RU2675847C2 - Комбинированные терапевтические средства, содержащие оксазолидинон-хинолоны, предназначенные для лечения бактериальных инфекций - Google Patents
Комбинированные терапевтические средства, содержащие оксазолидинон-хинолоны, предназначенные для лечения бактериальных инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2675847C2 RU2675847C2 RU2015155646A RU2015155646A RU2675847C2 RU 2675847 C2 RU2675847 C2 RU 2675847C2 RU 2015155646 A RU2015155646 A RU 2015155646A RU 2015155646 A RU2015155646 A RU 2015155646A RU 2675847 C2 RU2675847 C2 RU 2675847C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- acetylaminomethyl
- fluoro
- cyclopropyl
- oxooxazolidin
- Prior art date
Links
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 20
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 123
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 59
- HGKANZZLRDQFIM-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-2-one;1h-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NCCO1.C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 HGKANZZLRDQFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 claims abstract description 27
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims abstract description 26
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims abstract description 24
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 claims abstract description 23
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 claims abstract description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000010397 one-hybrid screening Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 claims description 89
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 claims description 89
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 claims description 89
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- -1 3- {4 - [(5S) -5- (acetylaminomethyl) -2-oxooxazolidin-3-yl] -2-fluorophenoxymethyl} -3-hydroxypyrrolidin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 50
- YEDRNPDLVCNIAV-FQEVSTJZSA-N 7-[4-[[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenoxy]methyl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1OCC1(O)CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3C=2)C2CC2)F)CC1 YEDRNPDLVCNIAV-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 18
- MNABRWLVTSGIMU-FQEVSTJZSA-N 7-[4-[[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenoxy]methyl]-4-phosphonooxypiperidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1OCC1(OP(O)(O)=O)CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3C=2)C2CC2)F)CC1 MNABRWLVTSGIMU-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- ZEEKOZJHJYMHID-AJZOCDQUSA-N 2-[4-[[4-[(5S)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenoxy]methyl]-1-(6-carboxy-8-cyclopropyl-3-fluoro-5-oxo-1,8-naphthyridin-2-yl)piperidin-4-yl]butanedioic acid Chemical compound C(C)(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(OCC2(CCN(CC2)C2=NC=3N(C=C(C(C=3C=C2F)=O)C(=O)O)C2CC2)C(C(=O)O)CC(=O)O)C=C1)F ZEEKOZJHJYMHID-AJZOCDQUSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- XWFCFMXQTBGXQW-GOSISDBHSA-N cadazolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CO)CN1C(C=C1F)=CC=C1OCC1(O)CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3C=2)C2CC2)F)CC1 XWFCFMXQTBGXQW-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 52
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 48
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 129
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 46
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 41
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 27
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 26
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 25
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 25
- 239000000306 component Substances 0.000 description 23
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 18
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 17
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 16
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 16
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 15
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 15
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 14
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 14
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 13
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 13
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 11
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 11
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 11
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 10
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 10
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 10
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 10
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 9
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 9
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 9
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 9
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002379 avibactam Drugs 0.000 description 8
- NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N avibactam Chemical compound C1N2[C@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 8
- 229940036735 ceftaroline Drugs 0.000 description 8
- ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N ceftaroline fosamil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(NP(O)(O)=O)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N 0.000 description 8
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 8
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 8
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 8
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 8
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 8
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 8
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 8
- LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2s,3s,5r)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1.O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N 0.000 description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 7
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 7
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 6
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 6
- 241000079899 Pedipes mirabilis Species 0.000 description 6
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 6
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 6
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 6
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 6
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 6alpha-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]pen-2-em-3-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 0.000 description 5
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 5
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 5
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 5
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 5
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 5
- VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N ceftobiprole Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N([C@H]5CNCC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N 0.000 description 5
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 5
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 description 5
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- LVFGWOQWXQLVRO-XJDKXYGGSA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;[(2s,5r)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CC[C@H]2N(OS(O)(=O)=O)C(=O)N1C2.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 LVFGWOQWXQLVRO-XJDKXYGGSA-N 0.000 description 4
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 4
- 102100025142 Beta-microseminoprotein Human genes 0.000 description 4
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 4
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 4
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 4
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 4
- 101100185029 Homo sapiens MSMB gene Proteins 0.000 description 4
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 4
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 4
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 4
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 4
- KLFSEZJCLYBFKQ-WXYNYTDUSA-N [(3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(1,5-dihydroxy-4-oxopyridin-2-yl)methoxyimino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCC1=CC(=O)C(O)=CN1O KLFSEZJCLYBFKQ-WXYNYTDUSA-N 0.000 description 4
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 4
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 4
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 4
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 4
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 4
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 4
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 4
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 4
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 4
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 4
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 4
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 4
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 4
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 4
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 4
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 4
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 4
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 4
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 4
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 4
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 4
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 4
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 4
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 4
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 4
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 4
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 4
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 4
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 4
- 229940104641 piperacillin / tazobactam Drugs 0.000 description 4
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 4
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 4
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 4
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 4
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 4
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 4
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960002488 dalbavancin Drugs 0.000 description 3
- 108700009376 dalbavancin Proteins 0.000 description 3
- DYDCPNMLZGFQTM-UHFFFAOYSA-N delafloxacin Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(N2C3=C(Cl)C(N4CC(O)C4)=C(F)C=C3C(=O)C(C(O)=O)=C2)=C1F DYDCPNMLZGFQTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950006412 delafloxacin Drugs 0.000 description 3
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 3
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 238000013411 master cell bank Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 3
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N oritavancin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(NCC=4C=CC(=CC=4)C=4C=CC(Cl)=CC=4)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N 0.000 description 3
- 108010006945 oritavancin Proteins 0.000 description 3
- 229960001607 oritavancin Drugs 0.000 description 3
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 3
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- BTTNOGHPGJANSW-IBGZPJMESA-N radezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(C=2C=CC(CNCC=3NN=NC=3)=CC=2)C(F)=C1 BTTNOGHPGJANSW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- 229950009965 radezolid Drugs 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N telavancin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](NCCNCCCCCCCCCC)(C)C[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C3=CC=4[C@H](C(N[C@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C6=CC(O)=C(CNCP(O)(O)=O)C(O)=C6C=6C(O)=CC=C5C=6)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N 0.000 description 3
- 108010089019 telavancin Proteins 0.000 description 3
- 229960005240 telavancin Drugs 0.000 description 3
- BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N temocillin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N 0.000 description 3
- 229960001114 temocillin Drugs 0.000 description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 3
- KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N zeven Chemical compound C=1C([C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=C4)C(=O)NCCCN(C)C)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)OC=5C=C6C=C(C=5O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O5)C(O)=O)NC(=O)CCCCCCCCC(C)C)OC5=CC=C(C=C5)C[C@@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@H]6C(=O)N2)=O)C=2C(Cl)=C(O)C=C(C=2)OC=2C(O)=CC=C(C=2)[C@H](C(N5)=O)NC)=CC=C(O)C=1C3=C4O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical group N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000943303 Enterococcus faecalis ATCC 29212 Species 0.000 description 2
- 241000304138 Enterococcus faecalis V583 Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000740455 Klebsiella pneumoniae Metallo-beta-lactamase type 2 Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- PZFAZQUREQIODZ-LJQANCHMSA-N dvf0pr037d Chemical compound C1CCOC(C=N2)=C1C=C2CNC(CC1)CCN1C[C@H]1N2C(=O)C=NC(C=CC3=O)=C2N3C1 PZFAZQUREQIODZ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNPOCLHDJCAZAH-UCQKPKSFSA-N zabofloxacin Chemical compound CO\N=C1\CN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3N=2)C2CC2)F)CC11CNC1 ZNPOCLHDJCAZAH-UCQKPKSFSA-N 0.000 description 2
- 229950005850 zabofloxacin Drugs 0.000 description 2
- IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N (1r,2r,4r,6r,7r,8r,10s,13r,14s)-17-[4-[4-(3-aminophenyl)triazol-1-yl]butyl]-7-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-13-ethyl-10-fluoro-6-methoxy-2,4,6,8,10,14-hexamethyl-12,15-dioxa-17-azabicyclo[12.3.0]heptadecane-3,9,11,16-tet Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@](C)(F)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3N=NC(=C3)C=3C=C(N)C=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LITBAYYWXZOHAW-QNWQYGOSSA-N (2s,5r,6r)-6-[[2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2s,3s,5r)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2 Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1.O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 LITBAYYWXZOHAW-QNWQYGOSSA-N 0.000 description 1
- RIDRXGOBXZLKHZ-NZUANIILSA-N (3R,9S,12S,15S,18S,21S,24S,27R,30S,33S,36S,39S,42S,45S)-15,18,24,27,33-pentakis(2-aminoethyl)-30-(3-aminopropyl)-36-[(2S)-butan-2-yl]-42-[(1R)-1-hydroxyethyl]-9-(hydroxymethyl)-21,39-bis(1H-indol-3-ylmethyl)-12-methyl-1,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43-tetradecazatricyclo[43.3.0.03,7]octatetracontane-2,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44-tetradecone Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O RIDRXGOBXZLKHZ-NZUANIILSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- QXTWSUQCXCWEHF-JXMROGBWSA-N (e)-n-methyl-n-[(3-methyl-1-benzofuran-2-yl)methyl]-3-(7-oxo-6,8-dihydro-5h-1,8-naphthyridin-3-yl)prop-2-enamide Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(/C=C/C(=O)N(CC3=C(C4=CC=CC=C4O3)C)C)=CN=C21 QXTWSUQCXCWEHF-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- PFJOTFSIBVZGPK-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methylhydrazine Chemical compound CCNNC PFJOTFSIBVZGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLPWCAENQZXJT-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylazaniumyl)amino]acetate Chemical compound CN(C)NCC(O)=O DRLPWCAENQZXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QUHARGDBJJUOEB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-ethyl-5-fluoro-2-hydroxyphenoxy)-3-fluorobenzamide Chemical compound C1=C(F)C(CC)=CC(O)=C1OC1=CC=C(C(N)=O)C=C1F QUHARGDBJJUOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CECJUHKZSOSOJJ-SNVBAGLBSA-N 7-[(3r)-3-(2-aminopropan-2-yl)pyrrolidin-1-yl]-9-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-[1,2]thiazolo[5,4-b]quinoline-3,4-dione Chemical compound FC1=CC(C(C=2C(=O)NSC=2N2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CC[C@@H](C(C)(C)N)C1 CECJUHKZSOSOJJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100524580 Arabidopsis thaliana RH12 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100026178 Caenorhabditis elegans egl-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123982 Cell wall synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037041 Community-Acquired Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N Folic acid Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004718 Lipoglycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N Madelen Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CCl IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDWOCPXDDCJBBA-UNLWNTODSA-N N-[(2S)-3-amino-1-(hydroxyamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-4-[4-[(1R,2R)-2-(hydroxymethyl)cyclopropyl]buta-1,3-diynyl]benzamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)(N)[C@H](NC(=O)c1ccc(cc1)C#CC#C[C@@H]1C[C@H]1CO)C(=O)NO JDWOCPXDDCJBBA-UNLWNTODSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 101710205263 Peptidoglycan D,D-transpeptidase MrdA Proteins 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710116427 Probable peptidoglycan D,D-transpeptidase PenA Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N Sulphormetoxin Chemical compound COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012963 UV stabilizer Substances 0.000 description 1
- FJAQNRBDVKIIKK-LFLQOBSNSA-N [(3r,4s,5r,6s)-6-[8-chloro-4-hydroxy-3-[[4-hydroxy-3-(3-methylbut-2-enyl)benzoyl]amino]-2-oxochromen-7-yl]oxy-5-hydroxy-3-methoxy-2,2-dimethyloxan-4-yl] 5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1[C@H](C(O[C@@H](OC=2C(=C3OC(=O)C(NC(=O)C=4C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=4)=C(O)C3=CC=2)Cl)[C@@H]1O)(C)C)OC)C(=O)C1=CC=C(C)N1 FJAQNRBDVKIIKK-LFLQOBSNSA-N 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- VMKVDAAFMQKZJS-LFIBNONCSA-N acorafloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCC\C(=C(/F)CN)C1 VMKVDAAFMQKZJS-LFIBNONCSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- LCTORFDMHNKUSG-PBHRHZHDSA-N aerovanc Chemical compound Cl.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LCTORFDMHNKUSG-PBHRHZHDSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058936 antimalarials diaminopyrimidines Drugs 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010034752 beta-lactamase NDM-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010052650 beta-lactamase bla(vim-2) Proteins 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- FJAQNRBDVKIIKK-UHFFFAOYSA-N chlorobiocin Natural products OC1C(OC=2C(=C3OC(=O)C(NC(=O)C=4C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=4)=C(O)C3=CC=2)Cl)OC(C)(C)C(OC)C1OC(=O)C1=CC=C(C)N1 FJAQNRBDVKIIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229940021392 cubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229950006501 fosmidomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000000639 membranetropic effect Effects 0.000 description 1
- 108060004734 metallo-beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 102000020235 metallo-beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 108010036341 murepavadin Proteins 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- SWHNZGMQMGFQGW-MSOLQXFVSA-N n-[(2r)-3-[2-[6-[(9as)-3,4,6,7,9,9a-hexahydro-1h-pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl]-5-fluoro-2-methylpyrimidin-4-yl]hydrazinyl]-2-(cyclopentylmethyl)-3-oxopropyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NNC=1N=C(N=C(C=1F)N1C[C@H]2COCCN2CC1)C)CN(O)C=O)C1CCCC1 SWHNZGMQMGFQGW-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- OXFYAOOMMKGGAI-JLTOUBQASA-N narbomycin Chemical compound C[C@H]1C[C@@H](C)C(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)C[C@@H](C)O1 OXFYAOOMMKGGAI-JLTOUBQASA-N 0.000 description 1
- OXFYAOOMMKGGAI-UHFFFAOYSA-N narbomycin Natural products CC1CC(C)C(=O)C=CC(C)C(CC)OC(=O)C(C)C(=O)C(C)C1OC1C(O)C(N(C)C)CC(C)O1 OXFYAOOMMKGGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- JEECQCWWSTZDCK-IQZGDKDPSA-N omadacycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=C(CNCC(C)(C)C)C(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O JEECQCWWSTZDCK-IQZGDKDPSA-N 0.000 description 1
- 229950004150 omadacycline Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960002313 ornidazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- XPIJWUTXQAGSLK-UHFFFAOYSA-N ozenoxacin Chemical compound C1=C(C)C(NC)=NC=C1C1=CC=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1C XPIJWUTXQAGSLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011011 ozenoxacin Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- BCIKIEREBOMXRL-UHFFFAOYSA-N phosphocine Chemical compound C1=CC=CP=CC=C1 BCIKIEREBOMXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 1
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 1
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VEVHCKVFLWYWCN-KJWPAVRRSA-M sodium;(z)-7-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1s)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoate;(5r,6s)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound [Na+].C1C(SCCN=CN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21.CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C([O-])=O VEVHCKVFLWYWCN-KJWPAVRRSA-M 0.000 description 1
- GMUQJDAYXZXBOT-UHFFFAOYSA-M sodium;4-amino-2-hydroxybenzoate;dihydrate Chemical group O.O.[Na+].NC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 GMUQJDAYXZXBOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 229950008588 solithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004673 sulfadoxine Drugs 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N sultamicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OCOC(=O)[C@H]2C(S(=O)(=O)[C@H]3N2C(C3)=O)(C)C)(C)C)=CC=CC=C1 OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N 0.000 description 1
- 229960001326 sultamicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003053 thiamphenicol Drugs 0.000 description 1
- OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N thiamphenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к комбинации для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций. Предложены комбинация для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций, включающая по меньшей мере одно гибридное соединение оксазолидинон-хинолона или его фармакологически приемлемую соль, сольват или гидрат и по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение, выбранное из следующих соединений: цефтриаксон, ампициллин, фосфомицин, полипептиды, линезолид и моксифлоксацин; фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций; набор компонентов для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций; способ лечения субъекта, страдающего от бактериальной инфекции или подверженного бактериальной инфекции. Предложенная комбинация для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций, содержащая гибридное средство оксазолидинон-хинолона с антибактериальным соединением, вследствие синергического воздействия повышает активность и улучшает спектр антибактериального воздействия и/или антибактериальной активности. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 11 табл., 1 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к комбинации по меньшей мере одной гибридной молекулы оксазолидинон-хинолон по меньшей мере с одним дополнительным антибактериальным соединением и к ее применению в качестве лекарственного средства, предпочтительно для лечения или профилактики бактериальных инфекций.
Комбинации антибактериальных средств давно используют для обеспечения антибактериальной активности по отношению ко множеству активных патогенов при первоначальном эмпирическом лечении тяжелобольных пациентов. Основными причинами объединения двух или большего количества антибактериальных средств являются три:
1. Антибактериальные средства объединяют для дополнения их спектра воздействия или для повышения активности каждого антибактериального средства вследствие обеспечения синергетического воздействия. Синергизм определен, как объединенное воздействие двух или большего количества антибактериальных средств, которое является существенно более сильным, чем суммарное воздействие антибактериальных средств при их введении по отдельности. Однако комбинации антибактериальных средств также могут обеспечить аддитивное, индифферентное или антагонистическое воздействие.
2. Дозы каждого антибактериального средства можно снизить с целью уменьшения их токсичности.
3. Использование двух или большего количества антибактериальных средств может предотвратить или уменьшить вероятность возникновения устойчивости к каждому антибактериальному средству (Dowling H.F., Finland М., Hamburger М., Jawetz Е., Knight V., Lepper МН.Н., Meiklejohn G., Rantz L.A., Rhoads P. S. The clinical use of antibiotics in combination. AMA Arch Intern Med 1957; 99 (4): 536-538; Moellering R.C. Rationale for use of antimicrobial combinations. Ann J Med 1983; 75 (2A): 4-8). В эпоху повышения устойчивости к лекарственным средствам и, в частности, множественной лекарственной устойчивости, развивается использование комбинаций антибактериальных средств. При этих условиях обеспечение синергизма уже не является единственным необходимым результатом комбинированной терапии, поскольку любая клиническая эффективность комбинации антибактериальных средств может быть предпочтительнее, чем неэффективность каждого отдельного лекарственного средства. Таким образом, приемлемым результатом может являться аддитивное или даже индифферентное воздействие комбинации. Приемлемым результатом также может являться улучшение воздействия одного активного антибактериального средства, в особенности в случае, если оно не очень хорошо переносится, с помощью средства, в других случаях неактивного. В этом случае возможно предупреждение устойчивости к активному антибактериальному средству.
Поскольку результаты микробиологического исследования восприимчивости обычно получают только через 24-72 ч, первоначальное лечение инфекции чаще всего является эмпирическим и при этом руководствуются клиническими проявлениями. Установлено, что неэффективное первоначальное лечение инфекций у тяжелобольных госпитализированных пациентов связано с неблагоприятным исходом, включая повышенную заболеваемость и смертность, а также увеличение продолжительности пребывания в больнице. Поэтому обычным подходом для первоначального эмпирического лечения антибактериальными средствами - в частности, для борьбы с патогенами, с трудом поддающимися воздействию - является применение комбинации антибактериальных средств для расширения спектра антибактериального воздействия. Это справедливо для лечения и внебольничных, и внутрибольничных инфекций (Leekha S., Terrell C.L., Edson R.S. General Principles of Antimicrobial Therapy; Mayo Clin Proc. 2011; 86 (2): 156-167).
Гибридные средства оксазолидинон-хинолон представляют собой соединения, в которых фармакофоры, содержащиеся в хинолонах и оксазолидинонах связаны с помощью мостика, который является стабильным при физиологических условиях. Эти соединения применимы в качестве противомикробных средств.
Гибридные антибактериальные средства оксазолидинон-хинолон и способы их получения описаны, например, в WO 02059116, WO 03002560, WO 03031443, WO 03032962, WO 2005058888, WO 2005023801, WO 2004096221, WO 2007017828, WO2008056335, WO 2008062379 и WO 2009136379.
Согласно настоящему изобретению установлено, что комбинация гибридного антибактериального средства оксазолидинон-хинолон по меньшей мере с одним дополнительным антибактериальным соединением обеспечивает неожиданное улучшение спектра антибактериального воздействия и/или антибактериальной активности соответствующих фармацевтических композиций.
Настоящее изобретение относится к комбинации:
i) по меньшей мере одного (предпочтительно одного) гибридного средства оксазолидинон-хинолон с
ii) по меньшей мере одним (предпочтительно одним) дополнительным антибактериальным соединением, которое отличается от соединения (i).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей:
i) по меньшей мере одно (предпочтительно одно) гибридное средство оксазолидинон-хинолон и
ii) по меньшей мере одно (предпочтительно одно) дополнительное антибактериальное соединение, которое отличается от соединения (i).
Кроме того, настоящее изобретение относится к набору компонентов, включающему:
i) по меньшей мере одно (предпочтительно одно) гибридное средство оксазолидинон-хинолон и
ii) по меньшей мере одно (предпочтительно одно) дополнительное антибактериальное соединение, которое отличается от соединения (i).
Комбинации (например, фармацевтические композиции и/или наборы компонентов), предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций.
Предпочтительно, если по меньшей мере одно гибридное средство оксазолидинон-хинолон выбрано из числа соединений, описанных в WO 02059116, WO 03002560, WO 03031443, WO 03032962, WO 2005058888, WO 2005023801, WO 2004096221, WO 2007017828, WO 2008056335, WO 2008062379 и/или WO 2009136379.
Более предпочтительно, если гибридными средствами оксазолидинон-хинолон являются соединения формулы (I),
в которой
А обозначает алкиленовую группу, алкениленовую группу, алкиниленовую группу, гетероалкиленовую группу, циклоалкиленовую группу, гетероциклоалкиленовую группу, алкилциклоалкиленовую группу, гетероалкилциклоалкиленовую группу, ариленовую группу или гетероариленовую группу, все эти группы могут быть замещенными;
X обозначает CR7 или N;
Y обозначает CR6 или N;
n равно 1, 2 или 3;
m равно 1, 2 или 3;
R1 обозначает Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH2, алкильную группу или гетероалкильную групп;
R2 обозначает Н, F или Cl;
R3 обозначает Н, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, гетероалкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, алкилциклоалкильную группу, гетероалкилциклоалкильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, алкиларильную группу или гетероарилалкильную группу; все эти группы могут быть замещены 1, 2 или большим количеством атомов галогенов, таких как F или Cl, или аминогруппами;
R4 обозначает атом водорода, группу формулы PO3R9 2 или SO3R10, или гетероалкильную группу, содержащую по меньшей мере одну группу ОН, NH2, SO3R10, PO3R9 2 или СООН, или группу эфира природной аминокислоты или ее производного, где группы R9 независимо друг от друга обозначают Н, алкил, циклоалкил, арил или арилалкил, и где R10 обозначает Н, алкил, циклоалкил, арил или арилалкил;
R5 выбран из числа следующих групп:
R6 обозначает Н, F, Cl или ОМе;
R7 обозначает H, F, Cl, OH, NH2, замещенную или незамещенную алкильную группу, или замещенную или незамещенную гетероалкильную группу, или
R6 и R7 могут быть связаны через алкиленовую, алкениленовую или гетероалкиленовую группу, или являться частью циклоалкиленовой или гетероциклоалкиленовой группы; в случае, если R3 не обозначает Н и R7 не обозначает Н, F, ОН, NH2 или Cl; и
R8 обозначает C1-С6-алкильную, C1-С6-гетероалкильную или
гетероарилалкильную группу;
или их фармакологически приемлемая соль, сольват или гидрат.
Термин алкил означает обладающую линейной или разветвленной цепью насыщенную углеводородную группу, предпочтительно содержащую от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, например, означает метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, изопентильную, н-гексильную, 2,2-диметилбутильную, н-октильную или н-пентильную группы. Любая алкильная группа, определенная в настоящем изобретении, может содержать 1, 2 или большее количество заместителей, например, F, Cl, Br, I, NH2, ОН, SH или NO2.
Термины алкенил и алкинил означают обладающую линейной или разветвленной цепью ненасыщенную углеводородную группу (содержащую 1, 2 или большее количество двойных и/или тройных связей, предпочтительно, если алкенил содержит 1 или 2 двойные связи и предпочтительно, если алкинил содержит 1 или 2 тройные связи), предпочтительно содержащую от 2 до 10, более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, например, означает: этенильную (винильную), пропенильную (аллильную), изопропенильную, н-пентенильную, бутенильную, изопренильную или гекса-2-енильную; этинильную, пропинильную или бутинильную группы. Любая алкенильная или алкинильная группа, определенная в настоящем изобретении, может содержать 1, 2 или большее количество заместителей, например, F, Cl, Br, I, NH2, ОН, SH или NO2.
Термин гетероалкил означает алкильную, алкенильную или алкинильную группу, определенную в настоящем изобретении, в которой один или большее количество атомов углерода заменены атомом кислорода, азота, фосфора или серы, например, означает алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа или трет-бутоксигруппа, алкоксиалкильную группу, такую как метоксиметил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, 2-метоксиэтил или 2-этоксиэтил, алкиламиногруппу, такую как метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, диметиламиногруппа или диэтиламиногруппа, алкилтиогруппу, такую как метилтиогруппа, этилтиогруппа или изопропилтиогруппа, или цианогруппу. Термин также может означать одну из указанных выше групп, содержащую кетогруппу. Кроме того, термин гетероалкил означает группу, образованную из карбоновой кислоты или амида карбоновой кислоты, такую как ацетил, пропионил, ацетилоксигруппа, пропионилоксигруппа, ацетиламиногруппа или пропиониламиногруппа, карбоксиалкильную группу, такую как карбоксиметил, карбоксиэтил или карбоксипропил, группу сложного карбоксиалкилового эфира, алкилтиокарбоксиаминогруппу, алкоксииминогруппу, алкиламинотиокарбоксиаминогруппу или алкоксикарбониламиногруппу. Любая гетероалкильная группа, определенная в настоящем изобретении, может содержать 1, 2 или большее количество заместителей, например, F, Cl, Br, I, NH2, ОН, SH или NO2.
Термин циклоалкил означает насыщенную или частично ненасыщенную (содержащую 1, 2 или большее количество двойных и/или тройных связей) циклическую группу, включающую 1, 2 или большее количество колец, содержащую от 3 до 14 кольцевых атомов углерода, предпочтительно содержащую от 5 или 6 до 10 кольцевых атомов углерода, например, означает циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, тетралиновую, циклопентенильную или циклогекс-2-енильную группы. Любая циклоалкильная группа, определенная в настоящем изобретении, может содержать 1, 2 или большее количество заместителей, например, F, Cl, Br, I, ОН, NH2, SH, N3, NO2, алкильные группы, такие как метил или этил, гетероалкильные группы, такие как метоксигруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа или цианидная группа.
Термин гетероциклоалкил означает циклоалкильную группу, определенную в настоящем изобретении, в которой 1, 2 или большее количество кольцевых атомов углерода заменены 1, 2 или большим количеством атомов кислорода, азота, фосфора или серы, или группами S(O)1-2, например, означает пиперидиновую, морфолиновую или пиперазиновую группы.
Термин алкилциклоалкил означает группы, которые содержат циклоалкильную, а также алкильную, алкенильную или алкинильную группы, обладающие указанными выше определениями, например, означает алкилциклоалкильную, циклоалкилалкильную, алкилциклоалкенильную, алкенилциклоалкильную и алкинилциклоалкильную группы. Предпочтительно, если алкилциклоалкильная группа содержит циклоалкильную группу, которая включает 1 или 2 кольца, содержащих от 3 до 10 (предпочтительно 3, 4, 5, 6 или 7) кольцевых атомов углерода, и 1 или 2 алкильные, алкенильные или алкинильные группы (предпочтительно алкильные группы), содержащие от 1 или 2 до 6 атомов углерода.
Термин гетероалкилциклоалкил означает алкилциклоалкильные группы, определенные выше, в которых один или большее количество (предпочтительно 1, 2 или 3) атомов углерода заменены атомом кислорода, азота, кремния, селена, фосфора или серы (предпочтительно атомом кислорода, серы или азота). Предпочтительно, если гетероалкилциклоалкильная группа включает 1 или 2 кольца, содержащих от 3 до 10 (предпочтительно 3, 4, 5, 6 или 7) кольцевых атомов, и 1 или 2 алкильные, алкенильные, алкинильные или гетероалкильные группы (предпочтительно алкильные или гетероалкильные группы), содержащие от 1 или 2 до 6 атомов углерода. Примерами таких групп являются алкилгетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкенил, алкенилгетероциклоалкил, алкинилгетероциклоалкил, гетероалкилциклоалкил, гетероалкилгетероциклоалкил и гетероалкилгетероциклоалкенил, циклические группы являются насыщенными или моно-, ди- или триненасыщенными.
Термин арил означает ароматическую циклическую группу, включающую 1, 2 или большее количество колец, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов углерода, предпочтительно содержащую от 5 или 6 до 10 кольцевых атомов углерода, например, означает фенильную или нафтильную группы. Любая арильная группа, определенная в настоящем изобретении, может содержать 1, 2 или большее количество заместителей, например, F, Cl, Br, I, ОН, NH2, SH, N3, NO2, алкильные группы, такие как метил или этил, гетероалкильные группы, такие как метоксигруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа или цианидная группа.
Термин гетероарил означает арильную группу, определенную в настоящем изобретении, в которой 1, 2 или большее количество кольцевых атомов углерода заменены атомом кислорода, азота, бора, фосфора или серы, например, означает пиридильную, имидазолильную, пиразолильную, хинолинильную, изохинолинильную, пирролильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, 1,2,3-триазолильную, 1,2,4-триазолильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, индолильную, индазолильную, тетразолильную, пиразинильную, пиримидинильную и пиридазинильную группы.
Термин аралкил (или арилалкил, или алкиларил) означает группы, которые содержат арильные, а также алкильные, алкенильные, алкинильные и/или циклоалкильные группы.
Термин гетероаралкил (или гетероарилалкил, или гетероал кил арил, или гетероалкилгетероарил) означает аралкильную группу, определенную в настоящем изобретении, в которой 1, 2, 3 или большее количество атомов углерода заменены 1, 2, 3 или большим количеством атомов кислорода, азота, фосфора или серы, или групп S(O)1-2.
Выражение "необязательно замещенные" предпочтительно означает группы, в которых 1, 2, 3 или большее количество атомов водорода заменены атомами фтора, хлора, брома или йода, или группами ОН, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 или NO2. Кроме того, это выражение означает группы, которые могут быть замещены 1, 2, 3 или большим количеством незамещенных C1-С6-алкильных, С2-С6-алкенильных, С2-С6-алкинильных, C1-С6-гетероалкильных, С3-С10-циклоалкильных, С2-С9-гетероциклоалкильных, С7-С12-алкилциклоалкильных, С2-С11-гетероалкилциклоалкильных, С6-С10-арильных, С1-С9-гетероарильных, С7-С12-арилалкильных или С2-С11-гетероарилалкильных групп.
В предпочтительном варианте осуществления все алкильные, алкенильные, алкинильные, гетероалкильные, арильные, гетероарильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, алкилциклоалкильные, гетероалкилциклоалкильные, арилалкильные и гетероарилалкильные группы, описанные в настоящем изобретении, могут быть необязательно замещенными.
В контексте настоящего изобретения предпочтительно, если термины антибактериальный агент (агенты), антибактериальное средство (средства), противомикробный агент (агенты), противомикробное средство (средства) и антибактериальное соединение (соединения) обладают одинаковыми значениями.
Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R1 обозначает Н.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R2 обозначает F или Н; особенно предпочтительно, если R2 обозначает F.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R3 обозначает этильную, 2-пропильную, С3-С6-циклоалкильную (т.е. циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную), фенильную или пиридильную группу. Все эти группы могут быть замещены 1, 2, 3 или большим количеством атомов фтора или аминогрупп.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R3 обозначает циклопропильную группу.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R7 и R3 вместе образуют мостик формулы -O-CH2-N(Me)- или -О-СН2-СН(Ме)- (предпочтительно -О-СН2-CH(Ме)-). В контексте настоящего изобретения предпочтительной стереохимической конфигурацией хирального центра является такая, которая обеспечивает S-конфигурацию в конечном соединении.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R4 обозначает водород или группу формулы SO3H, РО3Н2, СН2ОРО3Н2 или СОСН2СН2СООН.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R4 обозначает группу эфира природной аминокислоты или его производного (например, группу формулы -COCHR'NH2 или ее производное, такое как ее сложный эфир, амид или алкиламин, где R' обозначает боковую цепь природной аминокислоты, такой как аспарагиновая кислота, глутаровая кислота, лизин и т.п.; например, диметиламиноглицин OCOCH2N(CH3)2).
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R4 обозначает водород или группу формулы РО3Н2.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R5 обладает следующей структурой:
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R5 обладает следующей структурой:
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R8 обозначает С1-С6-алкильную или С1-С6-гетероалкильную группу.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R8 обозначает группу формулы -CH2NHCOCH=СН-арил, -CH2O-гетероарил (предпочтительно -окса-3-оксазол), -CH2NHSO2Me, -CH2NHCOOMe, -CH2NHCOMe, -СН2ОН, -CH2NHCS2Me, -CH2NHCSMe -CH2NHCSNH2, -CH2NHCSOMe или -NHCOMe; предпочтительно -CH2OH или -CH2NHCOMe.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R5 обладает следующей структурой:
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R7 обозначает Н, F, Cl или метоксигруппу, которая может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R7 обозначает Н или метоксигруппу.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой X обозначает N или СН; особенно предпочтительно, если X обозначает СН.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой Y обозначает СН.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой n равно 1 или 2.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой m равно 2.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой n равно 2 и m равно 2.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой А обозначает С1-С6-алкилен, С2-С6-алкенилен, С2-С6-алкинилен, С1-С6-гетероалкилен, циклопропилен, эпоксид, азиридин, тиоэпоксид, лактам или лактон, все эти группы могут быть замещенными.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой А обозначает группу формулы -О-В-, в которой атом кислорода связан с фенильной или пиридильной группой и в которой В обозначает С1-С4-алкиленовую группу, С2-С4-алкениленовую группу, С2-С4-алкиниленовую группу или С1-С4-гетероалкиленовую группу, все эти группы могут быть замещены 1, 2 или большим количеством гидроксигрупп или аминогрупп.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой А обозначает группу формулы -СН2СН2-, -ОСН2-, -ОСН2СН2-, -SCH2-, -SCH2CH2-, -СН=СН-, -С=С-, -CH(ОН)СН(ОН)- или -CH(NH2)CH(OH)-.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой В обозначает СН2 или СН2СН2.
Особенно предпочтительно, если гибридными средствами оксазолидинон-хинолон являются соединения формулы (И)
в которой остатки являются такими, как определено выше, или их фармакологически приемлемая соль, сольват или гидрат. В предпочтительном варианте осуществления В обозначает СН2 или СН2СН2; X обозначает СН, N или С-ОМе и R3 обозначает циклопропил, или X обозначает CR7, и R7 и R3 вместе образуют мостик формулы -О-СН2-СН(Ме)-, где предпочтительной стереохимической конфигурацией хирального центра является такая, которая обеспечивает (S)-конфигурацию в конечном соединении, n равно 1, 2 или 3 (предпочтительно 2), m равно 2 и R4 обозначает водород или группу формулы РO3Н2.
Кроме того, предпочтительными являются моно-, ди- или тринатриевые соли (наиболее предпочтительными являются мононатриевые соли) соединений формулы (I) или (II), или их смеси. Особенно предпочтительными являются моно-, ди- или тринатриевые соли (наиболее предпочтительными являются мононатриевые соли) соединений формулы (I) или (II), в которой R4 обозначает РО3Н2, или их смеси.
Особенно предпочтительной является мононатриевая соль соединения формулы (II), в которой R3 обозначает циклопропильную группу, X обозначает СН или N, n равно 2, m равно 2, R4 обозначает РО3Н2 и В обозначает СН2.
Следует понимать, что некоторые соединения формулы (I) или (И), указанные в настоящем описании, могут существовать в таутомерных формах и только одна из них может быть конкретно указана или изображена в настоящем описании, в виде разных геометрических изомеров (которые обычно обозначены, как цис/транс-изомеры, или чаще, как (Е)- и (2)-изомеры) или в виде разных оптических изомеров вследствие наличия одного или большего количества хиральных атомов углерода (для описания обычно используют номенклатуру Кана-Ингольда-Прелога или R/S). Кроме того, некоторые соединения могут обладать полиморфизмом. Все эти таутомерные формы, геометрические или оптические изомеры (а также рацематы и диастереоизомеры) и полиморфные формы включены в настоящее изобретение.
Конкретными предпочтительными примерами соединений формулы (I) и/или (II) являются:
- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
- 7-[4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-(2,6-диаминогексаноилокси)пиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
- моно-[4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-1-(6-карбокси-8-циклопропил-3-фтор-5-оксо-5,8-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]овый эфир янтарной кислоты:
- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
- 9-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3а-азафенален-5-карбоновая кислота:
- 7-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
- 7-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
- 7-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
- 7-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
- 9-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3а-азафенален-5-карбоновая кислота:
- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксиазепан-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксиазепан-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
- натриевая соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;
- 7-(4-{4-[5S-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенилэтинил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
- 7-(4-{4-[58-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенилэтинил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
- 7-[4-(2-{4-[5S-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}этил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
и
1-циклопропил-6-фтор-7-[4-({2-фтор-4-[(511)-5-(гидроксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенокси}метил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
или их фармакологически приемлемая соль, сольват или гидрат.
Особенно предпочтительно, если по меньшей мере одно гибридное средство оксазолидинон-хинолон выбрано из числа следующих соединений: 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
или их соль, такая как, например: натриевая соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
7-(4-{4-[(5S)-5-(Ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота и ее соли являются пролекарствами активного лекарственного средства, 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
При внутривенном введении животным нескольких видов, в число которых входят мыши и крысы, натриевая соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение 1) быстро превращается в активное вещество, 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (соединение 2). Вследствие очень хорошей растворимости соединения 1 в водных средах его легко включить в препарат с помощью лиофилизации. Для улучшения стабильности и для уменьшения времени, необходимого для восстановления лиофилизата, соединение 1 можно, например, включить в препарат с сорбитом и гидроксидом натрия и лиофилизировать в стеклянных сосудах. Лиофилизат можно восстановить путем добавления воды для инъекций и осторожного встряхивания и получить желтый стерильный раствор, готовый для внутривенной инъекции.
Предпочтительно, если по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений:
- β-лактамы:
- пенемы, включая карба-, тио- и оксапенемы, такие как имипенем, меропенем, эртапенем, биапенем, фаропенем;
- цефалоспорины, такие как цефазолин, цефепим, цефотаксим, цефокситин, цефтаролин, цефтазидим, цефтобипрол, цефтриаксон, цефуроксим и цефалексин;
- монобактамы, такие как азтреонам, BAL30072;
- пенициллины, такие как пенициллин G (бензилпенициллин), пенициллин V (феноксиметилпенициллин); ацилминопенициллины, такие как пиперациллин, мезлоциллин, азлоциллин; аминопенициллины, такие как ампициллин, амоксициллин; изоксазолилпенициллины, такие как оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин; метициллин; сультамициллин; тикарциллин, карбенициллин, темоциллин;
- комбинации β-лактамов с ингибитором β-лактамазы, такие как клавулановая кислота + амоксициллин, сульбактам + ампициллин, тазобактам + пиперациллин, тикарциллин + клавуланат, цефтазидим + авибактам, цефтаролин + авибактам, имипенем + МХ-7655, биапенем + RPX7009, азтреонам + авибактам;
- фосфомицин;
- фосмидомицин;
- гликопептиды, такие как тейкопланин, ванкомицин;
- липопептиды, такие как даптомицин;
- липогликопептиды, такие как телаванцин, оритаванцин, далбаванцин;
- другие средства, активные по отношению к грамположительным бактериям, такие как GSK-1322322, AFN-1252, MUT-056399;
- полипептиды, такие как бацитрацин, колистин, грамицидин, полимиксин В, тиротрицин;
- другие мембранотропные средства, такие как брилицидин, POL7080, ACHN-975;
- аминогликозиды, такие как амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин, тобрамицин;
- хлорамфеникол, тиамфеникол;
- фусидовая кислота;
- макролиды, такие как азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин,
- кетолиды, такие как цетромицин, нарбомицин, телитромицин, солитромицин;
- линкозамиды, такие как клиндамицин, линкомицин;
- стрептограмины, такие как дальфопристин, хинупристин;
- поликетиды;
- оксазолидиноны, такие как линезолид, тедизолид, радезолид;
- тетрациклины, такие как доксициклин, миноциклин, тетрациклин, окситетрациклин;
- глицилциклины, такие как тигециклин, омадациклин;
- ингибиторы топоизомеразы типа II:
- хинолоны (в особенности фторхинолоны), такие как норфлоксацин, эноксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксацин, делафлоксацин, финафлоксацин, немоноксацин, забофлоксацин, озеноксацин, хинфлоксацин, JNJ-Q2, DS-8587, KPI-10, GSK2140944, АСН-702;
- кумарины, такие как новобиоцин, клоробиоцин, кумермицин А;
- нитроимидазолы, такие как метронидазол, тинидазол, орнидазол, ниморазол;
- агонисты фолиевой кислоты:
- сульфонамиды, такие как сульфадиазин, сульфадоксин, сульфаметоксазол, сульфасалазин;
- диаминопиримидины, такие как пириметамин, триметоприм;
- анзамицины:
- рифамицины, такие как рифампицин, рифабутин, рифапентин, рифамиксин;
- дополнительные классы:
- плевромутилины, такие как ВС-3781, ВС-7013;
- ингибиторы лейцил-тРНК-синтазы, такие как AN3365.
Более предпочтительно, если по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений:колистин, фосфомицин, тобрамицин, ципрофлоксацин, тигециклин, имипенем, пиперациллин-тазобактам, цефтазидим, ампициллин, цефтриаксон, ванкомицин, даптомицин, моксифлоксацин и линезолид.
Особенно предпочтительно, если по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений: колистин, фосфомицин, ампициллин, цефтриаксон, моксифлоксацин и линезолид.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:
i) гибридное средство оксазолидинон-хинолон и
ii) дополнительное антибактериальное соединение, которое отличается от соединения (i),
где гибридное средство оксазолидинон-хинолон выбрано из числа следующих соединений:
7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил} -4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
и
7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
или их соль, сольват или гидрат (такая как, например: натриевая соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты); и
где дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений: колистин, фосфомицин, ампициллин, цефтриаксон, моксифлоксацин и линезолид.
В другом предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений: колистин и другие поликатионы (или поликатионные антибактериальные средства), такие как бацитрацин, грамицидин, полимиксин В, тиротрицин, и аминогликозиды (например, амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин и тобрамицин).
Особенно предпочтительно, если дополнительным антибактериальным соединением (ii) является колистин.
Если колистин или другие поликатионы (или поликатионные антибактериальные средства), такие как бацитрацин, грамицидин, полимиксин В, тиротрицин, и аминогликозиды (например, амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин и тобрамицин) (предпочтительно колистин) используют в качестве дополнительного антибактериального соединения (ii), то предпочтительно, если соответствующие фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят местно, например, в глаза, в уши, в дыхательные пути, на кожу и мягкие ткани, в уретру и мочевой пузырь, в полость рта, в брюшную полость или плевральную полость, или на любой операционный участок. В частности, их можно применять для лечения или профилактики бактериальных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, такими как Enterobacteriaceae и неферментирующие бактерии включая, но не ограничиваясь только ими, изоляты, продуцирующие ESBL и/или AmpC, а также грамположительными бактериями, включая, но не ограничиваясь только ими, обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к метициллину стафилококки (например, MRSA или MRSE), обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к пенициллину стрептококки (например, PRSP), и обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к ванкомицину энтерококки (например, VRE).
Кроме того, если колистин или другие поликатионы (или поликатионные антибактериальные средства), такие как бацитрацин, грамицидин, полимиксин В, тиротрицин, и аминогликозиды (например, амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин и тобрамицин) (предпочтительно колистин) используют в качестве дополнительного антибактериального соединения (ii), то предпочтительно, если соответствующие фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят парентерально. В частности, их можно применять для лечения или профилактики бактериальных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, такими как Enterobacteriaceae и неферментирующие бактерии включая, но не ограничиваясь только ими, изоляты, продуцирующие ESBL и/или AmpC, а также грамположительными бактериями, включая, но не ограничиваясь только ими, обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к метициллину стафилококки (например, MRSA или MRSE), обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к пенициллину стрептококки (например, PRSP), и обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к ванкомицину энтерококки (например, VRE). Такие инфекции включают инфекции сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, кровеносной системы, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, внутрибрюшинные инфекции, инфекции нижних/верхних дыхательных путей, скелетные инфекции (костей и суставов) и инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу.
В другом предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений: фторхинолоны, такие как норфлоксацин, эноксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксацин, делафлоксацин, немоноксацин, забофлоксацин, озеноксацин, хинфлоксацин, JNJ-Q2, DS-8587, KPI-10, GSK2140944, АСН-702 и финафлоксацин, а также оксазолидиноны, такие как линезолид, тедизолид и радезолид.
Кроме того, особенно предпочтительно, если по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений: линезолид и моксифлоксацин.
Если фторхинолоны, такие как норфлоксацин, эноксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксацин, делафлоксацин, немоноксацин, забофлоксацин, озеноксацин, хинфлоксацин, JNJ-Q2, DS-8587, KPI-10, GSK2140944, АСН-702 и финафлоксацин, а также оксазолидиноны, такие как линезолид, тедизолид и радезолид (предпочтительно линезолид или моксифлоксацин), используют в качестве дополнительного антибактериального соединения (ii), то предпочтительно, если соответствующие фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения или профилактики бактериальных инфекций, в особенности тех, которые вызваны бактериями, обладающими устойчивостью к В-лактаму, хинолону (включая фторхинолон), оксазолидинону и/или множественной лекарственной устойчивостью. Такие инфекции включают инфекции сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, кровеносной системы, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, внутрибрюшинные инфекции, инфекции нижних/верхних дыхательных путей, скелетные инфекции (костей и суставов) и инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу.
В другом предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений: β-лактамы, такие как амоксициллин, ампициллин, пенициллин G (бензилпенициллин), пенициллин V (феноксиметилпенициллин), пиперациллин, мезлоциллин, азлоциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, сультамициллин, карбенициллин, темоциллин, тикарциллин, имипенем, меропенем, эртапенем, фаропенем, биапенем, цефазолин, цефепим, цефотаксим, цефокситин, цефтаролин, цефтазидим, цефтобипрол, цефтриаксон, цефуроксим и цефалексин, азтреонам и BAL30072, а также комбинации β-лактамов с ингибитором β-лактамазы, такие как клавулановая кислота + амоксициллин, сульбактам + ампициллин, тазобактам + пиперациллин, тикарциллин + клавуланат, цефтазидим + авибактам, цефтаролин + авибактам, имипенем + МХ-7655, биапенем + RPX7009 и азтреонам + авибактам.
Кроме того, особенно предпочтительно, если по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений: ампициллин и цефтриаксон.
Если β-лактамы, такие как амоксициллин, ампициллин, пенициллин G (бензилпенициллин), пенициллин V (феноксиметилпенициллин), пиперациллин, мезлоциллин, азлоциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, сультамициллин, карбенициллин, темоциллин, тикарциллин, имипенем, меропенем, эртапенем, фаропенем, биапенем, цефазолин, цефепим, цефотаксим, цефокситин, цефтаролин, цефтазидим, цефтобипрол, цефтриаксон, цефуроксим и цефалексин, азтреонам и BAL30072, или комбинации β-лактамов с ингибитором β-лактамазы, такие как клавулановая кислота+амоксициллин, сульбактам + ампициллин, тазобактам + пиперациллин, тикарциллин + клавуланат, цефтазидим + авибактам, цефтаролин+авибактам, имипенем + МХ-7655, биапенем + RPX7009 и азтреонам+авибактам (предпочтительно ампициллин или цефтриаксон), используют в качестве дополнительного антибактериального соединения (ii), то предпочтительно, если соответствующие фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения или профилактики бактериальных инфекций, в особенности тех, которые вызваны грамположительными бактериями, обладающими устойчивостью к β-лактаму и/или множественной лекарственной устойчивостью, включая, но не ограничиваясь только ими, обладающие устойчивостью к метициллину стафилококки (например, MRSA, MRSE) и/или обладающие устойчивостью к пенициллину стрептококки (например, PRSP), и/или обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к ванкомицину энтерококки. Такие инфекции включают инфекции сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, кровеносной системы, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, внутрибрюшинные инфекции, инфекции нижних/верхних дыхательных путей, скелетные инфекции (костей и суставов) и инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу.
В другом предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений: ванкомицин, даптомицин, тобрамицин, ципрофлоксацин, тигециклин, имипенем, пиперациллин-тазобактам, телаванцин, далбаванцин, оритаванцин и цефтазидим.
Если ванкомицин, даптомицин, тобрамицин, ципрофлоксацин, тигециклин, имипенем, пиперациллин-тазобактам, телаванцин, далбаванцин, оритаванцин или цефтазидим используют в качестве дополнительного антибактериального соединения (ii), то предпочтительно, если соответствующие фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения или профилактики бактериальных инфекций. В частности, такие инфекции включают инфекции сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, кровеносной системы, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, внутрибрюшинные инфекции, инфекции нижних/верхних дыхательных путей, скелетные инфекции (костей и суставов) и инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу.
В другом предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений: фосфомицин и другие ингибиторы синтеза стенок клеток, такие как β-лактамы, например, амоксициллин, пенициллин G (бензилпенициллин), пенициллин V (феноксиметилпенициллин), пиперациллин, мезлоциллин, азлоциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, сультамициллин, карбенициллин, темоциллин, тикарциллин, имипенем, меропенем, эртапенем, фаропенем, биапенем, цефазолин, цефепим, цефотаксим, цефокситин, цефтаролин, цефтазидим, цефтобипрол, цефтриаксон, цефуроксим и цефалексин, азтреонам, BAL30072, а также комбинации β-лактамов с ингибитором β-лактамазы, такие как клавулановая кислота+амоксициллин, сульбактам+ампициллин, тазобактам + пиперациллин, тикарциллин + клавуланат, цефтазидим + авибактам, цефтаролин + авибактам, имипенем + МХ-7655, биапенем + RPX7009 и азтреонам + авибактам.
Кроме того, особенно предпочтительно, если дополнительным антибактериальным соединением (ii) является фосфомицин.
Если фосфомицин или другие ингибиторы синтеза стенок клеток, такие как β-лактамы, например, амоксициллин, пенициллин G (бензилпенициллин), пенициллин V (феноксиметилпенициллин), пиперациллин, мезлоциллин, азлоциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, сультамициллин, карбенициллин, темоциллин, тикарциллин, имипенем, меропенем, эртапенем, фаропенем, биапенем, цефазолин, цефепим, цефотаксим, цефокситин, цефтаролин, цефтазидим, цефтобипрол, цефтриаксон, цефуроксим и цефалексин, азтреонам, BAL30072, или комбинации β-лактамов с ингибитором β-лактамазы, такие как клавулановая кислота + амоксициллин, сульбактам + ампициллин, тазобактам + пиперациллин, тикарциллин + клавуланат, цефтазидим + авибактам, цефтаролин + авибактам, имипенем + МХ-7655, биапенем + RPX7009 и азтреонам + авибактам (предпочтительно фосфомицин), используют в качестве дополнительного антибактериального соединения (ii), то предпочтительно, если соответствующие фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, в частности, применяют для лечения или профилактики бактериальных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, такими как Enterobacteriaceae и неферментирующие бактерии включая, но не ограничиваясь только ими, изоляты, продуцирующие ESBL и/или AmpC, а также грамположительными бактериями, включая, но не ограничиваясь только ими, обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к метициллину стафилококки (например, MRSA или MRSE), обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к пенициллину стрептококки (например, PRSP), и обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к ванкомицину энтерококки (например, VRE).
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:
i) гибридное средство оксазолидинон-хинолон и
ii) колистин,
где гибридное средство оксазолидинон-хинолон выбрано из числа следующих соединений:
7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота и 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота или их соль, такая как, например: натриевая соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:
i) гибридное средство оксазолидинон-хинолон и
ii) линезолид,
где гибридное средство оксазолидинон-хинолон выбрано из числа следующих соединений:
7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота и 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил} -4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота или их соль, такая как, например: натриевая соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:
i) гибридное средство оксазолидинон-хинолон и
ii) моксифлоксацин,
где гибридное средство оксазолидинон-хинолон выбрано из числа следующих соединений:
7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота и 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота или их соль, такая как, например: натриевая соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:
i) гибридное средство оксазолидинон-хинолон и
ii) ампициллин,
где гибридное средство оксазолидинон-хинолон выбрано из числа следующих соединений:
7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота и 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота или их соль, такая как, например: натриевая соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему: i) гибридное средство оксазолидинон-хинолон и
ii) цефтриаксон,
где гибридное средство оксазолидинон-хинолон выбрано из числа следующих соединений:
7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота и 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота или их соль, такая как, например: натриевая соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:
i) гибридное средство оксазолидинон-хинолон и
ii) фосфомицин,
где гибридное средство оксазолидинон-хинолон выбрано из числа следующих соединений:
7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота и 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил} -4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота или их соль, такая как, например: натриевая соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:
i) 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту; и
ii) колистин.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:
i) 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту; и
ii) линезолид.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:
i) 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту; и
ii) моксифлоксацин.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:
i) 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту; и
ii) ампициллин.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:
i) 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту; и
ii) цефтриаксон.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:
i) 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил} -4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту; и
ii) фосфомицин.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:
i) натриевую соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохино лин-3-карбоновой кислоты; и
ii) колистин.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:
i) натриевую соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты; и
ii) линезолид.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:
i) натриевую соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты; и
ii) моксифлоксацин.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:
i) натриевую соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты; и
ii) ампициллин.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:
i) натриевую соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты; и
ii) цефтриаксон.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:
i) натриевую соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил} -4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты; и
ii) фосфомицин.
В объем настоящего изобретения также входят фармакологически приемлемые соли или сольваты и гидраты соединений (i) и (ii) соответственно.
Примерами фармакологически приемлемых солей в достаточной степени основных соединений (i) или (ii) являются соли, образованные с физиологически приемлемыми неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, серная и фосфорная кислота; или соли, образованные с органическими кислотами, такими как метансульфоновая, п-толуолсульфоновая, молочная, уксусная, трифторуксусная, лимонная, янтарная, фумаровая, малеиновая и салициловая кислота. Кроме того, в достаточной степени кислое соединение (i) или (ii) может образовывать соли с щелочными или щелочноземельными металлами, например, соли с натрием, калием, литием, кальцием или магнием; соли с аммиаком; или соли с неорганическими основаниями, например, соли с метиламином, диметиламином, триметиламином, триэтиламином, эти лен диамином, этаноламином, гидроксидом холина, меглумином, пиперидином, морфолином, трис-(2-гидроксиэтил)амином, лизином или аргинином. Соединения (i) или (ii) могут быть сольватированными, предпочтительно гидратированными. Гидратация может произойти во время процедуры получения или являться следствием гигроскопичности изначально не содержащих воду соединений (i) или (ii).
Комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат по меньшей мере два активных соединения, которые можно вводить одновременно, раздельно или с распределением по времени. Они могут быть приготовлены, например, в виде набора (например, набора компонентов), который обеспечивает раздельное введение гибридного средства оксазолидинон-хинолон (соединение i) и дополнительного антибактериального соединения (соединение ii) по отдельности.
Отношение массы гибридного средства оксазолидинон-хинолон (соединение i) к массе дополнительного антибактериального соединения (соединение ii) может находиться в диапазоне от 999:1 до 1:999.
Предпочтительно, если отношение массы гибридного средства оксазолидинон-хинолон (соединение i) к массе дополнительного антибактериального соединения (соединение ii) составляет от 99:1 до 1:99.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат гибридное средство оксазолидинон-хинолон (например, соединение формулы (I) или (II)) и дополнительное антибактериальное соединение. Фармацевтические композиции необязательно дополнительно содержат носители и/или разбавители, и/или вспомогательные вещества. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, также необязательно могут содержать другие дополнительные антибактериальные соединения.
Комбинации (например, фармацевтические композиции), предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить с использованием общепринятых и приемлемых путей, известных в данной области техники, по отдельности или в комбинации с любым другим терапевтическим средством. Их можно вводить, например, по одному из следующих путей: перорально, например, в виде таблеток, драже, таблеток с покрытием, пилюль, полужидких веществ, мягких и твердых капсул, например, капсул из мягкого и твердого желатина, водных или масляных растворов, эмульсий, суспензий или сиропов; парентерально, включая внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию, например, в виде растворов или суспензий для инъекций; ректально, в виде суппозиториев, путем ингаляции или вдувания, например, в виде порошкообразного препарата, в виде микрокристаллов или в виде спрея (например, жидкого аэрозоля); чрескожно, например, с помощью системы чрескожной доставки (СЧД), такой как пластырь, содержащий активный ингредиент; или внутриназально, или местно путем местного нанесения, например, в виде мази, пасты, капель, лосьона, раствора, например, на кожу, слизистую оболочку, в глаза или уши, или в полость рта, брюшную полость или плевральную полость. Для приготовления таких таблеток, пилюль, полужидких веществ, таблеток с покрытием, драже и твердых капсул, например капсул из твердого желатина, фармацевтически применимый продукт можно смешать с фармацевтически инертными неорганическими или органическими инертными наполнителями, такими как, например, лактоза, сахароза, глюкоза, желатин, солод, силикагель, крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли, сухое обезжиренное молоко, и т.п.Для приготовления мягких капсул можно использовать инертные наполнители, такие как, например, растительные, минеральные, животные или синтетические масла, воск, жир, полиолы. Для приготовления жидких растворов (например, капель), эмульсий или суспензий, или сиропов в качестве инертных наполнителей можно использовать, например, воду, спирты, водный раствор соли, водный раствор декстрозы, полиолы, глицерин, липиды, фосфолипиды, циклодекстрины, растительные, минеральные, животные или синтетические масла. Особенно предпочтительными являются липиды и более предпочтительными являются фосфолипиды (предпочтительно природного происхождения; особенно предпочтительно обладающие размером частиц, равным от 300 до 350 нм), предпочтительно в забуференном фосфатом физиологическом растворе (рН = от 7 до 8, предпочтительно 7,4). Для приготовления суппозиториев можно использовать инертные наполнители, такие как, например, растительные, минеральные, животные или синтетические масла, воск, жир и полиолы. Для приготовления аэрозолей можно использовать сжатые газы, подходящие для этой цели, такие как, например, кислород, азот и диоксид углерода. Фармацевтически применимые средства также могут содержать добавки, предназначенные для консервирования, стабилизации, например, УФ-стабилизаторы, эмульгаторы, подсластитель, ароматизаторы, соли, предназначенные для изменения осмотического давления, буферы, добавки для нанесения покрытия и антиоксиданты.
Суточная доза для одного пациента, равная от примерно 1 мг до примерно 10 г комбинации (например, композиции), предлагаемой в настоящем изобретении, предпочтительно равная от примерно 50 мг до 3 г, является обычной, при этом специалисты с общей подготовкой в данной области техники должны понимать, что доза также будет зависеть от возраста, состояния подвергающегося лечению субъекта и типа заболеваний, которые лечат или предупреждают. Суточную дозу можно вводить в виде разовой дозы или ее можно разделить на несколько доз. Можно рассматривать среднюю разовую дозу, равную примерно 50, 100, 250, 500, 1000 и 2000 г. Комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в качестве дезинфицирующих веществ для хирургических инструментов.
Примеры
1. Материалы и методики
1.1. Определение МИК и исследование зависимости количества уничтоженных бактерий от времени
Исследования для определения минимальных ингибирующих концентраций (МИК) соединения 1 для воздействия на исследуемые штаммы и штаммы, предназначенные для контроля качества (см. раздел 1.3), проводили дважды в отдельных экспериментах по методике микроразведений в бульоне в соответствии с рекомендациями CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI); M07-A8 Methods for dilution antimicrobial susceptibility testing for bacteria that grow aerobically: approved standard; 8th edition 2009; Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.) с использованием бульона Мюллера-Хинтона, сбалансированного по катионному составу (САМНВ). Двукратные серийные разведения (от 256 до 0,03 мг/л) в САМНВ с помощью пластмассовых трубок объемом 10 мл помещали в пустые круглодонные 96-луночные планшеты.
Определение МИК проводили сразу после приготовления разведений. Все исследования проводили дважды и повторяли один раз в отдельном эксперименте. Результаты, приведенные в разделе, посвященном результатам (см. раздел 2), указывают на более высокие значения МИК в случае отличающихся данных, которые получали в редких случаях.
Необработанные исследуемые штаммы использовали в качестве контрольных для определения роста бактерий. Моксифлоксацин использовали в качестве лекарственного средства, предназначенного для контроля качества. S. aureus АТСС 29213, Е. faecalis АТСС 29212, S. pneumoniae АТСС 49619 и 33400, Е. coli АТСС 25922 и P. aeruginosa АТСС 10145 использовали в качестве штаммов, предназначенных для контроля качества, в соответствии с рекомендациями CLSI. Обычно в каждом эксперименте результаты для всех образцов, предназначенных для контроля качества, находились в диапазоне приемлемых значений не только в случае контрольного лекарственного средства - моксифлоксацина, но также и в случае всех других исследуемых антибактериальных средств (см. раздел 1.2).
Кинетические исследования для получения зависимостей для количества уничтоженных бактерий проводили дважды в соответствии с рекомендациями CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI); M07-A8 Methods for dilution antimicrobial susceptibility testing for bacteria that grow aerobically: approved standard; 8th edition 2009; Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.). Образцы для определения количества жизнеспособных микроорганизмов отбирали через 0, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч.
Скорости уничтожения (k) рассчитывали по методике одной точки так, как описано ранее (Schaper K.J., Schubert S., Dalhoff A. Kinetics and quantification of antimicrobial effects of beta-lactams, macrolides, and quinolones against Gram-positive and Gram-negative RTI-pathogens. Infection 2005; 33 (Suppl 2):3-14), с использованием приведенного ниже уравнения (где No и Nt=количества жизнеспособных микроорганизмов в моменты времени 0 и t):
k(h-1)=(ln (Nt/N0))/t
1.2. Гибридное средство оксазолидинон-хинолон (соединение 1) и средства, включенные в комбинацию
Соединение 1:
7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Это соединение получали в соответствии с методикой, описанной в WO 2005/058888. Для проведения приведенных ниже исследований соединение 1 растворяли и разводили в ДМСО (диметилсульфоксид).
Приведенные ниже антибактериальные средства были выбраны в качестве средств, включенных в комбинацию (т.е. антибактериальное соединение ii; ниже в настоящем изобретении также называющееся "средством (средствами), включенным в комбинацию"), на основании спектра их антибактериального воздействия и применения для лечения с трудом поддающихся лечению бактериальных инфекций, вызванных грамположительными и грамотрицательными патогенами:
Колистин CF, 80 мг порошка = 33,3 мг чистого колистина, Gruenenthal GmbH, & Со KG, 52078 Aachen, Germany (Batch No. 111C06)
Фосфомицин, фосфоцин, раствор для вливания, 4 г, Laboratorios ERN, S.A., Е-8020 Barcelona, Spain (Batch No. E014)
Ципрофлоксацин Каби, раствор для вливания, 400 мг/200 мг, Fresenius Kabi Deutschland GmbH, D-61352 Bad Homburg, Germany, (Batch No. 15FC145F2) Моксифлоксацин, Bayer Vital GmbH, D-51368 Leverkusen, Germany (Batch No. BXGON82)
Ампициллин, 1,06 г порошка=1,0 г чистого вещества, Ratiopharm, D-89079 Ulm, Germany, (Batch No. L46849)
Цефтазидим, фортум, 2,0 г, 2,606 г порошка=2,328 г чистого вещества, MIP Pharma, D-66440 Blieskastel (Batch No. 1012)
Цефтриаксон, цефтриаксон-саар, 1,193 г порошка=1,0 г чистого вещества, MIP Pharma, D-66440 Blieskastel (Batch No. 2355000)
Имипенем, зиенам 500 мг/500 мг (имипенем+циластатин), MSD Sharp & Dohme GmbH, D-85540 Haar, Germany (Batch No. 2050470)
Пиперациллин/тазобактам, тазобак EF, 4 г/0,5 г, Pfizer Pharma GmbH, D-10785 Berlin (Batch No. AH2R/21)
Даптомицин, кубицин, 500 мг, раствор для вливания, Novartis Europharm Ltd., RH12 5АВ Horsham, UK (Batch No. CDC153D)
Линезолид, зивоксид, 2 мг/мл, раствор для вливания, Pfizer Pharma GmbH, D-10785 Berlin (Batch No. 12B08U10)
Тобрамицин, гернебцин, 80 мг/2 мл, раствор для вливания, Infectopharm Arzneimittel und Consilium GmbH, D-64630 Heppenheim (Batch No. W081102.1) Ванкомицин, ванкомицин CP, 500 мг, 512 мг порошка = 500 мг чистого вещества, Hikma Pharma GmbH, D-82166 Grafelfing (Batch No. 111204.1) Тигециклин, тигацил, 50 мг, раствор для вливания, Wyeth Europe Ltd. Berks SL6 0РН, UK (Batch No. F75592).
1.3. Исследуемые штаммы и штаммы, предназначенные для контроля качества
Исследуемые штаммы бактерий выбирали на основании их профилей чувствительности к антибактериальным средствам, выражающихся в особенном, с трудом поддающимся воздействию механизме устойчивости; они не являются штаммами, в настоящими время клинически и эпидемиологически значимыми, вызывающими инфекции дыхательных путей или кожи и мягких тканей, или других инфекционных заболеваний.
Обычно в каждой группе исследуемых штаммов в каждый образец включали один обладающий чувствительностью штамм дикого типа. Этот обладающий чувствительностью штамм чаще всего являлся таким же, как штаммы АТСС, предназначенные для контроля качества, указанные в разделе 1.1; дополнительные обладающие чувствительностью штаммы АТСС дикого типа приведены ниже:
Грамотрицательные бактерии:
Е. coli АТСС 25922 (предназначен для контроля качества при определении МИК)
Е. coli NRZ-00401 (металло-β-лактамаза VIM-1)
Е. coli NRZ-00302 (металло-β-лактамаза NDM-1)
Е. coli GNS-2601 (ESBL СТХ-М-15)
K. pneumoniae АТСС 13883 (предназначен для контроля качества при определении МИК)
K. pneumoniae NRZ-00002 (ОКСА-48)
K. pneumoniae NRZ-00535 (VIM-1)
K. pneumoniae NRZ-00103 (KPC-2)
P. mirabilis АТСС 9240 (обладающий чувствительностью штамм дикого типа)
P. mirabilis NRZ-00185 (AmpC, тип CMY-2)
P. aeruginosa АТСС 10145 (предназначен для контроля качества при определении МИК)
P. aeruginosa NRZ-00425 (VIM-1)
Е. cloacae АТСС 13047 (обладающий чувствительностью штамм дикого типа)
Е. cloacae NRZ-00239 (VIM-1)
Грамположительные бактерии:
S. aureus АТСС 29213 (предназначен для контроля качества при получениях зависимостей для количества уничтоженных бактерий)
S. aureus RNG1GH 001 (предназначен для контроля качества при получениях зависимостей для количества уничтоженных бактерий)
S. aureus DSM 11823, клон 16 (MSSA, обладающий устойчивостью к хинолону) S. aureus АТСС 33593 (MRSA)
S. aureus NRS-119 (MRSA, обладающий устойчивостью к линезолиду и хинолону)
S. aureus Visa Mu 50 (MRSA, обладающий средней чувствительностью к ванкомицину)
Е. faecalis АТСС 29212 (предназначен для контроля качества)
E. faecalis V583 (VanB)
Е. faecium DSMZ 2146 (обладающий чувствительностью штамм дикого типа)
Е. faecium UW 3695 (обладающий устойчивостью к линезолиду и хинолону)
S. pneumoniae АТСС 49619 (предназначен для контроля качества при определении МИК)
S. pneumoniae АТСС 33400 (обладающий чувствительностью штамм дикого типа)
S. pneumoniae BAY 19397 (обладающий устойчивостью к пенициллину, макролиду, хинолону)
1.4. Среда
Использовали бульон Мюллера-Хинтона, сбалансированный по катионному составу (САМНВ) (Becton-Dickinson-Diagnostics, D-69126 Heidelberg, Germany).
1.5. Получение инокулята
Исследуемые штаммы пересевали в колумбийский агар и инкубировали при 36+/-1°С в течение ночи.
Помещенный в пробирку 3-5 мл стерильный 0,85% раствор NaCl инокулировали пятью или большим количеством колоний, полученных в планшетах с агаром, и мутность регулировали таким образом, что она соответствовала стандарту МакФарланда №0,5 (1×108 КОЕ/мл (КОЕ - колониеобразующая единица)).
1 мл Суспензии бактерий переносили в пробирку, содержащую 10 мл САМНВ, и тщательно встряхивали (1 мл S. pneumoniae в 10 мл САМНВ +5% лизированной крови лошади). Образцы в столбцах лунок 1-15 96-луночного планшета инокулировали с помощью 5 мкл этой суспензии (1-15 = раствор антибактериального средства, 16 = стерильная среда, не содержащая исследуемого вещества).
Планшеты осторожно встряхивали примерно в течение 5 мин и затем инкубировали при 36°С в течение 18-24 ч.
Мутность определяли визуально с использованием зеркала. Конечный объем: 105 мкл (100 мкл раствора антибактериального средства, 5 мкл суспензии бактерий)
Конечная концентрация бактерий: 5×105 КОЕ/мл
Конечные концентраций антибактериальных средств: 0,06-16 мг/л
1.6. Исследования синергизма и определение индекса ФИК (фракционная ингибирующая концентрация)
Исследования синергизма проводили по трем методикам (Neu Н.С., Fu K.Р. Synergy of azlocillin and mezlocillin combined with aminoglycoside antibiotics and cephalosporins. Antimicrob Agents Chemother 1978; 13 (5): 813-819):
1. Одно средство, включенное в комбинацию, при концентрации, эквивалентной половине (0,5) его минимальной ингибирующей концентрации (МИК), добавляли к образцам соединения 1 увеличивающихся концентраций.
2. Для исследования комбинации одного средства, включенного в комбинацию, и соединения 1 при концентрациях, эквивалентных 1+1, 1+2, 2+1 и 2+2 × МИК, использовали методики с получением зависимостей для количества уничтоженных бактерий. Исследование зависимости количества уничтоженных бактерий от времени проводили путем добавления объединенных антибактериальных средств к культурам Е. coli в фазе логарифмического роста (10 мл), разведенных до 105-106 КОЕ/мл, и выращивания в колбах объемом 50 мл при 37°С.
3. Использовали методику "шахматной доски" с двукратным разведением с использованием в каждом исследовании одного средства, включенного в комбинацию, и соединения 1 (Pillai, S., Moellering R., Eliopoulos G. Antimicrobial combinations, In V. Lorian (ed.), Antibiotics in laboratory medicine, 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD., 2005, pp. 365-440).
Методика "шахматной доски", фракционная ингибирующая концентрация (ФИК) и индекс ФИК:
Методику "шахматной доски" для определения бактерицидной активности с использованием микроразведений в бульоне использовали так, как описано ранее (Pillai, S., Moellering R., Eliopoulos G. Antimicrobial combinations, In V. Lorian (ed.), Antibiotics in laboratory medicine, 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD., 2005, pp. 365-440). Исследовали серийные разведения двух антибактериальных средств А и В (т.е. одно средство, включенное в комбинацию, и соединение 1). "Шахматная доска" состоит из столбцов, в которых каждая лунка содержит одинаковое количество антибактериального средства А и вдоль оси × проводит i разведений, и из рядов, в которых каждая лунка содержит одинаковое количество антибактериального средства В и вдоль оси у проводят j разведений, т.е. серийные разведения антибактериальных средств А и В соответственно титруют в прямоугольной системе координат. Результатом является то, что все лунки содержат разные комбинации двух антибактериальных средств так, что антибактериальное средство А в каждой концентрации объединено с антибактериальным средством В в каждой концентрации. Во все планшеты также включены контрольные образцы для роста и стерильности. Использовали бактериальный инокулят, обладающий концентрацией, равной 5×105 КОЕ/мл (готовили, как описано выше). Планшеты для микротитрования инкубировали при 37°С в течение 18 ч.
Фракционная ингибирующая концентрация (ФИК) является математическим выражением для описания воздействия комбинации двух антибактериальных средств А и В. ФИК рассчитывали, как МИК антибактериального средства А и антибактериального средства В, использующихся в комбинации, деленную на МИК только антибактериального средства А или только антибактериального средства В. Индекс ФИК используют для определения того, какое воздействие оказывает комбинация: синергетическое, аддитивное, индифферентное или антагонистическое (Terminology relating to methods for the determination of susceptibility of bacteria to antimicrobial agents. European Committee for Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST) of the European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID). EUCAST definitive document E.Def 1.2; Clin Microbiol Infect Dis 2000; 6:503-508):
- Воздействие определяли, как синергетическое, если индекс ФИК составлял менее 0,5.
- Воздействие определяли, как аддитивное или индифферентное, если индекс ФИК составлял 0,5-4 (аддитивное воздействие>0,5 - 1; индифферентное воздействие >1-4).
- Воздействие определяли, как антагонистическое, если индекс ФИК составлял более 4.
ФИК и индекс ФИК соответственно рассчитывали в соответствии с приведенными ниже уравнениями:
ФИК(А)=МИК(А в присутствии В)/МИК(только А)
ФИК(В)=МИК(B в присутствии А)/МИК(Только в)
Индекс ФИК=ФИК(А)+ФИК(В)
2. Результаты
2.1. Контроли качества
В исследованиях чувствительности в качестве штаммов, предназначенных для контроля качества, использовали международно принятые штаммы Е. coli АТСС 25922, K. pneumoniae АТСС 13883 и P. aeruginosa АТСС 10145. МИК различных исследуемых средств для воздействия на эти штаммы, предназначенные для контроля качества, находились в диапазоне приемлемых значений, определенных CLSI.
В дополнение к эталонным штаммам АТСС, использующимся в качестве штаммов, предназначенных для контроля качества при определении МИК, в исследованиях зависимости количества уничтоженных бактерий от времени в качестве штаммов, предназначенных для контроля качества, использовали S. aureus АТСС 29213 и S. aureus RNG1GH 001. В этом исследовании S. aureus АТСС 29213 обрабатывали моксифлоксацином в 7 разных экспериментах; моксифлоксацин был выбран в качестве эталонного лекарственного средства. Кроме того, обладающий чувствительностью по отношению к соединению 1 штамм S. aureus RN1GH 001 обрабатывали соединением 1 при различных концентрациях в разных экспериментах, чтобы можно было оценить воспроизводимость антибактериального воздействия соединения 1.
2.2. Определение МИК соединения 1 в присутствии средств, включенных в комбинацию
Значения, приведенные ниже в таблицах 1А-1С и 2А-2С, представляют собой или МИК соответствующих веществ, использующихся по отдельности, или, в случае исследования комбинаций, МИК только соединения 1, поскольку исследования комбинаций проводили при использовании разных средств, включенных в комбинацию, при субингибирующих концентрациях, соответствующих 0,5× их соответствующие МИК (см. раздел 1.6), таким образом, не получали МИК отдельных средств, включенных в комбинацию.
Эксперименты, результаты которых приведены в таблице 1А, повторяли трижды; все другие исследования, результаты которых приведены в таблицах 1В и 1С, и таблицах 2А, 2В и 2С, проводили один раз.
Активность по отношению к грамотрицательным бактериям (см. таблицы 1А, В и С):
Колистин, фосфомицин: соединение 1 обладало низкой активностью по отношению к Enterobacteriaceae или неферментирующим бактериям. Колистин обладал активностью по отношению к Enterobacteriaceae, но не обладал активностью по отношению к исследуемым штаммам P. aeruginosa. Исследовали активность фосфомицина по отношению к Е. coli и только по отношению к этому штамму он обладал неравномерной активностью.
В случае комбинации соединения 1 с колистином МИК соединения 1 для воздействия на Enterobacteriaceae уменьшалась на 6 или даже 9 шагов титрования (таблица 1А).
В случае комбинации соединения 1 с фосфомицином МИК соединения 1 уменьшались на 2-3 шага титрования для воздействия на 2 штамма Е. coli и на >9 шагов титрования для воздействия на остальные исследуемые штаммы Е. coli (таблица 1А).
Тобрамицин, ципрофлоксацин, тигециклин: тобрамицин обладал активностью только по отношению к обладающим чувствительностью штаммам дикого типа, а также по отношению к штамму P. mirabilis, продуцирующему CMY-2; МИК тобрамицина для воздействия на остальные исследуемые штаммы превышали 4 мг/л. Ципрофлоксацин обладал активностью по отношению к штаммам дикого типа и по отношению к двум штаммам, продуцирующим β-лактамазу (Е. coli NRZ-00401 и P. mirabilis NRZ-00103). МИК ципрофлоксацина для воздействия на остальные штаммы превышали 16 мг/л. В случае комбинации соединения 1 с ципрофлоксацином МИК соединения 1 для воздействия на все исследуемые штаммы уменьшались. МИК соединения 1 для воздействия на штаммы дикого типа существенно уменьшались, тогда как МИК соединения 1 для воздействия на отдельные обладающие устойчивостью штаммы не изменялись (таблица 1В). Тигециклин при концентрации, равной 0,5 мг/л, подавлял рост бактерий штамма Е. coli АТСС 25922; тигециклин при концентрациях, равных >2 мг/л, подавлял рост бактерий всех других исследуемых штаммов. В случае комбинации соединения 1 с тигециклином активность соединения 1 по отношению к исследуемым штаммам грамположительных бактерий не изменялась (таблица 1В).
Имипенем, смесь пиперациллин/тазобактам, цефтазидим: из всех исследуемых β-лактамов имипенем обладал самой высокой активностью; при концентрациях, равных <8 мг/л, он подавлял рост бактерий всех исследуемых штаммов, за исключением P. aeruginosa NRZ-00185 и K. pneumoniae NRZ-00103 (таблица 1С). В случае комбинации соединения 1 с имипенемом значения МИК соединения 1 не изменялись. Смесь пиперациллин/тазобактам обладала активностью по отношению к штаммам дикого типа Е. coli, K. pneumoniae и Р. mirabilis; МИК для воздействия на остальные штаммы составляли >4 мг/л. В случае комбинации соединения 1 со смесью пиперациллин/тазобактам МИК соединения 1 для воздействия на три исследуемых штамма (Е. coli АТСС 25922, Е. coli GNS2601; P. aeruginosa АТСС 10145) уменьшались на 2-3 шага разведения, но активность соединения 1 по отношению к другим исследуемым штаммам не изменялась. Цефтазидим при низких концентрациях, равных <0,5 мг/л, подавлял рост бактерий штаммов дикого типа Е. coli, K. pneumoniae и Р. mirabilis; МИК для воздействия на остальные штаммы превышала 2 мг/л. Комбинация соединения 1 с цефтазидимом обладала выраженной активностью по отношению к двум штаммам P. aeruginosa, но по отношению к другим исследуемым штаммам активность соединения 1 не изменялась (таблица 1С).
Активность по отношению к грамположительным бактериям (см. таблицы 2А, В и С):
Соединение 1 обладало активностью по отношению ко всем исследуемым штаммам грамположительных бактерий независимо от их профиля чувствительности; соединение 1 при концентрациях, равных <0,25 мг/л, подавляло рост штаммов бактерий дикого типа так же, как и рост штаммов бактерий, обладающих множественной лекарственной устойчивостью (таблицы 2А-2С).
Ампициллин, цефтриаксон: β-лактамы - ампициллин и цефтриаксон обладали активностью только по отношению к штаммам дикого типа или штаммам MSSA (таблица 2А). Активность соединения 1 при его использовании в комбинации с обеими β-лактамами являлась такой же, как активность использующегося отдельно соединения 1, в пределах допустимого диапазона отклонений (+/- 1 или 2 шага титрования), по отношению к большинству исследуемых штаммов, за исключением того, что в случае комбинации с ампициллином МИК соединения 1 для воздействия на штаммы MRS A NRS-119 и Visa Mu 50 уменьшались от 1 до 0,25 мг/л и от 0,06 до <0,00003 мг/л соответственно; МИК соединения 1 для воздействия на Е. faecium DSMZ 2146 также уменьшалась от 0,06 до <0,00003 мг/л. В случае комбинации с цефтриаксоном МИК соединения 1 для воздействия на S. pneumoniae 19397 уменьшалась от 0,004 до <0,00003 мг/л (таблица 2А).
Ванкомицин, даптомицин: ванкомицин и даптомицин обладали активностью по отношению ко всем штаммам грамположительных бактерий, за исключением обладающего устойчивостью к ванкомицину штамма Е. faecalis V583, для воздействия на который МИК ванкомицина равнялась 32 мг/л и МИК даптомицина равнялась 4 мг/л. Активность соединения 1 при его использовании в комбинации с ванкомицином или даптомицином по отношению к этим исследуемым штаммам являлась такой же, как активность использующегося отдельно соединения 1, в пределах допустимого диапазона отклонений (таблица 2В).
Моксифлоксацин, линезолид, тигециклин: моксифлоксацин обладал высокой активностью по отношению к большинству штаммов грамположительных бактерий, за исключением S. aureus NRS-119 и Visa Mu 50, обладающего устойчивостью к линезолиду и хинолону Е. faecium UW 3695 и обладающего множественной лекарственной устойчивостью S. pneumoniae 19397. Линезолид при концентрациях, равных<4 мг/л, подавлял рост бактерий всех исследуемых штаммов, за исключением S. aureus NRS-119 и Е. faecium UW 3695. Тигециклин обладал высокой активностью по отношению ко всем исследуемым штаммам при концентрациях, равных <0,5 мг/л (таблица 2С). Соединение 1 при его использовании в комбинации с моксифлоксацином обладало такой же активностью, как и при его использовании отдельно, по отношению к стафилококкам АТСС 29213, клона 16 и АТСС 33593; однако активность соединения 1 по отношению ко всем другим исследуемым штаммам увеличилась и МИК уменьшились до равных <0,000025 мг/л. Аналогичным образом, соединение 1 при его использовании в комбинации с линезолидом обладало такой же активностью, как и использующееся отдельно соединение 1, по отношению к стафилококкам АТСС 29213, клона 16 и АТСС 33593; однако активность соединения 1 при его использовании в комбинации с линезолидом по отношению ко всем другим исследуемым штаммам увеличилась и МИК уменьшились до равных <0,000001 мг/л (за исключением обладающего устойчивостью к хинолону и линезолиду штамма Е. faecalis UW 3695, для воздействия на который МИК комбинации равнялась 2 мг/л, а МИК использующегося отдельно соединения 1 равнялась 0,06 мг/л) (таблица 2С).
2.3. Зависимости количества уничтоженных бактерий от времени при воздействии соединения 1 в присутствии колистина и фосфомицина
Исследовали зависимость количества жизнеспособных микроорганизмов от времени при воздействии соединения 1 при его использовании в комбинации с колистином и фосфомицином. Количества жизнеспособных микроорганизмов, определенные через 8 ч, приведены в таблицах 3А и 3В. Рассчитанные скорости уничтожения приведены в таблицах 4А и 4В.
Штаммы Е. coli АТСС 25922, NRZ-00401, NRZ-00302 и GNS-2601 обрабатывали комбинациями соединения 1 с колистином и фосфомицином соответственно при концентрациях, равных 1×МИК и 2×МИК. Исследовали следующие средства, включенные в комбинацию:
- 1×МИК соединения 1+1×МИК колистина или фосфомицина (1+1)
- 1×МИК соединения 1+2×МИК колистина или фосфомицина (1+2)
- 2×МИК соединения 1+1×МИК колистина или фосфомицина (2+1)
- 2×МИК соединения 1+2×МИК колистина или фосфомицина (2+2)
Соединение 1 при концентрации, равной 1×МИК или 2×МИК, обладало бактериостатической активностью в течение первых 4-6 часов по отношению к этим исследуемым штаммам грамотрицательных бактерий; затем происходило возобновление роста бактерий. Аналогичным образом, фосфомицин обладал бактериостатической активностью по отношению к штаммам АТСС 25922, NRZ- 00401 и обладал бактерицидной активностью по отношению к штаммам NRZ-00302 и GNS-2601, однако не обеспечивал удаление последних двух штаммов из исследуемой системы (таблица 3А). Колистин обладал бактерицидной активностью по отношению к 4 исследуемым штаммам Е. coli и обеспечивал уменьшение количества жизнеспособных микроорганизмов до находящегося ниже предела обнаружения в течение 6-8 ч (за исключением штамма NRZ-00302, количество жизнеспособных микроорганизмов которого значительно уменьшалось в течение 8 ч и происходило их полное удаление в течение 24 ч) (таблица 3В).
Соединение 1 при его использовании в комбинациях с фосфомицином состава 1+1 и 2+1, обладало бактериостатической активностью по отношению к штаммам АТСС 25922 и NRZ-00401, но в отличие от обработки только соединением 1, происходило предотвращение возобновления их роста. При обработке комбинацией состава 1+2 количество жизнеспособных микроорганизмов штамма АТСС 25922 уменьшалось до 0,7 logio КОЕ/мл в течение 8 ч, но затем наблюдалось возобновление их роста с увеличением количества до 3,9 log]о КОЕ/мл (таблица 3А). При обработке комбинацией состава 2+2 в течение 24 ч происходило удаление исследуемого штамма Е. coli АТСС 25922 из системы. Комбинации составов 1+1 и 1+2 оказывали бактериостатическое воздействие на штамм NRZ-00401, при обработке комбинацией состава 1+2 количество жизнеспособных микроорганизмов уменьшалось до 2,9 logio КОЕ/мл в течение 8 ч, затем происходило возобновление роста. При обработке комбинациями соединение 1+ фосфомицин всех составов в течение 24 ч происходило удаление штаммов NRZ-00302 и GNS-2601 из исследуемой системы.
При обработке любой из комбинаций соединения 1 с колистином, а также при обработке только колистином, в течение 24 ч происходило удаление штаммов из исследуемой системы (таблица 3В).
Усиливающееся уменьшение количества жизнеспособных микроорганизмов исследуемых штаммов Е. coli, в частности, повышенная активность комбинации соединения 1 с фосфомицином, также выражается в повышении скорости уменьшения количества жизнеспособных микроорганизмов. Результаты, обобщенные в таблицах 4А и 4В, представляют собой скорости уничтожения, рассчитанные для первых 4 часов обработки веществами, использующимися по отдельности, или их комбинациями. Результаты, обобщенные в таблице 4А, показывают, что использующиеся по отдельности соединение 1 и фосфомицин обеспечивают уменьшение скорости роста двух из четырех исследуемых штаммов. Комбинации двух средств обеспечивают уменьшение количества жизнеспособных микроорганизмов при скоростях уничтожения, находящихся в диапазоне от 1,01 до 2,38 ч-1.
Выраженная бактерицидная активность колистина по отношению к исследуемым штаммам Е. coli не повышалась (за исключением Е. coli АТСС 25922) при использовании комбинации колистина с соединением 1 (таблица 4 В).
Таблица 4 В. Воздействие соединения 1 (МСВ), колистина или комбинаций этих двух средств при концентрациях, равных 1×МИК или 2×МИК, на скорости роста и уничтожения четырех исследуемых штаммов Е. coli соответственно. Положительные значения (отмеченные знаком "+") указывают на рост, все остальные значения являются отрицательными и означают скорости уменьшения количества жизнеспособных микроорганизмов, т.е. скорости уничтожения, k(ч-1)
2.4 Титрование по методике "шахматной доски" соединения 1 и колистина
Титрование по методике "шахматной доски" проводили трижды. Соединение 1 в каждой концентрации, находящейся в диапазоне от <0,015 до 256 мг/л, объединяли с колистином в каждой концентрации, находящейся в диапазоне от <0,015 до 256 мг/л.
Исследуемые штаммы Е. coli АТСС 25922 (обладающий чувствительностью эталонный штамм), Е. coli NRZ-00302 (β-лактамаза NDM-1), K. pneumoniae NRZ-00535 (β-лактамаза VIM-1), P. aeruginosa NRZ-00425 (β-лактамаза VIM-2), Е. cloacae АТСС 13047 (обладающий чувствительностью эталонный штамм) и Е. cloacae NRZ-00239 (В-лактамаза VIM-1) обрабатывали соединением 1 и колистином при каждой концентрации.
Обычно при его использовании в комбинации с колистином при концентрациях, равных 2,0хМИК или по меньшей мере 4,0хМИК, МИК соединения 1 уменьшались до равных менее 0,015 мг/л, тогда как при его использовании в комбинации с колистином при концентрациях, равных менее 0,25хМИК, МИК соединения 1 для воздействия на большинство штаммов, за исключением Е. cloacae АТСС 13047, не изменялись. Е. cloacae АТСС 13047 обладал устойчивостью по отношению к колистину при МИК, равной 256 мг/л; в случае комбинаций соединения 1 с колистином при концентрации, равной 128 мг/л, МИК соединения 1 уменьшались от равных >256 до 1- 0,5 мг/л; даже при такой низкой концентрации колистина, как равная 2 мг/л, МИК соединения 1 уменьшалась до 1-4 мг/л.
Результаты, обобщенные в таблице 5, представляют собой воздействие комбинации на МИК соединения 1 при использованием колистина при одной субингибирующей (т.е. 0,5×МИК), одной ингибирующей (т.е. 1,0×МИК) и двух сверхингибирующих концентрациях (т.е. 2,0хМИК и 4,0×МИК).
Результаты, обобщенные в таблице 5, показывают, что при использовании колистина при ингибирующей и сверхингибирующей концентрациях происходит уменьшение МИК соединения 1 от равного >256 до равного <0,015 мг/л. Индексы ФИК для комбинаций соединения 1 с колистином находятся в диапазоне от 0,5 до 1,8 в присутствии колистина при субингибирующей концентрации, в диапазоне от 1,0 до 2,0 в присутствии колистина при ингибирующей концентрации и в диапазоне от 2,0 до 4,0 в присутствии колистина при сверхингибирующей концентрации.
Таблица 5. Титрование по методике "шахматной доски" соединения 1 в комбинации с колистином по отношению к 6 выбранным индикаторным штаммам. Исследовали следующие штаммы: Е. coli АТСС 25922 (Ее АТСС); Е. coli NRZ-00302 (Ее NRZ), K. pneumoniae NRZ-00535 (kpn NRZ), P. aeruginosa NRZ-00425 (Pa NRZ), E. cloacae ATCC 13047 (Eel АТСС) и E. cloacae NRZ-00239 (Eel NRZ). (Параметры: МИК указаны в мг/л; МИК МСВ = МИК соединения 1; МИК МСВ,+0,5×МИК колистина = МИК соединения 1 в присутствии колистина при концентрации, равной 0,5×МИК; МИК МСВ,+1,0×МИК колистина = МИК соединения 1 в присутствии колистина при концентрации, равной 1,0×МИК; МИК МСВ,+2,0×МИК колистина = МИК соединения 1 в присутствии колистина при концентрации, равной 2,0×МИК; МИК МСВ,+4,0×МИК колистина = МИК соединения 1 в присутствии колистина при концентрации, равной 4,0хМИК; индекс ФИК, 0,5хМИК колистина = индекс ФИК в присутствии колистина при концентрации, равной 0,5×МИК; индекс ФИК, 1,0×МИК колистина = индекс ФИК в присутствии колистина при концентрации, равной 1,0×МИК; индекс ФИК, 2,0×МИК колистина = индекс ФИК в присутствии колистина при концентрации, равной 2,0×МИК; индекс ФИК, 4,0хМИК колистина = индекс ФИК в присутствии колистина при концентрации, равной 4,0×МИК; индексы ФИК представляют собой средние
3. Обсуждение
3.1. Комбинация соединения 1 с колистином и фосфомицином
Исследовали воздействие колистина и фосфомицина в комбинации с соединением 1 на выбранные грамотрицательные бактерии, продуцирующие β-лактамазы разных типов; продуцирование обладающих широким спектром активности β-лактамаз (ESBL) часто сопровождается множественной лекарственной устойчивостью. Усиливающееся распространение обладающих множественной лекарственной устойчивостью бактерий приводит к уменьшению количества возможностей лечения, поэтому разработка новых средств и/или применение комбинаций антибактериальных средства может обеспечить решение этой задачи. Выбранные грамотрицательные бактерии, продуцирующие значения, полученные в 2 или 3 экспериментах, или являются результатом одного эксперимента) ESBL (например, CTX-M-15, VIM, NDM-1), обрабатывали соединением 1 в комбинации с колистином и в некоторых экспериментах соединением 1 в комбинации с фосфомицином.
Из результатов, приведенных в разделе 2.2, очевидно, что использование и колистина, и фосфомицина при субингибирующих концентрациях не повышает чувствительность исследуемых штаммов к соединению 1, поскольку МИК соединения 1 для воздействия на исследуемые штаммы не уменьшались (таблица 1А).
Поскольку в этой первой серии экспериментов колистин или фосфомицин только при одной субингибирующей концентрации объединяли с соединением 1 при разных концентрациях, для исследования комбинаций соединения 1 и колистина использовали методику "шахматной доски" (см. раздел 2.4). В соответствии с этой методикой каждый исследуемый штамм обрабатывают каждым из двух средств, включенных в комбинацию, при каждой концентрации, т.е. соединением 1 и колистином. Индекс ФИК является параметром, который обычно используют в качестве показателя синергетического, аддитивного, индифферентного и антагонистического воздействия. Воздействие определяют, как синергетическое, если индекс ФИК составляет менее 0,5. Воздействие определяют, как аддитивное или индифферентное, если индекс ФИК составляет 0,5-4 (аддитивное воздействие >0,5-1; индифферентное воздействие >1-4). Воздействие определяют, как антагонистическое, если индекс ФИК составляет более 4 (Terminology relating to methods for the determination of susceptibility of bacteria to antimicrobial agents. European Committee for Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST) of the European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID). EUCAST definitive document E.Def 1.2; Clin Microbiol Infect Dis 2000; 6:503-508). Результаты, обобщенные в таблице 5, показывают, что для всех штаммов, обработанных соединением 1 с добавлением колистина при концентрации, равной 0,5×МИК или 2×МИК, индексы ФИК находятся в диапазоне от 0,5 до 2,5, что указывает на индифферентное воздействие.
Однако значения индексов ФИК следует интерпретировать с осторожностью: Например, среднее значение индекса ФИК, равное 2,0 и 2,3, рассчитано для Е. cloacae NRZ-00239 при использовании комбинации соединения 1 с колистином при концентрации, равной 1×МИК и 2×МИК, соответственно. Это произошло вследствие того, что, например, в одном из экспериментов МИК колистина равнялась 1 мг/л и МИК соединения 1 равнялась 256 мг/л, поэтому индекс ФИК для комбинации 1 мг/л колистина+256 мг/л соединения 1 равнялся 2,0(=(1/1)+(256/256)), что указывает на индифферентное воздействие. Однако в другом эксперименте обработка этого исследуемого штамма колистином при концентрации, равной 2×МИК, и соединением 1 привела к существенному повышению его чувствительности к соединению 1, на что указывало значение МИК соединения 1, равное <0,015 мг/л. Индекс ФИК для этой комбинации 2 мг/л колистина +0,015 мг/л соединения 1 равнялся 2,00006 (=(2/1)+(0,015/256)), т.е. не отличался от полученного выше и также указывает на индифферентное воздействие. Индекс ФИК для комбинации 4 мг/л колистина +0,015 мг/л соединения 1 равнялся ровно 4. Этот пример показывает, что расчет индексов ФИК не находится в соответствии с определением синергетического, аддитивного, индифферентного или антагонистического воздействия. Хотя методику "шахматной доски" и расчет индексов ФИК принято использовать для оценки результатов исследования комбинации, эта методика обладает существенными ограничениями: Она дает только результаты, количественно характеризующие ингибирующую, но не бактерицидную активность, и дает только категорический результат (т.е. наличие или отсутствие роста), но не дает поэтапный результат, количественно характеризующий уменьшение количества жизнеспособных микроорганизмов. Наиболее важным является то, что при расчете индексов ФИК неверно предполагают, что все компоненты комбинации обладают линейной зависимостью концентрация-ответ (Pillai S К, Moellering RC, Eliopoulos GM. Antimicrobial combinations. In: Antibiotics in Laboratory Laboratory Medicine. Lorian V (Ed.), chapter 9, 5th edition, 2005, Lippincrott Raven). Линейная зависимость концентрация-ответ получена для колистина, фторхинолонов и аминогликозидов, но не для β-лактамов или соединения 1. Поэтому индексы ФИК обладают лишь ограниченной прогностической ценностью для характеризации воздействия комбинаций соединения 1 с другими средствами. Существенное уменьшение МИК соединения 1 от 256 до <0,015 мг/л для воздействия на 5 исследуемых штаммов и от 8-16 до <0,015 мг/л для воздействия на штамм Е. coli АТСС 25922 при его использовании в комбинации колистином при концентрации, равной от 2×МИК до 4×МИК, и одновременное обеспечение индексов ФИК, равных от 0,6 до 4,0, показывает, что расчет индексов ФИК не является методикой, подходящей для описания воздействия комбинации.
Этот факт подтвержден теми данными, что, хотя индексы ФИК указывают на индифферентное воздействие, эксперименты с получением зависимостей для количества уничтоженных бактерий показали, что соединение 1, обладающее низкой активностью по отношению к грамотрицательным бактериям при его использовании отдельно, обладает бактерицидной активностью по отношению к исследуемым штаммам грамотрицательным бактерий в присутствии колистина или фосфомицина при концентрациях, равных 1×МИК и 2×МИК (см. раздел 5.3). Комбинация соединения 1 с колистином или фосфомицином обеспечивает уменьшение количества жизнеспособных микроорганизмов и удаление исследуемых штаммов из системы происходит намного быстрее, чем при использовании каждого средства по отдельности (таблицы 3А, 3В и 4А, 4В). Данные о том, что использование колистина или фосфомицина при ингибирующих или сверхингибирующих концентрациях повышает активность соединения 1 по отношению к индикаторным штаммам грамотрицательных бактерий также дублируются тем фактом, что по данным титрования по методике "шахматной доски" МИК соединения 1 уменьшаются, например, от 256 мг/л до таких низких значений, как равные <0,015 мг/л. Таким образом, использование колистина при ингибирующих или сверхингибирующих концентрациях уменьшает МИК соединения 1. Этот результат можно объяснить тем фактом, что, как известно, полимиксины увеличивают проницаемость наружной мембраны грамотрицательных бактерий (Vaara М. Agents that increase the permeability of the outer membrane. Microbiol Rev 1992; 56 (3): 395-411), что приводит к уменьшению МИК средств, в других случаях обладающих более низкой активностью. Однако результат этого исследования, показывающий, что использование соединения 1 при концентрациях, соответствующих 1×МИК, повышает бактерицидную активность колистина, является неожиданным.
Таким образом, комбинация соединения 1 и колистина обеспечивает повышение бактерицидной активности, что делает антибактериальную терапию более эффективной. Кроме того, важно отметить, что не наблюдали антагонистическое воздействие и, таким образом, комбинация соединения 1 с колистином существенно расширяет спектр антибактериальной активности соединения 1 по отношению к грамположительным бактериям и распространяет его на грамотрицательные патогены, включая штаммы, с трудом поддающиеся воздействию и обладающие множественной лекарственной устойчивостью.
3.2. Комбинация соединения 1 со средствами, включенными в комбинацию
Воздействие на грамотрицательные бактерии:
Комбинации соединения 1 с антибактериальными средствами, отличающимися от колистина или фосфомицина, которые использовали в клинических условиях для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными патогенами, оказывали индифферентное воздействие (см. раздел 2.2, таблицы 1В и 1С), что указывает на то, что соединение 1, вероятно, можно объединить с β-лактамами, аминогликозидами, фторхинолонами или тигециклином для эмпирического лечения пациентов.
Воздействие на грамположительные бактерии:
В случае комбинации соединения 1 с ампициллином или цефтриаксоном при концентрации, равной 0,5хМИК, с одной стороны, происходило уменьшение МИК соединения 1 для воздействия на 3 индикаторных штамма MRSA, но, с другой стороны, не происходило такое уменьшение для воздействия на исследуемые штаммы MSSA (раздел 2.2, таблица 2А). Этот результат является неожиданным, поскольку в мишени воздействия β-лактама в штаммах MRSA, в связывающем пенициллин белке 2, произошла мутация с обеспечением очень низкого сродства к β-лактаму. То же самое справедливо для воздействия комбинации соединения 1 с цефтриаксоном на S. pneumoniae BAY 19397. И в этом случае эта комбинация не оказывает воздействие на обладающий чувствительностью эталонный штамм. Представляется маловероятным, что обработка соединением 1 восстановит сродство мишени к β-лактамам. Поэтому полученный в этом исследовании результат, указывающий на то, что использование ампициллина или цефтриаксона при сверхингибирующих концентрациях в комбинации с соединением 1 обеспечивает синергетическое воздействие на MRSA и обладающие устойчивостью к β-лактаму стрептококки и энтерококки, являлся неожиданным. В комбинации соединения 1 с β-лактамами восстанавливается эффективность β-лактамов при борьбе с обладающими устойчивостью к метициллину или пенициллину стафилококками, стрептококками и энтерококками.
Комбинации соединения 1 с ванкомицином или даптомициномом (раздел 2.2, таблица 2В), или тигециклином (таблица 2С) оказывали индифферентное воздействие.
Комбинации соединения 1 с моксифлоксацином или линезолидом обеспечивали сильное синергетическое воздействие, при этом происходило уменьшение МИК соединения 1 до равного <0,000025 мг/л для воздействия на большинство штаммов (раздел 2.2, таблица 2С). Таким образом, в комбинации соединения 1 с моксифлоксацином или линезолидом, видимо, происходит восстановление их активности по отношению к обладающим устойчивостью к хинолону или оксазолидинону бактерий и повышает активность обоих компонентов комбинации по отношению к этим с трудом поддающимся воздействию обладающим МЛУ (множественная лекарственная устойчивость) грамположительным изолятам.
На основании приведенных выше результатов можно заключить, что:
1. Колистин существенно повышает активность гибридных средств оксазолидинон-хинолон (таких как соединение 1) по отношению к грамположительным бактериям, что расширяет спектр антибактериальной активности гибридных средств оксазолидинон-хинолон (таких как соединение 1) и распространяет его на грамотрицательные бактерии, включая штаммы, с трудом поддающиеся воздействию и обладающие МЛУ.
2. Вследствие индифферентного или синергетического воздействия комбинаций гибридные средства оксазолидинон-хинолон (такие как соединение 1) можно объединить с другими имеющимися в продаже антибактериальными средствами, использующимися для борьбы с грамотрицательными патогенами, и дополнить ограничивающийся преимущественно грамположительными бактериями спектр активности гибридных средств оксазолидинон-хинолон (таких как соединение 1) для первоначального эмпирического лечения бактериальных инфекций.
3. При использовании комбинаций гибридных средств оксазолидинон-хинолон (таких как соединение 1) с β-лактамами или моксифлоксацином и линезолидом, наблюдается сильное синергетическое воздействие на MRSA и обладающие МЛУ пневмококки или обладающие МЛУ энтерококки, при этом повышается активность гибридных средств оксазолидинон-хинолон (таких как соединение 1) и, вероятно, восстанавливается активность β-лактамов или моксифлоксацина и линезолида.
Claims (69)
1. Комбинация для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций, включающая:
i) по меньшей мере одно гибридное соединение оксазолидинон-хинолона, которое выбрано из следующих соединений:
- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
- 7-[4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-(2,6-диаминогексаноилокси)пиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
- моно-[4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-1-(6-карбокси-8-циклопропил-3-фтор-5-оксо-5,8-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]овый эфир янтарной кислоты:
- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
- 9-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3а-азафенален-5-карбоновая кислота:
- 7-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
- 7-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
- 7-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
- 7-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
- 9-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3а-азафенален-5-карбоновая кислота:
- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксиазепан-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксиазепан-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
- натриевая соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;
- 7-(4-{4-[5S-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенилэтинил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
- 7-(4-{4-[5S-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенилэтинил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
- 7-[4-(2-{4-[5S-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}этил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
и
1-циклопропил-6-фтор-7-[4-({2-фтор-4-[(5R)-5-(гидроксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенокси}метил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
или их фармакологически приемлемой соли, сольвата или гидрата; и
ii) по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение, которое отличается от соединения (i) и выбрано из следующих соединений:
цефтриаксон, ампициллин, фосфомицин, полипептиды, линезолид и моксифлоксацин.
2. Комбинация по п. 1, в которой по меньшей мере одно гибридное соединение оксазолидинон-хинолона выбрано из следующих соединений:
7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
и
7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
или их фармакологически приемлемая соль, сольват или гидрат.
3. Комбинация по п. 1 или 2, в которой по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из следующих соединений: колистин, фосфомицин, ампициллин, цефтриаксон, моксифлоксацин и линезолид.
4. Комбинация по п. 1, в которой по меньшей мере одно гибридное соединение оксазолидинон-хинолона выбрано из следующих соединений:
7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
и
7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
или их фармакологически приемлемая соль, сольват или гидрат; и
в которой по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из следующих соединений: колистин, фосфомицин, ампициллин, цефтриаксон, моксифлоксацин и линезолид.
5. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций, содержащая комбинацию по любому из предыдущих пунктов и необязательно носители, и/или разбавители, и/или вспомогательные вещества.
6. Набор компонентов для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций, включающий:
i) по меньшей мере одно гибридное соединение оксазолидинон-хинолона по любому из пп. 1, 2 или 4; и
ii) по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение, которое отличается от соединения (i), по любому из пп. 1, 3 или 4.
7. Комбинация по любому из пп. 1-4, или фармацевтическая композиция по п. 5, или набор компонентов по п. 6 для применения для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций.
8. Способ лечения субъекта, страдающего от бактериальной инфекции или подверженного бактериальной инфекции, включающий введение субъекту комбинации по любому из пп. 1-4, фармацевтической композиции по п. 5 или набора компонентов по п. 6.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13002761 | 2013-05-28 | ||
EP13002761.8 | 2013-05-28 | ||
PCT/EP2014/001450 WO2014191109A1 (en) | 2013-05-28 | 2014-05-28 | Combination therapy comprising oxazolidinone-quinolones for use in treating bacterial infections |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015155646A RU2015155646A (ru) | 2017-07-04 |
RU2015155646A3 RU2015155646A3 (ru) | 2018-04-28 |
RU2675847C2 true RU2675847C2 (ru) | 2018-12-25 |
Family
ID=48536670
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015155646A RU2675847C2 (ru) | 2013-05-28 | 2014-05-28 | Комбинированные терапевтические средства, содержащие оксазолидинон-хинолоны, предназначенные для лечения бактериальных инфекций |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9993469B2 (ru) |
EP (1) | EP3003307B1 (ru) |
JP (1) | JP6533780B2 (ru) |
KR (1) | KR102242998B1 (ru) |
CN (1) | CN105246476B (ru) |
AU (1) | AU2014273471B2 (ru) |
BR (1) | BR112015029367B1 (ru) |
CA (1) | CA2912728C (ru) |
DK (1) | DK3003307T3 (ru) |
ES (1) | ES2838724T3 (ru) |
HK (1) | HK1223305A1 (ru) |
IL (1) | IL242770B (ru) |
MX (1) | MX363678B (ru) |
NZ (1) | NZ713946A (ru) |
RU (1) | RU2675847C2 (ru) |
WO (1) | WO2014191109A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201508325B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2743922C1 (ru) * | 2020-06-25 | 2021-03-01 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | 2'-Амино-2,5'-диоксо-5-фенил-1,2,5',6',7',8'-гексагидро-1'Н-спиро[пиррол-3,4'-хинолины] |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090092574A1 (en) | 2006-12-29 | 2009-04-09 | Scott Richard W | Ophthalmic And Otic Compositions Of Facially Amphiphilic Polymers And Oligomers And Uses Thereof |
MX2013013330A (es) | 2011-05-16 | 2014-07-09 | Cellceutix Corp | Compuestos para utilizar en el tratamiento de mucositis. |
US9597319B2 (en) * | 2014-04-23 | 2017-03-21 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of inhibiting metallo-β-lactamases |
KR102656841B1 (ko) * | 2015-06-17 | 2024-04-12 | 나브리바 테라퓨틱스 게엠베하 | 레파뮬린의 주사가능한 약제학적 제형 |
BR112018016721A2 (pt) * | 2016-02-26 | 2018-12-26 | Debiopharm Int Sa | uso de di-hidrogeno fosfato de {6-[(e)-3-{metil[(3-metil-1-benfofuran-2-iol)metil]amino)-3-xopro-1-en-1-il]-2-oxo-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-1(2h)-il}metila e composição farmacêutica para tratamento de infecções bacterianas associadas ao pé diabético |
CN107789355B (zh) * | 2016-09-07 | 2022-04-12 | 湘北威尔曼制药股份有限公司 | 含有哌拉西林的复方药物组合物及其应用 |
EP3560489A1 (en) * | 2018-04-27 | 2019-10-30 | European Molecular Biology Laboratory | Pharmaceutical compositions for prevention and/or treatment of infections and antibacterial-induced dysfunctions |
CN110563611B (zh) * | 2019-09-19 | 2021-02-02 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种异羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用 |
CN111170911A (zh) * | 2019-09-29 | 2020-05-19 | 安帝康(无锡)生物科技有限公司 | 用于治疗细菌感染性疾病的截短侧耳素类化合物 |
US11771694B2 (en) | 2020-06-05 | 2023-10-03 | Innovation Pharmaceuticals Inc. | Arylamide compounds for treatment and prevention of viral infections |
CN116730870B (zh) * | 2023-08-08 | 2023-10-13 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 异羟肟酸类化合物或其可药用盐、及其用途和制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003031443A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-17 | Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety |
RU2351335C2 (ru) * | 2003-04-30 | 2009-04-10 | Морфохем Акциенгезельшафт Фюр Комбинаторише Хеми | Применение оксазолидинон-хинолиновых гибридных антибиотиков для лечения сибирской язвы и других инфекций |
RU2371442C1 (ru) * | 2008-06-30 | 2009-10-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Российский государственный технический университет (Новочеркасский политехнический институт)" | Способ получения 2-гетарилпроизводных бензотиазола и бензоксазола |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004518677A (ja) | 2000-12-21 | 2004-06-24 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 抗菌性キノロン誘導体および細菌感染を治療するためのその使用 |
ES2186550B2 (es) | 2001-06-27 | 2003-11-16 | Vita Lab | Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos. |
CN100544719C (zh) * | 2003-04-30 | 2009-09-30 | 莫弗凯姆联合化学股份公司 | 噁唑烷酮-喹啉杂化物抗生素用于制备治疗炭疽和其它感染的药物中的用途 |
DE10340485B4 (de) | 2003-09-03 | 2015-05-13 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden |
NZ547382A (en) | 2003-12-18 | 2009-11-27 | Morphochem Ag Komb Chemie | Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics |
AR054608A1 (es) | 2005-08-08 | 2007-06-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de oxazolidinona enlazados a quinolonas como antibacterianos |
PT2086968E (pt) | 2006-11-10 | 2012-04-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona |
CL2007003332A1 (es) | 2006-11-24 | 2008-06-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de heterociclos condensados; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en la prevencion o tratamiento de infecciones bacterianas. |
ES2390405T3 (es) | 2008-05-09 | 2012-11-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona para el tratamiento de enfermedades intestinales bacterianas |
-
2014
- 2014-05-28 DK DK14728445.9T patent/DK3003307T3/da active
- 2014-05-28 WO PCT/EP2014/001450 patent/WO2014191109A1/en active Application Filing
- 2014-05-28 MX MX2015016319A patent/MX363678B/es unknown
- 2014-05-28 AU AU2014273471A patent/AU2014273471B2/en not_active Ceased
- 2014-05-28 JP JP2016518858A patent/JP6533780B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-05-28 RU RU2015155646A patent/RU2675847C2/ru active
- 2014-05-28 CA CA2912728A patent/CA2912728C/en active Active
- 2014-05-28 CN CN201480031268.XA patent/CN105246476B/zh active Active
- 2014-05-28 EP EP14728445.9A patent/EP3003307B1/en active Active
- 2014-05-28 US US14/894,408 patent/US9993469B2/en active Active
- 2014-05-28 ES ES14728445T patent/ES2838724T3/es active Active
- 2014-05-28 NZ NZ71394614A patent/NZ713946A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-05-28 BR BR112015029367-0A patent/BR112015029367B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-05-28 KR KR1020157036749A patent/KR102242998B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-11-11 ZA ZA2015/08325A patent/ZA201508325B/en unknown
- 2015-11-25 IL IL242770A patent/IL242770B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-10-11 HK HK16111732.2A patent/HK1223305A1/zh unknown
-
2018
- 2018-06-11 US US16/005,349 patent/US20190111046A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003031443A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-17 | Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety |
RU2351335C2 (ru) * | 2003-04-30 | 2009-04-10 | Морфохем Акциенгезельшафт Фюр Комбинаторише Хеми | Применение оксазолидинон-хинолиновых гибридных антибиотиков для лечения сибирской язвы и других инфекций |
RU2371442C1 (ru) * | 2008-06-30 | 2009-10-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Российский государственный технический университет (Новочеркасский политехнический институт)" | Способ получения 2-гетарилпроизводных бензотиазола и бензоксазола |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2743922C1 (ru) * | 2020-06-25 | 2021-03-01 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | 2'-Амино-2,5'-диоксо-5-фенил-1,2,5',6',7',8'-гексагидро-1'Н-спиро[пиррол-3,4'-хинолины] |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL242770B (en) | 2020-10-29 |
KR20160013192A (ko) | 2016-02-03 |
ES2838724T3 (es) | 2021-07-02 |
JP6533780B2 (ja) | 2019-06-19 |
DK3003307T3 (da) | 2020-12-14 |
CA2912728A1 (en) | 2014-12-04 |
KR102242998B1 (ko) | 2021-04-21 |
US20190111046A1 (en) | 2019-04-18 |
NZ713946A (en) | 2019-09-27 |
JP2016523854A (ja) | 2016-08-12 |
HK1223305A1 (zh) | 2017-07-28 |
RU2015155646A (ru) | 2017-07-04 |
MX2015016319A (es) | 2016-06-02 |
EP3003307B1 (en) | 2020-11-11 |
RU2015155646A3 (ru) | 2018-04-28 |
CN105246476A (zh) | 2016-01-13 |
BR112015029367A2 (pt) | 2017-07-25 |
MX363678B (es) | 2019-03-29 |
EP3003307A1 (en) | 2016-04-13 |
AU2014273471A1 (en) | 2015-12-17 |
ZA201508325B (en) | 2019-03-27 |
CN105246476B (zh) | 2019-11-15 |
CA2912728C (en) | 2021-04-13 |
AU2014273471B2 (en) | 2019-10-03 |
WO2014191109A1 (en) | 2014-12-04 |
US9993469B2 (en) | 2018-06-12 |
BR112015029367B1 (pt) | 2022-08-23 |
BR112015029367A8 (pt) | 2020-03-17 |
US20160113921A1 (en) | 2016-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2675847C2 (ru) | Комбинированные терапевтические средства, содержащие оксазолидинон-хинолоны, предназначенные для лечения бактериальных инфекций | |
JP6870029B2 (ja) | セフトロザン抗生物質組成物 | |
JP6114275B2 (ja) | 窒素含有化合物及びその使用 | |
JP2017128617A (ja) | 1,6−ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン−7−オン誘導体および細菌感染の処置におけるそれらの使用 | |
KR20190092566A (ko) | 항생제 내성 박테리아 균주에 의한 감염을 위한 아미딘 치환된 β-락탐 화합물 및 β-락타마제 억제제를 사용하는 조합 요법 | |
BR112013028813B1 (pt) | derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona e composições farmacêuticas que os compreendem | |
RU2524665C2 (ru) | Композиции и способы лечения, включающие цефтаролин | |
JP6678116B2 (ja) | 抗菌剤を含む医薬組成物 | |
JP6480870B2 (ja) | 細菌感染を処置するための組成物および方法 | |
JP5767745B2 (ja) | 抗菌剤とタゾバクタムとを含む組成物 | |
WO2008141764A1 (en) | Bactericidal anti-mrsa active pharmaceutical composition containing carbapenems | |
JP2010518142A (ja) | 三環式カルバペネムおよび抗生物質の抗菌的組み合わせ | |
AU2014200107B2 (en) | Compositions and methods of treatment comprising ceftaroline | |
JPH0347122A (ja) | 抗菌性組成物 | |
US20160175318A1 (en) | Compositions comprising antibacterial agent and tazobactam |