CN111527093B - 抗菌杂环化合物及其合成 - Google Patents

抗菌杂环化合物及其合成 Download PDF

Info

Publication number
CN111527093B
CN111527093B CN201880076740.XA CN201880076740A CN111527093B CN 111527093 B CN111527093 B CN 111527093B CN 201880076740 A CN201880076740 A CN 201880076740A CN 111527093 B CN111527093 B CN 111527093B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
hydrogen
formula
oxo
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880076740.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN111527093A (zh
Inventor
沙胡尔·哈米德·皮尔***
纳加库马·巴哈拉瑟姆
奈内什·卡塔吉哈尔马斯
斯里瓦利·夏尔马
拉达·南迪沙伊阿亚
瓦桑蒂·拉马钱德兰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bugworks Research India Pvt ltd
Original Assignee
Bugworks Research India Pvt ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bugworks Research India Pvt ltd filed Critical Bugworks Research India Pvt ltd
Publication of CN111527093A publication Critical patent/CN111527093A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111527093B publication Critical patent/CN111527093B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本文中描述了式I和式(B)化合物及其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物。这些化合物可用于杀伤选自细菌、病毒、真菌和原虫的微生物或抑制其生长。

Description

抗菌杂环化合物及其合成
技术领域
本公开内容涉及药物化学领域，并且更具体地涉及具有广谱抗菌活性的针对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌物种有效的细菌拓扑异构酶抑制剂的合成、表征和开发。具体地，本公开内容涉及式I化合物、其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，以及包含它们作为活性成分的药物组合物。
背景技术
抗微生物剂主要是杀伤微生物或抑制其生长的物质。这些物质可来源于天然来源，或者可合成制备。由于抗微生物剂在感染治疗中的效用，其仍然是世界卫生组织的重要关注点，因为其构成了用于人和动物健康以及福利的药物的必要成分(Bush，K.，ASM News，2004，70，282-287)。
尽管努力在市场上提供改善的抗微生物剂，细菌仍继续通过它们高效的抗性机制进化越过这些新开发的抗微生物剂。在过去的几年中，针对抗微生物剂的抗性已成为全球公共卫生关注点。因此，对公共卫生日益严重的不良影响仍然是新抗微生物剂的创新和开发的驱动力。
世界期望针对每种疾病都具有可用的有效药物，但是抗性是对该方案日益增长的威胁，并且因此需要开发表现出强效抗微生物活性的生物活性化合物。基于杂环化合物的结构多样性和广谱生物活性，它们可被认为是可克服当前抗微生物剂存在的抗性问题的有前景的化合物。
发明概述
本公开内容提供了式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物：
Figure BDA0002511264600000021
其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、氰基、C1-6烷氧基或羟基；R3选自氢、C1-6烷基、氟、C1-6烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X4是CH2；n1是0至2；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
本公开内容还涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其用于杀伤选自细菌、病毒、真菌和原虫(protozoa)的微生物或抑制其生长。
本公开内容还涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物用于杀伤选自细菌、病毒、真菌和原虫的微生物或抑制其生长的用途。
本公开内容提供了式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物：
Figure BDA0002511264600000031
其中Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
本公开内容还涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其用于在患者中治疗疾病或病症，其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体的微生物引起。
本公开内容还涉及式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物在患者中治疗疾病或病症的用途，其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体的微生物引起。所述患者通常是哺乳动物，优选人。
本公开内容还涉及在对象中治疗细菌性感染或病症的方法，所述方法包括向对象施用式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中所述细菌性感染或病症由选自革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体的微生物引起。
本公开内容涉及药物组合物，其包含式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，以及可药用载体。
本公开内容涉及药物组合物，其包含式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，以及可药用载体，所述药物组合物任选地具有一种或更多种其他药物组合物。
本公开内容涉及药物组合物，其包含式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物、以及可药用载体，并且与至少一种抗生素组合。
本公开内容涉及制备式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物的方法，所述方法包括使式(A)化合物与式(B)化合物在至少一种还原剂和吸附剂存在下反应以获得式I化合物。
本公开内容涉及制备组合物的方法，所述组合物包含式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，以及可药用载体。
本公开内容涉及制备组合物的方法，所述组合物包含式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，以及可药用载体，所述组合物任选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
参考以下描述，将更好地理解本发明主题的这些和其他特征、方面和优势。提供发明概述以便以简化的形式介绍概念的选择。发明概述不旨在确定本公开内容的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制本发明主题的范围。
发明详述
本领域技术人员将意识到，除了具体描述的那些之外，本公开内容还可进行其他变化和修改。应理解，本公开内容包括所有这些变化和修改。本公开内容还包括本说明书中单独或共同涉及或指出的所有这些步骤、特征、组合物和化合物，以及这些步骤或特征中任一个或更多个的任意和所有组合。
定义
为方便起见，在进一步描述本公开内容之前，将在本说明书和实例中使用的某些术语汇集在此。这些定义应根据本公开内容的其余部分来阅读并且为本领域技术人员所理解。本文中使用的术语具有本领域技术人员认可且已知的含义，然而，为了方便和完整起见，具体术语及其含义在下面示出。
没有数量词修饰的名词用于是指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)。
在整个说明书和所附权利要求书中，除非上下文中另有要求，否则词语“包含/包括”及变化形式将被理解为暗示包括指出的整体(integer)或步骤或者整体的组，但不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤的组。
术语“包括”用于意指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
在本文和整个本公开内容中给出的结构式中，除非另有特别说明，否则以下术语已被指出含义。
在本说明书中，在例如Cx-y烷基等术语中使用的前缀Cx-y(其中x和y是整数)表示该基团中存在的碳原子的数值范围；例如，C1-6烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(丙基和异丙基)和C4烷基(丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和叔丁基)。除非特别说明，否则基团的键合原子可以是该基团的任何合适的原子；例如，丙基包括丙-1-基和丙-2-基。
术语“烷基”是指具有1至6个碳原子的单价(monoradical)支链或非支链饱和烃链。该术语的例子有例如正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基等基团。这些基团可任选地被取代。
本文中使用的术语“卤代烷基”是指其中一个或更多个氢原子被相同数目的相同或不同卤原子替代的烷基。术语“卤代烷基”的例子有例如氯甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2，2，2-三氟乙基等基团。
术语“亚烷基”是指具有1至6个碳原子的二价(diradical)支链或非支链饱和烃链。该术语的例子有例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚己基等基团。这些基团可任选地被取代。代表性的经取代的亚烷基包括羟基取代的亚烷基、氨基取代的亚烷基。
术语“烯基”是指单价支链或非支链不饱和烃基，其优选具有2个、3个、4个、5个或6个碳原子且具有1个、2个或3个双键(乙烯基)，优选1个双键。这些基团可任选地被取代。
术语“环烷基”或“碳环基”是指具有3至6个碳原子的具有单个环状环或多个稠合环的碳环基团，其可以是部分不饱和的。举例来说，这样的环烷基包括单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基等，或多环结构或与芳基稠合的碳环基团，例如茚满，等等。这些基团可任选地被取代。
术语“烷氧基”是指具有与其连接的氧基团的如上定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此，使烷基成为醚的该烷基的取代基是或类似于烷氧基，例如可由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基中的一种表示。
单独或与任何其他术语组合的“卤代”或“卤素”意指卤素，例如氯代或氯(Cl)、氟代或氟(F)、溴代或溴(Br)和碘代或碘(I)。
术语“杂环基”是指杂环状环基团，其可任选地被一个或更多个取代基取代，如本公开内容中下文所述。杂环基环基团可在导致稳定结构的产生的任何杂原子或碳原子处与主结构连接。此外，术语“杂环基”是指稳定的3至7元环基团，其由碳原子和1至5个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成。出于本公开内容的目的，杂环状环基团可以是单环、双环或三环环系，并且杂环状环基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任选地被氧化成多种氧化态。此外，氮原子可任选地被季铵化；并且环基团可以是部分或完全饱和的。优选的杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并二茂基、苯并二
Figure BDA0002511264600000061
烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、中氮茚基、萘啶基、全氢氮杂/>
Figure BDA00025112646000000610
基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩/>
Figure BDA0002511264600000062
嗪基、酞嗪基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氧代氮杂/>
Figure BDA0002511264600000063
基、氮杂/>
Figure BDA0002511264600000064
基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、/>
Figure BDA0002511264600000065
唑基、/>
Figure BDA0002511264600000066
唑啉基、***基、茚满基、异/>
Figure BDA0002511264600000067
唑基、异/>
Figure BDA0002511264600000068
唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并/>
Figure BDA0002511264600000069
唑基、噻吩基、吗啉基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、色满基和异色满基。
本文中使用的术语“经取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。举例说明性的取代基包括例如上文中所述的那些。对于合适的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或更多个且相同或不同的。出于本公开内容的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价的本文中所述的有机化合物的任何可允许的取代基。
术语“有效量”意指足够充足以显著和积极地改变待治疗的症状和/或病症(例如，提供积极临床响应)的化合物或组合物的量。用于药物组合物的活性成分的有效量将随所治疗的具体病症、病症的严重程度、治疗的持续时间、同时治疗的性质、所用的特定活性成分、所用的特定可药用赋形剂/载体、施用途径以及在主治医师的知识和专长内的类似因素而变化。
本文中所述的化合物可包含一个或更多个手性中心和/或双键，并且因此可作为立体异构体例如双键异构体(即，几何异构体)、区域异构体(regioisomer)、对映体或非对映体存在。因此，本文中描述的化学结构包括所示或所鉴定化合物的所有可能的对映体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯的、对映异构纯的或非对映异构纯的)和对映体与立体异构体的混合物。可使用本领域技术人员公知的分离技术或手性合成技术将对映体与立体异构体混合物拆分成它们的组分对映体或立体异构体。化合物也可以以数种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式、及其混合物。因此，本文中描述的化学结构包括所示或所鉴定化合物的所有可能的互变异构形式。
术语“可药用”是指在合理医学判断的范围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激、***反应或其他问题或并发症的与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
“可药用盐”包括与可药用酸或碱的盐。可药用酸包括无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸)和有机酸(例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸)。可药用碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物，以及有机碱，例如烷基胺、芳基烷基胺和杂环胺。
在许多情况下，本文中所讨论的化合物可用ACD/
Figure BDA0002511264600000082
的ACD/Name和/或用Cambridge/>
Figure BDA0002511264600000083
的Chemdraw来命名和/或检查。/>
术语“多晶型物”是指相同分子的晶型，并且由于晶格中分子的排列或构象，不同的多晶型物可具有不同的物理性质，例如如熔化温度、熔化热、溶解度、溶出速率和/或振动光谱。
本文中使用的术语“溶剂合物”是指含有溶剂的物质的晶型。
术语“水合物”是指其中溶剂是水的溶剂合物。
如背景技术部分中所讨论的，微生物(特别是细菌)的有效抗性机制对人健康构成了严重威胁。因此，需要开发新且高效的抗微生物(抗菌)剂作为针对微生物对全球人健康造成的危害的措施。本公开内容提供了可用作对抗抗性和非抗性菌株二者的高效抗菌剂的化合物。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物：
Figure BDA0002511264600000081
其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、氰基、C1-6烷氧基或羟基；R3选自氢、C1-6烷基、氟、C1-6烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0至2；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、氰基、C1-5烷氧基或羟基；R3选自氢、C1-5烷基、氟、C1-5烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0至2；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；Z1选自O、S、NH和CH2；或者R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、氰基、C1-5烷氧基或羟基；R3选自氢、C1-5烷基、氟、C1-6烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X2是N；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0至2；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、氰基、C1-5烷氧基或羟基；R3选自氢、C1-5烷基、氟、C1-6烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X2是CR5；R5选自氢、卤素、氰基或C1-5烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0至2；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、氰基、C1-5烷氧基或羟基；R3选自氢、C1-5烷基、氟、C1-6烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0至2；Y1选自N或CR7；Y2是N；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；Z1选自O、S、NH和CH2；或者R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氯、氟、氰基、C1-5烷氧基或羟基；R3选自氢、C1-5烷基、氟、C1-6烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0至2；Y1选自N或CR7；Y2是CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1是C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、氰基、C1-5烷氧基或羟基；R3选自氢、C1-5烷基、氟、C1-6烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0至2；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1是C1-6烷基，其中C1-6烷基进一步被1至3个独立地选自卤素、氨基或羟基的基团取代；R2选自氢、氟、氯、氰基、C1-5烷氧基或羟基；R3选自氢、C1-5烷基、氟、C1-6烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0至2；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2是氢；R3选自氢、C1-5烷基、氟、C1-6烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0至2；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2是氟；R3选自氢、C1-5烷基、氟、C1-6烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0至2；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2是氯；R3选自氢、C1-5烷基、氟、C1-6烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0至2；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、氰基、C1-5烷氧基和羟基；R3是氢；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0至2；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、氰基、C1-5烷氧基或羟基；R3是羟基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0至2；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、氰基、C1-5烷氧基和羟基；R3是甲基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0至2；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、氰基、C1-5烷氧基和羟基；R3选自氢、C1-5烷基、氟、C1-6烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1为0；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、氰基、C1-5烷氧基或羟基；R3选自氢、C1-5烷基、氟、C1-6烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是1；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基或C1-5烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、C1-4烷氧基、氰基或羟基；R3选自氢、氟、C1-4烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0至2；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、C1-4烷氧基、氰基或羟基；R3选自氢、氟、C1-4烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0或1；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、C1-4烷氧基、氰基或羟基；R3选自氢、氟、C1-4烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、C1-4烷氧基、氰基或羟基；R3选自氢、氟、C1-4烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是1；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C3-5环烷基、C1-5烷基氨基、C1-5氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-5烷基、C2-5烯基、C3-5环烷基、C1-5烷基氨基、C1-5氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷基氨基、C3-5氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-5烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、C1-3烷氧基、氰基或羟基；R3选自氢、氟、C1-3烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-3烷基、C1-3烷基氨基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0至2；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C1-4烷基氨基或4-7元饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C1-4烷基氨基和4-7元饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、O-PO3H2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷基氨基、C3-5氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-4烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R2选自氢、氟、氯、C1-2烷氧基、氰基或羟基；R3选自氢、氟、C1-2烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或C1-2烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或C1-2烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-2烷基、C1-3烷基氨基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X3是CH2；n1是0或1；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或C1-2烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C1-4烷基氨基或4-6元饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C1-4烷基氨基和4-6元饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、O-PO3H2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-4环烷基、C3-5环烷基氨基、C3-5氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-4烷基氨基或3-5元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R2选自氢、氟、氯、C1-2烷氧基、氰基或羟基；R3选自氢、氟、C1-2烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或C1-2烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或C1-2烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-2烷基、C1-3烷基氨基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X3是CH2；n1是0或1；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或C1-2烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C1-4烷基氨基或4-7元饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C1-4烷基氨基和4-7元饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、O-PO3H2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷基氨基、C3-5氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-4烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R2选自氢、氟、氯、C1烷氧基、氰基或羟基；R3选自氢、氟、C1烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1烷氧基或C1烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1烷氧基、C1卤代烷基、C1卤代烷氧基或C1烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-2烷基、C1-3烷基氨基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X3是CH2；n1是0或1；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或C1-2烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C1-4烷基氨基或4-7元饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C1-4烷基氨基和4-7元饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、O-PO3H2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷基氨基、C3-5氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-4烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R2选自氢、氟、C1-2烷氧基、氰基或羟基；R3选自氢、氟、C1-2烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或C1-2烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或C1-2烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1烷基、C1-3烷基氨基、C1烷氧基、C1卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X3是CH2；n1是0或1；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1烷氧基或C1烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、
Figure BDA0002511264600000241
R2选自H、F、Cl、OCH3、CN或OH；R3选自H、F、OCH3、OH或NH2；X1是N或CR4；R4选自H、F、CN、OCH3或CH3；X2是N或CR5；R5选自H、F、CN、OCH3、CF3、OCF3或CH3；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自H、CN、COOH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、OCH3、OCF3或CH3；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0或1；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自H、F、CN、OCH3或CH3；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自H、OH、C1-6烷基或F。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、
Figure BDA0002511264600000242
R2选自H、F、Cl、OCH3、CN或OH；R3选自H、F、OCH3、OH或NH2；X1是N或CR4；R4选自H、F、CN、OCH3或CH3；X2是N或CR5；R5选自H、F、CN、OCH3、CF3、OCF3或CH3；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自H、CN、COOH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、OCH3、OCF3或CH3；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0或1；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自H、F、CN、OCH3或CH3；Z1是O或S；并且R8是H。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、
Figure BDA0002511264600000251
R2选自H、F、Cl、OCH3、CN或OH；R3选自H、F、OCH3、OH或NH2；X1是N或CR4；R4选自H、F、CN、OCH3或CH3；X2是N或CR5；R5选自H、F、CN、OCH3、CF3、OCF3或CH3；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自H、CN、COOH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、OCH3、OCF3或CH3；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0或1；Y1是CR7；R7是H；Y2是N；Z1是O或S；并且R8是H。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、
Figure BDA0002511264600000261
R2选自H、F、Cl、OCH3、CN或OH；R3选自H、F、OCH3、OH或NH2；X1是N或CR4；R4选自H、F、CN、OCH3或CH3；X2是N或CR5；R5选自H、F、CN、OCH3、CF3、OCF3或CH3；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自H、CN、COOH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、OCH3、OCF3或CH3；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0或1；Y1是CR7；Y2是CR7；R7是H；Z1是O或S；并且R8是H。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自CH3、C2H5或CH2CH2OH；R2选自H、F、Cl、OCH3、CN或OH；R3选自H、F、OCH3、OH或NH2；X1是N或CR4；R4选自H、F、CN、OCH3或CH3；X2是N或CR5；R5选自H、F、CN、OCH3、CF3、OCF3或CH3；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自H、CN、COOH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、OCH3、OCF3和CH3；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0或1；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自H、F、CN、OCH3或CH3；Z1是O或S；并且R8是H。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、
Figure BDA0002511264600000271
R2选自H、F或Cl；R3选自H、F、OCH3、OH或NH2；X1是N或CR4；R4选自H、F、CN、OCH3或CH3；X2是N或CR5；R5选自H、F、CN、OCH3、CF3、OCF3或CH3；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自H、CN、COOH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、OCH3、OCF3或CH3；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0或1；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自H、F、CN、OCH3或CH3；Z1是O或S；并且R8是H。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、
Figure BDA0002511264600000272
R2选自H、F、Cl、OCH3、CN或OH；R3选自H或OH；X1是N或CR4；R4选自H、F、CN、OCH3或CH3；X2是N或CR5；R5选自H、F、CN、OCH3、CF3、OCF3或CH3；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自H、CN、COOH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、OCH3、OCF3或CH3；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0或1；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自H、F、CN、OCH3或CH3；Z1是O或S；并且R8是H。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、
Figure BDA0002511264600000281
R2选自H、F、Cl、OCH3、CN或OH；R3选自H、F、OCH3、OH或NH2；X1是CR4；R4是H；X2是N或CR5；R5选自H、F、CN、OCH3、CF3、OCF3或CH3；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自H、CN、COOH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、OCH3、OCF3或CH3；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0或1；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自H、F、CN、OCH3或CH3；Z1是O或S；并且R8是H。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、
Figure BDA0002511264600000291
R2选自H、F、Cl、OCH3、CN或OH；R3选自H、F、OCH3、OH或NH2；X1是CR4；R4是H；X2是N；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自H、CN、COOH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、OCH3、OCF3或CH3；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0或1；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自H、F、CN、OCH3或CH3；Z1是O或S；并且R8是H。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、
Figure BDA0002511264600000292
R2选自H、F、Cl、OCH3、CN或OH；R3选自H、F、OCH3、OH或NH2；X1是CR4；R4是H；X2是CR5；R5是H或CH3；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自H、CN、COOH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、OCH3、OCF3或CH3；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0或1；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自H、F、CN、OCH3或CH3；Z1是O或S；并且R8是H。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自CH3、C2H5或CH2CH2OH；R2选自H、Cl或F；R3选自H、CH3和OH；X1是CR4；R4是H；X2是N或CR5；R5是H或CH3；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6是H或CH3；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0或1；Y1是CR7；Y2是N或CR7；R7是H；Z1是O或S；并且R8是H。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；并且R9选自氢或C1-6烷基。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R2选自氢、氟、氯、氰基、C1-6烷氧基或羟基。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R3选自氢、C1-6烷基、氟、C1-6烷氧基、羟基或氨基。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中X1是N或CR4；并且R4选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中X2是N或CR5；并且R5选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；并且R6选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中n1是0至2。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中Y1和Y2独立地选自N或CR7；并且R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中Z1选自O、S、NH或CH2。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其选自：
Figure BDA0002511264600000321
(S)-6-(5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000324
唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000325
嗪-3(4H)-酮(化合物1)，
Figure BDA0002511264600000322
(S)-6-(5-(((2-((7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000326
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000327
嗪-3(4H)-酮(化合物2)，
Figure BDA0002511264600000323
(R)-6-(5-(((2-((7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000328
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000329
嗪-3(4H)-酮(化合物3)，/>
Figure BDA0002511264600000331
6-((5S)-5-(((1-((7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)氧基)丙-2-基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000332
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000333
嗪-3(4H)-酮(化合物4)，
Figure BDA0002511264600000334
(S)-6-(5-(((2-((7-氟-1，4-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000335
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000336
嗪-3(4H)-酮(化合物5)，
Figure BDA0002511264600000337
(S)-6-(5-(((2-((3-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000338
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000339
嗪-3(4H)-酮(化合物6)，
Figure BDA0002511264600000341
(S)-6-(5-(((2-((6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000345
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000346
嗪-3(4H)-酮(化合物7)，
Figure BDA0002511264600000342
(R)-6-(5-(((2-((6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000347
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000348
嗪-3(4H)-酮(化合物8)，
Figure BDA0002511264600000343
(S)-6-(5-(((2-((6-氟-2，4-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000349
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA00025112646000003410
嗪-3(4H)-酮(化合物9)，
Figure BDA0002511264600000344
(S)-5-(((2-((6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]噻嗪-6-基)
Figure BDA0002511264600000358
唑烷-2-酮(化合物10)。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其选自：
Figure BDA0002511264600000351
(S)-6-(5-(((2-((4-乙基-6-氟-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000354
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000355
嗪-3(4H)-酮(化合物11)，/>
Figure BDA0002511264600000352
(S)-6-(5-(((2-((6-氟-4，8-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000356
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000357
嗪-3(4H)-酮(化合物12)，
Figure BDA0002511264600000353
6-((5S)-5-(((3-((6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000364
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000365
嗪-3(4H)-酮(化合物13)，
Figure BDA0002511264600000361
(S)-5-(((2-((7-氟-1-(2-羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]噻嗪-6-基)
Figure BDA0002511264600000366
唑烷-2-酮(化合物14)，以及
Figure BDA0002511264600000362
(5S)-5-(((3-((7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]噻嗪-6-基)
Figure BDA0002511264600000367
唑烷-2-酮(化合物15)。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中：
Figure BDA0002511264600000363
Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-4烷氧基或C1-4烷基；Z1选自O或S；并且R8选自氢、羟基、C1-4烷基或氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其选自：
Figure BDA0002511264600000371
(S)-6-(5-(氨基甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000373
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000374
嗪-3(4H)-酮(中间体V)/>
Figure BDA0002511264600000372
(R)-6-(5-(氨基甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000375
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000376
嗪-3(4H)-酮(中间体VI)
Figure BDA0002511264600000381
(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]噻嗪-6-基)
Figure BDA0002511264600000383
唑烷-2-酮(中间体VII)。
根据一个实施方案，本公开内容涉及制备式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物的方法，所述方法包括：(a)使式(C)化合物与式(D)化合物在至少一种催化剂和至少一种溶剂存在下反应以获得式(E)化合物；(b)使式(E)化合物与至少一种含氮化合物反应以获得式(F)化合物；以及(c)使式(F)化合物还原以获得式(B)化合物。
Figure BDA0002511264600000382
根据一个实施方案，本公开内容涉及本文中所述的制备式(B)化合物的方法，其中至少一种催化剂选自含Pd催化剂、t-BuXPhos-Pd、Pd(OAc)2、及其组合；至少一种溶剂选自THF、甲苯、二氧六环、及其组合，至少一种含氮化合物为NaN3。
根据一个实施方案，本公开内容涉及本文中所述的制备式(B)化合物的方法，其中使式(F)化合物还原以获得式(B)化合物在选自三苯膦(Ph3P)/THF-H2O、或氢和钯碳(H2/Pd-C)的还原剂存在下进行。
根据一个实施方案，本公开内容涉及制备式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物的方法，所述方法包括使式(A)化合物与式(B)化合物在至少一种还原剂和吸附剂存在下反应以获得式I化合物，其中式(A)中的R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、氰基、C1-6烷氧基或羟基；R3选自氢、C1-6烷基、氟、C1-6烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6或C1-6烷基；R6选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；并且n1是0至2；式(B)中的R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且式I中的R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、氰基、C1-6烷氧基或羟基；R3选自氢、C1-6烷基、氟、C1-6烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或COOH，其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基或C1-6烷基的基团取代；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；n1是0至2；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基；Z1选自O、S、NH或CH2；并且R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟。
Figure BDA0002511264600000401
根据一个实施方案，本公开内容涉及本文中所述的制备式I化合物的方法，其中所述方法包括式(A)化合物
Figure BDA0002511264600000402
式(A)中的R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基或4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环，其中所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基和4-7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR9、SO2NHR9、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或3-7元饱和或不饱和杂环基环的基团取代，所述杂环基环任选地被至多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代；R9选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、氟、氯、氰基、C1-6烷氧基和羟基；R3选自氢、C1-6烷基、氟、C1-6烷氧基、羟基或氨基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CR6；R6选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或COOH；或者X3是CH2或O；并且当虚线(----)表示无键时，X4是CH2；并且n1是0至2。
根据一个实施方案，本公开内容涉及本文中所述的制备式I化合物的方法，其中所述方法包括式(B)化合物
Figure BDA0002511264600000411
其中式(B)中的R8选自氢、羟基、C1-6烷基或氟；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基；Z1选自O、S、NH或CH2。
根据一个实施方案，本公开内容涉及本文中所述的制备式I化合物的方法，其中至少一种还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、及其组合。
根据一个实施方案，本公开内容涉及本文中所述的制备式I化合物的方法，其中吸附剂选自分子筛、硅胶、沸石、无水硫酸钠、无水硫酸镁、活性炭、及其组合。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其用作药物。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其用于制备用于抑制微生物生长的药物。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其用于杀伤选自革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的微生物或抑制其生长。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其用于杀伤革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌或抑制其生长。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其用于治疗由革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌引起的细菌感染。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其用于在患者中治疗疾病或病症，其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体的微生物引起。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其用于在患者中治疗疾病或病症，其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体的微生物引起。所述患者通常是哺乳动物，优选人。
根据一个实施方案，本公开内容涉及在患者中治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向患者施用式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体的微生物引起。
根据一个实施方案，本公开内容涉及药物，其包含式I或式(B)化合物或者式I或式(B)化合物与可药用酸或碱的加成盐。这些药物可用于治疗剂，特别是用于治疗由属于革兰氏阳性物种和革兰氏阴性物种的药物敏感性细菌和药物抗性细菌(包括喹诺酮抗性)二者引起的细菌感染；特别是由以下引起的细菌感染：大肠杆菌(Escherichia coli)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aurigenosa)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumonia)、溶血性不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)、洛菲不动杆菌(Acinetobacter lwoffi)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、艰难梭菌(Clostridium difficili)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitides)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、豪氏变形杆菌(Proteus houseri)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundii)、柯氏柠檬酸杆菌(Citrobacter kosari)、布氏柠檬酸杆菌(Citrobacterbarakii)、黏质沙雷菌(Seratia marcescens)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、幽门螺杆菌(Helicobacter pyroli)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物在制备用于在温血动物中治疗由细菌物种引起的感染的药物中的用途，其中所述温血动物是人。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物在制备用于在温血动物中产生抗菌作用的药物中的用途，其中所述温血动物是人。
根据一个实施方案，本公开内容涉及药物组合物，其包含式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，以及可药用载体。
根据一个实施方案，本公开内容涉及药物组合物，其包含式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物、以及可药用载体，并且与至少一种抗生素组合。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物在杀伤选自细菌、病毒、真菌和原虫的微生物或抑制其生长中的用途。
根据一个实施方案，本公开内容涉及用于在温血动物例如人中治疗由细菌物种引起的细菌感染的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的式I或式(B)化合物或其可药用盐。
根据一个实施方案，本公开内容涉及用于在温血动物例如人中产生抗菌作用的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的式I或式(B)化合物或其可药用盐。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其可药用盐，其用于在温血动物中治疗和/或预防细菌感染，其中所述温血动物是人。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I或式(B)化合物或其可药用盐，对于哺乳动物(包括人)的治疗性和预防性治疗，特别是在治疗由细菌物种引起的细菌感染中，其通常根据标准药学实践被配制成药物组合物。
根据一个实施方案，本公开内容涉及药物组合物，其包含式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
根据一个实施方案，本公开内容涉及药物组合物在制备用于在温血动物中治疗由细菌物种引起的细菌感染的药物中的用途，所述药物组合物包含式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中所述温血动物是人。
根据一个实施方案，本公开内容涉及药物组合物在制备用于在温血动物中产生抗菌作用的药物中的用途，所述药物组合物包含式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，其中所述温血动物是人。
根据一个实施方案，本公开内容涉及用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物。
根据一个实施方案，本公开内容涉及本文中所述的式I或式(B)化合物，其中所述细菌感染由革兰氏阳性病原体或革兰氏阴性病原体引起。
根据一个实施方案，本公开内容涉及本文中所述的式I或式(B)化合物，其中所述细菌感染由以下引起：大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、溶血性不动杆菌、琼氏不动杆菌、洛菲不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、肺炎衣原体、艰难梭菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、奇异变形杆菌、豪氏变形杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、柯氏柠檬酸杆菌、布氏柠檬酸杆菌、黏质沙雷菌、产酸克雷伯菌、摩氏摩根菌、幽门螺杆菌、结核分枝杆菌。
根据一个实施方案，本公开内容涉及用于在温血动物中治疗由细菌物种引起的感染的方法，其中所述温血动物是人，所述方法包括向所述动物施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物。
根据一个实施方案，本公开内容涉及用于在温血动物例如人中产生抗菌作用的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物。
根据一个实施方案，本公开内容涉及药物组合物，其包含式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，以及可药用载体，所述药物组合物任选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
根据一个实施方案，本公开内容涉及药物组合物，其包含式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，以及可药用稀释剂或载体。
根据一个实施方案，本公开内容涉及组合物，其包含式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，以及载体。
术语“可药用”包括在合理医学判断的范围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激、***反应或其他问题或并发症的与合理的效益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
式I或式(B)化合物可形成稳定的可药用的酸式或碱式盐，并且在这样的情况下，作为盐施用化合物可以是合适的。酸加成盐的一些实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐(quinate)、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一酸盐。碱式盐的一些实例包括铵盐；碱金属盐，例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，例如铝、钙和镁盐；与有机碱的盐，例如二环己胺盐和N10甲基-D-葡糖胺；以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸的盐，等等。此外，碱性含氮基团可用例如以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基卤；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基；二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基、月桂基、豆蔻基和硬脂酰基卤化物；芳基烷基卤化物，例如苄基溴等。优选无毒的生理学上可接受的盐，但也可使用其他盐，例如在分离或纯化产物中。
盐可通过常规方式形成，例如通过使产物的游离碱形式与一个或更多个当量的合适的酸在该盐不溶于其中的溶剂或介质中或在于真空中或通过冷冻干燥而除去的溶剂(例如水)中反应，或通过现有盐的阴离子与在合适的离子交换树脂上的另外阴离子交换。
本公开内容的组合物可以是适于以下的形式：经口使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、表面使用(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶、或水性或油性溶液剂或混悬剂)、通过吸入施用(例如作为细分粉末或液体气雾剂)、通过吹入(insufflation)施用(例如作为细分粉末)或肠胃外施用(例如作为无菌水性或油性溶液剂用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药或作为栓剂用于经直肠给药)。
本公开内容涉及制备组合物的方法，所述组合物包含式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，以及载体。
本公开内容涉及制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含式I或式(B)化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物，以及可药用载体，所述药物组合物任选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
本公开内容的组合物可使用本领域公知的常规药用赋形剂通过常规操作来获得。因此，旨在用于经口使用的组合物可包含例如一种或更多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适的可药用赋形剂包括例如惰性稀释剂，例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；黏合剂，例如淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；以及抗氧化剂，例如抗坏血酸。片剂制剂可未包衣或经包衣以调节其崩解和随后活性成分在胃肠道内的吸收，或者以改善其稳定性和/或外观，在任一种情况下，使用本领域中公知的常规包衣剂或包衣操作。
用于经口使用的组合物可以是硬明胶胶囊剂的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者作为软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂通常包含细粉末形式或者纳米或微粉化颗粒形式的活性成分以及一种或更多种助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和***胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂、或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇)、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬剂还可包含一种或更多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸；着色剂；矫味剂；和/或甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油性混悬剂可通过将活性成分混悬在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性混悬剂还可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(例如上文中给出的那些)和矫味剂以提供适口的经口制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂来保存，其中所述抗氧化剂包含抗坏血酸。
适于通过添加水来制备水性混悬剂的可分散的散剂和颗粒剂通常包含活性成分，以及分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或更多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为已如上所述的那些。还可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本公开内容的药物组合物还可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)，或矿物油(例如液体石蜡)，或这些中任意的混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的树胶(例如***胶或西黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖配制，并且还可包含缓和剂(demulcent)、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
药物组合物还可以是无菌的可注射水性或油性混悬剂的形式，其可根据已知操作使用一种或更多种上述合适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液剂。
通过吸入施用的组合物可以是常规加压气雾剂的形式，其被布置成将活性成分作为含有细分固体或液滴的气雾剂分配。可使用常规的气雾剂抛射剂，例如挥发性氟化烃或烃类，并且气雾剂装置被方便地布置成分配计量量(metered quantity)的活性成分。
用于施用的组合物还可被配制成脂质体制剂。脂质体制剂可包含脂质体，其渗透目标细胞或角质层并与细胞膜融合，从而引起脂质体内容物递送到细胞中。其他合适的制剂可使用泡囊(niosome)。泡囊是类似于脂质体的脂质囊泡，其中膜主要由非离子脂质组成，其中一些形式有效地将化合物运输穿过角质层。
用于施用的组合物还可被配制成储库制剂(depot preparation)，其可通过植入或通过肌内注射施用。组合物可用合适的聚合物或疏水性材料(作为在可接受的油中的乳剂)、离子交换树脂或微溶衍生物配制。
本公开内容的化合物还可以以缓释形式或从缓释药物递送***中施用。
关于配制、药物递送以及加工技术的更多信息，读者参考Remington’sPharmaceutical Sciences(第21版，2005，University of the sciences inPhiladelphia，Lippincott William&Wilkins)。
与一种或更多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将必须根据所治疗的宿主和特定的施用途径而变化。例如，旨在用于向人经口施用的制剂将通常包含例如0.5mg至4g活性剂，其与适当和适宜量的赋形剂复配，所述赋形剂可为按总组合物的重量计的约5％至约98％不等。剂量单位形式将通常含有约1mg至约500mg的活性成分。关于施用途径和剂量方案的更多信息，读者参考Comprehensive Medicinal Chemistry(CorwinHansch；编辑委员会***)的第5卷第25.3章，-Pergamon Press 1990，以及Remington’sPharmaceutical Sciences(第21版，2005，University of the sciences inPhiladelphia，Lippincott William&Wilkins)。
如上所述，特定疾病状态的治疗性或预防性治疗所需剂量的大小将必须根据所治疗的宿主、施用途径和所治疗疾病的严重程度而变化。优选地，使用1至25mg/kg的日剂量。因此，最佳剂量可由治疗任何特定患者的从业者确定。
在本文中所述的任一种药物组合物、过程、方法、用途、药物和制备特征中，本文中所述的本公开内容化合物的任一替代方面也适用。
本文中公开的化合物可作为单一治疗应用，或者除了本公开内容化合物之外，还可包括一种或更多种其他的物质和/或治疗。这样的联合治疗可通过同时、依次或分开施用治疗的单独组分来实现。当依次或分开施用时，施用第二组分的延迟应当不至于失去组合的有益效果。合适的类别和物质可选自以下的一种或更多种：i)其他抗菌剂，例如大环内酯类，例如红霉素、阿奇霉素或克拉霉素；喹诺酮类，例如环丙沙星或左氧氟沙星；β内酰胺类，例如青霉素，例如阿莫西林或哌拉西林；头孢菌素，例如头孢曲松或头孢他啶；碳青霉烯类，例如美罗培南或亚胺培南等；氨基糖苷类，例如庆大霉素或妥布霉素；或
Figure BDA0002511264600000501
唑烷酮类；和/或ii)抗感染剂，例如抗真菌***类，例如或两性霉素；和/或iii)生物蛋白治疗剂，例如抗体、细胞因子、杀菌/渗透性提高蛋白(permeability increasing protein，BPI)产品；和/或iv)可用于治疗结核分枝杆菌的一种或更多种抗菌剂，例如以下的一种或更多种：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺(pyrizinamide)、乙胺丁醇、喹诺酮类(例如莫西沙星或加替沙星)、链霉素，和/或v)外排泵抑制剂。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I或式(B)化合物或其可药用盐以及选自以下的化学治疗剂：i)一种或更多种另外的抗菌剂；和/或ii)一种或更多种抗感染剂；和/或iii)生物蛋白治疗剂，例如抗体、细胞因子、杀菌/渗透性提高蛋白(BPI)产品；iv)可用于治疗肺结核、肺外结核、禽感染、布路里溃疡(buruli ulcer)的一种或更多种抗菌剂，和/或y)一种或更多种外排泵抑制剂。
如果不能商购获得的话，则用于例如本文中所述的那些的操作的必要起始材料可通过选自以下的操作进行制备：标准有机化学技术、类似于合成已知的结构相似化合物的技术，或者类似于所描述的操作或实施例中所描述的操作的技术。
应注意，用于本文中所述的合成方法的许多起始材料是市售的和/或在科学文献中广泛报道的，或者可使用科学文献中报道的方法的调整由市售化合物制备。读者进一步参考Advanced Organic Chemistry，第5版，Jerry March和Michael Smith，John Wiley&Sons出版2001以获得关于反应条件和试剂的一般性指导。
还应理解，在本文中所述的一些反应中，保护化合物中的任何敏感基团可能是必要的/期望的。需要或期望保护的情况是本领域技术人员已知的，用于这样的保护的合适的方法也是如此。常规保护基可根据标准实践使用(出于举例说明的目的，参见T.W.Greene，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley和Sons出版，1991)，并且如上文中所述。
实施例
缩写
APCI- 大气压化学电离；
ATP- 三磷酸腺苷；
BSA- 牛血清白蛋白；
CDCl3- 氘代氯仿；
CLSI- 临床和实验室标准协会；
DCM- 二氯甲烷；
DMAP- 4-二甲基氨基吡啶；
DMF- 二甲基甲酰胺；
DMSO- 二甲基亚砜；
DTT- 二硫苏糖醇(dithiothretol)；
EtOAc- 乙酸乙酯；
EDTA- 乙二胺四乙酸；
HPLC- 高压液相色谱；
LC/MS- 液相色谱/质谱；
MPLC- 中压液相色谱；
MeOD- 氘代甲醇，即D3COD；
MeOH- 甲醇；
MS- 质谱；ESP或(ES)-电喷雾；EI-电子轰击；
MTBD- N-甲基-1，5，7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯；
NMR- 核磁共振波谱；
OD- 光密度；
SDS- 十二烷基硫酸钠；
STEB- 蔗糖trisEDTA缓冲液；
TAE- Tris乙酸EDTA缓冲液；
THF- 四氢呋喃；
TFA- 三氟乙酸；
h- 小时；
min- 分钟；
d- 天；
v/v- 体积/体积比；
Boc- 叔丁氧基羰基；
Cbz- 苄氧基羰基；
Bz- 苯甲酰基；
TLC- 薄层色谱；
atm- 大气压力；
rt- 室温；
mg- 毫克；
ng- 纳克；
g- 克；
μL- 微升；
mL- 毫升；
L- 升；
μM- 微摩；
mM- 毫摩；
nm- 纳米。
一般考虑
如果不能商购获得的话，则用于例如本文中所述的那些的操作的必要起始材料可通过选自以下的操作进行制备：标准有机化学技术、类似于合成已知的结构相似化合物的技术，或者类似于所描述的操作或实施例中所描述的操作的技术。
应注意，用于本文中所述的合成方法的许多起始材料是市售的和/或在科学文献中广泛报道的，或者可使用科学文献中报道的方法的调整由市售化合物制备。读者进一步参考Advanced Organic Chemistry，第5版，Jerry March和Michael Smith，John Wiley&Sons出版2001以获得关于反应条件和试剂的一般性指导。
还应理解，在本文中所述的一些反应中，保护化合物中的任何敏感基团可能是必要的/期望的。需要或期望保护的情况是本领域技术人员已知的，用于这样的保护的合适的方法也是如此。常规保护基可根据标准实践使用(出于举例说明的目的，参见T.W.Greene，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley和Sons出版，1991)，并且如上文中所述。
以下实施例提供了关于本公开内容化合物的合成、活性和应用的细节。应理解，以下仅是代表性的，并且本发明不受这些实施例中所述的细节限制。
材料和方法
蒸发通过在真空中旋转蒸发进行，并且后处理操作在通过过滤除去残余固体之后进行；温度以℃表示；操作在室温，即通常18℃至26℃下并且在不排除空气下进行，除非另有说明，或者除非技术人员另外在惰性气氛下工作；除非另有说明，否则使用柱色谱(通过快速操作)纯化化合物并且在Merck Kiesel硅胶(Art.9385)上进行；通常来说，在反应过程之后是TLC、HPLC或LC/MS，且给出的反应时间仅用于举例说明；给出的产率仅用于举例说明，且未必是可达到的最大值；本发明的最终产物的结构通常通过NMR和质谱技术证实。除非另有说明，否则质子磁共振谱通常在DMSO d6中确定，使用分别在300MHz或400MHz的场强下操作的Bruker DRX 300波谱仪或Bruker DRX-400波谱仪。在NMR谱复杂的情况下，仅报道诊断信号。化学位移以在作为外标的四甲基硅烷的低场的百万分率(*标度)报道，且峰多重性如下所示：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；dt，双重三峰；dm，双重多峰；t，三峰，m，多峰；br，宽峰。快速原子轰击(fast atom bombardment，FAB)质谱数据通常使用在电喷雾中运行的Platform谱仪(由Micromass提供)获得，并且在适当时收集阳离子数据或阴离子数据，或使用配备有Sedex 75ELSD的Agilent 1100系列LC/MS获得，并且在适当时收集阳离子数据或阴离子数据。对于其中同位素***导致多个质谱峰(例如存在氯时)的分子，报道了最低质量主离子。反相HPLC在Agilent仪器上使用YMC Pack ODS AQ(100×20mmID，S
Figure BDA0002511264600000531
粒度，12nm孔径)进行；将每种中间体纯化至后续阶段所需的标准，并进行足够详细的表征以确定指定的结构是正确的；纯度通过HPLC、TLC或NMR评估，并且身份适当地通过红外光谱(IR)、质谱或NMR波谱确定。
实施例1
用于合成式I化合物的通用操作
Figure BDA0002511264600000541
本发明提供了用于制备式I化合物及其可药用盐的方法；所述方法包括使式(A)化合物与式(B)的胺衍生物在还原性胺化条件下反应，其中n1＝0或1；R8是H。
制备式(A)化合物的通用操作
进行钯催化的卤代芳烃(例如式(D))的羟基化以获得式(C)化合物。进一步地，用卤代烷基缩醛试剂(例如BrCH2(CH2)n1CH(OCH2CH3)2)处理式(C)化合物以获得式(A)化合物。
Figure BDA0002511264600000542
如方案1所示，可通过使式(E)化合物与式(G)或(F)化合物反应来制备式Ia和式Ib化合物，其中Z1是O；n1＝0；R3是H或OH；并且R8是H。
方案1
Figure BDA0002511264600000551
如方案2中所概述的，式(E)化合物可由式(H)化合物和式I化合物制备。在最佳反应条件下，钯催化的式(H)化合物与式(I)化合物的Buchwald偶联提供了式(J)化合物。进一步地，通过叠氮化反应将式(J)化合物转化为式(K)化合物，并且叠氮化物官能团的还原提供了式(E)化合物。
方案2
Figure BDA0002511264600000552
L1是Cl或Br，Y1&Y2是CH或N
实施例2
中间体的合成
2-((5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)氧基)乙醛(中间体I)的合成
Figure BDA0002511264600000553
步骤1：2，2-二甲基-2，3-二氢-SH-[1，4，2]
Figure BDA0002511264600000561
唑硅烷基[6，5，4-de][1，5]萘啶-5-酮(Ia)的合成
在0℃下向搅拌的NaH(0.34g，8.5mmol)在无水DMF中的混悬液中分批添加6-甲氧基-1，5-萘啶-4-醇(Combi-Blocks，1g，5.6mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1小时。在室温下向其中添加氯(氯甲基)二甲基)硅烷(1.29g，9.09mmol)，并将反应混合物加热至100℃持续16小时。浓缩反应混合物，并将粗制产物与甲苯共蒸发，得到为灰白色固体的粗制产物Ia(0.5gm)，并且该物质不经进一步纯化即原样用于下一步骤。LC-MS：C11H12N2O2Si的计算值：232.31；观测值：233.1[M++H]。
步骤2：8-羟基-1-甲基-1，5-萘啶-2(1H)-酮(Ib)的合成
向搅拌的Ia(0.5g，2.15mmol)在无水二氧六环和MeOH(2∶1，16mL)中的溶液中添加CsF(0.98g，6.46mmol)，并将所得混合物加热至80℃持续12小时。将反应混合物冷却至rt，并将溶剂蒸发，将残余物用1.5N HCl中和。将有机产物用EtOAc∶MeOH(9∶1，50mL)萃取，并用盐水溶液(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为灰自色固体的粗制产物Ib(0.3gm)。该粗制品不经进一步纯化即原样用于下一步骤。LC-MS：C9H8N2O2的计算值：176.18；观测值：177.1[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ7.95-7.90(m，2H)，6.91(d，J＝9.6Hz，1H)，6.59(s，1H)，3.96(s，3H)，3.12(s，1H)。
步骤3：8-(2，2-二乙氧基乙氧基)-1-甲基-1，5-萘啶-2(1H)-酮(Ic)的合成
向搅拌的Ib(0.3g，17.04mmol)在无水DMSO(6mL)中的溶液中添加Cs2CO3(0.66g，2.04mmol)，然后添加溴乙醛缩二乙醇(0.47g，2.38mmol)。将所得混合物加热至90℃持续16小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用水(2×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制产物。该粗制品通过柱色谱在硅胶(60至120目，石油醚中30％EtOAc)上纯化，得到为黄色黏性液体的Ic(0.2gm)。LC-MS：C15H20N2O4的计算值：292.34；观测值：293.2[M++H]。
步骤4：2-((5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)氧基)乙醛(I)的合成
将Ic(0.2g，0.68mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液冷却至0℃，添加三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在rt下搅拌30分钟。浓缩反应混合物，并将残余物用DCM(5mL)稀释，并通过使用10％NaHCO3溶液中和。将有机层分离，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制产物I(0.1gm)。所使用的粗制物质无需进一步纯化即用于化合物1的合成。LC-MS：C11H10N2O3的计算值：218.21；观测值：219.1[M++H]。
2-((7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)氧基)乙醛(中间体II)的合成
Figure BDA0002511264600000571
步骤1：7-氟-8-羟基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(IIa)的合成
将8-溴-7-氟-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(CAS：1002108-91-9，1g，3.9mmol)在1，4-二氧六环(20mL)中的混合物用N2吹扫10分钟。向其中添加Pd2(dba)3(0.071g，0.078mmol)和叔丁基xphos-Pd-G3(0.123g，0.156mm0l)。在脱气下5分钟之后，将溶解于H2O(5mL)中的KOH(0.43g，7.8mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，并用1.5N稀HCl酸化，并用乙酸乙酯(4×125mL)萃取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将该粗制品与石油醚一起研磨，得到纯的化合物IIa(0.5gm)。LC-MS：C10H8FNO2的计算值：193.18；观测值：194.2，[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ10.02(s，1H)，7.79(d，J＝9.30Hz，1H)，7.11-7.14(m，2H)，6.52(d，J＝9.30Hz，1H)，3.89(s，3H)。
步骤2：8-(2，2-二乙氧基乙氧基)-7-氟-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(IIb)的合成向IIa(0.5g，2.59mmol)在DMSO(20mL)中的混合物中添加Cs2CO3(2.52g，7.77mmol)和溴乙醛缩二乙醇(0.765g，3.88mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却并用水淬灭，用乙酸乙酯(4×125mL)萃取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过柱色谱使用硅胶(230至400目)用石油醚中10-15％乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到纯的化合物IIb(0.5gm)。
LC-MS：C16H20FNO4的计算值：309.34；观测值：310.1，[M++H]。
步骤3：2-((7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)氧基)乙醛(II)的合成
向冷却至0℃的IIb(0.3g，0.96mmol)在(DCM 3mL)中的混合物中添加TFA(4mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却，并用10％碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将该粗制品与石油醚一起研磨，得到粗制品II(0.2gm)，并且其不经进一步纯化即原样用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.93(s，1H)，7.58(d，J＝9.52Hz，1H)，7.27-7.28(m，1H)，6.68(d，J＝9.40Hz，1H)，4.66(s，1H)，3.98(s，3H)。
6-溴-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0002511264600000581
嗪-3(4H)-酮(中间体III)的合成
Figure BDA0002511264600000582
步骤1：6-溴-2-硝基吡啶-3-醇(IIIa)的合成
在0℃下在5小时的时间内向2-硝基吡啶-3-醇(20g，0.142mol)在DMF(400ml)中的溶液中分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(32.52g，0.187mol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成之后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶于醚中，并将混合物搅拌30分钟。通过过滤除去沉淀，并将滤液在真空中浓缩，得到为单溴化合物和二溴化合物的混合物的6-溴-2-硝基吡啶-3-醇，IIIa(40g，46％)。粗制品LCMS显示46％为预期的单溴化合物，该物质不经进一步纯化即原样用于下一步骤。LC-MS：C5H3BrN2O3的计算值：218.99；观测值：219.2。
步骤2：2-((6-溴-2-硝基吡啶-3-基)氧基)乙酸乙酯(IIIb)的合成
向冷却至0℃的6-溴-2-硝基吡啶-3-醇，IIIa(40g，0.182mol)在丙酮(400ml)中的溶液中添加碳酸钾(50.41g，0.365mol)并搅拌5分钟。然后，缓慢添加溴乙酸乙酯(39.7g，0.237mol)，并在65℃下回流12小时。反应完成之后，将其过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗制品用水稀释并用乙酸乙酯(2×600mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将其通过柱色谱在硅胶上用石油醚中20-22％乙酸乙酯进行梯度洗脱进行纯化，获得为浅黄色固体的2-((6-溴-2-硝基吡啶-3-基)氧基)乙酸乙酯，IIIb(21g，75.32％)。LC-MS：C9H9BrN2O5的计算值：305.38；观测值：306.2。
步骤3：6-溴-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0002511264600000596
嗪-3(4H)-酮(III)的合成
向搅拌的2-((6-溴-2-硝基吡啶-3-基)氧基)乙酸乙酯，IIIb(21g，0.0687mol)在冰醋酸(400ml)中的溶液中添加铁粉(11.51g，0.2063mol)并加热至100℃持续6小时。反应完成之后，将反应混合物使用乙酸乙酯、10％甲醇通过硅藻土床过滤并在真空中浓缩。将其用甲醇洗涤，获得纯的6-溴-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0002511264600000597
嗪-3(4H)-酮，III(12g，76.28％)。LC-MS：C7H5BrN2O2的计算值：229.03；观测值：230.2。
6-(5-(氨基甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000592
唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000593
嗪-3(4H)- 酮(中间体IV)的合成
Figure BDA0002511264600000591
步骤1：(R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)
Figure BDA0002511264600000594
唑烷-2-酮(IVa)
向冷却至0℃的搅拌的TBDMS-Cl(38.46g，0.256mol)、咪唑(23.2g，0.341mol)、DMAP(2.08g，0.017mol)在DMF(200mL)中的溶液中添加在DMF(25mL)中的(R)-5-(羟甲基)
Figure BDA0002511264600000598
唑烷-2-酮(CAS：97859-49-9，20g，0.1709mmol)，并在25℃下搅拌2小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层用水、盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将其通过柱色谱在硅胶(230至400目，石油醚中20-25％乙酸乙酯)上纯化，获得IVa(32g，81％)。LC-MS：C10H21NO3Si的计算值：231.37；观测值：232.1；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.11(s，1H)，4.72-4.66(m，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.66-3.62(m，1H)，3.58-3.55(m，1H)，0.91(s，9H)，(0.11(s，6H)。
步骤2：(R)-6-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000595
唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000599
嗪-3(4H)-酮(IVb)
向搅拌的IVa(32g，0.139mol)和III(31.7g，0.139mol)在无水1，4-二氧六环(50mL)中的溶液中添加叔丁基-X-Phos甲磺酰氯配合物(5.5g，0.0069mol)和叔丁醇钠(19.94g，0.207mol)并脱气20分钟。然后，将其在密封管中于100℃下加热16小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩。将其通过柱色谱在硅胶(230至400目，石油醚中25-30％乙酸乙酯)上纯化，获得IVb(45.6g，86％)。LC-MS：C17H25N3O5Si的计算值：379.49；观测值：380.0；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.60(d，J＝8.68Hz，1H)，7.43(d，J＝8.68Hz，1H)，4.77-4.73(m，1H)，4.67(s，2H)，4.15-4.10(m，1H)，3.93-3.89(m，3H)，0.79(s，9H)，0.04(s，6H)。
步骤3：(R)-6-(5-(羟甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000601
唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000602
嗪-3(4H)-酮(IVc)
向冷却至0℃的搅拌的IVb(45g，0.118mol)在THF(250mL)中的溶液中逐滴添加叔丁基氟化铵(在THF中1M)(296mL，0.296mol)并在25℃下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，将获得的固体过滤并在真空中干燥，获得IVc的白色固体(29g，92％)。LC-MS：C11H11N3O5的计算值：265.23；观测值：265.9；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，7.60(d，J＝8.80Hz，1H)，7.42(d，J＝8.40Hz，1H)，5.21(bs，1H)，4.70-4.66(m，1H)，4.60(s，2H)，4.12-4.07(m，1H)，3.92-3.88(m，1H)，3.69-3.65(m，1H)，3.54-3.34(m，1H)。
步骤4：甲磺酸(R)-(2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0002511264600000603
嗪-6-基)/>
Figure BDA0002511264600000604
唑烷-5-基)甲酯(IVd)
向冷却至0℃的搅拌的IVc(29g，0.109mol)在无水DMF(300mL)中的溶液中添加三乙胺(45.7mL，0.328mol)和甲磺酰氯(17mL，0.218mol)并在25℃下搅拌2小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，将获得的固体过滤并在真空中干燥，获得IVd的白色固体(30g，80％)。LC-MS：C12H13N3O7S的计算值：343.31；观测值：344.0；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.27(s，1H)，7.61(d，J＝8.40Hz，1H)，7.46(d，J＝8.80Hz，1H)，5.00(bs，1H)，4.63(s，2H)，4.63-4.51(m，2H)，4.25-4.20(m，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.35(s，3H)。
步骤5：(R)-6-(5-(叠氮基甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000605
唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0002511264600000613
嗪-3(4H)-酮(IVe)
向冷却至0℃的搅拌的IVd(30g，0.087mol)在DMF(300mL)中的溶液中添加叠氮化钠(17g，0.262mol)，并在60℃下加热3小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，将获得的固体过滤并在真空中干燥，获得IVe的白色固体(22g，87％)。LC-MS：C11H10N6O4的计算值：290.24；观测值：290.9；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.26(s，1H)，7.51(d，J＝8.40Hz，1H)，7.45(d，J＝8.80Hz，1H)，4.88(bs，1H)，4.63(s，2H)，4.16(t，J＝9.60Hz，1H)，3.70-3.84(m，3H)。
步骤6：(S)-6-(5-(氨基甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000611
唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000612
嗪-3(4H)-酮(IV)
向搅拌的IVe(22g，0.075mol)在THF∶MeOH(1∶1)(400ml)中的溶液中添加10％钯碳(7g)，并在25℃下在H2下搅拌4小时。反应完成之后，将反应混合物使用THF和MeOH通过硅藻土床过滤并在减压下浓缩，获得IV(15g，75％)。LC-MS：C11H12N4O4的计算值：264.24；观测值：265.1。
中间体IV的纯化：Boc保护：在0℃下向搅拌的粗制IV(15g，0.056mol)在1，4二氧六环∶水(1∶1，200mL)中的溶液中添加Na2CO3(12g，0.113mol)，然后添加(Boc)2O(25g，0.113mol)，并在rt下搅拌12小时。将反应混合物用EtOAc(250mL)稀释，并用水(2×250mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到粗制品。将该粗制品通过柱色谱(230/400目，在MeOH中的4％DCM)纯化，得到为白色固体的期望的经Boc保护的IV(12g，58％)。LC-MS：C16H20N4O6的计算值：364.36；观测值：265.1；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ11.23(s，1H)，7.61(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45(d，1H，J＝8.8Hz)，7.24(m，1H)，4.71(m，1H)，4.60(s，2H)，4.16-4.11(m，1H)，3.84-3.80(m，1H)，3.25(m，2H)，1.36(s，9H)。
将经Boc保护的IV(12g，0.033mmol)溶于1，4二氧六环(60mL)中，并在0℃下向其中添加在二氧六环(120mL)中的4M HCl。将所得混合物在rt下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，获得粗制胺HCl盐。将该粗制品溶解在无水MeOH/DCM(200mL)中，并用树脂中和，过滤并浓缩，获得为灰白色固体的纯的胺IV(8g，92％)。LC-MS：C11H12N4O4的计算值：264.24；观测值：265.1[M+H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ11.05(brs，1H)，7.62(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45(d，1H，J＝8.8Hz)，7.05(brs，2H)，4.83(m，1H)，4.62(s，2H)，4.23-4.20(m，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.19-3.10(m，2H)。
6-氯-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]
Figure BDA0002511264600000624
嗪-3(4H)-酮(中间体Va)的合成
Figure BDA0002511264600000621
在氮气氛下在室温下，向搅拌的3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(75g，0.3598mol)在1，4-二氧六环(1500mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(110.65g，1.1514mol)并搅拌30分钟。然后在室温下在30分钟的时间内逐滴添加乙醇酸乙酯(112.37g，1.0794mol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌2小时。反应过程通过TLC监测。
在此之后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩以除去二氧六环。将获得的残余物用水(750mL)稀释并使用HCl(1.5N)中和。滤出沉淀的固体并在真空下干燥，得到为灰白色固体的化合物Va。产率：60g，89.9％；LC-MS：C6H4ClN3O2的计算值：185.57，观测值：184.0(M-1H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.86(s，1H)，7.87(s，1H)，4.90(s，2H)。
(S)-6-(5-(氨基甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000622
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000623
嗪-3 (4H)-酮(中间体V)的合成
Figure BDA0002511264600000631
步骤1：(R)-6-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000632
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000635
嗪-3(4H)-酮(Vb)
向搅拌的Va(2.5g，13.51mmol)和IIIa(3.43g，14.86mmol)在无水1，4-二氧六环(40mL)中的溶液中添加叔丁基-X-Phos甲磺酰氯配合物(0.53g，0.67mmol)和叔丁醇钠(1.94g，20.27mmol)并脱气20分钟。然后，将其在密封管中于100℃下加热16小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩。将其通过柱色谱在硅胶(230至400目，石油醚中25-30％乙酸乙酯)上纯化，获得Vb(3g，59％)。LC-MS：C16H24N4O5Si的计算值：380.48，观测值：381.1(M+1H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.61(s，1H)，8.37-8.35(m，1H)，4.85-4.79(m，3H)，4.12-4.06(m，1H)，3.89-3.74(m，3H)，0.84-0.71(m，9H)，0.03-0.00(m，6H)。
步骤2：(R)-6-(5-(羟甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000633
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000634
嗪-3(4H)-酮(Vc)
向冷却至0℃的搅拌的Vb(3g，7.89mmol)在THF(30mL)中的溶液中逐滴添加叔丁基氟化铵(在THF中1M)(15.8mL，15.78mmol)，并在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并蒸发。将粗制品通过柱色谱在硅胶(230至400目，石油醚中50-50％乙酸乙酯)上纯化，获得Vc(1.5g，71％)。LC-MS：C10H10N4O5的计算值：266.21，观测值：267.1(M+1H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.62(s，1H)，8.38(s，1H)，5.23-5.07(m，2H)，5.03(s，1H)，4.86-4.73(m，1H)，4.10-3.86(m，2H)，3.70-3.48(m，2H)。
用于Vc合成的替代途径
Figure BDA0002511264600000641
在室温下向搅拌的Va(40.0g，0.215mol)和(R)-5-(羟甲基)
Figure BDA0002511264600000644
唑烷-2-酮(CAS：97859-49-9，28.0g，0.237mol)在1.4-二氧六环(600mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(31.08g，0.323mol)。将所得混合物用氮气流脱气，并在室温下添加叔丁基-X-Phos环钯(8.56g，0.0107mol)。然后将所得混合物加热至100℃并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩。将获得的残余物用水(500mL)稀释，用1.5N HCl(pH～7)中和。将沉淀出的固体过滤，并用***洗涤，在真空下干燥，得到为褐色固体的化合物Vc。产率：55.0g(粗制品)，95.9％。
步骤3：甲磺酸(R)-(2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]
Figure BDA0002511264600000642
嗪-6-基)/>
Figure BDA0002511264600000645
唑烷-5-基)甲酯(Vd)
向冷却至0℃的搅拌的Vc(1.5g，5.63mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液中添加三乙胺(2.3mL，16.91mmol)和甲磺酰氯(0.69mL，8.45mmol)，并在25℃下搅拌2小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，将获得的固体过滤，用石油醚洗涤，并通过真空干燥，获得Vd的褐色固体(1.2g，63％)。LC-MS：C11H12N4O7S的计算值：344.30，观测值：345.0(M+1H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.67(s，1H)，8.38(s，1H)，5.06-5.04(m，1H)，4.87(s，2H)，4.57-4.54(m，2H)，4.23-4.20(m，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.28(s，3H)，3.25-3.23(m，1H)。
步骤4：(R)-6-(5-(叠氮基甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000643
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]
Figure BDA0002511264600000646
嗪-3(4H)-酮(Ve)
向冷却至0℃的搅拌的Vd(1.2g，3.48mmol)在DMF(12mL)中的溶液中添加叠氮化钠(0.56g，8.72mmol)，并在65℃下加热3小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，将获得的固体过滤，用石油醚洗涤并干燥，获得褐色固体Ve(0.7g，70％)。LC-MS：C10H9N7O4的计算值：291.23，观测值：290.1(M-1H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.66(s，1H)，4.94-4.86(m，3H)，4.18-4.13(m，1H)，3.81-3.75(m，3H)。
步骤5(S)-6-(5-(氨基甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000651
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000652
嗪-3(4H)-酮(V)
在室温下，向搅拌的Ve(0.7g，2.40mmol)在THF∶MeOH(1∶1)(40ml)中的溶液中添加PPh3(1.9g，7.21mmol)。将反应混合物在70℃下加热3小时。通过TLC反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取2次。进一步地，将水层浓缩并干燥，获得V(0.3g，47％)。LC-MS：C10H11N5O4的计算值：265.23，观测值：264.1(M-1H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(s，1H)，4.85(s，2H)，4.69-4.67(m，1H)，4.11-4.06(m，1H)，3.88-3.84(m，1H)，3.17(s，1H)，2.91-2.83(m，2H)。
(R)-6-(5-(氨基甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000653
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000654
嗪-3 (4H)-酮(中间体VI)的合成
Figure BDA0002511264600000655
使用与中间体V类似的方案和操作来合成中间体VI，其涉及(S)-5-(羟甲基)
Figure BDA0002511264600000656
唑烷-2-酮(CAS：97859-49-9)和6-氯-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000657
嗪-3(4H)-酮(Va)作为起始材料。LC-MS：C10H11N5O4的计算值：265.23，观测值：264.2(M-1H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，4.84(s，2H)，4.69-4.65(m，1H)，4.12-4.06(m，1H)，3.89-3.84(m，1H)，3.16(s，1H)，2.92-2.83(m，2H)。
6-氯-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮，VIIa的合成
Figure BDA0002511264600000661
/>
在室温下在氮气氛下，向搅拌的3-溴-6-氯吡嗪-2-胺I(10g，0.0479mol)在1，4-二氧六环(1.5L)中的溶液中添加叔丁醇钠(14.75g，0.1535mol)并搅拌30分钟。然后在室温下在30分钟的时间内逐滴添加硫代乙醇酸乙酯(11.53g，0.0959mol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌2小时。反应过程通过TLC监测。
在此之后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩以除去二氧六环。将获得的残余物用水(750mL)稀释并使用HCl(1.5N)中和。滤出沉淀的固体并干燥，得到为灰白色固体的化合物VIIa。产率：6g，62.5％；LC_MS：C6H4ClN3OS的计算值：201.63；观测值：199.9[M-1H]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.54(s，1H)，8.25(s，1H)，3.83(s，2H)。
(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]噻嗪-6-基
Figure BDA0002511264600000663
唑烷-2-酮(中间体VII)的合成
Figure BDA0002511264600000662
步骤1：(R)-5-(羟甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]噻嗪-6-基)
Figure BDA0002511264600000665
唑烷-2-酮(VIIb)
在室温下向搅拌的化合物VIIa(6g，0.0297mol)和(R)-5-(羟甲基)
Figure BDA0002511264600000664
唑烷-2-酮(CAS：97859-49-9，3.83g，0.0327mol)在1，4-二氧六环(100mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(4.29g，0.0446mol)。将所得混合物用氮气流脱气10分钟。然后在室温下添加叔丁基-X-Phos环钯(1.18g，0.0014mol)，并再次用氮气脱气5分钟。然后将所得混合物加热至100℃并搅拌5小时。在此之后，将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将获得的残余物用水(50mL)稀释，用水性HCl(1.5N，pH～7)中和。将沉淀出的固体过滤并用***洗涤，在真空下干燥，得到为褐色固体的化合物VIIb。产率：4g(粗制品)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤。LC_MS：C10H10N4O4S的计算值：282.27；观测值：283.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.24(s，1H)，8.24(s，1H)，5.27-5.24(m，1H)，4.80-4.76(m，1H)，4.09(t，J＝9.36Hz，1H)，3.91-3.87(m，1H)，3.78-3.68(m，3H)，3.60-3.57(m，1H)。
步骤2：甲磺酸(R)-(2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]噻嗪-6-基)
Figure BDA0002511264600000671
唑烷-5-基)甲酯(VIIb)/>
在氮气氛下在0℃下，向搅拌的VIIa(4g，0.0141mol)在无水DMF(40mL)中的溶液中依次添加三乙胺(5.5mL，0.0425mol)和甲磺酰氯(2.43，0.0215mol)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。在此之后，将反应混合物用水淬灭，将形成的固体过滤，用石油醚洗涤并干燥，得到为褐色固体的化合物VIIb(3g，粗制品)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤。LC_MS：C11H12N4O6S2的计算值：360.36；观测值：361.00[M+H]+。
步骤3：(R)-5-(叠氮基甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]噻嗪-6-基)
Figure BDA0002511264600000672
唑烷-2-酮(VIIc)
在氮气氛下在0℃下，向搅拌的VIIb(3.0g，0.0083mol)在DMF(30mL)中的溶液中添加叠氮化钠(2.16g，0.033mol)。然后将反应混合物加热至65℃并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物用水淬灭，将获得的固体过滤，用石油醚洗涤并干燥，得到为褐色固体的化合物VIIc(1.7g，66.66％)。LC_MS：C10H9N7O3S的计算值：307.29；观测值：307.9[M+H]+。
步骤4：(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]噻嗪-6-基)
Figure BDA0002511264600000673
唑烷-2-酮(VII)
在室温下在氮气氛下，向搅拌的化合物VIIc(1.7g，0.0055mol)在THF∶H2O(1∶1)(80mL)的混合物中的溶液中添加PPh3(4.34g，0.0165mol)。将反应混合物加热至70℃并搅拌3小时。通过TLC反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将水层分离并在真空中浓缩，得到化合物VII(0.9g，58.06％)。LC_MS：C10H11N5O3S的计算值：281.29；观测值：282.1[M+H]+。
2-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙醛(中间体VIII)的合成
Figure BDA0002511264600000681
步骤1：2-溴-1，3-二氟-4-硝基苯(VIIIa)
在氮气氛下在0℃下，向搅拌的2-溴-1，3-二氟苯(CAS 64248-56-2，10.0g，51.8mmol)在H2SO4(30mL)中的溶液中逐滴添加HNO3(65％，25mL)。将所得混合物温热至室温并搅拌1小时。在此之后，将反应混合物倒在冰上并剧烈搅拌5分钟。将所得的混悬液用CH2Cl2(4×125mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到化合物VIIIa(粗制品)。获得的粗制产物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。产率：9.00g，72.99％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.34-8.29(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)。
步骤2：2-溴-3-氟-N-甲基-6-硝基苯胺(VIIIb)
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物VIIIa(9.00g，37.8mmol)和DIPEA(13.3mL，75.6mmol)在THF(90mL)中的溶液中添加甲胺(在THF中2M，37.8mL，75.6mmol)。将所得混合物加热至60℃并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物在减压下浓缩，并将获得的残余物通过柱色谱使用硅胶(60至120目)用石油醚洗脱进行纯化，得到为浅黄色固体的化合物VIIIb。产率：7.70g，81.74％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.91-7.87(m，1H)，6.80-6.76(m，2H)，2.75(s，3H)。
步骤3：6-溴-5-氟-N1-甲苯-1，2-二胺(VIIIc)
向搅拌的化合物VIIIb(7.70g，30.9mmol)在甲醇/水(400mL，3∶1)的混合物中的溶液中依次添加氯化铵(8.20g，154.6mmol)和铁粉(6.90g，123.7mmol)。将所得混合物在回流下加热16小时。在此之后，将反应混合物过滤了固体材料，并将滤液在减压下浓缩。将获得的残余物用水稀释，并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将获得的残余物进一步通过柱色谱使用硅胶(230至400目)用石油醚中15-20％乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到为浅褐色固体的化合物VIIIc。产率：3.50g，51.69％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.70(t，J＝8.6Hz，1H)，6.61-6.59(m，1H)，4.82(brs，2H)，3.92(brs，1H)，2.61(s，3H)。
步骤4：(3-溴-4-氟-2-(甲基氨基)苯基)甘氨酸乙酯(VIIId)
在氮气氛下在0℃下，向搅拌的化合物VIIIc(3.50g，16.0mmol)在DMF(70mL)中的溶液中依次添加K2CO3(3.30g，23.9mmol)和溴乙酸乙酯(2.10mL，19.2mmol)。将所得混合物加热至75℃并搅拌1小时。完成之后，将反应混合物用冰冷的水(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将获得的粗制产物通过柱色谱使用硅胶(230至400目)用石油醚中10-15％乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到化合物VIIId。产率：3.50g，71.86％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.84(t，J＝8.6Hz，1H)，6.41-6.38(m，1H)，5.39-5.37(m，1H)，4.16-4.08(m，1H)，4.01-3.94(m，1H)，2.59(d，J＝5.7Hz，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤5：8-溴-7-氟-1-甲基-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(VIIIe)
在氮气氛下在0℃下，向搅拌的化合物VIIId(3.50g，11.5mmol)在1，4-二氧六环(70mL)中的溶液中添加NaH(油中60％分散体，0.14g，3.44mmol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌2小时。在此之后，将反应混合物用冰冷的水(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将获得的粗制产物进一步通过柱色谱使用硅胶(230至400目)用石油醚中25-30％乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到为灰白色固体的化合物VIIIe。产率：2.70g，90.91％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.99-6.94(m，1H)，6.88-6.84(m，1H)，6.24(s，1H)，3.60(s，2H)，3.35(s，3H)。
步骤6：8-溴-7-氟-1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(VIIIf)
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物VIIIe(2.7g，10.42mmol)在1，4-二氧六环(30mL)中的溶液中一次添加MnO2(5.44g，62.54mmol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌2小时。在此之后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯充分洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，得到为浅褐色固体的化合物VIIIf(粗制品)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤。产率：2.1g(粗制品)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.24(s，1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，3.91(s，3H)。
步骤7：7-氟-8-羟基-1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(VIIIg)
在室温下将搅拌的化合物VIIIf(2.1g，8.17mmol)在1，4-二氧六环(25mL)和水(15mL)的混合物中的溶液用氮气流脱气15分钟。然后依次添加t-BuXPhos环钯(0.19g，0.24mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.15g，0.16mmol)。将所得混合物再次用氮气流脱气10分钟。然后在氮气氛下将KOH(0.91g，16.34mmol)添加到反应混合物中。然后将所得混合物加热至100℃并搅拌16小时。
在此之后，将反应混合物冷却至0℃，用水淬灭并用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤。然后将水相用1.5HCl(5mL)酸化并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到为浅褐色固体的化合物VIIIg(粗制品)。该粗制产物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。产率：1.1g，69.62％。LC_MS：C9H7FN2O2的计算值：194.17；观测值：194.9[M+H]+。
步骤8：8-(2，2-二乙氧基乙氧基)-7-氟-1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(VIIIh)
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物VIIIg(1.1g，5.67mmol)在二甲基亚砜(11mL)中的溶液中依次添加碳酸铯(2.57g，7.93mmol)和溴乙醛缩二乙醇(1.4mL，8.50mmol)。将所得混合物加热至90℃并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机相用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将获得的粗制产物进一步通过柱色谱使用硅胶(230至400目)用石油醚中15％乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到为浅褐色固体的化合物VIIIh。产率：1.2g，70.58％。LC_MS：C15H19FN2O4的计算值：310.33；观测值：311.2[M+H]+。
步骤9：2-((6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)氧基)乙醛(VIII)
在氮气氛下在0℃下，向搅拌的化合物VIIIh(1.2g，3.86mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(6mL，5体积)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在此之后，将反应混合物浓缩，用10％NaHCO3溶液碱化，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到为褐色固体的化合物VIII(粗制品)。该粗制产物不经进一步纯化即原样用于下一步骤。产率：0.6g。LC_MS：C11H9FN2O3的计算值：236.2；观测值：237.0[M+H]+。
2-(7-氟-1，4-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙醛(中间体IX)的合成
Figure BDA0002511264600000711
步骤1：N-(2-溴-3-氟苯基)乙酰胺(IXa)
在氮气下在0℃下，向搅拌的2-溴-3-氟苯胺(25.0g，131.57mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中添加乙酸酐(18.65mL，197.36mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷(2×500mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到化合物IXa(粗制品)，其不经进一步纯化即原样用于下一步骤。产率：25g，81.91％。LC-MS：C8H7BrFNO的计算值：232.05；观测值：232.0[M+]；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.57(s，1H)，7.49-7.34(m，2H)，7.20-7.14(m，1H)，2.09(s，3H)。
步骤2：N-(2-溴-3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(IXb)
在氮气氛下，向搅拌的化合物IXa(25.0g，107.73mmol)在无水THF(500mL)中的溶液中添加氢化钠(在矿物油中60％，5.38g和134.66mmol)，并搅拌30分钟。然后在0℃下将硫酸二甲酯(13.79mL，145.44mmol)添加至反应混合物中。将所得混合物温热至室温，并在室温下搅拌3小时。在此之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到为白色固体的化合物IXb，其不经进一步纯化即原样用于下一步骤。产率：20g，75.47％。LC-MS：C9H9BrFNO的计算值：246.08；观测值：248.0；[M++2H]；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.58-7.32(m，3H)，3.05(s，3H)，1.67(s，3H)。
步骤3：4-((2-溴-3-氟苯基)(甲基)氨基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(IXc)
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物IXb(20.0g，81.95mmol)在乙醇钠(在乙醇中20％，55mL，163.90mmol)中的溶液中添加草酸二乙酯(47.89g，327.81mmol)。然后，将所得混合物在80℃下加热并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物在减压下充分蒸发，得到粗制化合物，其进一步通过柱色谱硅胶(230至400目，石油醚中40％EtOAc)进行纯化，得到为无色油状物的化合物IXc。产率：15.0g，53.32％。LC-MS：C13H3BrFNO4的计算值：346.15；观测值：347.0[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.63-7.48(m，3H)，5.37(s，1H)，4.18-4.13(m，2H)，3.22(s，3H)，1.30-1.15(m，3H)。
步骤4：8-溴-7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-羧酸(IXd)
将化合物IXc(23.0g，66.44mmol)在浓H2SO4(230mL)中的溶液加热至90℃并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物用冰冷的水淬灭，并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将获得的粗制产物进一步与***一起研磨，过滤并干燥，得到为白色固体的化合物IXd，其不经进一步纯化即原样用于下一步骤。产率：15g，75.26％。LC-MS：C11H7BrFNO3的计算值：300.08；观测值：300.0；[M+]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.22(s，br，1H)，8.25-8.22(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，6.95(s，1H)，3.81(s，3H)。
步骤5：8-溴-7-氟-4-(羟甲基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(IXe)
在氮气氛下在0℃下，向搅拌的化合物IXd(12.0g，40.00mmol)在THF(120mL)中的溶液中依次添加三乙胺(7.23mL，52.00mmol)和氯甲酸异丁酯(6.55g，48mmol)并搅拌1小时。然后，向该反应混合物中添加NaBH4(3.80g，100.00mmol)(分批)和甲醇(10mL)，并继续搅拌10分钟。在此之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将获得的粗制产物通过柱色谱硅胶(230至400目，石油醚中40％EtOAc)进行纯化，得到为白色固体的化合物IXe。产率：6.5g，56.82％。LC-MS：C11H9BrFNO2的计算值：286.10；观测值：288.0[M++2H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.82-7.78(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，6.68(s，1H)，5.61-5.58(m，1H)，4.74-4.72(m，2H)，3.80(s，3H)。
步骤6：8-溴-4-(氯甲基)-7-氟-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(IXf)
在氮气氛下在0℃下，向搅拌的化合物IXe(3.0g，10.48mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(2.34mL，31.46mmol)。然后将所得混合物温热至室温并搅拌5小时。在此之后，将反应混合物用10％NaHCO3水溶液淬灭，并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将获得的粗制产物进一步通过柱色谱使用硅胶(230至400目)用石油醚中20％EtOAc洗脱进行纯化，得到为灰白色固体的化合物IXf。产率：1.5g，47.16％。LC-MS：C11H8BrClFNO的计算值：304.54；观测值：306.0[M++2H]；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.98-7.93(m，1H)，7.44-7.39(m，1H)，6.87(s，1H)，5.04(s，2H)，3.81(s，3H)。
步骤7：8-溴-7-氟-1，4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(IXg)
在氮气氛下在0℃下，向搅拌的化合物IXf(1.5g，4.93mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加NaBH4(93mg，2.46mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物冷却至0℃，用水(60mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将获得的粗制产物进一步通过柱色谱使用硅胶(230至400目)用石油醚中20％乙酸乙酯进行纯化，得到为灰白色固体的化合物IXg。产率：0.7g，53.84％。LC-MS：C11H9BrFNO的计算值：270.10；观测值：272.0[M++2H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.83(m，1H)，7.31(m，1H)，6.55(s，1H)，3.78(s，3H)，2.40(s，3H)。
步骤8：7-氟-8-羟基-1，4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(IXh)
在室温下将搅拌的化合物IXg(1.0g，3.7037mmol)在1，4-二氧六环(15mL)和水(5mL)的混合物中的溶液用氮气流脱气15分钟。然后依次添加t-BuXPhos环钯(90mg，0.1111mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(68mg，0.074mmol)。将所得混合物再次用氮气流脱气10分钟。然后在室温下在氮气氛下将KOH(0.415g，7.4074mmol)添加到反应混合物中。然后将所得混合物加热至100℃并搅拌16小时。
在此之后，将反应混合物冷却至0℃，用水淬灭，并用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤。然后将分离出的水相用HCl(1.5N，5mL)酸化，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到为浅褐色固体的化合物IXh(粗制品)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤。产率：0.5g，65.86％。LC_MS：C11H10FNO2的计算值：207.2；观测值：208.1[M+H]+。
步骤9：8-(2，2-二乙氧基乙氧基)-7-氟-1，4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(IXi)
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物IXh(0.5g，2.41mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.1g，3.38mmol)和溴乙醛缩二乙醇(0.55mL，3.62mmol)。然后将反应混合物加热至90℃并搅拌16小时。在此之后将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机相用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将获得的粗制产物进一步通过柱色谱使用硅胶(230至400目)用石油醚中15％乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到为浅褐色固体的化合物IXi。产率：0.5g，64.1％。LC_MS：C17H22FNO4的计算值：323.36；观测值：324.1[M+H]+。
步骤10：2-((7-氟-1，4-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)氧基)乙醛(IX)
在氮气氛下在0℃下，向搅拌的化合物IXi(0.5g，1.54mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(5mL，10体积)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在此之后将反应混合物浓缩，用10％NaHCO3溶液碱化，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到为褐色固体的化合物IX(粗制品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。产率：0.25g。LC_MS：C13H12FNO3的计算值：249.24；观测值：250.1[M+H]+；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.67(s，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.29-7.22(m，1H)，6.53(s，1H)，4.88(s，2H)，3.79(s，3H)，2.49(s，3H)。
7-氟-1-甲基-8-(2-氧代丙氧基)喹啉-2(1H)-酮(中间体X)的合成
Figure BDA0002511264600000751
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物IIa(0.6g，3.10mmol)在DMF(6mL)中的溶液中依次添加碳酸钾(0.65g，4.66mmol)和氯丙酮(0.46g，4.96mmol)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机相用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将获得的粗制产物进一步通过柱色谱使用硅胶(230至400目)用石油醚中10％乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到为褐色固体的化合物X。产率：0.26g，33.76％。LC_MS：C13H12FNO3的计算值：249.24；观测值：250.1[M+H]+。
2-((6-氟-2，4-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)氧基)乙醛(生间体XI)的 合成
Figure BDA0002511264600000752
步骤1：8-溴-7-氟-1，3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮(XIa)
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物VIIIc(3.00g，13.7mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中依次添加丙酮酸乙酯(1.52mL，13.7mmol)和乙酸(15mL)。将所得混合物加热至回流并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物在减压下浓缩。将获得的残余物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发。将获得的粗制产物进一步通过柱色谱使用硅胶(230至400目)用石油醚中20-30％乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到为灰白色固体的化合物XIa。产率：2.30g，61.99％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.82-7.78(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，3.91(s，3H)，2.42(s，3H)。
步骤2：7-氟-8-羟基-1，3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮(XIb)
在室温下，将搅拌的化合物XIa(2.1g，7.74mmol)在1，4-二氧六环(25mL)和水(15mL)的混合物中的溶液用氮气流脱气15分钟。然后依次添加t-BuXPhos环钯(0.18454g，0.234mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.141g，0.16mmol)。将所得混合物再次用氮气流脱气10分钟。然后在氮气氛下将KOH(0.867g，15.48mmol)添加到反应混合物中。然后将所得混合物加热至100℃并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物冷却至0℃，用水淬灭，并用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤。然后将水相用水性HCl(1.5N，5mL)酸化，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到为浅褐色固体的化合物XIb(粗制品)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤。产率：1.0g，62.5％。LC_MS：C10H9FN2O2的计算值：208.19；观测值：209.0[M+H]+。
步骤3：8-(2，2-二乙氧基乙氧基)-7-氟-1，3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮(XIc)
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物XIb(1.0g，4.807mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的溶液中依次添加碳酸铯(2.34g，7.21mmol)和溴乙醛缩二乙醇(1.2mL，7.69mmol)。将所得混合物加热至90℃并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机相用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将获得的粗制产物进一步通过柱色谱使用硅胶(230至400目)用石油醚中15％乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到为浅褐色固体的化合物XIc。产率：1.1g，73.33％。LC_MS：C16H21FN2O4的计算值：324.35；观测值：324.9[M+H]+。
步骤4：2-((6-氟-2，4-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)氧基)乙醛(XI)
在氮气氛下在0℃下，向搅拌的化合物XIc(1.1g，3.39mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(5.5mL，5体积)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在此之后，将反应混合物浓缩，用10％NaHCO3溶液碱化，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到为褐色固体的化合物XI(粗制品)，其不经进一步纯化即原样用于下一步骤。产率：0.4g。LC_MS：C12H11FN2O3的计算值：250.23；观测值：250.9[M+H]+。
2-((3-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)氧基)乙醛(中间体XII)的 合成
Figure BDA0002511264600000771
步骤1：3-氯-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-醇(XIIa)
在氮气氛下在室温下，向搅拌的6-甲氧基-1，5-萘啶-4-醇(10.0g，56.76mmol)在冰醋酸(150mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(8.48g，63.57mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物冷却至室温，并将沉淀的固体过滤，用正己烷洗涤并在真空下干燥，得到为白色固体的化合物XIIa，其不经任何进一步纯化即原样用于下一步骤。产率：10.0g(粗制品)，85.03％。LC_MS：C9H7ClN2O2的计算值：210.62；观测值：211.0[M++H]；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.40(s，1H)7.99(d，J＝11.60Hz，1H)，7.20(d，J＝12.0Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.33(brs，1H)。
步骤2：10-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-5H-[1，4，2]
Figure BDA0002511264600000772
唑硅烷基[6，5，4-de][1，5]萘啶-5-酮(XIIb)
在氮气氛下在0℃下，向搅拌的化合物XIIa(2.0g，9.49mmol)在DMF(60mL)中的溶液中添加氢化钠(0.57g，14.24mmol，在矿物油中60％分散体)。将所得混合物温热至室温并搅拌1小时。然后，在室温下将氯(氯甲基)二甲基硅烷(2.02mL，15.19mmol)添加到反应混合物中，并再搅拌1.5小时。然后，将反应混合物加热至100℃并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物用甲醇(1mL)淬灭，并在真空中充分浓缩。将获得的粗制产物与***一起研磨，过滤并在真空下干燥，得到为浅橙色固体的化合物XIIb，其不经任何纯化即原样用于下一步骤。产率：3.0g(粗制品)。LC_MS：C11H11ClN2O2Si的计算值：266.76；观测值：266.8；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)7.88(d，J＝9.60Hz，1H)，6.89(d，J＝9.60Hz，1H)，3.62(s，2H)，0.47(s，6H)。
步骤3：7-氯-8-羟基-1-甲基-1，5-萘啶-2(1H)-酮(XIIc)
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物XIIb(3.0g，11.27mmol)在1，4-二氧六环/甲醇(113mL，2∶1)的混合物中的溶液中添加氟化铯(5.13g，33.82mmol)。然后，将反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物在真空中浓缩。将获得的残余物溶于水(5mL)中，并用1.5N HCl(调节至pH～6-7)中和。将沉淀出的固体过滤并在真空下干燥，得到为灰白色固体的化合物XIIc，其不经任何纯化即原样用于下一步骤。产率：2.0g(粗制品)。LC_MS：C9H7ClN2O2的计算值：210.62；观测值：211.1；[M++H]；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.53(brs，1H)，8.29(s，1H)，7.69(d，J＝9.20Hz，1H)，6.84(d，J＝9.60Hz，1H)，3.98(s，3H)。
步骤4：7-氯-8-(2，2-二乙氧基乙氧基)-1-甲基-1，5-萘啶-2(1H)-酮(XIId)
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物XIIc(0.5g，2.37mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中依次添加溴乙醛缩二乙醇(0.45mL，2.85mmol)和碳酸铯(1.16g，3.56mmol)。然后，将反应混合物加热至100℃并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将获得的粗制产物进一步通过柱色谱使用硅胶(60至120目)用石油醚中30％乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到为褐色固体的化合物XIId。产率：0.3g，38.34％。LC_MS：C15H19ClN2O4的计算值：326.78；观测值：327.1；[M++H]；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.34(s，1H)，8.08(d，J＝10.00Hz，1H)，6.86(d，J＝10.40Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.41(d，J＝4.80Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.66-3.60(m，2H)，3.47-3.40(m，2H)，1.03-1.00(m，6H)。
步骤5：2-((3-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)氧基)乙醛(XII)
在氮气氛下在0℃下，向搅拌的化合物5(0.3g，0.92mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(3mL)。然后，将所得混合物温热至室温并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物用10％NaHCO3溶液淬灭，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到为浅褐色固体的化合物6，其不经任何纯化即原样用于下一步骤。产率：0.2g(粗制品)。LC_MS：C11H9ClN2O3的计算值：252.65；观测值：250.8[M+-H]；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.62(s，1H)，8.28-8.24(m，1H)8.02(d，J＝14.0Hz，1H)，6.86-6.82(m，1H)，4.20-4.02(m，2H)，3.93(s，3H)。
进一步地，使用上述中间体制备式I化合物。
(S)-6-(5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000792
唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000793
嗪-3(4H)-酮(化合物1)的合成
Figure BDA0002511264600000791
向醛I(0.1g，0.45mmol)和胺IV(0.12g，0.45mmol)在无水甲醇(10mL)和无水二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加AcOH(0.10mL)并在室温下搅拌16小时。向其中添加氰基硼氢化物树脂(0.34g，0.68mmol)，并在室温下再搅拌15分钟。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗制品。该粗制品通过制备型HPLC纯化，得到纯的为甲酸盐的产物(化合物1)(灰白色固体，13mg，6％)。LC-MS：C22H22N6O6的计算值：466.45；观测值：467.2[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ11.16(s，1H)，8.34(m，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4，Hz，1H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，7.21(m，1H)，6.82(d，J＝9.8Hz，1H)，4.76(brs，1H)，4.62(s，2H)，4.23(m，2H)，4.13-4.11(m，1H)，3.87(m，1H)，3.80(s，3H)，3.08(m，2H)，2.96(m，3H)。
(S)-6-(5-(((2-((7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000803
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000804
嗪-3(4H)-酮(化合物2)的合成
Figure BDA0002511264600000801
向醛II(0.2g，0.85mmol)和胺VI(0.22g，0.85mmol)在无水MeOH(10mL)和DCM(10mL)中的混合物中添加AcOH(0.25mL)并搅拌16小时。向其中添加氰基硼氢化物树脂(2.05mmol％，0.63g，1.27mmol)，并搅拌5分钟。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗制产物。该粗制品通过反相制备型HPLC方法纯化，得到为灰白色固体的化合物2(甲酸盐，50mg)。LC-MS：C22H21FN6O6的计算值：484.44；观测值：485.1；[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ8.39(s，1H)，8.23(s，1H)，7.85(d，J＝9.44Hz，1H)，7.49-7.50(m，1H)，7.22(t，J＝10.08Hz，1H)，6.56(d，J＝9.36Hz，1H)，4.79-4.81(m，3H)，4.03-4.04(m，3H)，3.83-3.85(m，5H)，2.93-2.94(m，4H)。
(R)-6-(5-(((2-((7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000805
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000806
嗪-3(4H)-酮(化合物3)的合成
Figure BDA0002511264600000802
在氮气氛下在室温下，向化合物II(0.5g，1.88mmol)和化合物VI(0.443g，1.88mmol)在无水MeOH(20mL)和CH2Cl2(20mL)的混合物中的混合物中添加AcOH(0.5mL)，然后是2-甲基吡啶硼烷配合物(2.05mmol％)(0.120g，1.13mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物用水中1％HCOOH淬灭，并在真空中浓缩，得到粗制品。将获得的粗制品通过用二氯甲烷中8-10％甲醇洗脱进行的柱色谱进行纯化。将获得的纯的产物进一步与***一起研磨，获得为灰白色固体(甲酸盐)的化合物3。产率：0.2g，21.95％。LC-MS：C22H21FN6O6的计算值：484.44；观测值：485.1；[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.63(S，1H)，8.39(s，1H)，8.14(s，1H)，7.87(d，J＝9.44Hz，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.24(t，J＝10.08Hz，1H)，6.57(d，J＝9.20Hz，1H)，4.86-4.81(m，3H)，4.17-4.11(m，3H)，3.88-3.83(m，4H)，3.33-3.11(m，4H)。
HPLC纯度＝96.21％，柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈中0.1％TFA。
6-((5S)-5-(((1-((7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)氧基)丙-2-基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000812
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000813
嗪-3(4H)-酮(化合物4)的合成/>
Figure BDA0002511264600000811
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物X(260mg，1.0mmol)和化合物V(275mg，1.0mmol)在无水MeOH/二氯甲烷(30mL，1∶1)的混合物中的混合物中依次添加AcOH(0.6mL)和2-甲基吡啶-硼烷配合物(110mg，1.0mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌16小时。在此之后，将反应混合物用水中0.1％HCOOH淬灭，并在减压下浓缩。将获得的粗制产物进一步通过PREP HPLC纯化，得到为灰白色固体的化合物4。产率：100mg，50.20％。LC_MS：C23H23FN6O6的计算值：498.47；观测值：499.1[M++H]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.60(brs，1H)，8.38-8.35(m，1H)，7.85-7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.52-7.47(t，J＝6.6Hz，1H)，7.24-7.18(t，J＝9.3Hz，1H)，6.57-6.53(d，J＝9.3Hz，，1H)，4.84(brs，3H)，4.15-4.09(m，1H)，3.95-3.85(m，2H)，3.80(s，3H)，3.19-3.04(m，4H)，1.17-1.14(d，3H)；
HPLC纯度＝99.25％(HPLC柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈中0.1％TFA。
(S)-6-(5-(((2-((7-氟-1，4-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000822
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000823
嗪-3(4H)-酮(化合物5)的合成
Figure BDA0002511264600000821
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物IX(250mg，1.00mmol)和化合物V(280mg，1.00mmol)在无水MeOH/二氯甲烷(20mL，1∶1)的混合物中的混合物中依次添加AcOH(0.5mL)和2-甲基吡啶-硼烷配合物(64mg，0.6024mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌1小时。在此之后，将反应混合物用水中0.1％HCOOH淬灭，并在减压下浓缩。将获得的粗制产物进一步通过PREP HPLC纯化，得到为灰白色固体的化合物5。产率：50mg，10.0％。LC_MS：C24H25FN6O6的计算值：512.50；观测值：513.1[M++H]；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.65(brs，1H)，8.39(s，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.31-7.26(t，J＝10.0Hz，1H)，6.54(d，J＝5.2Hz，1H)，4.87-4.83(m，3H)，4.24-4.17(m，2H)，3.83(s，3H)，3.78-3.74(m，1H)，2.98(brs，2H)，2.50(s，3H)，2.06(brs，2H)：
HPLC纯度＝96.24％(HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。
(S)-6-(5-(((2-((3-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000824
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000825
嗪-3(4H)-酮(化合物6)的合成/>
Figure BDA0002511264600000831
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物XII(0.2g，0.79mmol)和化合物V(0.232g，0.87mmol)在无水MeOH/二氯甲烷(8mL，1∶1)的混合物中的溶液中添加AcOH(0.2mL)并搅拌10分钟。然后，在0℃下添加2-甲基吡啶硼烷配合物(0.051g，0.477mmol)。然后，将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物用水中1％甲酸淬灭，并在真空中浓缩。将获得的粗制产物进一步通过PREP HPLC(反相)纯化，得到为白色固体(甲酸盐)的化合物6。产率：0.010g。LC_MS：C21H20ClN7O6的计算值：501.88；观测值：502.2[M++H]。
((S)-6-(5-(((2-((6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000833
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000834
嗪-3(4H)-酮(化合物7)的合成
Figure BDA0002511264600000832
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物VII(0.15g，0.635mmol)和化合物V(0.17g，0.635mmol)在无水甲醇/二氯甲烷(40mL，1∶1)的混合物中的溶液中添加AcOH(0.3mL)和Pic-BH3(32mg，0.38mmol)。将所得混合物在室温下继续搅拌1小时。反应过程通过TLC监测。在此之后，将反应混合物用水(3mL)淬灭并在减压下浓缩。将获得的粗制产物进一步通过柱色谱使用硅胶(230至400目)用DCM中5％甲醇洗脱进行纯化，得到为褐色固体的化合物7a。产率：0.12g，38.7％。LC_MS：C21H22FN7O6的计算值：487.45；观测值：486.3[M-H]+。
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物7a(0.12g，0.2462mmol)在1，4-二氧六环(4mL)中的溶液中一次添加MnO2(12mg，0.1478mmol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌2小时。在此之后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯和DCM(1∶1)充分洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，得到为浅褐色固体的粗制化合物，将其进一步通过PREP HPLC纯化，得到为三氟乙酸盐的化合物7：其为灰白色无定形粉末；产率：50mg，42％。
LC_MS：C21H20FN7O6的计算值：485.43；观测值：486.1[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.68(s，1H)，9.32(bs，2H)，8.40(s，1H)，8.23(s，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.44-7.39(t，J＝9.32Hz，1H)，5.13(bs，1H)，4.89(s，2H)，4.35-4.34(m，2H)，4.26-4.24(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84-3.82(m，1H)，3.55-3.51(m，4H)。
LC_MS：C21H20FN7O6的计算值：485.43；观测值：486.1[M+H]+；HPLC：1.95分钟；98.77％；HPLC柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm，流动相A：H2O中0.1％TFA，流动相B：乙腈。
((R)-6-(5-(((2-((6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000842
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000843
嗪-3(4H)-酮(化合物8)的合成
Figure BDA0002511264600000841
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物VIII(0.250g，1.06mmol)和化合物VI(0.280g，1.06mmol)在无水MeOH/二氯甲烷(20mL，1∶1)的混合物中的溶液中添加AcOH(0.5mL)并搅拌10分钟。将反应混合物冷却至0℃，并添加2-甲基吡啶硼烷配合物(0.067g，0.63mmol)。然后，将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物用水淬灭并在真空中浓缩。将获得的粗制产物通过柱色谱使用硅胶(60至120目)用二氯甲烷中4％甲醇洗脱进行纯化，得到化合物8a。产率：0.150g，30.91％；LC_MS：C21H22FN7O6的计算值：487.45；观测值：487.8[M++H]。
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物8a(0.150g，0.307mmol)在1，4-二氧六环(3mL)中的溶液中添加MnO2(0.192g，2.15mmol)。然后，将反应混合物加热至100℃并搅拌2小时。在此之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用二氯甲烷/甲醇(100mL，1∶1)洗涤并在真空中浓缩。将获得的粗制产物通过PRPE HPLC(反相)纯化，得到为甲酸盐的化合物8，其为白色无定形粉末；产率：0.020g，13.29％。
LC_MS：C21H20FN7O6的计算值：485.43；观测值：483.9[M+-H]；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，2H)，8.15(s，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，4.84(s，2H)，4.81-4.78(m，1H)，4.12-4.4.07(m，3H)，3.86-3.82(m，4H)，3.00-2.97(m，2H)，2.94-2.89(m，2H)。
HPLC纯度＝91.42％，柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。
(S)-6-(5-(((2-((6-氟-2，4-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA0002511264600000852
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure BDA0002511264600000853
嗪-3(4H)-酮(化合物9)的合成/>
Figure BDA0002511264600000851
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物XI(0.2g，0.8mmol)和化合物V(210mg，0.8mmol)在无水MeOH/二氯甲烷(30mL，1∶1)的混合物中的混合物中添加AcOH(0.4mL)和2-甲基吡啶-硼烷配合物(51mg，0.48mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌1小时。在此之后，将反应混合物用水中0.1％HCOOH淬灭，并在减压下浓缩。将获得的粗制产物进一步通过PREP HPLC纯化，得到为灰白色固体的为三氟乙酸盐的化合物9。产率：50mg，12.82％。LC_MS：C22H22FN7O6的计算值：499.46；观测值：500.0[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.69(brs，1H)，9.32(brs，2H)，8.40(s，1H)7.62-7.58(m，1H)，7.39-7.34(m，1H)，5.16-5.12(m，1H)，4.89(s，2H)，4.36-4.24(m，2H)，3.87(s，3H)，3.85-3.83(m，2H)，3.57-3.52(m，4H)，2.33(s，3H)；
HPLC纯度＝97.03％(HPLC柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。
(S)-5-(((2-((6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]噻嗪-6-基)
Figure BDA0002511264600000862
唑烷-2-酮(化合物10)的合成
Figure BDA0002511264600000861
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物VIII(0.150g，0.63mmol)和化合物VII(0.179g，0.63mmol)在无水MeOH/二氯甲烷(12mL，1∶1)的混合物中的溶液中添加AcOH(0.3mL)并搅拌10分钟。然后，在0℃下添加2-甲基吡啶硼烷配合物(0.040g，0.38mmol)。将所得混合物温热至室温，并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物用水淬灭并在真空中浓缩。将获得的粗制产物通过柱色谱使用硅胶(60至120目)用二氯甲烷中5％甲醇洗脱进行纯化，得到化合物10a。产率：0.1g，31.65％；LC_MS：C21H22FN7O5S的计算值：503.51；观测值：504.1[M++H]。
在氮气氛下在室温下，向搅拌的化合物10a(0.1g，0.198mmol)在1，4-二氧六环(2mL)中的溶液中添加二氧化锰(0.124g，1.39mmol)。然后，将反应混合物加热至100℃并搅拌2小时。在此之后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷/甲醇(1∶1，100mL)洗涤并在真空中浓缩。将获得的粗制产物进一步通过PRPE HPLC(反相)纯化，得到为甲酸盐的化合物10。白色无定形粉末：产率：0.020g，20.14％。LC_MS：C21H20FN7O5S的计算值：501.49；观测值：499.8[M+-H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.96(brs，1H)，8.78(s，1H)，8.30(bs，1H)，8.15(s，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.34-7.29(m，1H)，4.84-4.80(m，1H)，4.12-4.4.07(m，3H)，3.86-3.82(m，4H)，3.76(s，2H)，2.98-2.91(m，4H)；
HPLC纯度＝99.55％，柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。
实施例3
生物活性
抗菌活性：
式I化合物由于其强效的抗菌作用而令人感兴趣。可使用基于以下最低抑菌浓度(Minimum Inhibitory Concentration，MIC)方案的测定就本文中所公开的本公开内容的化合物抑制例如以下的细菌物种生长的能力来评价其实现抗菌作用的能力：大肠杆菌ATCC25922、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、肺炎克雷伯菌ATCC 13883、鲍曼不动杆菌ATCC 19606、铜绿假单胞菌ATCC 27853、粪肠球菌ATCC 29212、粪肠球菌ATCC 29212、奇异变形杆菌ATCC43071、阴沟肠杆菌ATCC 13047、弗氏柠檬酸杆菌ATCC 43864和摩氏摩根菌ATCC 25830。
使受试细菌在卢里亚-贝尔塔尼培养液(Luria Bertani Broth)(HIMEDIA M1245)中生长，将25克粉末溶于1000ml蒸馏水中，并通过在15lb压力(121℃)下高压灭菌20分钟进行灭菌。通过在37℃下孵育48小时的时间检查培养基无菌性。
将作为甘油储液储存在-80℃下的细菌培养物在LB琼脂板上进行传代培养以获得分离的菌落。在LB培养液中培养每个菌株的单个菌落。将培养物在37℃，200rpm下孵育直至其达到0.8至1的光密度(在600nm处的OD)。将该对数期培养物在LB培养液中稀释至5-8×10^5CFU/mL的细胞数目，以用作MIC实验的接种物。将受试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中至4mg/ml的储液浓度。在96孔V型底微量滴定板的A至H行中制备该DMSO储液的二倍稀释系列。将3μL体积的这些稀释液转移到96孔平底微量滴定测定板。包括监测DMSO的影响和培养基无菌性的对照。每个孔用150μL上述稀释的培养物接种。将板在37℃下在加湿的培养箱中孵育过夜。第二天早晨，使用分光光度计在600nM波长下读取板。
最低抑菌浓度(MIC)被定义为显示出对细菌生长的90％抑制的孔包含的最低药物浓度。表1中报道了针对代表性革兰氏阳性病原体(金黄色葡萄球菌ATCC 29213、粪肠球菌ATCC 29212)和革兰氏阴性病原体(大肠杆菌ATCC 25922、肺炎克雷伯菌ATCC 13883、鲍曼不动杆菌ATCC 19606、铜绿假单胞菌ATCC 27853、奇异变形杆菌ATCC 43071、阴沟肠杆菌ATCC 13047、弗氏柠檬酸杆菌ATCC 43864、摩氏摩根菌ATCC 25830)确定的抗菌活性(MIC)。例示的属于式I的化合物对革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体二者均显示出强效的抗菌活性。
表1在LB培养基中的MIC研究
Figure BDA0002511264600000881
Figure BDA0002511264600000891
S.au：金黄色葡萄球菌ATCC 29213(S.aureus ATCC 29213)；E.fa：粪肠球菌ATCC29212(E.faecalis ATCC 29212)；E.co：大肠杆菌ATCC 25922(E.coli ATCC 25922)；P.ae：铜绿假单胞菌ATCC 27853(P.aurigenosa ATCC 27853)；K.pn：肺炎克雷伯菌ATCC 13883(K.pneumoniae ATCC 13883)；A.ba：鲍曼不动杆菌ATCC 19606(A.baumannii ATCC19606)；C.fr：弗氏柠檬酸杆菌ATCC 43864；E.cl：阴沟肠杆菌ATCC 13047；M.mo：摩氏摩根菌ATCC 25830；P.mi：奇异变形杆菌ATCC 43071
酶抑制测定：确定针对大肠杆菌促旋酶超螺旋化和大肠杆菌Topo IV去连环(decatenation)的IC50值
评价了式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式、及其药学活性衍生物通过抑制细菌II型拓扑异构酶(即DNA促旋酶和Topo IV)来杀伤革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌或抑制其生长的应用。本公开内容还使用大肠杆菌DNA促旋酶和Topo IV酶提供了通过抑制细菌拓扑异构酶来治疗由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌二者引起的感染的证据。
大肠杆菌DNA促旋酶超螺旋化测定的操作
使用从Inpiralis获得的试剂盒(K0001)测定大肠杆菌促旋酶超螺旋化及其抑制，并且对方案(PMID：2172086)进行必要的修改。将待测试化合物与在30μl体积反应中的2.5nM大肠杆菌DNA促旋酶和3.2％DMSO一起孵育10分钟。然后通过添加60ng松弛型(relaxed)pBR322质粒DNA开始反应，并在37℃下继续反应45分钟。反应混合物含有35mMTris.HCl(pH 7.5)、24mM KCl、1.8mM亚精胺、4mM MgCl2、2mM DTT、6.5％(w/v)甘油、0.1mg/mL BSA和1mM ATP。然后通过添加0.75μL蛋白酶K(20mg/mL)和3μL2％SDS终止反应，并在37℃下再孵育30分钟。在此之后添加4μL STEB(40％(w/v)蔗糖、100mM Tris-HCl(pH 8)、1mMEDTA、0.5mg/ml溴酚蓝)，并通过琼脂糖凝胶电泳分离超螺旋化/松弛形式的质粒DNA。将1％琼脂糖凝胶在1×TAE(40mM Tris、20mM乙酸、1mM EDTA)中以4V/cm运行3小时。为了使DNA可视化，用0.7μg/mL溴化乙锭将凝胶染色10分钟，并通过用水洗涤数次除去过量的染料。通过密度法(densitometric method)使用Quantity One Software(Bio-rad)从凝胶图像中对每个反应中的超螺旋化和松弛型DNA进行定量来确定IC50值。
大肠杆菌拓扑异构酶IV去连环测定的操作
使用从Inpiralis获得的试剂盒(D4002)测定大肠杆菌拓扑异构酶IV去连环活性及其抑制，并且类似于促旋酶超螺旋化测定对试剂盒方案进行必要的修改。将待测试化合物与在30μL体积反应中的5nM大肠杆菌拓扑异构酶IV和3.2％DMSO一起孵育10分钟。通过添加60ng kDNA开始反应，并在37℃下继续反应40分钟。最终的反应混合物含有40mM Tris-HCl(pH 7.6)、100mM谷氨酸钾、10mM乙酸镁、10mM DTT、1mM ATP和50μg/ml白蛋白。通过添加0.75μL蛋白酶K(20mg/mL)和3μL2％SDS终止反应，并在37℃下再孵育30分钟。在此之后添加4μL STEB(40％(w/v)蔗糖、100mM Tris-HCl(pH 8)、1mM EDTA、0.5mg/ml溴酚蓝)，并通过琼脂糖凝胶电泳分离kDNA/微环形式。将1％琼脂糖凝胶在1×TAE(40mM Tris、20mM乙酸、1mMEDTA)中以4V/cm运行3小时。为了使DNA可视化，用0.7μg/mL溴化乙锭将凝胶染色10分钟，并通过用水洗涤数次除去过量的染料。通过密度法使用Quantity One Software(Bio-rad)从凝胶图像中对每个反应中在凝胶孔内的动基体DNA(Kinetoplast DNA，kDNA)带和迁移到凝胶中的去连环微环进行定量来确定IC50。
使用基于凝胶的超螺旋化测定(对于促旋酶抑制)和去连环测定(对于Topo IV抑制)，针对大肠杆菌DNA促旋酶和Topo IV酶评价代表性的式I化合物。细菌II型拓扑异构酶(促旋酶和Topo IV)的结果示于下表2中。
表2中示出的结果表明，式I化合物通过抑制细菌II型拓扑异构酶活性而发挥抗菌活性并且表明所观察到的化合物的抗菌活性具有双重细菌拓扑异构酶(促旋酶和Topo IV)抑制模式。
表2针对大肠杆菌DNA促旋酶和Topo IV酶的式I化合物评价
Figure BDA0002511264600000911
对于大肠杆菌DNA促旋酶和大肠杆菌Topo IV二者，发现大多数属于式I的化合物的IC50值均为≤0.250。在另一方面，对于这两种酶，发现化合物2的IC50值为≤0.05。这表明，式I化合物通过抑制细菌细胞内的细菌拓扑异构酶(促旋酶和Topo IV酶)而发挥其抗菌活性。
为了测试化合物保持针对细菌的临床菌株的抗菌活性的能力，根据标准CLSI指南使用五种革兰氏阴性细菌物种(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌(E.cloacae))的临床菌株对来自该系列的代表性化合物(化合物2)进行抗菌敏感性研究(MIC50和MIC90确定)，并且结果示于下表3中。标准药物环丙沙星和美罗培南在研究中用作阳性对照。
表3：敏感性(MIC50和MIC90确定)研究
Figure BDA0002511264600000912
/>
Figure BDA0002511264600000921
表3中所示的抗菌敏感性研究表明，式I化合物针对革兰氏阴性细菌物种的药物敏感性和抗性临床菌株二者均发挥作用并且保持抗菌活性。化合物2对于5种细菌物种的MIC90值为0.25至1μg/ml范围，并且发现其与研究中使用的标准药物相比是优异的。
hERG抑制测定
为了测试本公开内容的化合物是否通过抑制心脏离子通道(特别是钾通道(IKr，hERG))而具有任何安全风险，使用电生理学测定测试化合物以评价其对hERG离子通道的潜在活性。使用QPatch HTX自动电生理学测试化合物对人ether-a-go-go相关基因(hERG))K+通道的抑制。使用来自300μM的最大最终测试浓度的三倍系列稀释液产生6点浓度-响应曲线，并且结果示于表4中。
将式I化合物在DMSO中溶解至100mM，然后在HBPS中稀释至300μM。使用来自最高测试浓度的3.16倍系列稀释液产生6点浓度-响应曲线。
操作：
从稳定表达全长hERG钾通道的中国仓鼠卵巢细胞系产生电生理学记录。使用QPatch HTX平台(Sophion)在室温(21至23℃)下在全细胞膜片钳配置中测量单细胞离子电流。胞内溶液包含(mM)：120KF、20KCl、10EGTA、10HEPES，并缓冲至pH 7.3。胞外溶液(HEPES缓冲的生理盐水，HBPS)包含(mM)：145NaCl、4KCl、2CaCl2、1MgCl2、10HEPES、10葡萄糖，缓冲至pH 7.4。将细胞钳夹在-80mV的保持电位。将细胞阶跃到+20mV持续2秒，然后阶跃到-40mV持续3秒，然后恢复至保持电位。以10秒的间隔重复该扫描10次。从尾步骤测量hERG电流并参考保持电流。然后，在使用相同的脉冲串进行第二次离子通道电流测量之前将化合物孵育2分钟。
表4：hERG IC50值
化合物 hERG IC50(μM)
1 >100
2 124
3 25
4 36
5 71
7 >300
8 58
10 19
西沙必利 0.15
用于药代动力学(PK)研究的化合物2的静脉内制剂
将化合物2在水中的10％L-抗坏血酸溶液中配制，以达到用于静脉内施用途径所期望的溶解度，并通过1N NaOH调节至pH 4。
操作：称取适量的待测试的化合物2并溶于1mL 10％抗坏血酸溶液中。(如果化合物不能立即溶解，则涡旋数秒)。使用浴式声处理仪在37℃下对化合物溶液进行声处理5分钟，以获得在视觉上澄清的溶液。将上述制备的溶液用1N NaOH溶液(w/v)在声处理下将pH调节至pH～4(最终制剂pH～4)。化合物2的制剂溶解度的细节在表5中给出。
表5：IV制剂溶解度
Figure BDA0002511264600000941
观察到制备的化合物2的IV制剂在室温下稳定超过24小时。
在大鼠中的体内药代动力学(PK)研究
在斯普拉格-杜勒(Sprague-Dawley，SD)大鼠中进行大鼠药代动力学研究，以评估化合物2在1小时静脉内输注(intravenous infusion，IV)和经口管饲之后的血浆清除率、分布容积、终末半衰期和经口生物利用度。
化合物2在SD大鼠中表现出中等清除率、低分布容积和中等半衰期以及良好的经口生物利用度。在SD大鼠中以5、10、30和100mg/kg剂量IV输注和经口给药化合物2期间，观察到AUC和C最大的剂量成比例的提高。该研究表明，化合物2通过IV输注施用在大鼠感染模型中具有期望的药代动力学谱，以保持母体的血液水平高于MIC而表现出效力。
操作：该研究的目的是研究在雄性斯普拉格-杜勒大鼠中通过静脉内(IV)恒定速率输注单递增剂量1小时之后实施例12的药代动力学谱。使用以下研究设计进行研究(n＝3/组)。对于经口给药，通过管饲针而对大鼠经口给药。将所需剂量体积的合适受试制剂吸入有刻度的注射器中并缓慢施用。将过夜禁食的动物用于PO给药，并且在给药之后4小时提供进食。下表6中列出了化合物2的药代动力学实验设计：
表6：化合物2的药代动力学实验设计
Figure BDA0002511264600000951
系列血液采样用于血液采集。在给药之前、0.25小时、0.5小时(输注期间)、1小时(输注结束)和输注之后0.033、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时采集血液样品。在每个时间点，从颈静脉采集约100μL血液到包含200mM K2EDTA溶液(20μL/mL血液)的标记微量离心管中，并在样品采集之后更换等体积的肝素化盐水。处理血液样品以在预定的采样时间的30分钟内获得血浆样品。将所有血浆样品储存在低于-60℃下直至生物分析。
使用适合目的的LC-MS/MS方法分析血浆样品中的化合物2，其中定量下限(lowerlimit of quantification，LLOQ)为8.1ng/mL。使用经验证的
Figure BDA0002511264600000952
软件(6.4版)的非房室分析工具用用于评估AUC的上升段线性下降段对数法(linear up andlog down method)计算化合物2的药代动力学参数。
在研究中使用的雄性斯普拉格杜勒大鼠(8至12周龄，在给药时体重280±20g)获自Invigo Research laboratories，USA。通过将2mL***(50mg/mL)与0.5mL甲苯噻嗪(20mg/mL)混合来制备麻醉剂溶液(***和甲苯噻嗪)。通过腹膜内途径以1mL/kg剂量用***与甲苯噻嗪溶液麻醉大鼠。对大鼠的颈静脉和股静脉进行插管，并在插管之后48小时进行研究。在剂量施用之前将所有动物禁食过夜，并在剂量施用之后4小时提供食物。在研究期间，所有动物随意饮水。化合物2的IV和经口药代动力学谱示于表7中。
表7：化合物2的药代动力学谱
Figure BDA0002511264600000961
*5m/kg IV输注PK AUC用于计算经口生物利用度
化合物2在大鼠感染模型中的体内效力：在大鼠大腿大肠杆菌和肺炎克雷伯菌模型中的体内效力：
在大鼠大腿感染模型中，在1小时的时间中以100mg/kg每天一次、30mg/kg每天一次的剂量静脉内输注化合物2之后，对化合物进行测试以评估其效力。该研究遵循动物护理指南(注册号No.1852/PO/Rc/S/16/CPCSEA)中所列出的所有伦理实践进行。该研究得到了测试机构的机构动物伦理委员会(Institutional Animals Ethics Committee，IAEC)的批准。使用的制剂是在新鲜MilliQ水中的10％L-抗坏血酸(w/v)，其用1N NaOH将pH调节至～4.0。在第-4天(在所期望的感染日之前4天)，通过单腹膜内注射相当于150mg/kg的环磷酰胺对每只大鼠给药，并将其放回其笼中。在第-1天(在感染之前1天)，使每只大鼠接受相当于100mg/kg的剂量的环磷酰胺。该操作确保动物将在第0天出现中性粒细胞减少。在感染当天，将合适微生物[大肠杆菌[ATCC25922]/鲍曼不动杆菌[ATCC19606]/肺炎克雷伯菌[ATCC13883]的过夜培养物调节至1OD[等于～109CFU/mL]，离心并使细胞沉淀。将沉淀的细胞悬浮在无菌生理盐水中以获得107CFU/mL并用于感染。将接种物在无菌CSDB培养液中系列稀释十倍，并将0.05mL的六种稀释液平板接种在CSDA琼脂板上以确定接种物的活菌数(CFU/mL)。将所有动物按实验设计中对每种微生物所规定的分为不同的组。所有感染均在生物安全柜中进行，并有适当的人员防护。通过使用1.0mL注射器和针将合适微生物的0.2mL接种物[培养液中约1×107CFU/mL]注射到动物的右大腿侧后[约2×106CFU/大腿]进行感染。然后在两只动物之间轻轻摇动/混合接种物以均匀分布。
在感染之后2小时，将第4组、第5组和第6组中的动物以10ml/kg的剂量体积、0.16ml/分钟的速率、在***60mg/kg IP+甲苯噻嗪10mg/kg IP麻醉下、以恒定速率输注(输注持续时间1小时)静脉内施用化合物2。化合物2的剂量水平为10、30和100mg/kg。环丙沙星[10mg/kg]和载剂[新鲜MilliQ水中10％L-抗坏血酸(w/v)，其中用1N氢氧化钠溶液(w/v)调节pH[至pH～4.0]]以单推注剂量静脉内给药。研究的总持续时间为10小时。
在感染之后10小时处死动物并收获大腿组织以历数细菌CFU计数。无菌切除大腿肌肉，称重，并放置在1mL无菌CSDB培养液中，并匀化(Omni Tip(220V手持))。在无菌乳糖培养液中制备大腿匀浆的系列十倍稀释液，并将每个大腿的0.05mL的四种稀释液平板接种在CSDA琼脂板上。在37℃下过夜孵育之后历数细菌菌落。作为Log10 CFU/克大腿评估细菌密度。评估每组中的平均值±SD Log10 CFU/克大腿。各组平均值与对照之间的显著差异将使用Graphpad Prism以95％置信水平通过单因素ANOVA，然后通过Dunnett多重比较检验进行分析。P值＜0.05被认为是显著的。效力研究的结果示于表8中。
表8：化合物2在大鼠中性粒细胞减少性大腿感染模型中针对大肠杆菌[ATCC25922]的效力
Figure BDA0002511264600000981
表9：化合物2在大鼠中性粒细胞减少性大腿感染模型中针对肺炎克雷伯菌[ATCC13883]的效力
Figure BDA0002511264600000982
*(P＜0.05)与2小时PI感染对照显著不同；
#(P＜0.05)与10小时PI感染对照显著不同。
实施例2示出了相对于感染之后(Post Infection，PI)2小时对照在3、10和30mg/kg下的显著剂量依赖性杀菌效力，并且该效力与在相似剂量(10mg/kg)下的标准药物环丙沙星相当。
在大鼠***(Urinary Tract Infection，UTI)大肠杆菌模型中的体内效力：
该研究的目的是评估化合物2在***大鼠模型中在单剂量静脉内输注3、10和30mg/kg的剂量之后针对大肠杆菌[ATCC25922]的效力。
操作
在感染过程开始之前，将所有动物分成不同的组。将所有分组的动物笼运送到操作室，靠近生物安全柜。所有感染均在生物安全柜中进行，并有适当的人员防护。通过腹膜内注射***和甲苯噻嗪(60+10mg/kg i.p.)混合物麻醉动物。如通过足底反射监测的一旦动物处于足够深的麻醉程度中，则用电动剪刀对每只大鼠的腹壁剃毛，并用10％聚维酮碘清洁皮肤。在1.5至2cm腹壁下切口之后，通过钝剥离分离腹壁肌肉。分离并暴露膀胱，移除膀胱内的尿，并将0.1ml无菌盐水或大肠杆菌细菌培养物(约1×108CFU/动物)注射到膀胱中。在将膀胱复位到其原始位置之后，使用缝合线将腹部肌肉逼近并闭合皮肤。使用10％聚维酮碘清洁伤口。
使用的IV制剂载剂是新鲜MilliQ水中的10％L-抗坏血酸(w/v)，其中用1N氢氧化钠溶液(w/v)将pH调节至4.0，并且剂量体积为10mL/kg。美罗培南在MilliQ水中制备，并使用HCl将溶液的pH凋节至4.5。在感染之后4小时，将动物以10ml/kg的剂量体积、以0.03ml/分钟的速率、在***60mg/kg IP+甲苯噻嗪10mg/kg IP麻醉下、以单剂量(对于受试化合物)以恒定速率输注静脉内给药。受试化合物的剂量水平为3、10和30mg/kg。美罗培南以5mL/kg的剂量体积以单推注剂量施用。
如实验设计中所规定的，在感染之后24小时，通过在合适的暴露室中的过量的CO2处死所有动物。第1组动物在感染之后4小时处死。
将安乐死的动物浸入70％乙醇中进行表面净化。无菌取出器官；将膀胱在尿道附近切除，并通过钝剥离移出肾以避免出血。将膀胱和每个肾分别在PBS中匀化。在37℃下孵育18至24小时之后确定每毫升膀胱和肾匀浆的CFU。历数每个器官的细菌数，并且研究结果示于表9和10中。
表10：化合物2在***大鼠模型-肾中针对大肠杆菌[ATCC25922]的效力
Figure BDA0002511264600001001
*(P＜0.05)与4小时PI感染对照显著不同；#(P＜0.05)与24小时PI感染对照显著不同。
表11：化合物2在***大鼠模型-膀胱中针对大肠杆菌[ATCC25922]的效力
Figure BDA0002511264600001002
*(P＜0.05)与4小时PI感染对照显著不同；#(P＜0.05)与24小时PI感染对照显著不同。
化合物2示出了相对于4小时PI对照在10和30mg/kg下的显著剂量依赖性杀菌作用且当与4小时PI对照相比时在3mg/kg下具有抑菌作用，并且该效力优于在相似剂量(30mg/kg)下的标准药物美罗培南。
在大鼠肺铜绿假单胞菌模型中的体内效力：
该研究的目的是评价化合物2在大鼠中性粒细胞减少性肺感染模型中在单剂量静脉内输注10、30和100mg/kg的剂量之后针对铜绿假单胞菌[ATCC27853]的效力。
操作
在感染过程开始之前，将所有动物分成不同的组。将所有分组的动物笼运送到操作室，靠近生物安全柜。所有感染均在生物安全柜中进行，并有适当的人员防护。将动物放置在诱导室中，并通过将动物暴露于设定为约(～)1升/分钟(LPM)的氧气流中的3％至5％异氟烷来诱导麻醉。如通过足底反射监测的一旦动物处于足够深的麻醉程度中，则其移出并感染(2)。通过滴注0.07mL(包含～1×109CFU/mL)接种物；使用100μl移液管将35μl滴注到麻醉动物的每个鼻孔中(～7×107CFU/动物)开始感染。然后在两只动物之间轻轻混合接种物以均匀分布。
用于化合物2的IV制剂载剂是新鲜MilliQ水中的10％L-抗坏血酸(w/v)，其中用1N氢氧化钠溶液(w/v)将pH调节至～4.0，并且剂量体积为10mL/kg。美罗培南在盐水中配制。在感染之后4小时，将动物以10mL/kg的剂量体积、以0.03mL/分钟的恒定速率、在***60mg/kg IP+甲苯噻嗪10mg/kg IP麻醉下、以单剂量通过输注静脉内给药。受试化合物2的剂量水平为10、30和100mg/kg。
如实验设计中所规定的，在感染之后24小时，通过在适当的暴露室中的过量的CO2处死组中的所有动物。第1组动物在感染之后4小时处死。将安乐死的动物浸入70％乙醇中进行表面净化。无菌分离整个肺，称重，并放置在1mL无菌CSDB培养液中，并匀化(Omni Tip(220V手持))。在无菌CSD培养液中制备肺匀浆的系列十倍稀释液，并将每个组织0.05mL的四种稀释液平板接种在CSDA琼脂板上。在37℃下过夜孵育之后历数细菌菌落。作为Log10CFU/g肺评估细菌密度。评估每组中的平均值±SD Log10CFU/g肺。各组平均值与对照之间的显著差异使用Graphpad Prism以95％置信水平通过单因素ANOVA，然后通过Dunnett多重比较检验进行分析。P值＜0.05被认为是显著的，并且研究结果示于表10中。
表12：化合物2在大鼠中性粒细胞减少性肺感染模型中针对铜绿假单胞菌[ATCC27853]的效力
Figure BDA0002511264600001021
数据分析：单因素Annova然后是Dunnett多重比较检验；*(P＜0.05)与4小时PI感染对照显著不同。#(P＜0.05)与24小时PI感染对照显著不同。
化合物2示出了相对于早期感染对照在30mg/kg和100mg/kg剂量下的显著效力，并且该效力与在相似剂量(30mg/kg)下的标准药物美罗培南相当。
优势
如就本发明主题所述的上述实施例及其等同方案具有许多优势，包括所描述的那些优势。
本公开内容的化合物通过经由新机制抑制细菌拓扑异构酶而显示出针对多种病原体(包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌)的高抗菌活性。
本公开内容的化合物针对hERG通道(心脏钾通道)表现出高度选择性，并且在动物和人中可以没有心脏毒性。
本公开内容的代表性示例通过抑制细菌拓扑异构酶示出了在大鼠中具有期望的药代动力学谱并且在多种大鼠感染模型中是有效的，由此确定了在动物中的体内原理验证。
尽管已经参考本发明主题的某些实施方案相当详细地描述了本发明主题，但是其他实施方案也是可能的。因此，本发明的精神和范围不应限于本文中包含的实施方案的描述。

Claims (15)

1.式I化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及其外消旋混合物：
Figure FDA0004112673950000011
其中
R1选自C1-6烷基；
R2选自氢、氟或氯；
R3选自氢或C1-6烷基；
X1是CR4；
R4是氢；
X2是N或CR5；
R5是氢；X3是N或CR6；并且X4是CR6；虚线(----)表示键；
R6选自氢或C1-6烷基；
n1是0；
Y1和Y2独立地选自N或CR7；
R7是氢；
Z1选自O或S；并且
R8是氢。
2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及其外消旋混合物，
其中
R1选自C1-6烷基；R2选自氢、氟或氯；R3是氢；X1是CR4；R4是氢；X2是N或CR5；R5是氢；X3是N或CR6；并且X4是CR6；虚线(----)表示键；R6选自氢或C1-4烷基；n1是0；Y1和Y2独立地选自N或CR7；R7是氢；Z1选自O或S；并且R8是氢。
3.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及其外消旋混合物，
其中
R1选自C1-4烷基；R2选自氢或氟；R3是氢；X1是CR4；R4是氢；X2是N或CR5；R5是氢；X3是N或CR6；并且X4是CH；虚线(----)表示键；R6选自氢或C1-2烷基；n1是0；Y1和Y2独立地选自N或CR7；
R7是氢；
Z1选自O或S；并且
R8是氢。
4.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及其外消旋混合物，
其中
R1是CH3；
R2选自H、F或Cl；R3是H；
X1是CR4；
R4是H；X2是N或CR5；R5是H；X3是N或CR6；并且X4是CH；虚线(----)表示键；
R6选自H或CH3；
n1是0；
Y1和Y2独立地选自N或CR7；
R7是H；
Z1选自O或S；并且
R8是H。
5.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及其外消旋混合物，其选自：
Figure FDA0004112673950000031
(S)-6-(5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure FDA0004112673950000035
唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]/>
Figure FDA0004112673950000036
嗪-3(4H)-酮(化合物1)，
Figure FDA0004112673950000032
(S)-6-(5-(((2-((7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure FDA0004112673950000039
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure FDA00041126739500000310
嗪-3(4H)-酮(化合物2)，
Figure FDA0004112673950000033
(R)-6-(5-(((2-((7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure FDA0004112673950000037
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure FDA0004112673950000038
嗪-3(4H)-酮(化合物3)，
Figure FDA0004112673950000034
6-((5S)-5-(((1-((7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)氧基)丙-2-基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure FDA0004112673950000041
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure FDA0004112673950000042
嗪-3(4H)-酮(化合物4)，
Figure FDA0004112673950000043
(S)-6-(5-(((2-((7-氟-1，4-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure FDA0004112673950000047
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure FDA0004112673950000044
嗪-3(4H)-酮(化合物5)，
Figure FDA0004112673950000045
(S)-6-(5-(((2-((3-氯-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1，5-萘啶-4-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure FDA0004112673950000048
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure FDA0004112673950000049
嗪-3(4H)-酮(化合物6)，
Figure FDA0004112673950000046
/>
(S)-6-(5-(((2-((6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure FDA00041126739500000410
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure FDA00041126739500000411
嗪-3(4H)-酮(化合物7)，
Figure FDA0004112673950000051
(R)-6-(5-(((2-((6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure FDA0004112673950000055
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure FDA0004112673950000054
嗪-3(4H)-酮(化合物8)，
Figure FDA0004112673950000052
(S)-6-(5-(((2-((6-氟-2,4-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代
Figure FDA0004112673950000056
唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]/>
Figure FDA0004112673950000057
嗪-3(4H)-酮(化合物9)，以及
Figure FDA0004112673950000053
(S)-5-(((2-((6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]噻嗪-6-基)
Figure FDA0004112673950000058
唑烷-2-酮(化合物10)。
6.制备如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及其外消旋混合物的方法，所述方法包括使式(A)化合物与式(B)化合物在至少一种还原剂和吸附剂存在下反应以获得式I化合物，
Figure FDA0004112673950000061
其中R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4、n1、R8、Y1、Y2和Z1如权利要求1至5中任一项所定义。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述至少一种还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、及其组合。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述吸附剂选自分子筛、硅胶、沸石、无水硫酸钠、无水硫酸镁、活性炭、及其组合。
9.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及其外消旋混合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体的微生物引起。
10.药物组合物，其包含如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及其外消旋混合物，以及可药用载体。
11.药物组合物，其包含如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及其外消旋混合物以及可药用载体，并且与至少一种抗生素组合。
12.如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及其外消旋混合物在制备用于杀伤选自细菌、病毒、真菌和原虫的微生物或抑制其生长的药物中的用途。
13.如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及其外消旋混合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述细菌感染由革兰氏阳性病原体或革兰氏阴性病原体引起。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述细菌感染由以下引起：大肠杆菌(Escherichiacoli)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aurigenosa)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumonia)、溶血性不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)、洛菲不动杆菌(Acinetobacter lwoffi)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、艰难梭菌(Clostridium difficili)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitides)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、豪氏变形杆菌(Proteushouseri)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、柯氏柠檬酸杆菌(Citrobacterkosari)、布氏柠檬酸杆菌(Citrobacter barakii)、黏质沙雷菌(Seratia marcescens)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、幽门螺杆菌(Helicobacter pyroli)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)。
CN201880076740.XA 2017-11-29 2018-11-29 抗菌杂环化合物及其合成 Active CN111527093B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201741042876 2017-11-29
IN201741042876 2017-11-29
PCT/IN2018/050799 WO2019106693A1 (en) 2017-11-29 2018-11-29 Anti-bacterial heterocyclic compounds and their synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111527093A CN111527093A (zh) 2020-08-11
CN111527093B true CN111527093B (zh) 2023-06-09

Family

ID=64665590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880076740.XA Active CN111527093B (zh) 2017-11-29 2018-11-29 抗菌杂环化合物及其合成

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11401277B2 (zh)
EP (1) EP3717490B1 (zh)
JP (1) JP7390728B2 (zh)
CN (1) CN111527093B (zh)
ES (1) ES2952989T3 (zh)
WO (1) WO2019106693A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024018484A1 (en) * 2022-07-19 2024-01-25 Bugworks Research India Pvt. Ltd An antibacterial parenteral formulation and methods thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008006648A1 (en) * 2006-06-09 2008-01-17 Glaxo Group Limited Substituted 1-methyl-1h-quinolin-2-ones and 1-methyl-1h-1,5-naphthyridin-2-ones as antibacterials
CN101657450A (zh) * 2007-04-11 2010-02-24 埃科特莱茵药品有限公司 噁唑烷酮抗生素衍生物
CN101679415A (zh) * 2007-04-11 2010-03-24 埃科特莱茵药品有限公司 唑烷酮抗生素
WO2010041194A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tricyclic oxazolidinone antibiotic compounds
WO2013021363A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Quinazoline-2,4-dione derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2186550B2 (es) * 2001-06-27 2003-11-16 Vita Lab Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos.
WO2004069244A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Warner-Lambert Company Llc Oxazolidinone derivatives n-substituted by a bicyclic ring, for use as antibacterial agents
MX2010008922A (es) 2008-02-20 2010-09-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos antibioticos azatriciclicos.
ES2398939T3 (es) 2008-02-22 2013-03-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de oxazolidinona
PL2776431T3 (pl) 2011-11-08 2016-11-30 Stanowiące antybiotyki pochodne 2-okso-oksazolidyno-3,5-diylu
PL2986607T3 (pl) 2013-04-16 2017-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Przeciwbakteryjne pochodne biaromatyczne
CN110382505B (zh) 2017-06-08 2023-04-04 巴格沃克斯研究有限公司 可用作抗菌剂的杂环化合物及其生产方法
PL3774790T3 (pl) 2018-03-28 2023-07-31 Bugworks Research, Inc. Oksazolidynonowe związki antybiotykowe oraz sposób ich wytwarzania

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008006648A1 (en) * 2006-06-09 2008-01-17 Glaxo Group Limited Substituted 1-methyl-1h-quinolin-2-ones and 1-methyl-1h-1,5-naphthyridin-2-ones as antibacterials
CN101657450A (zh) * 2007-04-11 2010-02-24 埃科特莱茵药品有限公司 噁唑烷酮抗生素衍生物
CN101679415A (zh) * 2007-04-11 2010-03-24 埃科特莱茵药品有限公司 唑烷酮抗生素
WO2010041194A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tricyclic oxazolidinone antibiotic compounds
WO2013021363A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Quinazoline-2,4-dione derivatives

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
3-(吗啉吡啶基)-5-取代异噁唑类化合物的合成及抗菌活性研究;杜光剑 等;《有机化学》;20091231;第29卷(第10期);第1575-1581页 *
Non-quinolone Inhibitors of Bacterial Type IIA Topoisomerases: A Feat of Bioisosterism;Claudine Mayer et al.;《Chem. Rev.》;20131206;第114卷;第2330页第2、4-5段 *
张永敏 等.钯催化的反应.《物理有机化学》.上海科学技术出版社,2011,(第2版), *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3717490B1 (en) 2023-05-24
US11401277B2 (en) 2022-08-02
WO2019106693A1 (en) 2019-06-06
ES2952989T3 (es) 2023-11-07
JP7390728B2 (ja) 2023-12-04
US20210070772A1 (en) 2021-03-11
JP2021504489A (ja) 2021-02-15
CN111527093A (zh) 2020-08-11
EP3717490A1 (en) 2020-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2942761T3 (es) Compuestos heterocíclicos útiles como agentes antibacterianos y método para la producción de los mismos
AU2006331676A1 (en) Nitroimidazole compounds
JP2022025116A (ja) 抗菌性化合物
BRPI0911991B1 (pt) Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona para o tratamento de doenças intestinais bacterianas
JP6671541B2 (ja) 抗菌剤として有用な複素環式化合物及びその生成方法
JP7473204B2 (ja) オキサゾリジノン抗生物質化合物及び調製方法
CN111527093B (zh) 抗菌杂环化合物及其合成
AU2002327182A1 (en) Novel heterocyclic antibacterial compounds
WO2002102792A1 (en) Novel heterocyclic antibacterial compounds
CN117794939A (zh) 抗生素吡嗪并噻嗪衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant