CN111170911A - 用于治疗细菌感染性疾病的截短侧耳素类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型截短侧耳素类化合物、它们的药物组合物及使用方法。此外，本发明还涉及用于治疗细菌感染的治疗方法，包括耐药性微生物造成的感染，包括多重耐药性微生物。

Description

用于治疗细菌感染性疾病的截短侧耳素类化合物
技术领域
本发明涉及新型截短侧耳素类化合物、它们的药物组合物及使用方法。此外，本发明还涉及用于治疗细菌感染的治疗方法，包括耐药性微生物造成的感染，包括多重耐药性微生物。
技术背景
截短侧耳素(pleuromutilin)，即下式的化合物，
Figure BDA0002221242680000011
为自然界存在的抗生素，如由担子菌纲截短侧耳(Basidomycetes Pleurotusmutilus)和帕氏侧耳(P.passeckerianus)产生，参见The Merck lndex，第13版，第7617条。已经开发出了许多其它的截短侧耳素类作为抗微生物剂，它们具有截短侧耳素的主环结构并且在侧链伯醇羟基上被取代。由于它们明显的抗微生物活性，因此己发现一系列截短侧耳素衍生物，如WO2008/113089中所公开的氨基-羟基-取代的环己基硫烷基乙酰基姆体林，抗菌活性较好。WO2008/11089中公开的14-O-{[(4-氨基-2-羟基-环己基)硫烷基]乙酰基)-姆体林类化合物，表现出较好应用前景，它们对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体具有较好的抑制活性，这些细菌与呼吸道和皮肤及皮肤结构感染相关的病原菌有关。
这些公开的截短侧耳素类衍生物，均是在侧链羟基上简单替换，没有在主结构母环上做修饰。所以现有公开的侧链修饰的截短侧耳素类衍生物抗耐药细菌活性不够强、体内稳定性比较差、口服吸收利用度不高、且还具有腹泻的副作用、甚至具有心脏毒性。
本发明在主结构母环上进行修饰，提供了新型截短侧耳素类衍生物。它们具有抗耐药细菌活性强、体内稳定性高、口服吸收利用度好、肺靶向性好、心脏毒性低，无腹泻副作用的优势。
发明详述
I、化合物
简单的说，本发明涉及新型截短侧耳素衍生物。本发明化合物具有以下结构式(I)或为其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式：
Figure BDA0002221242680000021
其中，
R1为羟基，氢或氘；
R2为羟基，氢，氘或氟；
R2‘为羟基，氢，氘或氟；
R3为羟基，氢，氘或氟；
R3’为羟基，氢，氘或氟；
R4为乙基，五氘代乙基，1，2-二氘代乙基，乙烯基，三氘代乙烯基，2，2-二氘代乙烯基；
M为氢或氘；
A为亚甲基，氧，-NH-，硫，亚砜基，砜基；
L为
Figure BDA0002221242680000022
Figure BDA0002221242680000023
当L为
Figure BDA0002221242680000031
时，其中
n为0～4；
m为0或1；
R5为氢或(C1-6)烷基；
R6为氢，(C3-6)环烷基，未取代的(C1-6)烷基，被一个或多个羟基、甲氧基、卤素、(C3-6)环烷基取代的(C1-6)烷基，或
R5和R6氢与它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环，所述杂环包含至少一个氮原子或一个氮原子和一个另外例如选自N或O的杂原子，或
R5为羟基且R6为甲酰基；
R7为OH，OR8，卤素原子，或
R8为未取代的(C1-6)烷基或(C3-6)环烷基，C2-18脂肪酰基，PEG(1-20)。
另一方面，本发明涉及的式(II)化合物，
Figure BDA0002221242680000032
其中，
n为0～4；
R1为羟基，氢或氘；
R2为羟基，氢，氘或氟；
R2‘为羟基，氢，氘或氟；
R3为羟基，氢，氘或氟；
R3’为羟基，氢，氘或氟；
R4为乙基，五氘代乙基，1，2-二氘代乙基，乙烯基，三氘代乙烯基，2，2-二氘代乙烯基；
M为氢或氘；
R5为氢或(C1-6)烷基；
R6为氢，(C3-6)环烷基，未取代的(C1-6)烷基，被一个或多个羟基、甲氧基、卤素、(C3-6)环烷基取代的(C1-6)烷基，或
R5和R6氢与它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环，所述杂环包含至少一个氮原子或一个氮原子和一个另外例如选自N或O的杂原子，或
R5为羟基且R6为甲酰基。
另一方面，本发明涉及的式(III)化合物，
Figure BDA0002221242680000041
其中，
n为0～4；
R1为羟基，氢或氘；
R2为羟基，氢，氘或氟；
R2‘为羟基，氢，氘或氟；
R3为羟基，氢，氘或氟；
R3’为羟基，氢，氘或氟；
R4为乙基，五氘代乙基，1，2-二氘代乙基，乙烯基，三氘代乙烯基，2，2-二氘代乙烯基；
M为氢或氘.
另一方面，本发明涉及的式(IV)化合物，
Figure BDA0002221242680000051
其中，
n为0～4；
R1为羟基，氢或氘；
R2为羟基，氢，氘或氟；
R2‘为羟基，氢，氘或氟；
R3为羟基，氢，氘或氟；
R3’为羟基，氢，氘或氟；
R4为乙基，1，2-二氘代乙基，乙烯基，2，2-二氘代乙烯基。
再一方面，本发明所述的如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的截短侧耳素衍生物、其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式，其由以下任一结构式表示：
Figure BDA0002221242680000052
Figure BDA0002221242680000061
Figure BDA0002221242680000071
Figure BDA0002221242680000081
Figure BDA0002221242680000091
Figure BDA0002221242680000101
Figure BDA0002221242680000111
本发明还涉及到一种药物组合物，其包含治疗有效量的单位剂量形式的上述化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
本发明还涉及到一种药物联用组合物，其包含治疗有效量的权利要求上述化合物和对微生物介导的疾病具有治疗活性的另一试剂。
本发明所述化合物、其N-氧化物或其前药，可以用于制备用于治疗由微生物介导的病症的药物的用途。
上述微生物介导的病症，可以选自全身感染性疾病、眼部感染性疾病、上呼吸道感染性疾病、下呼吸道感染性疾病、皮肤和软组织感染性疾病、急性窦炎、慢性支气管炎、社区获得性肺炎和医院获得性肺炎。
本发明的化合物通常以游离酸或游离碱的形式使用。可选择地，本发明化合物可以酸或碱盐的形式使用。可用本领域公知的方法制备本发明的游离氨基化合物的酸加合盐，并可从有机酸和无机酸制备。适合的酸包括马来酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、苯乙酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二醇酸、谷氨酸、苯甲酸、己二酸、苯甲酸、苯磺酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环己基氨基磺酸、乙磺酸、富马酸、谷氨酸、甘醇酸盐、半硫酸、2-羟基乙磺酸、庚酸、己酸、羟基马来酸、乳酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、2-萘磺酸、草酸、双羟基萘酸、苯基乙酸、二磷酸、苦味酸、三甲基乙酸、丙酸、奎尼酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸(对甲苯磺酸)、三氟乙酸和十一酸。适合的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸氢、氢碘酸、过硫酸和硫酸氢。碱式盐包括与羧酸根阴离子形成的盐，并包括与诸如选自碱金属盐如钠、锂和钾盐；碱土金属盐如铝、钙和镁盐；与有机碱的盐如胆碱、葡甲胺、哌嗪、二环己基胺盐和N-甲基-D-葡糖胺；以及与氨基酸的盐，如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等。因此，术语通式式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的“药物可接受的盐”应包括和所有可接受的盐形式。
碱性含氨基团可以用此类试剂季按化，如：低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基卤化物：二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基、二戊基硫酸酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基卤化物；芳基烷基卤化物如苄基溴及其它。无毒的生理学可接受的盐是优选的，尽管其它盐也可使用，例如用于分离或提纯该产物。该盐可以通过常规手段形成，例如通过使游离碱形式的产物与一当量或多当量的合适的酸在该盐不溶于其中的溶剂或介质中反应，在真空中或通过冷冻干燥去除溶剂，或通过在合适的离子交换树脂上使现有的盐的阴离子交换为另一阴离子。
前药的代表性的例子包括(但不限于)通式式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物的醇和胺官能团的乙酸盐(酯)、甲酸盐(酯)和安息香酸盐的衍生物。此外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以包括诸如甲酯、乙酯、丙酯等等的酯类。在羟基的情况下，可以包括诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等的混合酸酐类。通过通式(I)化合物及其代谢产物通过羟基或者氨基与长链脂肪醇或酸形成链脂肪醚、长链脂肪酯或者长链脂肪酰胺，实现长效化的效果，长链脂肪醇或酸如戊醇或酸、己醇或酸、庚醇或酸、辛醇或酸、壬醇或酸、癸醇或酸、月桂醇或酸、硬脂醇或酸、十八烷醇或酸等。
式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物具有一个或多个手性中心，要理解的是本发明包括所有此类立体异构体，包括对映体和非对映体。因此，要理解的是，只要某些式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物可能因一个或多个不对称碳原子而以光学活性或外消旋形式存在，本发明在其定义中包括具有上述活性的任何此类光学活性或外消旋形式。本发明包括具有本文中所定义的活性的所有此类立体异构体。
光学活性形式的合成可以通过本领域中公知的有机化学标准技术来进行，例如通过由光学活性原材料合成，或通过拆分外消旋形式。外消旋物可以使用己知方法分离为单独的对映体(参见例如Advanced Organic Chemistry:第三版:作者J March，第104-107页)。合适的方法包括通过使外消旋材料与手性助剂反应形成非对映体衍生物，接着例如通过色谱法分离分对映体，随后裂解辅助物类。类似地，上述活性可以使用下文中所述的标准实验室技术进行评估。
由此，在说明书通篇中，当提及式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物时，要理解的是术语化合物包括是截短侧耳素衍生物的异构体、异构体的混合物以及立体异构体。
与姆体林-三环(tricyclus)不对称碳原子连接的取代基的构型优选与天然截短侧耳素的构型相同。
立体异构体可以使用常规技术，例如色谱法或分级结晶法分离。该对映异构体可以通过例如经分级结晶法、拆分或HPLC分离外消旋体来分离。非对映异构体可以通过借助非对映异构体的不同物理性质的分离，例如通过分步结晶、HPLC或快速色谱法来分离。可选地可以通过在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下由手性原材料的手性合成或通过使用手性试剂的衍生化来制造具体的立体异构体。
当提供具体的立体异构体(无论是通过分离、通过手性合成或是通过其它方法提供)，有利地提供与相同化合物的其它立体异构体基本分离的立体异构体。在一个方面，含有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物的具体立体异构体的混合物可以含有少于30重量％、特别是少于20重量％和更特别少于10重量％的相同化合物的其它立体异构体。在另一方面，含有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物的具体立体异构体的混合物可以含有少于6重量％、特别是少于3重量％和更特别少于2重量％的该化合物的其它立体异构体。在另一方面，含有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物的具体立体异构体的混合物可以含有少于1重量％、特别是少于0.5重量％和更特别少于0.1重量％的该化合物的其它立体异构体。
要理解的是，只要某些上文定义的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物可以以互变异构形式存在，本发明在其定义中包含具有上述活性的任何此类互变异构形式。由此，本发明涉及式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物的所有互变异构形式，无论是否在说明书中明确地详细说明。
还要理解的是，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的某些化合物及其药学上可接受的盐可以以溶剂化以及非溶剂化形式如水合形式存在。要理解的是，本发明涵盖所有此类溶剂化形式。为了清楚起见，这包括该化合物的游离形式的溶剂化(例如水合)形式，以及该化合物的盐的溶剂化(例如水合)形式。
为了清楚起见，应当理解，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物以及本文中公开的任何实例或实施方案的原子意在涵盖该原子的所有同位素。例如，H(或氢)包括氢的任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C包括碳的任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O包括氧的任何同位素形式，包括16O、17O和18O；N包括氮的任何同位素形式，包括13N、14N和15N；P包括磷的任何同位素形式，包括31P和32P；S包括硫的任何同位素形式，包括32S和35S；F包括氟的任何同位素形式，包括19F和18F；Cl包括氯的任何同位素形式，包括35Cl、37Cl和36Cl等等。在一个方面，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物以相应于其天然存在丰度的量包含其中涵盖的原子的同位素。但是，在某些情况下，合意的是富含一种或多种通常天然以较低丰度存在的特定同位素的原子。例如，1H通常以大于99.98％的丰度存在,但是，在一个方面，本发明的化合物可以在其中存在H的一个或多个位置处富含1H或3H。在另一方面，当本发明的化合物富含放射性同位素，例如3H和14C时，该化合物可用于药物和/或底物组织分布测定中。要理解的是，本发明涵盖可用于治疗细菌感染的所有此类同位素形式。
II、使用方法
本发明的化合物具有通式式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)或为其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式表现出抗微生物活性。
例如下述的抗菌活性：抗革兰氏阳性菌，例如凝固酶阳性葡萄球菌(Staphylococci)如金黄色葡萄球菌(Staphy lococcus aureus)，凝固酶阴性葡萄球菌如表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)，和链球菌(Streptococci)如酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，肠球菌(Enterococci)如屎肠球菌(Enterococcusfaecium)，以及单核细胞增多性李司忒菌(Listeria monocytogenes)；和抗革兰氏阴性菌诸如莫拉菌属(Moraxella)如粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrha1is)、和嗜血菌属如流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、和军团菌属如嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、奈瑟球菌科如淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)；以及抗支原体(Mycoplasms)，衣原体(Chlamydia)，和专性厌氧菌如脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、难辨梭菌(Clostridium difficile)、梭菌属(Fusobacterium spp.)、和丙酸杆菌属(Propionibacterium spp.)。
抗需氧菌的体外活性通过琼脂稀释试验或微量稀释试验按照临床实验室标准委员会(Clinical和Laboratory Standards Institute)(CLSI，前身NCCLS)文件号M7-A7Vo1.26,No.2:“Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria that Grow Aerobically-Approved Standard；第七版(2006)”进行测定：抗厌氧菌的试验按照临床实验室标准委员会(CLSI，前NCCLS)文件号Mll-A6，Vo1.24，No.2:“Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria-Approved Standard；第六版(2004)”进行：和体内活性通过败血病小鼠模型抗金黄色葡萄球菌进行测试。
因此本发明化合物适合治疗和预防微生物例如细菌介导的疾病。可以治疗的疾病也包括例如螺杆菌属(Helicobacter)如幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)介导的疾病和结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)介导的疾病。可以治疗的疾病也包括一般炎性疾病，其中所述炎症例如包括粉刺是由微生物介导的。
另一方面，本发明提供了用作药物、优选用作抗微生物诸如抗生素和例如抗厌氧药物的本发明化合物。
另一方面，本发明提供了用于粉刺治疗的本发明化合物。
又一方面，本发明提供了用于制备治疗疾病以及治疗粉刺的药物的本发明化合物，所述疾病是由微生物诸如细菌介导的，例如由细菌介导的疾病，所述细菌例如选自葡萄球菌、链球菌、肠球菌；由细菌介导的疾病，所述细菌例如选自莫拉菌属、嗜血菌属、军团菌属、奈瑟球菌科；由螺杆菌属介导的疾病；由结核分枝杆菌介导的疾病；由支原体，衣原体和专性厌氧菌介导的疾病。
本发明的化合物具有通式式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)或为其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式在制备用于治疗细菌感染介导的人类疾病病况的药物中的用途。
本发明的化合物还适宜用作兽药，例如兽用活性化合物，例如用于预防和治疗动物例如家禽、猪和牛中的微生物例如细菌性疾病：和例如用于人工授精以及卵浸泡技术的稀释液体。另一方面，本发明提供了用作兽药的本发明化合物。又一方面，本发明提供了用于制备用作兽药的兽用组合物的本发明化合物。另一方面，本发明提供了预防和治疗微生物例如细菌性疾病的兽医方法，其包括给需要这种治疗的受试者施用有效量的例如以兽药组合物形式的本发明化合物。
在一个方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指妇科感染。在另一方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指呼吸道感染(RTI)。在又一方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指性传播疾病。在再一方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指***(UTI)。在进一步的方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指慢性支气管炎的急性发作(ACEB)。在再进一步的方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指急性中耳炎。在一个方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指急性窦炎。在另一方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指耐药性细菌造成的感染。在又一方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指与导管相关的败血病。在再一方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指软下疳。在进一步的方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指衣原体。在再进一步的方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指社区获得性肺炎(CAP)。在再进一步的方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指复杂性皮肤和皮肤结构感染。在一个方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指非复杂性皮肤和皮肤结构感染。在另一方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指心内膜炎。在又一方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指发热性嗜中性球减少症。在再一方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指***脑膜炎。在进一步的方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指***性尿道炎。在再进一步的方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指医院获得性肺炎(HAP)。在再一方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指骨髓炎。在进一步的方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指败血病。在再进一步的方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指梅毒。在进一步的方面，术语"感染"和"细菌感染"可以指腹内感染(IAI)。
在本发明的一个实施方案中，术语"感染"和"细菌感染"指的是革兰氏阴性菌造成的感染，也称为"革兰氏阴性感染"。在该实施方案的一个方面，该革兰氏阴性感染是耐受一种或多种抗菌素的感染。在该实施方案的一个方面，该革兰氏阴性感染是耐受多种药物的感染。
在本发明的一个实施方案中，术语"感染"和"细菌感染"指的是革兰氏阳性菌造成的感染，也称为"革兰氏阳性感染"。在该实施方案的一个方面，该革兰氏阳性感染是耐受一种或多种抗菌素的感染。在该实施方案的一个方面，该革兰氏阳性感染是耐受多种药物的感染。
本发明的化合物具有通式式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)或为其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式可以与属于但不限于棒曲霉素类(clavams)、碳青霉烯类、大环内酯类、青霉素和/或头孢菌素类的任何抗生素结合施用。在本发明的一个方面中，本发明的化合物与以下的一种或多种结合：青霉素、甲氧西林、苯唑西林、萘夫西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、替莫西林、阿莫西林、氨苄青霉素、阿莫克拉、阿洛因林、羧苄西林、替卡因林、美洛因林、哌拉西林、头孢氨苄、头孢噻吩、CXA-101、头孢唑啉、头孢克洛、头孢呋辛、头孢孟多、头孢替坦、头跑西丁、头孢曲松、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢克肟、头孢比罗酯、头孢吡肟、头孢匹罗、ceftaroline、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、法罗培南、硫培南、多利培南、PZ-601(Protez Pharmaceuticals)、ME1036(Forest Labs)、BAL30072、MC-1、托莫培南(tomopenem)、替比培南、氨曲南、替吉莫南、诺卡杀菌素A或烟草素(tabtoxinine)–β-内酰胺。
在本发明的一个方面中，本发明的化合物与以下的一种或多种结合：氨基糖苷类、壮观霉素、大环内酯、酮内酯、链阳性菌素、恶唑烷酮、四环素、氟喹诺酮、香豆素抗生素、糖肽、脂糖肽类、硝基咪唑类、安沙霉素、利胆醇、莫匹罗星(mupirocyn)、磷霉素、托普霉素、利奈唑胺、达托霉素、万古霉素、他唑巴坦、阿维巴坦、克拉维酸、LK-157、LK-176、SA-1-204、SA-2-13、BLI-489(Pfizer/Wyeth)、BAL0029880(Baselea)和/或relebactam(MK7655)。
III、制剂
本发明化合物或其药学上可接受的盐的纯净形式或适当药学组合物可通过任何可接受的投予起类似效用的药剂的模式投予。本发明药学组合物可通过将本发明化合物与适当药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制成，并且可调配成固体、半固体、液体或气体形式制剂，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球体和气雾剂。投予所述药学组合物的典型途径包括(但不限于)经口、局部、透皮、吸入、不经肠、舌下、颊、直肠、***和鼻内投药。如本文中所使用，术语不经肠包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。本发明药学组合物经调配，以允许在对患者投予组合物后，其中所含活性成分是生物可利用的。将被投予个体或患者的组合物里一种或多种剂量单位的形式，其中，例如胶囊剂可为单一剂量单位，而含气雾剂形式的本发明化合物的容器可容纳多个剂量单位。制备所述剂型的实际方法为所属领域技术人员己知，或将为其所知悉。欲投予的组合物在任何情况下都将含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以便根据本发明的示教治疗所关注的疾病或病状。
IV.药物组合物
本发明药学组合物可呈固体或液体形式。一方面，载剂为微粒，以致组合物例如呈片剂或散剂形式。载剂可为液体，而组合物为例如口服糖浆、可注射液体，或适用于例如吸入投药的气雾剂。当欲口服时，药学组合物优选自固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式包括在本文中视为固体或液体的形式中。对于口服固体组合物，可将药学组合物调配成散剂、颗粒剂、压缩片剂、丸剂、胶囊、咀嚼片、粉片等形式。此类固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载剂。此外，还可存在一种或多种以下物质:粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄瓦胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如海藻酸、海藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂，例如胶状二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或甜橙调味剂；和着色剂。
当药学组合物为胶囊形式，例如为明胶胶囊时，除上述类型的物质以外，其还可含有液体载剂，例如聚乙二醇或油。药学组合物可为液体形式，例如酊剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。此液体可口服，或通过注射递送，作为两个实例。当欲口服时，优选组合物除含有本发明化合物以外，还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和风味增强剂中的一种或多种。在打算通过注射投予的组合物中，可包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
不管是溶液、悬浮液或是其它类似形式的本发明液体药学组合物，均可包括以下一种或多种佐剂:无菌稀释剂，例如注射用水，生理盐水溶液，优选生理盐水，林格氏溶液(Ringer's solution)、等渗氯化钠、不挥发油(例如合成单或二酸甘油酯，其可用作溶剂或悬浮介质)、聚乙二醇、甘油、丙二醇等溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节张力的试剂，例如氧化钠或右旋糖。不经肠制剂可封装于由玻璃或塑料制成的安剖、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射药学组合物优选为无菌的。
欲不经肠投予或口服的本发明液体药学组合物应含有一定量本发明化合物，以致能获得合适剂量。本发明药学组合物可打算经局部投予，在此情况中，载剂宜包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。例如，此基质可包含以下一种或多种:石蜡油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油，稀释剂(例如水和醇)，以及乳化剂和稳定剂。供局部投予的药学组合物中可存在增稠剂。如果打算透皮投药，则组合物可包括透皮贴片或离子电渗装置。
本发明药学组合物可打算经直肠投予，以栓剂形式为例，其将在直肠中熔融，并释放出药物。供直肠投药的组合物可含有油性基质作为合适的无刺激性赋形剂。所述基质包括(但不限于)羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本发明药学组合物可包括改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种物质。例如，此组合物可包括在活性成分周围形成包覆外壳的物质。形成包覆外壳的物质通常为惰性，并且可选自例如糖、虫胶和其它肠溶衣剂。或者，可将活性成分包入明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明药学组合物可包括一种结合本发明化合物并由此帮助化合物递送的试剂。具有此能力的合适试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明药学组合物可由可以气雾剂形式投予的剂量单位组成。术语气雾剂用于表示从胶状种类到由加压包装组成的***的多种***。递送可通过液化或压缩气体进行，或通过分配活性成分的合适泵***进行。本发明化合物的气雾剂可呈单相、两相或三相***递送，以递送活性成分。气雾剂的边送包括必要的容器、启动器、阀门、子容器等，其一起可形成套件。所属领域技术人员无需过多实验即可确定优选的气雾剂。
本发明药学组合物可利用制药领域中众所周知的方法制成。例如，可通过将本发明化合物与无菌蒸馏水组合以形成溶液，来制备欲通过注射投予的药学组合物。可添加表面活性剂，以便利形成均匀溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明化合物非共价相互作用，由此促进化合物在水性递送***中溶解或均匀悬浮的化合物。
对于可注射制剂的载体，使用，例如，蒸馏水、或生理盐溶液、葡萄糖溶液、其他等渗溶液。胶囊，粉剂，颗粒剂或片剂的载体以与己知药用赋形剂(例如淀粉，麦芽糖，蔗糖，碳酸钙或磷酸钙)，粘合剂(例如淀粉，***胶，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素或结晶纤维素)，润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石)和崩解剂(例如羧甲基纤维素和滑石)的混合物使用。因此，用于本说明书中的医药组合物和抗菌组合物可以只含式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)或为其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式，或者含有如上所述的载体，或者含有适量的任何其它合适的抗菌化合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐是以治疗有效量投予，所述治疗有效量将视多种因素而变化，包括所用特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时间长度；患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食；投药模式和时间；***速率；药物组合；特定病症或病状的严重程度；以及承受疗法的个体。
本发明化合物或其药学上可接受的衍生物也可在投予一种或多种其它治疗剂的同时、之前或之后投予。此组合疗法包括投予含有本发明化合物和一种或多种其它活性剂的单一药学给药制剂，以及投予本发明化合物与各活性剂自己的单独药学给药制剂。例如，本发明化合物与另一活性剂可以单一口服给药组合物(例如片剂或胶囊)一起投予患者，或各药剂以单独口服给药制剂投予。在使用单独给药制剂的情况下，本发明化合物与一种或多种额外活性剂可基本上在同一时间(即同时)或在单独错开的时间(即相继)投予；组合疗法应理解为包括所有这些方案。
本发明的药用组合根据疾病状态、给药途径、患者年龄或者体重的不同，给药剂量会做调整。对于成人口服给药，通常为0.1-100mg/kg/天，较佳为1-60mg/kg/天。本发明适宜的给药剂量需要考虑患者的年龄、体重、病情、给药途径等进行设定，口服给药通常为0.5-100mg/kg/天，较佳为1-60mg/kg/天范围内。非口服给药时，本发明药用组合物给药剂量根据不同给药途径差异较大，但通常为0.05-50mg/kg/天，较佳为1-20mg/kg/天范围内。
本发明化合物的给药量根据给药方法、患者的年龄、体重、状态和疾病的种类而不同，但通常对于口服给药的情况，成人每1天的给药量约为0.5mg-3000mg、优选约100mg-2000mg。根据需要可以分开给药。另外，对于非口服给药的情况，成人每1天的给药量约为1mg-10000mg、优选约10mg-1000mg。应了解，在本发明中，所述化学式的取代基和/或变量的组合只有在其产生稳定化合物的情况下才是允许的。
V.实施例
俗名姆体林是指IUPAC***名(1S，2R，3S，4S，6R，7R，8R，14R)-3，6-二羟基-2，4，7，14-四甲基-4-乙烯基-三环[5.4.3.01,8]十四烷-9-酮。在这些实施例中，截短侧耳素衍生物，例如BC-3781，的编号类似于H.Berner(Berner，H.；Schulz,G.；SchneiderH.Tetrahedron 1980,36,1807-1811.)所述的姆体林的编号***:
Figure BDA0002221242680000201
根据中国专利CN201410406131.X制备得到14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-姆体林(BC-3781)。
本发明中的某些优选实施例方案在以下非限制性实施例中说明性示出。试剂是商购或根据文献的方法制备得到。
本发明公开的新型截短侧耳素衍生物可通过微生物转化或者有机化学领域公知常识的方法制备。必要时，任选利用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离和提纯反应产物。此类物质任选用常规手段包括物理常数和光谱数据来表征。
本发明中的某些优选实施例方案在以下非限制性实施例中说明性示出。试剂是商购或根据文献的方法制备得到。
质谱：在Waters单四级杆质谱仪上以交替正负离子模式，利用流动注射记录电喷雾质谱图。质量范围120-2000Da，毛细管电压设置为4500V，氮气用于雾化。
LC-MS波谱仪检测器，Waters，PDA(200-320nm)，质量检测器：ZQ
洗脱剂：A:含0.05％三氟乙酸的乙腈；B:乙腈/水＝1/9(v/v)含0.05％三氟乙酸。
实施例1.14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-2，2，4-三氘代姆体林合成路线如下：
Figure BDA0002221242680000211
实施例1 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-2，2，4-三氘代姆体林
19.8g中间体5溶于40ml异丙醇，室温下搅拌。加入35g 85％磷酸，升温至50℃，反应18hr，TLC检测反应完全。冷却至室温，加入150ml二氯甲烷。冷却反应液至5-10℃并控温，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节PH7-8，萃取，二氯甲烷层再次萃取水层一次，合并二氯甲烷层，水洗1次，饱和氯化钠溶液洗涤一次。减压浓缩至粘稠状，加入200ml MTBE，打浆1hr，得到实施例1化合物。LC-Ms ESI+：511.3[M+H]+,533.3[M+Na]+氘代率98.5％.
1H-NMR(CDCl3,400MHz，部分特征峰):0.75(3H，d)，0.88-0.90(3H,d),1.23(3H,s),1.46(3H,s),1.90-1.94(1H,m),2.18-2.23(1H,m),2.93-2.81(1H,m),3.23-3.26(2H,AB),3.38(1H,m),3.42-3.48(1H,m),5.19-5.23(2H,m),5.82-5.84(1H,d),6.49-6.53(1H,m).
中间体1：2，2，4-三氘代姆体林
10g截短侧耳素(江苏丰源生物工程有限公司)，加入80mL氘代甲醇搅拌溶解，加入40g氘水(购自萨恩化学技术(上海)有限公司)，加入7.5g 40％的NaOD溶液(购自萨恩化学技术(上海)有限公司)，40℃搅拌20hr，TLC检测反应完全。减压蒸去甲醇，稀盐酸调节PH至5-6，二氯甲烷萃取。二氯甲烷层旋干得到白色固体8.6g。LC-Ms ESI+：346.2[M+Na]+，氘代率98.6％.
1H-NMR(CDCl3,300MHz,部分特征峰):0.93-0.99(6H,m),1.12-1.18(4H,m),1.31-1.78(14H,m),1.89-1.93(1H,m),2.19-2.22(1H,m),3.42(1H,m),4.36(1H,m),5.29-5.40(2H,m),6.13-6.21(1H,m).
中间体2：(R)-(3-环己烯基)-氨基甲酸叔丁酯
将61g(R)-3-环己烯甲酸(购自萨恩化学技术(上海)有限公司)和600mL甲苯，室温条件下，加到反应瓶中搅拌。滴加53.8g三乙胺，滴毕搅拌30min。然后滴加140g DPPA(叠氮磷酸二苯酯)，温度缓慢升高至95℃，维持搅拌15min后，加热回流。TLC检测原料消失，将反应液降温至80℃，滴加180g叔丁醇，接着加入1.6g CuCl。然后将所有混合物升温至100℃，再搅拌50min，TLC检测反应完全。冷却反应液，加入4L碳酸氢钠饱和水溶液。混合物搅拌2hr。过滤，母液萃取，有机层水洗2次，减压蒸去母液得到粗品。粗品经过快速硅胶柱层析纯化，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，得到81.1g固体。
中间体3：(1R，3R，6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
加入135g m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)和730mL二氯甲烷到反应器中，混合物降温至10-15℃。缓慢滴加90g(R)-(3-环己烯基)-氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷(150ml)溶液，反应体系维持在25℃以下，补加45ml二氯甲烷，加毕搅拌50min，然后升温至回流，回流反应2hr，TLC检测反应完全。降温反应液至-5-0℃，搅拌2hr，过滤，滤液用10％硫代硫酸钠溶液洗涤2次，10％碳酸氢钠溶液洗涤2次，水洗2次，减压浓缩至最小体积，加入甲苯再次减压蒸馏，重复操作1次，最后得到中间体3的甲苯溶液(含量75％)。
中间体4:{(1R,2R,4R)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基-硫烷基}-乙酸
27.3g上述中间体3的甲苯溶液(含量75％)，加入30ml甲苯，室温搅拌。30℃以下，滴加9g硫代巯基乙酸/10ml甲苯溶液。加入0.85g四丁基氯化铵一水合物，加热到40-45℃，搅拌反应4hr，TLC检测反应完全。反应液降温至15℃，反应液中滴加5％碳酸氢钠水溶液，条件PH至6-7，萃取，水洗2次。有机层浓缩得到油状物，用甲苯/庚烷重结晶，真空干燥，得到中间体4。
中间体5:14-O-{[(1R,2R,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-2，2，4-三氘代姆体林
14g中间体4溶于60ml二氯甲烷，降温至0-5℃，滴加4.6g草酰氯，滴加0.7g DMF，加毕升温至室温，搅拌30min。减压蒸去溶剂，20ml二氯甲烷带3次。得到酰氯中间体溶于40ml二氯甲烷备用。
14.8g 2，2，4-三氘代姆体林溶于100ml二氯甲烷，降温至5-10℃，缓慢滴加5.6g三乙胺，缓慢滴加上述酰氯中间体溶液(三乙胺和酰氯溶液同时滴加)。加毕，升温至15-20℃。反应2hr，TLC检测反应终止。向反应液中加入水，萃取得到二氯甲烷层，水洗2次，减压蒸馏，快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂。得到16.9g白色固体，14-O-{[(1R,2R,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-2，2，4-三氘代姆体林。LC-Ms ESI+：656.3[M+2Na]+。
实施例2.14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-2，2-二氘代姆体林
合成路线如下：
Figure BDA0002221242680000231
实施例2 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-2，2-二氘代姆体林
19.8g中间体7溶于40ml异丙醇，室温下搅拌。加入35g 85％磷酸，升温至50℃，反应18hr，TLC检测反应完全。冷却至室温，加入150ml二氯甲烷。冷却反应液至5-10℃并控温，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节PH7-8，萃取，二氯甲烷层再次萃取水层一次，合并二氯甲烷层，水洗1次，饱和氯化钠溶液洗涤一次。减压浓缩至粘稠状，加入200ml MTBE，打浆1hr，得到实施例2化合物。LC-Ms ESI+：510.3[M+H]+,氘代率95.1％.
1H-NMR(CDCl3,400MHz，部分特征峰):0.76(3H，d)，0.89-0.91(3H,d),1.22(3H,s),1.46(3H,s),1.92-1.95(1H,m),2.19-2.24(1H,m),2.66(1H,s),2.81-2.92(1H,m),3.25-3.27(2H,AB),3.39(1H,m),3.41-3.49(1H,m),5.20-5.23(2H,m),5.83-5.86(1H,d),6.50-6.55(1H,m).
中间体6：2，2-二氘代姆体林
10g截短侧耳素，加入80ml甲醇搅拌溶解，加入40g水，加入7.5g 40％的NaOH溶液，40℃搅拌8hr，TLC检测反应完全。2N盐酸调节ph至5-6，二氯甲烷萃取，水洗一次。有机层减压蒸去溶剂，加入50ml甲醇再次蒸干。然后加入80ml氘代甲醇搅拌溶解，加入10g氘水，加入0.125g 40％的NaOD溶液，40℃搅拌10hr.稀盐酸酸化，二氯甲烷萃取，二氯甲烷层旋干得到白色固体，白色固体再次溶于60ml氘代甲醇搅拌溶解，加入6g氘水，加入0.10g 40％的NaOD溶液，40℃搅拌10hr.稀盐酸酸化，二氯甲烷萃取，二氯甲烷层旋干得到白色固体6.5g。LC-Ms ESI+：345.2[M+Na]+，氘代率95.8％.
1H-NMR(CDCl3,300MHz,部分特征峰):0.90-0.98(6H,m),1.10-1.18(4H,m),1.29-1.76(14H,m),1.91-2.00(1H,m),2.18-2.21(1H,m),2.65(1H,s),3.44(1H,m),4.35(1H,m),5.28-5.38(2H,m),6.11-6.19(1H,m).
中间体7:14-O-{[(1R,2R,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-2，2-二氘代姆体林
14g中间体4溶于60ml二氯甲烷，降温至0-5℃，滴加4.6g草酰氯，滴加0.7g DMF，加毕升温至室温，搅拌30min。减压蒸去溶剂，20ml二氯甲烷带3次。得到酰氯中间体溶于40ml二氯甲烷备用。
14.8g 2，2-二氘代姆体林溶于100ml二氯甲烷，降温至5-10℃，缓慢滴加5.6g三乙胺，缓慢滴加上述酰氯中间体溶液(三乙胺和酰氯溶液同时滴加)。加毕，升温至15-20℃。反应2hr，TLC检测反应终止。向反应液中加入水，萃取得到二氯甲烷层，水洗2次，减压蒸馏，快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂。得到15.3g白色固体，14-O-{[(1R,2R,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-2，2-二氘代姆体林。LC-Ms ESI+：632.4[M+Na]+。
实施例3.14-O-{[(1R,2R,4R)-4-乙基氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-2，2，4-三氘代姆体林
Figure BDA0002221242680000251
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-2，2，4-三氘代姆体林1.8g溶于20ml二氯甲烷，加入5.6ml乙醛，0.14ml浓硫酸，室温搅拌3hr。向反应混合物中加入1.5g三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌4hr。溶液水淬灭，二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩，快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇/氨水梯度洗脱。得到0.36g目标产物。LC-Ms ESI+：561.3[M+Na]+,氘代率98.6％.
1H-NMR(CDCl3,400MHz，部分特征峰):0.71(3H，d)，0.88-0.90(3H,d),1.13(t,3H，NCH2CH3)，1.20(3H,s),1.41(3H,s),1.89-1.92(1H,m),2.15-2.21(1H,m),2.65(q,2H，NCH2)，2.90-2.79(1H,m),3.21-3.26(2H,AB),3.35(1H,m),3.40-3.45(1H,m),5.18-5.24(2H,m),5.81-5.83(1H,d),6.45-6.51(1H,m).
实施例4.14-O-{[(1R,2R,4R)-4-二乙基氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-2，2，4-三氘代姆体林
Figure BDA0002221242680000252
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-二乙基氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-2，2，4-三氘代姆体林3g溶于30ml丙酮/乙腈(1：1)，加入1.73g碳酸氢钠，室温搅拌30min。向反应混合物中加入2.75g碘乙烷，搅拌18hr。溶液水淬灭，二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩，快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇/氨水梯度洗脱。得到1.5g目标产物。LC-Ms ESI+：589.4[M+Na]+,氘代率98.4％.
1H-NMR(CDCl3,400MHz，部分特征峰):0.70(3H，d)，0.88-0.91(3H,d),0.98(t,6H，NCH2CH3)，1.15(3H,s),1.40(3H,s),1.89-1.92(1H,m),2.15-2.21(1H,m),2.55(m,4H，NCH2)，2.79-2.81(1H,m),3.22-3.25(2H,AB),3.36(1H,m),3.41-3.44(1H,m),5.19-5.26(2H,m),5.80-5.84(1H,d),6.44-6.52(1H,m).
实施例5.14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-19，20-二氢-2，2，4-三氘代姆体林
Figure BDA0002221242680000261
加入14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-2，2，4-三氘代姆体林1g，溶于20ml甲醇。加入10％钯/炭0.6g，25℃连续氢化8hr。反应完毕，过滤，滤饼用甲醇洗涤。滤液旋干，快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇/氨水梯度洗脱。得到0.8g 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-19，20-二氢-2，2，4-三氘代姆体林。LC-Ms ESI+：535.3[M+Na]+,氘代率98.4％.
实施例6.14-O-{[(1S,2S,4S)-4-氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-2，2，4-三氘代姆体林
合成路线如下：
Figure BDA0002221242680000262
实施例6 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-2，2，4-三氘代姆体林
18.8g中间体11溶于40ml异丙醇，室温下搅拌。加入35g 85％磷酸，升温至50℃，反应18hr，TLC检测反应完全。冷却至室温，加入150ml二氯甲烷。冷却反应液至5-10℃并控温，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节PH7-8，萃取，二氯甲烷层再次萃取水层一次，合并二氯甲烷层，水洗1次，饱和氯化钠溶液洗涤一次。减压浓缩至粘稠状，加入260ml MTBE，打浆2hr，得到实施例16化合物。LC-Ms ESI+：511.3[M+H]+,533.3[M+Na]+氘代率98.5％.
中间体8：(R)-(3-环己烯基)-氨基甲酸叔丁酯
中间体8的制备工艺参见中间体2的制备，区别在于，把(R)-3-环己烯甲酸替换成(S)-3-环己烯甲酸(购自萨恩化学技术(上海)有限公司).
中间体9：(1S，3S，6R)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
中间体9的制备工艺参见中间体3的制备，区别在于，把(S)-(3-环己烯基)-氨基甲酸叔丁酯替换成(R)-(3-环己烯基)-氨基甲酸叔丁酯.
中间体10:{(1S,2S,4S)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基-硫烷基}-乙酸
中间体10的制备工艺参见中间体4的制备，区别在于，把中间体3替换成(1S，3S，6R)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-氨基甲酸叔丁酯.
中间体11:14-O-{[(1S,2S,4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基环己基-硫烷基]乙酰基}-2，2，4-三氘代姆体林
中间体11的制备工艺参见中间体5的制备，区别在于，把中间体4替换成{(1S,2S,4S)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基-硫烷基}-乙酸.
LC-Ms ESI+：656.3[M+2Na]+。
VI.表格化合物：
使用以上类似方案，制备以下表格化合物及其单一的对映异构体。
表1：表格化合物结构
Figure BDA0002221242680000271
Figure BDA0002221242680000281
Figure BDA0002221242680000291
Figure BDA0002221242680000301
Figure BDA0002221242680000311
Figure BDA0002221242680000321
Figure BDA0002221242680000331
Figure BDA0002221242680000341
Figure BDA0002221242680000351
Figure BDA0002221242680000361
Figure BDA0002221242680000371
VII.生物活性评价：
1.培养基及试剂材料
MH肉汤培养基，MH琼脂培养基，营养肉汤培养基，营养琼脂培养基，血平板，环磷酰胺，无菌塑料平板，无菌96孔板，阿奇霉素(购自萨恩化学技术(上海)有限公司)，利奈唑胺(购自萨恩化学技术(上海)有限公司)，左氧氟沙星(购自萨恩化学技术(上海)有限公司)，莫西沙星(购自萨恩化学技术(上海)有限公司)，BC-3781(自制)。
2.主要仪器
恒温培养箱，生物安全柜，立式压力蒸汽灭菌器,高效液相色谱－四极杆串联质谱联用仪(含日本岛津高效液相色谱***(LC-20A)、美国AB质谱***(API4000)、电喷雾离子源、及Analyst 1.5.1工作站)分析检测.
3.试验菌种和动物
所有菌种均购自ATCC和CVCC：S.aureus(金黄色葡萄球菌)；MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)；S.pyogenes,group A streptococci；S.agalactiae,group Bstreptococci；E.faecium；S.pneumoniae；H.influenzae；M.catarrhalis；M.pneumoniae.
试验动物为SPF级Balb\c小鼠，购自扬州大学实验动物中心。
4.MIC(最小抑菌浓度)测定
最低抑制浓度(MIC)是根据M7-A7[2006]，通过参考临床与实验室标准学会(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)微量肉汤稀释法测定。利用不同细菌微生物的质量控制范围，以及有关比较物的阐释标准，都如CLSI M100-S1[2007]中所发表。简单地说，在穆勒辛顿肉汤(Mueller Hinton Borth)中制备2X浓度测试化合物的连续2倍稀释液。将化合物稀释液以1：1比例与细菌接种物混合于96孔分析板中。所述接种物是由前一天制备的琼脂板中的菌落的悬浮液制备而成。将细菌悬浮于无菌生理盐水中，并添加到各分析板中，以获得最后浓度为5X 105CFU/mL。在35℃下，在环境空气中培育板20小时。所测定的MIC是当与未经处理的对照组比较时，导致观察不到细菌生长的测试化合物的最低浓度。每组重复3次。
5.动物药效测试
体内感染小鼠模型
选取重量20-25g SPF级Balb\c小鼠分组，每组6只雌性小鼠，饲养7天后进行试验。实验前4天注射150mg/kg，实验前1天注射100mg/kg环磷酰胺注射液。将两个细菌S.pneumoniae和S.aureus按照50μL 106CFU的剂量接种至小鼠腹腔(参照TatedaKet.al；AAC1996),每组每个菌种接种5只小鼠.注射120min后皮下注射相应浓度的药液(小鼠体内药物浓度为1.25-320mg/kg/day)，一天分两次给药。治疗24小时后，记录小鼠腹泻情况(无腹泻-，轻度腹泻+，中度腹泻++，重度腹泻有脱水现象+++)，然后无菌摘除小鼠的肺组织，通过琼脂板测定感染部位的细菌数目。PRSP(penicillin-resistant S.pneumoniae)；MRSA(methicillin-resistant S.aureus)。
药代动力学参数测试
35-70mg/kg给药单剂量,皮下注射,非中性粒细胞减少的小鼠(未给予环磷酰胺注射),检测小鼠的药代参数.给药0hr到给药后5.5hr,记录中间7个点血浆和肺泡灌洗数据.使用LC-MS/MS测试PK样品。通过计算尿药浓度与即时血浆浓度的比值，得到肺泡灌洗上皮黏液层药物浓度(ELF)。体外平衡透析的方法测到血浆游离药物约占20％.
数据分析
使用希尔型模型(Hill-type)，对每个分离株与基线相比的暴露水平(血浆和ELF)和24h治疗后反应(ΔCFU/肺)，与游离药物血浆和ELF暴露之间的关系进行了比较。并且通过基于S.pneumoniae和S.aureu收集的数据进一步评估了这种关系。通过使用上述关系，确定了与每种病原体的1-和2-log10CFU reduction从基线降低相关的AUC：MIC比值。第一次给药后1-log10CFU reduction；第二次给药后2-log10CFU reduction.药物肺部靶向指数＝AUC(ELF)：AUC(血浆游离药物)。
6.hERG试验
为了评价心电图QT间期延长的风险，使用表达human ether-a-go-go相关基因(hERG)通道的HEK293细胞，研究对于在心室复极过程中起重要作用的延迟整流K+电流(IKr)的作用。
使用全自动膜片钳***，通过全细胞膜片钳法记录将细胞保持在-80mV的膜电位后，给予2秒钟+50mV的除极化剌激、进一步给予2秒钟-50mV的复极化剌激时引发的I Kr。在产生的电流稳定后，使以目的浓度溶解了受试物质的细胞外液(NaCl:137mmol/L、KCl:4mmol/L、CaCl2:1.8mmol/L,MgCl2-6H2O:1mmol/L、葡萄糖:10mmol/L、HEPES:10mmol/L、pH7.4)在室温条件下适用于细胞10分钟。由所得的IKr，使用分析软件以静止膜电位的电流值为基准测量最大尾电流的绝对值。进一步地，算出相对于受试物质适用前的最大尾电流的抑制率，与介质适用组(0.1％DMSO溶液)比较，评价受试物质对于IKr的影响。
7.生物活性试验结果
本发明公开的化合物包括实施例化合物和表格化合物体外抗菌活性都表现出MIC90小于100μg/ml，优先的化合物MIC90小于50μg/ml，进一步优先的化合物MIC90小于10μg/ml，其中代表性实施例生物活性如下。
实施例代表性化合物体外活性试验结果如表2，所有实施例化合物对革兰氏阳性菌(如S.aureus，S.pneumoniae，MRSA，S.pyogenes,group A streptococci，S.agalactiae,group B streptococci)、革兰氏阴性菌(如H.influenzae，M.catarrhalis)、非典型病原微生物(M.pneumoniae)等均有显著的抑制效果。其中，所有菌株测试中，实施例化合物1和2MIC90是BC-3781 1倍以上。尤其针对S.agalactiae,group B streptococci，实施例化合物1MIC90为0.02μg/ml，化合物2MIC90是0.01μg/ml，体外活性分别是BC-3781(MIC90 0.05μg/ml)的2.5倍和5倍。试验结果提示，实施例化合物较现有临床上主流抗生素如阿奇霉素、利奈唑胺、莫西沙星以及BC-3781在临床中具有更优的抗菌疗效。体外试验9个菌株可以引起全身性感染性疾病或者部分器官的感染性疾病，也是呼吸道感染、以及肺部感染的常见菌株，说明实施例化合物有望在临床上用于治疗全身性感染性疾病、部分器官的感染性疾病，尤其用于治疗上呼吸道感染、下呼吸道感染、肺部感染性疾病。
表2.实施例化合物体外抗菌活性测试结果
Figure BDA0002221242680000391
Figure BDA0002221242680000401
Figure BDA0002221242680000411
比值(血浆游离药物AUC：MIC90)通过血浆中的药物浓度与MIC90比值，说明药物血管中抑制细菌的能力，数值越大，体内抗菌能力越强。比值(ELF AUC：MIC)通过血浆中的药物浓度与MIC90比值说明药物血管中抑制细菌的能力，数值越大，体内抗菌能力越强。肺部靶向指数＝AUC(ELF)：AUC(血浆游离药物)，一定程度上阐述的是药物在肺部分布/血液分布，数值越大，药物肺靶向性越高。
实施例代表性化合物在PRSP(penicillin-resistant S.pneumoniae)肺部感染小鼠模型中体内抗菌活性测试结果如表3.BC-3781在第一次和第二次给药后，比值(血浆游离药物AUC：MIC90)小于1，说明在血液中的抗菌能力很弱。实施例化合物1和2在第一次给药后，比值均大于1，均达到显著的抑制细菌的疗效。第二次给药后，实施例化合物1和2比值分别是BC-3781的6倍和5倍，提示实施例化合物在临床应用中具有更优的疗效和更低的剂量。
第二次给药后，实施例化合物1和2肺部靶向指数分别是16和13.6，对照品BC-3781为9.7，说明实施例化合物1和2呼吸道和肺部靶向性较好，临床中同种剂量下在治疗上呼吸道感染、下呼吸道感染、肺部感染性疾病方面，疗效更优，剂量更低，副作用也更低。
表3.实施例化合物在PRSP肺部感染小鼠模型中体内抗菌活性测试结果
Figure BDA0002221242680000421
实施例代表性化合物在MRSA(methicillin-resistant S.aureus)肺部感染小鼠模型中体内抗菌活性测试结果如表4.MRSA感染的呼吸道及肺部疾病是目前临床上非常棘手的难题，控制手段有限。本发明化合物体内抗MRSA效果非常显著。如表4，第二次给药后，实施例化合物1和2比值分别是BC-3781的3.6倍和4倍，提示实施例化合物在临床应用中具有更优的疗效和更低的剂量。
第二次给药后，实施例化合物1和2肺部靶向指数分别是15.4和14.2，对照品BC-3781为10.7，说明实施例化合物1和2呼吸道和肺部靶向性较好，临床中同种剂量下在治疗上呼吸道感染、下呼吸道感染、肺部感染性疾病方面，疗效更优，剂量更低，副作用也更低。
表4.MRSA肺部感染小鼠模型中体内抗菌活性测试结果
Figure BDA0002221242680000422
实施例代表性化合物肺部感染小鼠2次给药治疗后腹泻情况如表5，实施例化合物腹泻发生率较低，即使出现也为轻度腹泻，未发现重度腹泻伴随脱水现象。对照组BC-3781给药，均发现了小鼠不同程度的腹泻，MRSA肺部感染小鼠治疗组甚至出现了重度腹泻伴随脱水现象。现象说明，实施例化合物提高了截短侧耳素类抗生素临床疗效，克服了截短侧耳素类抗生素腹泻的副作用，具有光明的临床应用前景。
表5.肺部感染小鼠2次给药治疗后腹泻情况
Figure BDA0002221242680000431
为了评价药物心电图QT间期延长的风险，实施例化合物进行了hERG测试，试验结果如表6.由表6抑制率结果可知，实施例化合物1、2抑制率显著小于BC-3781，尤其是1和3的抑制率不到BC-3781五分之一。试验结果表明1和2较化合物BC-3781心脏毒性更低。临床应用中，具有更高的耐受性，病人具有更好的依从性，也扩大了病例人群的使用范围。
表6.实施例化合物在0.3-10μmol/L条件下的抑制率
Figure BDA0002221242680000432
对于本领域技术人员，本公开不只局限于前述说明性实施例，在不脱离其必要属性的情况下能以其它特定形式体现。因此期望认为，所有方面均作为说明性而不是限制性、对所附权利要求进行参考的实施例而不是前述实施例，引用文献只是针对附加的权利要求而不是上述的实例，以及落入权利要求等效性的含义和范围之内的所有变化因此预期包含于此。
本说明书中列举的所有专利、专利申请和文献参考均在此以其全部内容引入作为参考。在不一致的情况下，包括定义的本公开将是有说服力的。

Claims (9)

1.本发明提供一种式I化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式：
Figure FDA0002221242670000011
其中，
R1为羟基，氢或氘；
R2为羟基，氢，氘或氟；
R2‘为羟基，氢，氘或氟；
R3为羟基，氢，氘或氟；
R3’为羟基，氢，氘或氟；
R4为乙基，五氘代乙基，1，2-二氘代乙基，乙烯基，三氘代乙烯基，2，2-二氘代乙烯基；
M为氢或氘；
A为亚甲基，氧，-NH-，硫，亚砜基，砜基；
L为
Figure FDA0002221242670000012
Figure FDA0002221242670000013
当L为
Figure FDA0002221242670000021
时，其中
n为0～4；
m为0或1；
R5为氢或(C1-6)烷基；
R6为氢，(C3-6)环烷基，未取代的(C1-6)烷基，被一个或多个羟基、甲氧基、卤素、(C3-6)环烷基取代的(C1-6)烷基，或
R5和R6氢与它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环，所述杂环包含至少一个氮原子或一个氮原子和一个另外例如选自N或O的杂原子，或
R5为羟基且R6为甲酰基；
R7为OH，OR8，卤素原子，或
R8为未取代的(C1-6)烷基或(C3-6)环烷基，C2-18脂肪酰基，PEG(1-20)。
2.本发明提供一种式II化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式：
Figure FDA0002221242670000022
其中，
n为0～4；
R1为羟基，氢或氘；
R2为羟基，氢，氘或氟；
R2‘为羟基，氢，氘或氟；
R3为羟基，氢，氘或氟；
R3’为羟基，氢，氘或氟；
R4为乙基，五氘代乙基，1，2-二氘代乙基，乙烯基，三氘代乙烯基，2，2-二氘代乙烯基；
M为氢或氘；
R5为氢或(C1-6)烷基；
R6为氢，(C3-6)环烷基，未取代的(C1-6)烷基，被一个或多个羟基、甲氧基、卤素、(C3-6)环烷基取代的(C1-6)烷基，或
R5和R6氢与它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环，所述杂环包含至少一个氮原子或一个氮原子和一个另外例如选自N或O的杂原子，或
R5为羟基且R6为甲酰基。
3.本发明提供一种式III化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式：
Figure FDA0002221242670000031
其中，
n为0～4；
R1为羟基，氢或氘；
R2为羟基，氢，氘或氟；
R2‘为羟基，氢，氘或氟；
R3为羟基，氢，氘或氟；
R3’为羟基，氢，氘或氟；
R4为乙基，五氘代乙基，1，2-二氘代乙基，乙烯基，三氘代乙烯基，2，2-二氘代乙烯基；
M为氢或氘。
4.本发明提供一种式IV化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式：
Figure FDA0002221242670000041
其中，
n为0～4；
R1为羟基，氢或氘；
R2为羟基，氢，氘或氟；
R2‘为羟基，氢，氘或氟；
R3为羟基，氢，氘或氟；
R3’为羟基，氢，氘或氟；
R4为乙基，1，2-二氘代乙基，乙烯基，2，2-二氘代乙烯基。
5.如权利要求1至4中提供的化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式，其中所述化合物由以下任一结构式表示：
Figure FDA0002221242670000042
Figure FDA0002221242670000051
Figure FDA0002221242670000061
Figure FDA0002221242670000071
Figure FDA0002221242670000081
Figure FDA0002221242670000091
Figure FDA0002221242670000101
6.一种药物组合物，其包含治疗有效量的单位剂量形式的权利要求1至5中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
7.一种药物联用组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至5中任一项的化合物和对微生物介导的疾病具有治疗活性的另一试剂。
8.权利要求1至5中任一项的化合物、其N-氧化物或其前药，用于制备用于治疗由微生物介导的病症的药物的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述微生物介导的病症，选自全身感染性疾病、眼部感染性疾病、上呼吸道感染性疾病、下呼吸道感染性疾病、皮肤和软组织感染性疾病、急性窦炎、慢性支气管炎、社区获得性肺炎和医院获得性肺炎。
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