JP6533780B2 - 細菌性感染症の治療に用いるためのオキサゾリジノン−キノロン類を含む組み合わせ療法 - Google Patents
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Description
1.抗菌剤は、それらの範囲を補足するために、または相乗効果の達成によって抗菌剤の活性を高めるために組み合わされる。相乗作用は、各抗菌剤単独を合わせることによってもたらされるよりも著しく大きい、2つ以上の抗菌剤の組み合わせ効果として定義される。しかしながら、抗菌剤の組み合わせの結果として、付加的、中立または相反する効果も生じる。
2.毒性を下げるためにいずれかの抗菌剤の投薬量を少なくすることができる。
3.2つ以上の抗菌剤の使用は、抗菌剤の組み合わせを用いる場合、どちらかの抗菌剤に対する耐性の出現を防いだり、減じるかもしれない。(Dowling H.F., Finland M., Hamburger M., Jawetz E., Knight V., Lepper MH.H., Meiklejohn G., Rantz L.A., Rhoads P.S. 抗生物質を組み合わせた臨床的使用。 AMA Arch Intern Med 1957; 99 (4): 536-538; Moellering R.C. 抗菌剤の組み合わせを用いる根本的理由。Ann J Med 1983; 75 (2A): 4-8)。薬剤耐性、特に多剤耐性が増加する時代において、抗菌剤の組み合わせ使用が進展してきた。これらの状況下で、抗菌剤組み合わせの臨床活性は各薬剤単独の不活性より有利でありうるので、相乗作用の達成はもはや組み合わせ治療が必要とされる唯一の結果ではない。従って、受け入れられる結果は組み合わせの付加的またはさらに中立的活性から生じることがある。受け入れられる結果はまた、特に、単一活性抗菌剤がそれほど耐性でない場合、他の不活性薬剤によって単一活性抗菌剤の性能が改善されることから得られるかもしれない。この場合、活性な抗菌剤に対する耐性を防ぐことが可能かもしれない。
i)少なくとも1種(好ましくは1種)のオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドと
ii)化合物(i)とは異なる少なくとも1種(好ましくは1種)のさらなる抗菌性化合物
の組み合わせを提供する。
本発明はさらに、
i)少なくとも1種(好ましくは1種)のオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドと
ii)化合物(i)とは異なる少なくとも1種(好ましくは1種)のさらなる抗菌性化合物
を含む医薬組成物を提供する。
i)少なくとも1種(好ましくは1種)のオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドと
ii)化合物(i)とは異なる少なくとも1種(好ましくは1種)のさらなる抗菌性化合物
を含むキット・オブ・パーツを提供する。
Aはアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アルキルシクロアルキレン基、ヘテロアルキルシクロアルキレン基、アリーレン基またはヘテロアリーレン基であり、これらの基はいずれも置換されていてもよく;
XはCR7またはNであり;
YはCR6またはNであり;
nは1、2または3であり;
mは1、2または3であり;
R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、アルキル基またはヘテロアルキル基であり;
R2はH、FまたはClであり;
R3はH、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基であり;これらの基はいずれも1、2またはそれ以上のFもしくはClのようなハロゲン原子またはアミノ基で置換されていてもよく;
R4は水素原子、式PO3R9 2もしくはPO3R10の基または少なくとも1つのOH、NH2、SO3R10、PO3R9 2もしくはCOOH基を有するヘテロアルキル基または天然のアミノ酸のエステルもしくはその誘導体であり、ここで、基R9は互いに独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、R10はH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり;
R5は次の基:
R6はH、F、ClまたはOMeであり;
R7はH、F、Cl、OH、NH2、置換もしくは非置換アルキル基または置換もしくは非置換ヘテロアルキル基であり、あるいは
R3がHではなく、かつR7がH、F、OH、NH2またはClではない場合には、R3およびR7は、アルキレン、アルケニレンもしくはヘテロアルキレン基を介して結合していてもよく、またはシクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレン基の一部であってもよく;
R8はC1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキルまたはヘテロアラルキル基である)
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[4−({2−フルオロ−4−[(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェノキシ}メチル)‐4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸:
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
−β−ラクタム類:
カルバ−、チオ−およびオキサペネム類を含むペネム類、例えばイミペネム、メロペネム、エルタペネム、ビアペネム、ファロペネム;
− セファロスポリン類、例えばセファゾリン、セフェピム、セフォタキシム、デフォキシチン、セフタロリン、セフタジジム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシムおよびセファレキシン;
モノバクタム類、例えばアズトレオナム、BAL30072;
ペニシリン類、例えばペニシリンG(ベンジルペニシリン)、ペニシリンV、(フェノキシメチルペニシリン);アシルアミノペニシリン類、例えばピペラシリン、メズロシリン、アズロシリン;アミノペニシリン類、例えばアムピシリン、アモキシシリン;イソキサゾリルペニシリン類、例えばオキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン;メチシリン;スルタミシリン;チカルシリン、カルベニシリン、テモシリン;
β−ラクタム類とβ−ラクタマーゼ阻害剤、例えばクラブラン酸+アモキシシリン、スルバクタム+アンピシリン、タゾバクタム+ピペラシリン、チカルシリン+クラブラネート、セフタジジム+アビバクタム、セフタロリン+アビバクタム、イミペネム+MX−7655、ビアペネム+RPX7009、アジトレオナム+アビバクタム;
ホスホマイシン;
ホスミドマイシン;
グリコペプチド類、例えばテイコプラニン、バンコマイシン;
リポペプチド類、例えばダプトマイシン;
リポグリコペプチド類、例えばテラバンシン、オリタバンシン、ダルババンシン
グラム陽性細菌に対して活性な他の薬剤、例えばGSK−1322322,AFN−1252,MUT−056399;
ポリペプチド、例えばバシトラシン、コリスチン、グラミシジン、ポリミクシンB、チロトリシン;
他の膜作用性薬剤、例えばブリリシジン、POL7080、ACHN−975;
アミノグリコシド類、例えばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチリマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン;
クロラムフェニコール、チアムフェニコール;
フシジン酸;
マクロライド類、例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン;
ケトライド類、例えばセトロマイシン、ナルボマイシン、テリトロマイシン、ソリトロマイシン;
リンコサミド類、例えばクリンダマイシン、リンコマイシン;
ストレプトグラミン類、例えばダルフォプリスチン、キヌプリスチン;
ポリケチド類;
オキサゾリジノン類、例えばリネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド;
テトラサイクリン類、例えばドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オキシサイクリン;
グリシルサイクリン類、例えばチゲサイクリン、オマダサイクリン;
タイプIIトポイソメラーゼ阻害剤:
キノロン類(特にフルオロキノロン類)、例えばノルフロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲレパフロキサシン、モキシフロキサシン、デラフロキサシン、フィナフロキサシン、ネモノキサシン、ザボフロキサシン、オゼノキサシン、チンフロキサシン、JNJ−Q2、DS−8587、KPI−10、GSK2140944、ACH−702;
クマリン類、ノボビオシン、クロロビオシン、クメルマイシンA;
ニトロイミダゾール類、例えばメトロニダゾール、チニダゾール、オルニダゾール、ニモラゾール;
葉酸アゴニスト類:
スルホンアミド類、例えばスルファジアジン、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン;
ジアミノピリミジン類、例えばピリメタミン、トリメトプリム;
アンサマイシン類:
リファマイシン類、例えばリファムピシン、リファブチン、リファペンチン、リファミキシン;
追加の種類:
プロイロムチリン類、例えばBC−3781、BC−7013;
ロイシル−t−RNA合成阻害剤、例えばAN3365。
コリスチン、ホスホマイシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、チゲサイクリン、イミペネム、ピペラシリン−タゾバクタム、セフタジジム、アムピシリン、セフトリアキソン、バンコマイシン、ダプトマイシン、モキシフロキサシンおよびリネゾリド。
コリスチン、ホスホマイシン、アムピシリン、セフトリアキソン、モキシフロキサシンおよびリネゾリド。
i)オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドおよび
ii)化合物(i)とは異なるさらなる抗菌性化合物
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供し、ここで、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
ここで、さらなる抗菌性化合物(ii)は次の化合物から選択される:
コリスチン、ホスホマイシン、アムピシリン、セフトリアキソン、モキシフロキサシンおよびリネゾリド。
フルオロキノリン類、例えばノルフロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、モキシフロキサシン、デラフロキサシン、ネモノキサシン、ザボフロキサシン、オゼノキサシン、チンフロキサシン、JNJ−Q“、DS−8587、KPI−10、GSK2140944、ACH−702およびフィナフロキサシン、並びにオキサゾリジノン類、例えばリネゾリド、テジゾリドおよびラデゾリド。
β−ラクタム類、例えばアモキシシリン、アムピシリン、ペニシリンG(ベンジルペニシリン)、ペニシリンV(フェノキシメチルペニシリン)、ピペラシリン、メズロシリン、アズロシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、スルタミシリン、カルベニシリン、テモシリン、チカルシリン、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ビアペネム、セファゾリン、セフェピム、セフォタキシム、セフォキシチン、セフタロリン、セフタジジム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシムおよびセファレキシン、アジトレオナムおよびBAL30072並びにβ−ラクタム類とβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせ、例えばクラブラン酸+アモキシシリン、スルバクタム+アンピシリン、タゾバクタム+ピペラシリン、チカルシリン+クラブラネート、セフタジジム+アビバクタム、セフタロリン+アビバクタム、イミペネム+MX−7655、ビアペネム+RPX7009、アジトレオナム+アビバクタム。
限定されないがメチシリン耐性ブドウ球菌(例えば、MRSA、MRSE)および/またはペニシリン耐性連鎖球菌(例えば、PRSP)および多剤耐性および/またはバンコマイシン耐性腸球菌を含めたβ−ラクタム−および/または多剤耐性グラム陽性細菌によって引き起こされる細菌感染症の治療または予防に特に用いるのが好ましい。そのような感染症には、心臓血管、中枢神経系、循環系、胃腸、秘尿生殖器、腹部内、下/上気道、骨格(骨および関節)、そして糖尿病性の足を含む皮膚および軟組織感染症が含まれる。
i)オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドおよび
ii)コリスチン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供し、ここで、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは次の化合物から選択される:
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸および
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸またはその塩、例えば、7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸のナトリウム塩。
i)オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドおよび
ii)リネゾリド
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供し、ここで、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは次の化合物から選択される:
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸および
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸またはその塩、例えば、7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸のナトリウム塩。
i)オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドおよび
ii)モキシフロキサシン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供し、ここで、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは次の化合物から選択される:
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸および
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸またはその塩、例えば、7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸のナトリウム塩。
i)オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドおよび
ii)アムピシリン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供し、ここで、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは次の化合物から選択される:
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸および
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸またはその塩、例えば、7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸のナトリウム塩。
i)オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドおよび
ii)セフトリアキソン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供し、ここで、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは次の化合物から選択される:
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸および
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸またはその塩、例えば、7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸のナトリウム塩。
i)オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドおよび
ii)ホスホマイシン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供し、ここで、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは次の化合物から選択される:
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸および
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸またはその塩、例えば、7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸のナトリウム塩。
i)7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
ii)コリスチン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。
i)7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
ii)リネゾリド
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。
i)7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
ii)モキシフロキサシン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。
i)7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
ii)アムピシリン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。
i)7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
ii)セフトリアキソン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。
i)7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
ii)ホスホマイシン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。
i)7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸のナトリウム塩
ii)コリスチン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。
i)7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸のナトリウム塩
ii)リネゾリド
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。
i)7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸のナトリウム塩
ii)モキシフロキサシン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。
i)7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸のナトリウム塩
ii)アムピシリン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。
i)7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸のナトリウム塩
ii)セフトリアキソン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。
i)7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸のナトリウム塩
ii)ホスホマイシン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。
1.1 MIC測定、および時間−死滅分析
試験菌株および品質対照菌株に対する化合物1の最低抑制濃度(MIC)(1.3項参照)は、陽イオン調整ミューラー・ヒントン寒天培地(CAMHB)でのCLSIガイドライン(Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI))に従う寒天培地微量希釈法により2回二重反復測定した;好気性で成長する細菌に対する希釈抗菌感受性試験のためのM07−A8法:承認基準;第8版2009;Clinical and Laboratory Standards Institute、ペンシルベニア、ウエイン)。10mLプラスチック管を用いるCAMHBでの2倍連続希釈物(256〜0.03mg/L)を空の丸底96穴プレートへ小分けした。
k(h-1)=(ln(Nt/N0)/t
を用いて前記のように計算した(Schaper K.J.,Schubert S.,Dalhoff A.,グラム陽性およびグラム陰性RTI−病原菌に対するβ−ラクタム類、マクロライド類およびキノロン類の抗菌効果の動力学および数量化。Infection2005;33(増補2):3−14)。
化合物1:
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
コリスチンCF80mg粉末=33.3mg純粋コリスチン、Gruenenthal GmbH, & Co KG、ドイツ、アーヘン、52078(バッチNo.111C06)ホスホマイシン、ホスホシナ、4g注入溶液、 Laboratorios ERN,S.A.、スペイン、バルセロナ、E−8020(バッチNo.E014)
シプロフロキサシKabi、400mg/200mL注入溶液、Fresenius Kabi Deutschland GmbH、 ドイツ、ハンブルグ、バッド、D−61352(バッチ No. 15FC145F2)
モキシフロキサシン、Bayer Vital GmbH、 ドイツ、レーバークーゼン、D−51368 (バッチNo. BXGON82)
アムピシリン、1.06 g粉末= 1.0 g純粋物質、ドイツ、Ratiopharm、ドイツ、ウルム、D−89079(バッチNo. L46849)
セフタジジム、フォータム2.0 g、2.606 g粉末= 2.328 g純粋物質 、MIP Pharma、ブリエスカステル、 D−66440 (バッチNo. 1012)
セフトリアキソン、セフトリアキソン−ザール、1.193 g粉末= 1.0 g純粋物質、MIP Pharma、ブリエスカステル、 D−66440(バッチNo. 2355000)
イミペネム、ジエナム500 mg/500 mg (イミペネム+シラスタチン)、MSD Sharp & Dohme GmbH、ドイツ、ハール、D−85540 (バッチNo. 2050470)
ピペラシリン/タゾバクタム、タゾバクEF 4 g/0.5 g、 Pfizer Pharma GmbH、ベルリン、 D−10785(バッチNo. AH2R/21)
ダプトマイシン、クビシン500 mg、注入溶液、Novartis Europharm Ltd.、英国、ホーシャム、RH12 5AB(バッチNo. CDC153D)
リネゾリド、ジボキシド2 mg/mL注入溶液、Pfizer Pharma GmbH、ベルリン、 D−10785(バッチNo. 12B08U10)
トブラマイシン、ゲルネブシ80 mg/2 mL注入溶液、Infectopharm Arzneimittel und Consilium GmbH、ヘッペンハイム、 D−64630 (バッチNo. W081102.1)
バンコマイシン、バンコマイシンCP 500 mg、512 mg粉末= 500 mg純粋物質、Hikma Pharma GmbH、グレフェルフィング、D−82166 (バッチNo. 111204.1)
チゲサイクリン、チゲシル50 mg注入溶液、Wyeth Europe Ltd. 、英国、バークシャー、SL6 0PH (バッチNo. F75592)
試験菌株は、耐性メカニズムの扱いが特異的で難しい抗菌感受性パターンに基づいて選択した;それらは気道または皮膚および軟組織感染症または他の感染性疾患を引き起こす現在の臨床的にかつ疫学的に問題とされる菌株を表さない。
グラム陰性細菌
大腸菌 ATCC 25922(MIC試験のための品質対照)
大腸菌 NRZ−00401(メタロβ−ラクタマーゼVIM−1)
大腸菌 NRZ−00302(メタロβ−ラクタマーゼNDM−1)
大腸菌 GNS− 2601(ESBL CTX−M−15)
肺炎桿菌 ATCC 13883(MIC試験のための品質対照)
肺炎桿菌 NRZ−00002(OXA−48)
肺炎桿菌 NRZ−00535(VIM−1)
肺炎桿菌 NRZ−00103(KPC−2)
P.ミラビリス ATCC 9240(感受性野生タイプ)
P.ミラビリス NRZ−00185(AmpC、タイプCMY−2)
緑膿菌 ATCC 10145(MIC試験のための品質対照)
緑膿菌 NRZ−00425(VIM−1)
E.クロアカエ ATCC 13047(感受性野生タイプ)
E.クロアカエ NRZ−00239(VIM−1)
グラム陽性細菌
黄色ブドウ球菌 ATCC 29213(死滅曲線分析のための品質対照)
黄色ブドウ球菌 RNG1GH 001(死滅曲線分析のための品質対照)
黄色ブドウ球菌 DSM 11823(MSSA、キノロン耐性)
黄色ブドウ球菌 ATCC 33593(MRSA)
黄色ブドウ球菌 NRS−119(MRSA、リネゾリド−およびキノロン−耐性)
黄色ブドウ球菌 Visa Mu 50(MRSA、バンコマイシン中程度感受性
E.フェカリス ATCC 29212(品質対照)
E.フェカリス V583(VanB)
E.フェシウム DSMZ 2146(感受性野生タイプ)
E.フェシウム UW 3695(リネゾリドおよびキノロン耐性)
肺炎連鎖球菌 ATCC 49619(MIC試験のための品質対照)
肺炎連鎖球菌 ATCC 33400(感受性野生タイプ)
肺炎連鎖球菌 BAY 19397(ペニシリン−、マクロライド−、キノロン−耐性)
陽イオン調整ミューラー・ヒントン寒天培地(CAMHB)(Dickinson−Diagnostics、ドイツ、ハイデルベルク、D−69126)を用いた。
試験菌株をコロンビア寒天上に継代培養し、36℃±1℃で一晩培養した。
3〜5mL滅菌0.85%NaClを含有する管に寒天プレートからの5つ以上のコロニーを接種し、No.0.5マクファーランド基準に相当する混濁度(1×108CFU/mL)に調整した。
1mLの細菌懸濁液を10mL CAMHBを含有する管に移し、うず巻き状に十分に撹拌した。(10mL CAMHB中の肺炎連鎖球菌1mL+5%溶解したウマの血液)。96穴プレートのカラム1〜15にこの懸濁液5μLを接種した(1〜15=抗菌性溶液、16=試験物を含まない滅菌培地)。
プレートは約5分間注意深く振盪し、そして36℃で18〜24時間培養した。
混濁度をミラーで視覚的に読み取った。
最終体積:105μL(抗菌性溶液100μL、細菌懸濁液5μL)
最終細菌濃度:5×105CFU/mL
最終抗菌剤濃度:0.06〜16mg/L
相乗効果試験は3つの方法で行った(Neu H.C., Fu K.P. アズロシリンおよびメズロシリンをアミノグリコシド抗生物質およびセファロスポリンと組み合わせた相乗効果。Antimicrob Agents Chemother 1978; 13 (5): 813−819):
1.1つの組み合わせ薬剤を化合物1の最低抑制濃度(MIC)の1/2(0.5)に相当する濃度から漸増する濃度で加えた。
2.死滅曲線法を用いて、1つの組み合わせ薬剤および化合物1の組み合わせを、それらのMICの1+1、1+2、2+1および2+2倍に相当する濃度で評価した。時間−死滅試験は、組み合わせた抗菌剤を105〜106CFU/mLに希釈した対数期大腸菌培養物(10mL)に加え、50mLフラスコで37℃にて成長させることによって行った。
3.1分析当たり1つの組み合わせ薬剤および化合物1を用いるチェッカーボード2倍希釈法を用いた(Pillai, S., Moellering R., Eliopoulos G. 抗菌剤組み合わせ, In V. Lorian(編集),Antibiotics in laboratory medicine,5版,Lippincott Willams& wilkins,メリーランド州、ボルチモア、2005, pp. 365−440)。
液体培地微量希釈殺菌チェッカーボード法は前記のように用いた(Pillai, S., Moellering R., Eliopoulos G. 抗菌剤組み合わせ, In V. Lorian(編集),Antibiotics in laboratory medicine5版,Lippincott Willams& wilkins,メリーランド州、ボルチモア、2005, pp. 365−440)。2つの抗菌剤AおよびB(すなわち、1つの組み合わせ薬剤および化合物1)の連続希釈を試験した。チェッカーボードは、各穴が、x軸に沿ったi希釈上にある同量の抗菌剤Aを含むカラム、および各穴がy軸上のj希釈上の同量の抗菌剤Bを含むカラムの各カラムからなる。すなわち、抗菌剤AおよびBの連続希釈をそれぞれ長方形方式で滴定する。その結果、各穴が2つの抗菌剤の様々な組み合わせを含み、それによって各濃度の抗菌剤Aを各濃度の抗菌剤Bと組み合わせるということになる。成長および無菌対照は全てのプレートに含めた。5×105CFU/mLの細菌接種材料(前記のように製造した)を用いた。微量滴定トレーは37℃で18時間培養した。
− 相乗作用はFIC指数0.5未満として定義された。
− 付加的または中立的効果はFIC指数0.5〜4として定義された(付加的効果>0.5〜1;中立的効果>1〜4)。
− 拮抗作用はFIC指数4以上として定義された。
FIC(A)=MIC(Bノ存在下ニオケルA)/MIC(A単独)
FIC(B)=MIC(Aノ存在下ニオケルB)/MIC(B単独)
FIC指数=FIC(A)+FIC(B)
2.1 品質対照
国際的に容認された菌株大腸菌ATCC25922、肺炎桿菌ATCC13833および緑膿菌ATCC10145を感受性試験の品質対照菌株とした。これらの品質対照菌株に対して試験した各種薬剤のMICはCLSIによって定義されるような許容範囲内であった。
組み合わせ試験は、各種組み合わせ薬剤の各MICの0.5に相当する抑制濃度以下で行い(項1.6参照)、従って、個々の組み合わせ薬剤のMICではないので、下の表1A〜1Cおよび2A〜2Cに示す値は相当する単一物質のMICを、あるいは(組み合わせ試験の場合は)化合物1単独のMICを表す。
表1Aで報告する実験は3回繰り返した;表1Bおよび1C、並びに表2A、2Bおよび2Cで報告する全ての他の試験は1回繰り返した。
コリスチン、ホスホマイシン:化合物1は腸内細菌または非発酵体に対して低い活性を示す。コリスチンは腸内細菌に対して活性であるが、試験した緑膿菌株に対して活性ではない。ホスホマイシンは、唯一異質の活性を示す大腸菌に対して試験した。
化合物1とホスホマイシンとの組み合わせは2種の大腸菌に対して2〜3滴定段階まで、残りの大腸試験菌株に対して>9滴定段階まで化合物1のMICを下げた(表1A)。
化合物1は感受性パターンに関係なく試験した全てのグラム陽性菌株に対して活性であった;野生タイプ菌株は<0.25mg/Lの化合物1濃度によって多剤耐性菌株と同じように十分に抑制された(表2A〜2C)。
化合物1とコリスチンおよびホスホマイシンとの組み合わせの生菌数における時間依存効果を測定した。8時間で記録された生菌数は表3Aおよび3Bにまとめてある。計算した死滅速度は表4Aおよび4Bに示す。
− 1×MIC化合物1+1×MICコリスチンまたはホスホマイシン(1+1)
− 1×MIC化合物1+2×MICコリスチンまたはホスホマイシン(1+2)
− 2×MIC化合物1+1×MICコリスチンまたはホスホマイシン(2+1)
− 2×MIC化合物1+2×MICコリスチンまたはホスホマイシン(2+2)
チェッカーボード滴定は3回行った。<0.015から256mg/Lの各濃度の化合物1を、<0.015から256mg/Lの各濃度のコリスチンと合わせた。
一般に、化合物1のMICは2または少なくとも4倍のコリスチンMICとの組み合わせで0.015mg/L未満に低下し、一方、0.25倍MICより低いコリスチン濃度との組み合わせは、E.クロアカエATCC13047以外のほとんどの試験菌株について化合物1のMICに効果を及ぼさなかった。E.クロアカエATCC13047は256mg/LのMICでコリスチンに耐性であり;化合物1と128mg/Lのコリスチン濃度との組み合わせは結果として化合物1のMICを>256mg/Lから1−0.5mg/Lへ低下させた;コリスチン濃度が2mg/Lの低い濃度でも化合物1のMICは1−4mg/Lへ低下した。
3.1 化合物1とコリスチンおよびホスホマイシンとの組み合わせ
グラム陰性細菌への効果:
グラム陰性病原菌による感染症の治療で臨床的に用いられる化合物1とコリスチンまたはホスホマイシン以外の抗菌剤との組み合わせは中立の結果を生じ(項2.2、表1BおよびC参照)、化合物1は、患者の治療に経験的にβ−ラクタム類、アミノグリコシド類、フルオロキノロン類またはチゲサイクリンとおそらく組み合わせることができることを示している。
化合物1とアムピシリンまたはセフトリアキソンとの0.5倍のそれらのMICでの組み合わせは、一方で化合物1のMICを3つのMRSA指示菌株に対して低下させるが、他方でMSSA試験菌株に対して低下させない(項2.2、表2A)。この発見はMRSA菌株におけるβ−ラクタムターゲット、ペニシリン結合タンパク質2が非常に低いβ−ラクタム親和性に変異させられたので意外である。同じことは肺炎連鎖球菌BAY19397に対する化合物1+セフトリアキソンの組み合わせ効果にも言える。その上、敏感な基準菌株はこの組み合わせに影響されなかった。化合物1への暴露がβ−ラクタム類へのターゲットの親和性を回復させるとはむしろ考えられないと思われる。従って、化合物1との組み合わせにおける抑制以下のアムピシリン−またはセフトリアキソン−濃度がMRSAおよびβ−ラクタム耐性連鎖球菌および腸球菌に対して相乗的に作用するというこの試験での発見は予想外のことであった。化合物1とβ−ラクタム類との組み合わせはメチシリン−またはペニシリン−耐性ブドウ球菌、連鎖球菌および腸球菌の治療におけるβ−ラクタム類の効力を回復させる。
1. コリスチンはオキサゾリジノン−キノロンハイブリッド(例えば化合物1)のグラム陰性細菌に対する活性を著しく高めて、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド(例えば化合物1)の抗菌範囲を治療困難なMDR菌株を含むグラム陰性菌にまで広げる。
2. 中立または相乗的組み合わせ効果により、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド(例えば化合物1)はグラム陰性病原菌の治療に用いられる他の商業的に入手しうる抗菌剤と組み合わせて、細菌性感染症の最初の経験による治療におけるオキサゾリジノン−キノロンハイブリッド(例えば化合物1)のおもなグラム陽性範囲を補足しうる。
3.MARSおよびMDR−肺炎連鎖球菌またはMDR−腸球菌に対する高度の相乗効果はオキサゾリジノン−キノロンハイブリッド(例えば化合物1)とβ−ラクタム類またはモキシフロキサシンおよびリネゾリドとの組み合わせで観察され、従って、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド(例えば化合物1)の活性を高め、そしてβ−ラクタム類またはモキシフロキサシンおよびリネゾリドの活性をおそらく回復させる。
Claims (3)
- i)少なくとも1種のオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドと
ii)化合物(i)とは異なる少なくとも1種のさらなる抗菌性化合物と
の組み合わせからなる医薬であって、
少なくとも1種のオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドが次の化合物;
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
および
7−(4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
またはその塩、溶媒和物もしくは水和物から選択され、かつ
少なくとも1種のさらなる抗菌性化合物(ii)が次の化合物:
コリスチン、ホスホマイシン、アムピシリン、セフトリアキソン、モキシフロキサシンおよびリネゾリド
から選択される、細菌性感染症の治療および/または予防に用いるための医薬。 - 請求項1に記載の医薬および任意に担体および/または希釈剤および/または補助薬を含む医薬組成物。
- i)請求項1に記載の少なくとも1種のオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドおよび
ii)請求項1に記載の化合物(i)とは異なる少なくとも1種のさらなる抗菌性化合物
を含む、細菌性感染症の治療および/または予防に用いるためのキット・オブ・パーツ。
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