CN102557940A - 一种丹参丹酚酸a的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种新的丹参丹酚酸A的制备方法，其特征在于采用加热转化的方法制备丹参丹酚酸A，该方法可用于制备公斤级以上的丹参丹酚酸A，适合工业化生产，具有产率高，生产成本低的特点。

Description

一种丹参丹酚酸A的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新的丹参丹酚酸A的制备方法。

背景技术

丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参的根。味苦、性微寒，丹参是最常用的药材之一，用于治疗心绞痛、高血压、冠心病和中风等心脑血管疾病，具有活血化瘀、养血安神、凉血排痈和排毒生肌的功效，是中药活血化瘀的常用药味。

丹参的主要化学成分可分为水溶性成分和脂溶性成分，水溶性成分多具有酚酸性结构，其中以丹参丹酚酸B含量最高。丹参丹酚酸A为丹参中活性较强的一种丹酚酸，但由于其在丹参药材中的含量不足万分之五，在丹酚酸的提取物中仅有1～2％，因此难于获得批量级及高纯度的丹参丹酚酸A，而一直未能成药。

中国专利申请03132382.0(授权公告号CN1305866C)公开了一种从中药丹参提取酚酸各组分的方法及其冻干粉针剂，中国专利申请01142288.2(授权公告号CN1229324C)公开了一种丹参总酚酸的提取方法及其制剂的制法与用途，中国专利申请200610165779.8(授权公告号CN1005672249C)公开了一种丹参丹酚酸A的制备方法，中国专利申请200810120784.6(公开号CN101353306A)公开了一种丹酚酸A的精制方法，中国专利申请200610012615.1(授权公告号CN100420665C)公开了一种丹酚酸A的提取方法。

由于丹参丹酚酸A在药材中含量很低，有时甚至没有，因此仅采用提取分离的方法并不能从根本上解决丹参丹酚酸A产量低的问题，无法解决丹参丹酚酸A工业化生产的原料来源问题。

本申请人之前申请的中国专利申请200910169900.8(公开号CN101696166A)公开了一种丹参丹酚酸A的制备方法，中国专利申请200710001055.4(公开号CN101230003B)公开了一种丹参丹酚酸A的制备方法，上述文献公开将丹参丹酚酸B转化为丹参丹酚酸A的工艺方法，解决了丹参中丹酚酸A含量低的问题，从而从根本上解决了丹参丹酚酸A的来源问题，使丹参丹酚酸A的工业化生产成为可能，但文献中未对反应底物浓度、转化温度、转化时间及pH值进行具体优化。

发明内容

基于上述原因，经过我们多次研究，对丹酚酸转化为丹参丹酚酸A的转化工艺中的反应底物浓度、转化温度、转化时间及pH值进行了优化，并采用正交试验对反应条件进行了优化，实现了丹参丹酚酸A的工业化生产，降低了丹参丹酚酸A的生产成本。

本发明通过以下技术方案实现。

取丹参丹酚酸，制成丹参丹酚酸B浓度在1-60mg/ml的丹酚酸水溶液，调节pH为2.0-6.0，加热至大于100℃且小于等于130℃，加热1.5-4.0小时，得丹参丹酚酸A提取物，

其中丹参丹酚酸B浓度优选20mg/ml，

其中pH优选4.5，

其中反应温度优选120℃，

其中反应时间优选3小时。

一、工艺优选实验

1、反应底物(丹参丹酚酸B)浓度优选结果

表1 丹参丹酚酸B浓度对转化率的影响

注：转化率＝(转化后丹参丹酚酸A质量浓度/转化前丹参丹酚酸B质量浓度)×100％

结果表明丹参丹酚酸B的浓度在1～10mg/ml范围内时，随浓度增加，转化率明显升高；在10～30mg/ml范围内，处于平台期，转化率最高；超过30mg/ml，随浓度增加而转化率逐渐降低。

故优选的提取液中丹参丹酚酸B浓度为：10～30mg/ml。

2、转化反应温度和时间的优选结果

对比100～130℃温度下，0～4小时内，反应液中丹参丹酚酸A含量。结果表明，100～110℃丹参丹酚酸A的浓度较低(转化率较低)；120℃反应3小时，丹参丹酚酸A的浓度最高(转化率最高)；继续延长反应时间，丹参丹酚酸A浓度反而降低(转化率下降)；转化温度升高到130℃时，丹参丹酚酸A浓度反而降低(转化率下降)。

故优选条件为：丹参提取溶液120℃反应3小时。

3、溶液pH值的优选结果

表2 反应液pH值对转化率的影响

注：转化率＝(转化后丹参丹酚酸A质量浓度/转化前丹参丹酚酸B质量浓度)×100％

结果表明，pH值在2.0～4.0之间，随pH值升高转化率升高；pH值超过4.5后，丹参丹酚酸A转化率逐渐降低。故pH值优选4.5。

4、丹参丹酚酸A转化工艺的正交试验

4.1正交设计

根据上述研究及本反应的特点，我们选取了影响此反应的主要因素：丹参丹酚酸B的浓度、转化时间、转化温度及溶液的pH值作为正交试验的因素，因素水平设计见下表。

4.2试验方法

取丹参丹酚酸(含量＞90％)，制成不同浓度的丹参丹酚酸B水溶液，按照以下因素水平表进行试验，正交实验结果见下表。

表3 因素水平表

表4正交试验结果表

注：转化率＝(转化后丹参丹酚酸A质量浓度/转化前丹参丹酚酸B质量浓度)×100％

表5方差分析表

4.3试验结果

以丹参丹酚酸A的转化率为考察指标，由直观分析可知，A2＞A3＞A1，B3＞B2＞B1，C3＞C2＞C1，D2＞D3＞D1，由R值分析可知，Rc＞Rb＞Ra＞Rd，即A2B3C3D2为最佳反应条件，由方差分析结果可知，没有显著因素，考虑工业生产和节约成本，选择A2B2C2D2作为最佳反应条件，即丹参丹酚酸B浓度为20mg/ml，pH值为4.5，120℃反应3小时作为最佳反应条件。

4.4验证试验

取丹参丹酚酸B共三份，配制成丹参丹酚酸B浓度为20mg/ml的水溶液，调节pH值为4.5，120℃反应3h，检测丹参丹酚酸A的含量，结果见下表。

表6 丹参丹酚酸B转化工艺验证结果

注：转化率＝(转化后丹参丹酚酸A质量浓度/转化前丹参丹酚酸B质量浓度)×100％

二、实施例

本发明通过以下实施例作进一步阐述，但不以任何方式限制本发明。

实施例1

取丹参丹酚酸，制成丹参丹酚酸B浓度在1mg/ml的丹参丹酚酸水溶液，调节pH为2.0，130℃条件下于反应器中反应4.0小时，得丹参丹酚酸A提取物。

实施例2

取丹参丹酚酸，制成丹参丹酚酸B浓度在5mg/ml的丹参丹酚酸水溶液，调节pH为4.5，100℃条件下于反应器中反应3.0小时，得丹参丹酚酸A提取物。

实施例3

取丹参丹酚酸，制成丹参丹酚酸B浓度在10mg/ml的丹参丹酚酸水溶液，调节pH为3.5，110℃条件下于反应器中反应3.5小时，得丹参丹酚酸A提取物。

实施例4

取丹参丹酚酸，制成丹参丹酚酸B浓度在30mg/ml的丹参丹酚酸水溶液，调节pH为4.0，115℃条件下于反应器中反应2.5小时，得丹参丹酚酸A提取物。

实施例5

取丹参丹酚酸，制成丹参丹酚酸B浓度在40mg/ml的丹参丹酚酸水溶液，调节pH为3.0，120℃条件下于反应器中反应2.0小时，得丹参丹酚酸A提取物。

实施例6

取丹参丹酚酸，制成丹参丹酚酸B浓度在50mg/ml的丹参丹酚酸水溶液，调节pH为5.0，120℃条件下于反应器中反应1.5小时，得丹参丹酚酸A提取物。

实施例7

取丹参丹酚酸，制成丹参丹酚酸B浓度在60mg/ml的丹参丹酚酸水溶液，调节pH为6.0，130℃条件下于反应器中反应1.5小时，得丹参丹酚酸A提取物。

实施例8

取丹参丹酚酸，制成丹参丹酚酸B浓度在45mg/ml的丹参丹酚酸水溶液，调节pH为4.5，125℃条件下于反应器中反应3.0小时，得丹参丹酚酸A提取物。

实施例9

取丹参丹酚酸，制成丹参丹酚酸B浓度在55mg/ml的丹参丹酚酸水溶液，调节pH为2.5，125℃条件下于反应器中反应2.5小时，得丹参丹酚酸A提取物。

实施例10

取丹参丹酚酸，制成丹参丹酚酸B浓度在35mg/ml的丹参丹酚酸水溶液，调节pH为3.5，125℃条件下于反应器中反应3.0小时，得丹参丹酚酸A提取物。

Claims (5)

1.一种丹参丹酚酸A的制备方法，其特征在于：取丹参丹酚酸，制成丹参丹酚酸B浓度在1-60mg/ml的丹酚酸水溶液，调节pH为2.0-6.0，加热至大于100℃且小于等于130℃，加热1.5-4.0小时，得丹酚酸A提取物。

2.根据权利要求1所述的一种丹参丹酚酸A制备方法，其中丹参丹酚酸B浓度20mg/ml。

3.根据权利要求1所述的一种丹参丹酚酸A制备方法，其中pH值为4.5。

4.根据权利要求1所述的一种丹参丹酚酸A制备方法，其中加热温度至120℃。

5.根据权利要求1所述的一种丹参丹酚酸A制备方法，其中加热时间3小时。