JP6957459B2 - ニトロキシルドナーとしてのn−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
ニトロキシル(HNO)は、心不全のインビトロおよびインビボモデルで、良い心血管効果を有することが示されている。しかしながら、生理学的pHで、ニトロキシルは次亜硝酸へと二量体化し、続いてこれが亜酸化窒素に脱水する。この準安定性のため、治療使用のためのニトロキシルは、一般にドナー化合物からインサイチュで産生される。ニトロキシルを供与できる多様な化合物が記載されており、ニトロキシルに応答することが知られるまたは応答が疑われる障害の処置における使用が提案されている。例えば、米国特許6,936,639号、7,696,373号、8,030,356号、8,268,890号、8,227,639号および8,318,705号、米国登録前公開2009/0281067号、2009/0298795号、2011/0136827号および2011/0144067号、PCT国際公開WO2013/059194号、およびPaolocci et al., Pharmacol. Therapeutics 113:442-458 (2007)参照。これらの参考文献における化合物はニトロキシルを供与できると開示されているが、種々の物理化学的性質で異なり、特定の投与経路により特定の臨床状態を処置するための、最も適する物理化学的性質を有するニトロキシルドナーを特定する必要性が残っている。
本発明は、N−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物を含むキットおよびそのような化合物または医薬組成物の使用方法に関する。
R1はH、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニルまたは(C1−C6)アルキルスルホニルであり;
R2はH、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)ハロアルキルまたは(C1−C6)ペルハロアルキルであり;
R3はH、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニルまたはNR6R7であり、ここで
R6およびR7はHおよび(C1−C6)アルキルから独立して選択され、ここで、該アルキルは非置換であるかまたは(5員もしくは6員)ヘテロアリールで置換されており;
R4はH、COOHまたはCONR8OR9であり、ここで
R8およびR9はHおよび(C1−C6)アルキルから独立して選択され、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニルで置換されており;
R5はHであり;
Rは(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、(C5−C7)シクロアルキルまたはC(=O)(5員もしくは6員)ヘテロアリールであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルケニル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはO(C=O)(C1−C6)アルキルから選択される置換基で置換されており、
ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)ハロアルコキシ、(C1−C6)ペルハロアルコキシ、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、SO2−(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリール、OC(=O)(C1−C6)アルキル、NHC(=O)(C1−C6)アルキル、N(C1−C6)アルキル−(C=O)(C1−C6)アルキル、C(=O)NH(C1−C6)アルキル、C(=O)N−ジ(C1−C6)アルキル、C(=O)NH(C1−C6)アルコキシ、C(=O)N−ジ(C1−C6)アルコキシ、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、N−(C1−C6)アルコキシアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルコキシアミノスルホニルからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
ここで、該フェニルは場合により(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキルまたは(5員もしくは6員)ヘテロアリールに縮合しており;
ここで、該ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは非置換であるかまたはオキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよび(C1−C6)ペルハロアルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されている;
ただし、
(1)R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1個はH以外である;
(2)R1がハロであり、R2、R3、R4およびR5が各々Hであるならば、Rは非置換ベンジル、エチル、シクロペンチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、フランプロピルまたはテトラヒドロ−2H−ピラニルではない;
(3)R1がメチルであり、R2、R3、R4およびR5が各々Hであるならば、Rはイソブチル、シクロペンチル、非置換ベンジル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、フランプロピルまたはピロリジニルではない;
(4)R1がメチルまたはエチルであり、R2、R3およびR5が各々Hであり、R4がCOOHであるならば、Rはシクロペンチル、エチルまたはイソブチルではない;
(5)R1がハロであり、R2、R3およびR5が各々Hであり、R4がCOOHであるならば、Rはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない;
(6)R3がSO2CH3であり、R1、R2、R4およびR5が各々Hであるならば、Rはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない;
(7)R2がトリフルオロメチルであり、R1がHまたはメチルであり、R3、R4およびR5がHであるならば、Rはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない;および
(8)R3がNH2であり、R1、R2、R4およびR5が各々Hであるならば、Rは2−プロピルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
環AはC、CH、CH2、N、NHおよびSから独立して選択されるQ1、Q2、Q3、Q4、Q5およびQ6を含むヘテロ環またはヘテロ芳香環であり、ただし、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5およびQ6の少なくとも1個はN、NHまたはSであり、ここで、該Nは場合により酸化されており;
R10は(C1−C6)アルキル、ハロ、C(=O)−(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、C(=O)NH−(C1−C6)アルキルまたはC(=O)N−ジ(C1−C6)アルキルであり;
Rは(C1−C6)アルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニルで置換されており;
nは0〜1の整数であり;
mは0〜1の整数である;
ただし、
(1)環Aが3−ピリジニル、ピロリジニル、アゼピニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチエニルであるならば、nは0ではない;
(2)環Aがピペラジニルであり、nが0であるならば、Rはアルキルではない;
(3)環Aがピペリジニルであるならば、R10はメチルではない;
(4)環Aが2−ピリジニルまたは3−ピリジニルであるならば、R10はハロではない;および
(5)環Aがチエニルであるならば、R10はメチル、エチルまたはハロではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
環BはQ10、Q11、Q12およびQ13を含むヘテロ芳香環または芳香環であり、ここでQ10、Q11、Q12およびQ13はC、CH、O、N、NHおよびSから独立して選択され;
環CはQ6、Q7、Q8およびQ9を含むヘテロ芳香環であり、ここで、Q6、Q7、Q8およびQ9はC、CH、O、N、NHおよびSから独立して選択され、ただし、Q6、Q7、Q8およびQ9の少なくとも1個はO、N、NHまたはSであり;
R11およびR12は(C1−C6)アルコキシおよびハロから独立して選択され;
mおよびnは0〜1から独立して選択され;
xは0〜4から選択される整数であり;
yは0〜3から選択される整数であり;
Rは(C1−C6)アルキルまたは(C5−C7)シクロアルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルケニルまたは(5員もしくは6員)ヘテロアリールで置換されており;
ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
ここで、該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは非置換であるかまたはオキソおよび(C1−C6)アルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されており;
ここで、該ヘテロアリールは非置換であるかまたは(C1−C6)アルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明は次のことを含む。
(1) 式(I)
R1はH、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニルまたは(C1−C6)アルキルスルホニルであり;
R2はH、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)ハロアルキルまたは(C1−C6)ペルハロアルキルであり;
R3はH、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニルまたはNR6R7であり、ここで
R6およびR7はHおよび(C1−C6)アルキルから独立して選択され、ここで、該アルキルは非置換であるかまたは(5員もしくは6員)ヘテロアリールで置換されており;
R4はH、COOHまたはCONR8OR9であり、ここで
R8およびR9はHおよび(C1−C6)アルキルから独立して選択され、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニルで置換されており;
R5はHであり;
Rは(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、(C5−C7)シクロアルキルまたはC(=O)(5員もしくは6員)ヘテロアリールであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルケニル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはO(C=O)(C1−C6)アルキルから選択される置換基で置換されており、
ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)ハロアルコキシ、(C1−C6)ペルハロアルコキシ、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、SO2−(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリール、OC(=O)(C1−C6)アルキル、NHC(=O)(C1−C6)アルキル、N(C1−C6)アルキル−(C=O)(C1−C6)アルキル、C(=O)NH(C1−C6)アルキル、C(=O)N−ジ(C1−C6)アルキル、C(=O)NH(C1−C6)アルコキシ、C(=O)N−ジ(C1−C6)アルコキシ、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、N−(C1−C6)アルコキシアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルコキシアミノスルホニルからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
ここで、該フェニルは場合により(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキルまたは(5員もしくは6員)ヘテロアリールに縮合しており;
ここで、該ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは非置換であるかまたはオキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよび(C1−C6)ペルハロアルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されている;
ただし、
(i)R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1個はH以外である;
(ii)R1がハロであり、R2、R3、R4およびR5が各々Hであるならば、Rは非置換ベンジル、エチル、シクロペンチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、フランプロピルまたはテトラヒドロ−2H−ピラニルではない;
(iii)R1がメチルであり、R2、R3、R4およびR5が各々Hであるならば、Rはイソブチル、シクロペンチル、非置換ベンジル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、フランプロピルまたはピロリジニルではない;
(iv)R1がメチルまたはエチルであり、R2、R3およびR5が各々Hであり、R4がCOOHであるならば、Rはシクロペンチル、エチルまたはイソブチルではない;
(v)R1がハロであり、R2、R3およびR5が各々Hであり、R4がCOOHであるならば、Rはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない;
(vi)R3がSO2CH3であり、R1、R2、R4およびR5が各々Hであるならば、Rはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない;
(vii)R2がトリフルオロメチルであり、R1がHまたはメチルであり、R3、R4およびR5がHであるならば、Rはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない;および
(viii)R3がNH2であり、R1、R2、R4およびR5が各々Hであるならば、Rは2−プロピルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
環AはC、CH、CH2、N、NHおよびSから独立して選択されるQ1、Q2、Q3、Q4、Q5およびQ6を含むヘテロ環またはヘテロ芳香環であり、ただし、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5およびQ6の少なくとも1個はN、NHまたはSであり、ここで、該Nは場合により酸化されており;
R10は(C1−C6)アルキル、ハロ、C(=O)−(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、C(=O)NH−(C1−C6)アルキルまたはC(=O)N−ジ(C1−C6)アルキルであり;
Rは(C1−C6)アルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニルで置換されており;
nは0〜1の整数であり;
mは0〜1の整数である;
ただし、
(i)環Aが3−ピリジニル、ピロリジニル、アゼピニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチエニルであるならば、nは0ではない;
(ii)環Aがピペラジニルであり、nが0であるならば、Rはアルキルではない;
(iii)環Aがピペリジニルであるならば、R10はメチルではない;
(iv)環Aが2−ピリジニルまたは3−ピリジニルであるならば、R10はハロではない;および
(v)環Aがチエニルであるならば、R10はメチル、エチルまたはハロではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
環BはQ10、Q11、Q12およびQ13を含むヘテロ芳香環または芳香環であり、ここでQ10、Q11、Q12およびQ13はC、CH、O、N、NHおよびSから独立して選択され;
環CはQ6、Q7、Q8およびQ9を含むヘテロ芳香環であり、ここで、Q6、Q7、Q8およびQ9はC、CH、O、N、NHおよびSから独立して選択され、ただし、Q6、Q7、Q8およびQ9の少なくとも1個はO、N、NHまたはSであり;
R11およびR12は(C1−C6)アルコキシおよびハロから独立して選択され;
mおよびnは0〜1から独立して選択され;
xは0〜4から選択される整数であり;
yは0〜3から選択される整数であり;
Rは(C1−C6)アルキルまたは(C5−C7)シクロアルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルケニルまたは(5員もしくは6員)ヘテロアリールで置換されており;
ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
ここで、該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは非置換であるかまたはオキソおよび(C1−C6)アルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されており;
ここで、該ヘテロアリールは非置換であるかまたは(C1−C6)アルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
N−(ベンジルオキシ)−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−メトキシベンゼン−1−スルホンアミド;
4−[(2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)メチル]フェニルアセテート;
N−[(4−ヒドロキシフェニル)メトキシ]−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−(2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)エチル2,2−ジメチルプロパノエート;
2−メタンスルホニル−N−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(2−クロロフェニル)メトキシ]−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[(4−メチルフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メチル−N−[(3−メチルフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−(ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[(2−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[(3−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−{[4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−(2−フェニルエトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−(1−フェニルエトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]−3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
3−メタンスルホニル−N−[(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(ベンジルオキシ)−3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
3−メタンスルホニル−N−メトキシベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[(4−メタンスルホニルフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[(2−メチルフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−(オキサン−2−イルオキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
3−メタンスルホニル−N−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−(プロパン−2−イルオキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−エトキシ−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(tert−ブトキシ)−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
4−[(2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)メチル]−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
N−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(ベンジルオキシ)−4−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[(2−フェニルプロパン−2−イル)オキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)メトキシ]−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
5−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−4−クロロ−2−[(フラン−2−イルメチル)アミノ]安息香酸;
N−(ベンジルオキシ)−5−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−4−クロロ−2−[(フラン−2−イルメチル)アミノ]ベンズアミド;
3−メタンスルホニル−N−[(2−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
3−メタンスルホニル−N−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
3−メタンスルホニル−N−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド;
3−メタンスルホニル−N−{[4−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
3−メタンスルホニル−N−[(3−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
3−メタンスルホニル−N−{[5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(シクロペンチルオキシ)−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(シクロペンチルオキシ)−3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(4−tert−ブチルフェニル)メトキシ]−3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(ベンジルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ]−3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
N−{4−[(3−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)メチル]フェニル}アセトアミド;
N−(2,1,3−ベンズオキサジアゾール−5−イルメトキシ)−3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(2−クロロフェニル)メトキシ]−3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
3−メタンスルホニル−N−(ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド;
4−[(3−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)メチル]−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ベンゼン−1−スルホンアミド;および
2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドピラジン−2−カルボキシレート;
またはその薬学的に許容される塩。
2−メタンスルホニル−N−[(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド
またはその薬学的に許容される塩。
3−メタンスルホニル−N−[(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド
である化合物またはその薬学的に許容される塩。
N−(ベンジルオキシ)−4−メチルピペラジン−1−スルホンアミド;
N−(ベンジルオキシ)−5−(モルホリン−4−カルボニル)チオフェン−2−スルホンアミド;
N−メトキシ−5−(モルホリン−4−カルボニル)チオフェン−2−スルホンアミド;
N−(ベンジルオキシ)−3−クロロチオフェン−2−スルホンアミド;
3−クロロ−N−メトキシチオフェン−2−スルホンアミド;
N−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−スルホンアミド;
4−(メトキシスルファモイル)−N−(プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
4−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−N−(プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
2−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]ピリジン−1−イウム−1−オレート;
5−(メトキシスルファモイル)−N−(プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−N−(プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
3−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]ピリジン−1−イウム−1−オレート;および
3−(メトキシスルファモイル)ピリジン−1−イウム−1−オレート;
またはその薬学的に許容される塩。
N−(ベンジルオキシ)−4−メチルピペラジン−1−スルホンアミド;
N−(ベンジルオキシ)−5−(モルホリン−4−カルボニル)チオフェン−2−スルホンアミド;
N−メトキシ−5−(モルホリン−4−カルボニル)チオフェン−2−スルホンアミド;
N−(ベンジルオキシ)−3−クロロチオフェン−2−スルホンアミド;
N−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−スルホンアミド;
4−(メトキシスルファモイル)−N−(プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
4−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−N−(プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
2−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]ピリジン−1−イウム−1−オレート;
5−(メトキシスルファモイル)−N−(プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;および
5−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−N−(プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
である化合物またはその薬学的に許容される塩。
N−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−[(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−[(2−クロロフェニル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−[(2−メトキシフェニル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−{[4−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−(シクロペンチルオキシ)−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−[(3−メトキシフェニル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−[(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N,6−ジメトキシ−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−(ベンジルオキシ)−6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−(ベンジルオキシ)−6−クロロ−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
6−クロロ−N−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−(ピリジン−3−イルメトキシ)−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
またはその薬学的に許容される塩。
N−[(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド
である化合物またはその薬学的に許容される塩。
他に明確に定義されない限り、ここで使用する下記用語は、下に示す意味を有する。
本発明のある態様は、式(I)
R1はH、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニルまたは(C1−C6)アルキルスルホニルであり;
R2はH、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)ハロアルキルまたは(C1−C6)ペルハロアルキルであり;
R3はH、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニルまたはNR6R7であり、ここで
R6およびR7はHおよび(C1−C6)アルキルから独立して選択され、ここで、該アルキルは非置換であるかまたは(5員もしくは6員)ヘテロアリールで置換されており;
R4はH、COOHまたはCONR8OR9であり、ここで
R8およびR9はHおよび(C1−C6)アルキルから独立して選択され、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニルで置換されており;
R5はHであり;
Rが(C1−C6)アルキルである、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、(C5−C7)シクロアルキルまたはC(=O)(5員もしくは6員)ヘテロアリール、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルケニル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはO(C=O)(C1−C6)アルキルから選択される置換基で置換されており、
ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)ハロアルコキシ、(C1−C6)ペルハロアルコキシ、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、SO2−(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリール、OC(=O)(C1−C6)アルキル、NHC(=O)(C1−C6)アルキル、N(C1−C6)アルキル−(C=O)(C1−C6)アルキル、C(=O)NH(C1−C6)アルキル、C(=O)N−ジ(C1−C6)アルキル、C(=O)NH(C1−C6)アルコキシ、C(=O)N−ジ(C1−C6)アルコキシ、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、N−(C1−C6)アルコキシアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルコキシアミノスルホニルからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
ここで、該フェニルは場合により(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキルまたは(5員もしくは6員)ヘテロアリールに縮合しており;
ここで、該ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは非置換であるかまたはオキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよび(C1−C6)ペルハロアルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されている;
ただし、
(1)R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1個はH以外である;
(2)R1がハロであり、R2、R3、R4およびR5が各々Hであるならば、Rは非置換ベンジル、エチル、シクロペンチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、フランプロピルまたはテトラヒドロ−2H−ピラニルではない;
(3)R1がメチルであり、R2、R3、R4およびR5が各々Hであるならば、Rはイソブチル、シクロペンチル、非置換ベンジル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、フランプロピルまたはピロリジニルではない;
(4)R1がメチルまたはエチルであり、R2、R3およびR5が各々Hであり、R4がCOOHであるならば、Rはシクロペンチル、エチルまたはイソブチルではない;
(5)R1がハロであり、R2、R3およびR5が各々Hであり、R4がCOOHであるならば、Rはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない;
(6)R3がSO2CH3であり、R1、R2、R4およびR5が各々Hであるならば、Rはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない;
(7)R2がトリフルオロメチルであり、R1がHまたはメチルであり、R3、R4およびR5がHであるならば、Rはエチル、イソ−ブチルまたはシクロペンチルではない;および
(8)R3がNH2であり、R1、R2、R4およびR5が各々Hであるならば、Rは2−プロピルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
環AはC、CH、CH2、N、NHおよびSから独立して選択されるQ1、Q2、Q3、Q4、Q5およびQ6を含むヘテロ環またはヘテロ芳香環であり、ただし、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5およびQ6の少なくとも1個はN、NHまたはSであり、ここで、該Nは場合により酸化されており;
R10は(C1−C6)アルキル、ハロ、C(=O)−(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、C(=O)NH−(C1−C6)アルキルまたはC(=O)N−ジ(C1−C6)アルキルであり;
Rは(C1−C6)アルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニルで置換されており;
nは0〜1の整数であり;
mは0〜1の整数である;
ただし、
(1)環Aが3−ピリジニル、ピロリジニル、アゼピニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチエニルであるならば、nは0ではない;
(2)環Aがピペラジニルであり、nが0であるならば、Rはアルキルではない;
(3)環Aがピペリジニルであるならば、R10はメチルではない;
(4)環Aが2−ピリジニルまたは3−ピリジニルであるならば、R10はハロではない;および
(5)環Aがチエニルであるならば、R10はメチル、エチルまたはハロではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
環BはQ10、Q11、Q12およびQ13を含むヘテロ芳香環または芳香環であり、ここでQ10、Q11、Q12およびQ13はC、CH、O、N、NHおよびSから独立して選択され;
環CはQ6、Q7、Q8およびQ9を含むヘテロ芳香環であり、ここで、Q6、Q7、Q8およびQ9はC、CH、O、N、NHおよびSから独立して選択され、ただし、Q6、Q7、Q8およびQ9の少なくとも1個はO、N、NHまたはSであり;
R11およびR12は(C1−C6)アルコキシおよびハロから独立して選択され;
mおよびnは0〜1から独立して選択され;
xは0〜4から選択される整数であり;
yは0〜3から選択される整数であり;
Rは(C1−C6)アルキルまたは(C5−C7)シクロアルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルケニルまたは(5員もしくは6員)ヘテロアリールで置換されており;
ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
ここで、該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは非置換であるかまたはオキソおよび(C1−C6)アルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されており;
ここで、該ヘテロアリールは非置換であるかまたは(C1−C6)アルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ニトロキシル供与について、化合物は定常的な実験により容易に試験される。ニトロキシルが供与されるか否かを直接測定するのは一般に実際的ではないが、いくつかの分析的アプローチが、化合物がニトロキシルを供与するか否かの決定に適するとして認められている。例えば、目的の化合物を、密閉容器中、溶液、例えばリン酸緩衝化食塩水(“PBS”)またはpH約7.4のリン酸緩衝化溶液に入れることができる。数分間から数時間のような解離のための十分な時間経過後、ヘッドスペースガスを取り出し、ガスクロマトグラフィーおよび/またはマススペクトロメトリーなどにより、分析して、その組成を決定する。ガスN2Oが形成されないならば(これは、HNO二量体化により生じる)、試験はニトロキシル供与について陽性であり、化合物はニトロキシルドナーと考えられる。
少なくとも一つの式(I)、(II)または(III)の化合物または表1からの化合物および少なくとも一つの薬学的に許容される添加物を含む、本発明はまたを含む医薬組成物も包含する。薬学的に許容される添加物の例は、担体、界面活性剤、肥厚または乳化剤、固体結合剤、分散もしくは懸濁助剤、可溶化剤、着色剤、風味剤、コーティング、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、防腐剤、等張剤およびこれらの任意の組み合わせのような上記のものを含む。薬学的に許容される添加物の選択および使用は、例えば、Troy, Ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2005)に記載される。
ある態様において、本発明は、処置を必要とする患者に有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを含む、インビボニトロキシルレベルを増加させる方法を提供する。種々の実施態様において、患者は、ニトロキシル治療に応答性である状態を有する、それを有することが疑われるまたはそれを有するまたは発症するリスクにある。
ある実施態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、心血管疾患を処置する方法を提供する。
本発明の化合物および組成物を、心不全を有する患者の処置に使用できる。心不全は、ここに記載するあらゆる心不全を含む、あらゆるタイプまたは形態であり得る。心不全の非限定的例は、早期心不全、クラスI、II、IIIおよびIV心不全、急性心不全、うっ血性心不全(“CHF”)および急性CHFを含む。ある実施態様において、本発明の化合物および組成物を急性非代償性心不全の処置に使用できる。
他の実施態様において、ここに開示する対象は、虚血/再潅流障害を処置、予防または発生および/または発症を遅延する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
他の実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、肺高血圧の発生および/または発症を予防または遅延するために使用できる。ある実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、肺動脈性高血圧(“PAH”)の発生および/または発症の予防または遅延のために使用できる。
本発明の化合物および組成物を、非経腸(例えば、皮下、筋肉内、静脈内または皮内)投与により投与できる。ある実施態様において、化合物または医薬組成物を静脈内点滴により投与する。他の実施態様において、化合物および本発明の医薬組成物を経口投与により投与できる。
本発明は、本発明の化合物または医薬組成物を含むキットを提供する。特定の実施態様において、キットは、乾燥形態でここに記載する化合物または医薬組成物および薬学的に許容される液体希釈剤を含む。
次の実施例は説明の目的で示し、開示する主題の範囲を限定するために提供するものではない。
一般的方法1
BOC保護スルホンアミド(1当量)のDCM(10容量部)溶液に、TFA(DCM中20〜40%溶液)を添加し、撹拌をLC−MSにより出発物質の完全な消費が観察されるまで続けた。反応混合物を減圧下濃縮し、ヘプタン:酢酸エチル(10%〜60%勾配)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
一般的方法1、2または3を使用して合成したピリジン類似体を、65℃で40%過酢酸中LC−MSにより出発物質の完全な消費が観察されるまで加熱した。過酢酸を減圧下除去し、粗製生成物をDCMに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で中和した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。所望の生成物をヘプタン:酢酸エチル混合物から摩砕して、所望のピリジンN−オキシドを得た。
0℃に冷却したO−(オキサン−2−イル)ヒドロキシルアミン(1.01g、8.64mmol)の水(3mL)溶液に、温度を<10℃に維持しながら、炭酸カリウム(1.19g、8.64mmol)の水(1mL)溶液を添加した。この溶液に、2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホニルクロライド(1.1g、4.32mmol)のTHF:メタノール(8mL:2mL)溶液を添加し、反応混合物を1時間かけて室温に温めた。反応混合物をジエチルエーテル(20ml)および水(5mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルから摩砕して、所望の化合物を白色固体として得た(1.15g、75%収率)。LC-MS tR = 1.84 min, [M+Na]+ = 358, 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.86 (1H, s), 8.28 - 8.42 (2H, m), 7.80 - 7.96 (2H, m), 5.19 (1H, t, 3.4Hz), 3.76 - 3.87 (1H, m), 3.59 - 3.67 (1H, m), 3.44 (3H, s), 1.66 - 1.78 (1H, m), 1.44 - 1.65 (5H, m)
5−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−4−クロロ−2−フルオロ安息香酸を、4−クロロ−5−(クロロスルホニル)−2−フルオロ安息香酸から一般的方法2に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(20〜60%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色固体として得た(1.2g、32%収率)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.86 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.79 (1 H, d, J=4.7 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.55 (1 H, dd, J=7.6, 6.0 Hz), 7.33 (5 H, s), 4.98 (2 H, s)
5−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−4−クロロ−2−フルオロ安息香酸(100mg、0.29mmol)のDMF(1mL)溶液に、フルフリルアミン(131.14μl、1.47mmol)を添加した。反応混合物を95℃で2時間加熱し、その後反応混合物を水(2mL)に注加し、氷酢酸でpH4に酸性化し、生成物を逆相中性HPLCで精製した(43mg、33%収率)。LC-MS tR = 2.04 min, [M-H]- = 435, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (1 H, s), 8.82 (1 H, br. s.), 8.45 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.23 - 7.38 (5 H, m), 7.07 (1 H, s), 6.39 (2 H, d, J=16.6 Hz), 4.82 (2 H, s), 4.59 (2 H, d, J=5.4 Hz)
N−(ベンジルオキシ)−5−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−4−クロロ−2−フルオロベンズアミドを、4−クロロ−5−(クロロスルホニル)−2−フルオロ安息香酸から一般的方法2に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(20〜60%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を白色固体として得た(1.7g、21%収率)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.84 - 8.94 (1 H, m), 7.59 (1 H, s), 7.29 - 7.50 (11 H, m), 5.08 (2 H, br. s.), 4.99 (2 H, s)
N−(ベンジルオキシ)−5−[(ベンジルオキシ)スルファモイル]−4−クロロ−2−フルオロベンズアミド(365mg、0.79mmol)のDMF(1mL)溶液に、フルフリルアミン(349.76μl、3.93mmol)を添加した。反応混合物を95℃で2時間加熱し、その後反応混合物を水(2mL)に注加し、氷酢酸でpH4に酸性化し、生成物を逆相中性HPLCで精製した(80mg、19%収率)。LC-MS tR = 2.30 min, [M+H]+ = 542, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (1 H, br. s.), 8.45 (1 H, br. s.), 8.05 (1 H, br. s.), 7.62 (1 H, s), 7.19 - 7.50 (11 H, m), 6.99 (1 H, s), 6.42 (1 H, dd, J=3.2, 1.9 Hz), 6.35 (1 H, d, J=2.4 Hz), 4.93 (2 H, br. s.), 4.80 (2 H, s), 4.51 (2 H, d, J=5.2 Hz)
[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノピラジン−2−カルボキシレート(1g、4.18mmol)のDCM(20mL)溶液に、トリエチルアミン(582.63μl、4.18mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後、2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホニルクロライド(1.06g、4.18mmol)およびジメチルアミノピリジン(0.05g、0.42mmol)を添加し、撹拌を1時間続けた。反応混合物を水(10mL)の添加により反応停止させ、有機物を分離した。水性物をDCM(10mL)で再抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄し、減圧下乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た(1.0g、52%収率)。LC-MS tR = 2.72 min, [M+H]+ = 458, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 2H), 8.14 - 8.11 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)
N−[(tert−ブトキシ)カルボニル](2−メタンスルホニルベンゼン)スルホンアミドピラジン−2−カルボキシレート(0.4g、0.87mmol)を4N HClの1,4−ジオキサン(1.54g、17.49mmol)に溶解し、得られた反応混合物を2日間、室温で撹拌した。固体が溶液から沈殿し、アルゴン下濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥させた(0.12g、38%収率)。LC-MS tR = 0.49 min, [M+H]+ = 358, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 9.09 (d, 1.4 Hz, 1H), 8.93 (d, 2.4 Hz, 1H), 8.80 (dd, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 8.28 (ddd, 16.0, 7.7, 1.5 Hz, 2H), 8.11 - 7.98 (m, 2H), 3.47 (s, 3H)。
亜酸化窒素(N2O)はHNOの二量体化および脱水により産生され、ニトロキシル産生の最も一般的な指標である(Fukuto et al., Chem. Res. Toxicol. 18:790-801 (2005))。ニトロキシルは、しかしながら、酸素により一部分解されてN2Oを産生しない生成物を生成する(sMincione et al., J. Enzyme Inhibition 13:267-284 (1998);およびScozzafava et al., J. Med. Chem. 43:3677-3687 (2000)参照)。亜酸化窒素ガスまたはアンジェリの塩(“AS”)を標準として使用して、本発明の化合物から放出されるN2Oの相対量がガスクロマトグラフィー(“GC”)ヘッドスペース分析により試験される。
本発明の化合物のインビトロ血漿安定性を決定する方法は次のとおりである。アッセイ系は、pH7.4で、ラット、イヌまたはヒトからの血漿(少なくとも3ドナー、雄性、保存)および(ii)抗凝血剤(ナトリウムヘパリンまたはクエン酸ナトリウム)を含む。各試験化合物(5μm)を、血漿中、37℃でTHERMOMIXER(登録商標)で振盪しながらインキュベートする。3サンプル(n=3)を、0分、10分、30分、60分、90分、180分および360分の7サンプリング時点の各々で採る。サンプルを、直ぐに3容量部(すなわち、血漿の容積の3倍)の、1%ギ酸および反応を停止するための内部標準を含むアセトニトリルと合わせる。試験化合物のAB SCIEX API 3000 LC-MS/MS分析を、標準曲線を用いずに実施する。試験化合物の血漿半減期(T1/2)を、ピーク面積応答比を使用して、残存値のパーセントのグラフから決定する。
単回経口投与後の、自由に動いている遠隔測定する正常ビーグル犬(n=3)における血圧に対する本発明の化合物の効果を評価する。動物に、遠隔測定トランスミッターを備えた圧力トランスデューサーを外科的にインプラントする。心血管データ採取を可能とするために、トランスミッター装置を確実に内部に入れ、流体充填カテーテルを腹部大動脈に置く。心血管効果を評価するため、3匹のイヌに100mg/mL濃度および30mg/kg用量で、試験化合物(ゼラチンカプセル中100%PEG300)を単回経口投与する。全身血圧および心臓数を投与前2時間および投与後24時間連続的に評価する。全試験化合物の薬力学的活性を比較するために、投与後最初の2時間で低下する平均収縮期血圧(SBP)を、ベースラインSBP(投与前30〜120分)に対して決定する。
ここに記載する全ての参考文献、刊行物、特許および特許出願は、引用によりその全体として本明細書に包含させる。
Claims (40)
- 式(I)
R1はH、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルスルホニルであり;
R2はHまたは(C1−C6)アルキルスルホニルであり;
R3はHであり、
R4はHであり、
R5はHであり;および
Rは、
(a)フェニルで置換されている(C1−C6)アルキル(ここで、該フェニルは、ハロ、OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)ペルハロアルコキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、SO2−(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリール、OC(=O)(C1−C6)アルキル、NHC(=O)(C1−C6)アルキル、C(=O)N−ジ(C1−C6)アルコキシおよびN,N−ジ(C1−C6)アルコキシアミノスルホニルからなる群から独立して選択される1、2または3置換基で置換されており、該フェニルは場合により(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキルまたは(5員もしくは6員)ヘテロアリールに縮合している);
(b)(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキルまたは(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルケニルで置換されている(C1−C6)アルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは非置換であるかまたはオキソおよび(C1−C6)アルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されている);または
(c)(5員もしくは6員)ヘテロアリールで置換されている(C1−C6)アルキル(ここで、該ヘテロアリールは非置換であるかまたは(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ペルハロアルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されている)である;
ただし、
(1)R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1個はH以外である;および
(2)R1がメチルであり、R2、R3、R4およびR5が各々Hであるならば、Rはピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチルまたはフランプロピルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1がH、メチルまたはメチルスルホニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がHまたはメチルスルホニルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが(a)フェニルで置換されている(C1−C6)アルキル(ここで、該フェニルは、ハロ、OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)ペルハロアルコキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、SO2−(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリール、OC(=O)(C1−C6)アルキル、NHC(=O)(C1−C6)アルキル、C(=O)N−ジ(C1−C6)アルコキシおよびN,N−ジ(C1−C6)アルコキシアミノスルホニルからなる群から独立して選択される1、2または3置換基で置換されており、該フェニルは場合により(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキルまたは(5員もしくは6員)ヘテロアリールに縮合している)である、請求項1に記載の化合物。
- 該フェニルがOC(=O)CH3、OH、CF3、F、Cl、Br、メチル、プロピル、ブチル、メトキシ、SO2−モルホリン、ペルフルオロメトキシ、メチルスルホニル、CON(CH2CH2OCH3)2、1H−ピラゾール−1−イル、NHCOCH3およびSO2N(CH2CH2OCH3)2からなる群から独立して選択される1、2または3置換基で置換されており、ここで、該フェニルは場合により(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキルまたは(5員もしくは6員)ヘテロアリールに縮合している、請求項4に記載の化合物。
- Rが(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキルまたは(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルケニルで置換されている(C1−C6)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルで置換されている(C1)アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- Rが(5員もしくは6員)ヘテロアリールで置換されている(C1−C6)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが0である、請求項9に記載の化合物。
- nが1である、請求項9に記載の化合物。
- R10がC(=O)−(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキルである、請求項9に記載の化合物。
- R10がC(=O)NH−(C1−C6)アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- nが1であり、環Aがチエニルである、請求項9に記載の化合物。
- R10がC(=O)−モルホリニルである、請求項14に記載の化合物。
- R10がC(=O)NH−(C1−C6)アルキルである、請求項14に記載の化合物。
- Rがメチルである、請求項14〜16の何れかに記載の化合物。
- nが0であり、環Aがピリジニルであり、ここで、該ピリジニルのNは場合により酸化されている、請求項9に記載の化合物。
- Rがメチルである、請求項18に記載の化合物。
- 式(III)
環BはQ10、Q11、Q12およびQ13を含むヘテロ芳香環または芳香環であり、ここでQ10、Q11、Q12およびQ13はC、CH、O、N、NHおよびSから独立して選択され;
環CはQ6、Q7、Q8およびQ9を含むヘテロ芳香環であり、ここで、Q6、Q7、Q8およびQ9はC、CH、O、N、NHおよびSから独立して選択され、ただし、Q6、Q7、Q8およびQ9の少なくとも1個はO、N、NHまたはSであり;
R11およびR12は(C1−C6)アルコキシおよびハロから独立して選択され;
mおよびnは0〜1から独立して選択され;
xは0〜4から選択される整数であり;
yは0〜3から選択される整数であり;
Rは(C1−C6)アルキルまたは(C5−C7)シクロアルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルケニルまたは(5員もしくは6員)ヘテロアリールで置換されており;
ここで、該フェニルはハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
ここで、該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは非置換であるかまたはオキソおよび(C1−C6)アルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されており;
ここで、該ヘテロアリールは非置換であるかまたは(C1−C6)アルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 環Bが芳香環である、請求項20に記載の化合物。
- xが0または1である、請求項21に記載の化合物。
- 環CがQ6、Q7、Q8およびQ9の1個がO、NHまたはSであるヘテロ芳香環である、請求項20〜22の何れかに記載の化合物。
- Q6、Q7、Q8およびQ9の1個がOである、請求項23に記載の化合物。
- yが0または1である、請求項22に記載の化合物。
- Rが(C1−C6)アルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるかまたはフェニル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルケニルまたは(5員もしくは6員)ヘテロアリールで置換されている、請求項20に記載の化合物。
- Rが(C1−C6)アルキルであり、ここで、該アルキルはフェニル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキル、(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルケニルまたは(5員もしくは6員)ヘテロアリールで置換されている、請求項20に記載の化合物。
- Rが(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルキルまたは(5員もしくは6員)ヘテロシクロアルケニルで置換されている(C1−C6)アルキルである、請求項20に記載の化合物。
- Rが(5員もしくは6員)ヘテロアリールで置換されている(C1−C6)アルキルである、請求項20に記載の化合物。
- Rが(C5−C7)シクロアルキルである、請求項20に記載の化合物。
- 次のものから選択される、化合物:
4−[(2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)メチル]フェニルアセテート;
N−[(4−ヒドロキシフェニル)メトキシ]−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(2−クロロフェニル)メトキシ]−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[(4−メチルフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メチル−N−[(3−メチルフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−(ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[(2−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[(3−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−{[4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]−3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
3−メタンスルホニル−N−[(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[(4−メタンスルホニルフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[(2−メチルフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−(オキサン−2−イルオキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
3−メタンスルホニル−N−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
4−[(2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)メチル]−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
N−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)メトキシ]−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
3−メタンスルホニル−N−[(2−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
3−メタンスルホニル−N−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
3−メタンスルホニル−N−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド;
3−メタンスルホニル−N−{[4−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
3−メタンスルホニル−N−[(3−メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド;
3−メタンスルホニル−N−{[5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(4−tert−ブチルフェニル)メトキシ]−3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ]−3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
N−{4−[(3−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)メチル]フェニル}アセトアミド;
N−(2,1,3−ベンズオキサジアゾール−5−イルメトキシ)−3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
N−[(2−クロロフェニル)メトキシ]−3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド;
3−メタンスルホニル−N−(ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド;および
4−[(3−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドオキシ)メチル]−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
またはその薬学的に許容される塩。 - 次のものから選択される、化合物:
N−メトキシ−5−(モルホリン−4−カルボニル)チオフェン−2−スルホンアミド;
3−クロロ−N−メトキシチオフェン−2−スルホンアミド;
4−(メトキシスルファモイル)−N−(プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;および
5−(メトキシスルファモイル)−N−(プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩。 - 次のものから選択される、化合物:
N−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−[(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−[(2−クロロフェニル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−[(2−メトキシフェニル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−{[4−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−(シクロペンチルオキシ)−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−[(3−メトキシフェニル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−[(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メトキシ]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N,6−ジメトキシ−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
6−クロロ−N−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
N−(ピリジン−3−イルメトキシ)−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド;
またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜33の何れかに記載の化合物および少なくとも一つの薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜33の何れかに記載の化合物を含む、心血管疾患を処置するための医薬組成物。
- 心血管疾患が心不全である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 心血管疾患が急性非代償性心不全である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜33の何れかに記載の化合物、または請求項34に記載の医薬組成物およびキットの使用指示を含む、ニトロキシル治療に応答性である疾患または状態の処置および/または予防のためのキット。
- 疾患または状態が心血管疾患、虚血/再潅流障害、癌性疾患および肺高血圧から選択される、請求項38に記載のキット。
- 心血管疾患が心不全である、請求項39に記載のキット。
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