RU2674262C2 - Трициклическое соединение и ингибитор jak - Google Patents
Трициклическое соединение и ингибитор jak Download PDFInfo
- Publication number
- RU2674262C2 RU2674262C2 RU2016148866A RU2016148866A RU2674262C2 RU 2674262 C2 RU2674262 C2 RU 2674262C2 RU 2016148866 A RU2016148866 A RU 2016148866A RU 2016148866 A RU2016148866 A RU 2016148866A RU 2674262 C2 RU2674262 C2 RU 2674262C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- compound
- cyano
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 291
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- -1 cyclohexanediyl group Chemical group 0.000 claims description 148
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 21
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- LJOJAYPLQMKJRP-WKILWMFISA-N CC=1C=NN(C=1)C[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3)=O Chemical compound CC=1C=NN(C=1)C[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3)=O LJOJAYPLQMKJRP-WKILWMFISA-N 0.000 claims description 3
- UKRAOCLIEGDZJW-HDJSIYSDSA-N FC(CCOC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3)=O)(F)F Chemical compound FC(CCOC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3)=O)(F)F UKRAOCLIEGDZJW-HDJSIYSDSA-N 0.000 claims description 3
- IVJRFXZKLBFNFV-JOCQHMNTSA-N FC(COC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3)=O)(F)F Chemical compound FC(COC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3)=O)(F)F IVJRFXZKLBFNFV-JOCQHMNTSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- RTZZEWXHKLJOIV-CVBNSBKJSA-N FC(C(CC#N)OC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3)=O)(F)F Chemical compound FC(C(CC#N)OC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3)=O)(F)F RTZZEWXHKLJOIV-CVBNSBKJSA-N 0.000 claims description 2
- VYOVLTXFYIMRJG-HAQNSBGRSA-N FC(CCOC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C(NC(C2=C1C1=C(N=C2)NC=C1)=O)=O)(F)F Chemical compound FC(CCOC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C(NC(C2=C1C1=C(N=C2)NC=C1)=O)=O)(F)F VYOVLTXFYIMRJG-HAQNSBGRSA-N 0.000 claims description 2
- BNBIXEFWYCJULH-HBUWYVDXSA-N FC([C@@H](CC#N)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3)=O)(F)F Chemical compound FC([C@@H](CC#N)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3)=O)(F)F BNBIXEFWYCJULH-HBUWYVDXSA-N 0.000 claims description 2
- RTZZEWXHKLJOIV-HBUWYVDXSA-N FC([C@@H](CC#N)OC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3)=O)(F)F Chemical compound FC([C@@H](CC#N)OC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3)=O)(F)F RTZZEWXHKLJOIV-HBUWYVDXSA-N 0.000 claims description 2
- YYUVUGFTQGZICY-LALPHHSUSA-N O=C1NC(C2=C(N1[C@@H]1CC[C@H](CC1)CN[C@H](CC#N)C(F)(F)F)C1=C(N=C2)NC=C1)=O Chemical compound O=C1NC(C2=C(N1[C@@H]1CC[C@H](CC1)CN[C@H](CC#N)C(F)(F)F)C1=C(N=C2)NC=C1)=O YYUVUGFTQGZICY-LALPHHSUSA-N 0.000 claims description 2
- BNBIXEFWYCJULH-CVBNSBKJSA-N FC(C(CC#N)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3)=O)(F)F Chemical compound FC(C(CC#N)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3)=O)(F)F BNBIXEFWYCJULH-CVBNSBKJSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 108
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 107
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 57
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 43
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 41
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 34
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 25
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 23
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 13
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 12
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 12
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 9
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 125000006618 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 5
- QMLDSKRLPGTGPQ-IYARVYRRSA-N C[Si](C)(C)CCOCN1C=CC2=C1N=CC(C(C=C1)=O)=C2N1[C@H]1CC[C@H](CO)CC1 Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=CC2=C1N=CC(C(C=C1)=O)=C2N1[C@H]1CC[C@H](CO)CC1 QMLDSKRLPGTGPQ-IYARVYRRSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHUJZOFJZVGTSN-UHFFFAOYSA-N (4-aminocyclohexyl)methanol Chemical compound NC1CCC(CO)CC1 GHUJZOFJZVGTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQQZZGMTXQNXRP-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=NC=C1C(=O)N(C)OC)N(C=C2)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound ClC1=C2C(=NC=C1C(=O)N(C)OC)N(C=C2)COCC[Si](C)(C)C RQQZZGMTXQNXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VKTMCFVATDWETG-KYZUINATSA-N FC(CCOC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N)(F)F Chemical compound FC(CCOC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N)(F)F VKTMCFVATDWETG-KYZUINATSA-N 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001076459 Rattus norvegicus Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000052611 human IL6 Human genes 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003113 low viscosity grade hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 3
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LHWSEFCIRYVTLZ-OWOJBTEDSA-N (e)-4,4,4-trifluorobut-2-enenitrile Chemical compound FC(F)(F)\C=C\C#N LHWSEFCIRYVTLZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ULIYQAUQKZDZOX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-3-iodopropane Chemical compound FC(F)(F)CCI ULIYQAUQKZDZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 2
- ZVMICQYOGWAOSU-UHFFFAOYSA-N 4-(phenylmethoxycarbonylamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZVMICQYOGWAOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- ZTFPHYWCWZIBED-HZCBDIJESA-N CC=1C=NN(C=1)C[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3COCC[Si](C)(C)C)=O Chemical compound CC=1C=NN(C=1)C[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3COCC[Si](C)(C)C)=O ZTFPHYWCWZIBED-HZCBDIJESA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- NZHCEIZKLZTPOT-OPYUEGPBSA-N FC(C(CC#N)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3COCC[Si](C)(C)C)=O)(F)F Chemical compound FC(C(CC#N)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3COCC[Si](C)(C)C)=O)(F)F NZHCEIZKLZTPOT-OPYUEGPBSA-N 0.000 description 2
- ZGDOPWVXYCEECE-OPYUEGPBSA-N FC(C(CC#N)OC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3COCC[Si](C)(C)C)=O)(F)F Chemical compound FC(C(CC#N)OC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3COCC[Si](C)(C)C)=O)(F)F ZGDOPWVXYCEECE-OPYUEGPBSA-N 0.000 description 2
- NXCHJCCZQJMDPA-MXVIHJGJSA-N FC(CCOC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3COCC[Si](C)(C)C)=O)(F)F Chemical compound FC(CCOC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3COCC[Si](C)(C)C)=O)(F)F NXCHJCCZQJMDPA-MXVIHJGJSA-N 0.000 description 2
- NZHCEIZKLZTPOT-YOSAUDMPSA-N FC([C@@H](CC#N)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3COCC[Si](C)(C)C)=O)(F)F Chemical compound FC([C@@H](CC#N)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3COCC[Si](C)(C)C)=O)(F)F NZHCEIZKLZTPOT-YOSAUDMPSA-N 0.000 description 2
- ZGDOPWVXYCEECE-YOSAUDMPSA-N FC([C@@H](CC#N)OC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3COCC[Si](C)(C)C)=O)(F)F Chemical compound FC([C@@H](CC#N)OC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3COCC[Si](C)(C)C)=O)(F)F ZGDOPWVXYCEECE-YOSAUDMPSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XNWUYINHCBRIPT-IYARVYRRSA-N O=C1C=CN(C2=C3C(=NC=C12)N(C=C3)COCC[Si](C)(C)C)[C@@H]1CC[C@H](CC1)C=O Chemical compound O=C1C=CN(C2=C3C(=NC=C12)N(C=C3)COCC[Si](C)(C)C)[C@@H]1CC[C@H](CC1)C=O XNWUYINHCBRIPT-IYARVYRRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 102000006381 STAT1 Transcription Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010044012 STAT1 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- XCUWJTPPKGZEAN-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]carbamate Chemical compound C1CC(CO)CCC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XCUWJTPPKGZEAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- JQCPMLVMNQVRCC-UHFFFAOYSA-N methyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1C=CN=C1 JQCPMLVMNQVRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N (2s)-hexane-1,2,6-triol Chemical compound OCCCC[C@H](O)CO ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NQFKGOQVVYYPJL-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]oxazole Chemical compound C1=NC2=NCOC2=N1 NQFKGOQVVYYPJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical compound C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDONGICLORXRIB-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanenitrile Chemical compound FC(F)(F)CCC#N LDONGICLORXRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYPDDWJAZPVCTI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=CC2=C1Cl YYPDDWJAZPVCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQJNPHCQABYENK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycarbonylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1CCC(C(O)=O)CC1 ZQJNPHCQABYENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KBEAAPXVKPDIGN-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=NC=C1C(C#C[Si](C)(C)C)=O)N(C=C2)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound ClC1=C2C(=NC=C1C(C#C[Si](C)(C)C)=O)N(C=C2)COCC[Si](C)(C)C KBEAAPXVKPDIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAFDSDPSFGPJNB-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=NC=C1C(C=CN(C)OC)=O)N(C=C2)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound ClC1=C2C(=NC=C1C(C=CN(C)OC)=O)N(C=C2)COCC[Si](C)(C)C JAFDSDPSFGPJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- HOPLGTBFPPOHHG-RQNOJGIXSA-N FC(CCOC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C(N(C(C2=C1C1=C(N=C2)N(C=C1)COCC[Si](C)(C)C)=O)COCC[Si](C)(C)C)=O)(F)F Chemical compound FC(CCOC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C(N(C(C2=C1C1=C(N=C2)N(C=C1)COCC[Si](C)(C)C)=O)COCC[Si](C)(C)C)=O)(F)F HOPLGTBFPPOHHG-RQNOJGIXSA-N 0.000 description 1
- BONBWBIKBNUBQW-WGSAOQKQSA-N FC(COC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3COCC[Si](C)(C)C)=O)(F)F Chemical compound FC(COC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3COCC[Si](C)(C)C)=O)(F)F BONBWBIKBNUBQW-WGSAOQKQSA-N 0.000 description 1
- AWLWLBFFSUICCX-SPYBWZPUSA-N FC([C@@H](CC#N)OC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3CO)=O)(F)F Chemical compound FC([C@@H](CC#N)OC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3CO)=O)(F)F AWLWLBFFSUICCX-SPYBWZPUSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018690 Granulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000883515 Homo sapiens Chitinase-3-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 206010023439 Kidney transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- BCSYYDSLPFJNNE-WKILWMFISA-N NC(=O)C1=CN=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=CC2=C1N[C@H]1CC[C@H](CO)CC1 Chemical compound NC(=O)C1=CN=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=CC2=C1N[C@H]1CC[C@H](CO)CC1 BCSYYDSLPFJNNE-WKILWMFISA-N 0.000 description 1
- MNGWENFIQOODCL-IYARVYRRSA-N NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3COCC[Si](C)(C)C)=O Chemical compound NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C=CC(C2=CN=C3C(=C12)C=CN3COCC[Si](C)(C)C)=O MNGWENFIQOODCL-IYARVYRRSA-N 0.000 description 1
- YYUVUGFTQGZICY-QWJAPKFZSA-N O=C1NC(C2=C(N1[C@@H]1CC[C@H](CC1)CNC(CC#N)C(F)(F)F)C1=C(N=C2)NC=C1)=O Chemical compound O=C1NC(C2=C(N1[C@@H]1CC[C@H](CC1)CNC(CC#N)C(F)(F)F)C1=C(N=C2)NC=C1)=O YYUVUGFTQGZICY-QWJAPKFZSA-N 0.000 description 1
- FIQIRFMDLDQSRH-QAQDUYKDSA-N OCN1C=CC=2C1=NC=C1C(C=CN(C=21)[C@@H]1CC[C@H](CC1)CN1N=CC(=C1)C)=O Chemical compound OCN1C=CC=2C1=NC=C1C(C=CN(C=21)[C@@H]1CC[C@H](CC1)CN1N=CC(=C1)C)=O FIQIRFMDLDQSRH-QAQDUYKDSA-N 0.000 description 1
- YTXZCIZJUPIVKZ-SHTZXODSSA-N OCN1C=CC=2C1=NC=C1C(C=CN(C=21)[C@@H]1CC[C@H](CC1)COCCC(F)(F)F)=O Chemical compound OCN1C=CC=2C1=NC=C1C(C=CN(C=21)[C@@H]1CC[C@H](CC1)COCCC(F)(F)F)=O YTXZCIZJUPIVKZ-SHTZXODSSA-N 0.000 description 1
- FPQWSUYCBCXUQN-HZCBDIJESA-N OC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C(N(C(C2=C1C1=C(N=C2)N(C=C1)COCC[Si](C)(C)C)=O)COCC[Si](C)(C)C)=O Chemical compound OC[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1C(N(C(C2=C1C1=C(N=C2)N(C=C1)COCC[Si](C)(C)C)=O)COCC[Si](C)(C)C)=O FPQWSUYCBCXUQN-HZCBDIJESA-N 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000012827 T-B+ severe combined immunodeficiency due to gamma chain deficiency Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023940 X-Linked Combined Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007146 X-linked severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- VYTBPJNGNGMRFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;azane Chemical compound N.N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O VYTBPJNGNGMRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N fomepizole Chemical compound CC=1C=NNC=1 RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003284 horn Anatomy 0.000 description 1
- 102000054350 human CHI3L1 Human genes 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Inorganic materials [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N ortho-iodylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I(=O)=O FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000012121 regulation of immune response Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Изобретение относится к новому трициклическому соединению (вариантам), соответствующему общей формуле I, II или III, или его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает ингибирующей активностью в отношении JAK. Соединения могут быть использованы в качестве профилактического, терапевтического средства или средства для облегчения заболеваний, для которых эффективным является ингибирование JAK, в частности, для лечения ревматоидного артрита. Трициклическое соединение соответствует формуле (I), (II) или (III)
. В соединении формулы (I) А1 представляет собой С3-7 циклоалкиленовую группу, L1 представляет собой С1-6 алкиленовую группу, Х1 представляет собой O или NH, и когда Х1 представляет собой О, R1 представляет собой C1-6 галогеналкильную группу, циано-С1-6 галогеналкильную группу или циано-С1-6 алкильную группу, и когда Х1 представляет собой NH, R1 представляет собой циано-C1-6 галогеналкильную группу или циано-С1-6 алкильную группу. В соединении формулы (II) А2 представляет собой С3-7 циклоалкиленовую группу, L2 представляет собой С1-6 алкиленовую группу, R2 представляет собой 5-членную гетероароматическую группу, содержащую 2 атома азота в кольце (гетероциклическая группа может быть замещенной одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогенов, C1-4 алкильные группы и С1-4 галогеналкильные группы)]. В соединении формулы (III) А3 представляет собой С3-7 циклоалкиленовую группу, L3 представляет собой С1-6 алкиленовую группу, Х3 представляет собой O или NH, и когда Х3 представляет собой О, R3 представляет собой C1-6 галогеналкильную группу, циано-С1-6 галогеналкильную группу или циано-C1-6 алкильную группу, и когда Х3 представляет собой NH, R3 представляет собой циано-С1-6 галогеналкильную группу или циано-C1-6 алкильную группу]. 14 н. и 24 з.п. ф-лы, 5 табл., 41 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новым трициклическим соединениям, обладающим ингибирующим действием в отношении JAK.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Семейство янус-киназ (Janus kinase - JAK) представляет собой семейство тирозинкиназ, включающее четыре представителя, JAK1, JAK2, JAK3 и TYK (тирозин-киназа) 2, и играет важную роль в передаче цитокиновых сигналов фосфорилированием STAT (signal transducers and activators of transcription - STATs).
Исследования JAK1 нокаутных мышей и JAK1-дефицитных клеток дают возможность сделать предположение об участии JAK1 в различных рецептор-опосредуемых путях передачи сигнала, таких как передача сигнала, опосредуемая интерфероном α (IFNα), IFNβ, IFNγ, интерлейкином-2 (IL-2), IL-4, IL-6, IL-7 и IL-15 (Непатентный документ 1). Поэтому регуляция воспалительных реакций через эти пути передачи сигнала является терапевтически перспективной для лечения заболеваний, в которые вовлечена активация макрофагов и лимфоцитов, таких как аутоиммунные заболевания, а также острое и хроническое отторжение трансплантата органа.
Исследования JAK2 нокаутных мышей и JAK2-дефицитных клеток дают возможность сделать предположение об участии JAK2 в различных рецептор-опосредуемых путях передачи сигнала, таких как передача сигнала EPO (эритропоэтин), ТПО (тромбопоэтин), IFNγ, IL-3, GM-CSF (гранулоцито-макрофаго-колониестимулирующий фактор) (Непатентные документы 2, 3 и 4). Считается, что эти пути передачи сигнала проводят дифференциацию клеток-предшественников эритроцитов или тромбоцитов в костном мозге.
Между тем, предполагается, что замещение фенилаланина-617 в JAK2 на валин ассоциируется с миелопролиферативными заболеваниями (Непатентный документ 2). Таким образом, регуляция дифференциации миелоидных клеток-предшественников с помощью этих механизмов является терапевтически перспективной для лечения хронических миелопролиферативных заболеваний.
JAK3 играет важную роль в различных рецептор-опосредуемых путях передачи сигнала, таких как IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21 передача сигнала посредством нековалентного связывания с обычной γ цепью (Непатентные документы 5 и 6).
Снижение уровней JAK3 белка или дефекты в гене обычной γ цепи, наблюдаемые у пациентов с иммунодифицитом, называемым X-сцепленным тяжелым комбинированным иммунодефицитом (XSCID), дают возможность предположить, что блокирование JAK3 пути передачи сигнала приводит к иммуносупрессии (Непатентные документы 7 и 8).
Эксперименты на животных показывают важность JAK3 не только в процессе возревания B- и T-лимфоцитов, но также и в поддержании функций T-лимфоцитов. Поэтому регуляция иммунных реакций посредством этого механизма является перспективной терапией для Т-клеточных лимфопролиферативных заболеваний, таких как отторжение трансплантанта органа и аутоиммунные заболевания.
В клетках лейкоза и лимфомы и клетках многих солидных опухолей JAK и STAT активированы постоянно (Непатентный документ 9). Это показывает, что ингибиторы JAK, как ожидается, лечат рак и лейкоз подавлением роста раковых клеток.
Сообщалось, что JAK ингибитор CP-690, 550 улучшает патологию ревматоидного артрита и псориаза в клинических испытаниях (Непатентные документы 10 и 11) и подавляет отторжение трансплантата почки в модели обезьяны и воспаление дыхательных путей в модели астмы мыши (Непатентные документы 12 и 13).
На основании этих результатов исследований считается, что иммуносупрессия ингибиторами JAK может применяться для профилактики или лечения отторжения трансплантата органа и посттрансплантационной реакции «трансплантат против хозяина», а также аутоиммунных и аллергических заболеваний. Хотя и были описаны соединения, обладающие ингибирующим действием в отношении JAK, помимо CP 690, 550 (Патентные документы с 1 по 15), существует потребность в разработкн большего количества таких соединений.
В Патентном документе 15 описываются некотрые трициклические гетероциклические соединения, обладающие JAK-ингибирующей активностью, однако нет конкретного описания соединений по настоящему изобретению.
ДОКУМЕНТЫ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ
ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
Патентный документ 1: | WO 2001/042246 |
Патентный документ 2: | WO 2007/007919 |
Патентный документ 3: | WO 2007/077949 |
Патентный документ 4: | WO 2008/084861 |
Патентный документ 5: | WO 2009/152133 |
Патентный документ 6: | WO 2010/119875 |
Патентный документ 7: | WO 2011/045702 |
Патентный документ 8: | WO 2011/068881 |
Патентный документ 9: | WO 2011/068899 |
Патентный документ 10: | WO 2011/075334 |
Патентный документ 11: | WO 2011/086053 |
Патентный документ 12: | WO 2012/085176 |
Патентный документ 13: | WO 2012/127506 |
Патентный документ 14: | WO 2012/149280 |
Патентный документ 15: | WO 2013/024895 |
НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
Непатентный документ 1: | J. Immunol., 2007, 178, pp. 2623-2629 |
Непатентный документ 2: | Pathol. Biol., 2007, 55, pp. 88-91 |
Непатентный документ 3: | Cancer Genet. Cytogenet., 2009, 189, pp. 43-47 |
Непатентный документ 4: | Semin. Cell. Dev. Biol., 2008, 19, pp. 385-393 |
Непатентный документ 5: | Cell, 2002, 109, pp. S121-131 |
Непатентный документ 6: | Science, 2002, 298, pp. 1630-1634 |
Непатентный документ 7: | Nature, 1995, 377, pp. 65-68 |
Непатентный документ 8: | Science, 1995, 270, pp. 797-800 |
Непатентный документ 9: | JAK-STAT., 2013, 2, e23828 |
Непатентный документ 10: | Arthritis Rheum., 2009, 60, pp. 1895-1905 |
Непатентный документ 11: | J Invest. Dermatol., 2009, 129, pp. 2299-2302 |
Непатентный документ 12: | Science, 2003, 302, pp. 875-878 |
Непатентный документ 13: | Eur. J. Pharmacol., 2008, 582, pp. 154-161 |
ОПИСАНИЕ ТЕХНИЧЕСКОЙ ЗАДАЧИ, КОТОРУЮ РЕШАЕТ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Целью настоящего изобретения является предоставление новых лекарственных соединений, обладающих превосходной ингибирующей активностью в отношении JAK и применимых для предотвращения, лечения или достижения положительной динамики аутоиммунных, воспалительных и аллергических заболеваний.
РЕШЕНИЕ ТЕХНИЧЕСКОЙ ЗАДАЧИ
В результате обширных исследований в поисках новых низкомолекулярных соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении JAK, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения по настоящему изобретению обладают высокой ингибирующей активностью в отношении цитокиновой передачи сигнала JAK семейством в цельной крови крыс или цельной крови человека, и достигли цели настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение предоставляет описанные далее предметы изобретения.
(1) Соединение, представленное формулой (I):
[где А1 представляет собой С3-7 циклоалкиленовую группу, L1 представляет собой С1-6 алкиленовую группу, Х1 представляет собой O или NH, и когда Х1 представляет собой О, R1 представляет собой C1-6 галогеналкильную группу, циано-С1-6 галогеналкильную группу или циано-С1-6 алкильную группу, и когда Х1 представляет собой NH, R1 представляет собой циано-C1-6 галогеналкильную группу или циано-С1-6 алкильную группу], таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(2) Соединение по пункту (1), в котором L1 представляет собой метиленовую группу, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(3) Соединение по пункту (1) или (2), в котором А1 представляет собой циклогександиильную группу, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(4) Соединение по любому из пунктов с (1) по (3), в котором Х1 представляет собой О, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(5) Соединение по пункту (4), в котором R1 представляет собой С1-4 галогеналкильную группу, таутомер указанного соединения,. его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(6) Соединение по пункту (4), в котором R1 представляет собой 3,3,3-трифторпропильную группу, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(7) 1-{транс-4-[(3,3,3-Трифторпропокси)метил]циклогексил}-1Н-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(8) Соединение по любому из пунктов с (1) по (3), в котором Х1 представляет собой NH, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(9) Соединение по пункту (8), в котором R1 представляет собой циано-С1-4 галогеналкильную группу, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(10) Соединение по пункту (8), в котором R1 представляет собой 3-циано-1,1,1-трифтор-2-ильную группу, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(11) 3-({[транс-4-(2,4-Диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-4,4,4- трифторбутаннитрил, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(12) (R)-3-({[транс-4-(2,4-Диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-4,4,4-трифторбутаннитрил, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(13) Соединение, представленное формулой (II):
[где А2 представляет собой С3-7 циклоалкиленовую группу, L2 представляет собой С1-6 алкиленовую группу, R2 представляет собой 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу (гетероциклическая группа может быть замещенной одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогенов, C1-4 алкильные группы и С1-4 галогеналкильные группы)], таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(14) Соединение по пункту (13), в котором L2 представляет собой метиленовую группу, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(15) Соединение по пункту (13) или (14), в котором А2 представляет собой циклогександиильную группу, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(16) Соединение по любому из пунктов с (13) по (15), в котором R2 представляет 5-6-членную ароматическую азотсодержащую гетероциклическую группу (гетероциклическая группа может быть замещенной одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогенов, метильные группы и трифторметильные группы), таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(17) Соединение по любому из пунктов с (13) по (16), в котором R2 представляет собой пиразолильную группу (пиразолильная группа может быть замещенной одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогенов, метильную и трифторметильную группы), таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(18) 1-{транс-4-[(4-Метилпиразол-1-ил)метил]циклогексил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(19) Соединение, представленное формулой (III):
[в котором А3 представляет собой С3-7 циклоалкиленовую группу, L3 представляет собой С1-6 алкиленовую группу, Х3 представляет собой O или NH, и когда Х3 представляет собой О, R3 представляет собой C1-6 галогеналкильную группу, циано-С1-6 галогеналкильную группу или циано-C1-6 алкильную группу, и когда Х3 представляет собой NH, R3 представляет собой циано-С1-6 галогеналкильную группу или циано-C1-6 алкильную группу], таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(20) Соединение по пункту (19), в котором L3 представляет собой метиленовую группу, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(21) Соединение по пункту (19) или (20), в котором А3 представляет собой циклогександиильную группу, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(22) Соединение по любому из пунктов с (19) ио (21), в котором Х3 представляет собой О, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(23) Соединение по пункту (22), в котором R3 представляет С1-4 галогеналкильную группу или циано-С1-6 галогеналкильную группу, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(24) Соединение по пункту (22), в котором R3 представляет собой 2,2,2-трифторэтильную группу или 3,3,3-трифторпропильную группу, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(25) Соединение по пункту (22), в котором R3 представляет собой 3-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу или 2-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(26) 1-{транс-4-[(2,2,2-Трифторэтокси)метил]циклогексил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(27) 1-{транс-4-[(3,3,3-Трифторпропокси)метил]циклогексил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин - 4(7H) - ВКЛ, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(28) 4,4,4-Трифтор-3-{[транс-4-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метокси}бутаннитрил, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(29) (R)-4,4,4-Трифтор-3-{[транс-4-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метокси}бутаннитрил, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(30) Соединение по любому из пунктов с (19) по (21), в котором Х3 представляет собой NH, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(31) Соединение по пункту (30), в котором R3 представляет собой циано-С1-4 галогеналкильную группу, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(32) Соединение по пункту (30), в котором R3 представляет собой 3-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(33) 4,4,4-Трифтор-3-({[транс-4-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метил}амино)бутаннитрил, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(34) (R)-4,4,4-Трифтор-3-({[транс-4-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метил}амино)бутаннитрил, таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(35) Ингибитор JAK, содержащий соединение, которое определено в любом из пунктов с (1) по (34), таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента.
(36) Профилактическое, терапевтическое средство или средство для облегчения заболеваний, для лечения которых ингибирование JAK является эффективным, которое содержит соединение по любому из пунктов с (1) по (34), таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
(37) Терапевтическое средство для лечения ревматоидного артрита, которое содержит соединение по любому из пунктов с (1) по (34), таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
(38) Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пунктов с (1) по (34), таутомер указанного соединения, его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
ПОЛЕЗНЫЙ(Е) ЭФФЕКТ(Ы) ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение позволило получить новые трициклические соединения, которые обладают превосходным JAK-ингибирующим действием и которые особенно полезны в профилактике, лечении или достижении положительной динамики аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и аллергических заболеваний.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТА(ОВ) ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
В настоящем изобретении «н-» означает нормальный, «i-» означает изо, «s-» и «втор» означают вторичный, ʺt-ʺ и ʺтрет-ʺ означают третичный, ʺц-ʺ означает цикло, ʺo-ʺ означает орто, ʺм-ʺ означает мета, ʺп-ʺ означает пара, ʺцис-ʺ означает цис-изомер, ʺтранс-ʺ означает транс-изомер, ʺрац-ʺ и "рацематʺ означают рацемат, ʺPhʺ означает фенил, ʺPyʺ означает пиридил, ʺMeʺ означает метил, ʺEtʺ означает этил, ʺPrʺ означает пропил, ʺBuʺ означает бутил, ʺBocʺ означает третичный бутоксикарбонил, ʺMsʺ означает метансульфонил, ʺTfʺ означает трифторметансульфонил, ʺTsʺ означает п-толуолсульфонил, ʺSEMʺ означает [2-(триметилсилил)этокси]метил, ʺTIPSʺ означает триизопропилсилил, ʺTMSʺ означает триметилсилил, и ʺAcʺ означает ацетил.
Сначала будут объяснены значения терминов, используемых в данном описании.
«Атом галогена» представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
«C1-4 алкильная группа» представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу или трет-бутильную группу.
«C1-6 алкильная группа» представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, и, в дополнение к указанным выше конкретным примерам «C1-4 алкильной группы», могут быть упомянуты н-пентильная, н-гексильная группа и т.п.
«Циано-C1-6 алкильная группа» представляет собой группу, полученную из вышеупомянутой «C1-6 алкильной группы» замещением одного или нескольких атомов водорода в произвольном(ых) положении(ях) одной или несколькими цианогруппами. В качестве конкретных примеров могут быть указаны цианометильная группа, 2-цианоэтильная группа, 1-цианопропан-2-ильная группа, 2-цианопропан-2-ильная группа, 3-цианопропильная группа, 1,3-дицианопропан-2-ильная группа, 1-цианобутан-2-ильная группа, 4-цианобутильная группа, 5-цианопентильная группа, 6-цианогексильная группа и т.п.
«C1-4 галогеналкильная групп» представляет собой группу, полученную из вышеупомянутой «C1-4 алкильной группы» замещением одного или нескольких атомов водорода в произвольном(ых) положении(ях) одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогенов, выбранными из группы, включающей атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. В качестве конкретных примеров могут быть упомянуты трифторметильная группа, пентафторэтильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа, 3,3,3- трифторпропильная группа, 4,4,4-трифторбутильная группа, 4,4,4-трифторбутан-2-ильная группа, 2,2-дифторэтильная группа, 2,2-дифторпропильная группа, 2-хлорэтильная группа, 3-бромпропильная группа, 4-йодбутильная группа и т.п.
«C1-6 галогеналкильная группа» представляет собой группу, полученную из вышеупомянутой «C1-6 алкильной группы» замещением одного или нескольких атомов водорода в произвольном(ных) положении(ях) одинаковыми или различными атомами галогенов, выбранных из группы, включающей атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. В качестве конкретных примеров, в дополнение к упомянутым выше конкретным примерам «C1-4 галогеналкильной группы», могут быть упомянуты 5,5,5-трифторпентильная группа, 6,6,6-трифторгексильная группа, 5-хлорпентильная группа, 6-бромгексильная группа и т.п.
«Циано-C1-4 галогеналкильная группа» представляет собой группу, полученную из вышеупомянутой «C1-4 галогеналкильной группы» замещением одного или нескольких атомов водорода в произвольном(ых) положении(ях) одной или несколькими цианогруппами. В качестве конкретных примеров могут быть упомянуты 1-циано-2,2,2-трифторэтильная группа, 3-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильная группа, 2-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильная группа, 4-циано-1,1,1-трифторбутан-2-ильная группа и т.п.
«Циано C1-6 галогеналкильная группа» представляет собой группу, полученную из вышеупомянутой «C1-6 галогеналкильной групп» замещением одного или нескольких атомов водорода в произвольном(ых) положении(ях) одной или несколькими цианогруппами. В качестве конкретных примеров, в дополнение к упомянутым выше конкретным примерам «циано-C1-4 галогеналкильной группы», могут быть упомянуты 5-циано-1,1,1-трифторпентан-2-ильная группа, 6-циано-1,1,1-трифторгексан-2-ильная группа и т.п.
«C3-7 циклоалкан» представляет собой моноциклический конденсированный, мостиковый или спиро-алифатический углеводородный цикл, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, образующих кольцо. В качестве конкретных примеров могут быть упомянуты циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, бицикло[2.2.1]гептан и т.п.
«C3-7 циклоалкильная группа» представляет собой моновалентную группу, полученную из вышеупомянутого «C3-7 циклоалкана» удалением атома водорода в произвольном положении. В качестве конкретных примеров могут быть упомянуты циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, бицикло[2.2.1]гептан-1-ильная группа, бицикло[2.2.1]гептан-2-ильная группа, бицикло[2.2.1]гептан-7-ильная группа и т.п.
«C1-6 алкиленовая группа» представляет собой бивалентную группу, полученную из вышеупомянутой «C1-6 алкильной группы» удалением атома водорода в произвольном положении. В качестве конкретных примеров могут быть упомянуты метилeновая группа, этиленовая группа, пропан-1,3-ильная группа, пропан-1,2-диильная группа, 2,2-диметилпропан-1,3-диильная группа, гексан-1,6-диильная группа, 3-метилбутан-1,2-диильная группа и т.п.
«C3-7 циклоалкиленовая группа» представляет собой бивалентную группу, полученную из вышеупомянутой «C3-7 циклоалкильной группы» удалением атома водорода в произвольном положении. В качестве конкретных примеров могут быть упомянуты циклопропан-1,2-диильная группа, циклобутан-1,3-диильная группа, циклопентан-1,3-диильная группа, циклогексан-1,4-диильная группа, циклогексан-1,3-диильная группа, циклопентан-1,4-ильная группа и т.п.
«5-10-членное ароматическое гетероциклическое кольцо» представляет собой моноциклическую или конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую от 5 до 10 атомов, образующих кольцо, включая атомы углерода и один или несколько гетероатомов (таких как атомы азота, атомы кислорода или атомы серы). В качестве конкретных примеров могут быть упомянуты фуран, тиофен, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, тиазол, пиразол, оксазол, изоксазол, изотиазол, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин, триазин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, нафтилидин, хиноксалин, циннолин, хиназолин, фталазин, имидазопиридин, имидазотиазол, имидазооксазол, бензотиазол, бензоксазол, бензимидазол, индол, пирролопиридин, тиенопиридин, фуропиридин, бензотиадиазол, бензоксадиазол, пиридопиримидин, бензофуран, бензотиофен, тиенофуран и т.п.
В случае, когда 5-10-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит двойную связь C=N, оно может быть в форме N-оксида.
«5-10-членная ароматическая гетероциклическая группа» представляет собой моновалентную группу, полученную из вышеупомянутого «5-10-членного ароматического гетероциклического кольца» удалением атома водорода в произвольном положении.
«5-6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо» представляет собой среди вышеупомянутых групп «5-10 членного ароматического кольца» группу, содержащую 5 или 6 атомов, образующих кольцо. В качестве конкретных примеров могут быть упомянуты пиррол, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол и т.п.
«Азотсодержащее 5-6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо» представляет собой среди вышеупомянутых групп «5-6-членного ароматического гетероциклического кольца» группу ароматического гетероциклического кольца, содержащего один или несколько атомов азота в качестве атомов, образующих кольцо. В качестве конкретных примеров могут быть упомянуты пиррол, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол и т.п.
«Азотсодержащая 5-6-членная ароматическая гетероциклическая группа» представляет собой моновалентную группу, полученную из вышеупомянутой группы «азотсодержащего 5-6-членного ароматического гетероциклического кольца» удалением атома водорода в произвольном положении.
Далее будут показаны предпочтительные структуры соответствующих заместителей согласно настоящему изобретению.
A1 предпочтительно представляет собой циклопентандиильную группу, циклогександиильную группу или циклогептандиильную группу, более предпочтительно циклогександиильную группу, еще более предпочтительно - циклогексан-1,4-диильную группу.
L1 предпочтительно представляет собой метиленовую группу или этилeновую группу, более предпочтительно метиленовую группу.
X1 предпочтительно представляет собой O или NH.
Когда X1 представляет собой O, R1 предпочтительно представляет собой 2,2,2-трифторэтильную группу, 3,3,3-трифторпропильную группу, 3-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу или 2-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу, более предпочтительно 3,3,3-трифторпропильную группу.
Когда X1 представляет собой NH, R1 предпочтительно представляет собой 3-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу или 1-цианопропан-2-ильную группу, более предпочтительно 3-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу.
A2 предпочтительно представляет собой циклопентандиильную группу, циклогександиильную группу или циклогептандиильную группу, более предпочтительно циклогександиильную группу, еще более предпочтительно циклогексан-1,4-диильную группу.
L2 предпочтительно представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу, более предпочтительно метиленовую группу.
R2 предпочтительно представляет собой пирролильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, 1H-1,2,4-триазолильную группу, 4H-1,2,4-триазолильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинyю группу, пиразинильную группу или 1,3,5-триазинильную группу (каждая из упомянутых групп от пирролильной группы до 1,3,5-триазинильной группы может быть замещенной одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогенов, метильные группы и трифторметильные группы), более предпочтительно пиразолильную группу, имидазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу или изоксазолильную группу (каждая из упомянутых групп от пиразолильной группы до изоксазолильной группы может быть замещенной одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогенов, метильные группы и трифторметильные группы), еще более предпочтительно пиразолильную группу (пиразолильная группа может быть замещенной одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогенов, метильные группы и трифторметильные группы), особенно предпочтительно пиразолильную группу, замещенную метильной группой.
A3 предпочтительно представляет собой циклопентандиильную группу, циклогександиильную группу или циклогептандиильную группу, более предпочтительно циклогександиильную группу, еще более предпочтительно циклогексан-1,4-диильную группу.
L3 предпочтительно представляет собой метиленовую группу или этилeновую группу, более предпочтительно метиленовую группу.
X3 предпочтительно представляет собой O или NH.
Когда X3 представляет собой O, R3 предпочтительно представляет собой 2,2,2-трифторэтильную группу, 3,3,3-трифторпропильную группу, 3-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу или 2-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу.
Когда X3 представляет собой NH, R3 предпочтительно представляет собой 3-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу или 1-цианопропан-2-ильную группу, более предпочтительно 3-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу.
В качестве подходящих соединений по настоящему изобретению для применения в качестве JAK ингибиторов и в качестве профилактических, терапевтических средств или средств достижения положительной динамики заболеваний, для которых ингибирование JAK является эффективным, могут быть упомянуты следующие соединения.
(1) Соединения, представленные формулой (I), где A1 представляет собой циклопентандиильную группу или циклогександиильную группу,
L1 представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу,
X1 представляет собой O, и
R1 представляет собой C1-6 галогеналкильную группу, циано-C1-6 галогеналкильную группу или циано-C1-6 алкильную группу, таутомеры указанных соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
(2) Соединения по пункту (1), в которых R1 представляет собой 2,2,2-трифторэтилгруппу, 3,3,3-трифторпропильную группу, 4,4,4-трифторбутильную группу, 3,3-дифторпропильную группу или 2-цианоэтильную группу, таутомеры указанных соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
(3) Соединения, представленные формулой (I), где A1 представляет собой циклопентандиильную группу или циклогександиильную группу,
L1 представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу,
X1 представляет собой NH, и
R1 представляет собой циано-C1-6 галогеналкильную группу или циано-C1-6 алкильную группу, таутомеры указанных соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
(4) Соединения по пункту (3), где R1 представляет собой 3-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу, 4-циано-1,1,1-трифторбутан-2-ильную группу, 3-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу, 2-циано-1,1,1-трифторпропан-3-ильную группу, 2-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу, 2-цианоэтильную группу или 1-цианопропан-2-ильную группу, таутомеры указанных соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
(5) Соединения по любому из пунктов с (1) по (4), в которых L1 представляет собой метиленовую группу, таутомеры указанных соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
(6) Соединения по любому из пунктов с (1) по (5), в которых A1 представляет собой циклогександиильную группу, таутомеры указанных соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
(7) Соединения, представленные формулой (II), где A2 представляет собой циклопентанильную группу или циклогексанильную группу,
L2 представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу, и
R2 представляет собой 5-10-членнную ароматическую гетероциклическую группу (гетероциклическая группа является замещенной атомом галогена, метильной группой, этильной группой, трифторметильной группой или 2,2,2-трифторэтильной группой), таутомеры указанных соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
(8) Соединения по пункту (7), в котором A2 представляет собой циклогександиильную группу, таутомеры указанных соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
(9) Соединения по пункту (7) или (8), в которых L2 представляет собой метиленовую группу, таутомеры указанных соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
(10) Соединения по любому из пунктов с (7) по (9), в которых R2 представляет собой пирролильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, 1H-1,2,4-триазолильную группу, 4H-1,2,4-триазолильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильнyю группу, пиразинильную группу или 1,3,5-триазинильную группу (каждая из упомянутых групп от пирролильной до 1,3,5-триазинильной является замещенной атомом фтора, атомом хлора, атомом брома, метильной группой или трифторметильной группой), таутомеры указанных соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
(11) Соединения, представленные формулой (III), в которых A3 представляет собой циклопентанильную группу или циклогексанильную группу,
L3 представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу,
X3 представляет собой O, и
R3 представляет собой C1-6 галогеналкильную группу, циано-C1-6 галогеналкильную группу или циано-C1-6 алкильную группу, таутомеры указанных соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
(12) Соединения по пункту (11), в которых R3 представляет собой 2,2,2-трифторэтильную группу, 3,3,3-трифторпропильную группу, 4,4,4-трифторбутильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 3,3-дифторпропильную группу, 3-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу, 2-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу, 2-цианоэтильную группу или 1-цианопропан-2-ильную группу, таутомеры указанных соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
(13) Соединения, представленные формулой (III), где A3 представляет собой циклопентандиильную группу или циклогександиильную группу,
L3 представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу,
X3 представляет собой NH, и
R3 представляет собой циано-C1-6 галогеналкильную группу или циано-C1-6 алкильную группу, таутомеры указанных соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
(14) Соединения по пункту (13), где R3 представляет собой 3-циано-1,1,1-трифторпропан- 2-ильную группу, 2-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу, 2-цианоэтильную группу или 1- цианопропан-2-ильную группу, таутомеры указанных соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
(15) Соединения по любому из пунктов с (11) по (14), в которых A3 представляет собой циклогександиильную группу, таутомеры указанных соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
(16) Соединения по любому из пунктов с (11) до (15), в которых L3 представляет собой метиленовую группу, таутомеры указанных соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
(17) Лекарственные средства, содержащие соединения по любому из пунктов с (1) по (16), таутомеры указанных соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты в качестве активного ингредиента.
В настоящем изобретении соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), формулой (II) или формулой (III), могут быть представлены в виде таутомеров или геометрических изомеров, которые подвергаются эндоциклической или экзоциклической изомеризации, смесей таутомеров или геометрических изомеров или их смесей. Когда соединения по настоящему изобретению содержат асимметрический центр, являющийся или не являющийся результатом изомеризации, соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в виде разделенных оптических изомеров или в виде смесей, содержащих их в определенных соотношениях. Кроме того, когда соединения по настоящему изобретению содержат два или более асимметрических центров, соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в форме диастереомеров, которые являются результатом оптической изомерии.
Соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в виде смеси всех этих изомеров в определенных соотношениях. Например, диастереомеры могут разделяться методами, хорошо известными специалистам в данной области техники, такими как фракционная кристаллизация, и оптические изомеры могут быть получены с помощью методик, хорошо известных в данной области органической химии для этой цели.
Настоящее изобретение охватывает фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, представленных формулой (I), формулой (II) или формулой (III).
Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), формулой (II) или формулой (III), могут подвергаться превращению в их фармацевтически приемлемые соли или, при необходимости, могут быть высвобождаться из полученных солей.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут представлять собой, например, соли щелочных металлов (таких как литий, натрий и калий), щелочно-земельных металлов (таких как магний и кальций), аммония, органических оснований, аминокислот, неорганических кислот (таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота) и органических кислот (таких как уксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота).
Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), формулой (II) или формулой (III), или их фармацевтически приемлемые соли могут быть представлены в форме произвольных кристаллов в зависимости от условий получения. Настоящее изобретение охватывает и эти кристаллы.
Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), формулы (II) или формулой (III), или их фармацевтически приемлемые соли могут быть представлены в форме произвольных гидратов или сольватов с органическими растворителями, такими как ацетон, этанол, 1-пропанол и 2-пропанол, и настоящее изобретение охватывает эти гидраты, сольваты и их смеси.
Настоящее изобретение охватывает пролекарства соединений по настоящему изобретению, представленных формулой (I), формулой (II) или формулой (III).
Пролекарства являются производными лекарственных соединений, содержащих химически или метаболически разлагаемые группы и дают фармакологически активные лекарственные вещества в результате сольволиза или в физиологических условиях in vivo. Методы отбора или получения подходящих пролекарств описаны, например, в публикации Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985).
В настоящем изобретении в случае соединения, содержащего гидроксильную группу, в качестве пролекарств могут быть упомянуты, например, ацилокси-производные, полученный путем взаимодействия соединения с подходящими ацилгалогенидами, подходящими ангидридами кислот или подходящими алогеналкилоксикарбонильными соединениями. Структуры, особенно предпочтительные в качестве пролекарств, включают -O-COC2H5, -O-CO(t-Bu), -O-COC15H31, -O-CO[m-(CO2Na)-C6H4], -O-COCH2CH2CO2Na, -OCOCH(NH2)CH3, -O-COCH2N(CH3)2 или -O-CH2OCOCH3 и т.п.
В случае соединения, содержащего аминогруппу, могут быть упомянуты, например, пролекарства, полученные взаимодействием соединения, содержащего аминогруппу, с соответствующими галогенангидридами. Структуры, особенно предпочтительные в качестве пролекарств, включают в себя -СО(CH2)20OCH3, -COCH(NH2)CH3, -CH2OCOCH3 или т.п.
Настоящее изобретение применяется, когда ожидается улучшение патологии заболеваний, связанных с JAK1, JAK2 и JAK3 - отдельно или в комбинации. Среди этих заболеваний ревматоидный артрит связан с JAK1. Среди этих заболеваний JAK1- и JAK3-ассоциированными заболеваниями, помимо ревматоидного артрита, являются воспалительные или пролиферативные дерматозы, такие как псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, экзематоидные дерматиты, себорейный дерматит, красный плоский лишай, пузырчатка, пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулит, эритема, кожные эозинофилии, красная волчанка, угри и гнездная алопеция, иммуноопосредованные дерматозы, обратимая обструкция дыхательных путей, воспаление слизистой оболочки и васкулит.
Кроме того, указываются астма, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, рак, лейкоз, отторжение трансплантатов органа или ткани (таких как сердце, почки, печень, костный мозг, кожа, рога, легкое, панкреатический островок, тонкая кишка, конечности, мышцы, нервы, межпозвоночные диски, трахея, миобласты и хрящ), реакция «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга и аутоиммунные заболевания, такие как ревматические заболевания, системная красная волчанка (systemic lupus erythematosus - SLE), болезнь Хашимото, рассеянный склероз, миастения, диабет типа I и диабетические осложнения.
Наряду с указанными заболеваниями, JAK1- и JAK2-ассоциированными заболеваниями являются рак, лейкоз, хронические миелопролиферативные заболевания и миелодиспластический синдром.
В качестве примера применения настоящего изобретения могут быть упомянуты, но без ограничения, лечение, предотвращение или достижение положительной динамики вышеуказанных заболеваний.
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы способом, описанным ниже, но получение соединений по настоящему изобретению не ограничивается представленными общими примерами.
Соединения по настоящему изобретению обычно можно очистить с помощью колоночной хроматографии, тонкослойной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и, при необходимости, они с высокой чистотой могут быть получены перекристаллизацией или промывкой растворителями.
В целом, при получении соединений по настоящему изобретению могут использоваться, но без особых ограничений, любые растворители, которые стабильны и инертны в условиях реакции и не препятствуют реакции, и, например, могут быть упомянуты сульфоксидные растворители (такие как диметилсульфоксид), амидные растворители (такие как N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид), простые эфирные растворители (например, этиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или циклопентилметиловый эфир), галогенированные растворители (такие как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан), нитрильные растворители (такие как ацетонитрил или пропионитрил), ароматические углеводородные растворители (такие, как бензол или толуол), алифатические углеводородные растворители (такие как гексан или гептан), сложноэфирные растворители (такие, как этилацетат), спиртовые растворители (такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол или этиленгликоль) и вода. Реакции могут проводиться в произвольной смеси растворителей, указанных выше, или в отсутствие растворителя.
Получение соединений по настоящему изобретению может проводиться при обычном давлении, под давлением, при пониженном давлении или с использованием микроволнового излучения.
Обычно при получении соединений по настоящему изобретению температуру реакции выбирают подходящим образом в интервале от -78°С до температуры кипения растворителя, используемого в реакции.
В качестве кислот, обычно используемых при получении соединений по настоящему изобретению, могут быть упомянуты, например, органические кислоты (такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота или п-толуолсульфокислота) и неорганические кислоты (такие как серная кислота или соляная кислота).
В качестве оснований, обычно используемых при получении соединений по настоящему изобретению, могут быть упомянуты, например, металлоорганические соединения (такие как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, диизопропиламид лития или бромид изопропилмагния), органические основания (такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N,N-диметиламинопиридин) или неорганические основания (такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия или гидрид натрия).
Общие способы получения соединений по настоящему изобретению представлены ниже, а формулы промежуточного и конечного продукта в каждой стадии в них концептуально покрывают также их защищенные производные.
При этом защищенные производные определены как соединения, которые могут при необходимости подвергаться превращению в желаемый продукт посредством гидролиза, восстановления, окисления, алкилирования или т.п. и включают в себя соединения, защищенные защитными группами, приемлемыми для химии органического синтеза.
Введение защиты и удаление защиты могут осуществляться с помощью реакций введения и удаления защиты с использованием общеизвестных защитных групп (например, указанных в публикации Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition, T.W. Greene, John Wiley&Sons Inc. (2006)).
Гидролиз, восстановление и окисление могут осуществляться с помощью общеизвестных превращений функциональных групп (например, как описано в публикации Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, R.C.Larock, Wiley-VCH (1999)).
Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), формулой (II) и формулой (III), могут быть получены, например, в соответствии с представленной далее схемой (2) или (3).
В соответствии со схемой (2), соединение (2)-2 может быть получено обработкой соединения (2)-1 эквивалентным или избыточным количеством соединения (1)-3 в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре в интервале от комнатной до температуры образования флегмы.
Соединение (2)-3 может быть получено обработкой соединения (2)-2 эквивалентным или избыточным количеством 1,1'-карбонилдиимидазола в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре в интервале от комнатной до температуры образования флегмы.
В соответствии с представленной далее схемой (3), соединение (3)-2 может быть получено обработкой соединения (3)-1 эквивалентным или избыточным количеством соединения (4)-1 в соответствующем растворителе при температуре в интервале от -78°С до температуры образования флегмы.
Соединение (3)-3 может быть получено обработкой соединения (3)-2 эквивалентным или избыточным количеством соединения (1)-3 в присутствии основания, такого как трикалийфосфат, в подходящем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры образования флегмы.
Соединение (1)-3, используемое в данной схеме, может быть получено, например, в соответствии с представленной далее схемой (1).
В соответствии с представленной далее схемой (1), соединение (1)-2 может быть получено обработкой карбоновой кислоты (1) эквивалентным или избыточным количеством дифенилфосфорилазида в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе или в отсутствие растворителя при температуре в интервале от комнатной до температуры образования флегмы с последующей обработкой эквивалентным или избыточным количеством бензилового спирта или трет-бутилового спирта и может подвергаться превращению в соединение (1)-3 удалением защитной группы подходящим способом.
В представленных далее схемах Rpr представляет собой атом водорода или защитную группу, такую как группа Ts, группа TIPS или группа SEM. Когда Rpr не является атомом водорода, он может подвергаться превращению в атом водорода удалением защитной группы подходящим способом.
А является таким же, как A1, A2 или A3, определенные ранее, и может, например, представлять собой циклопропан-1,2-диильную группу, циклобутан-1,3-диильную группу, циклопентан-1,3-диильную группу, циклогексан-1,4-диильную группу, циклогептан-1,4-диильную группу или т.п.
L является таким же, как L1, L2 или L3, определенные выше, Х представляет собой одинарную связь или является таким же, как X1 или X3, определенные выше, и R является таким же, как R1, R2 или R3, определенные выше.
Rb представляет собой бензильную группу, трет-бутильную группу или т.п.
Q представляет собой атом водорода или защитную группу, такую как TMS группа. Когда Q не является атомом водорода, он может подвергаться превращению в атом водорода удалением защитной группы подходящим способом.
Т представляет собой группу, образующую карбанион на конечной алкиновой группе, такую как литий или магнийбромид.
Далее настоящее изобретение будет более подробно описано со ссылкой на справочные примеры синтеза, примеры синтеза, фармакологические испытания и примеры препаратов. Однако следует иметь ввиду, что настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
В примерах «ЯМР» означает ядерный магнитный резонанс, «ЖХ/МС» означает высокоэффективную жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию, «(об./об.)» означает (объем/объем), «(об./об./об.)» означает (объем/объем/объем), «М» означает моль/л. В таблицах ʺRfʺ означает справочный пример синтеза, «Пример» означает пример синтеза, «Данные» означает «Физические данные», «Выход» означает выход синтезированного соединения, «Колич.» означает количественный, «мин.» означает минуты.
Данные 1Н-ЯМР показывают химические сдвиги δ (единицы: м.д.) (характеристика расщепления, значение интеграла), измеренные при 300 МГц (JNM-ECP300 производства JEOL (JEOL) Company Ltd. или JNM-ECX300 производства JEOL (JEOL) Ltd.) с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта, «с» означает синглет, «д» означает дуплет, «т» означает триплет, «кв» означает квартет, «квинт» означает квинтет, «секст» означает секстет, «септ» означает септет, «дд» означает дублет дублетов, «дт» означает дублет триплетов, «тд» означает триплет дублетов, «дкв» означает дублет квартетов, «квд» означает квартет дублетов, «тт» означает триплет триплетов, «ддд» означает дублет дублета дублетов, «м» мультиплет, «уш.» означает уширение, "J" означает константу связывания, "CDCl3" означает дейтерированный хлороформ, "CD3OD" означает дейтерированный метанол, «ДМСО-d6» означает дейтерированный диметилсульфоксид.
Для очистки колоночной хроматографией на силикагеле используют, если особо не оговорено иное, колонку Hi-Flash (зарегистрированная торговая марка) производства Yamazen Corporation, силикагель 60 производства Merck KGaA, Darmstadt (Germany) или колонку PSQ60B производства Fuji Silysia Chemical Ltd.
Для очистки тонкослойной хроматографией на силикагеле используют, если особо не оговорено иное, пластины PLC производства Merck KGaA, Darmstadt (Germany).
В качестве микроволнового реактора используют Initiator Sixty производства Biotage.
Абсолютные конфигурации, если описаны, представляют собой конфигурации известных соединений, конфигурации соединений, полученных из известных соединений, или конфигурации, полученные рентгеноструктурным анализом монокристалла (аппарат: SMART APEX II ULTRA (Bruker AXS, Inc.), Х лучи: CuKα (50 кВ, 24 мА), температура измерения: -50°C ).
ЖХ/МС спектр получают с использованием электрораспылительной ионизации (electrospray ionization - ESI) "ESI+" означает режим положительной ESI, "ESI-" означает режим отрицательной ESI.
ЖХ/МС - условия 1: | ||||
Аппарат: | ||||
Колонка: | (3,5 мкм, 2,1×20 мм) | |||
Темп. колонки: | 40°C | |||
Элюенты: | Жидкость A: | 0,1% масс. водная муравьиная кислота | ||
Жидкость B: | 0,1% масс. муравьиная кислота в ацетонитриле | |||
Элюирование: | Смесь жидкостей A и B при смесевом соотношении | |||
компонентов 90/10 (об./об.) истекает со скоростью 0,4 мл/мин. с линейным изменении соотношения компонентов смеси от 90/10 (об./об.) до 15/85 (об./об.) в течение первых 3 минут, затем скорость истечения линейно изменяется до 0,5 мл/мин. в течение 2 минут при сохранении соотношения компонентов смеси на уровне 15/85 (об./об.). После этого соотношение компонентов смеси линейно изменяется до 90/10 (об./об.) в течение 0,5 минуты и далее сохраняется на уровне 90/10 (об./об.) в течение 2,5 минут. | ||||
ЖХ/МС - условия 2: | ||||
Аппарат: | ||||
Колонка: | C18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм) | |||
Темп. колонки: | 40°C | |||
Элюенты: | Жидкость A: | 0,1% масс. водная муравьиная кислота | ||
Жидкость B: | 0,1% масс. муравьиная кислота в ацетонитриле | |||
Элюирование: | Смесь жидкостей A и B при смесевом соотношении | |||
компонентов 10/10 (об./об.) истекает со скоростью 0,6 мл/мин. в течение первых 0,5 минуты, затем соотношение компонентов смеси линейно изменяется до 10/90 (об./об.) в течение 2,5 минут и сохраняется на уровне 10/90 (об./об.) в течение 0,7 минуты. Далее в течение 0,1 минуты соотношение компонентов смеси и скорость истечения линейно изменяются до 90/10 (об./об.) и 0,8 мл/мин., соответственно, и сохраняются постоянными в течение 1 минуты. | ||||
ЖХ/МС - условия 3: | ||||
Аппарат: | ||||
Колонка: | C18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм) | |||
Темп. колонки: | 40°C | |||
Элюенты: | Жидкость A: | 0,1% масс. водная муравьиная кислота | ||
Жидкость B: | 0,1% масс. муравьиная кислота в ацетонитриле | |||
Элюирование: | Смесь жидкостей A и B при смесевом соотношении | |||
компонентов 80/20 (об./об.) истекает со скоростью 0,6 мл/мин. с линейным изменением соотношения компонентов смеси от 80/20 (об./об.) до 0/100 (об./об.) в течение 2,5 минут, после чего соотношение компонентов смеси 0/100 (об./об.) поддерживается в течение 1,2 минуты. Далее соотношение компонентов смеси и скорость истечения линейно изменяются до 80/20 (об./об.) и 0,8 мл/мин., соответственно, в течение 0,1 минуты и затем поддерживаются постоянными в течение 1,0 минуты. | ||||
ЖХ/МС - условия 4: | ||||
Аппарат: | ||||
Колонка: | C18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм) | |||
Темп. колонки: | 40°С | |||
Элюенты: | Жидкость А: | 0,1% масс. водная муравьиная кислота | ||
Жидкость В: | 0,1% масс. муравьиная кислота в ацетонитриле | |||
Элюирование: | Смесь жидкостей А и В при смесевом соотношении | |||
компонентов 90/10 (об./об.) истекает со скоростью 0,6 мл/мин. с линейном изменением соотношения компонентов смеси от 90/10 (об./об.) до 10/90 (об./об.) в течение 3 минут и последующим сохранением соотношения компонентов на уровне 10/90 (об./об.) в течение 0,7 минуты. Затем соотношение компонентов смеси и скорость истечения линейно изменяются до 90/10 (об./об.) и 0,8 мл/мин., соответственно, в течение 0,1 минуты и далее поддерживаются постоянными в течение 1,0 минуты. |
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 1
Метил-транс-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат
Коммерчески доступную транс-4-(метоксикарбонил)циклогексанкарбоновую кислоту (15,7 г, 84,3 ммоль) в толуоле (160 мл) перемешивают с триэтиламином (35,0 мл, 253,0 ммоль) при 100°С и в течение 30 минут по каплям добавляют дифенилфосфорилазид (20,0 мл, 92,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при 110°С, затем в течение 10 минут по каплям добавляют бензиловый спирт (11,3 мл, 109,6 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 1 часа 30 минут. Смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, к смеси добавляют 10% масс. раствора лимонной кислоты и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают смеcью растворителей гексан/этилацетат (= 9/1 (об./об.)), с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (18,0 г).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 2
транс-4-{[(Бензилокси)карбонил]амино}циклогексанкарбоновая кислота
1 М водный раствор гидроксида натрия (100 мл) добавляют к раствору смеси (18,0 г) метил-транс-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилата, полученного в справочном примере синтеза 1 синтеза, в метаноле (180 мл), полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1 суток и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осажденное твердое вещество промывают этилацетатом и водой с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (13,0 г). Фильтрат дополнительно экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором водного раствора хлорида аммония, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (6,7 г). Полученные твердые белые вещества объединяют и используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 3
Бензил-[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]карбамат
Боран-тетрагидрофурановый комплекс (8,5% масс. в тетрагидрофуране, 30 мл) по каплям добавляют к раствору транс-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты (6,0 г), полученной в справочном примере синтеза 2, в тетрагидрофуране (30 мл) при охлаждении льдом, полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 суток, затем добавляют уксусную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают смесью растворителей гексан/этилацетат (= 10/1 (об./об.)) с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (6,0 г).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 4
Бензил-{транс-4-[(3,3,3-трифторпропокси)метил]циклогексил}карбамат
Раствор бензил-[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]карбамата (630 мг, 2,39 ммоль), полученного в справочном примере синтеза 3, в дихлорметане (5 мл) перемешивают с 1,1,1-трифтор-3-йодпропаном (250 мкл, 2,20 ммоль), 2,6-ди-трет-бутилпиридином (500 мкл, 2,27 ммоль) и трифторметансульфонатом серебра (500 мг, 1,99 ммоль) в течение 5 часов, затем добавляют 1,1,1-трифтор-3-йодпропан (100 мкл, 0,880 ммоль), 2,6-ди-трет-бутилпиридин (200 мкл, 0,909 ммоль) и трифторметансульфонат серебра (200 мг, 0,797 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 1 суток. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (гексан/этилацетат=10/1→3/1 (об./об.)) с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение в виде белого аморфного вещества (478 мг).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 5
транс-4-[(3,3,3-Трифторпропокси)метил]циклогексанамин
Смесь (478 мг), содержащую бензил-{транс-4-[(3,3,3-трифторпропокси)метил]циклогексил}карбамат, полученный в справочном примере синтеза 4, и метанол (5 мл), перемешивают с 10% масс. палладия на угле (50% масс. водный раствор, 200 мг) в атмосфере водорода в течение 2 часов и затем фильтруют. Осадок на фильтре промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение в виде серого аморфного вещества (308 мг).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 6
1-{транс-4-[(Бензиламино)метил]циклогексил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[3ʹ,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион
Смесь транс-4-(2,4-диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбольдгида (300 мг, 0,678 ммоль), полученного в справочном примере синтезаb 168 в WO2013/024895, метанола (10 мл) и уксусной кислоты (1 мл) перемешивают с бензиламином (141 мкл, 2,03 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют 2-пиколинборан (109 мг, 1,02 ммоль) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 1 суток. После добавления воды реакционный раствор экстрагируют хлороформом, органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=100/1 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (274 мг, выход 76%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 7
1-[транс-4-(Аминометил)циклогексил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дионацетат
Смесь 1-{транс-4-[(бензиламино)метил]циклогексил}-7 -{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[3ʹ,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-диона (270 мг, 0,506 ммоль), полученного в справочном примере синтеза 6, 5% масс. палладия на угле (50% масс. водный раствор, 27 мг), метанола (3 мл), тетрагидрофурана (3 мл) и уксусной кислоты (0,1 мл) перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 суток. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают уксусной кислотой и гексаном с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (232 мг, выход 90%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 8
({[транс-4-(2,4-Диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3ʹ,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-4,4,4-трифторбутаннитрил
Раствор 1-[транс-4-(аминометил)циклогексил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[3ʹ,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)дионацетата (52,5 мг, 0,1 ммоль), полученного в справочном примере синтеза 7, в ацетонитриле (1,2 мл) перемешивают с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (15,6 мкл, 1,0 ммоль) и 4,4,4-трифторкротононитрилом (50,0 мг, 0,5 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 дней. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка HiFlash (зарегистрированная торговая марка) аминного типа производства Yamazen Corporation, элюирование с градиентом: гексан/этилацетат=2/1 (об./об.) → этилацетат → этилацетат/метанол=10/1 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (25,2 мг, выход 43%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 9
(R)-3-({[транс-4-(2,4-Диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-4,4,4-трифторбутаннитрил
3-({[транс-4-(2,4-Диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-4,4,4-трифторбутаннитрил (126,8 мг, 0,2 ммоль), полученный в справочном примере синтеза 8, очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хиральная колонка среднего давления; CHIRALFLASH (зарегистрированный товарный знак) IA, элюирование с градиентом: гексан/этанол=9/1 → 7/3 (об./об.)), фракции, элюированные при времени удерживания 49-58 минут, концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (35,4 мг, выход 28%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 10
[транс-4-(2,4-Диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3ʹ,2ʹ:5,6lпиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил-1Н-имидазол-1-карбоксилат
Раствор 4-{[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (6,03 г, 14,4 ммоль), полученного в соответствии со справочным примером синтезаb 166 в WO2013/024895, и 1,1'-карбонилдиимидазола (11,7 г, 72,0 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (30 мл) перемешивают с N,N-диизопропилэтиленамином (30 мл) при 120°С в течение 2 часов 20 минут. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры, затем экстрагируют этилацетатом (150 мл), насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и водой и водный слой экстрагируют этилацетатом. Полученные органические слои объединяют, трижды промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток фильтруют, собранное твердое вещество промывают гексаном и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (7,56 г, выход 97%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 11
1-[транс-4-(Гидроксиметил)циклогексил]-3,7-бис{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3Н,7Н)-дион
Раствор [транс-4-(2,4-диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил-1H-имидазол-1-карбоксилата (7,56 г, 14,0 ммоль), полученного в справочном примере синтеза 10, в N,N-диметилформамиде (140 мл) охлаждают до 0°С и перемешивают с гидридом натрия (55% масс. дисперсия в минеральном масле, 760 мг, 18,2 ммоль) и [2-(хлорметокси)этил]триметилсиланом (3,50 мл, 19,6 ммоль) в течение 2 часов. После добавления воды и насыщенного водного раствора хлорида аммония реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивают с 1,4-диоксаном (100 мл) и 1М водным раствором гидроксида натрия (30 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом: гексан/этилацетат=70/30 → 47/53 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества желтого цвета (5,87 г, выход 73%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 12
1-{транс-4-[(3,3,3-Трифторпропокси)метил]циклогексил}-3,7-бис{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион
Раствор 1-[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]-3,7-бис{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[3ʹ,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-диона (1,35 г, 2,35 ммоль), полученного в справочном примере синтеза 11, в дихлорметане (14 мл) перемешивают с 1,1,1-трифтор-3-йодпропаном (1,34 мл, 11,8 ммоль), 2,6-ди-трет-бутилпиридином (2,38 мл, 10,8 ммоль) и трифторметансульфонатом серебра (2,60 г, 10,1 ммоль) в течение 113 часов. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат экстрагируют добавлением хлороформа и воды. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле три раза (первый прогон: гексан/этилацетат=1/0 → 78/22 (об./об.), второй прогон: гексан/этилацетат=1/0 → 4/1 (об./об.), третий прогон: гексан/этилацетат=1/0 → 4/1 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (1,34 г, выход 85%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 13
3-Хлор-N-метокси-N-метил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
Раствор 4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (27,7 г, 84,8 ммоль), полученной в соответствии со справочным примером синтезаb 87 в WO2013/024895, в дихлорметане (280 мл) перемешивают с N,N-диизопропилэтиламином (43,2 мл, 254 ммоль) и N-гидроксибензотриазолом (4,58 г, 33,9 ммоль) в течение 15 минут, затем добавляют гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (24,8 г, 254 ммоль) и гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (48,7 г, 254 ммоль) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 18 часов. После добавления воды реакционную смесь дважды экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом: гексан/этилацетат=4/1 → 3/1 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (30,5 г, выход 97%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 14
1-(4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)проп-2-ин-1-он
Раствор 4-хлор-N-метокси-N-метил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (47,4 г, 128 ммоль), полученного в справочном примере синтеза 13, в тетрагидрофуране (150 мл) перемешивают при 50-53°С, затем добавляют раствор бромида этинилмагния (0,5 М раствор в тетрагидрофуране, 310 мл, 153 ммоль) при температуре 46°С или выше, реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов, охлаждают воздухом до 30°С и выливали в смесь лед - 1М соляная кислота (300 г - 300 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 15 минут и экстрагируют этилацетатом. Выделенный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток фильтруют, собранное твердое вещество промывают гексаном и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (35,4 г, выход 83%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 15
1-[транс-4-(Гидроксиметил)циклогексил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он
К 1-(4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)проп-2-ин-1-ону (35,3 г, 105 ммоль) полученному в справочном примере синтеза 14, добавляют (транс-4-аминоциклогексил)метанол (16,4 г, 126 ммоль), полученный в соответствии со справочным примером синтезаb 122 в WO2013/024895, трикалийфосфат (44,7 г, 210 ммоль) и диметилсульфоксид (175 мл) и перемешивают реакционную смесь при температуре 100-110°С в течение 2 часов 30 минут, после чего смеси дают возможность остыть до 50°С. К реакционной смеси добавляют воду, образующееся твердое вещество собирают фильтрацией, промывают этилацетатом и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (32,1 г, выход 71%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 16
Смесь 1-(4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)проп-2-ин-1-она и 1-(4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3-[метокси(метил)амино]проп-2-ен-1-она
Бромид этилмагния (0,5 М раствор в тетрагидрофуране, 180 мл, 90,1 ммоль) перемешивают с раствором 4-хлор-N-метокси-N-метил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (27,8 г, 75,1 ммоль), полученным в справочном примере синтеза 13, в тетрагидрофуране (84,0 мл) при комнатной температуре в течение 30 минут, затем нагревают до 50°С и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают льдом и после добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток сушат при температуре 50°С при пониженном давлении в течение 1 часа с получением масла коричневого цвета, содержащего указанное в заголовке соединение (29,7 г). Коричневое масло используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 17
1-[транс-4-(Гидроксиметил)циклогексил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он
Раствор смеси (29,7 г) 1-(4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)проп-2-ин-1-она и 1-(4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3-[метокси(метил)амино]проп-2-ен-1-она, полученного в справочном примере синтеза 16, в диметилсульфоксиде (300 мл) перемешивают с трикалийфосфатом (31,9 г, 150 ммоль) и (транс-4-аминоциклогексил)метанолом (11,6 г, 90,1 ммоль), полученным в соответствии со справочным примером синтезаb 122 в WO2013/024895, при 90°С в течение 3 часов, а затем при 110°С в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и добавляют воду и гексан. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают последовательно водой, смесью растворителей гексан/этилацетат (= 1/1 (об./об.)) и этилацетатом и сушат при 50°С в течение 5 часов при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (24,1 г, выход 75%). (Альтернатива справочному примеру синтеза 15).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 18
транс-4-(4-Оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексанкарбальдегид
Смесь 1-[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-она (1,07 г, 2,49 ммоль), полученного в справочном примере синтеза 15, диметилсульфоксида (21 мл) и дихлорметана (21 мл) перемешивают с 2-йодоксибензойной кислотой (1,05 г, 3,74 ммоль) при 40°С в течение 1 часа 30 минут. После добавления насыщенного водного раствора тиосульфата натрия и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом: этилацетат → этилацетат/метанол=10/1 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества серого цвета (827 мг, выход 78%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 19
1-{транс-4-[(Бензиламино)метил]циклогексил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он
Бензиламин (384 мкл, 3,52 ммоль) и 2-пиколинборан (188 мг, 1,78 ммоль) добавляют к смеси транс-4-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексанкарбальдегида (500 мг, 1,17 ммоль), полученного в справочном примере синтеза 18, метанола (10 мл) и уксусной кислоты (1,0 мл), полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 суток, добавляют 1М соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Водный слой смешивают с 1М водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют смесью растворителей хлороформ/2-пропанол (= 1/1 (об./об.)). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Колонка HiFlash (зарегистрированная торговая марка) аминного типа производства Yamazen Corporation, элюирование с градиентом: гексан/этилацетат=1/1 (об./об.) → этилацетат → этилацетат/метанол=10/1 ( об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета (390 мг, выход 65%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 20
1-[транс-4-(Аминометил)циклогексил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он
Смесь 1-{транс-4-[(бензиламино)метил]циклогексил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7Н)-она (390 мг, 0,755 ммоль), полученного в справочном примере синтеза 19, метанола (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и уксусной кислоты (1 мл) перемешивают с 10% масс. палладия на угле (50% масс. водн., 59,0 мг) в атмосфере водорода в течение 1 суток, затем фильтруют. Осадок на фильтре промывают этилацетатом, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Колонка HiFlash (зарегистрированная торговая марка) аминного типа производства Yamazen Corporation, элюирование с градиентом: этилацетат/метанол=10/1 → хлороформ/метанол=10/1 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (271 мг, выход 84%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 21
4,4,4-Трифтор-3-({[транс-4-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метил}амино)бутаннитрил
Реакции, описанные в справочном примере синтеза 8, выполняют по существу, каким же способом, за исключением того, что 1-[транс-4-(аминометил)циклогексил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-н][1,6]нафтиридин-4(7Н)-он (50,0 мг, 0,117 ммоль), полученный в справочном примере синтеза 20, используют вместо 1-[транс-4-(аминометил)циклогексил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[3ʹ,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3Н,7Н)-дионацетата, полученного в справочном примере синтеза 7, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета (54,5 мг, выход 85%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 22
(R)-4,4,4-Трифтор-3-({[транс-4-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метил}амино)бутаннитрил
4,4,4-Трифтор-3-({[транс-4-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метил}амино)бутаннитрил (129 мг, 0,236 ммоль), полученный в справочном примере синтеза 21, очищают с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CHIRALPAK (зарегистрированная торговая марка) IE 5 мкм Ø20×250 мм: гексан/этанол/диэтиламин=70/30/0,1 (об./об./об.), скорость истечения 8 мл/мин.), и фракции, элюированные при времени удерживания 74,64 мин. и содержащие один оптический изомер, концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде масла светло-коричневого цвета (53,9 мг, выход 42%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 23
[транс-4-(4-Оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метилметансульфонат
К раствору 1-[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-она (1,50 г, 3,51 ммоль), полученного в справочном примере синтеза 15, в дихлорметане (35 мл), охлажденному до 0°С, добавляют триэтиламин (1,47 мл, 10,5 ммоль), а затем по каплям постепенно добавляют метансульфонилхлорид (326 мкл, 4,21 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа, охлаждают льдом, а затем смешивают с водой и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом: этилацетат → этилацетат/метанол=10/1 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества желтого цвета (1,53 г, выход 86%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 24
1-{транс-4-[(4-Метил-1Н-пиразол-1-ил)метил]циклогексил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он
К раствору [транс-4-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метилметансульфоната (1,53 г, 3,03 ммоль), полученного в справочном примере синтеза 23, в N,N-диметилформамиде (30 мл), охлажденному до 0°С, добавляют 4-метил-1Н-пиразол (500 мкл, 6,06 ммоль), а затем постепенно добавляют гидрид натрия (55% масс. дисперсия в минеральном масле, 264 мг, 6,06 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 12 часов и после добавления воды при охлаждении льдом экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом: этилацетат → этилацетат/метанол=10/1 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (1,33 г, выход 89%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 25
1-{транс-4-[(2,2,2-Трифторэтокси)метил]циклогексил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он
К раствору 1-[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7Н)-она (20 мг, 0,047 ммоль), полученного в справочном примере синтеза 15, в тетрагидрофуране (2 мл) добавляют 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (50 мкл, 0,35 ммоль) и гидрид натрия (55% масс. дисперсия в минеральном масле, 10 мг, 0,23 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляют 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (50 мкл, 0,35 ммоль) и гидрид натрия (55% масс. дисперсия в минеральном масле, 10 мг, 0,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. После добавления насыщенного водного раствора хлорида натрия реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом: гексан/этилацетат=5/1 → 0/1 → этилацетат/метанол=5/1 (об./об.)) с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла ( 9,2 мг). Смесь, содержащую указанное в заголовке соединение, используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 26
1-{транс-4-[(3,3,3-Трифторпропокси)метил]циклогексил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он
Раствор 1-(4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)проп-2-ин-1-она (279 мг, 0,83 ммоль), полученного в справочном примере синтеза 14, в диметилсульфоксиде (175 мл) перемешивают с транс-4-[(3,3,3-трифторпропокси)метил]циклогексанамином (255 мг, 1,00 ммоль), полученным в справочном примере синтеза 5, и трикалийфосфатом (528 мг, 2,49 ммоль) при 100°С в течение 1 часа, затем добавляют транс-4-[(3,3,3-трифторпропокси)метил]циклогексанамин (51 мг, 0,2 ммоль) и перемешивание проводжают при 100°С в течение 2 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло красноватого цвета (550 мг), содержащее указанное в заголовке соединение, растворяют в метаноле (5,5 мл) и перемешивают с 5% масс. палладием на угле (50% масс. водн., 100 мг) в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом: гексан/этилацетат=2/1 → 1/1 → 0/1 (об./об.)), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета (323 мг, выход 74%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 27
4,4,4-Трифтор-3-{[транс-4-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метокси}бутаннитрил
Раствор 1-[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-она (14,5 г, 33,9 ммоль), полученного в справочном примере синтеза 15, в дихлорметане (290 мл) перемешивают с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (20,3 мл, 135 ммоль) при 40°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 4,4,4-трифторкротононитрил (7,13 мл, 67,7 ммоль) и перемешивание продолжают при 30°С в течение дополнительных 5 часов. К смеси добавляют этилацетат, полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и после добавления к остатку 10% масс. водной лимонной кислоты экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток дважды очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка HiFlash (зарегистрированная торговая марка) производства Yamazen Corporation, элюирование с градиентом: этилацетат/гексан=1/1 → 2/1 → 1/0 (об./об.), а затем этилацетат/метанол=35/1 (об./об.)). Полученное твердое вещество дополнительно очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PSQ60B производства Fuji Silysia Chemical Ltd., элюирование с градиентом: этилацетат/гексан=1/1 → 2/1 → 1/0 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (15,7 г, выход 85%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 28
Смесь 1-(4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-она и 1-(4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)проп-2-ин-1-она
н-Бутиллитий (1,5 М нормальный раствор в гексане, 1,1 мл, 1,67 ммоль) по каплям добавляют к раствору триметилсилилацетилена (0,26 мл, 1,83 ммоль) в тетрагидрофуране (2,8 мл) при температуре -15°С и полученный реакционный раствор перемешивают в течение 15 минут. Затем добавляют раствор 4-хлор-N-метокси-N-метил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (564 мг, 1,52 ммоль), полученного в справочном примере синтеза 13, в тетрагидрофуране (2,8 мл) при температуре -15°С, полученный реакционный раствор перемешивают при 0°С в течение 30 минут, выливают в смесь лед-1М соляная кислота (10 г-10 мл), затем перемешивают в течение 15 минут и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением смеси, содержащей указанные в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (572 мг). Смесь, содержащую указанные в заголовке соединения, используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 29
1-[транс-4-(Гидроксиметил)циклогексил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он
Раствор смеси (572 мг) 1-(4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-она и 1-(4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)проп-2-ин-1-она, полученной в справочном примере синтеза 28, в диметилсульфоксиде (5 мл) перемешивают с трикалийфосфатом (645 мг, 3,04 ммоль) и (транс-4-аминоциклогексил)метанолом (237 мг, 1,82 ммоль), полученным в соответствии со справочным примером синтезаb 122 в WO2013/024895, при 110°С в течение 3 часов и после добавления воды перемешивают при 50°С в течение 2 часов. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают последовательно водой и этилацетатом и сушат при 50°С в течение 5 часов при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (340 мг, выход 52%). Отдельно, промывные воды концентрируют при пониженном давлении, полученное твердое вещество коричневого цвета промывают этилацетатом и сушат при 50°С в течение 3 часов с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (68 мг, выход 10%). (Альтернатива справочному примеру синтеза 5).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 1
(R)-3-({[транс-4-(2,4-Диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3ʹ,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-4,4,4-трифторбутаннитрил
Раствор (R)-3-({[транс-4-(2,4-диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3ʹ,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-4,4,4-трифторбутаннитрила (662 мг, 1,2 ммоль), полученного в справочном примере синтеза 9, в дихлорметане (13 мл) перемешивают с трифторуксусной кислотой (1,3 мл) при комнатной температуре в течение 1 суток, а затем добавляют трифторуксусную кислоту (0,7 мл) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение дополнительных 3 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением масла бледно-желтого цвета, содержащего (R)-4,4,4-трифтор-3-[({транс-4-[7-(гидроксиметил)-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3ʹ,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]циклогексил}метил)амино]бутаннитрил в качестве промежуточного продукта (ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=1,88 мин., ЖХ/МС (ESI+) m/z; 465 [М+H]+). Промежуточный продукт перемешивают с метанолом (13 мл) и этилендиамином (1,3 мл) при комнатной температуре в течение 1 суток. После добавления воды и метанола реакционную смесь фильтруют. Собранное твердое вещество промывают метанолом и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (405 мг, выход 80%).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 2
1-{транс-4-[(3,3,3-Трифторпропокси)метил]циклогексил}-1Н-пирроло[3ʹ,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3Н,7Н)-дион
Реакции, описанные в примере синтеза 1, проводят по существу таким же способом, за исключением того, что 1-{транс-4-[(3,3,3-трифторпропокси)метил]циклогексил}-3,7-бис{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[3ʹ,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)дион (790 мг, 1,18 ммоль), полученный в справочном примере синтеза 12, используют вместо (R)-3-({[транс-4-(2,4-диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3ʹ,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)трифторбутаннитрила, полученного в справочном примере синтеза 9, и 3,7-бис(гидроксиметил)-1-{транс-4-[(3,3,3-трифторпропокси)метил]циклогексил}-1H-пирроло[3ʹ,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3Н,7Н)-дион (ЖХ/МС: условие 3, время удерживания=1,31 мин, ЖХ/МС (ESI+) m/z; 471[М+Н]+) получают в качестве промежуточного продукта и затем реакционную смесь фильтруют. Собранное твердое вещество промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (416 мг, выход 86%).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 3
(R)-4,4,4-Трифтор-3-({[транс-4-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексилметил}амино)бутаннитрил
Реакции, описанные в примере синтеза 1, проводят по существу таким же способом, за исключением того, что (R)-4,4,4-трифтор-3-({[транс-4-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метил}амино)бутаннитрил (1,11 г, 1,85 ммоль), полученный в справочном примере синтеза 22, используют вместо (R)-3-({[транс-4-(2,4-диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3ʹ,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-4,4,4-трифторбутаннитрила, полученного в справочном примере синтеза 9, и (R)-4,4,4-трифтор-3-[({транс-4-[7-(гидроксиметил)-4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил]циклогексил}метил)амино]бутаннитрил (ЖХ/МС: условие 4, время удерживания=1,76 мин, ЖХ/МС (ESI+)m/z; 448[М+Н]+) получают в качестве промежуточного продукта, а реакционную смесь экстрагируют добавлением смеси растворителей хлороформ/изопропанол (= 1/1 (об./об.)) и воды. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=1/0 → 1/1 (об./об.), затем колонка HiFlash (зарегистрированная торговая марка) аминного типа производства Yamazen Corporation, элюирование с градиентом: этилацетат/метанол=1/0 → 10/1 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (634 мг, выход 82%).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 4
1-{транс-4-[(4-Метил-1Н-пиразол-1-ил)метил]циклогексил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-она
Реакции, описанные в примере синтеза 1, проводят по существу таким же способом, за исключением того, что 1-{транс-4-[(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил]циклогексил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-она(1,33 г, 2,70 ммоль), полученный в справочном примере синтеза 24, используют вместо (R)-3-({[транс-4-(2,4-диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3ʹ,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-4,4,4-трифторбутаннитрила, полученного в справочном примере синтеза 9, и качестве промежуточного продукта получают 7-(гидроксиметил)-1-{транс-4-[(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил]циклогексил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7Н)-он (ЖХ/МС: условие 2, время удерживания=1,64 минуты, ЖХ/МС (ESI+) m/z; 392 [М+Н]+). Затем реакционную смесь экстрагируют добавлением этилацетата и воды, органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток дважды очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка HiFlash (зарегистрированная торговая марка) аминного типа производства Yamazen Corporation: этилацетат). Полученное твердое вещество промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (521 мг, выход 53%).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 5
1-{транс-4-[(2,2,2-Трифторэтокси)метил]циклогексил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он
Реакции, описанные в примере синтеза 1, проводят по существу таким же способом, за исключением того, что смесь (9,2 мг), содержащую гидрохлорид 1-{транс-4-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]циклогексил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7Н)-он (138 мг, 0,271 ммоль), полученный в справочном примере синтеза 25, используют вместо (R)-3-({[транс-4-(2,4-диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-4,4,4-трифторбутаннитрила, полученного в справочном примере синтеза 9, и в качестве промежуточного продукта получают 7-(гидроксиметил)-1-{транс-4-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]циклогексил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7Н)-он (ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=1,95 мин., ЖХ/МС (ESI+) m/z; 410[М+Н]+). Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=5/1 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (3,8 мг, выход 21% (две стадии)).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 6
1-{транс-4-[(3,3,3-Трифторпропокси)метил]циклогексил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-она
Реакции, описанные в примере синтеза 1, проводят по существу таким же способом, за исключением того, что 1-{транс-4-[(3,3,3-трифторпропокси)метил]циклогексил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (1,47 г, 2,80 ммоль), полученный в справочном примере синтеза 26, используют вместо (R)-3-({[транс-4-(2,4-диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3ʹ,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-4,4,4-трифторбутаннитрила, полученного в справочном примере синтеза 9, и в качестве промежуточного продукта получают 7-(гидроксиметил)-1-{транс-4-[(3,3,3-трифторпропокси)метил]циклогексил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7Н)-он (ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=1,94 мин., ЖХ/МС (ESI+) m/z; 424 [М+Н]+). Затем реакционную смесь экстрагируют добавлением хлороформа и воды, органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом: этилацетат/метанол=1/0 → 95/5 (об./об.), затем хлороформ/метанол=95/5 → 20/80 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (1,09 г, выход 98%).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 7
(R)-4,4,4-Трифтор-3-{[транс-4-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метокси}бутаннитрил
4,4,4-Трифтор-3-{[транс-4-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метокси}бутаннитрил (1,29 г, 2,35 ммоль), полученный в справочном примере синтеза 27, очищают с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Chiralpak (зарегистрированная торговая марка) IB 5 мкм Ø20×250 мм; элюирование с градиентом: гексан/этанол=80/20 → 50/50 (об./об.); скорость истечения 12 мл/мин.), фракцию, содержащую единый оптически активный изомер, элюированный при времени удерживания 27,49 мин., концентрируют с получением (R)-4,4,4-трифтор-3-{[транс-4-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метокси}бутаннитрила (490 мг). Затем реакции, описанные в примере синтеза 1, проводят по существу таким же способом, за исключением того, что (R)-4,4,4-трифтор-3-{[транс-4-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метокси}бутаннитрил (490 мг, 0,893 ммоль), полученный выше, используют вместо (R)-3-({[транс-4-(2,4-диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3ʹ,2ʹ:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-4,4,4-трифторбутаннитрила, полученного в справочном примере синтеза 9, и в качестве промежуточного продукта получают (R)-4,4,4-трифтор-3-({транс-4-[7-(гидроксиметил)-4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил]циклогексил}метокси)бутаннитрил (ЖХ/МС: условия 4, время удерживания=1,92 мин., ЖХ/МС (ESI+) m/z; 449 [М+H]+). Затем реакционную смесь экстрагируют добавлением этилацетата и воды, органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка HiFlash (зарегистрированная торговая марка) аминного типа производства Yamazen Corporation, элюирование с градиентом: этилацетат/метанол=1/0 → 92/8 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (299 мг, выход 30% (две стадии)). Структуры соответствующих соединений, полученных в справочном примере синтеза показаны ниже.
Структуры соответствующих соединений, полученных в справочных примерах синтеза, представлены ниже.
Структуры соответствующих соединений, полученных в примерах синтеза, представлены ниже.
Ниже приведены физические данные каждого соединения справочных примеров синтеза и примеров синтеза.
Rf 1
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=2,25 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 292 [М+Н]+
Rf 2
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=1,92 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 278 [М+Н]+
Rf 3
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=1,93 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 264 [М+Н]+
Rf 4
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=2,66 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z;; 360 [М+Н]+
Rf 5
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=1,29 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z;; 226 [М+Н]+
Rf 6
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,00 (с, 9H), 0,98 (т, J=8,2 Гц, 2H), 1,09-1,29 (м, 2H), 1,36-1,87 (м, 2H), 1,94- 2,19 (м, 4H), 2,61 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,68-2,88 (м, 2H), 3,60 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,86 (с, 2H), 4,66-4,81 (м, 1H), 5,78 (с, 2H), 6,73 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,36-7,41 (м, 5H), 7,46 (д, J=3,7 Гц, 1H), 9,09 (с, 1H).
Rf 7
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: -0,07 (с, 9H), 0,84 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,05-1,21 (м, 2H), 1,27-1,45 (м, 1H), 1,88-1,97 (м, 4H), 2,35-2,69 (м, 4H), 3,54 (т, J=8,2 Гц, 2H), 4,51-4,68 (м, 1H), 5,69 (с, 2H), 6,69 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,79 (д, J=3,7 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H).
Rf 8
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: -0,07 (с, 9H), 0,84 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,05-1,21 (м, 2H), 1,37-1,52 (м, 1H), 1,86-2,03 (м, 4H), 2,51-2,65 (м, 2H), 2,82 (дд, J=16,8, 8,2 Гц, 2H), 2,92 (дд, J=16,8, 5,3 Гц, 2H), 3,54 (т, J=8,2 Гц, 2H), 3,67-3,80 (м, 1H), 4,54-4,67 (м, 1H), 5,69 (с, 2H), 6,69 (д, J=4,1 Гц, 1H), 7,79 (д, J=4,1 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H), 11,53 (уш.с, 1H).
ЖХ/МС: условия 1, время удерживания=4,59 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 565 [М+Н]+
ЖХ/МС (ESI-) m/z; 563 [М-Н]-
Rf 9
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: -0,05 (с, 9H), 0,87-0,98 (м, 2H), 1,10-1,28 (м, 3H), 1,96-2,06 (м, 2H), 2,07-2,20 (м, 2H), 2,56-2,89 (м, 6H), 3,39-3,48 (м, 1H), 3,52-3,59 (м, 2H), 4,64-4,76 (м, 1H), 5,73 (с, 2H), 6,69 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=4,1 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 9,04 (с, 1H).
Rf 10
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: -0,04 (с, 9H), 0,94 (т, J=8,3 Гц, 2H), 1,20-1,41 (м, 2H), 1,60-1,72 (м, 1H), 1,98-2,19 (м, 4H), 2,81 (кв, J=11,9 Гц, 2H), 3,56 (т, J=8,3 Гц, 2H), 4,34 (д, J=6,3 Гц, 2H), 4,67-4,82 (м, 1H), 5,74 (с, 2H), 6,66 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,09-7,10 (м, 1H), 7,44-7,45 (м, 2H), 8,13 (уш. с, 1H), 8,16 (с, 1H), 9,05 (с, 1H).
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=2,47 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 539 [М+Н]+
Rf 11
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: -0,05 (с, 9H), 0,00 (с, 9H), 0,88-1,07 (м, 4H), 1,14-1,40 (м, 2H), 1,64-1,79 (уш. м, 1H), 1,94-2,15 (м, 4H), 2,70-2,89 (м, 2H), 3,51-3,65 (м, 4H), 3,73 (т, J=8,3 Гц, 2H), 4,62-4,77 (уш. м, 1H), 5,52 (с, 2H), 5,73 (с, 2H), 6,68 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,41 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,08 (с, 1H).
ЖХ/МС: условия 3, время удерживания=2,41 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 575 [М+Н]+
Rf 12
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: -0,05 (с, 9H), -0,01 (с, 9H), 0,87-1,03 (м, 2H), 1,16-1,30 (м, 4H), 1,71-1,84 (уш. м, 1H), 1,93-2,06 (м, 4H), 2,33-2,50 (м, 2H), 2,68-2,84 (м, 2H), 3,34 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,51-3,60 (м, 2H), 3,62-3,76 (м, 4H), 4,60-4,74 (уш. м, 1H), 5,51 (с, 2H), 5,72 (с, 2H), 6,67 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,40 (д, J=3,9 Гц, 1H), 9,07 (с, 1H).
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=2,85 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 671[М+Н]+
Rf 13
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: -0,06 (с, 9H), 0,89-0,94 (м, 2H), 3,40-3,56 (м, 8H), 5,68 (с, 2H), 6,68 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H).
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=2,62 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 370 [М+Н]+
Rf 14
1Н-ЯМР (CD3OD) δ: -0,05 (с, 9H), 0,91 (т, J=8,5 Гц, 2H), 3,51 (с, 1H), 3,54 (т, J=8,5 Гц, 2H), 5,69 (с, 2H), 6,78 (д, J=3,8 Гц, 1H), 7,44 (д, J=3,8 Гц, 1H), 9,14 (с, 1H).
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=2,93 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 335 [М+Н]+
Rf 15
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=2,14 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 428 [М+Н]+
Rf 16
Rf 16-1
ЖХ/МС: условия 4, время удерживания=2,75 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 335 [М+Н]+
Rf 16-2
ЖХ/МС: условия 4, время удерживания=3,12 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 396 [М+Н]+
Rf 17
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: -0,06 (с, 9H), 0,90-0,96 (м, 2H), 1,41 (квд, J=12,3, 3,3 Гц, 2H), 1,66-1,71 (м, 1H), 1,86 (квд, J=12,3, 3,3 Гц, 2H), 2,12-2,17 (м, 2H), 2,30-2,33 (м, 2H), 3,53-3,59 (м, 2H), 3,63 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,93 (тт, J=12,3, 3,3 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 6,43 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,78 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,43 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,40 (с, 1H).
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=2,16 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 428 [М+Н]+
Rf 18
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: -0,06 (с, 9H), 0,90-0,96 (м, 2H), 1,67 (квд, J=12,9, 3,3 Гц, 2H), 1,91 (квд, J=12,9, 3,3 Гц, 2H), 2,34-2,52 (м, 5H), 3,53-3,60 (м, 2H), 4,94 (тт, J=11,8, 2,9 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 6,44 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,74 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,44 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,40 (с, 1H), 9,78 (с, 1H).
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=2,30 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 426 [М+Н]+
Rf 19
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: -0,06 (с, 9H), 0,88-0,96 (м, 2H), 1,33 (квд, J=12,6, 3,3 Гц, 2H), 1,57-1,71 (м, 1H), 1,84 (квд, J=12,6, 3,3 Гц, 2H), 2,11-2,21 (м, 2H), 2,23-2,33 (м, 2H), 2,62 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,52-3,59 (м, 2H), 3,83 (с, 2H), 4,91 (тт, J=11,9, 3,3 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 6,43 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,77 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,32-7,37 (м, 5H), 7,42 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 9,40 (с, 1H).
ЖХ/МС: условия 1, время удерживания=3,19 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 517 [М+Н]+
Rf 20
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: -0,06 (с, 9H), 0,89-0,96 (м, 2H), 1,29-1,56 (м, 3H), 1,85 (квд, J=12,3, 2,9 Гц, 2H), 2,10-2,19 (м, 2H), 2,26-2,35 (м, 2H), 2,71 (д, J=6,1 Гц, 2H), 3,53-3,59 (м, 2H), 4,92 (тт, J=11,9, 3,3 Гц, 1H), 5,79 (с, 2H), 6,42 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,77 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,42 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1H), 9,40 (с, 1H).
ЖХ/МС: условия 1, время удерживания=2,89 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 427 [М+Н]+
Rf 21
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: -0,06 (с, 9H), 0,90-0,96 (м, 2H), 1,33-1,46 (м, 3H), 1,53-1,63 (м, 1H), 1,78-1,93 (м, 2H), 2,14-2,23 (м, 2H), 2,27-2,36 (м, 2H), 2,58-2,96 (м, 4H), 3,40-3,51 (м, 1H), 3,53-3,60 (м, 2H), 4,88-4,99 (м, 1H), 5,80 (с, 2H), 6,44 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,77 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,41 (с, 1H).
ЖХ/МС: условия 1, время удерживания=4,40 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 548 [М+Н]+
Rf 22
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: -0,06 (с, 9H), 0,89-0,97 (м, 2H), 1,30-1,48 (м, 3H), 1,54-1,67 (м, 1H), 1,77-1,94 (м, 2H), 2,14-2,23 (м, 2H), 2,26-2,36 (м, 2H), 2,58-2,96 (м, 4H), 3,40-3,51 (м, 1H), 3,52-3,61 (м, 2H), 4,93 (тт, J=11,8, 2,9 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 6,43 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,77 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J,=3,7 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,40 (с, 1H).
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=2,68 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 548 [М+Н]+
Rf 23
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: -0,06 (с, 9H), 0,93 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,41-1,56 (м, 2H), 1,82-1,97 (м, 3H), 2,15-2,20 (м, 2H), 2,32-2,36 (м, 2H), 3,07 (с, 3H), 3,56 (т, J=8,4 Гц, 2H), 4,18 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,94 (тт, J=12,0, 3,3 Гц 1H), 5,80 (с, 2H), 6,43 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,73 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,43 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,39 (с, 1H).
ЖХ/МС: условия 4, время удерживания=2,42 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 506 [М+Н]+
Rf 24
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: -0,06 (с, 9H), 0,90-0,95 (м, 2H), 1,39 (квд, J=12,3, 2,4 Гц, 2H), 1,83 (квд, J=12,3, 3,0 Гц, 2H), 1,95-2,07 (м, 3H), 2,09 (с, 3H), 2,26-2,30 (м, 2H), 3,53-3,59 (м, 2H), 4,02 (д, J=6,9 Гц, 2H), 4,91 (тт, J=12,0, 3,0 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 6,42 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,74 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,43 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,39 (с, 1H).
ЖХ/МС: условия 4, время удерживания=2,62 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 492 [М+Н]+
Rf 25
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=2,80 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 510 [М+Н]+
Rf 26
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: -0,05 (с, 9H), 0,93 (т, J=8,5 Гц, 2H), 1,33-1,45 (м, 2H), 1,76-1,91 (м, 3H), 2,11-2,15 (м, 2H), 2,27-2,31 (м, 2H), 2,43 (квт, J=10,5, 6,0 Гц, 2H), 3,39 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,56 (т, J=8,5 Гц, 2H), 3,68 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,88-4,96 (м, 1H), 5,81 (с, 2H), 6,43 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,78 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,41 (с, 1H).
Rf 27
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: -0,06 (с, 9H), 0,93 (т, J=8,2 Гц, 2H), 1,37-1,57 (м, 2H), 1,78-1,95 (м, 3H), 2,12-2,23 (м, 2H), 2,26-2,37 (м, 2H), 2,77 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,56 (т, J=8,3 Гц, 2H), 3,65-3,76 (м, 1H), 3,77-3,87 (м, 1H), 4,01 (дт, J=6,0, 12,1 Гц, 1H), 4,85-4,99 (м, 1H), 5,80 (с, 2H), 6,43 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,77 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,40 (с, 1H).
Rf 28
Rf 28-1
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=2,93 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 335 [М+Н]+
Rf 28-2
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=3,45 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 406 [М+Н]+
Rf 29
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: -0,06 (с, 9H), 0,90-0,96 (м, 2H), 1,41 (квд, J=12,6, 3,3 Гц, 2H), 1,66-1,71 (м, 1H), 1,86 (квд, J=12,3, 3,3 Гц, 2H), 2,12-2,17 (м, 2H), 2,30-2,33 (м, 2H), 3,53-3,59 (м, 2H), 3,64 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,93 (тт, J=12,3, 3,3 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 6,44 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,79 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,43 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,40 (с, 1H).
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=2,15 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 428 [М+Н]+
Пример 1
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,00-1,21 (м, 2H), 1,34-1,52 (м, 1H), 1,80-2,07 (м, 4H), 2,48-2,69 (м, 4H), 2,72-2,98 (м, 2H), 3,63-3,81 (м, 1H), 4,55-4,72 (м, 1H), 6,62 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 10,80 (уш. с, 1H).
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=1,91 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 435 [М+Н]+
ЖХ/МС (ESI-) m/z; 433[М-Н]-
Пример 2
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,16 (д, J=11,8 Гц, 2H), 1,52-1,68 (уш.м, 1Н), 1,89 (д, J=10,2 Гц, 4H), 2,49-2,63 (м, 4H), 3,22-3,43 (м, 2H), 3,60 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,55-4,69 (т, J=12,0 Гц, 1H), 6,59 (д, J=3,6 Гц,, 1H), 7,59 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 12,35 (уш. с, 1H).
ЖХ/МС: условия 3, время удерживания=1,30 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 411[М+Н]+
ЖХ/МС (ESI-) m/z; 409[М-Н]-
Пример 3
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,23-1,39 (м, 2H), 1,45-1,59 (м, 1H), 1,84-1,99 (м, 2H), 2,00-2,14 (м, 4H), 2,56-2,69 (м, 2H), 2,79-2,98 (м, 2H), 3,66-3,79 (м, 1H), 4,83-4,95 (м, 1H), 6,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 7,58 (т, J=3,3 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H), 12,32 (с, 1H).
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=1,83 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 418 [М+Н]+
ЖХ/МС (ESI-) m/z; 416 [М-Н]-
Пример 4
1Н-ЯМР (CD3OD) δ: 1,41-1,55 (м, 2H), 1,86-2,05 (м, 5H), 2,10 (с, 3H), 2,23-2,28 (м, 2H), 4,06 (д, J=7,2 Гц, 2H), 5,05-5,15 (м, 1H), 6,45 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,94 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,56 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,27 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,20 (с, 1H).
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=1,72 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 362 [М+Н]+
Пример 5
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-1,47 (м, 2H), 1,75-1,91 (м, 3H), 2,10-2,22 (м, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 3,58 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,87 (кв, J=8,6 Гц, 2H), 4,92-5,06 (м, 1H), 6,47 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,77-6,82 (м, 1H), 7,47-7,50 (м, 1H), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,44 (с, 1H), 11,90 (уш. с, 1H).
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=1,97 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 380 [М+Н]+
Пример 6
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=1,99 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 394 [М+Н]+
Пример 7
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,29-1,49 (м, 2H), 1,67-2,16 (м, 7H), 2,95-3,24 (м, 2H), 3,64 (дд, J=6,5, 2,3 Гц, 2H), 4,47-4,61 (м, 1H), 4,82-4,97 (м, 1H), 6,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,80 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,58 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 9,01 (с, 1H), 12,31 (с, 1H).
ЖХ/МС: условия 2, время удерживания=1,88 мин.
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 419 [М+Н]+
ЖХ/МС (ESI-) m/z; 417 [М-Н]-
Фармакологическая оценка
Далее будут описаны фармакологические испытания соединений по настоящему изобретению.
1. Ферментный анализ
Проводят количественное определение JAK ингибиторной активности соединений по настоящему изобретению.
Ферменты (JAK1, JAK2, JAK3 и Tyk2) приобретают в Carna Biosciences Inc.
В качестве субстрата для ферментов (далее упоминаемого как субстрат) используют LANCE Ultra ULight-JAK-1 (Tyr1023) Peptide (производства PerkinElmer Co. Ltd.).
В качестве антитела для обнаружения фосфорилирования субстрата используют антитело LANCE Ultra Europium-антифосфотирозин (PT66) (производства PerkinElmer Co. Ltd.).
Другие реагенты приобретают у следующих поставщиков.
Аденозинтрифосфата (АТФ): Sogma-Aldrich
4-(2-Гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота (HEPES): DOUJINDO LABORATORIES
Простой гликовевый эфир диаминтетрауксусно кислоты (glycol ether diamine tetraacetic acid - EGTA): DOUJINDO LABORATORIES
Хлорид магния (MgCl2): Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Дитиотреитол (dithiothreitol - DTT): Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Tween 20: Sigma-Aldrich
Этилендиаминтетрауксусная кислота (ethylenediaminetetraacetic acid - EDTA): DOUJINDO LABORATORIES.
Соединения по настоящему изобретению, ферменты (JAK1, JAK2, JAK3 и Tyk2), субстрат и АТФ используют в испытаниях после разбавления буфером для анализа.
Композиция буфера для анализа представлена ниже.
HEPES (рН 7,5): 50 мМ
EGTA: 1 мм
MgCl2: 10 мМ
DTT: 2 мM
Tween 20: 0,01 (масс./масс.)
Разбавляют до таких концентраций с переносом на луночный микропланшет, которые будут описаны ниже, в таких объемах, при которых указанные ниже конечные концентрации будут достигнуты на луночном планшете.
Каждое соединение используют в шести последовательных концентрациях соединений, среди которых следующие 11 значений: 1 мкМ, 0,3 мкM, 0,1 мкМ, 0,03 мкМ, 0,01 мкМ, 0,003 мкМ, 0,001 мкМ, 0,0003 мкМ, 0,0001 мкМ, 0,00003 мкМ и 0,00001 мкМ.
Концентрации ферментов и концентрации АТФ в соответствующем ферменте (JAK1, JAK2, JAK3 и Tyk2) в анализе являются следующими:
Фермент анализа JAK1; концентрация фермента равна 0,5 мкг/мл, концентрация АТФ равна 70 мкМ.
Фермент анализа JAK2; концентрация фермента равна 0,013 мкг/мл, концентрация АТФ равна 10 мкМ.
Фермент анализа JAK3; концентрация фермента равна 0,020 мкг/мл, концентрация АТФ равна 3 мкМ.
Фермент анализа Tyk21; концентрация фермента равна 0,25 мкг/мл, концентрация АТФ равна 20 мкМ.
Концентрация субстрата для ферментов равна 25 нМ.
Концентрация EDTA равна 15 мМ.
Концентрация PТ66 равна 2 нМ.
Разбавленные растворы соединений и ферментов распределяют в лунки 384-луночного черного планшета (производства Greiner bio-one) и предварительно инкубируют при комнатной температуре в течение 5 минут.
Затем последовательно добавляют раствор субстрата и разбавленный раствор АТФ и инкубируют планшет при комнатной температуре в течение 30 минут.
Затем последовательно добавляют разбавленный раствор EDTA и РТ66 и инкубируют планшет при комнатной температуре в течение 1 часа.
Количественное определение флуоресценции проводят с помощью ARVO-HTS, и из графика логарифм концентрации соединения - ингибиторная активность вычисляют значение IC50.
Результаты биологических испытаний соединений примеров синтеза с 1 по 7 в отношении JAK1, JAK2, JAK3 и Tyk2 представлены в таблице 1.
Как показано ниже в таблице 1, соединения по настоящему изобретению обладают подходящей ингибиторной активностью в отношении JAK ферментов.
[Таблица 1]
Прим. № | IC50 (мкМ) JAK1 | IC50 (мкМ) JAKl | IC50 (мкМ) JAK3 | IC50 (мкМ) Tyk 2 |
1 | 0,00099 | 0,0046 | 0,015 | 0,022 |
2 | 0,00035 | 0,0015 | 0,0029 | 0,026 |
3 | 0,0017 | 0,0051 | 0,010 | 0,018 |
4 | 0,00041 | 0,0019 | 0,071 | 0,039 |
5 | 0,00059 | 0,0020 | 0,0027 | 0,010 |
6 | 0,00068 | 0,0016 | 0,0025 | 0,019 |
7 | 0,00074 | 0,0020 | 0,0051 | 0,011 |
2. Количественное определение передачи сигнала в цельной крови крысы
Ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению, полученных в примерах синтеза 1 и 2, в отношении цитокиновой передачи сигнала с помощь JAK количественно определяют посредством количественного определения STAT фосфорилирования с использованием цельной крови крысы.
Самок крыс Льюиса (Lewis) приобретают в CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.
Крыc IL-6 приобретают в PeproTech.
FITC (флуресцеинизотиоцианат)-меченное анти-CD3 антитело (FITC-CD3) приобретают в eBioscience.
BD Phosflow Lyse/Fix Buffer, BD Phosflow Perm Buffer III, BD Pharmingen Stain Buffer и BD Phosflow STAT-1 (pY701) PE (R-Phycoerythrin)-флуоресцентно меченое антитело (далее по тексту BD Phosflow STAT-1) приобретают в BD (Becton, Dickinson and Company).
Разбавляют при таких концентрациях с переносом в пробирки, которые будут описаны ниже, в таких объемах, при которых указанные ниже конечные концентрации будут достигнуты в пробирках.
Каждое соединение используют в трех последовательных концентрациях, выбранных из 1 мкМ, 0,1 мкМ и 0,01 мкМ или 10 мкМ, 1 мкМ и 0,1 мкМ.
Концентрация IL-6 крысы равна 100 нг/мл.
Концентрация FITC-CD3 равна 1 мкг/мл.
Кровь забирают из нижней полой вены самок крыс Льюиса. Кровь и соединение вводят в каждую пробирку блока анализа Костара (Costar) и инкубируют при 37°С в течение 15 минут, затем инкубируют с FITC-CD3 при 37°С в течение 15 минут, инкубируют с IL-6 крысы при 37°С в течение 15 минут и инкубируют не менее 10 раз с BD Phosflow Lyse/Fix Buffer в качестве крови при 37°С в течение 12 минут. Центробежное разделение проводят при 5,884 м/с2 в течение 6 минут с помощью центробежного сепаратора для осаждения клеток и супернатант удаляют.
Клеточные пеллеты промывают 1 мл фосфатно-буферного раствора (PBS), затем инкубируют с 0,6 мл BD Phosflow Perm Buffer III на льду в течение 30 минут, центрифугируют при 5,884 м/с2 в течение 6 минут с помощью центробежного сепаратора для осаждения клеток и супернатанты удаляют.
Клеточные пеллеты промывают 0,3 мл BD Pharmingen Stain буфера и инкубируют с 0,1 мл BD Pharmingen Stain Buffer и 10 мкл BD Phosflow STAT-1 при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления 0,1 мл BD Pharmingen Stain Buffer клетки центрифугируют при 5,884 м/с2 в течение 6 минут с помощью центробежного сепаратора для осаждения клеток и супернатанты удаляют.
Клеточные пеллеты промывают 0,3 мл BD Pharmingen Stain Buffer и добавляют 0,12 мл BD Pharmingen Stain Buffer. Ингибирование цитокиновой передачи сигнала количественно определяют с помощью FACS Cantoll (производства BD) обнаружением FITC-меченых CD3 положительных Т-лимфоцитов и определением количества фосфатированного STAT-1 белка в клетках при РЕ флуоресценции. Из графика логарифм концентрации соединения-ингибиторная активность рассчитывают значение IC50. Результаты испытания ингибиторной активности соединений примеров синтеза 1 и 2 в отношении передачи сигнала в испытаниях на цельной крови крыс представлены в таблице 2.
[Таблица 2]
Прим. № | IC50 (мкМ) |
1 | 0,39 |
2 | 0,27 |
Превосходная ингибиторная активность в цельной крови крыс является подходящей для высокой эффективности в отношении заболеваний, для лечения которых ингибирование JAK является эффективным, в частности для ревматоидного артрита.
Соединения по настоящему изобретению показывают превосходную ингибиторную активность в отношении JAK-передачи сигнала цитокиновой стимуляцией в цельной крови крыс посредством JAK-ингибирующей активности.
Кроме того, в таблице 3 представлены результаты испытания соединения А (примерb 120), соединения B (примерb 116), соединения С (примерb 122) и соединения D (примерb 127), раскрытых в WO 2013/024895, в цельной крови крысы.
[Таблица 3]
Соединение | IC50 (мкМ) |
A | 2,4 |
B | 1,3 |
C | 1,1 |
D | 2,7 |
3. Количественное определение передачи сигнала в цельной крови человека
Ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению, полученных в примерах синтеза с 3 по 7, в отношении цитокиновой передачи сигнала с помощь JAK количественно определяют с помощью STAT анализа фосфорилирования с использованием цельной крови человека.
Цельную кровь человека собирают от здоровых людей.
IL-6 человека приобретают в компании R&D Systems.
FITC (флуресцеинизотиоцианат)-меченное анти-CD3 антитело человека (FITC-hCD3) приобретают в BD (Becton, Dickinson and Company).
BD Phosflow Lyse/Fix Buffer, BD Phosflow Perm Buffer III, BD Pharmingen Stain Buffer и BD Phosflow STAT-1 (pY701) PE (R-Phycoerythrin)-флуоресцентно меченое антитело (далее - BD Phosflow STAT-1) приобретают в BD (Becton, Dickinson and Company).
Разбавления проводят до таких концентраций и распределяют в пробирки, которые будут описаны позже, и в таких объемах, при которых в пробирках будут достигнуты указанные ниже конечные концентрации.
Каждое соединение используют в шести концентрациях: 3 мкМ, 1,5 мкМ, 0,75 мкМ, 0,38 мкМ, 0,19 мкМ и 0,093 мкМ; в шести концентрациях: 2 мкМ, 1 мкМ, 0,5 мкМ, 0,25 мкМ, 0,13 мкМ и 0,063 мкМ, или в шести концентрациях: 10 мкМ, 5 мкМ, 2,5 мкМ, 1,25 мкМ, 0,63 мкМ и 0,31 мкМ.
Концентрация IL-6 человека равна 100 нг/мл.
Кровь человека и соединение вводят в каждую пробирку блока анализа Костара и инкубируют при 37°С в течение 30 минут, затем инкубируют с IL-6 человека при 37°С в течение 15 минут и инкубируют не менее 10 раз с BD Phosflow Lyse/Fix Buffer в качестве крови при 37°С в течение 12 минут. Центробежное разделение проводят при 5,884 м/с2 в течение 6 минут с помощью центробежного сепаратора для осаждения клеток и супернатанты удаляют.
Клеточные пеллеты промывают 1 мл фосфатно-буферного раствора (PBS), затем инкубируют с 0,6 мл BD Phosflow Perm Buffer III на льду в течение 30 минут, центрифугируют при 5,884 м/с2 в течение 6 минут с помощью центробежного сепаратора для осаждения клеток и супернатанты удаляют.
Клеточные пеллеты промывают 0,3 мл BD Pharmingen Stain Buffer и инкубируют с 0,1 мл BD Pharmingen Stain Buffer, 10 мкл BD Phosflow STAT-1 и 5 мкл FITC-hCD3 при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления 0,1 мл BD Pharmingen Stain Buffer клетки центрифугируют при 5,884 м/с2 в течение 6 минут с помощью центробежного сепаратора для осаждения клеток и супернатанты удаляют.
Клеточные пеллеты промывают 0,3 мл ВD Pharmingen Stain Buffer и добавляют 0,12 мл BD Pharmingen Stain Buffer. Ингибирование цитокиновой передачи сигнала количественно определяют с помощью FACS Cantoll (производства BD) обнаружением FITC-меченных CD3 положительных Т-лимфоцитов и обнаружением количества фосфатированного STAT-1 белка в клетках по PE флуоресценции. Из графика логарифм концентрации соединения-ингибиторная активность вычисляют значение IC50. Результаты испытания ингибиторной активности в отношении передачи сигнала в цельной крови человека соединений примеров синтеза с 3 по 7 представлены в таблице 4 ниже.
[Таблица 4]
Пример № | IC50 (мкМ) |
3 | 0,44 |
4 | 0,30 |
5 | 0,17 |
6 | 0,13 |
7 | 0,13 |
Превосходная ингибиторная активность в цельной крови человека в испытании передачи сигнала является подходящей высокой эффективности для лечения заболеваний, при которых ингибирование JAK является эффективным, в частности ревматоидного артрита.
Соединения по настоящему изобретения показывают превосходную ингибирующую активность в отношении в отношении JAK-передачи сигнала цитокиновой стимуляцией в цельной крови человека посредством JAK-ингибирующей активности.
Кроме того, в таблице 5 представлены результаты исследования ингибирования передачи сигнала в цельной крови человека соединения Е (примерb 20), соединения F (примерb 69), соединения G (примерb 70), соединения H (примерb 106), соединения I (примерb 107) и соединения J (примерb 86), раскрытых в WO 2013/024895.
[Таблица 5]
Соединение | IC50 (мкM) |
E | 1,3 |
F | 5,9 |
G | 6,5 |
H | >10 |
I | >10 |
J | 7,6 |
4. Ингибирование полиферации клеточной линии эритролейкоза
Ингибиторная активность соединений по настоящему изобретению на клеточную пролиферацию, проводимую JAK сигналом, может оцениваться с использованием клеточной линии эритролейкоза человека TF-1.
TF-1 клетки (ATCC - Американская коллекция типовых культур) могут распространяться в RPMI1640 среде, содержащей 5% фетальной бычьей сыворотки (далее по тексту FBS) и 1 нг/мл GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), с использованием СО2 инкубатора (5% об. СО2, 37°С). При анализе TF-1 клетки, промытые PBS (фосфатно-буферный раствор), снова суспендируют в RPMI 1640 среде, содержащей 5% FBS, и высевают на 96-луночный культуральный планшет при 1×104 клеток/лунка. Затем в каждую лунку планшета добавляют соединение и клетки инкубируют при 37°С в течение 30 минут. Затем добавляют цитокин, такой как IL-4 или IL-6, и клетки инкубируют в СО2 инкубаторе (5% об. CO2, 37°С) в течение 3-х дней.
Пролиферацию клеток можно анализировать с использованием WST-8 реагента (Kishida Chemical Co., Ltd.) в соответствии с инструкциями производителя. WST-8 реагент добавляют в каждую лунку культурального планшета и инкубируют клетки в СО2-инкубаторе (5% об. CO2, 37°С) в течение 4-х часов. Образованный формазановый пигмент обнаруживают измерением оптической плотности при 450 нм с помощью микропланшет-ридера. Из графиков логарифм концентрации соединения-ингибиторная активность вычисляют значения IC50 соединений.
5. Свойства абсорбции при пероральном введении
Соединение, обладающее свойством пероральной абсорбции, является предпочтительным для лечения заболеваний, при которых ингибирование JAK является эффективным, и свойство пероральной абсорбции соединений по настоящему изобретению может количественно определяться с использованием крыс следующим образом.
Соединение суспендируют в 0,5% растворе метилцеллюлозы в концентрации 0,6 мг/мл, и суспензию принудительно вводят перорально самкам крыс Льюиса (Charles River Laboratories JAPAN INC.) с помощью иглы для введения питания в дозе 3 мг/кг/5 мл. Затем после введения соединения (спустя от 0,5 до 8 часов) производят забор крови через яремную вену с использованием гепарина в качестве антикоагулянта. Собранную кровь центрифугируют при 17,652 м/с2 в течение 10 минут с помощью центробежного сепаратора для получения плазмы. Плазму анализируют с помощью метода жидкостной хроматографии тандемной масс-спектрометрии (ЖХ/МС/МС, производства Waters) вычисления изменения концентрации соединения в плазме после перорального введения (спустя от 0,5 до 8 часов).
6. Влияние на коллаген-индуцированную модель артрита у крыс
Для подтверждения терапевтического активности конкретно в отношении ревматоидного артрита среди заболеваний, для лечения которых эффективно ингибирование JAK в экспериментальной модели на животных, можно использовать модель коллаген-индуцированного артрита у крыс (Prostaglandin & other Lipid Mediators, 2001,66, pp. 317-327) следующим образом.
Раствор бычьего коллагена (Bovine II types collagen) (Chondrex, Inc.) и неполный адъювант Фрейнда (Difco) смешивают в равных количествах и эмульгируют для получения иммунного раствора. Затем иммунный раствор внутрикожно вводят самкам крыс Льюиса (CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN INC.) в 4 порциях на спине и в одной порции на корневой части хвоста в дозе 100 мкл/части с помощью шприца Гамильтона. Через 7 дней после введения иммунного раствора аналогичным образом снова внутрикожно вводят иммунный раствор.
Соединение, подлежащее введению, суспендируют в 0,5% растворе метилцеллюлозы в концентрации, необязательно определяемой значением IC50 ингибирования цитокиновой передачи сигнала, полученной выше в анализе передачи сигнала в цельной крови крыс (пункт 2) и концентрацией соединения в плазме крови, полученной в опыте определения свойства абсорбции при пероральном введении (пункт 5). Суспензию соединения, полученную таким образом, вводят перорально ежедневно после второго введения иммунного раствора.
Толщину опухания задних лапы в период от 2 до 3 недель после второго введения иммунного раствора измеряют штангельциркулем для расчета степени ингибирования артрита соединением.
Далее представлены примеры препаратов соединений по настоящему изобретению. В примерах препаратов с 1 по 5 термин «Соединение (А)» означает соединение, представленное формулой (I), формулой (II) или формулой (III).
ПРИМЕР ПРЕПАРАТА 1
Получают гранулированный препарат, содержащий следующие ингредиенты:
Ингредиенты | |
Соединение (А) | 10 мг |
Лактоза | 700 мг |
Кукурузный крахмал | 274 мг |
HPC-L | 16 мг |
Всего | 1000 мг |
Соединение (A) и лактозу просеивают через сито 60 меш. Кукурузный крахмал просеивают через сито 120 меш. Указанные компоненты смешивают в блендере V-типа. Порошкообразную смесь замешивают с водным раствором гидроксипропилцеллюлозы низкой вязкости (low-viscosity hydroxypropylcellulose - HPC-L), гранулируют (экструзионное гранулирование, размер гранул 0,5-1 мм) и сушат. Полученные гранулы просеивают через вибрационное сито (12/60 меш) с получением гранулированного препарата.
ПРИМЕР ПРЕПАРАТА 2
Получают порошкообразный препарат для капсулирования, содержащий следующие ингредиенты.
Ингредиенты | |
Соединение (А) | 10 мг |
Лактоза | 79 мг |
Кукурузный крахмал | 10 мг |
Стеарат магния | 1 мг |
Всего | 100 мг |
Соединение (А) и лактозу просеивают через сито 60 меш. Кукурузный крахмал просеивают через сито 120 меш. Указанные компоненты смешивают со стеаратом магния в блендере V-типа. 10% порошок вводят в твердые желатиновые капсулы № 5 массой 100 мг каждая.
ПРИМЕР ПРЕПАРАТА 3
Получают гранулированный препарат для капсулирования, содержащий следующие ингредиенты.
Ингредиенты | |
Соединение (А) | 15 мг |
Лактоза | 90 мг |
Кукурузный крахмал | 42 мг |
HPC-L | 3 мг |
Всего | 150 мг |
Соединение (А) и лактозу просеивают через сито 60 меш. Кукурузный крахмал просеивают через сито 120 меш. Указанные компоненты смешивают в блендере V-типа. Порошкообрбазную смесь замешивают с водным раствором гидроксипропилцеллюлозы низкой вязкости (HPC-L), гранулируют и сушат. Полученные сухие гранулы просеивают через вибрационно сито (12/60 меш). Гранулы вводят в твердые желатиновые капсулы № 4 массой 150 мг каждая.
ПРИМЕР ПРЕПАРАТА 4
Получают препарат в форме таблетки, содержащий следующие ингредиенты.
Ингредиенты | |
Соединение (А) | 10 мг |
Лактоза | 90 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 30 мг |
Стеарат магния | 5 мг |
СМС-Na | 15 мг |
Всего | 150 мг |
Соединение (А), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и СМС-Na (Na соль карбоксиметилцеллюлозы) просеивают через сито 60 меш и смешивают. Порошкообразную смесь смешивают со стеаратом магния с получением объемной порошкообразной смеси. Порошкообразную смесь прессуют непосредственно в таблетки массой 150 мг.
ПРИМЕР ПРЕПАРАТА 5
Препарат для внутривенного введения приготавливают следующим образом.
Соединение (А) | 100 мг |
Насыщенный раствор глицерида жирной кислоты | 1000 мл |
Растворы представленной выше композиции обычно вводят пациенту внутривенно со скоростью 1 мл в минуту.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Соединения по настоящему изобретению обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении JAK и могут применяться для предотвращения, лечения или достижения положительной динамики аутоиммунных заболеваний, в особенности ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, рака и лейкоза.
Полное описание Заявки на Патент Японии № 2014-100712, заявленной 14 мая 2014 года, включая описание, формулу изобретения и сущность изобретения, включено в данное описание во всей полноте в виде ссылки.
Claims (54)
1. Соединение, представленное формулой (I):
[где А1 представляет собой С3-7 циклоалкиленовую группу,
L1 представляет собой С1-6 алкиленовую группу,
Х1 представляет собой O или NH, и
когда Х1 представляет собой О, R1 представляет собой C1-6 галогеналкильную группу, циано-С1-6 галогеналкильную группу или циано-С1-6 алкильную группу, и
когда Х1 представляет собой NH, R1 представляет собой циано-C1-6 галогеналкильную группу или циано-С1-6 алкильную группу], или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, в котором L1 представляет собой метиленовую группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1 или 2, в котором А1 представляет собой циклогександиильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором Х1 представляет собой О, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 4, в котором R1 представляет собой С1-4 галогеналкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 4, в котором R1 представляет собой 3,3,3-трифторпропильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. 1-{транс-4-[(3,3,3-Трифторпропокси)метил]циклогексил}-1Н-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором Х1 представляет собой NH, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 8, в котором R1 представляет собой циано-С1-4 галогеналкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 8, в котором R1 представляет собой 3-циано-1,1,1-трифтор-2-ильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. 3-({[транс-4-(2,4-Диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-4,4,4- трифторбутаннитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. (R)-3-({[транс-4-(2,4-Диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-4,4,4-трифторбутаннитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение, представленное формулой (II):
[где А2 представляет собой С3-7 циклоалкиленовую группу,
L2 представляет собой С1-6 алкиленовую группу,
R2 представляет собой 5-членную гетероароматическую группу, содержащую 2 атома азота в кольце (гетероциклическая группа может быть замещенной одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогенов, C1-4 алкильные группы и С1-4 галогеналкильные группы)], или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п. 13, в котором L2 представляет собой метиленовую группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п. 13 или 14, в котором А2 представляет собой циклогександиильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по любому из пп. 13-15, в котором R2 представляет 5-членную гетероароматическую группу, содержащую два атома азота в кольце (гетероциклическая группа может быть замещенной одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогенов, метильные группы и трифторметильные группы), или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по любому из пп. 13-16, в котором R2 представляет собой пиразолильную группу (пиразолильная группа может быть замещенной одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогенов, метильную и трифторметильную группы), или его фармацевтически приемлемая соль.
18. 1-{транс-4-[(4-Метилпиразол-1-ил)метил]циклогексил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение, представленное формулой (III):
[где А3 представляет собой С3-7 циклоалкиленовую группу,
L3 представляет собой С1-6 алкиленовую группу,
Х3 представляет собой O или NH, и
когда Х3 представляет собой О, R3 представляет собой C1-6 галогеналкильную группу, циано-С1-6 галогеналкильную группу или циано-C1-6 алкильную группу, и
когда Х3 представляет собой NH, R3 представляет собой циано-С1-6 галогеналкильную группу или циано-C1-6 алкильную группу], или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по п. 19, в котором L3 представляет собой метиленовую группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п. 19 или 20, в котором А3 представляет собой циклогександиильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по любому из пп. 19-21, в котором Х3 представляет собой О, или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п. 22, в котором R3 представляет С1-4 галогеналкильную группу или циано-С1-6 галогеналкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по п. 22, в котором R3 представляет собой 2,2,2-трифторэтильную группу или 3,3,3-трифторпропильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Соединение по п. 22, в котором R3 представляет собой 3-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу или 2-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
26. 1-{транс-4-[(2,2,2-Трифторэтокси)метил]циклогексил}-1Н-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
27. 1-{транс-4-[(3,3,3-Трифторпропокси)метил]циклогексил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
28. 4,4,4-Трифтор-3-{[транс-4-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метокси}бутаннитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
29. (R)-4,4,4-Трифтор-3-{[транс-4-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метокси}бутаннитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
30. Соединение по любому из пп. 19-21, в котором Х3 представляет собой NH, или его фармацевтически приемлемая соль.
31. Соединение по п. 30, в котором R3 представляет собой циано-С1-4 галогеналкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
32. Соединение по п. 30, в котором R3 представляет собой 3-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
33. 4,4,4-Трифтор-3-({[транс-4-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метил}амино)бутаннитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
34. (R)-4,4,4-Трифтор-3-({[транс-4-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)циклогексил]метил}амино)бутаннитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
35. Соединение по любому из пп.1-34 или его фармацевтически приемлемая соль, обладающее свойствами ингибитора JAK, для применения в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства.
36. Соединение по любому из пп.1-34 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве профилактического, терапевтического средства или средства для облегчения заболеваний, для лечения которых ингибирование JAK является эффективным.
37. Соединение по любому из пп.1-34 или его фармацевтически приемлемая соль для лечения ревматоидного артрита.
38. Лекарственное средство, обладающее свойствами ингибитора JAK, содержащее соединение по любому из пп. 1-34 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014-100712 | 2014-05-14 | ||
JP2014100712 | 2014-05-14 | ||
PCT/JP2015/063504 WO2015174376A1 (ja) | 2014-05-14 | 2015-05-11 | 3環性化合物及びjak阻害剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016148866A3 RU2016148866A3 (ru) | 2018-06-20 |
RU2016148866A RU2016148866A (ru) | 2018-06-20 |
RU2674262C2 true RU2674262C2 (ru) | 2018-12-06 |
Family
ID=54479915
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016148866A RU2674262C2 (ru) | 2014-05-14 | 2015-05-11 | Трициклическое соединение и ингибитор jak |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9890165B2 (ru) |
EP (1) | EP3144309B1 (ru) |
JP (1) | JP6561984B2 (ru) |
KR (1) | KR20170003521A (ru) |
CN (1) | CN106459050B (ru) |
AU (1) | AU2015260349B2 (ru) |
BR (1) | BR112016023299A8 (ru) |
CA (1) | CA2944433A1 (ru) |
ES (1) | ES2744213T3 (ru) |
HK (1) | HK1231468A1 (ru) |
IL (1) | IL248928B (ru) |
MX (1) | MX2016014823A (ru) |
MY (1) | MY182812A (ru) |
NZ (1) | NZ725001A (ru) |
PH (1) | PH12016501846A1 (ru) |
RU (1) | RU2674262C2 (ru) |
SG (1) | SG11201608542YA (ru) |
TW (1) | TWI666210B (ru) |
UA (1) | UA118876C2 (ru) |
WO (1) | WO2015174376A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201607210B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JOP20190144A1 (ar) | 2016-12-16 | 2019-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز |
TW202016110A (zh) | 2018-06-15 | 2020-05-01 | 比利時商健生藥品公司 | Jak激酶家族之小分子抑制劑 |
AU2020242287A1 (en) | 2019-03-21 | 2021-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
WO2021089791A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
WO2022155202A1 (en) * | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Schrödinger, Inc. | Fused heterocycles and uses of same |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011068899A1 (en) * | 2009-12-01 | 2011-06-09 | Abbott Laboratories | Novel tricyclic compounds |
WO2012085176A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
WO2013024895A1 (en) * | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors |
JP2013517220A (ja) * | 2010-01-12 | 2013-05-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 三環式複素環式化合物、その組成物、及び使用の方法 |
WO2014123167A1 (ja) * | 2013-02-08 | 2014-08-14 | 日産化学工業株式会社 | 3環性ピロロピリジン化合物及びjak阻害剤 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EE05351B1 (et) | 1999-12-10 | 2010-10-15 | Pfizer Products Inc. | Prrolo[2,3-d]primidiinhendid |
JP5071374B2 (ja) | 2005-07-14 | 2012-11-14 | アステラス製薬株式会社 | ヘテロ環ヤヌスキナーゼ3阻害剤 |
EP2251341A1 (en) | 2005-07-14 | 2010-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors |
CA2675288A1 (en) | 2007-01-12 | 2008-07-17 | Astellas Pharma Inc. | Condensed pyridine compound |
TW201612182A (en) | 2008-06-10 | 2016-04-01 | Abbvie Inc | Novel tricyclic compounds |
US20120034250A1 (en) | 2009-04-14 | 2012-02-09 | Astellas Pharma Inc. | Condensed pyrrolopyridine derivative |
CA2776028C (en) | 2009-10-15 | 2015-12-01 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
CN102711476B (zh) | 2009-12-01 | 2014-12-03 | Abbvie公司 | 新的三环化合物 |
CA2782720A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
US9115133B2 (en) | 2011-03-22 | 2015-08-25 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
US20120330012A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-12-27 | Abbott Laboratories | Novel Tricyclic Compounds |
-
2015
- 2015-05-11 US US15/307,036 patent/US9890165B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-05-11 BR BR112016023299A patent/BR112016023299A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2015-05-11 MY MYPI2016703804A patent/MY182812A/en unknown
- 2015-05-11 AU AU2015260349A patent/AU2015260349B2/en not_active Ceased
- 2015-05-11 SG SG11201608542YA patent/SG11201608542YA/en unknown
- 2015-05-11 EP EP15791895.4A patent/EP3144309B1/en active Active
- 2015-05-11 KR KR1020167024892A patent/KR20170003521A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-05-11 CN CN201580025204.3A patent/CN106459050B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-05-11 WO PCT/JP2015/063504 patent/WO2015174376A1/ja active Application Filing
- 2015-05-11 JP JP2016519246A patent/JP6561984B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-05-11 NZ NZ725001A patent/NZ725001A/en unknown
- 2015-05-11 ES ES15791895T patent/ES2744213T3/es active Active
- 2015-05-11 RU RU2016148866A patent/RU2674262C2/ru active
- 2015-05-11 CA CA2944433A patent/CA2944433A1/en not_active Abandoned
- 2015-05-11 MX MX2016014823A patent/MX2016014823A/es active IP Right Grant
- 2015-05-14 TW TW104115390A patent/TWI666210B/zh not_active IP Right Cessation
- 2015-11-05 UA UAA201612683A patent/UA118876C2/uk unknown
-
2016
- 2016-09-21 PH PH12016501846A patent/PH12016501846A1/en unknown
- 2016-10-19 ZA ZA2016/07210A patent/ZA201607210B/en unknown
- 2016-11-13 IL IL248928A patent/IL248928B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-05-17 HK HK17104961.8A patent/HK1231468A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2017-12-13 US US15/841,002 patent/US10385052B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011068899A1 (en) * | 2009-12-01 | 2011-06-09 | Abbott Laboratories | Novel tricyclic compounds |
RU2012127368A (ru) * | 2009-12-01 | 2014-01-10 | Эбботт Лэборетриз | Новые трициклические соединения |
JP2013517220A (ja) * | 2010-01-12 | 2013-05-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 三環式複素環式化合物、その組成物、及び使用の方法 |
RU2012132278A (ru) * | 2010-01-12 | 2014-02-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения |
WO2012085176A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
WO2013024895A1 (en) * | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors |
WO2014123167A1 (ja) * | 2013-02-08 | 2014-08-14 | 日産化学工業株式会社 | 3環性ピロロピリジン化合物及びjak阻害剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WO 2012085176 A1 (F.HOFFMANN LA ROCHE), 28.06. 2012. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2674262C2 (ru) | Трициклическое соединение и ингибитор jak | |
US11634436B2 (en) | Pyridine lactam compounds and methods of use thereof | |
JP5816678B2 (ja) | PI3Kδ阻害剤としての縮合誘導体 | |
RU2632870C2 (ru) | Трициклические гетероциклические соединения и ингибиторы jak | |
ES2461967T3 (es) | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina | |
US9475813B2 (en) | Tricyclic pyrrolopyridine compound, and JAK inhibitor | |
JP2019077728A (ja) | ピリミジニルチロシンキナーゼ阻害剤 | |
TW201821424A (zh) | 雙環吡啶酮內醯胺及其使用方法 | |
EA023254B1 (ru) | Активаторы растворимой гуанилатциклазы | |
CN109790158B (zh) | 作为jak抑制剂杂环化合物,该化合物的盐类及其治疗用途 | |
JP7101685B2 (ja) | 新規jakキナーゼ阻害剤としての二環式アミン | |
US20230192691A1 (en) | Heterocyclic compounds as btk inhibitors | |
JP7009504B2 (ja) | ヤヌスキナーゼ阻害剤としての新規アミノイミダゾピリジン誘導体及びそれらの医薬としての使用 | |
US20230339977A1 (en) | Substituted heteroaryl compound, and composition and application thereof | |
US20220153688A1 (en) | Hydrazone amide derivatives and use thereof in preparation of anti-osteoporosis drugs | |
US9233964B2 (en) | Sulfamide piperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use therof | |
CA3028824C (en) | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyridazin-4-ones and pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-ones as protein kinase inhibitors | |
WO2005037837A1 (ja) | 置換2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体及びその用途 | |
AU2020214895A1 (en) | Janus kinase (JAK) family inhibitor, preparation of same, and applications thereof | |
CA3204133A1 (en) | Indole derivatives as kinase inhibitors | |
CN117343056A (zh) | 吡啶并吡咯衍生物及其在药物中的用途 |