RU2668955C2 - Новое соединение сальвианоловой кислоты т, способ его получения и его применение - Google Patents
Новое соединение сальвианоловой кислоты т, способ его получения и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2668955C2 RU2668955C2 RU2016106144A RU2016106144A RU2668955C2 RU 2668955 C2 RU2668955 C2 RU 2668955C2 RU 2016106144 A RU2016106144 A RU 2016106144A RU 2016106144 A RU2016106144 A RU 2016106144A RU 2668955 C2 RU2668955 C2 RU 2668955C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salvianolic acid
- aqueous solution
- acid
- water
- extract
- Prior art date
Links
- YMGFTDKNIWPMGF-QHCPKHFHSA-N Salvianolic acid A Natural products OC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)c(O)c1)OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2C=Cc3ccc(O)c(O)c3 YMGFTDKNIWPMGF-QHCPKHFHSA-N 0.000 title claims abstract description 123
- 229930183842 salvianolic acid Natural products 0.000 title claims abstract description 122
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 31
- -1 salvianolic acid compound Chemical class 0.000 title claims description 10
- YMGFTDKNIWPMGF-UCPJVGPRSA-N Salvianolic acid A Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C(=C(O)C(O)=CC=1)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YMGFTDKNIWPMGF-UCPJVGPRSA-N 0.000 claims abstract description 118
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 154
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 98
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 65
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 39
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 37
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 35
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 34
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 26
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 25
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 25
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 claims description 25
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 25
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 22
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 20
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 20
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- STCJJTBMWHMRCD-UHFFFAOYSA-N salvianolic acid B Natural products OC(=O)C(Cc1ccc(O)c(O)c1)OC(=O)C=Cc2cc(O)c(O)c3OC(C(C(=O)OC(Cc4ccc(O)c(O)c4)C(=O)O)c23)c5ccc(O)c(O)c5 STCJJTBMWHMRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- SNKFFCBZYFGCQN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-[1-carboxy-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethoxy]carbonyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl]prop-2-enoyloxy]-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C(O)C=2OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(C(=O)OC(CC=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)=O)C=2C=1C=CC(=O)OC(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 SNKFFCBZYFGCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- SNKFFCBZYFGCQN-VWUOOIFGSA-N Lithospermic acid B Natural products C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=2[C@H](C(=O)O[C@H](CC=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)=O)[C@H](OC=2C(O)=CC=1)C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SNKFFCBZYFGCQN-VWUOOIFGSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 10
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 8
- DQFAAIWCCHDCLO-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid;hydrate Chemical compound O.CC#N.OC=O DQFAAIWCCHDCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 claims description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 235000003143 Panax notoginseng Nutrition 0.000 claims description 5
- 241000180649 Panax notoginseng Species 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- 239000009636 Huang Qi Substances 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 14
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 13
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 12
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 11
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 10
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 7
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 7
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 7
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 7
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 6
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 6
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 5
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 5
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 5
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- JLTCWSBVQSZVLT-CDIPANDDSA-N (2s)-n-[(2s)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosan Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1.C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 JLTCWSBVQSZVLT-CDIPANDDSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 102000005320 Posterior Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 4
- 108010070873 Posterior Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 4
- 241000304195 Salvia miltiorrhiza Species 0.000 description 4
- 235000011135 Salvia miltiorrhiza Nutrition 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N dpph Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1[N]N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 3
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Chemical class 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N (R)-rosmarinic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N 0.000 description 2
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Chemical class 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical class OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000084978 Rena Species 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Chemical class 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000276 potassium ferrocyanide Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K tartrazine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K 0.000 description 2
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 2
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 2
- 229960000943 tartrazine Drugs 0.000 description 2
- XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(2+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGRZVZQTALJJF-VURDRKPISA-N (2r)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-[(e)-3-(2,3,10-trihydroxybenzo[b][1]benzoxepin-7-yl)prop-2-enoyl]oxypropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=2C=CC3=CC(O)=C(O)C=C3OC=2C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 AVGRZVZQTALJJF-VURDRKPISA-N 0.000 description 1
- AZOCLKLJIKZOLF-ZPOOTWMUSA-N (2r,3r)-2-[4-[(e)-3-[(1r)-1-carboxy-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethoxy]-3-oxoprop-1-enyl]-2-hydroxyphenoxy]-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C([C@@H](OC(=O)/C=C/C1=CC=C(C(=C1)O)O[C@H]([C@H](O)C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 AZOCLKLJIKZOLF-ZPOOTWMUSA-N 0.000 description 1
- RKMBAGSNCOGHAE-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-methyliminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO RKMBAGSNCOGHAE-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- UJZQBMQZMKFSRV-RGKBJLTCSA-N (2s,3s)-4-[(e)-3-[(1r)-1-carboxy-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethoxy]-3-oxoprop-1-enyl]-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=2[C@H](C(O)=O)[C@H](OC=2C(O)=CC=1)C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UJZQBMQZMKFSRV-RGKBJLTCSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGFTDKNIWPMGF-AGYDPFETSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-[(e)-3-[2-[(e)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethenyl]-3,4-dihydroxyphenyl]prop-2-enoyl]oxypropanoic acid Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=C(\C=C\C=2C=C(O)C(O)=CC=2)C=1/C=C/C(=O)OC(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YMGFTDKNIWPMGF-AGYDPFETSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 235000004237 Crocus Nutrition 0.000 description 1
- 241000596148 Crocus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Chemical class 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Chemical class 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Chemical class 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical class OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- AVGRZVZQTALJJF-UHFFFAOYSA-N Isosalvianolic acid C Natural products C=1C=C(O)C=2OC3=CC(O)=C(O)C=C3C=CC=2C=1C=CC(=O)OC(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 AVGRZVZQTALJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000207923 Lamiaceae Species 0.000 description 1
- UJZQBMQZMKFSRV-PHQFMFTGSA-N Lithospermic acid Natural products O([C@@H](C(=O)O)Cc1cc(O)c(O)cc1)C(=O)/C=C/c1c2[C@@H](C(=O)O)[C@H](c3cc(O)c(O)cc3)Oc2c(O)cc1 UJZQBMQZMKFSRV-PHQFMFTGSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- NFOCYHUCMXEHDG-UHFFFAOYSA-N Monomethyl lithospermate Natural products COC(=O)C1C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC(C(=CC=2)O)=C1C=2C=CC(=O)OC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 NFOCYHUCMXEHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZZAFFYPNLYCDEP-HNNXBMFYSA-N Rosmarinsaeure Natural products OC(=O)[C@H](Cc1cccc(O)c1O)OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2 ZZAFFYPNLYCDEP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001072909 Salvia Species 0.000 description 1
- 235000017276 Salvia Nutrition 0.000 description 1
- AZOCLKLJIKZOLF-UHFFFAOYSA-N Salvianolic acid K Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)C(C(O)=O)OC(C(=C1)O)=CC=C1C=CC(=O)OC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 AZOCLKLJIKZOLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 1
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical class OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- JFVXEJADITYJHK-UHFFFAOYSA-L disodium 2-(3-hydroxy-5-sulfonato-1H-indol-2-yl)-3-oxoindole-5-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].Oc1c([nH]c2ccc(cc12)S([O-])(=O)=O)C1=Nc2ccc(cc2C1=O)S([O-])(=O)=O JFVXEJADITYJHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- RAGZEDHHTPQLAI-UHFFFAOYSA-L disodium;2',4',5',7'-tetraiodo-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3',6'-diolate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C([O-])C(I)=C1OC1=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 RAGZEDHHTPQLAI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002072 distortionless enhancement with polarization transfer spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000002212 electronic circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 238000000990 heteronuclear single quantum coherence spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 235000009048 phenolic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Chemical class 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DOUMFZQKYFQNTF-MRXNPFEDSA-N rosemarinic acid Natural products C([C@H](C(=O)O)OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- TVHVQJFBWRLYOD-UHFFFAOYSA-N rosmarinic acid Natural products OC(=O)C(Cc1ccc(O)c(O)c1)OC(=Cc2ccc(O)c(O)c2)C=O TVHVQJFBWRLYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001896 rotating frame Overhauser effect spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/25—Araliaceae (Ginseng family), e.g. ivy, aralia, schefflera or tetrapanax
- A61K36/258—Panax (ginseng)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
- A61K36/481—Astragalus (milkvetch)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
- A61K36/537—Salvia (sage)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/56—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Botany (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, в частности к сальвианоловой кислоте T, описанной структурной формулой (I), или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее R- или S-изомеру. Изобретение также относится к применению соединения сальвианоловой кислоты Т или ее фармацевтически приемлемой соли или ее R- или S-изомера для антиокислительного действия, для замедления старения или для лечения острого инфаркта миокарда, острой ишемии миокарда или фиброзного заболевания легких. 9 н. и 16 з.п. ф-лы, 22 ил., 13 табл., 4 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности, к новому соединению сальвианоловой кислоты, способу его получения и применения.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Radix Salviae Miltiorrhizae представляет собой корень растений рода Salvia семейства Labiatae, горький на вкус и имеющий слегка охлаждающий эффект, действующий на протоки сердца и печени, и обладающий функциями снятия боли путем устранения застоя, активации циркуляции крови и облегчения напряженного состояния путем очищения сердца. Современные фармакологические исследования показали, что Radix Salviae Miltiorrhizae обладает эффектами дилатации коронарной артерии, улучшая микроциркуляцию и защищая сердце, а также способностью ингибировать и устранять агрегацию тромбоцитов, увеличивая способность организма в отношении устойчивости к гипоксии и активности против гепатита, опухолей и вирусов и т.д. В 2001 году Институт фармакологии Китайской академии наук и Пекинский объединенный медицинский колледж сообщили о наличии 13 соединений фенолокислот водорастворимых действующих компонентов в Radix Salviae Miltiorrhizae и растениях того же рода, в том числе сальвианоловой кислоты А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, литоспермовой кислоты, розмариновой кислоты и изосальвианоловой кислоты С и т.д. (Lianniang, Li et al. Bulletin of Medical Research. 2001. Vol. 30(7)), а также было раскрыто фармакологическое действие этих 13 фенолокислот. В 2002 году. Rena. Kasimu et al. описали химическую структуру сальвианоловой кислоты K (Rena. Kasimu et al., Journal of Xinjiang Medical University. 2002. Vol. 25(3)). Водорастворимые действующие компоненты Radix Salviae Miltiorrhizae также были изучены зарубежными исследователями. В 1999 году Университет Джорджа Вашингтона подал заявку и в итоге получил патент США касательно действия химических структур 13 типов сальвианоловой кислоты против интегразы ВИЧ и других вирусов, и в котором говорится о том, что Radix Salviae Miltiorrhizae представляет собой источник лекарственного растительного сырья, который имеет большой потенциал и представляет ценность для разработки.
Указанная сальвианоловая кислота Т по настоящему изобретению представляет собой новое соединение, которое было найдено в Radix Salviae Miltiorrhizae в процессе обширного скрининга. До сих пор не сообщалось о структуре и фармакологическом действии, относящихся к данному соединению.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является получение соединения сальвианоловой кислоты Т структурной формулы (I), его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидролизуемых сложных эфиров,
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения сальвианоловой кислоты Т.
Дополнительной целью настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции, антиоксиданта, ловушки свободных радикалов, содержащих сальвианоловую кислоту Т.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение применения сальвианоловой кислоты Т в получении лекарственных средств для лечения острого инфаркта миокарда и острой ишемии миокарда.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение применения сальвианоловой кислоты Т в получении лекарственных средств для лечения фиброзных заболеваний легких.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение применения сальвианоловой кислоты Т в получении антиокислителей.
Другой целью настоящего изобретения является применение сальвианоловой кислоты Т для лечения острого инфаркта миокарда, острой ишемии миокарда или фиброзных заболеваний легких.
Другой целью настоящего изобретения является применение сальвианоловой кислоты Т для замедления старения.
Другой целью настоящего изобретения является применение сальвианоловой кислоты Т для антиокислительного действия.
В частности, настоящее изобретение относится к следующим (1)-(37) терминам по настоящему изобретению:
[1] сальвианоловой кислоте Т, представленной структурной формулой (I), ее фармацевтически приемлемым солям, хиральным изомерам, сольватам и гидролизуемым сложным эфирам,
[2] Способ получения сальвианоловой кислоты Т описан по [1], при этом способ включает следующие стадии:
(1а) экстракцию: экстрагирование лекарственного сырья из Radix Salviae Miltiorrhizae или смеси Radix Salviae Miltiorrhizae и другого лекарственного сырья водой, концентрирование фильтрата с получением водного экстракта, последующее добавление спирта к осадку и получение надосадочной жидкости, концентрирование надосадочной жидкости с получением спиртового экстракта;
(1b) разделение: разбавление спиртового экстракта из стадии (1а) водой, перенос на макропористую адсорбционную смолу, промывание смолы кислым водным раствором с целью удаления примесей и последующее элюирование смолы этанолом с получением этанольного элюата, концентрирование этанольного элюата с получением экстракта;
или замещение вышеуказанных стадий (1а) и (1b) следующей стадией (1):
(1) синтеза: растворение сальвианоловой кислоты В в воде, нагревание;
(2) очистки: доведение рН реакционной жидкости, полученной на стадии (1), до кислого значения или очистка экстракта, полученного на стадии (1b), с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого давления, с применением обращенно-фазовой колонки с силикагелем С18 в качестве наполнителя для хроматографии, ацетонитрила-воды-муравьиной кислоты в качестве элюента, выполнение изократического элюирования или градиентного элюирования, с длиной волны детектирования 280 нм; мониторинг процесса элюирования с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, сбор элюата, содержащего сальвианоловую кислоту Т; концентрирование с получением сальвианоловой кислоты Т.
[3] Способ получения хиральных изомеров сальвианоловой кислоты Т, описанной как [1], при этом способ включает следующие стадии:
(1а) экстракцию: экстрагирование лекарственного сырья из Radix Salviae Miltiorrhizae или смеси Radix Salviae Miltiorrhizae и другого лекарственного сырья водой, концентрирование фильтрата с получением водного экстракта, последующее добавление спирта к осадку и получение надосадочной жидкости, концентрирование надосадочной жидкости с получением спиртового экстракта;
(1b) разделение: разбавление полученного на стадии (1а) спиртового экстракта водой, перенос на макропористую адсорбционную смолу, промывание смолы кислым водным раствором с целью удаления примесей и последующее элюирование смолы этанолом с получением этанольного элюата, концентрирование этанольного элюата с получением экстракта;
или замещение вышеуказанных стадий (1а) и (1b) следующей стадией (1):
(1) синтеза: растворение сальвианоловой кислоты В в воде, нагревание;
(2) очистки: доведение рН полученной на стадии (1) реакционной жидкости до кислого значения или очистка экстракта, полученного на стадии (1b) путем препаративной жидкостной хроматографии высокого давления, с применением обращенно-фазовой колонки с силикагелем С18 в качестве наполнителя для хроматографии, ацетонитрила-воды-муравьиной кислоты в качестве элюента, выполнение изократического элюирования, с длиной волны детектирования 280 нм; мониторинг процесса элюирования с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, объединение элюата, содержащего сальвианоловую кислоту Т; концентрирование с получением сальвианоловой кислоты Т.
(3) получения хиральных изомеров: отделение хиральных изомеров сальвианоловой кислоты Т, полученной на стадии (2), с помощью препаративной жидкостной хроматографии с применением обращенно-фазовой хиральной колонки в качестве хроматографической колонки, ацетонитрила-воды-муравьиной кислоты в качестве элюента, выполнение изократического элюирования или градиентного элюирования, с длиной волны детектирования 280 нм; мониторинг процесса элюирования с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, сбор элюата, содержащего отдельно (S)-сальвианоловую кислоту Т и (R)-сальвианоловую кислоту Т, лиофильная сушка с получением чистых продуктов в виде (S)-сальвианоловой кислоты Т и (R)-сальвианоловой кислоты Т.
[4] Способ получения, как описано в [2] или [3], где на стадии (1а) лекарственное сырье из Radix Salviae Miltiorrhizae или смесь из Radix Salviae Miltiorrhizae и другого лекарственного сырья представляют собой отваренные кусочки, измельченные частички или порошки, при этом указанное другое лекарственное сырье представляет собой Radix Notoginseng или Radix Astragali, или комбинацию из двух, которые являются совместимыми с Radix Salviae Miltiorrhizae.
[5] Способ получения, как описано в [2] или [3], где на стадии (1а) указанная водная экстракция состоит в следующем: вываривание лекарственного сырья в воде, объем которой в 4-8 раз превышает объем лекарственного сырья, в течение 1,5-4 ч.; фильтрование; концентрирование фильтрата с получением водного экстракта с относительной плотностью 1,10-1,30 (80°С).
[6] Способ получения, как описано в [2] или [3], где на стадии (1а) указанная водная экстракция состоит в следующем: вываривание лекарственного сырья в воде, объем которой в 6 раз превышает объем лекарственного сырья, в течение 3 ч.; фильтрование; концентрирование фильтрата с получением водного экстракта с относительной плотностью 1,22 (80°С).
[7] Способ получения, как описано в [2] или [3], где на стадии (1а) для указанного этапа водной экстракции применяют щелочной водный раствор, при этом указанный щелочной раствор представляет собой по меньшей мере один выбранный из группы, включающей раствор бикарбоната натрия, водный раствор карбоната натрия, раствор гидрокарбоната калия, раствор карбоната калия, водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида калия.
[8] Способ получения, как описано в [7], где указанный щелочной водный раствор представляет собой водный раствор бикарбоната натрия в концентрации 0,3%-0,45% (масса/объем).
[9] Способ получения, как описано в [2] или [3], где на стадии (1а) указанное осаждение спиртом состоит в следующем: добавление 95% (объем/объем) этанола в водный экстракт для осаждения до тех пор, пока содержание этанола не будет составлять 50%-70% (объем/объем) (25°С), и отстаивание в течение 8-36 ч.; получение надосадочной жидкости, извлечение этанола в условиях пониженного давления, концентрирование с получением спиртового экстракта с относительной плотностью 1,25-1,5(60°С).
[10] Способ получения, как описано в [2] или [3], где на стадии (1а) указанное осаждение спиртом состоит в следующем: добавление 95% (объем/объем) этанола в водный экстракт до образования осадка до тех пор, пока содержание этанола не будет составлять 60% (объем/объем) (25°С), отстаивание в течение 24 ч.; получение надосадочной жидкости, извлечение этанола в условиях пониженного давления, концентрирование с получением спиртового экстракта с относительной плотностью 1,32 (60°С).
[11] Способ получения, как описано в [2] или [3]. где на стадии (1b) указанная макропористая адсорбционная смола может представлять собой неполярную или слабополярную макропористую адсорбционную смолу.
[12] Способ получения, как описано в [11], где неполярная или слабополярная макропористая адсорбционная смола представляет собой макропористую адсорбционную смолу АВ-8 типа, HPD450 типа, D101 типа или Х5 типа.
[13] Способ получения, как описано в [12], где неполярная или слабополярная макропористая адсорбционная смола относится к АВ-8 типу.
[14] Способ получения, как описано в [2] или [3], где на стадии (1а) весовое отношение лекарственного сырья к макропористой адсорбционной смоле составляет 5:1-1:1.
[15] Способ получения, как описано в [14], где на стадии (1а) весовое отношение лекарственного сырья к макропористой адсорбционной смоле составляет 3:1.
[16] Способ получения, как описано в [2] или [3], где на стадии (1b) указанный кислый водный раствор представляет собой по меньшей мере один выбранный из группы, включающей водный раствор соляной кислоты, водный раствор серной кислоты, водный раствор азотной кислоты и водный раствор уксусной кислоты или их комбинацию; рН раствора доводят до 1,0-5,0, с промыванием кислым водным раствором, пока элюат не станет почти бесцветным.
[17] Способ получения, как описано в [16], где указанный кислый водный раствор представляет собой водный раствор соляной кислоты; рН раствора доводят до 3,0.
[18] Способ получения, как описано в [2] или [3], где на стадии (1b) для промывания колонки 4-10 раз применяют 50%-95% (объем/объем) этанол, затем элюат концентрируют с получением экстракта без запаха спирта.
[19] Способ получения, как описано в [18], где для промывания колонки 5 раз применяют 95% (объем/объем) этанол.
[20] Способ получения, как описано в [2] или [3], где на стадии (1) сырьевым материалом для реакции является сальвианоловая кислота В или ее соли.
[21] Способ получения, как описано в [2] или [3], где на стадии (1) массовое отношение указанной сальвианоловой кислоты В к указанному водному раствору составляет 1:0,1-1:100000, температура реакции составляет 10-150°С, время реакции составляет от 10 мин. до 24 ч.
[22] Способ получения, как описано в [2] или [3], где на стадии (1) массовое отношение указанной сальвианоловой кислоты В к указанному водному раствору составляет 1:200, температура реакции составляет 90°С, время реакции составляет 1 ч.
[23] Способ получения, как описано в [2] или [3], где на стадии (1) указанный водный раствор представляет собой кислый водный раствор, нейтральный водный раствор или щелочной водный раствор.
[24] Способ получения, как описано в [2] или [3], где на стадии (1) указанный водный раствор представляет собой щелочной водный раствор, при этом указанный щелочной водный раствор выбран по меньшей мере из следующих водных растворов: раствор бикарбоната натрия, водный раствор карбоната натрия, раствор гидрокарбоната калия, раствор карбоната калия, водный раствор гидроксида натрия и водный раствор гидроксида калия.
[25] Способ получения, как описано в [8], где указанный щелочной водный раствор представляет собой раствор бикарбоната натрия в концентрации 0,05%-0,45% (масса/объем).
[26] Способ получения, как описано в [2] или [3], где на стадии (2) для доведения рН реакционной жидкости до 1,0-6,0, применяют любой раствор или комбинацию водного раствора соляной кислоты, водного раствора серной кислоты, водного раствора азотной кислоты и водного раствора уксусной кислоты.
[27] Способ получения, как описано в [26] где для доведения реакционной жидкости до 3,0, применяют водный раствор соляной кислоты.
[28] Способ получения, как описано в [2] или [3], где на стадии (2) указанный жидкостный хроматограф высокого давления представляет собой жидкостный хроматограф высокого давления с колонкой динамического аксиального сжатия, насадкой для хроматографии является обращенно-фазовая колонка с силикагелем С18, растворение реакционной жидкости, рН которой доводят на стадии (1) или экстракта, полученного на указанном этапе (1b), подвижной фазой, при этом указанная подвижная фаза представляет собой ацетонитрил : воду : муравьиную кислоту (объемное отношение) = (10:90:1)-(90:10:1); элюент применяют при соотношении, указанном выше для подвижной фазы, элюирование представляет собой изократическое элюирование или градиентное элюирование; скорость потока составляет 300 мл/мин.; длина волны детектирования составляет 280 нм; для мониторинга процесса элюирования применяют высокоэффективную жидкостную хроматографию, сбор компонентов, время удерживания которых составляет 21,2-24,0 мин., концентрирование досуха, получение образца сальвианоловой кислоты Т.
[29] Способ получения, как описано в [28], где указанная подвижная фаза представляет собой ацетонитрил : воду : муравьиную кислоту (объемное отношение) = (10:90:1)-(50:50:1).
[30] Способ получения, как описано в [28], где указанная подвижная фаза представляет собой ацетонитрил : воду : муравьиную кислоту (объемное отношение) = 15:85:1.
[31] Способ получения, как описано в [28], где для выполнения изократического элюирования применяют указанное элюирование с подвижной фазой ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (объемное отношение) = 15:85:1.
[32] Способ получения, как описано в [3], где на стадии (3) для выполнения разделения хиральных изомеров применяют препаративную жидкостную хроматографию, хроматографическая колонка представляет собой обращенно-фазовую колонку, растворение образца сальвианоловой кислоты Т, полученной на стадии (2) подвижной фазой, при этом указанная подвижная фаза представляет собой ацетонитрил : воду : муравьиную кислоту (объемное отношение) = (90:10:1)-(10:90:1); элюент применяют при соотношении, указанном выше для подвижной фазы, элюирование представляет собой изократическое элюирование или градиентное элюирование; скорость потока составляет 25 мл/мин.; длина волны детектирования составляет 280 нм; для мониторинга процесса элюирования применяют высокоэффективную жидкостную хроматографию, сбор отдельно компонента в виде (S)-сальвианоловой кислоты Т со временем удерживания 19,5-21,1 мин., компонента в виде (R)-сальвианоловой кислоты Т со временем удерживания 23.9-25,3 мин., лиофильная сушка после концентрирования при низкой температуре, получение чистого продукта в виде (S)-сальвианоловой кислоты Т и чистого продукта в виде (R)-сальвианоловой кислоты Т.
[33] Способ получения, как описано в [32], где указанная подвижная фаза представляет собой ацетонитрил : воду : муравьиную кислоту (объемное отношение) = 17:83:1.
[34] Способ получения, как описано в [32], где для выполнения изократического элюирования применяют указанное элюирование с подвижной фазой. ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (объемное отношение) = 17:83:1.
[35] Способ получения, как описано в [32], где указанная низкая температура составляет 10-40°С.
[36] Способ получения, как описано в [32], где указанная низкая температура составляет 30°С.
[37] Фармацевтическая композиция, содержащая указанную сальвианоловую кислоту Т, ее фармацевтически приемлемые соли, хиральные изомеры, сольваты и гидролизуемые сложные эфиры, описанные в [1].
[38] Антиоксидант, содержащий сальвианоловую кислоту Т, ее фармацевтически приемлемые соли, хиральные изомеры, сольваты и гидролизуемые сложные эфиры, описанные в [1].
[39] Ловушка свободных радикалов, содержащая сальвианоловую кислоту Т, ее фармацевтически приемлемые соли, хиральные изомеры, сольваты и гидролизуемые сложные эфиры, описанные в [1].
[40] Применение сальвианоловой кислоты Т, ее фармацевтически приемлемых солей, хиральных изомеров, сольватов и гидролизуемых сложных эфиров, описанных в [1], в получении лекарственных средств для лечения острого инфаркта миокарда и острой ишемии миокарда.
[41] Применение сальвианоловой кислоты Т, ее фармацевтически приемлемых солей, хиральных изомеров, сольватов и гидролизуемых сложных эфиров, описанных в [1], в получении лекарственных средств для лечения фиброзного заболевания легких.
[42] Применение сальвианоловой кислоты Т, ее фармацевтически приемлемых солей, хиральных изомеров, сольватов и гидролизуемых сложных эфиров, описанных в [1], в получении антиоксидантов.
[43] Применение сальвианоловой кислоты Т, ее фармацевтически приемлемых солей, хиральных изомеров, сольватов и гидролизуемых сложных эфиров, описанных в [1], для лечения острого инфаркта миокарда, острой ишемии миокарда или фиброзного заболевания легких.
[44] Применение сальвианоловой кислоты Т, ее фармацевтически приемлемых солей, хиральных изомеров, сольватов и гидролизуемых сложных эфиров, описанных в [1], для замедления старения.
[45] Применение сальвианоловой кислоты Т, ее фармацевтически приемлемых солей, хиральных изомеров, сольватов и гидролизуемых сложных эфиров, описанных в [1], для антиокислительного действия.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фиг. 1 представлена масс-спектрограмма сальвианоловой кислоты Т высокого разрешения, А: (R)-сальвианоловая кислота Т; В: (S)-сальвианоловая кислота Т.
На фиг. 2 представлена диаграмма 1Н-ЯМР сальвианоловой кислоты Т при 500 МГц, с применением DMSO, А: (R)-сальвианоловая кислота Т; В: (S)-сальвианоловая кислота Т.
На фиг. 3 представлена диаграмма 13С-ЯМР сальвианоловой кислоты Т при 125 МГц, с применением DMSO, А: (R)-сальвианоловая кислота Т; В: (S)-сальвианоловая кислота Т.
На фиг. 4 представлен DEPT спектр сальвианоловой кислоты Т, A: (R)-сальвианоловая кислота Т; В: (S)-сальвианоловая кислота Т.
На фиг. 5 представлен COSY спектр сальвианоловой кислоты Т, A: (R)-сальвианоловая кислота Т; В:(S)-сальвианоловая кислота Т.
На фиг. 6 представлен ROESY спектр сальвианоловой кислоты Т, A: (R)-сальвианоловая кислота Т; В: (S)-сальвианоловая кислота Т.
На фиг. 7 представлен HSQC спектр сальвианоловой кислоты Т, A: (R)-сальвианоловая кислота Т; В: (S)-сальвианоловая кислота Т.
На фиг. 8 представлен НМВС спектр сальвианоловой кислоты Т, A: (R)-сальвианоловая кислота Т; В:(S)-сальвианоловая кислота Т.
На фиг. 9 представлен CD спектр сальвианоловой кислоты Т, A: (R)-сальвианоловая кислота Т; В:(S)-сальвианоловая кислота Т.
На фиг. 10 представлено сравнение CD спектра и моделируемый спектр ECD сальвианоловой кислоты Т, А: (R)-сальвианоловая кислота Т; В: (S)-сальвианоловая кислота Т.
На фиг. 11 представлены диаграммы результатов биопсии сердца для каждой группы в исследовании эффекта (S)-сальвианоловой кислоты Т в отношении острого инфаркта миокарда.
На фиг. 12 показан ингибиторный эффект (R)-сальвианоловой кислоты Т и (S)-сальвианоловой кислоты Т в отношении индуцированной TGF-β1 пролиферации клеток L929.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является получение соединения сальвианоловой кислоты Т структурной формулы (I), его фармацевтически приемлемых солей, хиральных изомеров, сольватов и гидролизуемых сложных эфиров,
Согласно настоящему изобретению структура нового соединения фенолокислоты была идентифицирована по физико-химическим свойствам, с помощью масс-спектрометрии высокого разрешения (QFT-ESI), масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением (ESI-MS), 1Н-ЯМР, 13С-ЯМР, DEPT, COSY, НМВС, HMQC и CD (фиг. 1-фиг. 10).
1Н-ЯМР (спектр водорода) демонстрирует 1 сигнал метенильного протона, присоединенного к кислороду, при δ 4,93 (1Н, dd, 8,0, 4,5 Гц); 11 сигналов ароматического протона при δ 6,85 (1Н, d, 8,5 Гц), δ 7,31 (1Н, d, 8,5 Гц), δ 7,41 (1Н, d, 15,5 Гц), δ 6,27 (1Н, d, 15,5 Гц), δ 6,62 (1Н, s), δ 6,63 (1Н, d, 8,0 Гц), δ 6,47 (1Н, d, 8,0 Гц), δ 6,44 (1H, d, 2,0 Гц), δ 6,55 (1H, d, 8,5 Гц), δ 6,43 (1H, dd, 8,5, 2,0 Гц), δ 7,69 (1H, s); 2 сигнала алифатического протона при δ 2,89 (2Н, ddd, 14,0, 8,0, 4,5 Гц).
13С-ЯМР (спектр углерода) демонстрирует 27 сигналов углерода, в том числе 1 алифатического углерода при δ 36,0, 1 метенильного протона, присоединенного к кислороду при δ 72,8, 3 сигнала карбонильного углерода при δ 166,0, δ 170,6, δ 168,4, и 22 сигнала углерода с двойной связью при δ 123,7, δ 126,4, δ 142,9, δ 147,7, δ 115,0, δ 118,4, δ 143,7, δ 113,9, δ 127,1, δ 116,5, δ 143,9, δ 144,8, δ 115,5, δ 120,0, δ 126,0, δ 117,3, δ 144,8, δ 147,2, δ 115,3, δ 122,9, δ 141,1, δ 123,4.
Удельное вращение 2 изомеров соединения по настоящему изобретению составляет -157,5°, 196,6°, соответственно. Молекулярное строение соединения, абсолютная конфигурация С-8' которого определена как оптимизированная конфигурация S/R соответственно, затем для вычисления при базовых наборах 6-31++G (2d, р) применяли способ BPV86 с TD-SCF, считывали результаты вычислений и сравнивали со спектрами CD соединения по настоящему изобретению, с помощью конечных результатов было обнаружено, что результаты вычисления по соединениям в 2 конфигурациях в основном накладываются с экспериментальными диаграммами CD спектра соединений по настоящему изобретению, из чего сделан вывод что абсолютные конфигурации С-8' 2 изомеров соединений по настоящему изобретению представляют собой S конфигурацию и R конфигурацию соответственно (ссылаясь на фиг. 10). Основная корреляция НМВС соединения по настоящему изобретению состоит в следующем:
Соединение по настоящему изобретению представляет собой новое соединение сальвианоловой кислоты, названное "сальвианоловой кислотой Т".
В связи с изменениями в конфигурации и конформации, которые произошли в пределах соединения по настоящему изобретению в процессе экстрагирования, следовательно, изменения могут наблюдаться в его спектральных данных. Но различные виды изомеров, образованных в результате конфигурационных и конформационных изменений, будут входить в объем правовой охраны настоящего изобретения.
Сальвианоловую кислоту Т по настоящему изобретению, в соответствии с общеизвестными техническими знаниями и уровнем техники, можно применять в форме ее фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Фармацевтически приемлемые соли сальвианоловой кислоты Т согласно настоящему изобретению включают известные и фармацевтически приемлемые соли, полученные из неорганического или органического основания, и которые получают известным способом образования солей. Пригодные примеры солей включают натриевую соль, калиевую соль, литиевую соль, магниевую соль, алюминиевую соль, кальциевую соль, цинковую соль и т.д., или соли, образованные при взаимодействии с N,N'-дибензилэтилендиамином, хлорпрокаином, холином, диэтаноламином, этилендиамином, N-метилглюкозимином, прокаином и берберином. До описания второй цели настоящего изобретения, описанная ниже сальвианоловая кислота Т включает сальвианоловою кислоту Т, представленную формулой (I) и ее фармацевтически приемлемые соли, хиральные изомеры, сольваты и гидролизуемые сложные эфиры.
Сальвианоловую кислоту Т по настоящему изобретению соответствующим образом вводят в форме фармацевтической композиции, которую можно применять обычным образом в смеси с одним или более видами фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей. По возможности, сальвианоловую кислоту Т по настоящему изобретению можно вводить с терапевтической целью в виде сырья для лекарственного средства, предпочтительно активные компоненты выбирают для непосредственного применения в виде фармацевтического препарата. С точки зрения совместимости с другими компонентами и безопасности для пациентов, носители должны быть фармацевтически приемлемыми.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает фармацевтические препараты сальвианоловой кислоты Т, которые содержат сальвианоловую кислоту Т по настоящему изобретению и один или более видов фармацевтически приемлемых носителей, с другими или без других терапевтических и/или профилактических компонентов. Эти препараты можно вводить перорально, парентерально (в том числе подкожно, например, в виде инъекции или таблеток резервуарного типа, внутрикожно, интратекально, внутримышечно, например, резервуарного типа и внутривенно), ректально и местно (например, сублингвально). Тем не менее, наиболее подходящий путь введения зависит от заболевания пациентов. Указанные фармацевтические препараты могут представлять собой препарат единичной дозы и могут быть получены любым хорошо известным в области фармацевтики способом. Все эти способы включают этап объединения сальвианоловой кислоты Т по настоящему изобретению с носителем, представляющим собой один или более видов вспомогательных компонентов. В целом, указанные препараты по настоящему изобретению получают следующим образом: путем равномерного и плотного объединения сальвианоловой кислоты Т по настоящему изобретению с жидкой средой или тонкоизмельченными твердыми носителями или смесью двух вариантов, с последующим, по необходимости, формированием продукта в требуемый препарат.
Как правило, для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению с использованием сальвианоловой кислоты Т и фармацевтических носителей можно применять ряд стандартных фармацевтических технологий. Технологии включают смешивание, гранулирование и прессование. Как известно специалисту в данной области техники, характеристики и формы фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей зависят от количества смешиваемых активных компонентов, пути введения и других известных факторов.
Для данного применения указанные фармацевтически приемлемые носители относятся ко всем типам органических и неорганических носителей, которые можно вводить совместно с композицией, например, наполнитель, скользящее вещество, связующее средство, средство для улучшения распадаемости таблеток и средство для образования оболочки, применяемые для твердого препарата; или фармацевтическим добавкам, таким как краситель и подсластитель. Указанные фармацевтические носители выбраны из группы, включающей сахароспирт, такой как маннитол, сорбитол, ксилитол; аминокислоту, такую как гидрохлорид цистеина, метионин, глицин; витамин С; двунатриевый ЭДТА, ЭДТА кальция-натрия, пиросульфит натрия; неорганические соли, такие как карбонаты, ацетаты, фосфаты одновалентных щелочных металлов или их водные растворы; натрий хлорид, калий хлорид; метабисульфит натрия, бисульфит натрия, тиосульфат натрия; карбонат кальция, бикарбонат кальция; стеарат, такой как стеарат кальция, стеарат магния; неорганическая кислота, такая как соляная кислота, уксусная кислота, серная кислота, фосфорная кислота; соли органических кислот, такие как лактат натрия; олигосахарид, полисахарид, целлюлоза и их производные, такие как мальтоза, глюкоза, фруктоза, декстран, сахароза, лактоза, циклодекстрин (такой как β-циклодекстрин), крахмал; производные силикона; альгинат; желатин; поливинилпирролидон; глицерин; агар; поверхностно-активное вещество, такое как Tween-80; полиэтиленгликоль; фосфолипиды; каолин; тальковая пудра и т.д.
Форма фармацевтических препаратов может представлять собой любую фармацевтически приемлемую лекарственную форму, в том числе таблетки, такие как таблетки, покрытые сахарной оболочкой, таблетки, покрытые пленочной оболочкой и таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой; капсулы, такие как твердые капсулы и мягкие капсулы; раствор для перорального применения; буккальные таблетки; гранулы; гранулы, принимаемые после растворения в кипящей воде; пилюли; порошки; пасты; пеллеты; суспензии; пудра; растворы; инъекции; суппозитории; пасты, такие как мази и пластичные пасты; крема; спреи; капли и пластыри. Предпочтительно, препараты представлены лекарственной формой для перорального применения, такой как капсулы, таблетки, растворы, гранулы, пилюли, порошки, пеллеты и пасты; и в форме инъекций, такие как инъекционные грануляты, инъекции и внутривенные вливания и т.д. Наиболее предпочтительно, чтобы препараты были в форме таблеток.
Указанные препараты для перорального применения могут содержать широко используемый наполнитель, связующее средство, объемообразующее средство, разбавитель, средство для прессования таблеток, скользящее вещество, средство для улучшения распадаемости таблеток, красители, ароматизатор и увлажняющее средство, а также, по необходимости, таблетки могут быть покрыты оболочкой.
Предпочтительные примеры указанного наполнителя включают лактозу, D-маннитол, D-сорбитол, крахмал, такой как α-крахмал, декстрин, кристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гуммиарабик, амилопектин, легкую безводную кремниевую кислоту, синтетический силикат алюминия или алюмосиликат магния и т.д.
Предпочтительные примеры указанного скользящего вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальковую пудру и силикагель и т.д.
Предпочтительные примеры указанного связующего средства включают α-крахмал, сахарозу, желатин, гуммиарабик, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, кристаллическую целлюлозу, сахар, D-маннитол, трегалозу, декстрин, амилопектин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропил метилцеллюлозу, пирролидон и т.д.
Предпочтительные примеры указанного средства для улучшения распадаемости таблеток включают лактозу, сахар, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, аминоалкил натрия, натриевую соль карбоксиметилкрахмала, легкую безводную кремниевую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и т.д.
Предпочтительные примеры указанного средства для образования оболочки включают гидроксипропил метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливиниловый спирт и т.д.
Предпочтительные примеры указанного красителя включают водорастворимый пищевой краситель тартразин (пищевой краситель, такой как пищевой красный №2 и №3, пищевой желтый №4 и №5, пищевой синий №1 и №2); нерастворимые в воде красочные «лаки» (такие как алюминиевая соль вышеупомянутого водорастворимого пищевого красителя тартразина) и природный краситель (такой как β-каротин, хлорофилл и крокус) и т.д.
Предпочтительные примеры указанного подсластителя включают сахарин натрия, глицирретиновую кислоту, аспартам и стевиозид и т.д.
Известный способ получения таблеток включает объединение сальвианоловой кислоты Т по настоящему изобретению с одним или более видами фармацевтически приемлемого наполнителя и последующее прессование, и формование.
Сальвианоловую кислоту Т по настоящему изобретению также можно получать в виде жидких препаратов для перорального применения, к примеру, водорастворимых или растворимых в масле суспензий, растворов, эмульсий, сиропов и т.д. Сальвианоловую кислоту Т по настоящему изобретению можно получать в виде сухого продукта, повторно смешиваемого с водой или другими пригодными, ранее используемыми носителями. Такой тип жидких препаратов может содержать известные добавки, в том числе суспендирующее средство, такое как сорбитный сироп, метилцеллюлоза, глюкоза/сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия или гидрогенизованный пищевой жир; эмульгирующее средство, такое как лецитин, сорбитмоноолеат или гуммиарабик; безводный носитель (в том числе пищевое масло), такой как миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистый сложный эфир, пропиленгликоль или этанол; а также консервант, такой как метилпарабен, нипазол или сорбиновая кислота.
Вводимые парентеральным путем, препараты включают водные и неводные стерильные инъекции, где данные препараты могут содержать антиоксидант, буферное средство, бактериостатическое средство, изотоническое средство и т.д.; и водные и неводные стерильные суспензии, где данные препараты могут содержать суспендирующее средство и средство для сгущения. Препараты могут храниться в сосуде для единичной дозы или многократной дозы, таком как запаянные ампулы и флаконы, которые можно сохранять в условиях лиофильной сушки (лиофилизации) и повторно растворять перед применением в стерильном жидком носителе, таком как вода для инъекции.
Вводимые ректальным путем, препараты могут представлять собой суппозитории, содержащие известную суппозиторную основу, такую как кокосовое масло, стеариновую кислоту или другие глицериды, или этиленгликоль.
Препараты, вводимые местно в полость рта, например, препараты, вводимые буккально или сублингвально, включают пастилки, где активный компонент заключен в ароматизированную основу, такую как сахароза и гуммиарабик; а также ароматизированные таблетки, где активный компонент заключен в основу, такую как желатин и глицерин, или сахарозу и гуммиарабик.
Сальвианоловую кислоту Т по настоящему изобретению также можно получать в виде препаратов резервуарного типа, таких как препарат с замедленным высвобождением, который можно вводить путем имплантации (как например, подкожной или внутримышечной имплантации) или внутримышечной инъекции. Таким образом, сальвианоловую кислоту Т по настоящему изобретению можно получать с пригодными полимерами или гидрофобными материалами (такими как эмульсия в приемлемом масле), или ионообменными смолами, или можно получать в виде мало растворимых производных, как например, малорастворимой соли.
В соответствии с общеизвестными техническими знаниями и уровнем техники, лечение, относящееся к настоящему изобретению, включает предупреждение и лечение определенных заболеваний или симптомов. Кроме того, терапевтически эффективное количество сальвианоловой кислоты Т по настоящему изобретению зависит от характера заболеваний и индивидуального состояния пациентов, или соответствует рекомендации лечащего врача. Как правило, терапевтически эффективное количество для взрослого человека находится в диапазоне 0,02-5000 мг в день, предпочтительно 1-1500 мг в день. Количество может быть представлено единичной дозой или многократной дозой, которую пациенты будут принимать через определенные интервалы, например, дважды в день, три раза в день, четыре раза в день или более. Указанный препарат по настоящему изобретению содержит 0,1-99% по массе активных компонентов, предпочтительно 30-95%) по массе в случае таблеток и капсул; и предпочтительно 3-50% по массе в случае жидких препаратов.
Относительно второй цели, настоящее изобретение относится к способу получения сальвианоловой кислоты Т, при этом указанный способ включает следующие стадии:
(1a) экстракцию: экстрагирование лекарственного сырья из Radix Salviae Miltiorrhizae или смеси Radix Salviae Miltiorrhizae и другого лекарственного сырья водой, концентрирование фильтрата с получением водного экстракта, последующее добавление спирта к осадку с получением надосадочной жидкости, концентрирование надосадочной жидкости с получением спиртового экстракта;
(1b) разделение: разбавление спиртового экстракта из стадии (1а) водой, перенос на макропористую адсорбционную смолу, промывание смолы кислым водным раствором с целью удаления примесей и последующее элюирование смолы этанолом с получением этанольного элюата, концентрирование этанольного элюата с получением экстракта;
или замещение вышеуказанных стадий (1а) и (1b) следующей стадией (1):
(1) синтеза: растворение сальвианоловой кислоты В в воде, нагревание;
(2) очистки: доведение рН реакционной жидкости, полученной на стадии (1), до кислого значения или очистка экстракта, полученного на этапе (1b), путем препаративной жидкостной хроматографии высокого давления, с применением обращенно-фазовой колонки с силикагелем С18 в качестве наполнителя для хроматографии, ацетонитрила:воды:муравьиной кислоты в качестве элюента, выполнение изократического элюирования или градиентного элюирования, с длиной волны детектирования 280 нм; мониторинг процесса элюирования с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, сбор элюата, содержащего сальвианоловую кислоту Т; концентрирование с получением сальвианоловой кислоты Т.
Дополнительно, настоящее изобретение относится к способу получения хиральных изомеров сальвианоловой кислоты Т, при этом способ включает следующие стадии:
(1а) экстракцию: экстрагирование лекарственного сырья из Radix Salviae Miltiorrhizae или смеси Radix Salviae Miltiorrhizae и другого лекарственного сырья водой, концентрирование фильтрата с получением водного экстракта, последующее добавление спирта к осадку с получением надосадочной жидкости, концентрирование надосадочной жидкости с получением спиртового экстракта;
(1b) разделение: разбавление полученного на этапе (1а) спиртового экстракта водой, перенос на макропористую адсорбционную смолу, промывание смолы кислым водным раствором с целью удаления примесей и последующее элюирование смолы этанолом с получением этанольного элюата, концентрирование этанольного элюата с получением экстракта;
или замещение вышеуказанных стадий (1а) и (1b) следующей стадией (1):
(1) синтеза: растворение сальвианоловой кислоты В в воде, нагревание;
(2) очистки: доведение рН реакционной жидкости, полученной на стадии (1), до кислого значения или очистка экстракта, полученного на этапе (1b) путем препаративной жидкостной хроматографии высокого давления, с применением обращенно-фазовой колонки с силикагелем С18 в качестве наполнителя для хроматографии, ацетонитрила : воды : муравьиной кислоты в качестве элюента, изократическое элюирование или градиентное элюирование, с длиной волны детектирования 280 нм; мониторинг процесса элюирования с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, сбор элюата, содержащего сальвианоловую кислоту Т; концентрирование с получением сальвианоловой кислоты Т.
(3) получения хиральных изомеров: отделение хиральных изомеров от сальвианоловой кислоты Т, полученной на этапе (2), с помощью препаративной жидкостной хроматографии с применением хиральной колонки для обращенно-фазовой хроматографии в качестве хроматографической колонки, ацетонитрила:воды:муравьиной кислоты в качестве элюента, выполнение изократического элюирования или градиентного элюирования, с длиной волны детектирования 280 нм; мониторинг процесса элюирования с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, сбор элюата, содержащего (S)-сальвианоловую кислоту Т и (R)-сальвианоловую кислоту Т раздельно, лиофильная сушка с получением чистых продуктов (S)-сальвианоловой кислоты Т и (R)-сальвианоловой кислоты Т.
На указанном этапе (1а), лекарственное сырье Radix Salviae Miltiorrhizae или смесь Radix Salviae Miltiorrhizae и другого лекарственного сырья представляет собой отваренные кусочки, измельченные частички или порошки, предпочтительно отваренные кусочки; указанное другое лекарственное сырье может представлять собой хорошо известное специалисту в данной области техники китайское лекарственное сырье, совместимое с Radix Salviae Miltiorrhizae, предпочтительно Radix Notoginseng или Radix Astragali, или комбинацию из двух.
На указанном этапе (1а), указанная водная экстракция состоит в следующем: вываривание лекарственного сырья в воде, объем которой в 4-8 раз превышает объем лекарственного сырья, в течение 1,5-4 ч., предпочтительно в течение 3 ч.; фильтрование; концентрирование фильтрата с получением водного экстракта с относительной плотностью 1,10-1,30 (80°С), предпочтительно 1,22 (80°С). С целью улучшения эффективности экстракции и образования солей, веществ фенокислоты, на указанном этапе водной экстракции применяют щелочной водный раствор, при этом указанная щелочь представляет собой по меньшей мере одну выбранную из группы, включающей раствор бикарбоната натрия, водный раствор карбоната натрия, раствор гидрокарбоната калия, раствор карбоната калия, водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида калия, предпочтительно водный раствор бикарбоната натрия в концентрации 0,3%-0,45% (масса/объем).
На этапе (1а), указанное осаждение спиртом состоит в следующем: добавление 95% (объем/объем) этанола к водному экстракту до образования осадка до тех пор, пока содержание этанола не будет составлять 50%-70% (объем/объем) (25°С), предпочтительно 60% (объем/объем), отстаивание в течение 8-36 ч., предпочтительно 24 ч.; получение надосадочной жидкости, извлечение этанола в условиях пониженного давления, концентрирование с получением спиртового экстракта с относительной плотностью 1,25-1,5 (60°С), предпочтительно спиртового экстракта с относительной плотностью 1,32 (60°С).
На этапе (1b), указанная макропористая адсорбционная смола представляет собой неполярную или слабополярную макропористую адсорбционную смолу, которая может быть выбрана из макропористой адсорбционной смолы АВ-8 типа, HPD450 типа, D101 типа или Х5 типа, предпочтительно АВ-8 типа; весовое отношение лекарственного сырья к макропористой адсорбционной смоле на этапе (1) составляет 5:1-1:1, предпочтительно 3:1; указанный кислый водный раствор представляет собой по меньшей мере один выбранный из группы, включающей водный раствор соляной кислоты, водный раствор серной кислоты, водный раствор азотной кислоты и водный раствор уксусной кислоты или их комбинацию, предпочтительно водный раствор соляной кислоты; рН раствора доводят до 1,0-5,0, предпочтительно 3,0; промывание кислым водным раствором, пока элюат не станет почти бесцветным. Затем, для промывания колонки 4-10 раз применяют 50%-95% (объем/объем) этанол, предпочтительно 5 раз 95% (объем/объем) этанол; элюат концентрируют с получением экстракта без запаха спирта.
На указанном этапе (1) указанным сырьевым материалом для реакции является сальвианоловая кислота В или ее соли.
На указанном этапе (1) массовое отношение указанной сальвианоловой кислоты В к указанному водному раствору составляет 1:0.1-1:100000, предпочтительно 1:200; температура реакции составляет 10-150°С, предпочтительно 90°С; время реакции составляет от 10 мин. до 24 ч., предпочтительно 1 ч.
На указанном этапе (1) указанный водный раствор может представлять собой кислый водный раствор, нейтральный водный раствор или щелочной водный раствор, предпочтительно щелочной водный раствор, указанный водный раствор представляет собой щелочной водный раствор, указанный щелочной водный раствор выбран по меньшей мере из следующих водных растворов: раствора бикарбоната натрия, водного раствора карбоната натрия, раствора гидрокарбоната калия, раствора карбоната калия, водного раствора гидроксида натрия и водного раствора гидроксида калия; более предпочтительно, указанный щелочной водный раствор представляет собой раствор бикарбоната натрия в концентрации 0,05%-0,45% (масса/объем).
На этапе (2) для доведения рН до 1,0-6,0 можно применять любой из водного раствора соляной кислоты, водного раствора серной кислоты, водного раствора азотной кислоты и водного раствора уксусной кислоты, предпочтительно, для доведения реакционной жидкости до 3,0 применяют водный раствор соляной кислоты.
На этапе (2) указанный жидкостный хроматограф высокого давления может представлять собой жидкостный хроматограф высокого давления с колонкой динамического аксиального сжатия, такой как NOVASEP LC80-600 от французского производителя, предпочтительно насадкой для хроматографии является обращенно-фазовая колонка с силикагелем С18 (10 мкм, YMC Company), растворение экстракта, полученного на указанном этапе (1b) подвижной фазой (ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (объемное отношение) = (10:90:1)-(90:10:1)), предпочтительно, ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (объемное отношение) = (10:90:1)-(50:50:1), более предпочтительно, ацетонитрил:вода:муравьиная кислота (объемное отношение)=15:85:1; элюент применяют при соотношении, указанном выше для подвижной фазы, элюирование представляет собой изократическое элюирование или градиентное элюирование, предпочтительно изократическое элюирование ацетонитрилом : водой : муравьиной кислотой (объемное отношение) = 15:85:1; скорость потока составляет 300 мл/мин.; длина волны детектирования составляет 280 нм; мониторинг процесса элюирования с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, сбор компонентов, при котором время удерживания составляет 21,2-24,0 мин., концентрирование досуха, получение образца сальвианоловой кислоты Т.
На этапе (3) для выполнения разделения хиральных изомеров применяют препаративный жидкостный хроматограф Waters Prep 400, хроматографическая колонка представляет собой обращенно-фазовую хроматографическую колонку CHIRALCEL® OD-RH (250×20 мм, 5 мкм), растворение образца сальвианоловой кислоты Т, полученного на этапе (2) подвижной фазой (ацетонитрил : вода : муравьиная кислота) (объемное отношение) = (10:90:1)-(90:10:1)), предпочтительно ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (объемное отношение) = 15:85:1; элюент применяют при соотношении, указанном выше для подвижной фазы, элюирование представляет собой изократическое элюирование или градиентное элюирование, предпочтительно изократическое элюирование ацетонитрилом : водой : муравьиной кислотой (объемное отношение) = 15:85:1; скорость потока 25 мл/мин.; длина волны детектирования составляет 280 нм; мониторинг процесса элюирования с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, сбор компонента в виде (S)-сальвианоловой кислоты Т со временем удерживания 19,5-21,1 мин., компонента в виде (R)-сальвианоловой кислоты Т со временем удерживания 23,9-25,3 мин. раздельно, лиофильная сушка после концентрирования при низкой температуре (10-40°С, предпочтительно 30°С), получение чистого продукта в виде (S)-сальвианоловой кислоты Т и чистого продукта в виде (R)-сальвианоловой кислоты Т.
Результаты фармакодинамического теста в настоящем изобретении продемонстрировали, что сальвианоловая кислота Т по настоящему изобретению обладает активностью в отношении предупреждения острого инфаркта миокарда и острой ишемии миокарда, характеризуется высоким уровнем захвата свободных радикалов и восстановительной способностью, а также активностью в отношении лечения фиброза легких.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к следующему:
антиоксиданту, ловушке свободных радикалов, содержащим сальвианоловую кислоту Т, ее фармацевтически приемлемые соли, хиральные изомеры, сольваты и гидролизуемые сложные эфиры.
Применение сальвианоловой кислоты Т, ее фармацевтически приемлемых солей, хиральных изомеров, сольватов и гидролизуемых сложных эфиров в получении лекарственных средств для лечения острого инфаркта миокарда и острой ишемии миокарда.
Применение сальвианоловой кислоты Т, ее фармацевтически приемлемых солей, хиральных изомеров, сольватов и гидролизуемых сложных эфиров в получении лекарственных средств для лечения фиброзного заболевания легких.
Применение сальвианоловой кислоты Т, ее фармацевтически приемлемых солей, хиральных изомеров, сольватов и гидролизуемых сложных эфиров в получении антиоксидантов.
Применение сальвианоловой кислоты Т, ее фармацевтически приемлемых солей, хиральных изомеров, сольватов и гидролизуемых сложных эфиров для лечения острого инфаркта миокарда, острой ишемии миокарда или фиброзного заболевания легких.
Применение сальвианоловой кислоты Т, ее фармацевтически приемлемых солей, хиральных изомеров, сольватов и гидролизуемых сложных эфиров для замедления старения.
Применение сальвианоловой кислоты Т, ее фармацевтически приемлемых солей, хиральных изомеров, сольватов и гидролизуемых сложных эфиров, описанных в [1], для антиокислительного действия.
Примеры
Технические предложения по настоящему изобретению дополнительно представлены следующими примерами получения и экспериментальными примерами. Но следует понимать, что объем правой защиты настоящего изобретения не ограничивается данными примерами получения и экспериментальными примерами.
Пример получения 1. Получение сальвианоловой кислоты Т, (S)-сальвианоловой кислоты Т, (R)-сальвианоловой кислоты Т.
Отваренные кусочки Salvia miltiorrhiza помещали в аппарат китайской медицины для вываривания, добавляли воду с содержанием 0,3% (масса/объем) бикарбоната натрия, в 6 раз превышающую количество отваренных кусочков Salvia miltiorrhiza, вываривали в течение 2 ч., фильтровали, фильтрат концентрировали с получением водного экстракта с относительной плотностью 1,22 (80°С).
К вышеупомянутому экстракту добавляли 95% (объем/объем) этанол, для осуществления осаждения пока конечное содержание этанола не будет составлять 60% (объем/объем) (25°С), отстаивали в течение 24 ч.; получали надосадочную жидкость и концентрировали в условиях пониженного давления с получением этанольного экстракта с относительной плотностью 1,37 (60°С).
Вышеупомянутый этанольный экстракт растворяли водой, а затем переносили в колонку с макропористой адсорбционной смолой АВ-8, для промывания колонки применяли кислый водный раствор со значением рН 3,0, пока элюат не становился почти бесцветным, затем для элюирования применяли 95% (объем/объем) этанол в объеме, 5 раз превышающем объем колонки, элюат концентрировали с получением экстракта без запаха спирта.
Экстракт, полученный на предыдущем этапе, растворяли подвижной фазой (ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (объемное отношение) = 15:85:1), для очистки применяли жидкостный хроматограф высокого давления с колонкой динамического аксиального сжатия NOVASEP LC80-600 от французского производителя, насадкой для хроматографии являлась обращенно-фазовая колонка с силикагелем С18 (10 мкм, YMC Company), для изократического элюирования применяли ацетонитрил : воду : муравьиную кислоту (объемное отношение) = 15:85:1; скорость потока была 300 мл/мин.; длина волны детектирования была 280 нм. Мониторинг процесса элюирования осуществляли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, сбор компонентов со временем удерживания 21,2-24,0 мин., концентрирование досуха с помощью ротационного испарителя, с получением образца сальвианоловой кислоты Т.
Вышеупомянутый образец сальвианоловой кислоты Т растворяли подвижной фазой (ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (объемное отношение) = 17:83:1), для разделения хиральных изомеров применяли препаративный жидкостный хроматограф, хроматографическая колонка представляла собой обращенно-фазовую колонку CHIRALCEL® OD-RH (250×20 мм, 5 мкм), для изократического элюирования применяли ацетонитрил : воду : муравьиную кислоту (объемное отношение) = 17:83:1; скорость потока была 25 мл/мин.; длина волны детектирования была 280 нм. Мониторинг процесса элюирования осуществляли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, сбор компонентов, (S)-сальвианоловой кислоты Т со временем удерживания 19,5-21,1 мин., компонент, (R)-сальвианоловой кислоты Т со временем удерживания 23,9-25,3 мин., концентрирование элюата с помощью ротационного испарителя при 30°С, затем осуществляли лиофильную сушку с получением чистого продукта в виде (S)-сальвианоловой кислоты Т и чистого продукта (R)-сальвианоловой кислоты Т.
Пик квазимолекулярного иона (S)-сальвианоловой кислоты Т. полученный с помощью масс-спектрометрии высокого разрешения имел значения m/z=537,1033; пик квазимолекулярного иона (R)-сальвианоловой кислоты Т имел значения [М-Н]- m/z 537,1034.
Интерпретация спектральных данных ядерного магнитного резонанса по (S)-сальвианоловой кислоте Т и (R)-сальвианоловой кислоте Т продемонстрирована в следующей таблице:
Отваренные кусочки Salvia miltiorrhiza и Radix Notoginseng помещали в аппарат китайской медицины для вываривания, добавляли воду с содержанием 0,45% (масса/объем) бикарбоната натрия, в 4 раза превышающей по объему отваренные кусочки Salvia miltiorrhiza и Radix Notoginseng, вываривали в течение 2 ч., фильтровали, фильтрат концентрировали с получением водного экстракта с относительной плотностью 1,25 (80°С).
К вышеупомянутому водному экстракту добавляли 95% (объем/объем) этанол, для осуществления осаждения пока конечное содержание этанола не будет составлять 65% (объем/объем) (25°С), отстаивали в течение 12 ч.; получали надосадочную жидкость и концентрировали в условиях пониженного давления с получением этанольного экстракта с относительной плотностью 1,28 (60°С).
Вышеупомянутый этанольный экстракт растворяли водой, а затем переносили в колонку с макропористой адсорбционной смолой АВ-8, для промывания колонки применяли кислый водный раствор со значением рН 2.5, пока элюат не становился почти бесцветным, затем для элюирования применяли 95% (объем/объем) этанол в объеме, 4 раз превышающем объем колонки, элюат концентрировали с получением экстракта без запаха спирта.
Полученный на предыдущем этапе экстракт растворяли подвижной фазой (ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (объемное отношение) = 15:85:1), для очистки применяли жидкостный хроматограф высокого давления с колонкой динамического аксиального сжатия NOVASEP LC80-600 от французского производителя, насадкой для хроматографии являлась обращенно-фазовая колонка с силикагелем С18 (10 мкм, YMC Company), для линейного градиента применяли следующие условия: ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (объемное отношение) заменяли от 15:85:1 до 20:80:1, от 0 мин до 60 мин; скорость потока: 300 мл/мин.; длина волны детектирования: 280 нм. Мониторинг процесса элюирования осуществляли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, сбор компонентов со временем удерживания 29,5-32,1 мин., концентрирование досуха с помощью ротационного испарителя, с получением образца сальвианоловой кислоты Т.
Вышеупомянутый образец сальвианоловой кислоты Т растворяли подвижной фазой (ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (объемное отношение) = 17:83:1), для разделения хиральных изомеров применяли препаративный жидкостный хроматограф Waters Prep 400, хроматографическая колонка представляла собой обращенно-фазовую колонку CHIRALCEL® OD-RH (250×20 мм, 5 мкм), для линейного градиента применяли следующие условия: ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (объемное отношение) от 17:83:1 до 22:78:1, от 0 мин до 45 мин; скорость потока: 20 мл/мин.; длина волны детектирования: 280 нм. Мониторинг процесса элюирования осуществляли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, сбор компонента в виде (S)-сальвианоловой кислоты Т со временем удерживания 25,2-27,1 мин., компонента в виде (R)-сальвианоловой кислоты Т со временем удерживания 32,4-34,2 мин., концентрирование элюата с помощью ротационного испарителя при 30°С, затем осуществляли лиофильную сушку с получением чистого продукта в виде (S)-сальвианоловой кислоты Т и чистого продукта в виде (R)-сальвианоловой кислоты Т.
Пик квазимолекулярного иона (S)-сальвианоловой кислоты Т, полученный с помощью масс-спектрометрии высокого разрешения имел значения m/z=537,1035; пик квазимолекулярного иона (R)-сальвианоловая кислота Т имел значения [М-Н]- m/z 537,1034.
Интерпретация спектральных данных ядерного магнитного резонанса по (S)-сальвианоловой кислоте Т и (R)-сальвианоловой кислоте Т продемонстрирована в следующей таблице:
Получали сальвианоловую кислоту В и растворяли в воде с содержанием 0,3% (масса/объем) бикарбоната натрия, в 200 раз (массовое отношение) превышающей сальвианоловую кислоту В, помещали в круглодонную колбу, нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. при 90°С.
После реакции для доведения рН до 3,0 применяли водный раствор соляной кислоты в концентрации 0,1 моль/л, затем растворяли подвижной фазой (ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (объемное отношение) = 15:85:1), для очистки применяли жидкостный хроматограф высокого давления с колонкой динамического аксиального сжатия NOVASEP LC80-600 от французского производителя, насадкой для хроматографии являлась обращенно-фазовая колонка с силикагелем С18 (10 мкм, YMC Company), для изократического элюирования применяли ацетонитрил : воду : муравьиную кислоту (объемное отношение) = 15:85:1; ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (объемное отношение) меняли от 15:85:1 до 20:80:1, от 0 мин. до 60 мин.; скорость потока была 300 мл/мин.; длина волны детектирования была 280 нм. Мониторинг процесса элюирования осуществляли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, сбор компонентов со временем удерживания 21,2-24,0 мин., концентрирование досуха с помощью ротационного испарителя, с получением образца сальвианоловой кислоты Т.
Вышеупомянутый образец сальвианоловой кислоты Т растворяли подвижной фазой (ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (объемное отношение) = 17:83:1), для разделения хиральных изомеров применяли препаративный жидкостный хроматограф Waters Prep 400, хроматографическая колонка представляла собой обращенно-фазовую колонку CHIRALCEL® OD-RH (250×20 мм. 5 мкм), для изократического элюирования применяли ацетонитрил : воду : муравьиную кислоту (объемное отношение) = 17:83:1; скорость потока была 25 мл/мин.; длина волны детектирования была 280 нм. Мониторинг процесса элюирования осуществляли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, сбор компонента в виде (S)-сальвианоловой кислоты Т со временем удерживания 19,5-21,1 мин., компонента в виде (R)-сальвианоловой кислоты Т со временем удерживания 23,9-25,3 мин., концентрирование элюата с помощью ротационного испарителя при 30°С, затем осуществляли лиофильную сушку с получением чистого продукта в виде (S)-сальвианоловой кислоты Т и чистого продукта в виде (R)-сальвианоловой кислоты Т.
Пример получения 4. Получение сальвианоловой кислоты Т, (S)-сальвианоловой кислоты Т, (R)-сальвианоловой кислоты Т.
Получали магниевую соль сальвианоловой кислоты В и растворяли в воде с содержанием 0,05% бикарбоната натрия, в 300 раз (массовое отношение) превышающей магниевую соль сальвианоловой кислоты В, помещали в круглодонную колбу, нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. при 90°С.
После реакции для доведения рН до 3,0 применяли водный раствор соляной кислоты в концентрации 0,1 моль/л, затем растворяли подвижной фазой (ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (объемное отношение) = 15:85:1), для очистки применяли жидкостный хроматограф высокого давления с колонкой динамического аксиального сжатия NOVASEP LC80-600 от французского производителя, насадкой для хроматографии являлась обращенно-фазовая колонка с силикагелем С18 (10 мкм, YMC Company), для линейного градиента применяли следующие условия: ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (объемное отношение) заменили от 15:85:1 до 20:80:1, от 0 мин до 60 мин; скорость потока: 250 мл/мин.; длина волны детектирования: 280 нм. Мониторинг процесса элюирования осуществляли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, сбор компонентов со временем удерживания 29,5-32,1 мин., концентрирование досуха с помощью ротационного испарителя, с получением образца сальвианоловой кислоты Т.
Вышеупомянутый образец сальвианоловой кислоты Т растворяли подвижной фазой (ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (объемное отношение) = 17:83:1), для разделения хиральных изомеров применяли препаративный жидкостный хроматограф Waters Prep 400, хроматографическая колонка представляла собой обращенно-фазовую колонку CHIRALCEL® OD-RH (250×20 мм, 5 мкм), для линейного градиента применяли следующие условия: ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (объемное отношение) меняли от 17:83:1 до 22:78:1, от 0 мин. до 45 мин.; скорость потока: 20 мл/мин.; длина волны детектирования: 280 нм. Мониторинг процесса элюирования осуществляли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, сбор компонента в виде (S)-сальвианоловой кислоты Т со временем удерживания 25,2-27,1 мин., компонента в виде (R)-сальвианоловой кислоты Т со временем удерживания 32,4-34,2 мин., концентрирование элюата с помощью ротационного испарителя при 30°С, затем осуществляли лиофильную сушку с получением чистого продукта в виде (S)-сальвианоловой кислоты Т и чистого продукта в виде (R)-сальвианоловой кислоты Т.
Пример составления 1. Получение таблеток сальвианоловой кислоты Т, (S)-сальвианоловой кислоты Т, (R)-сальвианоловой кислоты Т.
Способ получения:
1. Грануляция
Сальвианоловую кислоту Т, (S)-сальвианоловую кислоту Т, (R)-сальвианоловая кислоту Т и другие вспомогательные вещества, перечисленные в составе, просеивали через сито 100 меш в указанном порядке. Согласно дозировке состава, сальвианоловая кислота Т, авицел, крахмал и натрия карбоксиметилкрахмал хорошо перемешивали в соответствии со способом постепенного возрастания эквивалентов, для получения мягких материалов применяли необходимое количество 5% (масса/объем) PVP в безводном этаноле, гранулировали с помощью сита 14 меш и сушили при 50-60°С в течение 1 ч. Стеарат магния, согласно дозировке состава, добавляли для просеивания гранул с помощью сита 14 меш.
2. Прессование таблеток
Полученные гранулы прессовали с помощью пуансона для получения таблеток.
Пример составления 2. Получение капсул сальвианоловой кислоты Т, (S)-сальвианоловой кислоты Т, (R)-сальвианоловой кислоты Т.
Способ получения:
1. Грануляция
Сальвианоловую кислоту Т, (S)-сальвианоловую кислоту Т, (R)-сальвианоловая кислоту Т и другие вспомогательные вещества, перечисленные в составе, просеивали через сито 100 меш в указанном порядке. Согласно дозировке состава, сальвианоловую кислоту Т, крахмал и натрий карбоксиметилкрахмал хорошо перемешивали в соответствии со способом постепенного возрастания эквивалентов, для получения мягких материалов применяли необходимое количество 5% (масса/объем) PVP в безводном этаноле, гранулировали с помощью сита 14 меш и сушили при 50-60°С в течение 1 ч. Стеарат магния, согласно дозировке состава, добавляли для просеивания гранул с помощью сита 14 меш.
2. Инкапсуляция
Полученными гранулами заполняли капсулы.
Пример составления 3. Получение инъекционных форм сальвианоловой кислоты Т, (S)-сальвианоловой кислоты Т, (R)-сальвианоловой кислоты Т.
Способ получения:
Сальвианоловую кислоту Т, (S)-сальвианоловую кислоту Т, (R)-сальвианоловую кислоту Т брали в соответствии с дозировкой состава, растворяли в 1000 мл воды для инъекций и равномерно перемешивали; маннитол брали в соответствии с. дозировкой состава, растворяли в 500 мл воды для инъекций и добавляли к вышеуказанному раствору, равномерно перемешивали, в раствор добавляли 0,5 г активированного угля при перемешивании при постоянной температуре в течение 30 мин. и фильтровали, рН фильтрата доводили до 4,5-5,0, разбавляли водой для инъекций до 2500 мл, фильтровали в стерильных условиях, наполняли по отдельности с получением продукта.
Пример составления 4. Получение лиофилизированного порошка сальвианоловой кислоты Т, (S)-сальвианоловой кислоты Т, (R)-сальвианоловой кислоты Т.
Способ получения:
Сальвианоловую кислоту Т, (S)-сальвианоловую кислоту Т, (R)-сальвианоловую кислоту Т и маннитол взвешивали в соответствии с дозировкой состава и растворяли в 1500 мл воды для инъекций путем перемешивания, в раствор добавляли 0,5 г активированного угля для обесцвечивания при перемешивании в течении 20 мин., раствор фильтровали через микропористую фильтровальную мембрану (0,45 мкм) с целью удаления угля и разбавляли водой для инъекций до 2000 мл. Полученный раствор фильтровали в стерильных условиях, упаковывали по отдельности и лиофилизировали с получением продукта.
Пример фармакодинамического теста 1. Эффект (S)-сальвианоловой кислоты Т в отношении предупреждения острого инфаркта миокарда при перевязке коронарной артерии
Материалы
1. Материалы для исследования и реагенты
(S)-сальвианоловая кислота Т, № партии: 120301, предоставлена Tasly Holding Group Academy,
Покрытые кишечнорастворимой оболочкой таблетки аспирина: описание: 100 мг/штуку, Bayer healthcare Co., Ltd., № партии: BJ07160.
Инъекционный хлорид натрия в количестве 0,9% (масса/объем), Nanjing Xiaoying Pharmaceutical Group Co. Ltd., № партии: 2012051205.
хлоралгидрат: AR, Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., № партии: 20100111.
Тетразолий красный (TTC), Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., № партии: F20040308.
Набор реактивов для определения креатинкиназы (СК), № партии: 20120917; набор реактивов для определения молочной кислоты (LD), № партии: 20120919; набор реактивов для определения малонового диальдегида (MDA), № партии: 20120919; набор реактивов для определения супероксиддисмутазы (SOD), № партии: 20120918; набор реактивов для определения изофермента креатинкиназы (СК-МВ), № партии: 20120922; набор реактивов для определения фермента АТФ, № партии: 20120921. Все предоставлены Институтом биоинженерии Nanjing Jiancheng.
2. Основные приборы:
респиратор НХ-300: Chengdu Taimeng Science and Technology Co., Ltd.
электрокардиограф ECG-6511: Shanghai Photoelectric Medical Electronic Instrument Co., Ltd.
Баня-термостат с цифровым экраном НН-2: Guohua Electric Appliance Co., Ltd.
Электронные весы типа BS 224s: Beijing Sartorius Instrument System Engineering Co., Ltd.
Электронные весы типа BS 110s: Beijing Sartorius Instrument System Engineering Co., Ltd.
3. Экспериментальные животные:
крысы SD, масса тела 210~230 г, самцы, предоставлены Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.; № сертификата SCXK (Su) 2009-0001.
Экспериментальные способы и результаты
1. Схема введения дозы
Доза (S)-сальвианоловой кислоты Т в виде лиофилизированного порошка составляла 20 мг/кг массы тела, 10 мг/кг массы тела. Аспирин: 30 мг/кг массы тела.
2. Экспериментальные способы
Брали самцов крыс чистой линии SD и рандомизировано распределяли в группы в соответствии с массой тела, включая группу имитации операции (дистиллированная вода), модельную группу (дистиллированная вода), группу аспирина, группу низкой дозы (S)-сальвианоловой кислоты Т, группу высокой дозы (S)-сальвианоловой кислоты Т, и в каждой группе было 10 крыс. Для каждой группы крыс осуществляли введение путем введения в желудок один раз в день, непрерывно в течение 10 дней. Вводимый объем составлял 1 мл/100 г массы тела. Через 1 ч. после окончания времени введения, делали инъекцию хлоралгидрата в концентрации 300 мг/кг массы тела путем внутрибрюшинной инъекции, наркотизировали, фиксировали в положении на спине, дезинфицировали операционные поля йодом и спиртом последовательно, затем вскрывали грудную клетку в области третьего и четвертого ребер, и обеспечивали искусственную вентиляцию легких, освобождали сердце, перевязывали левую переднюю нисходящую ветвь коронарной артерии с помощью медицинской атравматической хирургической иглы 5/0, быстро закрывали полость грудной клетки и дезинфицировали обычным образом, время операционной процедуры составляло менее 30 с, искусственная вентиляция легких продолжалась в течение 1~2 мин. после операции, для предотвращения инфекции делали внутримышечную инъекцию (i. m.) 200 тысяч единиц пенициллина. Запись ЭКГ во II стандартном отведении за 5 минут до операции, через 0, 1 мин., 5 мин., 15 мин., 1 ч., 4 ч. после перевязки с целью исследования изменений J точки ЭКГ.
Извлечение сердца непосредственно после окончания эксперимента, промывание от крови физиологическим раствором, отрезание предсердия и нижней части кровеносных сосудов, взвешивание массы желудочка, разрезание желудочка на 5 кусков посередине, параллельно предсердно-желудочковой борозде, и помещение в 1% (масса/объем) раствор ТТС, окрашивание на водяной бане при постоянной температуре 37°С в течение 5 мин., получение цифровых фото сразу по извлечении, затем отделение неокрашенных частей (то есть частей с инфарктом) и взвешивание для вычисления процента их массы от массы всего желудочка (процентный показатель инфаркта миокарда), и проведение t-теста для модельной группы ишемии. Формула для вычисления процентного показателя инфаркта представляет собой следующее:
Процентный показатель инфаркта (%) = (масса светлых участков/масса желудочка) × 100%
После этого кровь осаждали центрифугированием при 2000 об./мин. в течение 25 минут, отделение сыворотки, определение содержания или активности в сыворотке креатинкиназы (СК), лактатдегидрогеназы (LD), изофермента креатинкиназы (СК-МВ), малональдегида (MDA), супероксиддисмутазы (SOD), АТФазы. Результаты приведены в таблице 5, 6, 7 и фиг. 11.
Как показано в таблице 5, J точки ЭКГ у крыс каждой группы после операции по перевязке коронарной артерии были очевидно выше, чем такие до операции (Р<0,01), что указывало на успешность моделирования. По сравнению с модельной группой, через 5 минут после операции в группе высокой дозы (S)-сальвианоловой кислоты Т наблюдалось значительное замедление повышения J точек (Р<0,05); через 15 минут после операции в группе высокой дозы (S)-сальвианоловой кислоты Т наблюдалось значительное замедление повышения J точек (Р<0,05); через 1 ч. и 4 ч. после операции, и в группе аспирина, и в группе высокой дозы (S)-сальвианоловой кислоты Т наблюдалось замедление повышения J точек (Р<0,05).
Как показано в таблице 6, степень выраженности инфаркта миокарда в модельной группе и в каждой группе, которой вводили лекарственный препарат, была очевидно выше, чем в группе имитации операции (Р<0.01), что указывало на успешность моделирования. По сравнению с модельной группой, и в группе аспирина, и в группе высокой дозы (S)-сальвианоловой кислоты Т наблюдалось значительное уменьшение степени выраженности инфаркта миокарда (Р<0,05).
Как показано в таблице 7, уровни MDA, LD, СК, СК-МВ сыворотки в модельной группе были очевидно выше чем в группе имитации операции (Р<0,01), в то время как уровни SOD, Na+-К+-АТФазы были очевидно ниже чем в группе имитации операции (Р<0,01), что указывало на успешность моделирования. По сравнению с модельной группой, в группе аспирина, группе низкой дозы (S)-сальвианоловой кислоты Т, группе высокой дозы (S)-сальвианоловой кислоты Т наблюдалось очевидное снижение содержания в сыворотке MDA и LD у крыс с ишемией миокарда (Р<0,05); в группе аспирина, группе высокой дозы (S)-сальвианоловой кислоты Т наблюдалось очевидное повышение активности SOD сыворотки у крыс с ишемией миокарда (Р<0,05, Р<0,01 соответственно); в группе аспирина, группе низкой дозы (S)-сальвианоловой кислоты Т, группе высокой дозы (S)-сальвианоловой кислоты Т наблюдалась очевидное снижение активности СК в сыворотке у крыс с ишемией миокарда (Р<0,05, Р<0,01); в группе аспирина, группе высокой дозы (S)-сальвианоловой кислоты Т наблюдалось очевидное снижение активности СК-МВ (Р<0,01); в группе аспирина, группе низкой дозы (S)-сальвианоловой кислоты Т, группе высокой дозы (S)-сальвианоловой кислоты Т наблюдалось очевидное повышение активности Na+-К+-АТФазы.
Как показано на фигуре 11, в группе высокой дозы (S)-сальвианоловой кислоты Т и группе аспирина наблюдали одинаковый эффект в отношении предупреждения острого инфаркта миокарда, индуцированного перевязкой коронарной артерии. Дополнительный тест продемонстрировал, что аналогично (S)-сальвианоловой кислоте Т, в группе высокой дозы (R)-сальвианоловой кислоты Т и группе аспирина также наблюдали одинаковый эффект в отношении предупреждения острого инфаркта миокарда, индуцированного перевязкой коронарной артерии.
Пример фармакодинамического теста 2. Защитный эффект (R)-сальвианоловой кислоты Т в отношении экспериментальной острой ишемии миокарда у крыс.
Материалы для эксперимента
1. Материалы для исследования и реагенты: инъекционный питуитрин (Pit) производства Nanjing Xinbai Pharmaceutical Co., Ltd., с № партии 070302. Физиологический раствор производства Tianjin Tian'an Pharmaceutical Co., Ltd., с № партии 201009231, описание: 500 мл/флакон. (R)-сальвианоловая кислота Т с более чем 95% чистотой была предоставлена от института TASLY HOLDING GROUP.CO.LTD.
2. Основные приборы: 8-канальный регистратор биофизиологических параметров MedLab производства Nanjing Medease Science and Technology Co., Ltd.
3. Животные: крысы SD, поровну самцов и самок с массой тела 220-230 г, предоставлены Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.; с №сертификата SCXK (Jing) 2007-0001. Всех крыс кормили в соответствии со специальным рационом для крыс (производства Beijing Keaoxieli Diet Co., Ltd.) и поили водопроводной водой в комнате для кормления животных при комнатной температуре 20-25□, освещаемой в течение 12 ч.
Экспериментальные способы
1. Схема введения дозы
В группе высокой дозы вводимая доза (R)-сальвианоловой кислоты Т в виде лиофилизированного порошка составляла 10 мг/кг массы тела; в группе низкой дозы 5,0 мг/кг массы тела.
2. Группирование:
2.1 Скрининг животных: перед официальным экспериментом крысам делали инъекцию питуитрина в хвостовую вену (Pit) (1 ед./кг). Нормальную ЭКГ и ЭКГ через 5 мин. после инъекции записывали с целью наблюдения подъема J точки и отклонения от нормы зубца Т. Животные с аномальной ЭКГ до инъекции, или которые были нечувствительны к Pit, были отклонены.
2.2 Группирование животных: необходимых крыс делили на 3 группы, называли соответственно: □ модельная контрольная группа, □ группа низкой дозы (R)-сальвианоловой кислоты Т в виде лиофилизированного порошка; □ группа низкой дозы (R)-сальвианоловой кислоты Т в виде лиофилизированного порошка.
3. Экспериментальные способы: крыс SD с массой тела 220-250 г, поровну самцов и самок, рандомизированно делили на группы, 10 животных на каждую группу. Крысам в группах лечения каждый день перорально вводили водные суспензии разных образцов, в то время как крысам модельной контрольной группы перорально вводили такой же объем физиологического раствора. Осуществляли введение всем животным последовательно в течение 7 дней. Через 40 мин. после последнего введения крыс наркотизировали и подсоединяли к приборам для записи нормальной ЭКГ во II отведении. Делали инъекцию питуитрина (Pit) при постоянной скорости в дозе 1 ед./кг массы тела в хвостовую вену в течение приблизительно 10 с. Изменения ECG записывали на 0 с, 5 с, 10 с, 15 с, 30 с, 45 с, 1 мин., 2 мин., 3 мин., 4 мин., 5 мин., 10 мин. и 15 мин. после введения. Различия между случаями до инъекции и после инъекции Pit для каждой группы, а также между группой лечения и модельной контрольной группой, сравнивали с целью анализа изменений J точки и зубца Т, и анализировали данные с помощью t-теста.
Экспериментальные результаты
1. Эффект в отношении J точки
Как показывают результаты таблицы 8, по сравнению с модельной контрольной группой, повышение зоны J точки на ЭКГ в группе высокой дозы (R)-сальвианоловой кислоты Т составляло меньше на 15 с, 30 с и 45 с при острой ишемии миокарда, вызванной питуитрином, и разница характеризовалась статистической значимостью в данных условиях эксперимента (Р<0,05).
Как показывают результаты таблицы 9, по сравнению с модельной контрольной группой, повышение зоны Т зубца на ЭКГ в группе высокой дозы (R)-сальвианоловой кислоты Т составляло меньше на 15 с и 30 с, и разница характеризовалась статистической значимостью в данных условиях эксперимента (Р<0,05).
Выводы
По сравнению с модельной контрольной группой, повышение зоны J точки на ЭКГ и Т зубца в группе высокой дозы (Я)-сальвианоловой кислоты Т составляло меньше на 15 с и 30 с, и разница характеризовалась статистической значимостью (Р<0,05). Как показали результаты, в данном исследовании (R)-сальвианоловая кислота Т (10,0 мг/кг) обладала эффектом в отношении острой ишемии миокарда. Дополнительный эксперимент показал, что аналогично (R)-сальвианоловой кислоте Т, (S)-сальвианоловая кислота обладала аналогичным эффектом в отношении острой ишемии миокарда.
Пример фармакодинамического теста 3. Реакция захвата свободных радикалов (S)/(R)-сальвианоловой кислоты Т.
В связи с их прямым или опосредованным эффектом окисления, было показано, что свободные радикалы повсеместно участвуют в физиологических и патологических процессах. При наличии избыточного количества свободных радикалов, посредством окисления они постоянно повреждают макромолекулы организма. Соединения сальвианоловой кислоты являются донорами фенольной гидроксильной группы, характеризуясь структурным основанием для их антиоксидантной активности. В данном исследовании для наблюдения активности захвата свободных радикалов (S)/(R)-сальвианоловой кислотой Т применяли модельную реакцию захвата свободных радикалов 1,1-дифенил-2-пикрил-гидразила (DPPH).
1. Реагенты и приборы
(S)/(R)-сальвианоловая кислота Т с более чем 95% чистотой была предоставлена Tasly Group Academy. Витамин С и DPPH были приобретены от SIGMA Inc. Ультрафиолетовый спектрофотометр (UV-1800) был приобретен от Beijing Rayleigh Analytical Instrument Co., Ltd.
2. Экспериментальные способы
Общий объем реакции составлял 2 мл. Добавляли 1 мл растворов образцов в разных концентрациях в 80% метаноле к 100 мкМ метанольному раствору DPPH, равномерно перемешивали, и давали раствору прореагировать в течение 20 мин. при 25°С, в темноте. Поглощение реакционного раствора измеряли при 517 нм. В данном исследовании витамин С считали положительным контролем. Скорость захвата свободных радикалов рассчитывали в соответствии со следующим уравнением:
Скорость захвата свободных радикалов
(%) = [1-А образец/А контроль)/А контроль] × 100%
Где А образец означает поглощение исследуемых образцов, а А контроль означает поглощение холостой пробы.
Экспериментальные результаты
(S)/(R)-сальвианоловая кислота Т обладает более высокой степенью захвата свободных радикалов, чем витамин С, но между двумя изомерами значительная разница в захвате свободных радикалов не наблюдалась (Р<0,05).
Пример фармакодинамического теста 4. Определение восстановительной способности (S)/(R)-сальвианоловой кислоты Т.
В определенной степени, потенциал профилактического антиокислительного действия представлен восстановительной способностью лекарственного средства. Проводили исследование касательно восстановительной способности (S)/(R)-сальвианоловой кислоты Т по настоящему изобретению.
1. Реагенты и приборы
(S)/(R)-сальвианоловая кислота Т с более чем 95% чистотой была предоставлена Tasly group Academy. Химически чистый ферроцианид калия был приобретен от Tianjin No. 1 Chemical Reagent Factory. Химически чистая трихлоруксусная кислота была приобретена от Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd. Химически чистый хлорид железа был приобретен от Tianjin Fengchuan Chemical Reagent Science and Technology Co., Ltd. Витамин С был приобретен от SIGMA Inc. Ультрафиолетовый спектрофотометр (UV-1800) был приобретен от Beijing Rayleigh Analytical Instrument Co., Ltd. Центрифуга с охлаждением (Z323K) была приобретена от HEMMLE, Германия.
2. Экспериментальные способы
Соответствующим образом отбирали 0,5 мл 200 мМ фосфатного буфера (рН 6,8) с содержанием (S)/(R)-сальвианоловой кислоты Т в разных концентрациях и 0,5 мл 1,0% (масса/объем) раствора ферроцианида калия и охлаждали на ледяной бане после нагревания на водяной бане (50□) в течение 20 мин. Добавляли 0,5 мл 10% раствора трихлоруксусной кислоты и осаждали центрифугированием при 1000 g/мин. в течение 10 мин. Отбирали 1,0 мл полученной надосадочной жидкости, добавляли в нее 1,0 мл дистиллированной воды и 0,2 мл 0,1% (масса/объем) раствора хлорида железа, отстаивали в течение 10 мин. и измеряли поглощение при 700 нм. В то же время проводили контрольный эксперимент. Витамин С представляет собой вещество с сильной восстановительной способностью, в данном исследовании служащее в качестве положительного контроля. Восстановительная способность образца представлена в виде вычитанного от поглощения исследуемого образца поглощения холостой пробы. Таким образом, это означает, что чем выше поглощение, тем сильнее восстановительная способность.
3. Экспериментальные результаты
В каждом случае восстановительная способность (S)/(R)-сальвианоловой кислоты Т была намного сильнее, чем такая витамина С, но между двумя значительная разница восстановительной способности не наблюдалась (Р<0,05).
Пример фармакодинамического теста 5. Эксперимент с (8)/(Я)-сальвианоловой кислотой Т в отношении ее действия против фиброза легких у мышей.
Фиброз легких является типичной реакцией и осложнением при поражении легких, патологические изменения при котором представляют собой воспаление альвеол, образование фибробластических очагов и повторяющееся восстановление, и избыточное накопление внеклеточного матрикса. Фиброз легких, как правило, заканчивается окончательной потерей дыхательной функции, и характеризуется отсутствием эффективных средств предупреждения и лечения. Мыши с фиброзом легких, индуцируемым блеомицином, являются общепринятой моделью, применяемой для изучения фиброза легких у людей, в данной модели, свободный кислородный радикал, который прямо или опосредованно образуется под действием блеомицина, является одним из механизмов, который вызывает фиброз легких.
1. Реагенты и приборы
(S)/(R)-сальвианоловая кислота Т с более чем 95% чистотой была предоставлена Tasly group Academy. Набор для определения супероксиддисмутазы (SOD), набор для определения каталазы (CAT), набор для определения пероксидазы (POD), набор для определения малонового диальдегида (MDA) были приобретены от Института биоинженерии Nanjing Jiancheng. Блеомицин был приобретен от SIGMA.
2. Животные
Мыши Kunming, все самки, с массой тела 22-25 г, были предоставлены Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., кормление осуществляли при температуре 23±2°С, при относительной влажности 65%-75%, и световом периоде 12 ч.:12 ч.
3. Экспериментальные способы
Делили 40 мышей на 4 группы: контрольная группа с нормальным состоянием, которой давали физиологический раствор путем закапывания носа, перорально вводили физиологический раствор; модельная контрольная группа: давали блеомицин путем закапывания носа, перорально вводили физиологический раствор; группа (S)-сальвианоловой кислоты Т (16 мг/кг): давали блеомицин путем закапывания носа, перорально вводили раствор (S)-сальвианоловой кислоты Т; группа (R)-сальвианоловой кислоты Т (16 мг/кг): давали блеомицин путем закапывания носа, перорально вводили раствор (R)-сальвианоловой кислоты Т; 10 мышей в каждой группе.
На первый день эксперимента мышей наркотизировали хлоралгидратом, каждой мыши давали 50 мкг блеомицина путем однократного закапывания носа с целью создания модели фиброза легких. На второй день эксперимента двум группам лечения перорально вводили (S)/(R)-сальвианоловую кислоту Т, модельной группе и группе с нормальным состоянием перорально вводили такой же объем физиологического раствора, один раз каждый день, 3 недели подряд. На 21-ый день эксперимента от крови, собранной из глазной вены, отделяли сыворотку с целью выявления TGF-β1, мышей умерщвляли для забора легких, которые измельчали с дважды дистиллированной водой (соотношение легких и дважды дистиллированной воды составляло 1:5 (масса/объем)) с образованием тканевого гомогената, осаждали центрифугированием для выявления в тканях MDA, супероксиддисмутазы (SOD), каталазы (CAT), пероксидазы (POD).
Статистический способ: Все результаты были продемонстрированы как x±s, анализ проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа между группами, с применением программного обеспечения для статистики, парное сравнение выполняли с двумя группами в t-тесте с независимыми выборками.
4. Экспериментальные результаты
Эффект в отношении индуцированного блеомицином фиброза легких у мышей: по сравнению с мышами с нормальным состоянием, уровень TGF-β1 в легких мышей с индуцированным блеомицином фиброзом легких был повышен в 9,96 раз, MDA был повышен в 1,83 раза, уровень антиоксидазы SOD, POD, CAT снижен в 1,5 раза, и TGF-β1 сыворотки также повышен в 4,44 раза, и модель была создана успешно. (S)/(R)-сальвианоловая кислота Т могла как ингибировать индуцированное блеомицином повышение TGF-β1 в сыворотке мышей (таблица 12), так и предупреждать индуцированное блеомицином снижение SOD, POD, CAT в легких мышей (таблица 13).
Пример фармакодинамического теста 6. Ингибиторный эффект (S)/(R)-сальвианоловой кислоты Т в отношении фибробластов, индуцированных TGF-β.
Чрезмерная пролиферация фибробластов, индуцированная TGF-β и дифференциация фибробластов, активных в отношении образования миофибробластов, играет важную роль в возникновении фиброза легких, и ингибирование передачи сигнала TGF-β, которое могло бы предупредить пролиферацию и активацию фибробластов легких, представляет собой важное средство эффективного предупреждения и лечения фиброза легких.
1. Реагенты и приборы
(S)/(R)-сальвианоловая кислота Т с более чем 95% чистотой была предоставлена Tasly group Academy. Культуральная среда DMEM, МТТ, рекомбинантный TGF-β1 были приобретены у компании Sigma. Пенициллин и стрептомицин производства CSPC фармацевтический Group Limited. Фетальная бычья сыворотка производства Hangzhou Sijiqing института материалов для биологической инженерии. Набор реактивов для определения коллагена производства компании Biocolor. Набор Laminin(LN) R1A был приобретен от Beijing Beifang биотехнологического института.
Планшет-ридер EL-800X типа был приобретен от компании BIO-ТЕК; CO2-инкубатор был приобретен от компании Thermo; проточный цитометр был приобретен от компании FACS.
2. Клеточный штамм
Клетки L929 были приобретены от Института изучения клетки Военной академии медицинских наук.
3. Экспериментальные способы
Клетки L929 в клеточной популяции 5×107/л, которым добавляли культуральный раствор DMEM с содержанием 10% фетальной бычьей сыворотки, высеивали на 96-луночный планшет, культивировали в течение 24 ч. Проводили дополнение такой же культуральной средой с содержанием 2 мкг/л TGF-β1 и (S)/(R)-сальвианоловой кислоты Т в разных концентрациях. В каждой группе было 6 разных лунок, конечная установленная концентрация (S)/(R)-сальвианоловой кислоты Т была 0, 1, 3, 10, 20, 40, 80, 150 мкМ/л. Удаление среды после культивирования в течение 72 ч., анализ клеточной активности способом МТТ. 4. Экспериментальные результаты
(S)-сальвианоловая кислота Т и (R)-сальвианоловая кислота Т характеризовались ингибиторным эффектом в отношении индуцированной TGF-β1 пролиферации клеток L929 (Фиг. 12), значение IC50 (S)-сальвианоловой кислоты Т составляло 26,1 мкмоль/л, значение IC50 (R)-сальвианоловой кислоты Т составляло 26,9 мкмоль/л, между указанными двумя значительная разница не наблюдалась.
Результаты фармакодинамического теста в настоящем изобретении демонстрируют, что сальвианоловая кислота Т по настоящему изобретению обладает активностью в отношении предупреждения острого инфаркта миокарда и острой ишемии миокарда, характеризуется высоким уровнем захвата свободных радикалов и восстановительной способностью, а также активностью в отношении лечения фиброза легких.
Claims (37)
1. Соединение сальвианоловой кислоты Т, представленной структурной формулой (I), или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее R- или S-изомера,
2. Способ получения сальвианоловой кислоты Т по п. 1, где способ предусматривает следующие стадии:
(1а) экстракции: экстрагирование лекарственного сырья из Radix Salviae Miltiorrhizae или смеси Radix Salviae Miltiorrhizae и другого лекарственного сырья водой, концентрирование фильтрата с получением водного экстракта, затем добавление спирта к осадку и получение надосадочной жидкости, концентрирование надосадочной жидкости с получением спиртового экстракта;
(1b) разделения: разбавление спиртового экстракта из стадии (1а) в воде, перенос на макропористую адсорбционную смолу, промывание смолы кислым водным раствором с целью удаления примесей и затем элюирование смолы этанолом с получением этанольного элюата, концентрирование этанольного элюата с получением экстракта;
(2) очистки: доведение рН реакционной жидкости, полученной на стадии (1), до кислого значения или очистка экстракта, полученного на стадии (1b), с помощью препаративного жидкостного хроматографа высокого давления с применением обращенно-фазовой колонки с силикагелем С18 в качестве наполнителя для хроматографии, ацетонитрилом-водой-муравьиной кислотой в качестве элюента, причем осуществляют изократическое элюирование или градиентное элюирование с длиной волны детектирования 280 нм; мониторинг процесса элюирования с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, сбор элюата, содержащего сальвианоловую кислоту Т; концентрирование с получением сальвианоловой кислоты Т.
3. Способ получения сальвианоловой кислоты Т по п. 1, где способ предусматривает следующие стадии:
(1) синтеза: растворение сальвианоловой кислоты В в воде, нагревание;
(2) очистки: доведение рН реакционной жидкости, полученной на стадии (1), до кислого значения или очистка экстракта, полученного на стадии (1b), с помощью препаративного жидкостного хроматографа высокого давления с применением обращенно-фазовой колонки с силикагелем С18 в качестве наполнителя для хроматографии, ацетонитрилом-водой-муравьиной кислотой в качестве элюента, причем осуществляют изократическое элюирование или градиентное элюирование с длиной волны детектирования 280 нм; мониторинг процесса элюирования с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, сбор элюата, содержащего сальвианоловую кислоту Т; концентрирование с получением сальвианоловой кислоты Т.
4. Способ получения по п. 2, где на стадии (1а) указанное лекарственное сырье из Radix Salviae Miltiorrhizae или смесь Radix Salviae Miltiorrhizae и другого лекарственного сырья представляют собой отваренные кусочки, измельченные частицы или порошки, при этом указанное другое лекарственное сырье представляет собой Radix Notoginseng, или Radix Astragali, или комбинацию из двух, которые совместимы с Radix Salviae Miltiorrhizae, при этом указанная водная экстракция заключается в следующем: отваривание лекарственного сырья в воде, объем которой в 4-8 раз превышает объем лекарственного сырья, в течение 1,5-4 ч; фильтрование; концентрирование фильтрата с получением водного экстракта с относительной плотностью 1,10-1,30 (80°С), предпочтительно отваривание лекарственного сырья в воде, объем которой в 6 раз превышает объем лекарственного сырья, в течение 3 ч; фильтрование; концентрирование фильтрата с получением водного экстракта с относительной плотностью 1,22 (80°С).
5. Способ получения по п. 2, где на стадии (1а) щелочной водный раствор применяют на указанной стадии водной экстракции, при этом указанная щелочь представляет собой по меньшей мере одну выбранную из группы, включающей раствор бикарбоната натрия, водный раствор карбоната натрия, раствор гидрокарбоната калия, раствор карбоната калия, водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида калия, предпочтительно представляет собой водный раствор бикарбоната натрия в концентрации 0,3-0,45% (масса/объем).
6. Способ получения по п. 2, где на стадии (1а) указанное осаждение спиртом заключается в следующем: добавление 95% (объем/объем) этанола в водный экстракт для осаждения до тех пор, пока содержание этанола не будет составлять 50-70% (объем/объем) (25°С), и отстаивание в течение 8-36 ч; получение надосадочной жидкости, извлечение этанола в условиях пониженного давления, концентрирование с получением спиртового экстракта с относительной плотностью 1,25-1,5 (60°С), предпочтительно добавление 95% (объем/объем) этанола в водный экстракт для осаждения до тех пор, пока содержание этанола не будет составлять 60% (объем/объем) (25°С), и отстаивание в течение 24 ч; получение надосадочной жидкости, извлечение этанола в условиях пониженного давления, концентрирование с получением спиртового экстракта с относительной плотностью 1,32 (60°С).
7. Способ получения по п. 2, где на стадии (1b) указанная макропористая адсорбционная смола может представлять собой неполярную или слабополярную макропористую адсорбционную смолу.
8. Способ получения по п. 2, где на стадии (1b) весовое отношение применяемого на стадии (1а) лекарственного сырья к макропористой адсорбционной смоле составляет 5:1-1:1, предпочтительно 3:1, при этом указанный кислый водный раствор представляет собой по меньшей мере один выбранный из группы, включающей водный раствор соляной кислоты, водный раствор серной кислоты, водный раствор азотной кислоты и водный раствор уксусной кислоты или их комбинацию; причем рН раствора доводят до 1,0-5,0, предпочтительно 3,0, промывание кислым водным раствором осуществляют до тех пор, пока элюат не станет почти бесцветным.
9. Способ получения по п. 2, где на стадии (1b) для промывания колонки 4-10 раз, предпочтительно 5 раз, применяют 50-95% (объем/объем) этанол, затем элюат концентрируют с получением экстракта без запаха спирта.
10. Способ получения по п. 3, где на стадии (1) сырьевым материалом для реакции является сальвианоловая кислота В или ее соли, массовое отношение указанной сальвианоловой кислоты В к указанному водному раствору составляет от 1:0,1 до 1:100000, предпочтительно 1:200, температура реакции составляет 10-150°С, предпочтительно 90°С, время реакции составляет от 10 мин до 24 ч, предпочтительно 1 ч.
11. Способ получения по п. 3, где на стадии (1) указанный водный раствор представляет собой кислый водный раствор, нейтральный водный раствор или щелочной водный раствор.
12. Способ получения по п. 3, где на стадии (1) указанный водный раствор представляет собой щелочной водный раствор, при этом указанный щелочной водный раствор выбран по меньшей мере из следующих водных растворов: раствора бикарбоната натрия, водного раствора карбоната натрия, раствора гидрокарбоната калия, раствора карбоната калия, водного раствора гидроксида натрия и водного раствора гидроксида калия, предпочтительно представляет собой раствор бикарбоната натрия в концентрации 0,05-0,45% (масса/объем).
13. Способ получения по п. 2 или 3, где на стадии (2) для доведения рН реакционной жидкости до 1,0-6,0, предпочтительно до 3,0, применяют любой из водного раствора соляной кислоты, водного раствора серной кислоты, водного раствора азотной кислоты и водного раствора уксусной кислоты или их комбинацию.
14. Способ получения по п. 2 или 3, где на стадии (2) указанный жидкостный хроматограф высокого давления представляет собой жидкостный хроматограф высокого давления с колонкой динамического аксиального сжатия, наполнителем для хроматографии на обращенно-фазовой колонке является силикагель С18, причем осуществляют растворение реакционной жидкости, рН которой доводят на стадии (1), или экстракта, полученного на указанной стадии (1b), в подвижной фазе, при этом указанная подвижная фаза представляет собой ацетонитрил:воду:муравьиную кислоту (объемное соотношение) = (10:90:1)-(90:10:1); элюент применяют при соотношении, указанном выше для подвижной фазы, элюирование представляет собой изократическое элюирование или градиентное элюирование; скорость потока составляет 300 мл/мин; длина волны детектирования составляет 280 нм; для мониторинга процесса элюирования применяют высокоэффективную жидкостную хроматографию, причем осуществляют сбор компонентов, время удерживания которых составляет 21,2-24,0 мин, концентрирование досуха, получение образца сальвианоловой кислоты Т.
15. Способ получения по п. 14, где указанная подвижная фаза представляет собой ацетонитрил:воду:муравьиную кислоту (объемное соотношение) = (10:90:1)-(50:50:1), предпочтительно 15:85:1.
16. Способ получения по п. 14, где для указанного элюирования применяют подвижную фазу ацетонитрил:вода:муравьиная кислота (объемное соотношение) = 15:85:1 с осуществлением изократического элюирования.
17. Способ получения хиральных изомеров сальвианоловой кислоты Т по п. 1, где способ предусматривает следующие стадии:
(1a) экстракции: экстрагирование лекарственного сырья из Radix Salviae Miltiorrhizae или смеси Radix Salviae Miltiorrhizae и другого лекарственного сырья водой, концентрирование фильтрата с получением водного экстракта, затем добавление спирта к осадку и получение надосадочной жидкости, концентрирование надосадочной жидкости с получением спиртового экстракта;
(1b) разделения: разбавление полученного на стадии (1а) спиртового экстракта водой, перенос на макропористую адсорбционную смолу, промывание смолы кислым водным раствором с целью удаления примесей и последующее элюирование смолы этанолом с получением этанольного элюата, концентрирование этанольного элюата с получением экстракта;
или замещение вышеуказанных стадий (1а) и (1b) следующей стадией (1):
(1) синтеза: растворение сальвианоловой кислоты В в воде, нагревание;
(2) очистки: доведение рН реакционной жидкости, полученной на стадии (1), до кислого значения или очистка экстракта, полученного на стадии (1b), с помощью препаративного жидкостного хроматографа высокого давления с применением обращенно-фазовой колонки с силикагелем С18 в качестве наполнителя для хроматографии, ацетонитрилом-водой-муравьиной кислотой в качестве элюента, причем осуществляют изократическое элюирование с длиной волны детектирования 280 нм; мониторинг процесса элюирования с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, объединение элюата, содержащего сальвианоловую кислоту Т; концентрирование с получением сальвианоловой кислоты Т;
(3) получения хиральных изомеров: разделение хиральных изомеров сальвианоловой кислоты Т, полученной на стадии (2), с помощью препаративного жидкостного хроматографа с применением обращенно-фазовой хиральной колонки в качестве хроматографической колонки, ацетонитрила-воды-муравьиной кислоты в качестве элюента, причем осуществляют изократическое элюирование или градиентное элюирование с длиной волны детектирования 280 нм; мониторинг процесса элюирования с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, сбор элюата, содержащего отдельно (S)-сальвианоловую кислоту Т и (R)-сальвианоловую кислоту Т, лиофильная сушка с получением чистых продуктов в виде (S)-сальвианоловой кислоты Т и (R)-сальвианоловой кислоты Т.
18. Способ получения по п. 17, где на стадии (3) для осуществления разделения хиральных изомеров применяют препаративную жидкостную хроматографию, хроматографическая колонка представляет собой обращенно-фазовую колонку, причем осуществляют растворение образца сальвианоловой кислоты Т, полученной на стадии (2), в подвижной фазе, при этом указанная подвижная фаза представляет собой ацетонитрил:воду:муравьиную кислоту (объемное соотношение) = (90:10:1)-(10:90:1), предпочтительно 17:83:1, элюент применяют при соотношении, указанном выше для подвижной фазы, элюирование представляет собой изократическое элюирование или градиентное элюирование; скорость потока составляет 25 мл/мин; длина волны детектирования составляет 280 нм; для мониторинга процесса элюирования применяют высокоэффективную жидкостную хроматографию, причем осуществляют сбор отдельно компонента в виде (S)-сальвианоловой кислоты Т со временем удерживания 19,5-21,1 мин, компонента в виде (R)-сальвианоловой кислоты Т со временем удерживания 23,9-25,3 мин, лиофильную сушку после концентрирования при низкой температуре, получение чистого продукта в виде (S)-сальвианоловой кислоты Т и чистого продукта в виде (R)-сальвианоловой кислоты Т.
19. Способ получения по п. 17, где для указанного элюирования применяют подвижную фазу ацетонитрил:вода:муравьиная кислота (объемное соотношение) = 17:83:1 с осуществлением изократического элюирования.
20. Способ получения по п. 17, где указанная низкая температура составляет 10-40°С, предпочтительно 30°С.
21. Фармацевтическая композиция для лечения острого инфаркта миокарда, острой ишемии миокарда или фиброзных заболеваний легких, содержащая терапевтически эффективное количество соединения сальвианоловой кислоты Т по п. 1, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее R- или S-изомера и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Антиоксидант, содержащий указанное соединение сальвианоловой кислоты Т по п. 1, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее R- или S-изомера.
23. Ловушка свободных радикалов, содержащая указанное соединение сальвианоловой кислоты Т по п. 1, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее R- или S-изомера.
24. Применение соединения сальвианоловой кислоты Т по п. 1, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее R- или S-изомера в получении антиокислителей или лекарственных средств для лечения острого инфаркта миокарда и острой ишемии миокарда или фиброзного заболевания легких.
25. Применение соединения сальвианоловой кислоты Т по п. 1, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее R- или S-изомера для антиокислительного действия, для замедления старения или для лечения острого инфаркта миокарда, острой ишемии миокарда или фиброзного заболевания легких.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310384234.6 | 2013-08-29 | ||
CN201310384234 | 2013-08-29 | ||
PCT/CN2014/085154 WO2015027891A1 (zh) | 2013-08-29 | 2014-08-26 | 一种新的丹酚酸化合物t、其制备方法和用途 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016106144A RU2016106144A (ru) | 2017-08-29 |
RU2016106144A3 RU2016106144A3 (ru) | 2018-04-02 |
RU2668955C2 true RU2668955C2 (ru) | 2018-10-05 |
Family
ID=52585584
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016106144A RU2668955C2 (ru) | 2013-08-29 | 2014-08-26 | Новое соединение сальвианоловой кислоты т, способ его получения и его применение |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10626077B2 (ru) |
EP (1) | EP3040328B1 (ru) |
JP (1) | JP6517206B2 (ru) |
KR (1) | KR102193363B1 (ru) |
CN (1) | CN104418744B (ru) |
AU (1) | AU2014314827B2 (ru) |
CA (2) | CA2921757A1 (ru) |
RU (1) | RU2668955C2 (ru) |
SG (1) | SG11201601495VA (ru) |
WO (1) | WO2015027891A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201601937B (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2015017651A (es) | 2013-07-11 | 2016-11-14 | Tasly Pharmaceutical Group Co | Formulacion de una pildora por goteo y el metodo de preparacion de la misma. |
HUE058040T2 (hu) | 2013-07-11 | 2022-06-28 | Tasly Pharmaceutical Group Co | Hagyományos kínai gyógyászati kompozíció, és ennek elkészítése és alkalmazása |
CA2916750C (en) | 2013-07-11 | 2023-11-07 | Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Traditional chinese medicine composition, and preparation and application thereof |
PT3320901T (pt) * | 2016-01-28 | 2020-04-24 | Tianjin Int Joint Academy Of Biotechnology & Medicine | Dimetilaminomicheliolida para utilização no tratamento de fibrose pulmonar |
CN106938972A (zh) * | 2016-12-31 | 2017-07-11 | 京津冀联创药物研究(北京)有限公司 | 一种丹参丹酚酸a的制备方法 |
CN107227312B (zh) * | 2017-06-14 | 2020-12-01 | 上海长征医院 | 提高丹参毛状根中丹酚酸b含量的方法及漆酶基因 |
CN108949677B (zh) * | 2018-07-05 | 2021-11-30 | 浙江大学 | 地黄苷c和丹酚酸a在促进体外培养骨髓间充质干细胞增殖和抑制复制性衰老中的应用 |
CN109748793B (zh) * | 2018-12-29 | 2021-07-09 | 正大青春宝药业有限公司 | 一种去除丹酚酸a钠中异丹酚酸a1和异丹酚酸a2的方法 |
CN109939659A (zh) * | 2019-04-22 | 2019-06-28 | 西北大学 | 一种高效疏水相互作用色谱介质、制备方法及其在提取丹酚酸b中的应用 |
CN110420237A (zh) * | 2019-08-20 | 2019-11-08 | 南京中医药大学 | 黄芪花及其提取物在制备防治肺纤维化的药物或保健品中的应用 |
EP4043012A4 (en) | 2019-09-30 | 2024-01-24 | Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences | MEDICINAL PRODUCTS FOR TREATING ARTERY DISEASES AND USE THEREOF |
CN113662979B (zh) * | 2021-09-13 | 2022-09-16 | 南昌大学 | 一种具有缓解结肠炎作用的富含酰基的羽衣甘蓝黄酮纯化方法及其应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1669573A (zh) * | 2004-03-17 | 2005-09-21 | 天津天士力制药股份有限公司 | 一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法 |
CN1927858A (zh) * | 2006-10-18 | 2007-03-14 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种新酚酸类化合物丹酚酸n及其应用 |
RU2317973C2 (ru) * | 2002-05-23 | 2008-02-27 | Tjan Tszin Tasli Farmas Jutikl | Способ получения общего количества фенольной кислоты из шалфея многокорневого (даньшеня) и ее применение |
RU2328300C2 (ru) * | 2002-07-31 | 2008-07-10 | Тьянджин Тейсли Фармасьютикал Ко., Лтд., Чайна | Композиция для лечения сердечных заболеваний, способ приготовления указанной композиции и ее применение |
WO2010111935A1 (zh) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | 天津天士力制药股份有限公司 | 一种新的丹酚酸化合物l、其制备方法和用途 |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1371368A1 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-17 | N.V. Nutricia | Salvianolic acid components as lipase inhibitors |
CN1267111C (zh) | 2002-12-23 | 2006-08-02 | 北京采瑞医药有限公司 | 一种治疗心脑血管疾病的复方丹参滴丸及其制备方法 |
US20050037094A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Xijun Yan | Composition for heart disease, its active ingredients, method to prepare same and uses thereof |
CN100404040C (zh) | 2003-09-19 | 2008-07-23 | 天津天士力制药股份有限公司 | 一种治疗心脏疾病的药物组合物及其制备方法和用途 |
CN100339085C (zh) | 2003-09-23 | 2007-09-26 | 天津天士力制药股份有限公司 | 治疗心脑血管疾病的中药组合物 |
CN100404035C (zh) * | 2003-09-23 | 2008-07-23 | 天津天士力制药股份有限公司 | 一种治疗心脑血管疾病的中药组合物 |
CN100563673C (zh) | 2003-12-11 | 2009-12-02 | 天津天士力制药股份有限公司 | 治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法 |
JP2005306778A (ja) | 2004-04-21 | 2005-11-04 | Basf Ag | 徐放性製剤及びその製造方法 |
CN100404041C (zh) | 2004-06-30 | 2008-07-23 | 天津天士力制药股份有限公司 | 一种治疗冠心病的药物组合物 |
CN1745769A (zh) | 2004-09-07 | 2006-03-15 | 天津天士力制药股份有限公司 | 一种含有黄芪的药物组合物的新用途 |
CN1745768B (zh) | 2004-09-07 | 2011-03-23 | 天津天士力制药股份有限公司 | 一种含黄芪的药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用 |
CN100411642C (zh) | 2004-10-15 | 2008-08-20 | 合肥恒星药物研究所 | 一种治疗慢性肝炎的药物 |
US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
CN1939406A (zh) | 2005-09-26 | 2007-04-04 | 刘凤鸣 | 冠心丹参片滴丸及其制备方法 |
EP1774971A1 (en) | 2005-10-14 | 2007-04-18 | Advanced in Vitro Cell Technologies, S.L. | Chitosan and heparin nanoparticles |
CN100335897C (zh) | 2005-11-02 | 2007-09-05 | 中国药科大学 | 一种含有丹参和三七药材的复方制剂的质量检测方法 |
CN100512830C (zh) | 2006-05-17 | 2009-07-15 | 广州白云山和记黄埔中药有限公司 | 治疗老年痴呆症的药物组合物 |
EP2020987B1 (en) | 2006-06-06 | 2013-10-30 | Universidad Autónoma Metropolitana | Sol-gel nanostructured titania reservoirs for use in the controlled release of drugs in the central nervous system and method of synthesis |
CN101020028B (zh) | 2006-11-11 | 2010-05-19 | 刘光辉 | 一种治疗心脑血管疾病的中药 |
KR20100016167A (ko) | 2007-04-06 | 2010-02-12 | 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 | 눈 투명 조직 가시화용 현탁제 |
CN101439076B (zh) | 2007-11-22 | 2012-04-18 | 天津天士力制药股份有限公司 | 一种含降香油的中药颗粒的制备方法 |
CN101279220B (zh) | 2007-12-28 | 2011-06-08 | 天津天士力制药股份有限公司 | 利用冷却空气制备滴丸的方法及使用其方法的设备 |
EP2324841B1 (en) | 2008-07-29 | 2018-07-11 | Hebei Yiling Medicine Research Institute Co., Ltd. | Traditional chinese medicinal composition for the treatment of cardiovascular disease |
CN101518495B (zh) | 2009-03-26 | 2011-12-28 | 天津大学 | 一种振动破碎式滴丸机 |
CN101851162B (zh) * | 2009-03-30 | 2014-09-17 | 天士力制药集团股份有限公司 | 一种丹酚酸化合物的制备方法和用途 |
CN101584743A (zh) | 2009-06-02 | 2009-11-25 | 耿福能 | 一种治疗心脑血管疾病的中药复方丹参制剂的制备方法 |
CN101612195A (zh) | 2009-07-17 | 2009-12-30 | 江西中医学院 | 一种含有丹参和三七的多元释药*** |
TW201117839A (en) | 2009-11-20 | 2011-06-01 | Tianjin Tasly Pharmaceutical | Drop pill for treating coronary heart disease and manufacture method thereof |
CN102119963A (zh) | 2010-01-07 | 2011-07-13 | 天津天士力现代中药资源有限公司 | 一种预防和治疗冠心病心绞痛的提取物及制备方法及用途 |
CN102119964B (zh) | 2010-01-07 | 2016-11-23 | 天津天士力现代中药资源有限公司 | 一种预防和治疗冠心病心绞痛的提取物,它们的制备方法及用途 |
KR20150107902A (ko) | 2010-08-06 | 2015-09-23 | 타슬리 파마슈티컬 그룹 컴퍼니 리미티드 | 관상 동맥성 심장병의 2차 예방을 위한 약의 조제에 있어서 단삼 조성물의 용도 |
CN102475698B (zh) * | 2010-11-29 | 2015-06-17 | 天士力制药集团股份有限公司 | 丹酚酸l在制备***药物中的应用 |
CN102557940A (zh) * | 2010-12-10 | 2012-07-11 | 北京本草天源药物研究院 | 一种丹参丹酚酸a的制备方法 |
JP2012229173A (ja) | 2011-04-26 | 2012-11-22 | Ogawa & Co Ltd | 血管内皮機能改善剤 |
CN102908355B (zh) | 2011-08-04 | 2014-06-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种药物组合物及其用途 |
CN102526446B (zh) | 2012-01-13 | 2013-11-06 | 张居运 | 治疗冠心病的中药组合物及其药酒的制备方法 |
CN102526186A (zh) | 2012-01-17 | 2012-07-04 | 中国中医科学院广安门医院 | 一种用于预防和治疗心血管疾病的药物组合物及其用途 |
CN102988476A (zh) | 2012-08-23 | 2013-03-27 | 江苏苏南药业实业有限公司 | 一种复方丹参滴丸的制备方法 |
HUE058040T2 (hu) | 2013-07-11 | 2022-06-28 | Tasly Pharmaceutical Group Co | Hagyományos kínai gyógyászati kompozíció, és ennek elkészítése és alkalmazása |
MX2015017651A (es) | 2013-07-11 | 2016-11-14 | Tasly Pharmaceutical Group Co | Formulacion de una pildora por goteo y el metodo de preparacion de la misma. |
CA2916750C (en) * | 2013-07-11 | 2023-11-07 | Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Traditional chinese medicine composition, and preparation and application thereof |
CA2922231C (en) * | 2013-08-29 | 2021-08-24 | Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Traditional chinese medicine composition |
-
2014
- 2014-07-18 CN CN201410343137.7A patent/CN104418744B/zh active Active
- 2014-08-26 KR KR1020167005423A patent/KR102193363B1/ko active IP Right Grant
- 2014-08-26 SG SG11201601495VA patent/SG11201601495VA/en unknown
- 2014-08-26 US US14/914,166 patent/US10626077B2/en active Active
- 2014-08-26 CA CA2921757A patent/CA2921757A1/en not_active Withdrawn
- 2014-08-26 CA CA2932187A patent/CA2932187C/en active Active
- 2014-08-26 RU RU2016106144A patent/RU2668955C2/ru active
- 2014-08-26 AU AU2014314827A patent/AU2014314827B2/en active Active
- 2014-08-26 WO PCT/CN2014/085154 patent/WO2015027891A1/zh active Application Filing
- 2014-08-26 EP EP14840909.7A patent/EP3040328B1/en active Active
- 2014-08-26 JP JP2016537114A patent/JP6517206B2/ja active Active
-
2016
- 2016-03-18 ZA ZA2016/01937A patent/ZA201601937B/en unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2317973C2 (ru) * | 2002-05-23 | 2008-02-27 | Tjan Tszin Tasli Farmas Jutikl | Способ получения общего количества фенольной кислоты из шалфея многокорневого (даньшеня) и ее применение |
RU2328300C2 (ru) * | 2002-07-31 | 2008-07-10 | Тьянджин Тейсли Фармасьютикал Ко., Лтд., Чайна | Композиция для лечения сердечных заболеваний, способ приготовления указанной композиции и ее применение |
CN1669573A (zh) * | 2004-03-17 | 2005-09-21 | 天津天士力制药股份有限公司 | 一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法 |
CN1927858A (zh) * | 2006-10-18 | 2007-03-14 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种新酚酸类化合物丹酚酸n及其应用 |
WO2010111935A1 (zh) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | 天津天士力制药股份有限公司 | 一种新的丹酚酸化合物l、其制备方法和用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA201601937B (en) | 2017-05-31 |
KR20160048093A (ko) | 2016-05-03 |
RU2016106144A3 (ru) | 2018-04-02 |
CN104418744A (zh) | 2015-03-18 |
WO2015027891A1 (zh) | 2015-03-05 |
US10626077B2 (en) | 2020-04-21 |
CN104418744B (zh) | 2017-03-01 |
CA2932187C (en) | 2021-06-22 |
JP6517206B2 (ja) | 2019-05-22 |
AU2014314827A1 (en) | 2016-04-14 |
EP3040328A1 (en) | 2016-07-06 |
EP3040328A4 (en) | 2016-09-07 |
US20160200661A1 (en) | 2016-07-14 |
JP2016534119A (ja) | 2016-11-04 |
CA2932187A1 (en) | 2015-03-05 |
RU2016106144A (ru) | 2017-08-29 |
EP3040328B1 (en) | 2017-10-18 |
CA2921757A1 (en) | 2015-03-05 |
KR102193363B1 (ko) | 2020-12-22 |
AU2014314827B2 (en) | 2018-01-04 |
SG11201601495VA (en) | 2016-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2668955C2 (ru) | Новое соединение сальвианоловой кислоты т, способ его получения и его применение | |
EP2415749B1 (en) | New salvianolic acid compound l, preparation method and use thereof | |
KR102413705B1 (ko) | 황칠 나무 추출물을 함유하는 간 기능 개선용 조성물 | |
US7641922B2 (en) | Preparation and application of transhintotalphenolic acid | |
JPH1059846A (ja) | 白内障の予防または治療薬剤 | |
CN106421589A (zh) | 一种降尿酸的中药有效部位及其制备方法和应用 | |
CN101851162B (zh) | 一种丹酚酸化合物的制备方法和用途 | |
CN106317000B (zh) | 一种丹酚酸化合物、其制备方法和用途 | |
CN106467509A (zh) | 丹酚新酸化合物及其制备方法和应用 | |
WO2021033994A1 (ko) | 단삼 또는 작약 추출물을 유효성분으로 함유하는 지질대사질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
CN114617909A (zh) | 云南娃儿藤的抗衰老新用途 |