мМ фосфат в D5W |
1,0 | 6,5 | 6,6 | 6,3 | 6,4 | 6,2 | 6,1 | 5,8 |
b | 6,6 | 6,5 | 6,3 | 6,4 | 6,1 | 6,3 | 6,0 | |||
6 | a | 10 мМ фосфат в D5W | 0,1 | 6,8 | 6,7 | 6,6 | 6,6 | 6,3 | 6,5 | 6,4 |
b | 6,8 | 6,8 | 6,5 | 6,5 | 6,2 | 6,5 | 6,4 |
Таблица 13 Результаты оценки стабильности раствора для введения при 25°C - определение образования соединения формулы (5) |
||||||||||
раствор для введения | дубликат | разбавитель | соединение формулы (1) (мг/мл) | соединение формулы (5) | ||||||
t0 (группа А) | t0 (группа В) | 8ч(А) | 12ч(А) | 16ч(В) | 24ч(А) | 48ч(А) | ||||
1 | a | 10 мМ ацетат в D2.5W | 8,0 | |||||||
b | ||||||||||
2 | a | 10 мМ ацетат в D5W | 1,0 | X | X | X | X | X | ||
b | X | X | X | X | X | |||||
3 | a | 10 мМ ацетат в D5W | 0,1 | X | X | X | X | X | X | X |
b | X | X | X | X | X | X | X | |||
4 | a | 10 мМ фосфат в D2.5W | 8,0 | |||||||
b | ||||||||||
5 | a | 10 мМ фосфат в D5W | 1,0 | X | X | X | X | X | ||
b | X | X | X | X | X | |||||
6 | a | 10 мМ фосфат в D5W | 0,1 | X | X | X | X | X | X | X |
b | X | X | X | X | X | X | X |
5.8.2 Пример 11. Соединение формулы (1)- хранение раствора для введения при 2°C-8°C с последующим хранением при 25°C
Растворы для введения соединения формулы (1), приготовленные из концентрата CAPTISOL®, разведенного в коммерчески доступных разбавителях для в/в, получали, как описано в Примере 10. Стабильность растворов оценивали при хранении при 2°C-8°C в течение 24 часов с последующим хранением при 25°C в течение 48 часов. Как показано в таблице 14, показатели извлечения соединения формулы (1), в целом, были выше, чем для соответствующих образцов, хранившихся при 25°C, для всех растворов для введения (смотреть таблицу 12 в предыдущем примере), что свидетельствует о повышенной стабильности растворов для введения, полученных и хранившихся при 2°C-8°C перед хранением при 25°C.
Таблица 14 Результаты оценки стабильности растворов для введения, хранившихся при 2°C-8°C и 25°C, процент извлечения |
|||||||||||
образец | разбавитель | соединение формулы (1) (мг/мл) | соединение формулы (1) (мг/мл) | извлечение от t0 | |||||||
t0 (группа А) | t0 (группа В) | 24 ч (А) | 24 ч (В) | 32 ч (А) | 36 ч (А) | 40 ч (В) | 48 ч (А) | 72 ч (А) | |||
2-8°C | 2-8°C | 2-8°C | 2-8°C | 8 ч при 25°C | 12 ч при 25°C |
16 ч при 25°C |
24 ч при 25°C |
48 ч при 25°C | |||
1 | 10 мМ ацетат в D2.5W | 8,0 | 7,13 | 6,91 | 99% | 103% | 101% | 99% | 103% | 97% | 99% |
2 | 10 мМ ацетат в D5W | 1,0 | 0,89 | 0,89 | 99% | 100% | 98% | 98% | 93% | 95% | 92% |
3 | 10 мМ ацетат в D5W | 0,1 | 0,10 | 0,10 | 97% | 97% | 92% | 89% | 67% | 82% | 73% |
4 | 10 мМ фосфат в D2.5W | 8,0 | 7,18 | 7,08 | 100% | 102% | 99% | 99% | 100% | 97% | 97% |
5 | 10 мМ фосфат в D5W | 1,0 | 0,89 | 0,88 | 99% | 101% | 95% | 93% | 90% | 87% | 81% |
6 | 10 мМ фосфат в D5W | 0,1 | 0,11 | 0,10 | 97% | 97% | 89% | 86% | 76% | 76% | 63% |
5.8.3 Пример 12. Соединение формулы (2) - раствор для введения, хранившийся при 25°C
Оценивали серию растворов для введения соединения формулы (2), предназначенных для в/в введения. Выбранный концентрат соединения формулы (2), приготовленный в концентрации 30 мг/мл в носителе 30% CAPTISOL® с pH 4,0, оценивали в низкой, средней и высокой концентрациях (0,1, 1 и 5 мг/мл, соответственно) после разведения до получения различных растворов для введения. В случае разведения соединения формулы (2) до 0,1 и 1 мг/мл, оценивали три раствора для введения: (1) D5W, (2) D5W, содержащий 5 мМ K-фосфат (pH - 6), и (3) D5W, содержащий 20 мМ K-фосфат (pH = 6). Для поддержания изоосмолярности разведений соединения формулы (2) с концентрацией 5 мг/мл, концентрацию декстрозы в растворах для введения уменьшали до 2,5% (масс/об). Таким образом, оценивали следующие растворы для введения: (1) D2.5W, (2) D2.5W, содержащий 5 мМ K-фосфат (pH = 6), и (3) D2.5W содержащий 20 мМ K-фосфат (pH = 6).
Потенциальные растворы для введения оценивали в отношении внешнего вида, pH, осмолярности, и концентрации и чистоты с помощью ВЭЖХ (колонка XBridge Phenyl (Waters); УФ-детектор абсорбции при 272 нм; подвижная фаза - ступенчатый градиент водного ацетонитрила, содержащего 0,1% (об/об) муравьиной кислоты) после приблизительно 0, 16, 24, и 48 часов хранения при 25°C. Все образцы представляли собой прозрачные бесцветные растворы - с одним исключением, образец 5 мг/мл соединения формулы (2) в D2.5W, содержащем 5 мМ фосфат, который имел прозрачный светло-желтый вид после 48 часов хранения при 25°C. Все растворы были изоосмотическими (290 +/- 50 мОсм/кг) - с одним исключением, образец 1 мг/мл соединения формулы (2) в D5W, содержащем 20 мМ фосфат, который имел осмолярность приблизительно 350 мОсм/кг. Кроме того, с одним исключением, образец 5 мг/мл соединения формулы (2) в растворе D2.5W, содержащем 5 мМ фосфат, все другие растворы для введения обеспечивали соединение формулы (2) в заданных концентрациях 0,1, 1 и 5 мг/мл в течение 48 часов. Кроме того, известный деградант, соединение формулы (6), которое представлено ниже, образующийся после высвобождения активной нитроксильной группы, обнаруживали после 16-часового хранения при 25°C в небольших количествах с помощью ВЭЖХ в растворах для введения, содержащих фосфатный буфер.
Наблюдаемое количество соединения формулы (6) соответствовало порядку предела обнаружения метода.
Стабильность растворов для введения, содержащих 5 мг/мл соединения формулы (2), дополнительно оценивали в виде функции значения pH и буфера. Концентрированный раствор соединения формулы (2), приготовленный в концентрации 30 мг/мл в носителе 30% CAPTISOL® при pH 4,0, разводили до 5 мг/мл в четырех потенциальных растворах для введения. Оценивали четыре раствора для введения: (1) D2.5W, 5 мМ K-фосфат (pH = 6,0), (2) D2.5W, 5 мМ K-цитрат (pH = 6,0), (3) D2.5W, 5 мМ K-цитрат (pH = 5,0), и (4) D2.5W, 5 мМ K-ацетат (pH = 5,0). Все растворы для введения соединения формулы (2) были изоосмотическими (290 +/- 50 мОсм/кг). Приблизительно через 24 и 48 часов хранения при 25°C оценивали растворы для введения в отношении внешнего вида, pH, и с помощью ВЭЖХ оценивали концентрацию и чистоту. Растворы для введения, не содержащие фосфат, были прозрачными, бесцветными и сохраняли заданную концентрацию 5 мг/мл соединения формулы (2) на протяжении 48 часов; в то время как с учетом требований отбора растворов для введения, раствор для введения, содержащий 5 мг/мл соединения формулы (2) в D2.5W с 5 мМ фосфата (pH 6,0), был прозрачным, светло-желтого цвета, только с 60% извлечения соединения формулы (2) после 48 часов. Кроме того, известный деградант, соединение формулы (6), обнаруживали в небольших количествах с помощью ВЭЖХ во всех образцах за исключением образца 5 мг/мл соединения формулы (2) в растворе D2.5W, содержащем 5 мМ цитрат (pH 5,0).
После 7 дней хранения при 25°C растворы для введения, не содержащие фосфат, оставались прозрачными и бесцветными. Измеряли минимальное увеличение кислотности в течение 7 дней в случае раствора для введения, содержащего 5 мг/мл соединения формулы (2) в D2.5W, 5 мМ цитрата, pH 6,0, тогда как раствор для введения, содержащий D2.5W, 5 мМ цитрата, pH 5,0 имел минимальное увеличение pH в течение первых 24-48 часов. Кроме того, после 14 дней хранения при 25°C образцы раствора для введения, содержащие 5 мМ цитрат, pH 6,0, представляли собой прозрачные, бесцветные растворы, тогда как растворы для введения, содержащие либо 5 мМ цитрат, либо 5 мМ ацетат, pH 5,0, представляли собой прозрачные желтые растворы. Результаты обобщены в таблице 15.
Таблица 15 Извлечение соединения формулы (2) из 5 мг/мл растворов для введения |
||||
раствор для введения | образец | точка времени | ||
0 ч | 24 ч | 48 ч | ||
(1). D2.5W 5 мМ фосфата рН 6,0 | 1 | 101% | 100% | 60,7% |
2 | 100% | 100% | 62,8% | |
(2). D2.5W, 5 мМ цитрата рН 6,0 | 1 | 101% | 98,6% | 96,7% |
2 | 101% | 98,8% | 96,5% | |
(3). D2.5W, 5 мМ цитрата рН 5,0 | 1 | 101% | 100% | 99,1% |
2 | 100% | 102% | 99,3% | |
D2.5W, 5 мМ ацетата рН 5,0 | 1 | 95,6% | 95,4% | 95,4% |
2 | 96,0% | 96,8% | 94,8% |
Специалистам в данной области очевидно, что конкретные варианты осуществления описанного объекта изобретения могут быть направлены на один или больше из выше и ниже указанных вариантов осуществления в любой комбинации.
В то время как изобретение описано в некоторых деталях посредством иллюстраций и примеров в целях ясности понимания, специалистам в данной области очевидно, что могут быть внесены различные изменения и могут быть заменены эквиваленты в пределах существа и объема изобретения. Таким образом, описание и примеры не следует истолковывать, как ограничивающие объем изобретения.
Все ссылки, публикации, патенты и патентные заявки, описанные в настоящем документе, включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
Claims (32)
1. Соединение формулы (1):
2. Соединение формулы (2):
3. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистого заболевания, реагирующего на терапию нитроксилом, содержащая соединение по п.1 или 2 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
4. Фармацевтическая композиция для лечения сердечной недостаточности, содержащая соединение по п.1 или 2 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
5. Фармацевтическая композиция для лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности, содержащая соединение по п.1 или 2 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-5, где фармацевтическая композиция является подходящей для внутривенного введения.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-6, где фармацевтическая композиция имеет значение pH от приблизительно 4 до приблизительно 6.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-7, где фармацевтическая композиция имеет значение pH от приблизительно 4 до приблизительно 5.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-8, где фармацевтическая композиция имеет значение pH приблизительно 4.
10. Набор, содержащий
соединение по п.1 или 2 в сухом виде или фармацевтическую композицию по любому из пп.3-9 в сухом виде; и
фармацевтически приемлемый жидкий разбавитель.
11. Соединение по п.1 или 2 для использования в лечении сердечно-сосудистого заболевания, реагирующего на терапию нитроксилом.
12. Соединение по п.1 или 2 для использования в лечении сердечной недостаточности.
13. Соединение по п.1 или 2 для использования в лечении острой декомпенсированной сердечной недостаточности.
14. Соединение по п.1 или 2 для использования как определено в любом из пп.11-13, где соединение вводят внутривенно.
15. Соединение по п.1 или 2 для использования как определено в любом из пп.11-13, где соединение вводят внутривенно в количестве от 10 мкг/кг/мин соединения формулы (1) или (2) до 50 мкг/кг/мин соединения формулы (1) или (2).
16. Соединение по п.1 или 2 для использования как определено в любом из пп.11-13, где соединение вводят внутривенно в количестве не более 30 мкг/кг/мин соединения формулы (1) или (2).
17. Соединение по п.1 или 2 для использования как определено в пп.11-13, где соединение вводят внутривенно в количестве:
(а) по меньшей мере, 2,5 мкг/кг/мин соединения формулы (1) или (2);
(b) по меньшей мере, 5 мкг/кг/мин соединения формулы (1) или (2);
(с) по меньшей мере, 7,5 мкг/кг/мин соединения формулы (1) или (2);
(d) по меньшей мере, 12 мкг/кг/мин соединения формулы (1) или (2); или
(е) по меньшей мере, 15 мкг/кг/мин соединения формулы (1) или (2).
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-9, где композицию вводят внутривенно в количестве:
(а) по меньшей мере, 2,5 мкг/кг/мин соединения формулы (1) или (2);
(b) по меньшей мере, 5 мкг/кг/мин соединения формулы (1) или (2);
(с) по меньшей мере, 7,5 мкг/кг/мин соединения формулы (1) или (2);
(d) по меньшей мере, 12 мкг/кг/мин соединения формулы (1) или (2); или
(е) по меньшей мере, 15 мкг/кг/мин соединения формулы (1) или (2).
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361754237P | 2013-01-18 | 2013-01-18 | |
US61/754,237 | 2013-01-18 | ||
US201361782781P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
US61/782,781 | 2013-03-14 | ||
PCT/US2014/012085 WO2014113696A1 (en) | 2013-01-18 | 2014-01-17 | Nitroxyl donors with improved therapeutic index |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018143994A Division RU2018143994A (ru) | 2013-01-18 | 2014-01-17 | Доноры нитроксила с улучшенным терапевтическим индексом |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015134581A RU2015134581A (ru) | 2017-02-27 |
RU2676277C2 true RU2676277C2 (ru) | 2018-12-27 |
Family
ID=50064795
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015134583A RU2684916C2 (ru) | 2013-01-18 | 2014-01-17 | Фармацевтические композиции, содержащие доноры нитроксила |
RU2015134581A RU2676277C2 (ru) | 2013-01-18 | 2014-01-17 | Доноры нитроксила с улучшенным терапевтическим индексом |
RU2018143994A RU2018143994A (ru) | 2013-01-18 | 2014-01-17 | Доноры нитроксила с улучшенным терапевтическим индексом |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015134583A RU2684916C2 (ru) | 2013-01-18 | 2014-01-17 | Фармацевтические композиции, содержащие доноры нитроксила |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018143994A RU2018143994A (ru) | 2013-01-18 | 2014-01-17 | Доноры нитроксила с улучшенным терапевтическим индексом |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (13) | US10245249B2 (ru) |
EP (5) | EP3427728B1 (ru) |
JP (5) | JP6533159B2 (ru) |
KR (2) | KR102277165B1 (ru) |
CN (4) | CN110179777B (ru) |
AU (5) | AU2014207404B2 (ru) |
BR (2) | BR112015017241B1 (ru) |
CA (2) | CA2898445C (ru) |
CY (3) | CY1120535T1 (ru) |
DK (3) | DK3284463T3 (ru) |
ES (4) | ES2705240T3 (ru) |
HK (3) | HK1216858A1 (ru) |
HR (3) | HRP20180121T1 (ru) |
HU (3) | HUE046722T2 (ru) |
IL (4) | IL239906B (ru) |
LT (3) | LT2945620T (ru) |
MX (2) | MX2015009276A (ru) |
NZ (4) | NZ709985A (ru) |
PL (3) | PL2945620T3 (ru) |
PT (3) | PT3284463T (ru) |
RS (3) | RS59434B1 (ru) |
RU (3) | RU2684916C2 (ru) |
SG (6) | SG10201802862WA (ru) |
SI (3) | SI2945620T1 (ru) |
TR (1) | TR201802211T4 (ru) |
TW (3) | TWI686193B (ru) |
WO (2) | WO2014113700A1 (ru) |
ZA (2) | ZA201505090B (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3124471B1 (en) | 2006-03-17 | 2020-06-03 | The Johns Hopkins University | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors |
SG11201401587QA (en) | 2011-10-17 | 2014-07-30 | Univ Johns Hopkins | Meldrum 's acid, barbituric acid and pyrazolone derivatives substituted with hydroxylamine as hno donors |
TWI686193B (zh) | 2013-01-18 | 2020-03-01 | 美商卡爾迪奧克斯爾製藥公司 | 具有增進之治療指數的硝醯基予體 |
WO2015109210A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxymethanesulfonamide nitroxyl donors |
US9464061B2 (en) | 2014-05-27 | 2016-10-11 | The Johns Hopkins University | N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives |
WO2015183839A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors |
JP2018526448A (ja) | 2015-09-07 | 2018-09-13 | 浙江華海薬業股▲フン▼有限公司 | 一酸化窒素を放出可能なプロドラッグ分子 |
JP6957459B2 (ja) | 2015-10-19 | 2021-11-02 | カルディオキシル ファーマシューティカルズ,インク. | ニトロキシルドナーとしてのn−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体 |
JP6889704B2 (ja) | 2015-10-19 | 2021-06-18 | カルディオキシル ファーマシューティカルズ,インク. | ニトロキシルドナーとしてのピラゾロン誘導体 |
EP3490975B1 (en) | 2016-07-28 | 2021-05-05 | The Johns Hopkins University | O-substituted hydroxamic acids |
BR112019013702A2 (pt) | 2017-01-03 | 2020-03-03 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Método de administração de compostos doadores de nitroxila |
EP3612175A1 (en) * | 2017-04-18 | 2020-02-26 | Genfit | Combination of elafibranor or derivatives thereof with an anti-nash, anti-fibrotic or anti-cholestatic agent |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU99101350A (ru) * | 1998-01-16 | 2000-11-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Бензосульфоновые производные |
EA200300674A1 (ru) * | 2000-12-13 | 2004-06-24 | Уиет | Получение гетероциклических сульфонамидных ингибиторов бета-амилоида |
WO2007109175A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Johns Hopkins University School Of Medicine | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors |
WO2011063339A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroxyl donors for the treatment of pulmonary hypertension |
US20110144067A1 (en) * | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Toscano John P | N-Acyloxysulfonamide and N-Hydroxy-N-Acylsulfonamide Derivatives |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1017976A (en) | 1911-08-25 | 1912-02-20 | Rudolph Koch | Automatic mail-bag catcher and deliverer. |
US1021340A (en) | 1911-10-14 | 1912-03-26 | William A Scott | Means for attaching binding-posts to dry batteries. |
US3751255A (en) | 1972-03-24 | 1973-08-07 | Eastman Kodak Co | Photosensitive and thermosensitive element, composition and process |
JPS567710A (en) | 1979-06-28 | 1981-01-27 | Sansho Seiyaku Kk | Whitening cosmetic |
US4539321A (en) | 1981-10-26 | 1985-09-03 | William H. Rorer, Inc. | 5-Diaza-aryl-3-substituted pyridone compounds |
DE3583799D1 (de) | 1985-01-11 | 1991-09-19 | Abbott Lab Ltd | Feste zubereitung mit langsamer freisetzung. |
US4663351A (en) | 1985-08-23 | 1987-05-05 | Berlex Laboratories, Inc. | Dobutamine tri-isobutyric acid ester and the use thereof as a cardiotonic agent |
US4798824A (en) | 1985-10-03 | 1989-01-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Perfusate for the preservation of organs |
JPH01221371A (ja) | 1988-02-29 | 1989-09-04 | Hokko Chem Ind Co Ltd | 環状オキシアミン誘導体の製造方法 |
JPH01221372A (ja) | 1988-03-01 | 1989-09-04 | Hokko Chem Ind Co Ltd | 環状アシルヒドロキシルアミン誘導体 |
JPH0221372A (ja) | 1988-07-08 | 1990-01-24 | Sharp Corp | はんだ付検査装置 |
JPH0828240B2 (ja) | 1990-05-25 | 1996-03-21 | 矢崎総業株式会社 | 電線相互の圧着接続構造及び圧着接続方法 |
JP2773959B2 (ja) | 1990-07-10 | 1998-07-09 | 信越化学工業株式会社 | 大腸内放出性固形製剤 |
JPH04321671A (ja) | 1991-04-17 | 1992-11-11 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | カルバモイルトリアゾール誘導体およびそれを有効成分とする除草剤 |
AU679834B2 (en) * | 1994-01-19 | 1997-07-10 | Byk Nederland Bv | Nitroxy group-containing benzylamine derivatives and their use for treating cardiovascular diseases, as well as increased intra-ocular pressure |
US6156728A (en) * | 1996-11-01 | 2000-12-05 | Genentech, Inc. | Treatment of inner ear hair cells |
JPH10142729A (ja) | 1996-11-05 | 1998-05-29 | Fuji Photo Film Co Ltd | 熱現像画像記録材料 |
CN1127492C (zh) | 1997-10-24 | 2003-11-12 | 盐野义制药株式会社 | 抗风湿剂 |
DK0930302T3 (da) * | 1998-01-16 | 2003-07-21 | Hoffmann La Roche | Benzosulfonderivater |
AU4333799A (en) | 1998-06-04 | 1999-12-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Digital optical chemistry micromirror imager |
UA73092C2 (ru) | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетки с энтеросолюбильным покрытием и способ их получения |
DE69924735T2 (de) | 1998-07-28 | 2006-01-19 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Zur wirkstoffabgabe an zielorten im darm fähige zubereitung |
GB9918684D0 (en) | 1999-08-09 | 1999-10-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2002072459A (ja) | 2000-08-28 | 2002-03-12 | Toyo Gosei Kogyo Kk | 光酸発生剤及びそれを含有する感光性樹脂組成物 |
EP1219306A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-03 | Nicox S.A. | Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs |
GB0114223D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Ici Plc | Catalytic oxidation process |
US20040038947A1 (en) | 2002-06-14 | 2004-02-26 | The Gov. Of The U.S. Of America As Represented By The Sec. Of The Dept. Of Health & Human Services | Method of treating ischemia/reperfusion injury with nitroxyl donors |
US6936639B2 (en) | 2002-08-21 | 2005-08-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Nitroxyl progenitors in the treatment of heart failure |
JP2007514759A (ja) | 2003-12-19 | 2007-06-07 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
AU2005209843B2 (en) | 2004-01-30 | 2012-02-16 | The Johns Hopkins University | Nitroxyl progenitor compounds and methods of use |
WO2006043965A1 (en) | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Allergan, Inc. | Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods |
US8168771B2 (en) | 2005-01-31 | 2012-05-01 | The Johns Hopkins University | Use of consensus sequence as vaccine antigen to enhance recognition of virulent viral variants |
CA2613477C (en) | 2005-06-23 | 2013-12-03 | Johns Hopkins University | Thiol-sensitive positive inotropes |
AU2007238600B2 (en) | 2006-04-13 | 2012-01-19 | Wake Forest University Health Sciences | C-nitroso-derived nitroxyl donors |
KR20100092928A (ko) | 2007-09-26 | 2010-08-23 | 존스 홉킨스 유니버시티 | 신규의 생리적으로 유용한 니트록실 도너로서 n-히드록실술폰아미드 유도체 |
LT2278975T (lt) * | 2008-05-07 | 2016-11-25 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. | Nauji nitrozo junginiai kaip nitroksilo donorai, ir jų panaudojimo būdas |
CN105130855B (zh) | 2009-12-07 | 2018-05-25 | 约翰斯霍普金斯大学 | 二酰基化的羟基胺衍生物及其用途 |
SG11201401587QA (en) | 2011-10-17 | 2014-07-30 | Univ Johns Hopkins | Meldrum 's acid, barbituric acid and pyrazolone derivatives substituted with hydroxylamine as hno donors |
US9676708B2 (en) | 2012-11-01 | 2017-06-13 | The Johns Hopkins University | Controlled HNO release through intramolecular cyclization-elimination |
TWI686193B (zh) | 2013-01-18 | 2020-03-01 | 美商卡爾迪奧克斯爾製藥公司 | 具有增進之治療指數的硝醯基予體 |
WO2015109210A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxymethanesulfonamide nitroxyl donors |
US9464061B2 (en) | 2014-05-27 | 2016-10-11 | The Johns Hopkins University | N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives |
-
2014
- 2014-01-17 TW TW103101913A patent/TWI686193B/zh active
- 2014-01-17 JP JP2015553858A patent/JP6533159B2/ja active Active
- 2014-01-17 SI SI201430507T patent/SI2945620T1/en unknown
- 2014-01-17 SI SI201431361T patent/SI3284463T1/sl unknown
- 2014-01-17 EP EP18190818.7A patent/EP3427728B1/en active Active
- 2014-01-17 EP EP19181338.5A patent/EP3567031A1/en active Pending
- 2014-01-17 SG SG10201802862WA patent/SG10201802862WA/en unknown
- 2014-01-17 ES ES14703010T patent/ES2705240T3/es active Active
- 2014-01-17 SG SG11201505567RA patent/SG11201505567RA/en unknown
- 2014-01-17 BR BR112015017241-5A patent/BR112015017241B1/pt active IP Right Grant
- 2014-01-17 HU HUE17195759A patent/HUE046722T2/hu unknown
- 2014-01-17 EP EP14703009.2A patent/EP2945620B1/en active Active
- 2014-01-17 NZ NZ709985A patent/NZ709985A/en unknown
- 2014-01-17 RS RSP20191352 patent/RS59434B1/sr unknown
- 2014-01-17 NZ NZ709986A patent/NZ709986A/en unknown
- 2014-01-17 RU RU2015134583A patent/RU2684916C2/ru active
- 2014-01-17 CA CA2898445A patent/CA2898445C/en active Active
- 2014-01-17 DK DK17195759T patent/DK3284463T3/da active
- 2014-01-17 PT PT171957590T patent/PT3284463T/pt unknown
- 2014-01-17 PL PL14703009T patent/PL2945620T3/pl unknown
- 2014-01-17 SG SG11201505568PA patent/SG11201505568PA/en unknown
- 2014-01-17 RS RS20180099A patent/RS56968B1/sr unknown
- 2014-01-17 EP EP17195759.0A patent/EP3284463B1/en active Active
- 2014-01-17 LT LTEP14703009.2T patent/LT2945620T/lt unknown
- 2014-01-17 LT LT17195759T patent/LT3284463T/lt unknown
- 2014-01-17 CN CN201910446030.8A patent/CN110179777B/zh active Active
- 2014-01-17 LT LTEP14703010.0T patent/LT2945621T/lt unknown
- 2014-01-17 MX MX2015009276A patent/MX2015009276A/es active IP Right Grant
- 2014-01-17 TR TR2018/02211T patent/TR201802211T4/tr unknown
- 2014-01-17 HU HUE14703010A patent/HUE041861T2/hu unknown
- 2014-01-17 CA CA2898443A patent/CA2898443C/en active Active
- 2014-01-17 CN CN201480013565.1A patent/CN105073105B/zh active Active
- 2014-01-17 ES ES18190818T patent/ES2882279T3/es active Active
- 2014-01-17 DK DK14703009.2T patent/DK2945620T3/en active
- 2014-01-17 SI SI201430983T patent/SI2945621T1/sl unknown
- 2014-01-17 KR KR1020157022192A patent/KR102277165B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-17 JP JP2015553856A patent/JP6449171B2/ja active Active
- 2014-01-17 PL PL17195759T patent/PL3284463T3/pl unknown
- 2014-01-17 NZ NZ748769A patent/NZ748769A/en unknown
- 2014-01-17 DK DK14703010.0T patent/DK2945621T3/en active
- 2014-01-17 AU AU2014207404A patent/AU2014207404B2/en active Active
- 2014-01-17 AU AU2014207408A patent/AU2014207408C1/en active Active
- 2014-01-17 US US14/761,934 patent/US10245249B2/en active Active
- 2014-01-17 BR BR112015017251-2A patent/BR112015017251B1/pt active IP Right Grant
- 2014-01-17 RS RS20181599A patent/RS58174B1/sr unknown
- 2014-01-17 RU RU2015134581A patent/RU2676277C2/ru active
- 2014-01-17 SG SG10201913441RA patent/SG10201913441RA/en unknown
- 2014-01-17 US US14/158,456 patent/US8987326B2/en active Active
- 2014-01-17 NZ NZ748771A patent/NZ748771A/en unknown
- 2014-01-17 SG SG10201802855TA patent/SG10201802855TA/en unknown
- 2014-01-17 EP EP14703010.0A patent/EP2945621B1/en active Active
- 2014-01-17 ES ES14703009.2T patent/ES2659969T3/es active Active
- 2014-01-17 WO PCT/US2014/012089 patent/WO2014113700A1/en active Application Filing
- 2014-01-17 RU RU2018143994A patent/RU2018143994A/ru unknown
- 2014-01-17 KR KR1020157022200A patent/KR102177899B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-17 TW TW103101912A patent/TWI619491B/zh active
- 2014-01-17 TW TW107143952A patent/TWI712409B/zh active
- 2014-01-17 PT PT14703010T patent/PT2945621T/pt unknown
- 2014-01-17 CN CN201480013223.XA patent/CN105142627B/zh active Active
- 2014-01-17 WO PCT/US2014/012085 patent/WO2014113696A1/en active Application Filing
- 2014-01-17 SG SG10201913286PA patent/SG10201913286PA/en unknown
- 2014-01-17 PL PL14703010T patent/PL2945621T3/pl unknown
- 2014-01-17 MX MX2015009269A patent/MX363843B/es active IP Right Grant
- 2014-01-17 HU HUE14703009A patent/HUE036589T2/hu unknown
- 2014-01-17 PT PT147030092T patent/PT2945620T/pt unknown
- 2014-01-17 ES ES17195759T patent/ES2751922T3/es active Active
- 2014-01-17 CN CN201810074807.8A patent/CN108610312A/zh active Pending
-
2015
- 2015-03-07 US US14/641,377 patent/US9156804B2/en active Active
- 2015-07-13 IL IL239906A patent/IL239906B/en active IP Right Grant
- 2015-07-15 ZA ZA2015/05090A patent/ZA201505090B/en unknown
- 2015-07-15 IL IL239952A patent/IL239952B/en active IP Right Grant
- 2015-10-09 US US14/880,173 patent/US9586896B2/en active Active
-
2016
- 2016-04-29 HK HK16104922.7A patent/HK1216858A1/zh unknown
- 2016-04-29 HK HK16104921.8A patent/HK1216857A1/zh unknown
- 2016-07-07 ZA ZA2016/04798A patent/ZA201604798B/en unknown
-
2017
- 2017-01-10 AU AU2017200147A patent/AU2017200147B2/en active Active
- 2017-01-16 JP JP2017005276A patent/JP6311038B2/ja active Active
- 2017-02-13 US US15/430,946 patent/US9968584B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-12 CY CY20181100038T patent/CY1120535T1/el unknown
- 2018-01-23 HR HRP20180121TT patent/HRP20180121T1/hr unknown
- 2018-04-23 IL IL258882A patent/IL258882A/en active IP Right Grant
- 2018-04-24 US US15/960,993 patent/US10213408B2/en active Active
- 2018-05-09 IL IL25923318A patent/IL259233B/en active IP Right Grant
- 2018-05-09 AU AU2018203240A patent/AU2018203240B2/en active Active
- 2018-08-20 HK HK18110676.0A patent/HK1251170B/zh unknown
- 2018-10-05 AU AU2018241168A patent/AU2018241168B2/en active Active
- 2018-12-05 JP JP2018228317A patent/JP6656345B2/ja active Active
- 2018-12-18 HR HRP20182144TT patent/HRP20182144T1/hr unknown
-
2019
- 2019-01-08 US US16/242,139 patent/US10517847B2/en active Active
- 2019-01-15 CY CY20191100046T patent/CY1121480T1/el unknown
- 2019-03-29 US US16/370,443 patent/US10548872B2/en active Active
- 2019-05-23 JP JP2019096869A patent/JP6801045B2/ja active Active
- 2019-10-16 CY CY20191101084T patent/CY1122177T1/el unknown
- 2019-10-23 HR HRP20191919TT patent/HRP20191919T8/hr unknown
- 2019-12-23 US US16/724,657 patent/US10792273B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-31 US US16/779,015 patent/US11304924B2/en active Active
- 2020-10-05 US US17/063,372 patent/US11273143B2/en active Active
-
2022
- 2022-03-14 US US17/694,500 patent/US11786501B2/en active Active
-
2023
- 2023-09-22 US US18/371,722 patent/US20240066002A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU99101350A (ru) * | 1998-01-16 | 2000-11-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Бензосульфоновые производные |
EA200300674A1 (ru) * | 2000-12-13 | 2004-06-24 | Уиет | Получение гетероциклических сульфонамидных ингибиторов бета-амилоида |
WO2007109175A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Johns Hopkins University School Of Medicine | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors |
WO2011063339A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroxyl donors for the treatment of pulmonary hypertension |
US20110144067A1 (en) * | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Toscano John P | N-Acyloxysulfonamide and N-Hydroxy-N-Acylsulfonamide Derivatives |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2676277C2 (ru) | Доноры нитроксила с улучшенным терапевтическим индексом |