DE69924735T2

DE69924735T2 - Zur wirkstoffabgabe an zielorten im darm fähige zubereitung

Info

Publication number: DE69924735T2
Application number: DE69924735T
Authority: DE
Inventors: Takashi Ishibashi; Hiroaki Kubo; Hiroyuki Yoshino; Masakazu Mizobe
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1998-07-28
Filing date: 1999-07-26
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2019-07-27
Also published as: WO2000006128A1; CA2338780C; KR20010074757A; EP1101490B1; CN1311667A; EP1101490A1; AU4800999A; ATE292961T1; DE69924735D1; CN1163223C; EP1101490A4; CA2338780A1; KR100501022B1; US6638534B1

Description

Technisches Gebiet
Die gegenwärtige Erfindung betrifft eine Präparation, die eine medizinische Substanz an einer Zielstelle im Verdauungstrakt freisetzen kann, die eine medizinische Substanz zum Dickdarm selektiv zuführen kann und ähnliches und ein Verfahren für ihre Herstellung.
Stand der Technik
Die selektive Zufuhr einer medizinischen Substanz zu einer spezifischen Stelle im Verdauungstrakt ist in der Pharmakotherapie z.B. bei einer lokalen Therapie einer entzündlichen Erkrankung im Gastrointestinaltrakt, wie z.B. der Colitis ulcerosa oder der Morbus Crohn, bei einer oral verabreichten Therapie mit einer medizinischen Substanz eines Peptids, das an irgendeiner Stelle außer einer spezifischen – Stelle im Verdauungstrakt, wie z.B. dem Dickdarm, vermutlich chemisch oder enzymatisch abgebaut werden wird oder für eine medizinische Substanz, deren Absorptionsstelle im Verdauungstrakt begrenzt ist oder ähnliches wünschenswert.
Um die selektive Zufuhr einer medizinischen Substanz zum Verdauungstrakt effizient zu realisieren ist es notwendig, eine Präparation zu entwerfen, wobei die physikalische und physiologische Umgebung im menschlichen Gastrointestinaltrakt und die Wanderungszeit der Präparation durch den Gastrointestinaltrakt mit in die Betrachtung einbezogen werden. Unter Einbeziehung der physikalischen und physiologischen Umgebung im Gastrointestinaltrakt wird anerkannt, dass der pH-Wert im Magen in der Regel 1,8 bis 4,5 und der pH-Wert im Verdauungstrakt 6,5 bis 7,5 bei gesunden Individuen beträgt. Aufgrund der Ergebnisse einer breit angelegten Forschungsarbeit von Davis et al. beträgt die Aufenthaltszeit einer Präparation im Magen beim Menschen 0,5 bis 10 Stunden und weiterhin ist die Variation zwischen den Individuen nicht nur groß, sondern die Residenzzeit wird außerdem in beträchtlichem Umfang durch die Essbedingungen, die Größe der zu verabreichenden Präparation und ähnliches beeinflusst, während die Wanderungszeit einer Präparation durch den Dünndarm im allgemeinen bei 3 ± 1 Stunde liegt und die Variation relativ gering ist (Journal of Controlled Release, 2, 27–38 (1985)).
Im Hinblick auf eine Präparation, die eine medizinische Substanz selektiv an eine spezielle Stelle im Verdauungstrakt führen kann, wurden bereits etliche Untersuchungen durchgeführt. Es wurde eine Präparation vorgeschlagen, wobei eine Präparation mit verzögerter Freisetzung mit einem enterischen Film beschichtet wird (Annals of the New York Academy of Science, 618, 428–440 (1991)), eine Präparation unter Verwendung eines Verfahrens zur Kontrolle der Startzeit der Freisetzung (Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 40, 3036–3041 (1992), japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 72417/1991, japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 256166/1994) und ähnliche, wie auch eine enterische Präparation oder Präparation für eine verzögerte Freisetzung.
Im Fall der Verwendung einer enterischen Präparation wird jedoch, da die medizinische Substanz im oberen Dünndarm schnell freigesetzt wird, fast die gesamte medizinische Substanz durch Absorption oder Abbau verbraucht, bevor die medizinische Substanz der Zielstelle im Verdauungstrakt zugeführt werden kann. Im Fall der Verwendung einer Präparation mit verzögerter Freisetzung wird, da die medizinische Substanz graduell freigesetzt wird, eine beträchtliche Menge der medizinischen Substanz während des Aufenthalts der Präparation im Magen und während der Passage der Präparation durch den Verdauungstrakt zu der Zielstelle freigesetzt. Ein Versuch, eine endogastrische Freisetzung einer medizinischen Substanz weiter zu unterdrücken, indem eine Präparation für eine verzögerte Freisetzung mit einem enterischen Film beschichtet wurde, hat das Problem der Freisetzung einer medizinischen Substanz während der Passage durch den Verdauungstrakt zur Zielstelle nicht vollständig gelöst.
Weiterhin wurde kürzlich ein Verfahren für die selektive Freisetzung eines medizinisch aktiven Wirkstoffs, beschichtet mit einem Polymer oder mit einer Polymermatrix versehen, die spezifisch durch Enterobakterien abgebaut wird, wie z.B. Chitosan und Azopolymere (USP 5,217,720; Science, 233, 1081–1084 (1986)) im Dickdarm vorgeschlagen. Bei diesem Verfahren kann die Abbaurate des Polymers jedoch nicht kontrolliert werden und die Zufuhr zu irgendeiner anderen Stelle als dem Dickdarm ist im wesentlichen unmöglich, obwohl dieses Verfahren im Hinblick auf die Selektivität einer Freisetzungsstelle vorzuziehen ist. Für die praktische Verwendung gibt es immer noch etliche Probleme im Hinblick auf Sicherheit und Produktivität des Polymers selbst, da das Polymer noch nie an Menschen verabreicht wurde.
Derweil ist ein Diltiazemhydrochloridkörnchen, beschichtet mit einem Mischfilm aus Stearinsäure und Eudragit RS als Präparation bekannt, beschichtet mit einem Film, enthaltend eine hydrophobe organische Verbindung (japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 120571/1998). Eine mit einem Mischfilm aus einer hydrophoben organischen Verbindung und einem enterischen Polymer beschichtete Präparation ist unbekannt. Weiterhin hat das oben erwähnte Diltiazemhydrochloridkörnchen nicht die Absicht der Freisetzung einer medizinischen Substanz an einer gewünschten Stelle im Verdauungstrakt sondern ist eine Präparation mit verzögerter Freisetzung für eine verzögerte Freisetzung einer medizinischen Substanz nach ihrer Dosierung.
Die EP-A-0 671 168 offenbart eine pharmazeutische Präparation für die orale Verabreichung, die so gesteuert ist, dass sie einen medizinisch aktiven Bestandteil an einer Zielstelle im Verdauungstrakt freisetzt, umfassend:

(a) einen Kern, enthaltend einen medizinisch aktiven Bestandteil und
(b) eine druckbeschichtete Schicht, umfassend ein enterisches Polymer um den Kern.

US-A-5 310 558 offenbart eine ortsspezifische Freisetzungspharmazeutische Zusammensetzung, hergestellt durch Beschichtung eines Kerns, beinhaltend eine feste pharmazeutische Präparation mit einer Schicht, umfassend eine Mischung aus einem hydrophoben Material, einem Tensid und optional einem wasserlöslichen filmbildenden Material.
EP-A-0 629 398 offenbart eine pharmazeutische Präparation, die so kontrolliert wird, dass sie eine medizinische Verbindung an einer Zielstelle im Verdauungstrakt freisetzt. Die Präparation umfasst eine die medizinische Verbindung enthaltende Phase, umgeben von einer Schicht, die die Startzeit oder die Freisetzung der medizinischen Verbindung kontrolliert und einer nur enterischen Schicht.
US-A-2 921 883 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die 5 bis 15 Gew.% einer Beschichtung beinhaltet, gebildet aus einer engen Mischung eines nicht-toxischen festen hydroxylierten Lipidmaterials und eines nicht-toxischen festen Cellulosederivats.
EP-A-0 195 476 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen aktiven Kern, umgeben von einer Beschichtung, gebildet aus einer Mischung von Lipiden.
EP-A-0 064 485 lehrt ein auf Aspirin basierendes Pharmazeutikum, beschichtet mit einer Polymermaterialmembran, die 5 bis 12 Gew.% der Zusammensetzung bildet.
US-A-4 083 949 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine aktive Substanz in konstanter Rate freisetzen soll. Die Zusammensetzung befindet sich in Form von pharmazeutisch aktiven Kernen, die von einer Membran umgeben sind, gebildet aus einem Celluloseether und einer Carbonsäure, die bei alkalischen pHs löslich ist.
Die vorliegende Erfindung zielt auf die Bereitstellung einer sehr praktischen Präparation für die orale Verabreichung ab, die eine medizinische Substanz an irgendeiner Stelle im Verdauungstrakt selektiv freisetzen kann, wobei nicht irgendein ungewöhnliches Material verwendet wird sondern ein sicheres Rohmaterial, das auch üblicherweise für pharmazeutische Präparationen verwendet wird.
Offenbarung der Erfindung
Als Ergebnis ausgedehnter Studien, um die oben erwähnten Probleme zu lösen, haben die Erfinder eine Präparation aufgefunden, worin ein Kernmaterial, enthaltend eine medizinische Substanz, beschichtet mit einem Mischfilm aus einer hydrophoben organischen Verbindung-enterischem Polymer ein einzigartiges Freisetzungsverhalten aufweist, nämlich darin, dass die Präparation eine medizinische Substanz nicht in saurer Lösung freisetzt, sondern die medizinische Substanz schnell in neutraler oder basischer Lösung nach einer bestimmten Zeitspanne (lag-Zeit) freisetzt. Die Erfinder haben auch festgestellt, dass die lag-Zeit durch Veränderung der Beschichtungsmenge des Films und des Verhältnisses der Menge der hydrophoben organischen Verbindung zu der Menge des enterischen Polymers kontrolliert werden kann und die vorliegende Erfindung wurde auf diese Weise vervollständigt.
Gemäß einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine medizinische Substanz an einer Zielstelle im Verdauungstrakt freisetzen kann, umfassend ein Kernmaterial, enthaltend eine medizinische Substanz, beschichtet mit einem gemischten Film, umfassend eine hydrophobe organische Verbindung und ein enterisches Polymer,
wobei die Zusammensetzung durch Sprühbeschichtung des Kernmaterials mit einer Beschichtungslösung erhältlich ist, worin die hydrophobe organische Verbindung und das enterische Polymer beide im demselben Lösungsmittel gelöst sind,
das Gewichtsverhältnis der hydrophoben organischen Verbindung zu dem enterischen Polymer in dem gemischten Film 30:70 bis 80:20 beträgt und
wobei das Beschichtungsverhältnis des gemischten Films zu dem Kernmaterial 20 bis 300:100 pro Gewicht beträgt.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung setzt die medizinische Substanz in sauren Umgebungen, wie z.B. den der endogastrischen Umgebung nach dem Verschlucken nicht frei. Die medizinische Substanz wird während einer bestimmten Zeitspanne gar nicht freigesetzt, obwohl die Präparation aus dem Magen ausgegeben wird und der pH-Wert sich zu neutralen oder schwach sauren Bedingungen verändert. Die medizinische Substanz wird freigesetzt, wenn die Präparation die Zielstelle im Verdauungstrakt nach einer bestimmten Zeitspanne erreicht.
Vorzugsweise ist die hydrophobe organische Verbindung eine oder mehrere, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer höheren Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, einem höheren Alkohol mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, der eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, einem Triglycerid der höheren Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, und einem natürlichen Fett, das hydriert sein kann, und das enterische Polymer ist eines oder mehrere, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem enterischen Cellulosederivat, einem enterischen Acrylsäure-Copolymer, einem enterischen Maleinsäure-Copolymer, einem enterischen Polyvinylderivat und Shellack.
Noch bevorzugter ist die höhere Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, Stearinsäure Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure oder Behensäure ist; der höhere Alkohol mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, der eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, ist Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol oder Behenylalkohol; das Triglycerid der Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, ist Glyceryltristearat, Glyceryltrimyristat, Glyceryltripalmitat oder Glyceryltrilaurat; das natürliche Fett, das hydriert sein kann, ist hydriertes Castoröl, hydriertes Kokosöl oder Rindertalg; das enterische Cellulosederivat ist Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxymethylethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatmaleat, Cellulosebenzoatphthalat, Cellulosepropionatphthalat, Methylcellulosephthalat, Carboxymethylethylcellulose oder Ethylhydroxyethylcellulosephthalat; das enterische Acrylsäure-Copolymer ist Styrol-Acrylsäure-Copolymer, Methylacrylat-Acrylsäure-Copolymer, Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, Butylacrylat-Styrol-Acrylsäure-Copolymer, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer oder Methylacrylat-Methacrylsäure-Octylacrylat-Copolymer; das enterische Maleinsäure-Copolymer ist Vinylacetat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Styrol-Maleinsäuremonoester-Copolymer, Vinylmethylether- Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Ethylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Vinylbutylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Acrylonitril-Methylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer oder Butylacrylat-Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer; und das enterische Polyvinylderivat ist Polyvinylalkoholphthalat, Polyvinylacetalphthalat, Polyvinylbutylatphthalat oder Polyvinylacetoacetalphthalat.
Vorzugsweise ist die hydrophobe organische Verbindung Stearinsäure und das enterische Polymer ist ein Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer.
Vorzugsweise beträgt das Beschichtungsverhältnis des Mischfilms zum Kernmaterial 20 bis 100:100 pro Gewicht.
Vorzugsweise wird die medizinische Substanz für mindestens 5 Stunden in einer ersten Flüssigkeit des Desintegrationstests der Japanischen Pharmakopöe XIII nicht freigesetzt und mindestens 2 Stunden in der zweiten Flüssigkeit des Desintegrationstests der Japanischen Pharmakopöe XIII nicht freigesetzt.
Gemäß einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Herstellungsverfahren für eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine medizinische Substanz an einer Zielstelle im Verdauungstrakt freisetzen kann, umfassend das Sprühbeschichten eines Kernmaterials, enthaltend die medizinische Substanz mit einer Lösung einer hydrophoben organischen Verbindung und eines enterischen Polymers, gelöst in demselben Lösungsmittel, wobei das Gewichtsverhältnis der hydrophoben organischen Verbindung zu dem enterischen Polymer in dem Mischfilm 30:70 bis 80:20 und das Beschichtungsverhältnis des Mischfilms zum Kernmaterial 20 bis 300:100 pro Gewicht beträgt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine Grafik, die das 5-Aminosalicylsäure-Auflösungsverhalten von Körnern darstellt, beschichtet mit Stearinsäure – Eudragit L 100-Mischfilm in der ersten Flüssigkeit und der zweiten Flüssigkeit.
2 ist eine Grafik, die jedes Auflösungsverhalten von Theophyllin und Sulfasalazin von Körnern darstellt, beschichtet mit einem Stearinsäure – Eudragit L 100-Mischfilm in der zweiten Flüssigkeit.
3 ist eine Grafik, die jedes Auflösungsverhalten von Theophyllin und Sulfasalazin von Körnern, beschichtet mit Eudragit L 100 in der zweiten Flüssigkeit darstellt.
4 ist eine Grafik, die das 5-Aminosalicylsäure-Auflösungsverhalten von Körnern, beschichtet mit einem Stearin – Eudragit L 100-Mischfilm, worin die Beschichtungsrate 30 oder 40 Gew.% beträgt, in der zweiten Flüssigkeit darstellt.
5 ist eine Grafik, die das 5-Aminosalicylsäure-Auflösungsverhalten von Körnern, beschichtet mit dem Stearinsäure-Carboxymethylethylcellulose-Mischfilm, worin das Beschichtungsverhältnis 120 oder 140 Gew.% beträgt, in der zweiten Flüssigkeit darstellt.
6 ist eine Grafik, die das 5-Aminosalicylsäure-Auflösungsverhalten von Körnern, beschichtet mit einem Palmitinsäure – Eudragit L 100-Mischfilm, worin das Beschichtungsverhältnis 50 oder 60 Gew.% beträgt, in der zweiten Flüssigkeit darstellt.
Beste Ausführungsform der Erfindung
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete hydrophobe organische Verbindung ist weder ein Polymer noch ein Salz. Beispiele für die hydrophobe organische Verbindung beinhalten eine höhere Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, einen höheren Alkohol mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, der eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, ein Triglycerid einer höheren Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, eine natürliches Fett, das hydriert sein kann und ähnliche.
Beispiele für die höhere Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, beinhalten Stearinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Behensäure und ähnliche. Beispiele für den höheren Alkohol mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, der eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, beinhalten Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Behenylalkohol und ähnliche. Beispiele für das Triglycerid der höheren Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, beinhalten das Triglycerid der oben erwähnten höheren Fettsäure, wie z.B. Glyceryltristearat, Glyceryltrimyristat, Glyceryltripalmitat und Glyceryltrilaurat und ähnliche. Beispiele für das natürliche Fett, das hydriert sein kann, beinhalten hydriertes Castoröl, hydriertes Kokosöl, Rindertalg und ähnliche. Unter diesen Beispielen werden Stearinsäure und Palmitinsäure besonders bevorzugt. Weiterhin wird Stearinsäure besonders bevorzugt.
In der vorliegenden Erfindung kann die oben erwähnte hydrophobe organische Verbindung nicht nur allein, sondern auch als Mischung von zwei oder mehr verwendet werden.
Weiterhin kann das in der vorliegenden Erfindung verwendete enterische Polymer ein Polymer sein, das sich in einer sauren Lösung nicht löst und das sich in einer neutralen oder basischen Lösung löst, z.B. einer Lösung, bei der der pH-Wert mindestens 5, noch bevorzugter mindestens 6,0 besonders bevorzugt mindestens 6,5 beträgt. Beispiele für das enterische Polymer beinhalten enterische Cellulosederivate, ein enterisches Acrylsäure-Copolymer, ein enterisches Maleinsäure-Copolymer, ein enterisches Polyvinylderivat, Schellack und ähnliche.
Konkrete Beispiele für das oben erwähnte enterische Cellulosederivat beinhalten Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosphthalat, Hydroxymethylethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalate, Celluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatmaleat, Cellulosebenzoatphthalat, Cellulosepropionatphthalat, Methylcellulosephthalat, Carboxymethylethylcellulos, Ethylhydroxyethylcellulosephthalat und ähnliche. Konkrete Beispiele für das enterische Acrylsäure-Copolymer beinhalten Styrol-Acrylsäure-Copolymer, Methylacrylat-Acrylsäure-Copolymer, Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, Butylacrylat-Styrol-Acrylsäure-Copolymer, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (z.B. Marken: Eudragit L 100 und Eudragit S, erhältlich von Röhm Pharma), Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (z.B. Marke: Eudragit L 100-55, erhältlich von Röhm Pharma), Methylacrylat-Methacrylsäure-Octylacrylat-Copolymer und ähnliche. Konkrete Beispiele für das enterische Maleinsäure-Copolymer beinhalten Vinylacetat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Styrolmaleinsäuremonoester-Copolymer, Vinylmethylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Ethylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Vinylbutylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Acrylnitril-Methylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Butylacrylat-Styrol- Maleinsäureanhydrid-Copolymer und ähnliche. Konkrete Beispiele für das enterische Polyvinylderivat beinhalten Polyvinylalkoholphthalat, Polyvinylacetalphthalat, Polyvinylbutylatphthalat, Polyvinylacetoacetalphthalat und ähnliche. Unter diesen Beispielen werden Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer und Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer bevorzugt und Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer wird besonders bevorzugt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann das oben erwähnte enterische Polymer nicht nur allein, sondern auch als Mischung von zwei oder mehr verwendet werden.
In einem Mischfilm der hydrophoben organischen Verbindung – dem enterischen Polymer, sind Beispiele für eine Kombination einer organischen hydrophoben Verbindung und einem enterischen Polymer höhere Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen können – enterische Cellulosederivate (z.B. Stearinsäure-Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Stearinsäure-Hydroxypropylmethylcellulosphthalat, Behensäure-Hydroxypropylmethylcelluloseacetat, Behensäure-Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und ähnliche); höhere Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen können – enterische Acrylsäure-Copolymere (z.B. Stearinsäure-Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, Palmitinsäure-Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, Palmitinsäure-Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Stearinsäure-Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer und ähnliche); höhere Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen können – enterische Maleinsäure-Copolymere (z.B. Stearinsäure-Vinylacetat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Stearinsäure-Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer und ähnliche); höhere Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen können – enterische Polyvinylderivate (z.B. Stearinsäure- Polyvinylalkoholphthalat, Palmitinsäure-Polyvinylacetalphthalat und ähnliche); höhere Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen können – Shellacks (z.B. Palmitinsäure-Shellack, Stearinsäure-Shellack, Behensäure-Shellack und ähnliche); höhere Alkohole mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen können – enterische Cellulosederivate (z.B. Stearylalkohol-Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Stearylalkohol-Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Behensäure-Hydroxypropylmethylcelluloseacetat, Behensäure-Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und ähnliche); höhere Alkohole mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen können – enterische Acrylsäure-Copolymere (z.B. Stearylalkohol-Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, Stearylalkohol-Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer und ähnliche); höhere Alkohole mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen können – enterische Maleinsäure-Copolymere (z.B. Stearylalkohol-Vinylacetat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Stearylalkohol-Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer und ähnliche); höhere Alkohole mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen können – enterische Polyvinylderivate (z.B. Stearylalkohol-Polyvinylalkoholphthalat, Stearylalkohol-Polyvinylacetalphthalat und ähnliche); höhere Alkohole mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen können – Shellack (z.B. Stearylalkohol-Shellack, Laurylalkohol-Shellack und ähnliche); Triglycerid der höheren Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann – enterische Cellulosederivate (z.B. Glyceryltristearat-Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Glyceryltripalmitat-Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und ähnliche); Triglycerid der höheren Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann – enterische Acrylsäure-Copolymere (z.B. Glyceryltristearat-Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, Glyceryltristearat-Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer und ähnliche); Triglycerid der höheren Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann – enterische Maleinsäure-Copolymere (z.B. Glyceryltristearat-Vinylacetat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Glyceryltristearat-Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer und ähnliche); Triglycerid der höheren Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann – enterische Polyvinylderivative (z.B. Glyceryltristearat-Polyvinylalkoholphthalat, Glyceryltripalmitat-Polyvinylacetalphthalat und ähnliche); Triglycerid der höheren Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann – Shellack (z.B. Glyceryltripalmitat-Shellack, Glyceryltristearat-Shellack und ähnliche); natürliches Fett, das hydriert sein kann – enterische Cellulosederivate (z.B. hydriertes Castoröl – Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Rindertalg – Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und ähnliche); natürliches Fett, das hydriert sein kann – enterische Acrylsäure-Copolymere (z.b. hydriertes Castoröl – Methacrylsäure-Methylacrylat-Copolymer, Rindertalg-Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer und ähnliche); natürliches Fett, das hydriert sein kann – enterische Maleinsäure-Copolymere (z.B. hydriertes Castoröl-Vinylacetat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Rindertalg-Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer und ähnliche); natürliches Fett, das hydriert sein kann – enterische Polyvinylderivate (z.B. hydriertes Castoröl – Polyvinylalkoholphthalat, Rindertalg-Polyvinylacetalphthalat und ähnliche); natürliches Fett, das hydriert sein kann – Schellack (z.B. hydriertes Castoröl-Shellack, Rindertalg-Shellack und ähnliche).
Besonders bevorzugte Beispiele der oben erwähnten Kombination aus einer hydrophoben organischen Verbindung und einem enterischen Polymer beinhalten Stearinsäure-Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, Palmitinsäure-Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, Stearinsäure-Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Palmitinsäure-Methacrylsäure-Ethylacrylat-Coporymer und ähnliche.
Eine lag-Zeit der Präparation der vorliegenden Erfindung (die Zeit bis zum Beginn der Freisetzung der medizinischen Substanz in einer neutralen und schwach basischen Lösung, d.h. die Zeit von der Ausgabe einer Präparation aus dem Magen bis zum Beginn einer Freisetzung einer medizinischen Substanz, wenn die Präparation oral verabreicht wird) kann durch Steuerung eines Mischverhältnisses einer hydrophoben organischen Verbindung zu einem enterischen Polymer in einem Mischfilm und einem Beschichtungsverhältnis mit einem Mischfilm kontrolliert werden. Je höher das Verhältnis einer hydrophoben organischen Verbindung zu einem enterischen Polymer in einem Mischfilm ist, desto länger ist nämlich die lag-Zeit. Und je größer das Beschichtungsverhältnis mit einem Mischfilm, desto länger ist die lag-Zeit.
Das Mischverhältnis einer hydrophoben organischen Verbindung zu einem enterischen Polymer in einem Mischfilm wird so gewählt, um die gewünschte lag-Zeit zu erhalten. Das Mischverhältnis der hydrophoben organischen Verbindung zu dem enterischen Polymer in einem Mischfilm liegt im Bereich von 30:70 bis 80:20 pro Gewicht.
Weiterhin wird die Beschichtungsmenge mit dem Mischfilm ebenfalls gewählt, um die gewünschte lag-Zeit zu erhalten. Das Beschichtungsverhältnis (Prozent pro Gewicht des Mischfilms zum Kernmaterial) liegt im Bereich von 5 bis 300 Gew.%, besonders bevorzugt im Bereich von 20 bis 100 Gew.%, jedoch abhängig von Art und Größe des Kernmaterials.
Wenn ein Auflösungstest gemäß dem Auflösungstest (Puddle-Verfahren) der Japanischen Pharmakopöe XIII (hiernach bezeichnet als JP) durchgeführt wird, kann die lag-Zeit als die Zeit bestimmt werden, bis zum Start der Freisetzung einer medizinischen Substanz in der zweiten Flüssigkeit (pH 6,8) im Desintegrationstest der JP. Vom Fachmann wird das Mischverhältnis und die Beschichtungsmenge zum Erhalt der gewünschten lag-Zeit einfach durch Herstellung von Präparationen mit verschiedenen Mischverhältnissen und Beschichtungsverhältnissen bestimmt. In diesem Fall ist es vorzuziehen, die medizinische Substanz innerhalb von 5 Stunden in der ersten Flüssigkeit (pH 1,2) des Desintegrationstests der JP nicht freizusetzen.
Die lag-Zeit kann frei gemäß der gewünschten Stelle, an der diese medizinische Substanz zugeführt werden soll, gewählt werden. Um eine erfolgreiche Präparation gemäß der vorliegenden Erfindung zu erhalten, wird es benötigt, dass die medizinische Substanz mindestens 2 Stunden in der zweiten Flüssigkeit (pH 6,8) des Desintegrationstests der JP nicht freigesetzt wird. Die lag-Zeit beträgt nämlich mindestens 2 Stunden, noch bevorzugter mindestens 3 Stunden.
Die Präparationen, die eine medizinische Substanz nahe des unteren Teils des Ileums, des ansteigenden Colons und des transversalen Colons freisetzen sollen, können erhalten werden, wenn lag-Zeiten von ungefähr 3, ungefähr 4 bzw. ungefähr 7 Stunden gewählt werden. Weiterhin kann eine Präparation, die eine medizinische Substanz nahe dem unteren Dickdarm freisetzen soll, erhalten werden, wenn die lag-Zeit auf mehr als ungefähr 7 Stunden eingestellt wird.
Weiterhin können verschiedene Additive in den Mischfilm der Präparation gemäß der vorliegenden Erfindung zugemischt werden. Als solche Additive können ein Färbemittel, ein Maskierungsmittel, ein Weichmacher, ein Gleitmittel und ähnliche zugemischt werden.
Beispiele für das Färbemittel beinhalten z.B. einen Nahrungsmittelfarbstoff, einen Lackfarbstoff, Karamel, Karotin, Buttergeld, Cochenille, Eisendioxid und ähnliche und ein opaques Färbemittel, OPALUX, das im wesentlichen aus einem Lackfarbstoff und Sirup besteht. Konkrete Beispiele beinhalten Nahrungsmittel-Aluminiumlacke, wie z.B. Food red No. 2, No. 3, Yellow No. 4, No. 5, Green No. 3, Blue No. 1, No. 2 und Purple No. 1; Buttergelb (die von Bixa orellana abstammende natürliche Farbe); Karmin (Aluminiumcarminat); Fischsilber (dessen Hauptbestandteil Guanin ist) und ähnliche.
Beispiele für das Maskierungsmittel beinhalten z.B. Titandioxid, präzipitiertes Calciumcarbonat, dibasisches Calciumphosphat, Calciumsulfat und ähnliche.
Beispiele für den Weichmacher beinhalten z.B. Phthalsäurederivate, wie z.B. Diethylphthalat, Dibutylphthalat und Butylphthalylbutylglycolat, Silikonöl, Triethylcitrat, Triacetin, Propylenglykol, Polyethylenglykol und ähnliche.
Beispiele für das Gleitmittel beinhalten z.B. Magnesiumstearat, Talk, synthetisches Magnesiumsilicat, feinkörniges Siliziumoxid und ähnliche.
Betreffend die Menge der Additive und den Zeitpunkt ihrer Zugabe gibt es keine Probleme, solange diese sich in einem Bereich gemäß dem üblichen Wissen auf dem Gebiet der Präparationstechnologie befinden.
Die Präparation wird durch Sprühbeschichtung des Kernmaterials, enthaltend die medizinische Substanz, mit einer Beschichtungslösung erhalten, worin die hydrophobe organische Verbindung und das enterische Polymer in demselben Lösungsmittel gelöst sind.
Das Lösungsmittel der Beschichtungslösung ist nicht begrenzt, solange die hydrophobe organische Verbindung und das enterische Polymer darin löslich sind, z.B. Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, 2-Methoxyethanol (Marke: Methyl Cellosolv; erhältlich von Katayama Chemical Industries Co., Ltd.) und 2-Ethoxyethanol (Marke: Cellosolv; erhältlich von Katayama Chemical Industries Co., Ltd.); Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Hexan, Cyclohexan, Petroleumether, Petroleumbenzin, Ligroin, Benzol, Toluol und Xylol; Ketone, wie z. B. Aceton und Methylethylketon; Kohlenwasserstoffhalogenide, wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Ethylendichlorid, Trichlorethylen und 1,1,1-Trichlorethan; Ester, wie z.B. Methylacetat, Ethylacetat und Butylacetat; Ether, wie z.B. Isopropylether und Dioxan.
Das Lösungsmittel kann korrespondierend zu der verwendeten hydrophoben organischen Verbindung und dem verwendeten enterischen Polymer gewählt werden und kann in einer geeigneten Mischung von zwei oder mehr Lösungsmitteln verwendet werden.
Unter diesen werden die Alkohole besonders bevorzugt und Ethanol ist insbesondere bevorzugt.
Die Beschichtung kann mit einer bekannten Beschichtungsmaschine durchgeführt werden. Konkrete Beispiele der Beschichtungsmaschine beinhalten eine Wirbelbettbeschichtungsmaschine, eine Zentrifugal-Wirbelbettbeschichtungsmaschine, eine Kesselbeschichtungsmaschine (pan coating) und ähnliche.
Das Kernteilchen der vorliegenden Erfindung besteht aus der medizinischen Substanz allein oder besteht aus der medizinischen Substanz und verschiedenen Additiven für Präparationen, die auf dem Gebiet üblicherweise verwendet werden. Die Formulierung ist nicht besonders begrenzt. Beispiele für die Formulierung beinhalten eine Tablette, eine Kapsel und ähnliche wie auch Teilchen, wie Körner und Körnchen. Unter diesen werden Körner, Körnchen oder eine Tablette besonders bevorzugt.
Die medizinische Substanz ist nicht besonders begrenzt, solange sie für eine orale Verabreichung geeignet ist. Beispiele für verschiedene medizinische Substanzen beinhalten (1) antipyretische analgetische anti-entzündliche Mittel (z.B. Indomethacin, Aspirin, Diclofenac-Natrium, Ketoprofen, Ibuprofen, Mefenaminsäure, Azulen, Phenacetin, Isopropylantipyrin, Acetaminophen, Bendzac, Phenylbutazon, Flufenaminsäure, Natriumsalicylat, Salicylamid, Sasapyrin, Etodolac und ähnliche); (2) steroidale anti-entzündliche Mittel (z.B. Dexamethason, Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon und ähnliche); (3) Geschwüren entgegenwirkende Mittel (z.B. 5-Aminosalicylsäure, Ecabetnatrium, Enprostil, Sulpirid, Cetraxathydrochlorid, Gefarnat, Irsogladinmaleat, Cimetidin, Ranitidinhydrochlorid, Famotidin, Nizatidin, Roxatidinacetathydrochlorid und ähnliche); (4) Coronar-Vasodilatatoren (z.B. Nifedipin, Isosorbiddinitrat, Diltiazemhydrochlorid, Trapidil, Dipyridamol, Dilazepdihydrochlorid, Verapamil, Nicardipin, Nicardipinhydrochlorid, Verapamilhydrochlorid und ähnliche); (5) periphere Vasodilatatoren (z.B. Ifenprodiltartrat, Cinepazetmaleat, Cyclandelat, Cinnarizin, Pentoxifyllin und ähnliche); (6) Antibiotika (z.B. Ampicillin, Amoxicillin, Cephalexin, Erythromycinethylsuccinat, Bacampicillinhydrochlorid, Minocyclinhydrochlorid, Chloramphenicol, Tetracyclin, Erythromycin, Ceftazidim, Cefuroximnatrium, Aspoxicillin, Ritipenemacoxilhydrat und ähnliche); (7) synthetische Antimikrobiotika (z.B. Nalidixinsäure, Piromidinsäure, Pipemidinsäuretrihydrat, Enoxacin, Cinoxacin, Ofloxacin, Norfloxacin, Ciprofloxacinhydroclorid, Sulfamethoxazol-Trimethoprim und ähnliche); (8) antivirale Mittel (z.B. Aciclovir, Ganciclovir und ähnliche); (9) Antispasmodika (z.B. Propanthelinbromid, Atropinsulfat, Oxapiumbromid, Timepidiumbromid, Butylscopolaminbromid, Trospiumchlorid, Butropiumbromid, N-Methylscopolaminmethylsulfat, Methyloctatropinbromid und ähnliche); (10) Antitussiva (z.B. Tipepidinhibenzoat, Methylephedrinhydrochlorid, Codeinphosphat, Tranilast, Dextromethorphanhydrobromid, Dimemorfanphosphat, Clobutinolhydrochlorid, Fominobenhydrochlorid, Benproperinphosphat, Eprazinonhydrochlorid, Chlophedianolhydrochlorid, Ephedrinhydrochlorid, Noscapin, Pentoxyverincitrat, Oxeladincitrat, Isoaminilcitrat und ähnliche); (11) Expektorantien (z.B. Bromhexinhydrochlorid, Carbocystein, Ethylcysteinhydrochlorid, Methylcysteinhydrochlorid und ähnliche); (12) Bronchodilatatoren (z.B. Theopyllin, Aminophyllin, Dinatriumcromoglycat, Procaterolhydrochlorid, Trimetochinolhydrochlorid, Diprophyllin, Salbutamolsulfat, Clorprenalinhydrochlorid, Formoterolfumarat, Orciprenalinsulfat, Pirbuterolhydrochlorid, Hexoprenalinsulfat, Bitolterolmesilat, Clenbuterolhydrochlorid, Terbutalinsulfat, Mabuterolhydrochlorid, Fenoterolhydrobromid, Methoxyphenaminhydrochlorid und ähnliche); (13) Herzmittel (z.B. Dopaminhydrochlorid, Dobutaminhydrochlorid, Docarpamin, Denopamin, Caffein, Digoxin, Digitoxin, Ubidecarenon und ähnliche); (14) Diuretika (z.B. Furusemid, Acetazolamid, Trichlormethiazid, Methyclothiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Ethiazid, Cyclopenthiazid, Spironolacton, Trimteren, Fluorthiazid, Piretanid, Mefrusid, Ethacryninsäure, Azosemid, Clofenamid und ähnliche); (15) Muskelentspannungsmittel (z.B. Chlorphenesincarbamat, Tolperisonhydrochlorid, Eperisonhydrochlorid, Tizanidinhydrochlorid, Mephenesin, Chlorzoxazon, Phenprobamat, Methocarbamol, Chlormezanon, Pridinolmesylat, Aflequalen, Baclofen, Dantrolennatrium und ähnliche); (16) Verbesserungsmittel für den Gehirnstoffwechsel (z.B. Nicergolin, Meclofenoxathydrochlorid, Taltirelin und ähnliche); (17) untergeordnete Beruhigungsmittel (z.B. Oxazolam, Diazepam, Clotiazepam, Medazepam, Temazepam, Fludiazepam, Meprobamat, Nitrazepam, Chlordiazepoxid und ähnliche); (18) übergeordnete Beruhigungsmittel (z.B. Sulpirid, Clocapraminhydrochlorid, Zotepin, Chlorpromazin, Haloperidol und ähnliche); (19) β-Blocker (z.B. Bisoprololfumarat, Pindolol, Propranololhydrochlorid, Carteololhydrochlorid, Metoprololtartrat, Labetalolhydrochlorid, Acebutololhydrochlorid, Bufetololhydrochlorid, Alprenololhydrochlorid, Arotinololhydrochlorid, Oxprenololhydrochlorid, Nadolol, Bucumololhydrochlorid, Indenololhydrochlorid, Timololmaleat, Befunololhydrochlorid, Bupranololhydrochlorid und ähnliche); (20) Antiarrhytmika (z.B. Procainamidhydrochlorid, Disopyramid, Ajmalin, Chinidinsulfat, Aprindinhydrochlorid, Propaphenonhydrochlorid, Mexiletinhydrochlorid, Azimilidhydrochlorid und ähnliche); (21) Gichtmittel (z.B. Allopurinol, Probenecid, Colchicin, Sulfinpyrazon, Benzbromaron, Bucolom und ähnliche); (22) Antikoagulantien (z.B. Ticlopidinhydrochlorid, Dicumarol, Warfarinkalium, (2R,3R)-3-Acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-8-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-maleat und ähnliche); (23) thrombolytische Mittel (z.B. Methyl-(2E,3Z)-3-benzyliden-4-(3,5-dimethoxy-α-methylbenzyliden)-N-(4-methylpiperazin-1-yl)succinamat-hydrochlorid und ähnliche); (24) Mittel für Lebererkrankungen (z.B. (±)-r-5-Hydroxymethyl-t-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]furan-c-6-carbonatlacton und ähnliche); (25) Antiepileptika (z.B. Phenytoin, Natriumvalproat, Metharbital, Carbamazepin und ähnliche); (26) Antihistamine (z.B. Chlorpheniraminmaleat, Clemastinfumarat, Mequitazin, Alimemazintartrat, Cycloheptazinhydrochlorid, Bepotastinbesylat und ähnliche); (27) Antiemetika (z.B. Difenidolhydrochlorid, Metoclopramid, Donperidon, Betahistinmesylat, Trimebutinmaleat und ähnliche); (28) Blutdrucksenkende Mittel (z.B. Dimethylaminoethylreserpinatdihydrochlorid, Recinnamin, Methyldopa, Prazosinhydrochlorid, Bunazosinhydrochlorid, Clonidinhydrochlorid, Budralazine, Urapidil, N-[6-[2-[(5-Brom-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-5-(4-methylphenyl)-4-pyrimidinyl]-4-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)benzolsulfonamidnatriumsalz und ähnliche); (29) Mittel für eine Hyperlipämie (z.B. Pravastatinnatrium, Fluvastatinnatrium und ähnliche); (30) Sympathomimetika (z.B. Dihydroergotaminmesylat, Isoproterenolhydrochlorid, Etilefrinhydrochlorid und ähnliche); (31) orale Antidiabetika (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glymidinnatrium und ähnliche); (32) orale Carcinostatika (z.B. Marimastat und ähnliche); (33) Alkaloidnarkotika (z.B. Morphin, Codein, Cocain und ähnliche); (34) Vitamine (z.B. Vitamin B1, Vitamin B2, Vitamin B6, Vitamin B12, Vitamin C, Folsäure und ähnliche); (35) Mittel zur Behandlung einer Pollakisurie (z.B. Flavoxathydrochlorid, Oxybutyninhydrochlorid, Terodilinhydrochlorid und ähnliche); (36) Angiotensin umwandelnde Enzyminhibitoren (z.B. Imidaprilhydrochlorid, Enalaprilmaleat, Alacepril, Delaprilhydrochlorid und ähnliche) oder ähnliche.
Da die medizinische Substanz gemäß der Präparation der vorliegenden Erfindung dem Dickdarm zugeführt werden kann, werden unter den oben erwähnten medizinischen Substanzen Therapeutika für die Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, wie z.B. 5-Aminosalicylsäure und Prednisolon besonders bevorzugt. Weiterhin kann ein Peptid, wie z.B. Insulin, das normalerweise nicht für eine orale Verabreichung verwendet werden kann, ebenfalls als oben erwähnte medizinische Substanz verwendet werden.
Das Additiv für die Präparationen ist nicht begrenzt und alle Additive können in geeigneter Weise verwendet werden, solange die Additive für eine feste Präparation verwendbar sind.
Beispiele für die Additive beinhalten z.B. Vehikel, wie z.B. Lactose, Saccharose, Mannit, Xylit, Erythritol, Sorbitol, Maltitol, Calciumcitrat, Calciumphosphat und mikrokristalline Cellulose; Desintegrantien, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Natriumcarboxymethylstärke, teilweise vorgelatinierte Stärke, Carboxymethylcellulosecalcium, Carboxymethylcellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose, vernetzte Carboxymethylcellulosenatrium und vernetztes Polyvinylpyrrolidon; Bindemittel, wie z.B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Dextrin und vorgelatinierte Stärke; Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, leichte wasserfreie Kieselsäure und hydratisiertes Siliziumdioxid; weiterhin Tenside, wie z.B. Phospholipid, Glycerinester von Fettsäure, Sorbitanester von Fettsäure, Polyoxyethylenester von Fettsäure, Polyethylenglykolester von Fettsäure, Polyoxyethlen-hydriertes Castoröl, Polyoxyethlenalkylether und Saccharoseester von Fettsäure; weiterhin Aromastoffe, wie z.B. Orange und Erdbeere, Färbestoffe, wie z.B. Sesquieisenoxid, Gelb-Sesquieisenoxid, Food yellow Nr.5, Food yellow Nr.4 und Aluminiumchelat; Süßstoffe, wie z.B. Saccharin und Aspartam; Korrigentien, wie z.B. Zitronensäure, Natriumcitrat, Bernsteinsäure, Weinsäure, Fumarsäure und Glutaminsäure; löslichmachende Mittel, wie z.B. Cyclodextrin, Arginin, Lysin und Trisaminomethan.
Wenn Körner oder Körnchen als Kernteilchen verwendet werden, können sie durch bekannte Granulierungsverfahren, wie z.B. eine Feuchtgranulierung, Trockengranulierung, Schichtgranulierung und Imprägnierungsgranulierung hergestellt werden.
Bei dem Feuchtgranulieren kann gemäß einem üblichen Verfahren die Granulierung/Gradierung durch Granulierung mit einem Agitationsgranulator, einem Hochgeschwindigkeitsmischgranulator oder ähnlichem nach Zugabe einer Bindemittellösung zu einer Mischung, worin eine medizinische Substanz mit verschiedenen Additiven für Präparationen vermischt ist, durchgeführt werden oder durch Verwendung einer oszillierenden Granulierungsmaschine nach Kneten und Zugabe einer Bindemittellösung zu einer Mischung einer medizinischen Substanz und verschiedenen Additiven für Präparationen. Weiterhin kann die Granulierung durch Verwendung eines Wirbelbettgranulators, Agitations-Wirbelbettgranulators oder ähnlichem unter Versprühen einer Bindemittellösung auf eine Fluidmischung einer medizinischen Substanz und verschiedener Additive für Präparationen durchgeführt werden.
Bei der Trockengranulierung kann eine Mischung einer medizinischen Substanz und verschiedener Additive für Präparationen durch Verwendung eines Walzenverdichters, eines Walzengranulators und ähnlichen granuliert werden.
Im Fall einer Präparation unter Verwendung einer Schichtgranulierung würde es genügen, eine medizinische Substanz (falls nötig, zusammen mit einem anderen pharmazeutischen Additiv) auf einen rotierenden inerten Träger aufzubringen, während eine Bindemittellösung unter Verwendung eines Zentrifugalwirbelbettbeschichters oder ähnlichem versprüht wird, wodurch die medizinische Substanz an den Träger angehaftet wird. In diesem Fall kann die medizinische Substanz an den Träger unter Verwendung einer Substanz – anstelle einer Bindemittellösung –, die durch Wärme schmelzen kann (Wärmeschmelzsubstanz), wie z.B. Fette und Öle oder Wachs, angehaftet werden, wobei durch Zugabe zu der medizinischen Substanz unter Erwärmen geschmolzen wird.
Beispiele für den inerten Träger beinhalten z.B. kristalline Stoffe von Zuckern oder anorganischen Salzen, wie z.B. Lactosekristall, mikrokristalline Cellulose, Natriumchloridkristall, ein sphärisches granuliertes Material (wie z.B. das sphärische granulierte Material von kristalliner Cellulose (erhältlich von Asahi Chemical Industry Co., Ltd.; Marke: Avicel SP), das sphärische granulierte Material von kristalliner Cellulose und Lactose (erhältlich von Freund Industrial Co., Ltd.; Marke: Nonpareil NP-5 und Nonpareil NP-7), das sphärische granulierte Material von raffiniertem Zucker (erhältlich von Freund Industrial Co., Ltd.; Marke: Nonpareil-103), das sphärische granulierte Material von Lactose und α-Stärke).
In der Imprägnierungsgranulierung wird eine geeignete Konzentration der medizinischen Substanzlösung mit einem porösen Träger vermischt, um die medizinische Substanzlösung in den Porenbereich des Trägers einzubringen und dann kann die Mischung getrocknet werden, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Beispiele für poröse Träger beinhalten z.B. Aluminiummagnesiummetasilicat (erhältlich von Fuji Chemical Industry Co., Ltd.; Marke: NEUSILIN), Calciumsilicat (erhältlich von Eisai Co., Ltd.; Marke: FLORITE) und ähnliche.
Wenn eine Tablette als Kernmaterial verwendet wird, werden eine Mischung einer medizinischen Substanz und verschiedener pharmazeutischer Additive als solche druckgeformt oder ein Desintegrationsnittel, Gleitmittel oder ähnliche werden der Mischung nach Formung eines granulierten Produkts mit dem oben erwähnten Verfahren zur Bildung einer Tablette zugefügt.
Wenn eine Kapsel als Kernmaterial verwendet wird, kann eine Hartkapsel oder Weichkapsel, die mit einer medizinischen Substanz gefüllt ist, als solche verwendet werden.
Bei einer Präparation der vorliegenden Erfindung kann weiterhin eine Schicht, umfassend ein Material, wie z.B. ein wasserlösliches Material, wasserunlösliches Material, gastrolösliches Material zwischen einem Kernmaterial und einem Mischfilm der hydrophoben organischen Verbindung – dem enterischen Polymer bereitgestellt werden, um eine Wechselwirkung zwischen der medizinischen Substanz und dem Mischfilm zu verhindern oder um die Freisetzungsrate nach Beginn der Freisetzung der medizinischen Substanz zu kontrollieren.
Beispiele für das wasserlösliche Material beinhalten z.B. wasserlösliche Celluloseether, wie z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose; wasserlösliche Polyvinylderivate, wie z.B.
Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol; Alkylenoxidpolymere, wie z.B. Polyethylenglylol. Beispiele für das wasserunlösliche Material beinhalten wasserunlösliche Celluloseether, wie z.B. Ethylcellulose; wasserunlösliche Acrylsäure-Copolymere, wie z.B. Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Trimethylammonium-Ethylmethacrylatchlorid-Copolymer (z.B. von Röhm Pharma erhältlich, Marke: Eudragit RS) und Methylmethacrylat-Ethylacrylat-Copolymer (z.B. erhältlich von Röhm Pharma; Marke: Eudragit NE30D), hydrierte Öle und ähnliche. Beispiele für das gastrolösliche Material beinhalten gastrolösliche Polyvinylderivate, wie z.B. Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, ein gastrolösliches Acrylsäure-Copolymer, wie z.B. Methylmethacrylat-Butylmethacrylat-Dimethylaminoethyl-Methacrylat-Copolymer (z.B. von von Röhm Pharma erhältlich, Marke: Eudragit E) und ähnliche.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltene Präparation kann als Präparation für die orale Verabreichung als solche verwendet werden. Im Fall einer Verwendung von Körnern oder Körnchen als Kernmaterial kann sie in verschiedene Dosierungsformen geformt werden, die für eine orale Verabreichungsform geeignet sind, wie auch zum Erhalt einer Tablette durch Druckformen oder einer Kapsel durch Füllen in eine Kapsel nach Zugabe verschiedener pharmazeutischer Additive zu dem beschichteten Korn (oder Körnchen), wie erhalten, je nach Bedarf.
Die vorliegende Erfindung wird weiter im Detail basierend auf den folgenden Vergleichsbeispielen und Beispielen erklärt, ist jedoch nicht darauf begrenzt.
Beispiel 1
Die Beschichtungsgranulierung wurde durch Zugabe der Mischung von 200 g 5-Aminosalicylsäure und 30 g niedrig-substituierter Hydroxypropylcellose (Grad: LH-20, erhältlich von The Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) zu 60 g Nonpareil – 103 (erhältlich von Freund Industrial Co., Ltd.) unter Versprühen von 20 Gew.% Saccharoselösung (Lösungsmittel: Mischung aus Wasser-Ethanol (Ethanolgehalt 25 Gew.%)) als Bindemittel unter Verwendung eines Zentrifugal-Wirbelbettbeschichters (CF, hergestellt von Freund Industrial Co., Ltd.) durchgeführt. Das einfache Korn wurde erhalten.
Eine Beschichtungslösung wurde durch Lösen von 8 g Eudragit L 100 (Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, erhältlich von Röhm Pharma) und 8 g Stearinsäure (erhältlich von Snow Brand Milk Products Co., Ltd.) in 184 g Ethanol hergestellt. Unter Verwendung eines Zentrifugal-Wirbelbettbeschichters wurden 50 g des reinen Korns mit der Lösung durch Versprühen beschichtet, um das mit dem Mischfilm aus Stearinsäure – Eudragit L 100 beschichtete Körnchen mit einem Beschichtungsverhältnis von 30 Gew.% zu erhalten.
Im Hinblick auf das erhaltene beschichtete Körnchen wurde der Desintegrationstest mit der ersten Flüssigkeit (pH 1,2) und der zweiten Flüssigkeit (pH 6,8) des Desintegrationstests der JP gemäß des Desintegrationstestverfahrens (Puddel-Verfahren) in JP durchgeführt, und zwar bei 37°C und einer Rotationsgeschwindigkeit von 100 Upm. Das Ergebnis ist in 1 dargestellt.
Wie deutlich in 1 dargestellt, wurde die medizinische Substanz in der ersten Flüssigkeit des Desintegrationstests in der JP während mindestens 10 Stunden gar nicht freigesetzt, wurde jedoch in der zweiten Flüssigkeit des Desintegrationstests der JP nach ungefähr 2,5 Stunden lag-Zeit schnell freigesetzt.
Beispiel 2
Die Beschichtungsgranulierung wurde durch Zugabe einer Mischung aus 40 g Theophyllin, 50 g Sulfasalazin (Ankunftsmarker für den Dickdarm: Ankunft Dickdarm, wird abgebaut zu Sulfapyridin und 5-Aminosalicylsäure durch Enterobakterien, während das Sulfapyridin direkt absorbiert wird), 40 g niedrig-substituierter Hydroxypropylcellose (Grad: LH-20, erhältlich von The Shin-etsu Chemical Industry Co., Ltd.) und 200 g D-Mannit zu 50 g Nonpareil unter Versprühen von 20 Gew.% Saccharoselösung (Lösungsmittel: Mischung aus Wasser-Ethanol (Ethanolgehalt 25 Gew.%)) als Bindemittel unter Verwendung eines Zentrifugal-Wirbelbettbeschichters (CF, hergestellt von Freund Industrial Co., Ltd.) durchgeführt. Das einfache Körnchen wurde erhalten.
Eine Beschichtungslösung wurde durch Lösen von 24 g Eudragit L 100 (erhältlich von Röhm Pharma) und 12 g Stearinsäure in 700 g Ethanol hergestellt. Unter Verwendung eines Zentrifugal-Wirbelbettbeschichters wurden 50 g eines reinen Körnchens mit der Lösung durch Versprühen beschichtet, um ein Körnchen, beschichtet mit dem Mischfilm aus Stearinsäure – Eudragit L 100 mit einem Beschichtungsverhältnis von 67 Gew.% zu erhalten.
Im Hinblick auf das erhaltene beschichtete Korn wurde der Desintegrationstest mit der ersten Flüssigkeit (pH 1,2) und der zweiten Flüssigkeit (pH 6,8) des Desintegrationstests der JP gemäß dem Desintegrationstestverfahren (Puddel-Verfahren) der JP bei 37°C und einer Rotationsgeschwindigkeit von 100 Upm durchgeführt.
In der ersten Flüssigkeit wurde die medizinische Substanz während mindestens 10 Stunden gar nicht freigesetzt, wurde jedoch in der zweiten Flüssigkeit nach ungefähr 3 Stunden lag-Zeit, wie in 2, schnell freigesetzt.
Vergleichsbeispiel 1
Zu 225 g Ethanol wurden 12,5 g Eudragit L 100(erhältlich von Röhm Pharma) gelöst und 12,5 g Talg dispergiert, um eine Beschichtungslösung zu erhalten. Unter Verwendung eines Zentrifugal-Wirbelbettbeschichters wurden 50 g des reinen Korns gemäß Beispiel 2 mit der Lösung durch Versprühen beschichtet, um ein Korn zu erhalten, beschichtet mit dem Eudragit L 100-Film mit einem Beschichtungsverhältnis von 50 Gew.%.
Im Hinblick auf das erhaltene beschichtete Korn wurde der Desintegrationstest mit der ersten Flüssigkeit (pH 1,2) und der zweiten Flüssigkeit (pH 6,8) des Desintegrationstest der JP gemäß dem Desintegrationsverfahren (Puddel-Verfahren) der JP bei 37°C und einer Rotationsgeschwindigkeit von 100 Upm durchgeführt.
In der ersten Flüssigkeit wurde die medizinische Substanz während mindestens 10 Stunden nicht freigesetzt, wurde jedoch in der zweiten Flüssigkeit sofort und schnell freigesetzt, wie dargestellt in 3.
Experiment 1
Beschichtete Körner gemäß Beispiel 2 und Vergleichsbeispiel 1 wurden an 4 männliche Beagles oral verabreicht, die gefastet hatten, um die Konzentrationsveränderungen von Theophyllin und Sulfapyridin im Plasma zu bestimmen, wobei es sich um einen Metaboliten von Sulfasalazin als Ankunftsmarker im Dickdarm handelt. Die Zeitspanne, bis zu der Theophyllin und Sulfapyridin im Plasma auftreten, ist in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1
Wie in Tabelle 1 deutlich dargestellt, trat bei dem beschichteten Korn des Vergleichsbeispiels 1 das Theophyllin im Plasma 2 Stunden nach der Verabreichung auf, weitere 2 Stunden später wurde Sulfapyridin als Metabolit von Sulfasalazin beobachtet. Dementsprechend wurde festgestellt, dass das Korn dem Dickdarm 2 Stunden nach Ausgang aus dem Magen zugeführt wurde und dass Theophyllin und Sulfapyridin aus dem enterischen Korn im Duodenum oder Dünndarm freigesetzt wurden.
Demgegenüber trat bei dem Korn des Beispiels 2 das Theophyllin und das Sulfapyridin fast gleichzeitig im Plasma ungefähr 4 bis 4,6 Stunden nach einer oralen Verabreichung auf. Dementsprechend wurde festgestellt, dass Theophyllin und Sulfapyridin im Dickdarm freigesetzt wurden.
Aus dem oben erwähnten Ergebnis wird abgelesen, dass eine medizinische Substanz einer spezifischen Stelle im Verdauungstrakt zugeführt werden kann, wenn der Mischfilm aus Stearinsäure – Eudragit L 100 verwendet wird.
Beispiel 3
Die Beschichtungsgranulierung wurde durch Zugabe der Mischung von 200 g 5-Aminosalicylsäure und 30 g niedrig-substituierter Hydroxypropylcellose (Grad: LH-20, erhältlich von The Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) zu 50 g Nonpareil – 103 (erhältlich von Freund Industrial Co., Ltd.) unter Versprühen von 20 Gew.% Saccharoselösung (Lösungsmittel: Mischung aus Wasser-Ethanol (Ethanolgehalt 25 Gew.%)) als Bindemittel unter Verwendung eines Zentrifugal-Wirbelbettbeschichters (CF, hergestellt von Freund Industrial Co., Ltd.) durchgeführt. Das einfache Korn wurde erhalten.
Eine Beschichtungslösung wurde durch Lösen von 2,5 g Eudragit L 100 (Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, erhältlich von Röhm Pharma) und 2,5 g Stearinsäure (erhältlich von Snow Brand Milk Products Co., Ltd.) in 95 g Ethanol hergestellt. Unter Verwendung eines Zentrifugal-Wirbelbettbeschichters wurden 50 g eines reinen Korns mit der Lösung durch Versprühen beschichtet, um Körner zu erhalten, die mit einem Mischfilm aus Stearinsäure – Eudragit L 100 beschichtet waren mit Beschichtungsverhältnissen von 30 und 40 Gew.%.
In Bezug auf das erhaltene beschichtete Korn wurde der Desintegrationstest mit der zweiten Flüssigkeit (pH 6,8) des Desintegrationstests der JP gemäß dem Desintegrationsverfahren (Puddel-Verfahren) der JP bei 37°C und einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 100 Upm durchgeführt. Das Ergebnis ist in 4 dargestellt.
Wie in 4 deutlich dargestellt, kann die lag-Zeit durch Veränderung des Beschichtungsverhältnisses kontrolliert werden.
Beispiel 4
Unter Verwendung von Carboxymethylethylcellulose anstelle von Eudragit L-100 wurde eine Sprühbeschichtung auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, um Körner zu erhalten, beschichtet mit dem Mischfilm aus Stearinsäure – Carboxymethylethylcellulose mit Beschichtungsverhältnissen von 120 und 140 Gew.%.
In Bezug auf das erhaltene beschichtete Korn wurde der Desintegrationstest mit der zweiten Flüssigkeit (pH 6,8) des Desintegrationstests der JP gemäß dem Desintegrationsverfahren (Puddel-Verfahren) der JP bei 37°C und einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 100 Upm durchgeführt. Das Ergebnis ist in 5 dargestellt.
Beispiel 5
Unter Verwendung von Palmitinsäure anstelle von Stearinsäure wurde eine Sprühbeschichtung auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, um Körner zu erhalten, die mit einem Mischfilm aus Palmitinsäure – Eudragit L 100 beschichtet waren mit Beschichtungsverhältnissen von 50 und 60 Gew.%.
In Bezug auf das erhaltene beschichtete Korn wurde der Desintegrationstest mit der zweiten Flüssigkeit (pH 6,8) des Desintegrationstests der JP gemäß dem Desintegrationsverfahren (Puddel-Verfahren) der JP bei 37°C und einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 100 Upm durchgeführt. Das Ergebnis ist in 6 dargestellt.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Da die Präparation der vorliegenden Erfindung ein einzigartiges Freisetzungsverhalten darin aufweist, dass die Präparation die medizinische Substanz in saurer Lösung gar nicht freisetzt, jedoch die medizinische Substanz in neutraler oder basischer Lösung nach einer bestimmten Zeitspanne (lag-Zeit) schnell freisetzt, kann die Präparation eine medizinische Substanz schnell freisetzen, wenn diese die gewünschte Stelle im Verdauungstrakt erreicht, nach einer bestimmten Zeitspanne nach Ausgabe der Präparation aus dem Magen, indem die lag-Zeit kontrolliert wird, ohne Freisetzung einer medizinischen Substanz in einer sauren Umgebung, wie z.B. der endogastrischen Umgebung.
Daher ist die Präparation der vorliegenden Erfindung als lokale Therapie einer entzündlichen Erkrankung im Verdauungstrakt geeignet, wie z.B. der Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn oder als oral zu verabreichende Therapie mit einer medizinischen Substanz eines Peptids, das chemisch oder enzymatisch an irgendeiner Stelle außer der spezifischen Stelle im Verdauungstrakt, wie z.B. dem Dickdarm, abgebaut werden kann oder mit einer medizinischen Substanz, deren Absorptionsstelle im Verdauungstrakt begrenzt ist oder ähnlichen, da eine medizinische Substanz selektiv zu einer spezifischen Stelle im Verdauungstrakt geführt werden kann.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine medizinische Substanz an einer Zielstelle im Verdauungstrakt freisetzen kann, umfassend ein Kernmaterial, enthaltend eine medizinische Substanz, beschichtet mit einem gemischten Film, umfassend eine hydrophobe organische Verbindung und ein enterisches Polymer, wobei die Zusammensetzung durch Sprühbeschichtung des Kernmaterials mit einer Beschichtungslösung erhältlich ist, worin die hydrophobe organische Verbindung und das enterische Polymer beide im demselben Lösungsmittel gelöst sind, das Gewichtsverhältnis der hydrophoben organischen Verbindung zu dem enterischen Polymer in dem gemischten Film 30:70 bis 80:20 beträgt und wobei das Beschichtungsverhältnis des gemischten Films zu dem Kernmaterial 20 bis 300:100 pro Gewicht beträgt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die hydrophobe organische Verbindung eine oder mehrere ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer höheren Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, einem höheren Alkohol mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, der eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, einem Triglycerid der höheren Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, und einem natürlichen Fett, das hydriert sein kann, und das enterische Polymer ist eines oder mehrere, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem enterischen Cellulosederivat, einem enterischen Acrylsäure-Copolymer, einem enterischen Maleinsäure-Copolymer, einem enterischen Polyvinylderivat und Shellack.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei die höhere Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, Stearinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure oder Behensäure ist; der höhere Alkohol mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, der eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, ist Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol oder Behenylalkohol; das Triglycerid der Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, ist Glyceryltristearat, Glyceryltrimyristat, Glyceryltripalmitat oder Glyceryltrilaurat; das natürliche Fett, das hydriert sein kann, ist hydriertes Castoröl, hydriertes Kokosöl oder Rindertalg; das enterische Cellulosederivat ist Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxymethylethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatmaleat, Cellulosebenzoatphthalat, Cellulosepropionatphthalat, Methylcellulosephthalat, Carboxymethylethylcellulose oder Ethylhydroxyethylcellulosephthalat; das enterische Acrylsäure-Copolymer ist Styrol-Acrylsäure-Copolymer, Methylacrylat-Acrylsäure-Copolymer, Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, Butylacrylat-Styrol-Acrylsäure-Copolymer, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer oder Methylacrylat-Methacrylsäure-Octylacrylat-Copolymer; das enterische Maleinsäure-Copolymer ist Vinylacetat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Styrol- Maleinsäuremonoester-Copolymer, Vinylmethylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Ethylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Vinylbutylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Acrylonitril-Methylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer oder Butylacrylat-Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer; und das enterische Polyvinylderivat ist Polyvinylalkoholphthalat, Polyvinylacetalphthalat, Polyvinylbutylatphthalat oder Polyvinylacetoacetalphthalat.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die hydrophobe organische Verbindung Stearinsäure und das enterische Polymer Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer ist.
Zusammensetzung gemäß jedem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Beschichtungsverhältnis des gemischten Films zu dem Kernmaterial 20 bis 100:100 pro Gewicht beträgt.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die medizinische Substanz für mindestens 5 Stunden in einer ersten Flüssigkeit mit einem pH von 1,2 des Desintegrationstests, basierend auf dem Paddelverfahren, in der Japanischen Pharmakopöe XIII nicht freigesetzt wird und für mindestens 2 Stunden in der zweiten Flüssigkeit mit einem pH von 6,8 des Desintegrationstests, basierend auf dem Paddelverfahren, in der Japanischen Pharmakopöe XIII nicht freigesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine medizinische Substanz an einer Zielstelle im Verdauungstrakt freisetzen kann, umfassend die Sprühbeschichtung eines Kernmaterials, enthaltend die medizinische Substanz, mit einer Lösung einer hydrophoben organischen Verbindung und einem enterischen Polymer, gelöst in demselben Lösungsmittel, zur Bildung eines gemischten Films, wobei das Gewichtsverhältnis der hydrophoben organischen Verbindung zu dem enterischen Polymer in dem gemischten Film 30:70 bis 80:20 beträgt und das Beschichtungsverhältnis des gemischten Films zu dem Kernmaterial 20 bis 300:100 pro Gewicht beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die hydrophobe organische Verbindung mindestens eine ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer höheren Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, einem höheren Alkohol mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, der eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, einem Triglycerid der höheren Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, und einem natürlichen Fett, das hydriert sein kann, und das enterische Polymer ist eines oder mehrere, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem enterischen Cellulosederivat, einem enterischen Acrylsäure-Copolymer, einem enterischen Maleinsäure-Copolymer und einem enterischen Polyvinylderivat.
Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei die höhere Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, mindestens eine ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stearinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und Behensäure; der höhere Alkohol mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, der eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, mindestens einer ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol und Behenylalkohol; das Triglycerid der Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, mindestens eines ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glyceryltristearat, Glyceryltrimyristat, Glyceryltripalmitat und Glyceryltrilaurat; das natürliche Fett, das hydriert sein kann, mindestens eines ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hydriertem Castoröl, hydriertem Kokosöl und Rindertalg; das enterische Cellulosederivat mindestens eines ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxymethylethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatmaleat, Cellulosebenzoatphthalat, Cellulosepropionatphthalat, Methylcellulosephthalat, Carboxymethylethylcellulose und Ethylhydroxyethylcellulosephthalat; das enterische Acrylsäure-Copolymer mindestens eines ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Styrol-Acrylsäure-Copolymer, Methylacrylat-Acrylsäure-Copolymer, Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, Butylacrylat-Styrol-Acrylsäure-Copolymer, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer und Methylacrylat-Methacrylsäure-Octylacrylat-Copolymer; das enterische Maleinsäure-Copolymer mindestens eines ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vinylacetat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Styrol-Maleinsäuremonoester-Copolymer, Vinylmethylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Ethylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Vinylbutylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Acrylonitril-Methylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer und Butylacrylat-Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer; und das enterische Polyvinylderivat mindestens eines ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylalkoholphthalat, Polyvinylacetalphthalat, Polyvinylbutylatphthalat und Polyvinylacetoacetalphthalat.
Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die hydrophobe organische Verbindung Stearinsäure und das enterische Polymer Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei das Beschichtungsverhältnis des gemischten Films zu dem Kernmaterial 20 bis 100:100 pro Gewicht beträgt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 11, wobei das Verhältnis der hydrophoben organischen Verbindung zu dem enterischen Polymer in der Beschichtungszusammensetzung und die Menge des gemischten Films, die auf das Kernmaterial beschichtet ist, so gesteuert werden, daß sie zu einem Produkt führen, das die medizinische Substanz für mindestens 5 Stunden in einer ersten Flüssigkeit mit einem pH von 1,2 des Desintegrationstests, basierend auf dem Paddelverfahren, in der Japanischen Pharmakopöe XIII nicht freisetzt und für mindestens 2 Stunden in der zweiten Flüssigkeit mit einem pH von 6,8 des Desintegrationstests, basierend auf dem Paddelverfahren, in der Japanischen Pharmakopöe XIII nicht freisetzt.