EA013244B1 - 8-МЕТОКСИ-9Н-ИЗОТИАЗОЛО[5,4-b]ХИНОЛИН-3,4-ДИОНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫХ СРЕДСТВ - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединению и солям формулы (А) и (В)Такие соединения обладают полезной антимикробной активностью. Некоторые соединения формулы (А) и формулы (В), описанные здесь, являются сильными и/или селективными ингибиторами бактериального синтеза ДНК и бактериальной репликации. Изобретение также относится к противомикробным композициям, включающим фармацевтические композиции, содержащим одно или несколько соединений формулы (А) или формулы (В) и один или несколько носителей, эксципиентов или разбавителей. Такие композиции могут содержать соединение формулы (А) или формулы (В) в качестве единственного активного вещества или комбинацию соединения формулы А или формулы В и одно или несколько других активных веществ. Изобретение относится к способам лечения микробных инфекций у животных.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к 8-метокси-9Н-изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4-дионам и родственным соединениям, где заместитель в положении 7 обычно является присоединенным по азоту гетероциклоалкилом или гетероциклоалкенилом, которые обладают противомикробной активностью. Некоторые соединения по данному изобретению обладают сильной противобактериальной, противопротозойной или противогрибковой активностью. Конкретные соединения, предоставляемые по изобретению, являются также сильными и/или селективными ингибиторами прокариотного синтеза ДНК и прокариотной репродукции. Изобретение относится к противомикробным композициям, включающим фармацевтические композиции, содержащие один или несколько носителей, разбавителей или эксципиентов. Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим 8-метокси-9Н-изотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4-дион или родственное соединение в качестве единственного активного средства, или содержащего 8-метокси-9Н-изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4-дион или родственное соединение в комбинации с одним или несколькими другими активными средствами, например одним или несколькими другими противомикробными или противогрибковыми средствами. Изобретение относится к способам лечения или профилактики микробных инфекций у животных путем введения эффективного количества замещенного в положении 7 9Н-изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4-диона или родственного соединения животным, страдающим микробной инфекцией или восприимчивым к такой инфекции. Изобретение относится к способам ингибирования роста микробов и понижения их выживаемости путем применения эффективного количества замещенных в положении 7 9Н-изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4-дионов или родственных соединений.

Уровень техники

Противомикробные соединения представляют собой соединения, способные разрушать микроорганизмы, такие как бактерии, простейшие микоплазма и дрожжи, или подавлять их рост или репродукцию. Механизмы действия противомикробных соединений различны. Однако, как правило, считается, что они действуют по одному или нескольким из следующих путей: ингибирование синтеза или регенерация клеточных оболочек, изменение проницаемости клеточных оболочек, ингибирование синтеза белков или ингибирование синтеза нуклеиновых кислот. Например, бета-лактамные противобактериальные средства ингибируют важные пенициллинсвязывающие белки (РВРк) в бактериях, которые ответственны за синтез клеточных оболочек. Хинолоны действуют, по меньшей мере частично, ингибируя синтез ДНК, таким образом не допуская репликации клеток.

Многочисленные попытки получить усовершенствованные противомикробные препараты дают неопределенные результаты. Действительно, создано незначительное число противомикробных препаратов, которые на самом деле подходят для применения в клинике с точки зрения их спектра противомикробной активности, отсутствия резистентности микроорганизмов и фармакологии. Существует постоянная потребность в противомикробных препаратах широкого спектра действия и особая потребность в противомикробных препаратах, эффективных против резистентных микробов.

Патогенные бактерии, как известно, приобретают резистентность через несколько различных механизмов, включающих инактивацию антибиотика бактериальными ферментами (например, беталактамазами, которые гидролизуют пенициллин и цефалоспорины); удаление антибиотика с помощью выкачивающих помп (насосов); модификацию мишени антибиотика через мутацию и генетическую рекомбинацию (например, резистентность к пенициллину у №18егла допоггйеа); и приобретение легко трансплантируемого гена из внешнего источника для создания резистентной мишени (например, резистентность к метициллину у §1арйу1ососси8 аигеик). Существует некоторые грамположительные патогены, такие как резистентный к ванкомицину Еп1егососси§ Гаеешш, которые резистентны практически ко всем коммерчески доступным антибиотикам.

Резистентные организмы, которые обращают на себя внимание, включают §1арйу1ососси8 аигеик, резистентный к метициллину и ванкомицину, 8йер1ососси8 рпеитошае, резистентный к пенициллину, энтерококк, резистентный к ванкомицину, Е. сой, резистентный к фторхинолону, аэробные грамотрицательные палочки, резистентные к цефалоспорину, и Ркеийотопак аегидшока, резистентный к имипенему. Указанные организмы являются существенными причинами внутрибольничных инфекций и безусловно связаны с увеличением заболеваемости и смертности. Риск инфицирования указанными патогенами особенно высок для все возрастающего количества пожилых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Следовательно, в медицине существует большая неудовлетворенная потребность в разработке новых противомикробных средств. В последние годы стали более распространенными, особенно в условиях лечебных учреждений и больниц, инфекции резистентного к метициллину §1арйу1ососси8 аигеик (ΜΚ.8Ά). В некоторых районах Соединенных Штатов до 60% стафилококковых инфекций можно отнести к резистентным к метициллину штаммам. Некоторые штаммы ΜΚ.8Ά в настоящее время резистентны как к ванкомицину, так и к гентамицину, лекарственным средствам, когда-то рассматриваемым как последняя защита против стафилококковых инфекций. Таким образом, существует чрезвычайно неотложная потребность в лекарственных средствах, эффективных против штаммов ΜΚ.8Ά.

Полезность изотиазолохинолинов в качестве фармацевтических агентов обсуждается в литературе. Например, в патенте И8 5087621 Пинол и сотр. рассматривают применение в качестве медицинских бак

- 1 013244 терицидов изотиазолохинолинов, включающих

В опубликованной заявке И8 2003008894 компания «Ртос1от & СатЬ1е» рассматривает противомикробные хинолоны, включающие следующее соединение:

Также рассматривается применение производных изотиазолохинолина в качестве ингибиторов продуцирования ΤΝΡ, например компанией «8апкуо Со., Ь1Р» в 1Р 1010149, который включает следующее соединение:

В \νϋ 98/26768 компания «Вауег АкРепде^еЩсйаП» рассматривает соединения, содержащие бицикло[3.3.0]окт-7-ил, применимые для лечения инфекций Н. ру1оп. включающие изотиазолохинолины общей структуры, показанной ниже, где Υ может быть атомом серы, соединенным с карбоксамидной группой для образования 5-членного кольца

кгЛ

Ее

В 1Р 01193275 фирма «О18ика Рйаттасеи11са1 Со., ИР.» рассматривает применение в качестве противобактериальных средств изотиазолохинолинов, включающих следующее карбаматсодержащее соединение

Компания «ЛЬЬой ЬаЬогайэпек» рассматривает применение изотиазолохинолинов в качестве противоопухолевых средств в патенте И8 5071848 и применение трициклических хинолонов в качестве противобактериальных средств - в патенте И8 4767762. Соединения, предлагаемые компанией «ЛЬЬой», содержат водород, галоген или низший алкил в качестве заместителей в положениях 6 и 8 изотиазолохино линового скелета.

Настоящее изобретение удовлетворяет потребность в лекарственных средствах, эффективных против МК.8Л штаммов бактерий и обеспечивает дополнительные преимущества, раскрываемые в настоя щем документе.

Сущность изобретения

Изобретение относится к соединениям формулы I и формулы II (показанным ниже) и включает 8метокси-9Н-изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4-дионы и родственные соединения формул I и II, которые обладают противомикробной активностью. Изобретение относится к соединениям формулы I и формулы II, которые обладают сильной и/или селективной противобактериальной, или противопротозойной, или противогрибковой активностью. Изобретение также относится к композициям, содержащим одно или несколько соединений формулы I или формулы II или соль, сольват или пролекарство, как например, ацилированное пролекарство такого соединения, и один или несколько носителей, эксципиентов или разбавителей.

- 2 013244

Изобретение, кроме того, включает способы лечения и профилактики микробных инфекций, особенно бактериальных и протозойных инфекций, путем введения эффективного количества соединения формулы I или формулы II животным, страдающим от микробной инфекции или восприимчивым к ней. Микробные инфекции включают бактериальные инфекции, например инфекции Е. сой, стафилококковые инфекции, в том числе резистентные к метициллину инфекции 81арйу1ососси5 аитеик, инфекции 8а1топе11а, и протозойные инфекции, например инфекции СЫатуФа. Изобретение конкретно включает способы лечения и профилактики микробных инфекций у млекопитающих, включая человека, но также охватывает способы лечения и профилактики микробных инфекций у других животных, включая рыб, птиц, рептилий и земноводных.

Способы лечения включают введение соединения формулы I или формулы II в качестве единственного активного агента или введение соединения формулы I или формулы II в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, такими как противобактериальные, противогрибковые, противовирусные средства, интерферон или другой модулятор иммунной системы, ингибитор выкачивающих помп, ингибитор бета-лактамазы, противовоспалительный агент или еще одно соединение формулы I или формулы II.

Изобретение относится также к способам ингибирования роста и понижения выживаемости микробов путем применения эффективного количества 8-метокси-9Н-изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4-диона или родственного соединения. Изобретение включает, например, способы ингибирования роста и понижения выживаемости микробов на медицинских инструментах или на поверхностях, используемых для приготовления пищи, путем применения композиции, содержащей соединение формулы I или формулы II.

Таким образом, изобретение включает соединения формулы I и формулы II и их фармацевтически приемлемые соли, представленные в разделе «Подробное описание», и включает некоторые предпочтительные соединения формул А и В

Нб·.	Τ’			р5		0-¾
		Ре-
Η7 Ζ	О	11 /1-¾ Д| А1	к/	V	1	Ср Αι
	/О		/°	«9

Формула А Формула В

В формуле А и формуле В варьируемые заместители (например, А_ь А₈, В₂, В₃ и В₅-В₉) соответствуют определениям, приводимым ниже. А( представляет собой 8, О, 80 или 8О₂. В₂ представляет собой водород.

Или В₂ представляет собой С1-С₈алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, (С₃-С₇циклоалкил)С₀С₄карбогидрил, (С₄-С₇циклоалкенил)С₀-С₄карбогидрил, (арил)С₀-С₄карбогидрил или (С₂С₆гетероциклоалкил)С₀-С₄карбогидрил, каждый из которых замещен 0-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси, С₁-С₂галогеналкила, С₁-С₂галогеналкокси, моно- и ди(С₁-С₈алкил)амино, С₂-С₄алканоила, С₁-С₄алкилтио, =ΝΟΚ.₁₀, =ΝΚ₁₀, -О(С=О)В10, -(С^ЖюВц, -ОСС^ЖЛ, -(С=О)ОК_ю, -(С^ЖюОК-ц, -ΝΚ10^=Ο)Κ__Π, -ΝΚ10^=Ο)ΟΚ.11, -1К10(СО)1КцК.12, -ΝΚ10^=8)ΝΚ11Κ.12, -ΝΚ10ΝΚ11Κ.12, -8О3К.Ю. -(8=О)ОВю. -8О2К.13, -8О₂1К₁₀В₁₁ и -!К₁₀8О₂К.₁₃, где К.₁₀, В₁₁ и В₁₂ независимо представляют собой водород, С₁-С₄алкил или арил и В₁₃ представляет собой С₁-С₄алкил или арил.

К.₃ представляет собой водород, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алканоил, моно- или ди(С₁-С₆алкил)карбамат или С1-С6алкилсульфонат, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, С₁-С₄алкокси, моно- и ди(С₁-С₆алкил)амино, С₁-С₂галогеналкила и С₁ -С₂галогеналкокси.

В₅ представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро или -ΝΗΝΗ₂ или К.₅ представляет собой С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, моно- или ди(С₁-С₄алкил)амино, моно-, ди- или три(С₁С₄алкил)гидразинил, С₂-С₄алканоил, С₁-С₄алкиловый сложный эфир, С₁-С₂галогеналкил или С₁С2галогеналкокси, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, амино, галогена, оксо, С1-С4алкокси, С1-С2галогеналкил, С1-С2галогеналкокси и моно- и ди(С1С4алкил)амино.

К.₆ представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, циано, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, моноили ди(С₁-С₄алкил)амино, -8О₃К.₁₀, -8О₂К.₁₀ или -8О₂ПК.₁₀К₄₁.

В₇ представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную группу, которая содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8;

или К.₇ представляет собой присоединенную по азоту С₁-С₄алкиламиногруппу, замещенную 5- или 6-членной гетероарильной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, или замещенную гетероциклоалкильной группой, содержащей 4-8 атомов в кольце, включающих 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8;

или К.₇ представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную или гетероциклоалке

- 3 013244 нильную группу, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, и образует часть бициклической системы с 3-8членным циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом в конденсированной или спироориентации;

или Р- представляет собой присоединенную по азоту 6-членную гетероциклоалкильную группу, включающую 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8 и метиленовый или этиленовый мостик.

Каждый из Р- замещен 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (Ь), где (a) выбран из галогена, гидрокси, амино, нитро, С1-С₄алкила, С1-С₄алкокси, С1-С₂галогеналкила и С1-С₂галогеналкокси и (b) представляет собой оксо, амино, циано, гидроксиС1-С₄алкил, аминоС1-С₄алкил, С1-С₆алкилтио,

С₂-С₆алканоил, моно- или ди(С₁-С₄алкил)аминоС₀-С₄алкил, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкил, (С₃С-циклоалкил)аминоС0-С4алкил, (С3-С-циклоалкил)(С1-С4алкил)аминоС0-С4алкил, (гетероциклоалкил)С0-С4алкил или (арил)С0-С4алкил, где каждый из (Ь), кроме оксо и циано, замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, оксо, -СООН, -ί.ΌΝΗ₂. С₁С₄алкила, С₂-С₄алкенила, С₂-С₄алкинила, С₁-С₄алкокси, моно- и ди(С₁-С₄алкил)амино, С₁С2галогеналкила и С1-С2галогеналкокси.

К₉ представляет собой С₁-С₈алкил, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкил или фенил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, -СООН, -ίΌΝΗ^ С₁-С₄алкила, С₂-С₄алкенила, С₂-С₄алкинила, С₁-С₄алкокси, (С₃-С₇циклоалкил)С₀С4алкила, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкокси, моно- и ди(С1-С4алкил)амино, С1-С2галогеналкила, С1С2галогеналкокси и С2-С4алканоила.

Подробное описание изобретения Описание химии и химическая терминология

До начала изложения изобретения в деталях может быть полезно дать определения некоторых терминов, используемых в настоящей заявке. Соединения по настоящему изобретению, как правило, описывают, используя стандартную номенклатуру.

В некоторых ситуациях соединения формулы I и формулы II могут содержать один или несколько асимметричных элементов, таких как стереогенные центры, стереогенные оси и т.п., например асимметрические атомы углерода, так что соединения могут существовать в стереоизомерных формах. Такие соединения могут представлять собой, например, рацематы или оптически активные формы. Что касается соединений с двумя или более асимметрическими элементами, такие соединения могут, кроме того, быть смесями диастереомеров. В отношении соединений, содержащих асимметрические центры, следует понимать, что изобретением охватываются все оптические изомеры и их смеси. Кроме того, соединения с двойными связями углерод-углерод могут существовать в Ζ- и Е-формах, и все изомерные формы включены в объем настоящего изобретения. В указанных ситуациях отдельные энантиомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены асимметрическим синтезом, синтезом из оптически активных предшественников или разделением рацематов. Разделение рацематов также можно осуществлять обычными методами, таким как кристаллизация в присутствии агента для оптического расщепления или хроматография с применением, например, хиральной ВЭЖХ-колонки.

Когда соединение существует в различных таутомерных формах, изобретение не ограничено какимлибо одним конкретным таутомером, а включает все таутомерные формы.

Подразумевается, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, имеющихся в представленных в нем соединениях. Изотопы включают такие атомы, которые имеют один и тот же атомный номер, но различные массовые числа. В качестве распространенных примеров, отметим, что изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают ¹¹ С, ¹³С и ¹⁴С.

Некоторые соединения описываются в настоящей заявке общей формулой, которая включает варьируемые фрагменты, например, А₁, К₂, К₃, К₅, К₆, К₇, А₈ и К₉. Если не указано иное, каждый варьируемый фрагмент в такой формуле определен независимо от других варьируемых фрагментов. Так, указание, что группа замещена, например 0-2 К*, означает, что данная группа может быть замещена не одной группой К* (до двух групп), а К* при этом независимо выбрана из установленных определением К*. Комбинации заместителей и/или варьируемых фрагментов допустимы только в том случае, если такие комбинации дают в результате стабильные соединения. Когда группа замещена оксозаместителем, карбонильная связь заменяет два атома водорода при атоме углерода. Оксозаместитель в ароматической группе или гетероароматической группе нарушает ароматический характер такой группы, например пиридин, замещенный оксогруппой, представляет собой пиридон.

Термин «замещенный», используемый в настоящем документе, означает, что один атом или несколько атомов водорода при обозначенном атоме или группе замещен(ы) выбранной(ыми) группой(ами) из определенного указанного набора при условии, что не превышается нормальная валентность обозначенного атома. Когда заместитель представляет собой оксогруппу (т.е.=0), тогда при атоме замещаются 2 атома водорода.

- 4 013244

Комбинации заместителей и/или варьируемых фрагментов допустимы только в том случае, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям или интермедиатам, полезным для синтеза. Подразумевается, что выражение «стабильное соединение» (или «стабильная структура») обозначает соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы сохраниться при выделении из реакционной смеси и последующем приготовлении эффективного терапевтического средства. Если не указано иное, заместители называют в основной - остовной структуре. Например, следует понимать, что когда (циклоалкил)алкил указывают в качестве возможного заместителя, место присоединения этого заместителя к основной структуре находится в алкильной части.

Исключение в наименовании заместителей в кольце имеет место, когда в заместителе изображен дефис (-) или двойная связь (=), которые не находятся между двумя буквами или символами. В таком случае символ дефиса или двойной связи используется для обозначения места присоединения заместителя. Например, группа -ΟΘΝΗ₂ присоединена по атому углерода.

В данном документе подразумевается, что термин «алкил» включает насыщенные алифатические углеводородные группы, разветвленные и линейные, содержащие известное число атомов углерода. Так, термин С1-С₆алкил, используемый в настоящей заявке, включает алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Когда здесь используют С₀-С_палкильную группу, соединенную еще с одной группой, например (арил)С₀-С₄алкил, указанная группа, в данном случае арил, или непосредственно связана одинарной ковалентной связью (С₀), или присоединена через алкильную цепочку, содержащую определенное число атомов углерода, в данном случае от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и втор-пентил, но не ограничиваются перечисленным.

Термин «алкенил», используемый в данном документе, обозначает разветвленную или линейную углеводородную цепь, содержащую одну или несколько двойных связей углерод-углерод, которые могут находиться в любом стабильном месте цепи. Примеры алкенильных групп включают этенил и пропенил.

Термин «алкинил», используемый здесь, обозначает разветвленную или линейную углеводородную цепь, содержащую одну или несколько тройных связей углерод-углерод, которые могут находиться в любом стабильном месте цепи, такую как этинил и пропинил.

Термин алкокси обозначает алкильную группу, определенную выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенных посредством кислородного мостика. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, 2-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси, но не ограничиваются ими. Группа «алкоксиалкил» представляет собой алкоксигруппу, определенную выше, присоединенную через её атом кислорода к алкильному мостику, где место присоединения к замещенной группе находится в алкильной группе.

Термином алканоил обозначают алкильную группу, определенную выше, присоединенную через кето (-(С=О)-) мостик. Алканоильные группы содержат указанное число атомов углерода, причем атом углерода кетогруппы включен в число атомов углерода. Например, С₂алканоильная группа представляет собой ацетильную группу формулы СН3(С=О)-.

Термины «моно- или ди(алкил)амино» и «моно- и ди(алкил)амино», используемые в настоящей заявке, обозначают вторичные или третичные алкиламиногруппы, где алкильные группы такие, как определено выше, и содержат указанное число атомов углерода. Местом присоединения алкиламиногруппы является атом азота. Примеры моно- и ди(алкил)аминогрупп включают этиламино, диметиламино и метилпропиламино. Моно- или ди(Сз-С₆алкил)(С₀-С₄алкил)аминогруппа представляет собой алкиламинозаместитель, в котором первая алкильная группа выбрана из С3-С6алкила и вторая алкильная группа выбрана из С₀-С₄алкила, где С₀ указывает на отсутствие второй алкильной группы, т.е. моно-С₃С6алкиламино.

Термин «моно- или ди(алкил)карбамат» обозначает 1 или 2 независимо выбранные алкильные группы, определенные выше, присоединенные через карбаматную группировку (-ϋ(ί.'=ϋ)ΝΒΒ)· где Я обозначает алкильные группы. Моноалкилкарбамат группы имеют формулу (-О(С=О)№НК).

Термин «алкиловый сложный эфир» обозначает алкильную группу, определенную выше, присоединенную через сложноэфирную группировку. Сложноэфирная группировка может быть любой ориентации, например, группой формулы -О(С=О)алкил или группой формулы -(С=О)Оалкил.

Термин «моно-, ди- или три(алкил)гидразинил» обозначает от 1 до 3 независимо выбранных алкильных групп, как определено выше, соединенных одинарной связью со связью азот-азот. По меньшей мере одна из алкильных групп присоединена к терминальному атому азота (атому азота, не связанному с основной структурой). Когда используют термин «моно- или ди(алкил)гидразинил», алкилзамещенным является только терминальный атом азота. Примеры алкилгидразинильных групп включают 2-бутил-1гидразинил, 2-бутил-2-метил-1-гидразинил и 1,2-диметил-2-пропил-1-гидразинил.

Термин «алкилсульфонат» обозначает алкильную группу, как определено выше, присоединенную через сульфонатную группировку (например, группу -8(=О)₂О-алкил).

Термин «алкилтио» обозначает алкильную группу, такую, как определено выше, присоединенную через связь с атомом серы, т.е. группу формулы алкил-8-. Примеры включают этилтио и пентилтио.

- 5 013244

Термин «аминоалкил», используемый в данной заявке, обозначает алкильную группу, определенную выше, замещенную по меньшей мере одним аминозаместителем. Аналогично термин «гидроксиалкил» обозначает алкильную группу, определенную выше, замещенную по меньшей мере одним гидроксильным заместителем. В некоторых примерах алкильная группа аминоалкильной или гидроксиалкильной группы может быть дополнительно замещена.

Термин «арил» используют в данной заявке для обозначения ароматических групп, содержащих в ароматическом кольце или кольцах только атомы углерода. Типичные арильные группы содержат 1-3 изолированных, конденсированных или связанных одинарной связью (репйап!) кольца и от 6 до 18 кольцевых атомов, не включающих гетероатомы. Когда указано, такие арильные группы могут быть дополнительно замещены углеродными и неуглеродными атомами или группами. Такое замещение может включать конденсирование с 5-7-членной насыщенной циклической группой, которая необязательно содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, и образует, например, 3,4метилендиоксифенильную группу. Арильные группы включают, например, фенил, нафтил, как 1-нафтил, так и 2-нафтил, и бифенил.

В группах, обозначаемых термином «(арил)алкил», арил и алкил такие, как определено выше, и место присоединения находится на алкильной группе. Указанный термин включает в себя бензил, фенилэтил и пиперонил, но не ограничивается ими. Подобным образом в группах, обозначаемых термином «(арил)карбогидрил», арил и карбогидрил такие, как определено выше, и место присоединения находится на карбогидрильной группе, например, фенилпропен-1-ильная группа. Аналогично в группах, обозначаемых термином «(арил)алкокси», арил и алкокси такие, как определено выше, и присоединение происходит через атом кислорода алкоксигруппы; если алкокси представляет собой С₀алкокси, арил присоединен через кислородный мостик.

Термин «карбогидрил», используемый в настоящем документе, включает как углеводородные разветвленные и линейные группы, которые являются насыщенными или ненасыщенными, содержащими установленное число атомов углерода. Когда С₀-С_пкарбогидрил используют в данном документе в сочетании еще с одной группой, например, (циклоалкил)С0-С4карбогидрил, указанная группа, в данном случае циклоалкил, или непосредственно связана одинарной ковалентной связью (С₀), или присоединена через углеводородную цепочку, например, алкильную, содержащую установленное число атомов углерода, в данном случае от 1 до 4 атомов углерода. Примеры карбогидрильных групп включают С1С6алкил, такой как метил или 5-бутил, С2-С6алкинил, например гексинил, и С2-С6алкенил, как, например 1-пропенил.

Термин «циклоалкил», используемый в данном документе, обозначает насыщенную углеводородную циклическую группу, содержащую только атомы углерода в кольце и включающую установленное число атомов углерода, обычно от 3 до 8 кольцевых атомов углерода или от 3 до 7 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, а также мостиковые или кластерные насыщенные циклические группы, такие как норборан или адамантан.

Термин «циклоалкенил», используемый в данном документе, обозначает ненасыщенное, но не ароматическое углеводородное кольцо, содержащее по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Циклоалкенильные группы содержат от 4 до 8 атомов углерода, обычно от 4 до 7 атомов углерода. Примеры включают циклогексенил и циклобутенил.

В терминах «(циклоалкил)алкил», «(циклоалкил)карбогидрил» и «(циклоалкил)алкокси» термины циклоалкил, алкил, карбогидрил и алкокси такие, как определено выше, и место присоединения находится на алкильной, карбогидрильной или алкоксигруппе, соответственно. Упомянутые термины включают примеры, такие как циклопропилметил, циклогексилметил, циклогексилпропенил и циклопентилэтокси.

В терминах «(циклоалкенил)алкил», «(циклоалкенил)карбогидрил», термины циклоалкенил, алкил и карбогидрил такие, как определено выше, и место присоединения находится на алкильной или карбогидрильной группе, соответственно. Упомянутые термины включают примеры, такие как циклобутенилметил, циклогексенилметил и циклогексилпропенил.

Термин «галогеналкил» обозначает насыщенные алифатические углеводородные группы, как разветвленные, так и линейные, содержащие указанное число атомов углерода, замещенные 1 или несколькими атомами галогена, обычно до максимально допустимого числа атомов галогена. Примеры галогеналкильных групп включают трифторметил, дифторметил, 2-фторэтил и пентафторэтил, но не ограничиваются ими.

Термин «галогеналкокси» обозначает галогеналкильную группу, такую, как определено выше, присоединенную через кислородный мостик.

Термины «гало» или «галоген», используемые в настоящем документе, относятся к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин «гетероарил» в настоящем документе используют для обозначения стабильного 5-7членного моноциклического или 7-10-членного бициклического гетероциклического кольца, которое содержит по меньшей мере 1 ароматическое кольцо, которое включает от 1 до 4 или предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Когда общее число атомов 8 и О в гетероарильной группе превышает 1, указанные гетероато- 6 013244 мы не соединены друг с другом. Предпочтительно, чтобы общее число атомов 8 и О в гетероарильной группе было не более 2. Особенно предпочтительно, чтобы общее число атомов 8 и О в гетероарильной группе было не более 1. Атом азота в гетероарильной группе может необязательно быть четвертичным. Когда указано, такие гетероарильные группы могут быть дополнительно замещены углеродными и неуглеродными атомами или группами. Такое замещение может включать конденсирование с 5-7-членной насыщенной циклической группой, которая необязательно содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, и образует, например, 1,3-диоксоло[4,5-с]пиридильную группу. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, индолил, пиримидинил, пиридизинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, фуранил, тиофенил, тиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил, бенз[Ь]тиофенил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиенил, изоиндолил и 5,6,7,8тетрагидроизохинолинил, но не ограничиваются ими.

В терминах «(гетероарил)алкил» и «(гетероарил)карбогидрил» гетероарил, алкил и карбогидрил такие, как определено выше, и место присоединения находится на алкильной или карбогидрильной группе соответственно. Указанные термины включают такие примеры, как пиридилметил, тиофенилметил и (пирролил) 1-этил.

Термин «гетероциклоалкил» обозначает насыщенную циклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем остальные атомы кольца являются атомами углерода. Гетероциклоалкильные группы содержат от 3 до 8 атомов в кольце, более типично - от 5 до 7 атомов в кольце. Примеры гетероциклоалкильных групп включают морфолинильную, пиперазинильную, пиперидинильную и пирролидинильную группы. Атом азота в гетероциклоалкильной группе может быть необязательно четвертичным.

Термин «гетероциклическая группа» обозначает 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем остальные атомы кольца являются атомами углерода, или 7-10-членную бициклическую насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую гетероциклическую систему, содержащую по меньшей мере 1 гетероатом в системе из двух колец, выбранный из Ν, О и 8, и содержащую до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, в каждом кольце бициклической системы. Если не указано иное, гетероциклическое кольцо может быть присоединено к своей боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что дает в результате стабильную структуру. Когда указано, гетероциклические кольца, описанные здесь, могут быть замещены по атому углерода или по атому азота, если полученное соединение является стабильным. Атом азота в гетероцикле может быть необязательно четвертичным. Предпочтительно, чтобы общее число гетероатомов в гетероциклических группах не превышало 4, а общее число атомов 8 и О в гетероциклической группе не превышало 2, более предпочтительно не превышало 1. Примеры гетероциклических групп включают пиридил, индолил, пиримидинил, пиридизинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, фуранил, тиофенил, тиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил, бенз[Ь]тиофенил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиенил, изоиндолил, дигидроизоиндолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, пиридинил, тиенил, пирролил, пиразолил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил и пирролидинил.

Дополнительные примеры гетероциклических групп включают (но не ограничиваются перечисленными ниже) фталазинил, оксазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензизоксолил, дигидробензодиоксинил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, оксазолопиридинил, имидазопиридинил, изотиазолил, нафтиридинил, циннолинил, карбазолил, бетакарболинил, изохроманил, хроманонил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, феноксазинил, фенотиазинил, 5-птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, кумаринил, изокумаринил, хроманил, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил-И-оксид, пиримидинил-И-пиридазинил-И-оксид, пиразинил-И-оксид, хинолинил-И-оксид, индолил-И-оксид, индолинил-И-оксид, изохинолил-И-оксид, хиназолинил-И-оксид, хиноксалинил-И-оксид, фталазинил-И-оксид, имидазолил-И-оксид, изоксазолил-И-оксид, оксазолил-Νоксид, тиазолил-И-оксид, индолизинил-И-оксид, индазолил-И-оксид, бензотиазолил-И-оксид, бензимидазолил-И-оксид, пирролил-И-оксид, оксадиазолил-И-оксид, тиадиазолил-И-оксид, тетразолил-И-оксид, бензотиопиранил-8-оксид и бензотиопиранил-8,8-диоксид.

Используемый здесь термин «активные вещества» обозначает соединения, которые применяют в фармацевтических целях, например, их можно использовать для лечения больных, страдающих какимлибо заболеванием или состоянием, или можно использовать профилактически для предотвращения наступления заболевания или состояния у больного, или которое может быть использовано для усиления фармацевтической активности другого соединения.

Термин «фармацевтические композиции» обозначает композиции, содержащие по меньшей мере одно активное вещество, такое как соединение формулы I или формулы II, и по меньшей мере одно дру

- 7 013244 гое вещество, такое как носитель, эксципиент или разбавитель. Фармацевтические композиции отвечают стандартам, устанавливаемым правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств (ΡΌΆ) (США) для лекарственных средств, предназначенных для человека и не только человека.

«Соли» соединений по настоящему изобретению включают аддитивные соли неорганических и органических кислот и оснований. Указанные соли могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, обычными химическими способами. Как правило, такие соли можно получать путем взаимодействия упомянутых соединений в форме свободной кислоты со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого, как гидроксид, карбонат, бикарбонат Ыа, Са, Мд или К или т.п.) или путем взаимодействия упомянутых соединений в форме свободного основания со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе, или в смеси воды и органического растворителя. Обычно предпочтительными, когда они применимы, являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Соли соединений по настоящему изобретению дополнительно включают сольваты соединений и сольваты их солей.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» включают производные заявляемых здесь соединений, в которых исходное соединение модифицировано получением их нетоксичных кислотных или основных солей, и, кроме того, относится к фармацевтически приемлемым сольватам таких соединений и таких солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают (но не ограничиваются перечисленным ниже) соли неорганических или органических кислот с основными соединениями, такими как амины; соли щелочей или органических оснований с кислотными соединениями, такими как карбоновые кислоты, и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли и четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических и органических кислот.

Например, обычные нетоксичные соли кислот включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т. п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидромалеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая, НООС-(СН₂)_П-СООН (где η равно 0-4) и аналогичные кислоты. Перечень дополнительных подходящих солей можно найти, например, в К.етшд1оп'8 Рйагтасеи11са1 8с1епсе§, Ι71Π ей., Маск РиЬШЫпд Сотрапу, Еа§1оп, Ра., р. 1418 (1985).

Термин «пролекарства» включает любые соединения, которые превращаются в соединения формулы I при введении субъекту-млекопитающему, например, в ходе метаболического процесса. Примеры пролекарств включают (но не ограничиваются ими) ацетат, формиат и бензоат и аналогичные производные функциональных групп (таких, как спиртовые группы или аминогруппы) в соединениях формулы I и формулы II.

Термин «терапевтически эффективное количество» соединения по настоящему изобретению обозначает количество, эффективное при введении пациенту (человеку или животному) для обеспечения терапевтической помощи, такой как ослабление интенсивности симптомов, например количество, эффективное для ослабления симптомов микробной инфекции, и/или количество, достаточное для ослабления симптомов бактериальной, грибковой или протозойной инфекции. В некоторых обстоятельствах у пациента, страдающего от микробной инфекции, может не быть симптомов инфицирования. Поэтому терапевтически эффективное количество соединения также представляет собой количество, достаточное для того, чтобы предотвратить существенное увеличение определяемого уровня микроорганизма или антител против микроорганизма в крови, сыворотке, других физиологических жидкостях или тканях пациента, или существенно уменьшить его. Изобретение включает также применение соединений формулы I и формулы II в профилактических видах терапии. В контексте профилактического или предохранительного лечения «терапевтически эффективное количество» представляет собой количество, достаточное для того, чтобы существенно уменьшить риск заражения инфекцией микроорганизма для животного, подвергаемого лечению. Существенным уменьшением является любое определяемое негативное изменение, которое статистически значимо: статистическую значимость можно определить, например, стандартным параметрическим критерием статистической значимости, таким как критерий Стьюдента, где р < 0,05.

Противомикробные соединения

Для целей настоящей заявки нижеследующая система нумерации будет применена к остовной структуре 9Н-изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4-диона (когда А₁ представляет собой серу) или к скелету структуры 9Н-изоксазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4-диона (когда Αι представляет собой кислород). Номера от 1 до 9 относятся конкретно к положениям в трициклической кольцевой системе, тогда как буквы А, В и С относятся к конкретным шести- (кольца А и В) или пяти- (кольцо С) членным кольцам, как показано ниже.

- 8 013244

Наряду с описанными выше соединениями формулы А и формулы В, изобретение также включает соединения формулы I и формулы II и их фармацевтически приемлемые соли, в которых требуется, чтобы в положении 8 трициклической структуры находился не ароматический атом углерода, замещенный метоксигруппой, а фрагмент А₈.

	К5 О	о	Р5 9	О-Кз
Авх	Го	,ν-κ2	Кбх	Гм
К/			к7		•А,

Кв Яд

Формула I Формула II

В формуле I и формуле II А₈ представляет собой атом азота или СК₈, где К₈ представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро или -ΝΗΝΗ₂; или К₈ представляет собой С1-С₄алкил, С₁С4алкокси, моно- или ди(С1-С4алкил)амино, моно-, ди- или три(С1-С4алкил)гидразинил, С2-С4алканоил, С1-С₄алкиловый сложный эфир, С1-С₂галогеналкил или С1-С₂галогеналкокси, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, амино, галогена, оксо, С1-С₄алкокси, С₁С₂галогеналкила, С1-С₂галогеналкокси и моно- и ди(С1-С₄алкил)амино. Таким образом, соединения формул А и В являются предпочтительными соединениями формулы I и формулы II, в которых Ад представляет собой СК₈, и К₈ представляет собой метоксигруппу. В любом случае «формула I и/или формула II» включает соединения формулы А и формулы В.

Варьируемые фрагменты А_ь А₈ и Р|-К₉ соответствуют определениям, которые следуют ниже.

Аг представляет собой 8, О, 8О или 8О₂,

К₂ представляет собой водород или К₂ представляет собой С1-С₈алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, (С3-С7циклоалкил)С0-С4карбогидрил, (С4-С7циклоалкенил)С0-С4карбогидрил, (арил)С0-С4карбогидрил или (С2-С6гетероциклоалкил)С0-С4карбогидрил, каждый из которых замещен 0-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, С1С₂галогеналкила, С₁-С₂галогеналкокси, моно- и ди(С₁-С₄алкил)амино, С₂-С₄алканоила, С₁С4алкилтио,=даК₄0,=МК10, -О(С=О)Яю, -(С=О^юОК11, -О^МКюКц, -(С=О)ОКю, -(С^ЖюЯц, -ИК.10(С=О)Я11, -№К.10(С=О)ОК.11, -МК₄0(С=О)МК₄1К₄2, -ΝΚ₄0^=8)ΝΚ₄1Κ₄2, -ΝΚ.10ΝΚ.11Κ.12, -8О3К10, -(8=О)ОК₁₀, -8О₂К₁₃, -8О₂МК₁₀К₁₁ и ^К₁₀8О₂К₁₃; где К₁₀, Иц и К₁₂ независимо представляют собой водород, С1-С₄алкил или арил, и К₁₃ представляет собой С1-С₄алкил или арил.

К₃ представляет собой водород, С1-С₆алкил, С₂-С₆алканоил, моно- или ди(С1-С₆алкил)карбамат или С₁-С₆алкилсульфонат; каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, С1-С₄алкокси, моно- и ди(С1-С₆алкил)амино, С1-С₂галогеналкила и С1 -С₂галогеналкокси.

представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро или -ΝΗΝΗ₂ или представляет собой С1-С₄алкил, С1-С₄алкокси, моно- или ди(С1-С₄алкил)амино, моно-, ди- или три(С₁С₄алкил)гидразинил, С₂-С₄алканоил, С1-С₄алкиловый сложный эфир, С1-С₂галогеналкил или С1С2галогеналкокси; каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, амино, галогена, оксо, С1-С4алкокси, С1-С2галогеналкила, С1-С2галогеналкокси и моно- и ди(С1С4алкил)амино.

К₆ представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, циано, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, моноили ди(С₁-С₄алкил)амино, -8О₃К₁₀, -8О₂К₁₀ или -8О₂МК₁₀К₁₁.

К₇ представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную или гетероциклоалкенильную группу, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, и каждая гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа замещена по меньшей мере одной группой (ίί) и замещена 0, или 1, или несколькими группами (ί) и (ίίί).

К₇ представляет собой присоединенную по азоту С₁-С₄алкиламиногруппу, замещенную 5- или 6членной гетероарильной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, или замещенную гетероциклоалкильной группой или гетероциклоалкенильной группой, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8; каждая гетероарильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа замещена О, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (ί), (ίί) и (ίίί).

К₇ представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную или гетероциклоалкенильную группу, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных

- 9 013244 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 3, и образует часть бициклической системы с 3-8-членным циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом в конденсированной или спироориентации, и замещена 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (ί), (ίί) и (ίίί), где В- не является 5Н-фуро [2,3-с]пиррол-5-ил.

Или В₇ представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную группу, содержащую 5-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 3, и метиленовый или этиленовый мостик, при условии, что когда В₇ представляет собой пиперазин с 2,5-метиленовым мостиком, он замещен по меньшей мере одной группой (ίί) или (ίίί).

Где:

(ί) выбран из галогена, гидрокси, амино, нитро, С₁-С₂алкила, гидроксиС₁-С₂алкила, аминоС₁С₂алкила, моно- и ди(С₁-С₂алкил)амино и -СН₂СН₂Г.

(ίί) выбран из оксо, циано, С₃-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, (С₁-С₆алкокси)С₀-С₄алкила, моно- и ди(С₃-С₆алкил)(С₀-С₄алкил)амино, ди(С₁-С₄алкил)аминоС₁-С₄алкила, моно- и ди(алкил)амино(разветвленного С2-С4алкила), (С3-С7циклоалкиламино)С1-С4алкила, С1-С2галогеналкила (кроме -СН₂СН₂Г), С₁-С₂галогеналкокси, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄карбогидрила, (С₃-С₇циклоалкил)С₀С4карбогидрилокси, (С4-С7циклоалкенил)С0-С4карбогидрила, (арил)С0-С6карбогидрила, (арил)С1С₄алкокси, (С₂-С₆гетероциклоалкил)С₀-С₄карбогидрила, (гетероарил)С₀-С₆карбогидрила (кроме незамещенного пиримидин-2-ила), С₁-С₆алкилтио, =ΝΒ₁₀, -(С₀-С₄алкил)(С=О)₁₀, -(С₀-С₄алкил)О(С=О)В₁₀, -(С₀С4алкил)(С=О)№₁₀К._п, -(С₀-С₄алкил)О(С=О)МН₂, -(С^^алкилЮЮЮ^В^С^^алкил), -(С₀-С₄алкил)(С=О)ОЕ10, -(С0-С4алкилЖ10(С=О)В_п, (кроме ^(СН2СН₃)(С=О)СТ₃), -(С0-С4алкил^ю(С=О)ОВ_п, (кроме -NН(С=О)ОС₁-С₆алкила), -(С₀-С₄алкил)NВ₁₀(С=О)NВ₁₁В₁₂, -(С₀-С₄алкил)NВ₁₀(С=О)(С₁С₄алкил)NВ₁₁(С=О)ОВ₁₂, -(С₀-С₄алкил)NВ₁₀(С=3)NВ₁₁В₁₂, -(С₀-С₄алкил)NВ₁₀NВ₁₁В₁₂, -(С₀-С₄алкил)N=NΚ₄₃, -(С₀-С₄алкил)3О₃В₁₀, -(С₀-С₄алкил)(3=О)ОВ₁₀, -(С₀-С₄алкил)3О₂В₁₃, -(С₀-С₄алкил)3О2№₁₀К._п и -(С₀-С₄алкил^К₁₀3О₂К₁₃: и (ίίί) выбран из -ОВ_С, -(С=О)В_с, -3О₂В_с, -3О₃В_с, -кВ₁₀3О₂В_с, где В_с представляет собой С1-С₄алкил, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₂алкил, (С₂-С₆гетероциклоалкил)С₀-С₂алкил, (арил)С₀-С₂алкил или (гетероарил)С₀-С₂алкил, где каждый из (ίί), кроме оксо и циано, и каждый из (ίίί) замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, оксо, -СООН, -СОNН₂, С₁С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонила, (С3-С7циклоалкил)С0С4карбогидрила, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкокси, (С3-С7циклоалкил)С0-С2алкиламино, (гетероциклоалкил)С0-С2алкиламино, моно- и ди(С1-С4алкил)амино, С1-С2галогеналкила, С1-С2галогеналкокси, С2С4алканоила и фенила.

А₈ представляет собой N или СВ₈.

В₈ представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро или -ΝΒΝ^:

или В₈ представляет собой С1-С₄алкил, С1-С₄алкокси, моно- или ди(С1-С₄алкил)амино, моно-, диили три(С1-С₄алкил)гидразинил, С₂-С₄алканоил, С1-С₄алкиловый сложный эфир, С1-С₂галогеналкил или С₁-С₂галогеналкокси; каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, амино, галогена, оксо, С1-С₄алкокси, С1-С₂галогеналкила, С1-С₂галогеналкокси и моно- и ди(С1С4алкил)амино.

К.₉ представляет собой С|-С₈алкил. (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкил или фенил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, -СООН, -ΓΌΝ^, С₁-С₄алкила, С₂-С₄алкенила, С₂-С₄алкинила, С₁-С₄алкокси, (С₃-С₇циклоалкил)С₀С4алкила, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкокси, моно- и ди(С1-С4алкил)амино, С1-С2галогеналкила, С1С2галогеналкокси и С2-С4алканоила.

Кроме того, изобретение относится к соединениям формулы I и формулы II, в которых определения для варьируемых фрагментов (например, А₁, В₂, В₃, В₄ и др.) отличаются от определений, изложенных выше. Варианты осуществления изобретения, в которых одно или несколько нижеследующих условий включены в изобретение.

Варьируемый фрагмент А₁ (1) А₁ представляет собой 3, например, соединения и соли формулы III и формулы IV включены в настоящую заявку.

Формула ΙΠ Формула IV (2) А₁ представляет собой 3О, например, соединения и соли формул V и VI включены в настоящую заявку.

- 10 013244

	Ев	о
	ό
		'Ν'' 1 я9

Формула V

8О₂, например, соединения и соли формул VII и VIII включены в на(3) Л! представляет собой стоящую заявку.

Формула VIII

Формула VII (4) А₁ представляет собой О, например, соединения и соли формул IX и X включены в настоящую заявку.

Варьируемый фрагмент В₂ (соединения и соли формулы I) (1) В₂ представляет собой водород или В₂ представляет собой С₁-С₆алкил, (С₃-С₇циклоалкил)С₀С₄алкил, каждый из которых замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из гидрокси, амино, -СООН, -(С=О)ЫК₄₀ОК₄₁ и -СОЫН₂, и замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, -СООН, -СОЫН₂, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси, С₁С₂галогеналкила, С₁-С₂галогеналкокси, моно- и ди(С₁-С₄алкил)амино и С₂-С₄алканоила.

(2) В₂ представляет собой водород.

Варьируемый фрагмент В₃ (соединения и соли формулы II) (1) В₃ представляет собой водород, С₁-С₆алкил или С₂-С₆алканоил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, С₁-С₂алкокси, моно- и ди(С₁-С₂алкил)амино, С₁-С₂галогеналкила и С₁-С₂галогеналкокси.

(2) В₃ представляет собой водород, С₁-С₆алкил или С₂-С₆алканоил.

(3) В₃ представляет собой водород.

(4) В₃ представляет собой С₁-С₂алкил.

Варьируемый фрагмент В₅ (1) В₅ представляет собой водород, гидрокси, амино, С₁-С₂алкил, С₁-С₂алкокси, моно- или ди(С₁С₄алкил)амино или моно- или ди(С₁-С₄алкил)гидразинил.

(2) В₅ представляет собой водород, амино, моно- или ди(С₁-С₂алкил)амино или моно- или ди(С₁С2алкил)гидразинил.

(3) В₅ представляет собой водород.

Варьируемый фрагмент К,₆ (1) К,₆ представляет собой водород, галоген или амино.

(2) К,₆ представляет собой фтор или водород.

(3) В₆ представляет собой фтор.

(4) К,₆ представляет собой фтор и А₈ представляет собой СВ₈, где К,₈ представляет собой метокси. Варьируемый фрагмент В₇ (1) Я₇ представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную или гетероциклоалкенильную группу, содержащую 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, каждая гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа замещена по меньшей мере одной группой (и) и замещена 0, или 1, или несколькими (ί) или (ίίί);

или

Я₇ представляет собой присоединенную по азоту С₁-С₄алкиламиногруппу, замещённую 5- или 6членной гетероарильной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, или замещённую гетероциклоалкильной группой, гетероциклоалкенильной группой, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8; каждая гетероарильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа замещена 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (ί), (ίί) и (ίίί); или

Я₇ представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную или гетероциклоалкениль- 11 013244 ную группу, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, и образуя часть бициклической системы с 3-8-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом в конденсированной или спироориентации, и замещена 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (ί), (ίί), и (ίίί); или

В- представляет собой присоединенную по азоту 5-8-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую 5-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, и метиленовый или этиленовый мостик, при условии, что когда В- представляет собой пиперазин с 2,5-метиленовым мостиком, он замещен по меньшей мере одной группой (ίί).

В указанном определении Κι!) выбран из галогена, гидрокси, амино, нитро, С1-С₂алкил, моно- и ди(С1-С₂алкил)амино и -СН2СН2Е;

(ίί) выбран из циано, оксо, С₃-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, (С1-С₄алкокси)С₀-С₄алкила, моно- и ди(С₃-С₆алкил)(С₀-С₄алкил)амино, ди(С1-С₄алкил)аминоС1-С₄алкила, моно- или ди(алкил)амино(разветвленного С2-С4алкила), (С3-С7циклоалкиламино)С1-С4алкила, С1-С2галогеналкила (отличного от -СН₂СН₂Е), С1-С₂галогеналкокси, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₂алкила, (С₃-С₇циклоалкил)С₀С₂алкокси, (С₂-С₆гетероциклоалкил)С₀-С₂алкила, С1-С₆алкилтио, =ΝΚ₁₀, -(С₀-С₄алкил)(С=О)В₁₀; и (ίίί) выбран из -ОВ|₄ -(С=О)В_с, -8О₂В_с, -8О₃В_с, -ΝΒ|₀8Ο_;Β_υ. где В„ представляет собой С1-С₄алкил, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₂алкил, (С₂-С₆гетероциклоалкил)С₀-С₂алкил, (арил)С₀-С₂алкил или (гетероарил)С₀-С₂алкил; каждый (ίί) и (ίίί) замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, оксо, -СООН, -СОЫН₂, С₁-С₄алкила, С₂-С₄алкенила, С₂-С₄алкинила, С₁С4алкокси, (С3-С7циклоалкил)С0-С2алкила, (С3-С7циклоалкил)С0-С2алкиламино, (С3-С7циклоалкил)С0С₄алкокси, моно- и ди(С₁-С₄алкил)амино, С₁-С₂галогеналкила, С₁-С₂галогеналкокси, С₂-С₄алканоила и фенила.

(2) В7 представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную или гетероциклоалкенильную группу, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, каждая из которых замещена по меньшей мере одной группой (ίί) и замещена 0, или 1, или несколькими (ί) и (ίίί).

В указанном определении В7 (ΐ) выбран из галогена, гидрокси, амино, нитро, С₁-С₂алкила, моно- и ди(С₁ С₂алкил)амино и -СН2СН2Е;

(ίί) выбран из оксо и циано, С₃-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, (С₁-С₄алкокси)С₀С4алкила, моно- и ди(С3-С6алкил)(С0-С4алкил)амино, ди(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, моно- и диалкиламино(разветвленного С₁-С₄алкила), (С₃-С₇циклоалкиламино)С₁-С₄алкила, С₁-С₂галогеналкила (отличного от -СН₂СН₂Е), С₁-С₂галогеналкокси, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₂алкила, (С₃-С₇циклоалкил)С₀С₂алкокси, (С₂-С₆гетероциклоалкил)С₀-С₂алкила, С₁-С₆алкилтио, =ΝΚ₁₀ и -(С₀-С₄алкил)(С=О)В₁₀; и (ίίί) выбран из -Ов_с, -(С=О)В_с, -8О₂В_с, -8О₃В_с, -ЫК^ОАп, где В„ представляет собой С₁-С₄алкил, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₂алкил, (С₂-С₆гетероциклоалкил)С₀-С₂алкил, (арил)С₀-С₂алкил и (гетероарил)С₀С₂алкил. Каждый из (ίί), отличный от оксо и циано, и каждый (ίίί) замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, оксо, -СООН, -СОЫН₂, С₁-С₄алкила, С₂С₄алкенила, С₂-С₄алкинила, С₁-С₄алкокси, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₂алкила, (С₃-С₇циклоалкил)С₀С2алкиламино, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкокси, моно- и ди(С1-С4алкил)амино, С1-С2галогеналкила, С1С2галогеналкокси, С2-С4алканоила и фенила.

(3) В7 представляет собой присоединенный по азоту 4-, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который содержит 0 или 1 дополнительный атом азота и который замещён 0-2 заместителями, независимо выбранными из (ί) и одного заместителя (ίί).

В таком варианте осуществления изобретения (ΐ) выбран из галогена, гидрокси, амино, С₁-С₂алкила, гидроксиС₁-С₂алкила, аминоС₁-С₂алкила и циано, а (ίί) выбран из оксо, циано, С₃-С₄алкила, С₂-С₆алкенила, (С₁-С₄алкокси)С₀-С₄алкила, моно- и ди(С₃С₆алкил)(С₀-С₄алкил)амино, ди(С₁-С₄алкил)аминоС₁-С₄алкила, моно- или ди(алкил)амино (разветвленного С₂-С₄алкила), (С₃-С₇циклоалкиламино)С₁-С₄алкила, С₁-С₂галогеналкила (кроме -СН₂СН₂Е), С₁С₂галогеналкокси, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₂алкила, (С₂-С₆гетероциклоалкил)С₀-С₂алкила, =ΝΚ₁₀ и -(С₀С₄алкил)(С=О)К₁₀. Каждый (ίί) (отличный от оксо и циано) замещён 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, оксо, С₁-С₄алкила, С₂-С₄алкенила, С₁-С₄алкокси, (С₃С₇циклоалкил)С₀-С₂алкила, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₂алкиламино, моно- и ди(С₁-С₄алкил)амино, С₁С2галогеналкила и С1-С2галогеналкокси.

(4) В7 представляет собой пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную или азепанильную группу, замещённую по меньшей мере одной группой (ίί) и замещенную 0, или одной, или несколькими группами (ί) и (ίίί). В данном случае (ί) и (ίίί) соответствуют любому из определений, изложенных выше.

(5) В₇ представляет собой пирролидинильную или пиперазинильную группу, замещенную одной группой (ίί) и 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, трифторметила

- 12 013244 или трифторметокси, где (ίί) представляет собой оксо, циано, С₂-С₄алканоил, или (ίί) представляет собой С₃-С₇ циклоалкил, замещенный 0 или 1 С1-С₂алкилом или амино заместителем, или (ίί) представляет собой С₃-С₆алкил, ди(С₁-С₄алкил)аминоС₁-С₄алкил, моно- или ди(алкил)амино (разветвленный С₂-С₄алкил) или (С₃-С₇циклоалкиламино)С₁-С₄алкил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси, (С3-С7циклоалкил)С0-С2алкила, (С3-С7циклоалкил)С0С₂алкиламино.

(6) Е₇ представляет собой пирролидинильную или пиперазинильную группу, замещённую одной группой (ίί) и необязательно замещённую 1 метильной группой или галогеном, где (ίί) представляет собой С₃-С₇циклоалкил, который незамещён или замещён одной аминогруппой, или (ίί) представляет собой С₃-С₆алкил, замещённый одной аминогруппой, гидрокси, С₃-С₇циклоалкильным или (С₃С₇циклоалкил)С₀-С₂алкиламиногруппой, или (ίί) представляет собой или ди(С₁-С₄алкил)аминоС₁С₄алкил, моно- или ди(алкил)амино (разветвленный С₂-С₄алкил), или (С₃-С₇циклоалкиламино)С₁С₄алкил, каждый из которых замещен 0 или 1 С₃-С₇циклоалкилом.

(7) Е₇ представляет собой группу, изображаемую формулами (а)-(е)

или

(е).

в которых Е₁₅ представляет собой (ίί) и Е₁₆ представляет собой 0, или 1, или несколько заместителей, выбранных из хлора, фтора, метила, метокси, аминометила, аминоэтила, трифторметила и трифторметокси.

(8) Е- представляет собой группу, изображаемую формулами (а)-(е), в которых

К.|₅ представляет собой оксо или циано, или

К.|₅ представляет собой С₃-С₇циклоалкил, замещённый 0 или 1 С1-С₂алкильной или аминогруппой, или

Я₁₅ представляет собой С₃-С₆алкил, ди(С1-С₄алкил)аминоС1-С₄алкил, моно- или ди(алкил)амино(разветвленный С2-С4алкил) или (С3-С7циклоалкиламино)С1-С4алкил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси и (С3-С7циклоалкил)С0С2алкила, или

Я₁₅ представляет собой моно- или ди(С₃-С₆алкил)(С₀-С₄алкил)амино, или

Е₁₅ представляет собой=ИК₁₀, или -(С₀-С₄алкил)(С=О)Е₁₀, или -(С₀-С₄алкил)МСН₃(С=О)ОЯ₁₁, где каждый Е₁₀ и Е₁₁ представляет собой водород или С₁-С₄алкил.

(9) Е₇ представляет собой группу, изображаемую формулами (а)-(е), в которых Е₁₅ представляет собой С₃-С₇циклоалкил, который незамещён или замещён одним аминозаместителем, или Е₁₅ представляет собой С₃-С₆алкил, ди(С₁-С₄алкил)аминоС₁-С₄алкил, моно- или ди(алкил)амино (разветвленный С₁С4алкил) или (С3-С7циклоалкиламино)С1-С4алкил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси и (С3-С7циклоалкил)С0-С2алкила.

Е₁₆ представляет собой 0 или 1 заместитель, выбранный из хлора, фтора и метила.

(10) Е₇ представляет собой группу, изображаемую формулами (а)-(е), в которых Е₁₅ представляет собой циклопропил, замещённый амино, или Е₁₅ представляет собой С₃-С₆алкил, замещённый амино или С₃-С₅циклоалкиламино, или Е₁₅ представляет собой моно- или ди(С₁-С₄алкил)аминоС₁-С₄алкил.

Е₁₆ представляет собой 0 или 1 заместитель, выбранный из хлора, фтора и метила.

(11) Е₇ представляет собой группу, изображаемую формулами

- 13 013244

^Ή>ι- Ο^^ΗΝ'^μ Ί^.

4³ '»\χ- Αχ

или (12) Κ₇ представляет собой присоединенную по азоту С1-С₄алкиламиногруппу, замещенную 5- или 6-членной гетероарильной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, или замещенную гетероциклоалкильной группой, гетероциклоалкенильной группой, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, причем каждая гетероарильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа замещена 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (ί), (ίί) и (ίίί). Здесь (ί), (ίί) и (ίίί) соответствуют любому из ранее сформулированных определений.

(13) К₇ представляет собой присоединенную по азоту С1-С₄алкиламиногруппу, замещенную 5- или 6-членной гетероарильной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, или замещенную 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома в кольце, независимо выбранных из Ν, О и 8, причем каждая гетероарильная, гетероциклоалкильная группа, замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, циано, С1С₂алкила, С1-С₂алкокси, С1-С₂галогеналкила и С1-С₂галогеналкокси.

(14) К₇ представляет собой С1-С₄алкиламиногруппу, замещенную пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, имидазолилом, тиенилом, пирролидинилом, фуранилом, пиперазинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пирролидинилом, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, циано, С1-С2алкила, С1С₂алкокси, С1-С₂галогеналкила и С1-С₂галогеналкокси.

(15) К₇ представляет собой С1-С₂алкиламиногруппу, замещенную пиридилом, пиперазинилом, пиперидинилом или морфолинилом, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо

- 14 013244 выбранными из галогена, метила и метокси.

(16) К₇ представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную или гетероциклоалкенильную группу, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, и образует часть бициклической системы с 3-7членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом в конденсированной или спироориентации; и бициклическая система замещена 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (ί), (ίί) и (ίίί). Здесь (ί), (ίί) и (ίίί) соответствуют любому из ранее сформулированных определений.

(17) К₇ представляет собой группу формулы

где К₁₇ представляет собой водород, хлор, фтор, амино, метил, этил, метокси, С₁-С₆алкил, замещенный амино или гидрокси, моно- и ди(С₀-С₄алкил)амино; =ΝΚ₁₀ или -(С₀-С₄алкил)(С=О)К₁₀, где каждый К₁₀ представляет собой водород или С₁-С₄алкил.

(18) К₇ представляет собой 5- или 6-членный присоединенный по азоту гетероциклоалкил, который содержит 0 или 1 дополнительный атом азота и является частью бициклической системы, содержащей конденсированный С3-С6циклоалкил или конденсированный 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 атом азота; и бициклическая система замещена 0-3 заместителями, независимо выбранными из (ί) и (й).

В указанном варианте осуществления изобретения (ί) выбран из галогена, гидрокси и амино и (ίί) выбран из С₁-С₄алкила, С₂-С₆алкенила, (С₁-С₄алкокси)С₀-С₄алкила, моно- и ди(С₁С₄алкил)амино, С₁-С₂галогеналкила, С₁-С₂галогеналкокси, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₂алкила, (С₂С₆гетероциклоалкил)С₀-С₂алкила,=NК₁₀ и -(С₀-С₄алкил)(С=О)К₁₀. Каждый из (ίί) замещён 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, оксо, С₁-С₄алкила, С₂-С₄алкенила, С₁-С₄алкокси, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₂алкила, моно- и ди(С₁-С₄алкил)амино, С₁-С₂галогеналкила и С₁ С2галогеналкокси.

В некоторых из указанных вариантов осуществления изобретения 5- или 6-членный присоединенный по азоту гетероциклоалкил, который является частью бициклической системы, представляет собой пирролидинил или пиперидинил и сконденсирован с С3-С6циклоалкилом, пирролидинилом или пиперидинилом, причем бициклическая система замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, метила или метокси.

В некоторых из указанных вариантов осуществления изобретения бициклическая система представляет собой 3-азабицикло[3.1.0]гексанильную или октагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридинильную систему колец.

(19) К₇ представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную группу, содержащую 5-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, и метиленовый или этиленовый мостик, при условии, что К₇ представляет собой пиперазин с 2,5метиленовым мостиком, он замещен по меньшей мере одной группой (ίί) или (ίίί) (другие К₇-группы рассматриваемого варианта осуществления изобретения необязательно замещены одной или несколькими группами (ί), (ίί) и (ίίί)), где (ί), (ίί) и (ίίί) соответствуют любому из определений, сформулированных выше.

(20) К7 представляет собой пиперидинил, содержащий мостик, или пиперазинил, содержащий мостик, каждый из которых замещён 0-3 заместителями, независимо выбранными из (ί) и (ίί).

В рассматриваемом варианте осуществления изобретения (ί) выбран из галогена, гидрокси и амино и (ίί) выбран из оксо, циано, С₁-С₄алкила, С₂-С₆алкенила, (С₁-С₄алкокси)С₀-С₄алкила, моно- и ди(С₁С₄алкил)амино, С₁-С₂галогеналкила и С₁-С₂галогеналкокси, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₂алкила, (С₂С₆гетероциклоалкил)С₀-С₂алкила, =ΝΚ₁₀ и -(С₀-С₄алкил)(С=О)К₁₀. Каждый из (ίί), отличный от оксо и циано, замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, оксо, С₁-С₄алкила, С₂-С₄алкенила, С₁-С₄алкокси, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₂алкила, моно- и ди(С₁-С₄алкил)амино, С₁-С₂галогеналкила и С₁-С₂галогеналкокси.

(21) К7 представляет собой пиперидинил с мостиком или пиперазинил с мостиком, каждый из которых замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, С1С₂алкила и С₁-С₂алкокси.

(22) К8 представляет собой метокси и

К7 представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную группу, содержащую 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, замещённую 0 или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (Ь), где (а) выбран из галогена, гидрокси, амино, нитро, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси, С₁-С₂галогеналкила и С₁ -С₂галогеналкокси,

- 15 013244 (Ь) представляет собой оксо, амино, циано, гидроксиЦ-Сдалкил, аминоС₁-С₄алкил, С₁-С₆алкилтио, С₂-С₆алканоил, моно- или ди(С₁-С₄алкил)аминоС₀-С₄алкил, (Сз-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкил, (С₃кил)С₀-С₄алкил или (арил)С₀-С₄алкил.

Каждый из заместителей (Ь), кроме оксо и циано, замещён 0-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, оксо, -СООН, -ί.ΌΝΗ₂. С₁-С₄алкила, С₂-С₄алкенила, С₂-С₄алкинила, С₁-С₄алкокси, моно- и ди(С₁-С₄алкил)амино, С₁-С₂галогеналкила и С₁-С₂галогеналкокси.

(23) К₈ представляет собой метокси и

К₇ представляет собой присоединенный по азоту 4-, 5- или 6-членный присоединенный по азоту гетероциклоалкил, который содержит 0 или 1 дополнительный атом Ν, 8 или О, и замещён 0-2 заместителями, независимо выбранными из (а) и 0 или 1 заместителя (Ь), где (а) и (Ь) соответствуют определениям, изложенным выше.

(24) К₈ представляет собой метокси и

К₇ представляет собой пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную или азепанильную группу, замещённую 0-2 заместителями, независимо выбранными из одного или нескольких (а) и 0 или 1 заместителя (Ь), где (а) и (Ь) соответствуют любому из определений, сформулированных выше.

(25) К₈ представляет собой метокси и

К₇ представляет собой пиперазинильную или тиоморфолинильную группу, каждая из которых замещена 0-2 заместителями, независимо выбранными из одного или нескольких (а) и 0 или 1 заместителя (Ь), где (a) выбран из галогена, гидрокси, амино, С₁-С₂алкила, С₁-С₂алкокси, С₁-С₂галогеналкила и С₁С2галогеналкокси и (b) представляет собой оксо, амино, циано, гидроксиС₁-С₄алкил, аминоС₁-С₄алкил, С₂-С₄алканоил, моно- и ди(С₁-С₄алкил)аминоС₀-С₄алкил, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкил, замещенный аминогруппой, (С₃С₇циклоалкиламино)С₀-С₄алкил или (С₃-С₇циклоалкил)(С₁ -С₄алкил)аминоС₀-С₄алкил.

(26) К₈ представляет собой метокси и

К₇ представляет собой пирролидинильную группу, которая замещена 0-2 заместителями, независимо выбранными из одного или нескольких (а) и 0 или 1 заместителя (Ь), где (а) и (Ь) могут соответствовать любым определениям, представленным выше для таких варьируемых заместителей.

(27) К₈ представляет собой метокси и

К₇ представляет собой пирролидинильную группу, замещенную одной группой (Ь) и необязательно замещенную 1 метилом или галогеном, где (Ь) представляет собой оксо, амино, циано, гидроксиС1С₄алкил, аминоС₁-С₄алкил, С₂-С₄алканоил, моно- и ди(С₁-С₄алкил)аминоС₀-С₄алкил, (С₃С₇циклоалкил)С₀-С₂алкил, замещенный аминогруппой, (С₃-С₇циклоалкиламино)С₀-С₄алкил или (С₃С₇циклоалкил)(С₁-С₄алкил)аминоС₀-С₄алкил.

(28) К₈ представляет собой метокси и

К представляет собой

ΝΗ

или

Δ-Α

где Кд ₅ представляет собой (Ь) и К₁₆ представляет собой 0, или 1, или несколько заместителей, выбранных из амино, гидрокси, хлора, фтора, метила, метокси, трифторметила и трифторметокси; (Ь) может соответствовать любым определениям, представленным выше для таких варьируемых заместителей.

(29) В некоторых соединениях, которые отвечают вышеуказанным требованиям (28), К₁₅ представляет собой оксо, амино, циано, гидроксиС₁-С₄алкил, аминоС₁-С₄алкил, С₂-С₄алканоил, моно- и ди(С₁С4алкиламино)С0-С4алкил, (С3-С7циклоалкил)С0-С2алкил, замещённый аминогруппой, (С3С₇циклоалкиламино)С₀-С₄алкил или (С₃-С₇циклоалкил)(С₁-С₄алкил)аминоС₀-С₄алкил. В некоторых из упомянутых соединений К₁₅ представляет собой оксо, циано, гидрокси С₁-С₄алкил, аминоС₁-С₄алкил, ацетил, моно- и ди(С₁-С₂алкиламино)С₁-С₄алкил, циклопропил, замещенный аминогруппой или (С₃С₇циклоалкиламино)С₀-С₄алкил; и К₁₆ представляет собой 0 или 1 заместитель, выбранный из гидрокси, амино, хлор и метил.

(30) К₇ представляет собой группу формулы

- 16 013244 •«^04- Άχ ^Νγ>ι- XX

Ό> -~ο<-·*χχ -Ду

(31) Я₈ представляет собой метокси и

Я₇ представляет собой присоединенную по азоту С₁-С₄алкиламиногруппу, замещённую 5- или 6членной гетероарильной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, или замещённую гетероциклоалкильной группой, содержащую 4-8 атомов в кольце, включающих 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8;

Каждый из Я₇ замещён 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (Ь), где (а) и (Ь) могут соответствовать любому из определений, сформулированных для таких варьируемых заместителей.

(32) Я₈ представляет собой метокси и

Я₇ представляет собой присоединенную по азоту С1-С₄алкиламиногруппу, замещенную 5- или 6членной гетероарильной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, или замещенную гетероциклоалкильной группой, содержащей 4-8 атомов в кольце, включающих 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8; каждая из гетероарильной или гетероциклоалкильной группы замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, циано, С1-С₂алкила, С1-С₂алкокси, С1-С₂галогеналкила и С1-С₂галогеналкокси.

(33) Я₈ представляет собой метокси и Я₇ представляет собой С1-С₄алкиламиногруппу, замещенную пиридилом, пиримидинилом, пиперазинилом, пиперидинилом или морфолинилом, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, циано, С₁-С₂алкила, С₁-С₂алкокси, С₁-С₂галогеналкила и С₁-С₂галогеналкокси.

(34) Я₈ представляет собой метокси и

Я₇ представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную или гетероциклоалкенильную группу, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, и образует часть бициклической системы с 3-8-членным циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом в конденсированной или спироориентации;

Каждый из указанных Я₇ замещён 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (Ь), где (а) и (Ь) соответствуют любому из определений, сформулированных для таких варьируемых заместителей.

(35) Я₈ представляет собой метокси; и Я₇ представляет собой пиперидинильную, пиперазинильную или пирролидинильную группу, которая является частью бициклической системы с присоединенной С₃С₄циклоалкильной, диоксоланильной или азетидинильной группой в спироориентации, указанная бициклическая система замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, циано, С₁-С₂алкила, С₁-С₂алкокси, С₁-С₂галогеналкила и С₁-С₂галогеналкокси.

(36) Я₈ представляет собой метокси, и

Я₇ представляет собой присоединенный по азоту 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который содержит 0 или 1 дополнительный атом азота и является частью бициклической системы, содержащей конденсированный С3-С6циклоалкил или конденсированный 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 атом азота, и замещенной 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, циано, С₁-С₂алкила, С₁-С₂алкокси, С₁-С₂галогеналкила и С₁-С₂галогеналкокси.

(37) Я₇ представляет собой октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ильную циклическую систему, ко

- 17 013244 торая замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, метила или метокси.

(38) К.₈ представляет собой метокси, и В₇ представляет собой присоединенную по азоту 6-членную гетероциклоалкильную группу, включающую 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома в кольце, независимо выбранных из Ν, О и 8, и метиленовый или этиленовый мостик. Каждый из В₇ замещен 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (Ь), где (а) и (Ь) могут соответствовать любому из определений, сформулированных для таких варьируемых заместителей.

Варьируемый заместитель А8 (1) А8 представляет собой азот.

(2) А₈ представляет собой СД₈.

(3) А₈ представляет собой СД₈. и

К.₈ представляет собой водород, галоген, Ц-С₂алкил, С1-С₂алкокси, С1-С₂галогеналкил или С1С2галогеналкокси.

(4) А₈ представляет собой СВ₈, и

К.₈ представляет собой водород, галоген, С1-С₂алкил, С1-С₂алкокси, трифторметил или трифторметокси.

(5) А₈ представляет собой С.’Д₈ и К.₈ представляет собой водород, галоген или С1-С₂алкокси.

(6) А₈ представляет собой СД₈ и К.₈ представляет собой водород или метокси.

(7) А₈ представляет собой СД₈ и К.₈ представляет собой метокси.

(8) К.₆ представляет собой фтор и К.₈ представляет собой метокси. Варьируемый заместитель К.₉ (1) К.₉ представляет собой С1-С₈алкил, С1-С₄алкокси, моно- или ди(С1-С₄алкил)амино, С₂С4алканоил, С1-С2галогеналкил, С1-С2галогеналкокси, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкил или фенил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, С1С2алкила, С1-С2алкокси, моно- и ди(С1-С2алкил)амино, С1-С2галогеналкила и С1-С2галогеналкокси.

(2) К.₉, представляет собой С₁-С₄алкил, циклопропил или фенил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, С₁-С₂алкила, С₁-С₂алкокси, моно- и ди(С1-С2)алкиламино, С1-С2галогеналкила и С1-С2галогеналкокси.

(3) К.₉ представляет собой С₁-С₄алкил, или циклопропил, или (4) К.₉ представляет собой фенил, замещенный 2 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, С₁-С₂алкила, С₁-С₂алкокси, моно- и ди(С₁-С₂)алкиламино, С₁-С₂галогеналкила и С₁С2галогеналкокси.

(4) К.₉ представляет собой этил, трет-бутил, циклопропил или 2,4-дифторфенил.

(5) К.₉ представляет собой циклопропил.

Любые из вышеуказанных условий можно комбинировать при условии, что в результате получается стабильное соединение формулы I (или его таутомер или подформула). Например, изобретение включает соединения формулы III (подформулы формулы I), в которой выполняются условие (3) для варьируемого заместителя В₅, условие (2) для варьируемого заместителя В₆, условие (8) для варьируемого заместителя В₇, условие (7) для варьируемого заместителя А₈ и условие (4) для варьируемого заместителя В₉, т.е. изобретение включает соединения формулы III

Формула III и их фармацевтически приемлемые соли, в которых варьируемые заместители В₅-В₉ соответствуют определениям, сформулированным ниже.

В₅ представляет собой водород (3).

К.₆ представляет собой фтор или водород (2).

Д- представляет собой группу формул (а)-(е)

в которых

- 18 013244

К.|₅ представляет собой оксо или циано или

К.|₅ представляет собой С₃-С₇циклоалкил, замещенный 0 или 1 С₁-С₂алкильной или аминогруппой, или

К₁₅ представляет собой С₃-С₆алкил или моно- или ди(С₁-С₄алкил)аминоС₁-С₄алкил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси, (С3С₇циклоалкил)С₀-С₂алкила, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₂алкиламино и (гетероциклоалкил)С₀-С₂алкиламино, или

К₁₅ представляет собой моно- или ди(С₃-С₆алкил)(С₀-С₄алкил)амино, или

К₁₅ представляет собой =ΝΚ₁₀ или -(С₀-С₄алкил)(С=О)К₁₀ или -(С₀-С₄алкил)НСН₃(С=О)ОКц, где каждый К₁₀ и К₁₁ представляют собой водород или С₁-С₄алкил.

Я₁₆ представляет собой 0, или 1, или несколько заместителей, независимо выбранных из хлора, фтора, метила, метокси, аминометила, аминоэтила, трифторметила и трифторметокси (8).

А₈ представляет собой СК₈, и К₈ представляет собой метокси (7) и

К.₉, представляет собой этил, трет-бутил, циклопропил или 2,4-дифторфенил (4).

Некоторые соединения формулы I и формулы II обладают сильной противобактериальной, противогрибковой и/или противопротозойной активностью. Конкретные соединения по изобретению демонстрируют минимальные ингибирующие концентрации (МИК) (М1С), составляющие 64 мкг/мл или ниже в отношении §1арйу1ососси8 аигеик и/или Ексйепаа сой в стандартном анализе для определения МИК испытываемого соединения в отношении указанных бактерий, таком как анализ, представленный ниже в примере 9. Значения МИК для предпочтительных соединений формулы I и II составляют 10 мкг/мл или ниже в отношении §1арйу1оссоси8 аигеик и/или Ексйепаа сой. Более предпочтительные соединения формулы I и II показывают значения МИК, составляющие 4 мкг/мл или ниже, или еще более предпочтительно - 1 мкг/мл или ниже, в отношении §1арйу1оссоси8 аигеик и/или Ексйепша сой.

Некоторые соединения формулы I и формулы II представляют собой избирательные противомикробные средства, которые обладают способностью убивать или ингибировать рост и размножение микробных организмов, хотя не действуют или слабо действуют на клетки рыб, земноводных, рептилий, птиц или млекопитающих. Избирательность соединений формулы I и формулы II можно оценить путем определения СС₅₀ (концентрации, при которой наступает гибель 50% клеток) для культивируемых клеток высших животных, таких как рыбы, рептилии, земноводные, птицы или млекопитающие. Некоторые соединения по изобретению характеризуются СС50, которая является более 100-микромолярной для клеток млекопитающих. Некоторые соединения по изобретению характеризуются СС50, более 100микромолярной для культивируемых гепатоцитов человека (йер 2), и характеризуются значениями МИК в отношении §1арйу1оссоси8 аигеик и/или Ексйепаа сой, составляющими 64 мкг/мл или ниже, предпочтительно 10 мкг/мл или ниже, или более предпочтительно 4 мкг/мл или ниже, или ещё более предпочтительно 1 мкг/мл или ниже.

Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, полагают, что противомикробные свойства соединений формулы I и формулы II обусловлены способностью указанных соединений ингибировать активность микробных ДНК-гираз и не действовать (или слабо действовать) на аналогичный фермент топоизомеразу II, присутствующий в высших организмах. Некоторые предпочтительные соединения по изобретению в 100 и более раз более селективны в отношении бактериальных ДНК-гираз, чем в отношении топоизомеразы II млекопитающих, особенно человека.

Соединения с увеличенным терапевтическим диапазоном

Неожиданно было обнаружено, что замещение в соединениях формулы I и формулы II положения К.₈ метокси заместителем увеличивает противомикробную активность соединения в отношении резистентной к метициллину бактерии §1арйу1ососси8 аигеик (МК8А), в то же время, уменьшает клеточную токсичность соединения. Одновременное увеличение активности соединения и уменьшение его токсичности обеспечивает больший терапевтический диапазон соединений формулы I и формулы II, в которых К.₈ представляет собой метоксигруппу; т.е. увеличивается диапазон доз таких соединений, которые будут оказывать полезное действие без вредных побочных эффектов. Противомикробную активность определяют с помощью стандартного анализа для определения МИК соединения в отношении резистентного к метициллину штамма бактерии §1арйу1ососси8 Аигеик (МК8А), такого как предоставлен ниже в примере 9. Терапевтический диапазон определяют с помощью стандартного теста на цитотоксичность, такого как А1атаг Ь1ие тест, представленный в примере 10.

В табл. 1 приводится сравнение противомикробной активности и клеточной токсичности ряда соединений, описанных в настоящем документе, которые содержат метоксизаместитель в положении К.₈ и соединений, которые не содержат метоксизаместитель в положении К₈.

- 19 013244

Таблица 1

	Κ6 = Γ,Κί = Η	К/, = р, Ка = Метокси	Кратное улучшение для соединений с Κβ= метокси
Структура	Стр #	ΜΚ.8Α МИК	Ьер2 СС50	СС50/ МИК	Стр	ΜΚ.8Α МИК	Ьер2 СС$о	сс50/ МИК	МИК	СС50	сс50/ МИК
О'7 ΗΝ^	Α1	3,3	6,6	2,0	38	4,8	27	7,1	0,87	4,1	3,6
’^рГ7	46	4	4,7	1,2	45	2	93	46,5	2,00	19,8	39,6
	114	2	3	1,5	49	4	68	17,0	0,50	22,7	11,3
аЦ/'У*7	52	0,38	0,55	1,4	53	0,1	8,5	85,0	3,80	15,5	58,7
ΑαΆ	61	16	6,1	0,4	58	1,5	61	40,7	10,67	10,0	106,7
η2ν ν—'	64	1	3,1	3,1	63	0,42	11	26,2	2,38	3,5	8,4
/-СГ η2ν \'	68	1	2,3	2,3	67	0,25	11	44,0	4,0	4,8	19Д
—ΜΗ ν—1	80	2	0,57	0,3	76	0,13	27	216,0	16,0	47,4	757,9

Соединение А описано Эбботом в патенте И8 5,071,848, который настоящим включен путем ссылки в данные, относящиеся к соединению А.

Штамм МК.8А. используемый в настоящем исследовании, представляет собой АТСС 700699, от АТТС, Мапаккак УА. Клетки Нер2 имеют АТСС каталожный номер ССЬ-23, Мапаккак УА.

Противомикробные и фармацевтические препараты

Изобретение относится к противомикробным композициям, включающим противобактериальные композиции, содержащие соединение (или его соль) формулы I или формулы II, вместе с носителем, разбавителем или эксципиентом.

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение (или его соль) формулы I или формулы II, вместе с фармацевтически приемлемьм носителем, разбавителем или эксципиентом. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде любой фармацевтически применимой форме, например, в виде аэрозоля, крема, геля, пилюли, капсулы, таблетки, сиропа, трансдермального пластыря или офтальмического раствора.

Соединения и соли формулы I и формулы II можно вводить в виде чистого химического вещества, но предпочтительно вводить их в виде фармацевтической композиции или рецептуры. Соответственно, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами, адъювантами, разбавителями или другими ингредиентами.

Соединения общей формулы I и формулы II можно вводить перорально, местно, парентерально, путем ингаляции или с помощью спрея, сублингвально, трансдермально, буккально, ректально, в виде офтальмического раствора, или иным путем, в стандартных лекарственных рецептурах, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты, адъюванты и среды.

Кроме соединения по изобретению композиции по изобретению могут содержать фармацевтически приемлемый носитель, один или несколько совместимых твердых или жидких наполнителей, разбавителей или инкапсулирующих веществ, которые подходят для введения животному. Носители должны иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность, чтобы подходить для введения животному, которое подвергается лечению. Носитель может быть инертным или он сам может обладать фармацевтической полезностью. Количество носителя, используемого вместе с соединением, является достаточным, чтобы обеспечить практически количество вещества для введения на единицу дозы соединения.

Типичными фармацевтически приемлемыми носителями или их компонентами являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; разновидности крахмала, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и её производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые вещества, способствующие скольжению, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопчатника, кунжутное масло, оливковое масло и куку

- 20 013244 рузное масло; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота, эмульгаторы, такие как Твины; увлажняющие средства, такие как натрийлаурилсульфат; красящие вещества; вкусовые добавки; агенты для таблетирования; консерванты; апирогенная вода; изотонический физиологический раствор и фосфатно-буферные растворы.

В частности, фармацевтически приемлемые носители для системного введения включают сахара, разновидности крахмала, целлюлозу и её производные, солод, желатин, тальк, сульфат кальция, растительные масла, синтетические масла, полиолы, альгиновую кислоту, фосфатно-буферные растворы, эмульгаторы, изотонический физиологический раствор и апирогенную воду. Предпочтительные носители для парентерального введения включают пропиленгликоль, этилолеат, пирролидон, этанол и кунжутное масло.

В фармацевтическую композицию могут быть включены необязательные активные вещества, которые, по существу, не мешают проявлению активности соединения по настоящему изобретению.

Эффективные концентрации одного или нескольких соединений по изобретению, включая их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или другие производные смешивают с подходящими фармацевтическими носителями, эксципиентами, адъювантами или средами. В примерах, в которых соединения проявляют недостаточную растворимость, можно использовать способы солюбилизации соединений. Такие способы известны специалистам в данной области техники и включают (но не ограничиваются ими) использование сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), применение поверхностно-активных веществ, таких как Твин, или растворение в водном бикарбонате натрия. Производные соединений, такие как соли соединений или пролекарства соединений, могут также быть использованы при составлении эффективных фармацевтических композиций.

При смешивании или прибавлении соединения(й) формулы I и/или формулы II, образовавшаяся смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или т.п. Вид полученной смеси зависит от ряда факторов, включающих тип введения, для которого она предназначена, и растворимость соединения в выбранном носителе или среде. Эффективная концентрация, достаточная для ослабления симптомов заболевания, расстройства или состояния, которое подвергается лечению, может быть определена эмпирически.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I и/или формулы II, могут находиться в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, мягких или жестких капсул или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получать любым способом, известным в данной области техники для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, таких как подсластители, вкусовые добавки, красящие вещества и консерванты, с целью получения первоклассных с фармацевтической точки зрения и приятных на вкус препаратов.

Рецептуры для перорального введения содержат от 0,1 до 99% соединения по изобретению и обычно по меньшей мере около 5% (мас.%) соединения по настоящему изобретению. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат от около 25 до около 50% или от 5 до 75% соединения по изобретению.

Рецептуры жидких препаратов

Соединения по изобретению могут быть включены в жидкие композиции для перорального введения, такие как водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры, например. Кроме того, рецептуры, содержащие указанные соединения могут быть представлены в виде сухого продукта для объединения с водой или другой подходящей средой перед употреблением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие агенты (например, сорбитный сироп, метилцеллюлоза, глюкоза/сахар, сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и гидрогенизированные пищевые масла), эмульгаторы (например, лецитин, сорбитанмоноолеат или акациевая камедь), неводные среды, которые могут включать пищевые масла (например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, силиловые сложные эфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт) и консерванты (например, метил или пропил пара-гидроксибензоат и сорбиновая кислота).

Композиции для перорального введения также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, сиропы и т. п. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Рецептуры для перорального введения могут содержать консерванты, вкусовые добавки, подсластители, такие как сахароза или сахарин, вещества, корригирующие вкус, и красящие вещества.

Типичные компоненты носителей для сиропов, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подслащивающими веществами, например, с глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие рецептуры могут также содержать демульцент.

Суспензии

Типичные суспендирующие агенты для суспензий включают метилцеллюлозу, натрийкарбоксиме

- 21 013244 тилцеллюлозу, АУ1СЕЬ ВС-591, трагакант и альгинат натрия; типичные увлажняющие вещества включают лецитин и полисорбат; и типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия.

Водные суспензии содержат активное(ые) вещество(а) в смеси с эксципиентами, подходящими для приготовления водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие агенты, например, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и акациевая камедь; диспергирующие или увлажняющие вещества; природные фосфатиды, например, лецитин или продукты конденсации адкиленоксидов с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, например, гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами - производными жирных кислот и гексита, такими как полиоксиэтиленсорбит, или продукты конденсации этиленоксида неполными сложными эфирами - производными жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбит. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропил-пара-гидроксибензоата.

Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут быть прибавлены подсластители, такие как указанные выше, и вкусовые добавки, чтобы получить приятные на вкус пероральные препараты. Полученные композиции можно сохранять, прибавляя антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота.

Эмульсии

Фармацевтические композиции по изобретению могут также быть в виде эмульсий типа «масло-вводе». Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные смолы, например, акациевую камедь или трагакантовую камедь, природные фосфатиды, например соевые бобы, лецитин и сложные эфиры или неполные сложные эфиры - производные жирных кислот и гексита, ангидридов, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.

Диспергируемые порошки

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии, путем прибавления воды предоставляют активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим веществом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие и увлажняющие вещества и суспендирующие агенты иллюстрируются примерами, уже упомянутыми выше.

Таблетки и капсулы

Таблетки обычно содержат традиционные фармацевтически совместимые адъюванты в качестве инертных разбавителей, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие, такие как крахмал, желатин и сахароза; дезинтегрирующие агенты, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза; вещества, способствующие скольжению, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Глиданты, такие как диоксид кремния, можно применять для улучшения реологических характеристик; красящие вещества, такие как ΡΌ&Ο красители, можно прибавлять для улучшения внешнего вида. Подсластители и вкусовые добавки, такие как аспартам, сахарин, ментол, мята перечная и добавки с фруктовым вкусом, являются адъювантами, применимыми для жевательных таблеток. Капсулы (включающие рецептуры с постепенным высвобождением и рецептуры с замедленным высвобождением) обычно содержат один или несколько твердых разбавителей, описанных выше. Выбор компонентов носителей часто зависит от вторичных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении.

На такие композиции можно также наносить покрытия традиционными способами, обычно покрытия зависят от рН и времени, так что соединение по изобретению высвобождается в желудочнокишечном тракте вблизи желательного места применения или высвобождается в разное время, продлевая требуемое действие. Такие лекарственные формы обычно включают (но не ограничиваются ими) одно или несколько вспомогательных веществ, таких как ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлоза, покрытия Эудрагит (Еийтадй), воски и шеллак.

Рецептуры для перорального применения также могут представлять собой твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент находится в смеси с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягкие желатиновые капсулы в которых активный ингредиент находится в смеси с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Рецептуры для инъекций и парентерального введения

Фармацевтические композиции могут быть изготовлены в виде стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Такая суспензия может быть приготовлена в соответствии с известным уровнем

- 22 013244 техники с помощью подходящих диспергирующих и увлажняющих веществ и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильные препараты для инъекций могут также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых сред и растворителей, которые можно использовать, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно применять любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, при получении препаратов для инъекций применимы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Соединения формулы I и формулы II можно вводить парентерально в стерильной среде. Парентеральное введение включает подкожные инъекции, методики внутривенной, внутримышечной интратекальной инъекции или инфузии. Лекарство, в зависимости от используемой среды и концентрации, может быть или суспендировано, или растворено в среде. Предпочтительно, чтобы в среде можно было растворить адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные вещества. В композициях для парентерального введения носитель составляет по меньшей мере около 90% (мас.) общей композиции.

Суппозитории

Соединения формулы I и формулы II можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции можно получать смешиванием лекарства с подходящим эксципиентом, не вызывающим раздражения, который представляет собой твердое вещество при обычных температурах, но становится жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарство. Такими веществами являются кокосовое масло и полиэтиленгликоли.

Рецептуры для местного введения

Соединения по изобретению могут входить в состав препаратов для местного или топикального применения, например, для местного нанесения на кожу и слизистые оболочки (например, в глазу), в виде гелей, кремов и лосьонов и для нанесения в глаз или для интрацистернального или интраспинального применения. Композиции для местного введения по настоящему изобретению могут быть в любых формах, включающих, например, растворы, кремы, мази, гели, лосьоны, молочко, средства для очистки, увлажнители, спреи, кожные пластыри и т.п.

Такие растворы могут быть приготовлены как 0,01-10% изотонические растворы (рН около 5-7) с соответствующими солями. Соединения по изобретению можно также изготовить в виде трансдермального пластыря для трансдермального введения.

Композиции для местного введения, содержащие активное соединение, можно смешивать с множеством веществ-носителей, хорошо известных в данной области техники, такими, например, как вода, спирты, гель алоэ вера, алантоин, глицерин, масла с витаминами А и Е, минеральное масло, пропиленгликоль, РРС-2 миристилпропионат и т.п.

Другие вещества, подходящие для применения в качестве носителей в препаратах для местного введения включают, например, смягчающие средства, растворители, гигроскопические вещества, загустители и порошки. Примеры каждого из указанных типов веществ, которые можно использовать по отдельности или в виде смесей одного или нескольких веществ приводятся ниже.

Смягчающие средства, такие как стеариловый спирт, глицерилмонорицинолеат, глицерилмоностеарат, пропан-1,2-диол, бутан-1,3-диол, норковый жир, цетиловый спирт, изопропилизостеарат, стеариновая кислота, изобутилпальмитат, изоцетилстеарат, олеиловый спирт, изопропиллаурат, гексиллаурат, децилолеат, октадекан-2-ол, изоцетиловый спирт, цетилпальмитат, диметилполисилоксан, ди-нбутилсебацат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилстеарат, бутилстеарат, полиэтиленгликоль, метиленгликоль, ланолин, сезамовое масло, кокосовое масло, арахисовое масло, касторовое масло, ацетилированные спирты ланолина, вазелин, минеральное масло, бутилмиристат, изостеариновая кислота, пальмитиновая кислота, изопропиллинолеат, лауриллактат, миристиллактат, децилолеат и миристилмиристат; пропелленты, такие как пропан, бутан, изобутан, простой диметиловый эфир, диоксид углерода, закись азота; растворители, такие как этиловый спирт, метиленхлорид, изопропанол, касторовое масло, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилсульфоксид, диметилформамид, тетрагидрофуран; увлажнители (смачивающие вещества), такие как глицерин, сорбит, 2-пирролидон-5-карбоксилат натрия, растворимый коллаген, дибутилфталат и желатин; и порошки, такие как мел, тальк, фуллерова глина, каолин, крахмал, смолы, коллоидный диоксид кремния, полиакрилат натрия, смектиты тетраалкиламмония, смектиты триалкилариламмония, химически модифицированный магнийалюминийсиликат, органически модифицированную монтмориллонитовую глину, гидратированный силикат алюминия, пирогенный кремнезем, карбоксивинилполимер, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и этиленгликольмоностеарат.

Соединения по изобретению можно также вводить местно в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из разнообразных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

- 23 013244

Другие рецептуры

Другие композиции, применимые для обеспечения системной доставки рассматриваемых соединений, включают сублингвальные, буккальные и назальные лекарственные формы. Такие композиции обычно содержат одно или несколько растворимых веществ-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит и связующие, такие как акациевая камедь, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. В такие композиции могут также быть включены глиданты, скользящие вещества, подсластители, красящие вещества, антиоксиданты, вкусовые добавки, описанные выше.

Композиции для ингаляции обычно могут предоставляться в форме раствора, суспензии или эмульсии, которые можно вводить в виде сухого порошка или в виде аэрозоля с помощью обычно применяемого пропеллента (например, дифтордихлорметана или трихлорфторметана).

Дополнительные компоненты

Композиции по настоящему изобретению могут также необязательно содержать усилитель активности. Усилитель активности может быть выбран из широкого разнообразия молекул, которые действуют различным образом и усиливают противомикробные эффекты соединений по настоящему изобретению. Конкретные типы усилителей активности включают вещества, способствующие проникновению через кожу, и вещества, усиливающие всасывание.

Фармацевтические композиции по изобретению могут также содержать дополнительные активные вещества, которые могут быть выбраны из широкого разнообразия молекул, которые могут действовать различными путями и усиливать противомикробные и лечебные эффекты соединения по настоящему изобретению. Такие другие необязательные активные вещества (когда они присутствуют) обычно применяют в композициях по изобретению в количестве от около 0,01 до около 15%. В некоторых вариантах осуществления изобретения содержание таких веществ составляет от около 0,1 до около 10 мас.%. Другие варианты осуществления изобретения содержат указанные вещества в количестве от около 0,5 до около 5 мас.%.

Рецептуры в упаковке

Изобретение включает фармацевтические рецептуры в упаковке. Такие рецептуры в упаковке включают фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько соединений или солей формулы I или формулы II, в контейнере и инструкции для применения композиции для лечения животного (обычно человека), страдающего от инфекции микроорганизмами, или для профилактики инфекции микроорганизмами у животного.

Инструкции могут представлять собой инструкции по применению композиций для лечения бактериальной, микоплазменной или протозойной инфекции. Например, инструкции могут представлять собой инструкции по применению композиции для лечения инфекций мочевыводящих или половых путей, таких как пиелонефрит, цервикальные гонококковые инфекции, цистит, уретральные хламидийные инфекции, цервикальные хламидийные инфекции, уретральные гонококковые инфекции и простатит, респираторные инфекции, такие как инфекции нижних дыхательных путей, острый синусит, острые обострения хронического бронхита, внебольничная пневмония и внутрибольничная пневмония, кожные инфекции, такие как инфекции структуры кожи, импетиго, фолликулит, фурункулы, синдром ошпаренной кожи и целлюлит, и другие инфекции, такие как инфекции костей, инфекции суставов, инфекционная диарея, брюшной тиф, внутрибрюшинные инфекции, гинекологические инфекции, включающие синдром токсического шока, инфекции, относящиеся к почечной лоханке и послеоперационные инфекции. Инструкции могут представлять собой инструкции по применению композиции для лечения больных, страдающих от бактериальной инфекции, например инфекции 8. аигеик.

С учетом всего вышеизложенного соединения по изобретению можно вводить по отдельности или в виде смесей, и композиции могут, кроме того, включать дополнительные лекарственные вещества или эксципиенты, соответствующие показаниям.

Способы лечения

Изобретение включает способы профилактики и лечения инфекций микроорганизмами, конкретно бактериальных и протозойных инфекций, путем введения эффективного количества одного или нескольких соединений формулы I и формулы II животному с повышенным риском инфекции микроорганизмами или страдающему от такой инфекции. Животное может представлять собой рыбу, земноводное, рептилию или птицу, но предпочтительно - млекопитающее. Особенно предпочтительны способы лечения и профилактики микробных инфекций у скота, домашних животных и человека.

Соединения, раскрываемые в настоящей заявке, применимы для профилактики и лечения бактериальных инфекций у животных. Кроме того, соединения по изобретению могут быть использованы для лечения множества состояний, которые не относят к бактериальным инфекциям. Они включают заболевания и нарушения, вызванные грибковыми инфекциями, микоплазменными инфекциями, протозойными инфекциями или другие состояния, в которых участвуют вызывающие инфекцию организмы.

В некоторых обстоятельствах эффективным количеством соединения формулы I или формулы II может быть количество, достаточное для ослабления симптомов инфекции микроорганизмами. Альтернативно эффективным количеством соединения формулы I может быть количество, достаточное для зна

- 24 013244 чительного уменьшения количества микроорганизма или антител против него, определяемых в тканях или физиологических жидкостях больного.

Способы лечения включают также ингибирование репликации микроорганизмов ίη νίνο у животного с повышенным риском инфекции микроорганизмами или страдающего от такой инфекции путем введения достаточной концентрации соединения формулы I или формулы II для подавления жизнеспособности бактерий ίη νίΐτο. Под выражением достаточная концентрация вводимого больному соединения подразумевается концентрация соединения в организме животного, доступная для предотвращения инфекции или борьбы с инфекцией. Такую концентрацию определяют экспериментально, например, путем определения концентрации соединения в крови, или теоретически - путем вычисления биодоступности. Количество соединения, достаточное для подавления жизнеспособности бактерий ίη νίΐτο, можно определить традиционным анализом жизнеспособности (выживаемости) бактерий, таким как анализ минимальной ингибирующей концентрации (МИК), описанный в примере 9, который приводится ниже. Изобретение также включает применение соединения формулы I и формулы II в профилактических видах терапии. В контексте профилактического или превентивного лечения эффективным количеством соединения по изобретению является количество, достаточное для значительного уменьшения риска инфицирования микроорганизмами у животного, подвергаемого лечению.

Соединения по изобретению особенно полезны для лечения и профилактики инфекционных заболеваний. Они включают, например, глазные инфекции, такие как конъюнктивит; инфекции мочевыводящих и половых путей, такие как осложненные инфекции мочевыводящих путей, острые инфекции мочевыводящих и половых путей, такие как пиелонефрит, цервикальные гонококковые инфекции, цистит, уретральные хламидийные инфекции, цервикальные хламидийные инфекции, уретральные гонококковые инфекции и простатит, респираторные инфекции, такие как инфекции нижних дыхательных путей, острый синусит, острые обострения хронического бронхита, внебольничная пневмония и внутрибольничная пневмония, кожные инфекции, такие как инфекции структуры кожи, импетиго, фолликулит, фурункулы, синдром ошпаренной кожи и целлюлит, и другие инфекции, такие как инфекции костей, инфекции суставов, инфекционная диарея, брюшной тиф, внутрибрюшинные инфекции, гинекологические инфекции, включающие синдром токсического шока, инфекции, относящиеся к почечной лоханке, и послеоперационные инфекции.

Описанные соединения применимы для лечения инфекций, вызванных следующими микроорганизмами:

аэробными грамположительными микроорганизмами, включающими, но не ограниченными Еп1етососсик Гаесайк, Еп1етососсик Гаесшт, 81арйу1ососсик аигеик (включая резистентный к метициллину 8. аигеик), 81арйу1ососсик ер1бетш1б1к, 81арйу1ососсик карторйуйсик, 81тер1ососсик рпеишошае, 81тер1ососсик руодепек, 81арйу1ососсик йаето1уйсик и 81арйу1ососсик йопшок;

аэробными грамотрицательными микроорганизмами, включающими, но не ограниченными Сатру1оЬас1ет |е|ип1, СйтоЬас1ет бшегкик, СйтоЬас1ет Гтеипбп, Еп1етоЬас1ет с1оасае, ЕксйепсЫа сой, Наеторййик тПиен/ае, Наеторййик раташПиепхае, К1еЬк1е11а рпеитошае, Могахе11а са1аггйа11к, Могдапе11а тотдапи, Ие188ет1а допоттйоеае, Рто1еик шйаЬШк, Рто1еик хи1дапк, Ргслзйепаа гейдеп, Ргслзйепаа кШагйт Ркеиботопак аетидшока, 81епо1торйотопак та11орЫ1а, 8а1топе11а 1урЫ, 8еггайа тагсексепк, 8Ыде11а Ьоуби, 8Ыде11а букеп1епае, 8Ыде11а Пехпеп, 8Ыде11а коппе1, Асше1оЬас1ет !^оГГ1, Аеготопак йубторййа, Еб^атбк1е11а 1атба, Еп1етоЬас1ет аегодепек, К1еЬк1е11а оху1оса, Ьедюпе11а рпеиторййа, Рак1еше11а тийоаба, 8а1топе11а еп1епйб1к, У1Ьгю сйо1етае, У1Ьтю ратайаето1уйсик, У1Ьтю ^'111114x11^ Уегкойа еп1ет осоййса и Н. Ру1ош;

небактериальными микроорганизмами: Мусор1акта, Ьедюпе11а и СЫатуЛа.

Для лечения вышеуказанных состояний применимы дозировки порядка от около 0,1 до около 140 мг на килограмм массы тела в день (около 0,5 мг до около 7 г на больного в день). Количество активного ингредиента, которое можно объединять с веществами-носителями для получения монолитной лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от организма-хозяина, который получает лечение, и конкретного способа введения. Стандартные лекарственные формы обычно содержат от около 1 до около 500 мг активного ингредиента.

Частоту введения дозы можно также варьировать в зависимости от используемого соединения и конкретного заболевания, подвергаемого лечению. Однако для лечения наиболее инфекционных заболеваний предпочтительна схема приема, составляющая 4 раза в день или меньше, и особенно предпочтительна схема приема 1 или 2 раза в день.

Однако следует понимать, что конкретная дозировка для любого конкретного больного будет зависеть от множества факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, режима питания, времени введения, способа введения, скорости выведения, комбинации лекарств и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого терапевтическому лечению.

Комбинированное введение

Соединения по изобретению можно также применять в комбинации с другими фармацевтически активными веществами, такими как противобактериальные средства, противовирусные средства, противогрибковые средства, противовоспалительные средства, интерферон, ингибиторы выкачивающего насо

- 25 013244 са и ингибиторы бета-лактамазы. Антибиотики включают любую молекулу, которая склонна предотвращать, ингибировать или разрушать жизнеспособность микроорганизмов и в качестве таковых включает антибактериальные средства, противогрибковые средства, противовирусные средства и средства против паразитов.

Фармацевтические композиции по изобретению включают монолитные лекарственные формы, содержащие соединение формулы I и/или формулы II и один или несколько других активных веществ, лекарственные формы, содержащие более одного соединения формулы I и/или формулы II и отдельное введение соединения формулы I и/или формулы II и ещё одного активного вещества.

Перечисленные ниже активные вещества, которые применимы в комбинациях по изобретению, могут быть выделены из организма, который продуцирует указанное вещество, или синтезированы способами, известными специалистам средней квалификации в области медицинской химии, или могут быть приобретены из коммерческих источников.

Антибактериальные антибиотики включают (но не ограничиваются перечисленными ниже) пенициллины, цефалоспорины, карбацефемы, цефамицины, карбапенемы, монобактамы, аминогликозиды, гликопептиды, хинолоны, тетрациклины, макролиды и фторхинолоны (см. таблицу ниже). Примеры антибиотиков включают (но не ограничиваются перечисленными ниже) пенициллин С (Регистрационный номер СА8: 61-33-6); метициллин (Регистрационный номер СА8: 61-32-5); нафциллин (Регистрационный номер СА8: 147-52-4); оксациллин (Регистрационный номер СА8: 66-79-5); клоксациллин (Регистрационный номер СА8: 61-72-3); диклоксациллин (Регистрационный номер СА8: 3116-76-5); ампициллин (Регистрационный номер СА8: 69-53-4); амоксициллин (Регистрационный номер СА8: 26787-78-0); тикарциллин (Регистрационный номер СА8 : 34787-01-4); карбенициллин (Регистрационный номер СА8: 4697-36-3); мезлоциллин (Регистрационный номер СА8: 51481-65-3); азлоциллин (Регистрационный номер СА8: 37091-66-0); пиперациллин (Регистрационный номер СА8: 61477-96-1); имипенем (Регистрационный номер СА8: 74431-23-5); азтреонам (Регистрационный номер СА8: 78110-38-0); цефалотин (Регистрационный номер СА8: 153-61-7); цефазолин (Регистрационный номер СА8: 25953-19-9); цефаклор (Регистрационный номер СА8: 70356-03-5); цефамандол формиат натрия (Регистрационный номер СА8: 42540-40-9); цефокситин (Регистрационный номер СА8: 35607-66-0); цефуроксим (Регистрационный номер СА8: 55268-75-2); цефоницид (Регистрационный номер СА8: 61270-58-4); цефметазол (Регистрационный номер СА8: 56796-20-4); цефотетан (Регистрационный номер СА8: 69712-56-7); цефпрозил (Регистрационный номер СА8: 92665-29-7); лоракарбеф (Регистрационный номер СА8: 121961-22-6); цефетамет (Регистрационный номер СА8: 65052-63-3); цефоперазон (Регистрационный номер СА8: 62893-190); цефотаксим (Регистрационный номер СА8: 63527-52-6); цефтияоксим (Регистрационный номер СА8: 68401-81-0); цефтриаксон (Регистрационный номер СА8: 73384-59-5); цефтазидим (Регистрационный номер СА8: 72558-82-8); цефепим (Регистрационный номер СА8: 88040-23-7); цефиксим (Регистрационный номер СА8: 79350-37-1); цефподоксим (Регистрационный номер СА8: 80210-62-4); цефсулодин (Регистрационный номер СА8: 62587-73-9); флероксацин (Регистрационный номер СА8: 79660-72-3); налидиксовую кислоту (Регистрационный номер СА8: 389-08-2); норфлоксацин (Регистрационный номер СА8: 70458-96-7); ципрофлоксацин (Регистрационный номер СА8: 85721-33-1); офлоксацин (Регистрационный номер СА8: 82419-36-1); эноксацин (Регистрационный номер СА8: 74011-58-8); ломефлоксацин (Регистрационный номер СА8: 98079-51-7); циноксацин (Регистрационный номер СА8: 28657-80-9); доксициклин (Регистрационный номер СА8: 564-25-0); миноциклин (Регистрационный номер СА8: 10118-90-8); тетрациклин (Регистрационный номер СА8 : 60-54-8); амикацин (Регистрационный номер СА8: 37517-28-5); гентамицин (Регистрационный номер СА8: 1403-66-3); канамицин (Регистрационный номер СА8: 8063-07-8); нетилмицин (Регистрационный номер СА8: 56391-56-1); тобрамицин (Регистрационный номер СА8: 32986-56-4); стрептомицин (Регистрационный номер СА8: 57-92-1); азидромицин (Регистрационный номер СА8: 83905-01-5); кларитромицин (Регистрационный номер СА8: 81103-11-9); эритромицин (Регистрационный номер СА8: 114-07-8); эритромицина эстолат (Регистрационный номер СА8: 3521-62-8); эритромицина этилсукцинат (Регистрационный номер СА8: 41342-53-4); эритромицина глюкогептонат (Регистрационный номер СА8: 23067-13-2); эритромицина лактобионат (Регистрационный номер СА8: 3847-29-8); эритромицина стеарат (Регистрационный номер СА8: 643-22-1); ванкомицин (Регистрационный номер СА8: 1404- 90-6); тейкопланин (Регистрационный номер СА8: 61036-64-4); хлорамфеникол (Регистрационный номер СА8: 56-75-7); клиндамицин (Регистрационный номер СА8: 18323-44-9); триметоприм (Регистрационный номер СА8: 738-70-5); сульфаметоксазол (Регистрационный номер СА8: 723-46-6); нитрофурантоин (Регистрационный номер СА8: 67-20-9); рифампин (Регистрационный номер СА8: 13292-46-1); мупироцин (Регистрационный номер СА8: 12650-69-0); метронидазол (Регистрационный номер СА8: 443-48-1); цефалексин (Регистрационный номер СА8: 15686-71-2); рокситромицин (Регистрационный номер СА8: 80214-83-1); Со-амоксиклавуанат; комбинации пиперациллина и тазобактама; и их различные соли, кислоты, основания и другие производные.

Противогрибковые средства включают (но не ограничиваются перечисленными ниже) амфотерицин В, кандицидин, дермостатин, филипин, фунгихромин, хачимицин, хамицин, лусенсомицин, мепартрицин, натамицин, нистатин, пецилоцин, перимицин, азасерин, грисеофулвин, олигомицины, неомицин, пирролнитрин, сикканин, туберцидин, виридин, бутенафин, нафтифин, тербинафин, бифоназол, бутоко

- 26 013244 назол, хлордантоин, хлормидазол, клоконазол, клотримазол, эконазол, энилконазол, фентиконазол, флутримазол, изоконазол, кетоконазол, ланоконазол, миконазол, омоконазол, оксиконазол, сертаконазол, сулконазол, тиоконазол, толциклат, толиндат, толнафтат, флуконазол, интраконазол, саперконазоле, терконазол, акризорцин, аморолфин, бифенамин, бромсалицилхлоранилид, буклосамид, пропионат кальция, хлорфенезин, циклопирокс, клоксиквин, копарафинат, диамтазол, экзаламид, флуцитозин, халетазол, гексетидин, лофлукарбан, нифурател, йодид калия, пропионовую кислоту, пиритион, салициланилид, пропионат натрия, сулбентин, тенонитрозол, триацетин, джиотион, ундециленовую кислоту и пропионат цинка.

Противовирусные средства включают (но не ограничиваются перечисленными ниже) ацикловир, цидофовир, цитарабин, дидеоксиаденозин, диданозин, эдоксудин, фамцикловир, флоксуридин, ганцикловир, идоксуридин, инозин, пранобекс, ламивудин, МАОИ, пенцикловир, соривудин, ставудин, трифлуридин, валацикловир, видарабин, залцитабин, зидовудин, ацеманнан, ацетиллеуцин, амантадин, амидиномицин, делавирдин, фоскарнет, индинавир, интерферон-α, интерферон-β, интерферон-γ, кетоксал, лизоцим, метисазон, мороксидин, невирапин, подофиллотоксин, рибавирин, римантадин, ритонавир, саквинавир, стайлимицин, статолон, тромантадин и ксеназоевую кислоту.

Противовоспалительные средства включают ЕпГепаиис кислоту, этофенамат, флуфенаминовую кислоту, изониксин, меклофенаминовую кислоту, мефенаминовую кислоту, нифлумовую кислоту, талнифлумат, терофенамат, толфенамовую кислоту, ацеклофенак, ацеметацин, алклофенак, амфенак, амтолмецин, гуацил, бромфенак, буфексамак, амтолметин гуацил, бромфенак, буфексамак, цинметацин, клопирак, диклофенак, этодолак, фелбинак, фенклозиновую кислоту, фентиазак, глукаметацин, ибуфенак, индометацин, изофезолак, изоксепак, лоназолак, метиазиновую кислоту, мофезолак, оксаметацин, пиразолак, проглуметацин, сулиндак, тиарамид, толметин, тропесин, зомепирак, бумадизон, бутибуфен, фенбуфен, ксенбуцин, клиданак, кеторолак, тиноридин, алминопрофен, беноксапрофен, бермопрофен, буклоксовую кислоту, карпрофен, фенопротен, флуноксапрофен, флурбипрофен, ибупрофен, ибупроксам, индопрофен, кетопрофен, локсопрофен, напроксен, оксапрозин, пикетопрофен, пирпрофен, пранопрофен, протизиновую кислоту, супрофен, тиапрофеновую кислоту, ксимопрофен, залтопрофен, дифенамизол, эпиризол, апазон, бензпиперилон, фепразон, мофебутазон, моразон, оксифенбутазон, фенилбутазон, пипебузон, пропифеназон, рамифеназон, суксибузон, тиазолинобутазон, ацетаминосалол, аспирин, бенорилат, бромсалигенин, ацетилсалицилат кальция, дифлунисал, этерсалат, фендосал, гентизиновую кислоту, салицилат гликоля, ацетилсалицилат лизина, мезаламин, салицилат морфолина, Ьнафтилсалицилат, олсалазин, парсалмид, фенилацетилсалицилат, фенилсалицилат, салацетамид, салициламид О-уксусной кислоты, салсалат, сулфасалазин, ампироксикам, дроксикам, изоксикам, лорноксикам, пироксикам, теноксикам, эпсилон-ацетамидокапроновую кислоту, 8-аденозилметионин, 3-амино-4-гидроксимасляную кислоту, амиксетрин, бендазак, бензидамин, альфа-бисаболол, буколом, дифенпирамид, дитазол, эморфазон, фепрадинол, гуазулен, набуметон, нимесулид, оксасепрол, паранилин, перизоксал, проквуазон, супероксид дисмутазы, тенидап, зилеутон, 21-ацетоксипрегненолон, алклометазон, алгестон, амцинонид, беклометазон, бетаметазон, будесонид, хлорпреднизон, клобетазол, клобетазон, клокортолон, клопреднол, кортикостерон, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, десонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, эноксолон, флуазакорт, флуклоронид, флуметазон, флунизолид, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, флуокортин бутил, флукортолон, фторметолон, флуперолон ацетат, флупредниден ацетат, флупреднизолон, флурандренолид, флутиказон пропионат, формокортал, халцинонид, галобетазол пропионат, галометазон, галопредон ацетат, гидрокортамат, гидрокортизон, лотепреднол этабонат, мазипредон, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, мометазон фуроат, параметазон, предникарбат, преднизолон, преднизолон 25-дитиламиноацетат, преднизолон натрийфосфат, преднизон, преднивал, преднилиден, римексолон, тиксокотол, триамцинолон, триамцинолон ацетонид, триамцинолон бенетонид и триамцинолон гексацетонид.

Соединения по изобретению можно объединить с одним или несколькими ингибиторами беталактамаз при их использовании в комбинации с антибиотиками бета-лактамного типа, такими как пенициллин или цефалоспорины. Ингибиторы бета-лактамаз включают клавулановую кислоту, сальбактам, сультамициллин и тазобактам, но не ограничиваются ими.

Соединения по изобретению можно также объединить с одним или несколькими ингибиторами выкачивающей помпы, такими как хиназолиноновые ингибиторы выкачивающего насоса, такими как йорнитин-й-гомофенилаланин-3-аминохинолин, Рйе-Агд-Ь-нафтиламид, пропафенон, фенотиазин или тиоксантеновый ингибитор выкачивающего насоса, 1-аза-9-оксафлуорен, Ы-[4-[2-(3,4-дигидро-6,7диметокси-2(1Н)-изохинолинил)этил]фенил]-9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид, резерпин, милбемицин, цинхонин, верапамил, Ь-фенилаланил-Ы-2-нафталинил-Ь-аргининамид (и аналоги), 5'-метоксигиднокарпин-Э, метилксантины, ЕК506, циклоспориновый ингибитор выкачивающего насоса, нокардамин и другие боковые рофоры, амиодарон, циклоспорин А, Во11-2933 (ОМЭР), хинидин и оптические изомеры пропранолола, хинин (801) и хинидин, хинин-10,11-пероксид, кверцетин, амитриптилин, производные таксуспина С, эмодин, МС-002434; агостерол А; феофорбид; пиридохинолины, такие как 2,2'-[(2,8,10-триметилпиридо[3,2-д]хинолин-4,6-диил)бис(окси)]бис-Ы,Ы-диметилэтанамин, гитонавир и гемфиброзил.

- 27 013244

Синтез соединений

Соединения по изобретению получают способами, хорошо известными специалистам в области химического органического синтеза. Исходные вещества, используемые при получении соединений по изобретению, известны, синтезируются известными способами или коммерчески доступны.

Специалист в области органической химии может легко осуществлять стандартные операции с органическими соединениями без дополнительных инструкций.

Специалист легко поймет, что определенные реакции лучше проводить, когда другие функциональные группы в соединении замаскированы или защищены, таким образом увеличивается выход и/или предотвращаются любые нежелательные побочные реакции. Специалист часто использует защитные группы, чтобы добиться такого повышения выходов или не допустить нежелательных реакций. Указанные реакции описаны в литературе и также входят в объем знаний специалиста.

Соединения по изобретению могут иметь один или несколько хиральных центров. В результате можно избирательно получить один оптический изомер, включая диастереомеры и энантиомеры, преобладающий над другим, например, используя хиральные исходные вещества, катализаторы или растворители, или можно получить оба стереоизомера или оба оптических изомера, включающие диастереомеры и энантиомеры одновременно (рацемическую смесь). Так как соединения по изобретению могут существовать в виде рацемических смесей, смеси оптических изомеров, включающих диастереомеры и энантиомеры, или смеси стереоизомеров могут быть разделены известными методами, такими как использование хиральных солей и хиральной хроматографии.

Кроме того, нельзя не отметить, что один оптический изомер, включая диастереомер и энантиомер, или стереоизомер может иметь более подходящие свойства по сравнению с другими. Когда здесь рассматривается рацемическая смесь, предполагается, что она содержит два оптических изомера, включающих диастереоизомеры и энантиомеры, или один стереоизомер, по существу не содержит другого.

Изобретение включает также все энергетически доступные конформационные и торсионные изомеры раскрываемого соединения.

Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется нижеследующими примерами, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения. Содержание всех ссылок, патентов и опубликованных патентных заявок, цитируемых в настоящей заявке, включено в нее путем ссылки.

Примеры сокращений

В схемах реакций и синтетических примерах, которые излагаются ниже, используют следующие сокращения. Это не означает, что приведенный список является всеобъемлющим списком сокращений, используемых в данной заявке; дополнительные стандартные сокращения, которые легко понятны специалистам в области органического синтеза, также могут применяться в схемах синтезов и примерах.

(Вос)₂О - Ди-трет-бутилдикарбонат

СЬх-С1 - Бензилоксикарбонилхлорид т-СРВА - м-Хлорпероксибензойная кислота

ДМФА - Ν,Ν-Диметилформамид

ДМСО - Диметилсульфоксид

Εΐ₃Ν - Триэтиламин

ЕьО - Диэтиловый эфир

ЕЮН - Этанол

ЕЮАс - Этилацетат

ЕЭА - Диизопропиламид лития

РР11₃ - Трифенилфосфин

ПТСХ - Препаративная тонкослойная хроматография

1-ВиОК - трет-Бутилат калия

Т§С1 - Тозилхлорид

ТФУ - Трифторуксусная кислота

ТГФ - Тетрагидрофуран

Общие методики

Все реакции в неводных средах осуществляют в атмосфере сухого газообразного аргона (99,99%), используя стеклянную посуду, высушенную в печи или в пламени. Синтезы при содействии микроволнового излучения проводят в микроволновом реакторе, выпускаемом промышленностью (фирма «Όίδсоует 8у§1ет», СЕМ Сотрогайоп). Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на стеклянных пластинах с нанесенным силикагелем 60 (Е₂₅₄) фирмы «Мегск». Колоночную флэшхроматографию осуществляют на силикагеле 60 (Е₂₅₄) (230-400 меш) (Е₂₅₄) фирмы «Мегск». ЯМР спектры записывают при температуре окружающей среды на спектрометре «Вгикег Ауапсе 300» (¹Н при 300,1 МГц, ¹³С при 75,5 МГц и ¹⁹Е при 282,4 МГц). Химические сдвиги ¹Н и ¹³С приводятся в миллионных долях (δ) относительно тетраметилсилана как внешнего стандарта и привязываются к сигналам остаточных протонов в дейтерированном растворителе. Химические сдвиги ¹⁹Р приводятся в миллионных долях (δ) относительно фтортрихлорметана как внешнего стандарта. Отнесение данных ЯМР базируется

- 28 013244

1 1 Л 1 1 Λ на экспериментах с использованием двумерной корреляции ( Н- Н СО8У, Н- С НМОС, Н- С НМВС и ¹Н-¹Н ΝΟΕ8Υ) и на обычных характеристиках ЯМР-спектров (значения констант спин-спинового взаимодействия и химических сдвигов). Аналитическую ВЭЖХ проводят на колонке ΥΜί.' Раск Рго С18 50 х 4,6 мм 5 мкм с изократическим элюированием в течение 0,24 мин смесью Н₂О:СΗ₃СN (90:10), содержащей 0,1% ТФУ, с последующим 4-минутным элюированием с линейным градиентом от 90:10 до 10:90 при скорости потока 2,5 мл/мин с УФ-детектированием при 254 нм. Если не указано иное, препаратив ную ВЭЖХ осуществляют на колонке ΥМС Раск Рго С18 150 х 20,0 мм 5 мкм с изократическим элюированием в течение 0,24 мин смесью Н₂О:СН₃С№ (97:3), содержащей 0,1% ТФУ с последующим 10минутным элюированием с линейным градиентом от 97:3 до 0:100 при скорости потока 18,0 мл/мин с УФ-детектированием при 254 нм. Масс-спектры низкого разрешения записывают на приборе «Тйегто Ешшдаи 8игуеуог М8О» (работающем в режиме АРС1), снабженном жидкостным хроматографом «Сйзоп». Если не указано иное, квазимолекулярные ионы [М + Н]⁺, наблюдаемые в масс-спектрах низкого разрешения, представляют собой основные пики. Элементный анализ выполняют на приборе «А11апйс М1сго1аЬ, 1пс.» Щогсгокк, СА).

Пример 1. Получение 8-метоксизамещенных 9Н-изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4-дионов 8-Метоксизамещенные 9Н-изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4-дионы получают из соответствующих основных промежуточных соединений (1-4) по схеме синтеза, показанной ниже.

1. Υ = Р, Х = С!, А = N

2. Υ = Ρ,Χ=Ρ, А = СН

3. Υ = Р, Х = Р, А = СОМе

4. Υ = Η,Χ = Р. А=СОМе

Пример 2. Синтез соединений формул 1 и 2

7-Хлор-9-циклопропил-6-фтор-9Н-1-тиа-2,8,9-триазациклопента[Ь]нафталин-3,4-дион (1) получают из этил 2,6-дихлор-5-фторникотинилацетата по методике Чу и Клайборна (СЬи, Ό. Т. ^.; С1а1Ьоте, А. К. 1. Не1егосус1. Сйет. 1990, 27, 1191-1195). 9-Циклопропил-6,7-дифтор-9Н-изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4дион (2) получают из 2,4,5-трифторбензойной кислоты по методике Чу (СЬи, Ό. Т. 1. Не1егосус1. Сйет. 1990, 27, 839-843).

Пример 3. Синтез 9-циклопропил-6,7-дифтор-8-метокси-9Н-изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4-диона (соединение 3)

9-Циклопропил-6,7-дифтор-8-метокси-9Н-изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4-дион (3) получают по схеме синтеза, представленной ниже.

- 29 013244

Стадия 1. Синтез 2,4,5-трифтор-3-метоксибензоилхлорида (А)

Смесь 2,4,5-трифтор-3-метоксибензойной кислоты (154 мг, 0,75 ммол) и тионилхлорида (8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удаляют в вакууме и образующийся остаток используют непосредственно на следующей стадии синтеза.

Стадия 2. Синтез (2)-этил-3-гидрокси-3-(2,4,5-трифтор-3-метоксифенил)акрилата (В)

Соединение В получают по общему методу Веренга и Шкульника (^1егепда, ^.; 8кц1шск, Η. I. 1. Огд. С11еш. (1979) 44: 310-311). н-Бутиллитий (1,6 М в смеси гексанов) прибавляют к охлажденному (-78°С) тетрагидрофурановому раствору (10 мл), содержащему моноэтиловый эфир малоновой кислоты (180 мкл, 1,50 ммол) и 2,2'-бипиридил (~1 мг в качестве индикатора). Во время прибавления нбутиллития температуре реакционной смеси позволяют подняться приблизительно до -5°С. При -5°С в течение 5-10 мин прибавляют достаточное количество н-бутиллития (2,8 мл, 4,48 ммол) до устойчивой розовой окраски. Раствор 2,4,5-трифтор-3-метоксибензоилхлорида (0,75 ммол, см. выше) в тетрагидрофуране (~ 3 мл) прибавляют одной порцией к реакционной смеси, повторно охлажденной до -78°С. Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (50 мл) и гасят 1М водным раствором хлористо-водородной кислоты. Органический слой промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия (2 х 30 мл), затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 х 50 мл), сушат над сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении и получают продукт-сырец. Полученное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (элюирование 20% раствором об./об. этилацетата в смеси гексанов) и получают чистое соединение В в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС13): (енол, преобладающий таутомер составляет >90%) δ 1,32 (т, 1Η-Η =7,0 Гц, 3Н, СО2СН2СН3), 4,02 (явный т, 1Η-Ρ=1,0 Гц, 3Н, ОСИ3), 4,25 (кв, 1Η-Η=7,0 Гц, 2Н, СО2СИ2СИ3), 5,79 (с, 1Η, СН3С(ОН)=СΗ-СО2СΗ2СΗ3), 7,39 (ддд, 1Η-Ρ=11,0 Гц, 8,5 Гц, 6,5 Гц, 1Н, ароматический), 12,68 (с, 1Η, ОН). ¹⁹Ρ{^!Η} ЯМР (282 МГц, СПС13): δ -146,8 (дд, 1_Ρ-Ρ=21,5 Гц, 10,5 Гц, 1Ρ), -140,2 (дд, 1_Ρ-Ρ=21,5 Гц, 13,5 Гц, 1Ρ), -131,3 (дд, 1_Ρ-Ρ=13,5 Гц, 10,5 Гц, 1Ρ).

Стадия 3. Синтез (Е)-этил 2-((2)-№циклопропил(метилтио)карбоноимидоил)-3-гидрокси-3-(2,4,5трифтор-3-метоксифенил)акрилата (С)

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 31 мг, 0,78 ммол) прибавляют порциями к охлажденному (0°С) раствору, содержащему соединение В (200 мг, 0,73 ммол), циклопропилизотиоцианат (120 мкл, 1,2 ммол) и диметилформамид (2 мл). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи (18 ч). К полученному раствору прибавляют метилйодид (80 мкл, 1,2 ммол) и перемешивают дополнительно в течение 4 ч (до тех пор, пока методом ТСХ не будет показано, что вещество В полностью израсходовано). Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и гасят прибавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (4 х 30 мл), сушат над сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении и получают продукт-сырец. Данное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (элюирование 40% раствором об./об. этилацетата в смеси гексанов) и получают вещество С в виде желтого масла.

Ίί ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 0,86 (м, 2Н, циклопропил СН₂), 0,97 (м, 5Н), 2,52 (с, 3Н, 8ϋΗ₃), 3,00 (м, 1Η, циклопропил СН), 3,96 (кв, 1_Η-Η=7,0 Гц, 2Н, СО₂СИ₂СИ₃), 4,02 (явный т, 1_Η-Ρ=1,0 Гц, 3Н, ОСН₃), 6,96 (м, 1Н, ароматический), 11,71 (с, 1Η). ¹⁹Ρ{^!Η} ЯМР (282 МГц, СПС1₃): δ -149,9 (уш., 1Ρ), -141,4 (уш., 1Ρ), -135,7 (уш., 1Ρ).

Стадия 4. Синтез этил 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-метокси-2-(метилтио)-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоксилата (Ό)

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 82 мг, 2,1 ммол) прибавляют порциями к раствору соединения С (760 мг, 1,95 ммол) в диметилформамиде (15 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 3 ч (до тех пор, пока методом ТСХ не будет показано, что вещество В полностью израсходовано), охлаждают до комнатной температуры и гасят прибавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (4 х 30 мл), сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продуктсырец Ό. Данное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (элюируя 30% раствором об./об. этилацетата в смеси гексанов) и получают соединение Ό в виде бледно-желтого масла.

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 0,73 (м, 2Н, циклопропил СН₂), 1,19 (м, 2Н, циклопропил СН₂), 1,38 (т, 1_Η-Η=7,0 Гц, 3Н, СО₂СН₂СН₃), 2,66 (с, 3Н, 8ϋΗ₃), 3,74 (м, 1Η, циклопропил СН), 4,08 (д, 1_Η-Ρ=2,5 Гц, 3Н, ОСН₃), 4,40 (кв, 1_Η-Η=7,0 Гц, 2Н, СО₂СИ₂СИ₃), 7,76 (дд, 1_Η-Ρ=10,5 Гц, 8,5 Гц, 1Η, ароматический). ¹⁹Ρ{^!Η} ЯМР (282 МГц, СОС1₃): δ -146,8 (д, 1_Ρ-Ρ=21,0 Гц, 1Ρ), - 137,7 (д, 1_Ρ-Ρ=21,0 Гц, 1Ρ). ЖХ-МС: т/ζ вычислено для 074^2^48 369 ([М⁴]); найдено 370 ([М + Н]⁺).

Стадия 5. Синтез этил 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-метокси-2-(метилсульфинил)-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоксилата (Е) м-Хлорпероксибензойную кислоту (<77%, 34 мг, 0,15 ммол) прибавляют одной порцией к раствору соединения Ό (50 мг, 0,14 ммол) в метиленхлориде (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную

- 30 013244 смесь перемешивают в течение 1 ч, разбавляют этилацетатом (20 мл) и промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получая продукт-сырец. Данное вещество очищают препаративной тонкослойной хроматографией (элюирование 10% раствором об./об. смеси гексанов в этилацетате) и получают чистый продукт Е в виде твердого белого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 0,62 (м, 1Н, циклопропил СН₂), 1,00 (м, 1Н, циклопропил СН₂), 1,13 (м, 1Н, циклопропил СН₂), 1,29 (м, 1Н, циклопропил СН₂), 1,36 (т, 1_Н-Н=7,5 Гц, 3Н, СО₂СН₂СН₃), 3,22 (с, 3Н, 8(О)СН₃), 3,85 (м, 1Н, циклопропил СН), 4,09 (д, .1... 2,5 Гц, 3Н, ОСН₃), 4,37 (кв, 1_н-н=7,5 Гц, 2Н, СО₂СН₂СН₃), 7,75 (дд, 1_Н-Е=10,0 Гц, 8,0 Гц, 1Н, ароматический). ¹⁹Ε(Ή) ЯМР (282 МГц, СБС1₃): δ -145,2 (д, 1_Р.р=21,0 Гц, 1Е), -136,2 (д, 1_Е-Е=21,0 Гц, 1Е). ЖХ-МС: т/ζ вычислено для С1₇Н₁₇Е^О₅8 385 ([М⁴]); найдено 386 ([М + Н]⁺).

Стадия 6. Синтез этил-1-циклопропил-6,7-дифтор-2-меркапто-8-метокси-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоксилата (Е)

Безводный гидросульфид натрия (Айа Аекат, 20 мг, 0,36 ммол) прибавляют одной порцией к 6 мл раствора соединения Е (93 мг, 0,24 ммол) в ДМФА при комнатной температуре. Полученный раствор нагревают при 40°С в течение 2-3 ч (до тех пор, пока методом ТСХ не будет показано, что соединение В полностью израсходовано) и дают охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят прибавлением 5% водного раствора хлористо-водородной кислоты (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (4 х 25 мл), сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при пониженном давлении, получая сырец соединения Е с количественным выходом. Полученное вещество немедленно используют на следующей стадии синтеза, чтобы не допустить его окислительного распада. ЖХ-МС: т/ζ вычислено для ^(^^2^48 355 ([М⁴]); найдено 356 ([М + Н]⁺).

Стадия 7. Синтез 9-циклопропил-6,7-дифтор-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-диона (3)

Раствор бикарбоната натрия (820 мг, 9,8 ммол) в воде (14 мл) прибавляют к раствору соединения Е (348 мг, 0,98 ммол) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре. К полученной смеси прибавляют одной порцией гидроксиламин-О-сульфоновую кислоту (465 мг, 4,1 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ~ 3 ч и гасят прибавлением 5% водного раствора хлористо-водородной кислоты (100 мл). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают водой (3x5 мл) и сушат в вакууме, получая соединение 3 в виде белого твердого вещества. Полученный продукт является достаточно чистым (> 95% по данным ЯМР ¹Н спектроскопии) для непосредственного применения на конечной стадии связывания с амином.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ 1,12 (м, 4Н, циклопропил СН₂), 3,85 (м, 1Н, циклопропил СН), 4,01 (д, 1_Н-Е=1,5 Гц, 3Н, ОСН₃), 7,85 (дд, 1_Н-Е=11,0 Гц, 9,0 Гц, 1Н, ароматический). ЯМР ¹⁹Ε{Ή} (282 МГц, ДМСО-сЕ): δ -146,4 (д, 1_Е-Е=23,0 Гц, 1Е), -140,2 (д, .1._-Е==23,0 Гц, 1Е). ЖХ-МС: т/ζ вычислено для С14НюЕ2^О₃8 324 ([М⁴]); найдено 325([М + Н]⁺).

Пример 4. Синтез 9-циклопропил-7-фтор-8-метокси-9Н-изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4-диона (4) 9-Циклопропил-7-фтор-8-метокси-9Н-изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4-дион (4) получают в соответствии со следующей схемой синтеза.

- 31 013244

ь к и фаЗН

М 4

Стадия 1. Синтез 2,4-дифтор-3-метоксибензойной кислоты (С)

Диизопропиламид лития (ЬБА) образуется в результате прибавления по каплям н-бутиллития (1,6 М в смеси гексанов, 39 мл, 62 ммол) к перемешиваемому раствору диизопропиламина (9,1 мл, 65 ммол) в тетрагидрофуране (120 мл) при -78°С. Образовавшийся раствор перемешивают при -78°С в течение 5 мин, при -20°С в течение 15 мин и затем опять охлаждают до -78°С. Полученный раствор ЬБА прибавляют по каплям к охлажденному (-78°С) раствору 1,3-дифтор-2-метоксибензола (7,15 г, 50 ммол) в тетрагидрофуране (150 мл) в течение 30 мин. Реакционной смеси дают нагреться до -20°С, охлаждают до -78°С и барботируют газообразный диоксид углерода в течение 30 мин. Полученную смесь подкисляют до рН ~2 прибавлением 2 М водного раствора хлористо-водородной кислоты и продукт экстрагируют этилацетатом (2 х 200 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в воде (80 мл). Остаток сразу растворяется при доведении рН раствора до ~9 прибавлением 2 М водного раствора гидроксида натрия. Полученный раствор промывают диэтиловым эфиром (2 х 30 мл) и медленно подкисляют до рН ~2, прибавляя 2М водный раствор хлористо-водородной кислоты. Продукт экстрагируют этилацетатом (2 х 200 мл), объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушат нал сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и получают соединение С в виде светло-желтого твердого вещества. Полученный продукт используют непосредственно на следующей стадии синтеза.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆): δ 3,93 (с, 3Н, ОСН₃), 7,24 (ддд, 1_Н-Р=10,5 Гц, 1_Н-Н=9,0 Гц, 1_Н-Р=2,0 Гц, 1Н, ароматический Н-5), 7,62 (ддд, 1_Н-Н=9,0 Гц, 1_Н-Р=8,0 Гц, 1_Н-Р=6,0 Гц, 1Н, ароматический Н-6).

Стадия 2. Синтез 2,4-дифтор-3-метоксибензоилхлорида (Н)

Смесь 2,4-дифтор-3-метоксибензойной кислоты (2,1 г, 11,1 ммол), тионилхлорида (5 мл) и этилацетата (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Все летучие вещества удаляют в вакууме и образовавшийся остаток используют непосредственно на следующей стадии синтеза.

Стадия 3. Синтез (2)-этил 3-гидрокси-3-(2,4-дифтор-3-метоксифенил)акрилата (I)

Соединение I получают по общему методу Виренга и Шкульника (^егеида, ^.; 3ки1шск, Н. I. 1. Огд. Скет. 1979, 44, 310-311). н-Бутиллитий (1,6 М в смеси гексанов) прибавляют к охлажденному (78°С) тетрагидрофурановому раствору (50 мл), содержащему моноэтиловый эфир малоновой кислоты (2,6 мл, 22 ммол) и 2,2'-бипиридил (~1 мг в качестве индикатора). Во время прибавления н-бутиллития температуре реакционной смеси дают подняться до примерно -5°С. При -5°С в течение 5-10 мин прибавляют достаточное количество н-бутиллития (30 мл, 48 ммол) до устойчивой розовой окраски. К реакционной смеси, которую повторно охлаждают до -78°С, прибавляют одной порцией раствор 2,4-дифтор-3метоксибензоилхлорида (Н) (11,1 ммол, см. выше) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (100 мл) и гасят 1 М водным раствором хлористо-водородной кислоты. Органический слой промывают 5% водным раствором бикарбоната на

- 32 013244 трия (2 х 80 мл), затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 х 80 мл), сушат над сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении и получают продукт-сырец. Данное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (элюирование 20% об./об. раствором этилацетата в смеси гексанов), получая чистый продукт I в виде твердого белого вещества.

'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): (кето, преобладающий таутомер, ~80%) δ 1,20 (т, 1_Н-Н=7,0 Гц, 3Н, СО₂СН₂СН₃), 3,88 (д, 1_Н-Р=4,0 Гц, 2Н, СН₂СО₂СН₂СН₃), 3,98 (явный т, 1_Н-Р=1,0 Гц, 3Н, ОСН₃), 4,15 (кв, 1_нн=7,0 Гц, 2Н, СО₂СН₂СН₃), 6,92 (ддд, 1_Н-Р=11,0 Гц, 1_н-н=9,0 Гц, 1_Н-Р=2,0 Гц, 1Н, ароматический Н-5), 7,57 (ддд, 1_Н-Н=9,0 Гц, 1_Н-Р=7,5 Гц, 1_Н-Р=6,0 Гц, 1Н, ароматический Н-6). ЖХ-МС: т/ζ вычислено для С12Н12Р2О4 258 ([М*]); найдено 259 ([М + Н]⁺).

Стадия 4. Синтез (Е)-этил-2-((2)-И-циклопропил(метилтио)карбоноимидоил)-3-гидрокси-3-(2,4дифтор-3 -метоксифенил)акрилата (I)

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 212 мг, 5,31 ммол) прибавляют порциями к охлажденному (0°С) раствору, содержащему соединение I (1,28 г, 4,96 ммол), циклопропилизотиоцианат (781 мкл, 8,43 ммол) и диметилформамид (13 мл). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи (18 ч). К полученному раствору прибавляют метилйодид (525 мкл, 8,43 ммол) и перемешивают дополнительно в течение 4 ч (до тех пор, пока методом ТСХ не будет показано, что соединение I полностью израсходовано). Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (250 мл) и гасят прибавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (75 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (4 х 100 мл), сушат над сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении и получают продукт-сырец, который очищают колоночной флэшхроматографией (элюирование 40% об./об. раствором этилацетата в смеси гексанов) и получают продукт I в виде желтого масла.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 0,80-1,01 (м, 7Н), 2,52 (с, 3Н, 8СН₃), 3,02 (м, 1Н, циклопропил СН), 3,91 (кв, 1н-н=7,5 Гц, 2Н, СО2СН2СН₃), 3,97 (с, 3Н, ОСН₃), 6,88 (ддд, 1н-р=10,0 Гц, 1н-н=9,0 Гц, 1н-р=1,5 Гц, 1Н, ароматический Н-5), 7,07 (ддд, 1_Н-Н=9,0 Гц, 1_Н-Р=7,0 Гц, 1_Н-Р=6,0 Гц, 1Н, ароматический Н-6), 11,78 (с, 1Н, ОН). ЯМР ¹⁹Ρ{Ή} (282 МГц, СПС1₃): δ -130,8 (д, 1_Р-Р=10,5 Гц, 1Р), -126,8 (д, 1_Р-Р=10,5 Гц, 1Р). ЖХМС: т/ζ вычислено для С1₇Н_!9Р₂ИО₄8 371 ([М*]); найдено 372 ([М+Н]⁺).

Стадия 5. Синтез этил-1-циклопропил-7-фтор-8-метокси-2-(метилтио)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин3-карбоксилата (К)

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 142 мг, 3,54 ммол) прибавляют порциями к раствору соединения I (1,25 г, 3,37 ммол) в диметилформамиде (18 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 75°С в течение 18 ч (до тех пор, пока методом ТСХ не будет показано, что соединение I полностью израсходовано), охлаждают до комнатной температуры и гасят прибавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (4 х 50 мл), сушат над сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении и получают сырец соединения К в виде светло-желтого масла. Чистота полученного продукта достаточна (> 95% по данным ЯМРспектроскопии) для непосредственного использования на следующей стадии синтеза.

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 0,72 (м, 2Н, циклопропил СН₂), 1,17 (м, 2Н, циклопропил СН₂), 1,38 (т, 1_Н-Н=7,0 Гц, 3Н, СО₂СН₂СН₃), 2,62 (с, 3Н, 8СН₃), 3,75 (м, 1Н, циклопропил СН), 4,00 (д, 1_Н-Р=2,0 Гц, 3Н, ОСН₃), 4,39 (кв, 1н-н=7,0 Гц, 2Н, СО₃СН₃С11Д, 7,12 (дд, 1н-р=11,0 Гц, 1н-н=9,0 Гц, 1Н, ароматический Н-6), 7,95 (дд, 1_н-н=9,0 Гц, 1_Н-Р=6,0 Гц, 1Н, ароматический Н-5).

ЯМР ¹⁹Ρ{Ή} (282 МГц, СОС1₃): δ -123,7 (с, 1Р). ЖХ-МС: т/ζ вычислено для С₁₇Н₁₈РИО₄8 351 ([М⁺]); найдено 352 ([М+Н]⁺).

Стадия 6. Синтез этил-1-циклопропил-7-фтор-8-метокси-2-(метилсульфинил)-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоксилата (Ь) м-Хлорпероксибензойную кислоту (< 77%, 527 мг, 2,35 ммол) прибавляют одной порцией к охлажденному (-5°С) раствору соединения К (0,75 г, 2,14 ммол) в метиленхлориде (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2,5 ч, разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия (2 х 30 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении и получают продукт-сырец. Данное вещество очищают колоночной флэшхроматографией (элюирование 5% об./об. раствором хлороформа в этилацетате), получая чистое соединение Ь в виде твердого желтого вещества.

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 0,60 (м, 1Н, циклопропил СН₂), 0,99 (м, 1Н, циклопропил СН₂), 1,11 (м, 1Н, циклопропил СН₂), 1,26 (м, 1Н, циклопропил СН₂), 1,35 (т, 1_Н-Н=7,5 Гц, 3Н, СО₂СН₂СН₃), 3,19 (с, 3Н, 8(О)СН₃), 3,81 (м, 1Н, циклопропил СН), 4,00 (д, 1_Н-Р=2,0 Гц, 3Н, ОСН₃), 4,37 (м, 2Н, СО₂СН₂СН₃), 7,15 (дд, Ч_н-Р=10,5 Гц, 1_н-н=9,0 Гц, 1Н, ароматический Н-6), 7,93 (дд, 1_н-н=9,0 Гц, 1_Н-Р=6,0 Гц, 1Н, ароматический Н-5).

ЯМР ¹⁹Р{^!Н} (282 МГц, СПС1₃): δ -122,1 (с). ЖХ-МС: т/ζ вычислено для С₁₇Н_КРИО₅8 367 ([М*]); найдено 368 ([М+Н]⁺).

- 33 013244

Стадия 7. Синтез этил-1-циклопропил-7-фтор-2-меркапто-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3карбоксилата (М)

Безводный гидросульфид натрия (А1£а Аекаг, 137 мг, 2,45 ммол) прибавляют одной порцией к диметилформамидному раствору (10 мл) соединения Ь (600 мг, 1,63 ммол) при -5°С. Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин (до тех пор, пока методом ТСХ не будет показано, что соединение I полностью израсходовано) и дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят прибавлением 5% водного раствора хлористо-водородной кислоты (75 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (4 х 75 мл), сушат над сульфатом натрия, упаривают досуха при пониженном давлении, получая неочищенный продукт М (чистота > 90% по данным ЖХ-МС). Полученное вещество немедленно используют на следующей стадии синтеза, чтобы не допустить его окислительного разложения. ЖХ-МС: т/ζ вычислено для ^6Η16ΕΝΟ4§ 337 ([М⁺]); найдено 338 ([М + Н]⁺).

Стадия 8. Синтез 9-циклопропил-7-фтор-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-диона (4)

Раствор бикарбоната натрия (1,3 г, 15,47 ммол) в воде (22 мл) прибавляют к раствору соединения М (540 мг, 1,60 ммол) в тетрагидрофуране (16 мл) при комнатной температуре. К полученной смеси прибавляют гидроксиламин-О-сульфоновую кислоту (761 мг, 6,73 ммол) одной порцией. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ~3 ч и гасят прибавлением 5% водного раствора хлористо-водородной кислоты (150 мл). Образующийся осадок выделяют фильтрованием, промывают водой (3 х 10 мл) и сушат в вакууме, получая соединение 4 в виде белого твердого вещества. Чистота полученного продукта достаточна (>95% по данным ЯМР ¹Н спектроскопии) для непосредственного использования на конечной стадии связывания с амином.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ 1,11 (м, 2Н, циклопропил СН2), 1,26 (м, 2Н, циклопропил СН2), 3,92 (м, 1Н, циклопропил СН), 4,00 (д, ΙΗ-Ρ=1,5 Гц, 3Н, ОСН3), 7,43 (дд, ΙΗ-Η=10,5 Гц, ΙΗ-Η=9,0 Гц, 1Η, ароматический Н-6), 8,06 (дд, ΙΗ-Η=9,0 Гц, ΙΗ-Ρ=6,0 Гц, 1Н, ароматический Н-5). ЯМР ¹⁹Ε{^!Η} (282 МГц, СПС13): δ -119,1 (с). ЖХ-МС: т/ζ вычислено для ^₄Η_ΠΕΝ₂Ο₃8 306 ([М⁺]); найдено 307 ([М + Н]⁺).

Пример 5. Синтез 1-метил-1-пирролидин-3-илэтиламина (5)

1-Метил-1-пирролидин-3-илэтиламин получают в соответствии со схемой синтеза, представленной ниже.

I

Η₂ΚίΟ η₂ν\5 Р

Стадия 1. Синтез (8)-1-бензилпирролидин-3-илметансульфоната (Ν)

Метансульфонилхлорид (15 мл, 0,19 моль) прибавляют к охлажденному (0°С) толуольному раствору (300 мл), содержащему (8)-1-бензилпирролидин-3-ол (24,5 г, 0,14 мол) и триэтиламин (80 мл, 0,57 мол). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин и дают ей нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 ч. Смесь гасят 5% водным раствором бикарбоната натрия (250 мл). Органический слой промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия (2 х 250 мл), промывают водой (1 х 250 мл), сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и получают соединение Ν (35,1 г, 99%) в виде оранжевого масла.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 2,07 (м, 1Η), 2,30 (м, 1Η), 2,49 (м, 1Η), 2,75-2,90 (м, 3Н), 2,98 (с, 3Н), 3,61 (д, 1=13,0 Гц, 1Η), 3,68 (д, 1=13,0 Гц, 1Η), 5,18 (м, 1Η), 7,15-7,30 (м, 5Н). ЖХ-МС: т/ζ вычислено для Α₂Η₁₇ΝΟ₃8 255 ([М⁺]); найдено 256 ([М + Н]⁺, 100%), 160 (40%).

Стадии 2 и 3. Синтез (К)-1-бензилпирролидин-3-карбонитрила (О) и 2-((К)-1-бензилпирролидин-3ил)пропан-2-амина (Р)

Синтезы соединений О и Р ранее описаны Федидж с сотр. (Ребу, V.; Ьепо1г, Е. А., III; 8и1о. Μ. I.; 2е11ег, I. К.; ^етр1е, I. Тейайебгоп: Акуттейу 1994, 5, 1131-1134).

Стадия 4. Синтез 1-((К)-метил-1-пирролидин-3-ил)этиламина (5)

Смесь, содержащую соединение Р (7,4 г), 20% гидроксид палладия на угле (7,5 г) и этанол (75 мл) перемешивают в атмосфере газообразного водорода (50 фунт/кв.дюйм) при 45°С в течение 24 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая продукт 5 (4,1 г, 95 %) в виде желтого масла. Полученное вещество хранят в атмосфере газообразного аргона.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 1,09 (с, 6Н), 1,51 (м, 1Н), 1,64 (уш.с, 3Н), 1,81 (м, 1Η), 2,06 (явный пентет, 1=8,5 Гц, 1Η), 2,69 (дд, 1=11,0 Гц, 1=8,5 Гц, 1Н), 2,94 (м, 2Н), 3,00 (дд, 1=11,0 Гц, 1=8,5 Гц, 1Н). ЖХМС: т/ζ вычислено для ΑΗ₁₆Ν₂ 128 ([М⁺]); найдено 129 ([М+Н]⁺, 60%), 112 (100%).

- 34 013244

Пример 6. Общая методика для конечной стадии связывания с амином: синтез гидрохлорида 7-((Е)3-(2-аминопропан-2-ил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-диона

Гидрохлорид 7-((Я)-3-(2-аминопропан-2-ил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-диона получают в соответствии со схемой синтеза, представленной ниже.

в

Синтез гидрохлорида 7 -((К.)-3-(2-аминопропан-2-ил)пирролидин-1 -ил)-9-циклопропил-6-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н, 9Н)-диона (6)

В атмосфере аргона в реакционный сосуд загружают соединения 5 (206,0 мг, 1,6 ммол), 3 (328,6 мг, 1,0 ммол), диметилсульфоксид (4,5 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (750 мкл, 4,3 ммол). Полученную смесь подвергают воздействию микроволнового излучения (СЕМ БЕсосег) при 125°С в течение 1 ч (можно также использовать обычное нагревание - 115°С на масляной бане в течение 14 ч), дают охладиться и упаривают досуха при пониженном давлении (~70°С/2-3 мм Нд). Маслянистый остаток растирают с этилацетатом (15 мл) и полученный порошок выделяют центрифугированием. Полученное твердое вещество очищают препаративной ВЭЖХ и получают требуемый продукт. Препаративную ВЭЖХ осуществляют на колонке УМС Раск Рго С18 150 х 30,0 мм 5 мкм, соединенной с колонкой УМС Раск Рго 50 х 20 мм 5 мкм, с изократическим элюированием в течение 0,37 мин смесью Н₂О:СНзСN (95:5), содержащей 0,1% ТФУ, затем следует элюирование с линейным градиентом от 95:5 до 25:75 в течение 15,94 мин и элюирование с линейным градиентом от 25:75 до 5:95 в течение 0,69 мин при скорости потока 30,0 мл/мин с УФ-детектированием при 254 нм. Неочищенное вещество загружают в виде раствора, содержащего уксусную кислоту (~2 мл), метанол (~1 мл) и воду (~1 мл). Очищенный продукт выделяют в виде соли с ТФУ и превращают в соответствующий гидрохлорид путем прибавления раствора хлористого водорода (~1,25 М в метаноле) и последующего упаривания; указанный процесс повторяют дважды и получают твердое желтое вещество. Чистота (по ВЭЖХ) >99%; 1_К=10.08 мин ^!Н ЯМР (300 МГц, ТФУ-й): δ 1,28 (м, 2Н), 1,53 (м, 2Н), 1,66 (с, 6Н), 2,43 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 4,01-4,38 (м, 5Н), 8,17 (д, 1=12,0 Гц, 1Н, ароматический).

ЯМР ¹⁹Р{^!Н}(282 МГц, ТФУ-й): δ -118,0 (с). ¹³С{^!Н} (75 МГц, ТФУ-й): δ 13,5, 13,9, 25,0, 25,1, 29,1, 39,7, 49,6, 59,4 (уш., ^1/2 - 14 Гц), 59,8 (уш., №1/2 - 14 Гц), 60,0, 66,8, 106,0, 112,1 (д, 1С-Р=23,0 Гц), 137,5 (уш.м, №1/2 - 24 Гц), 138,4, 144,8 (уш., №1/2 - 10 Гц), 155,3 (д, 1С-Р=255,0 Гц), 169,8, 170,1, 171,5 (уш., №1/2 - 9 Гц). ЖХ-МС: т/ζ вычислено для С21Н25РЩО38 432 (|М' |); найдено: 433 ([М+Н]⁺). Анализ. Вычислено для ΑΗ25ΕΝ₄Ο₃8 1,5НС1-5Н₂О: С 49,05; Н 5,78; N 10,90; С1 10,34. Найдено: С 49,30; Н 5,60; N 10,83; С1 10,00.

Пример 7. Синтез гидрохлорида 7-((Е)-3-(2-аминопропан-2-ил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-8метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-диона(7)

Г идрохлорид 7-((Е)-3 -(2-аминопропан-2-ил)пирролидин-1 -ил)-9-циклопропил-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-диона (7) получают по методике, изложенной в примере 6 для соединения 6, используя соединение 4 в качестве исходного вещества. Чистота (по ВЭЖХ) >99%.

^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆): δ 0,92 (м, 2Н), 1,34 (м, 2Н), 1,33 (с, 6Н), 1,84 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 3,44 (м, 2Н), 3,49 (с, 3Н), 3,55 (м, 2Н), 3,78 (м, 1Н), 6,86 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=9,0 Гц, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ вычислено для С₂1Н_2&ЩО₃8 414 ([М⁺]); найдено 415 (М+Н]⁺).

Синтез гидрохлорида 7-((Е)-3-(2-аминопропан-2-ил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6фторизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н, 9Н)-диона (8)

Г идрохлорид 7-((Е)-3 -(2-аминопропан-2-ил)пирролидин-1 -ил)-9-циклопропил-6-фторизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-диона получают по методике, кратко изложенной выше в примере 6 для соединения 6, используя соединение 2 в качестве исходного вещества. Чистота (по ВЭЖХ) >98%.

^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб)/уксусная кислота-й₄ (~10:1 об/об)): δ 1,15 (м, 2Н), 1,30 (с, 6Н), 1,33 (м, 2Н), 1,84 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 3,32-3,71 (м, 5Н), 6,89 (д, 1_Н-Р=7,5 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1_Н-Р=14,0

- 35 013244

Гц, 1Н). ЯМР ¹⁹Ε{Ή} (282 МГц, ДМСО-й₆)/уксусная кислота-й₄ (-10:1 об./об.): δ -131,8 (с). ЖХ-МС: т/ζ вычислено для С₂₀Н₂₃ЕЫ₄О₂8 402 ([М*]); найдено 403 ([М+Н]⁺).

Синтез гидрохлорида 7-((В)-3-(2-аминопропан-2-ил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6фторизотиазоло[5,4-Ь][1,8]нафтиридин-3,4(2Н, 9Н)-диона (9)

Гидрохлорид 7-((В)-3-(2-аминопропан-2-ил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фторизотиазоло[5,4-Ь][1,8]нафтиридин-3,4(2Н,9Н)-диона получают по методике, изложенной выше в примере 6 для соединения 6, используя соединение 1 в качестве исходного вещества. Чистота (по ВЭЖХ) >98%.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6)/уксусная кислота-й4 (-10:1 об./об.): δ 1,11 (м, 2Н), 1,20 (м, 2Н), 1,28 (с, 6Н), 1,82 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,93 (м, 2Н), 7,82 (д, 1Н-Р=13,0 Гц, 1Н). ЯМР ¹⁹Ε{Ή} (282 МГц, ДМСО-й6)/уксусная кислота-й₄ (-10:1 об./об.): δ -139,8 (с). ЖХМС: т/ζ вычислено для С₁₉Н₂₂ЕЫ₅О₂8 403 ([М*]); найдено 404 ([М+Н]⁺).

Синтез 1-((В)-пирролидин-3-ил)циклопропанамина (10)

1-((В)-Пирролидин-3-ил)циклопропанамин (10) получают способом Инагаки с сотр. (1падак1, Н.;

М1уаисЫ, 8.; М1уаисЫ, В. Ν.; Ка^а1о, Н. С.; О11кь Н.; Ма1кийакЫ, Ν.; Ка^акат1, К.; ТакакакЫ, Н.; Такетша, М. 1. Мей. Скет. 2003, 46, 1005-1015).

Синтез гидрохлорида 7-((В)-3-(1-аминоциклопропил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н, 9Н)-диона (11)

Гидрохлорид 7-((В)-3-(1-аминоциклопропил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-диона (11) получают по методике, изложенной выше в примере 6 для соединения 6, используя соединение 10 в качестве исходного вещества. Чистота (по ВЭЖХ) >98%.

Ή ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 1,02 (м, 6Н), 1,26 (м, 2Н), 1,74 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,62 (м, 2Н), 3,74 (м, 1Н), 3,87 (м, 2Н), 7,69 (д, 1_Н-Р=14,0 Гц, 1Н). ЯМР ¹⁹Ρ{Ή} (282 МГц, СЭ₃ОЭ): δ -126,2. ЖХ-МС: т/ζ вычислено для С₂1Н₂₃ЕЫ₄О₃8 430 ([М*]); найдено 431 ([М+Н]⁺.

Синтез гидрохлорида 7-((В)-3 -(1-аминоциклопропил)пирролидш-1 -ил)-9-циклопропил-8метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н, 9Н)-диона (12)

Г идрохлорид 7-((В)-3 -(1-аминоцикло пропил)пирролидин-1 -ил)-9-циклопропил-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-диона (12) получают по методике, изложенной выше в примере 6 для соединения 6, используя соединения 4 и 10 в качестве исходных веществ. Чистота (по ВЭЖХ) >98%.

Ή ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 0,93 (м, 6Н), 1,18 (м, 2Н), 1,69 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,47 (с, 3Н), 3,60 (м, 3Н), 3,80 (м, 1Н), 6,91 (д, 1_Н-Н=9,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1_Н-Н=9,0 Гц, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ вычислено для С₂1Н₂₄Ы₄О₃8 412 ([М*]); найдено 413 ([М+Н]*).

- 36 013244

Синтез гидрохлорида 9-циклопропил-6-фтор-7-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-8метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н, 9Н)-диона (13)

Гидрохлорид 9-циклопропил-6-фтор-7-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-диона (13) получают по методике, кратко изложенной в примере 6 для соединения 6, используя коммерчески доступный рацемический цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин в качестве исходного вещества. Чистота (по ВЭЖХ) >98%.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ё₆): δ 1,13 (м, 2Н, циклопропил СН₂), 1,16 (м, 2Н, циклопропил СН₂), 1,78 (м, 4Н), 2,54 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 3,56 (с, 3Н, ОСН₃), 3,61-4,19 (м, 6Н), 7,56 (д, 1_Н-Р= 13,5 Гц, 1 Н, ароматический).

ЯМР ¹⁹Р{¹Н} (282 МГц, ДМСО-ё₆): δ -125,3 (с). ЖХ-МС: т/ζ вычислено для С₂₁Н₂₃Г^О₃8 430 ([М*]); найдено 431 ([М+Н]⁺).

Синтез гидрохлорида 9-циклопропил-6-фтор-7-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н, 9Н)-диона (14)

Г идрохлорид 9-циклопропил-6-фтор-7-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)изотиазоло [5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-диона (14) получают по методике, изложенной выше в примере 6 для соединения 6, используя в качестве исходных веществ соединение 2 и коммерчески доступный рацемический цисоктагидропирроло[3,4-Ь]пиридин. Чистота (по ВЭЖХ) >98%.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 1,22 (м, 4Н, циклопропил СН₂), 1,81 (м, 4Н), 2,89 (м, 3Н), 3,20 (м, 1Н), 3,63 (м, 2Н), 3,89 (м, 3Н), 6,75 (уш., 1Н, ароматический Н-8), 7,44 (д, 1_Н-Р=14,0 Гц, 1Н, ароматический Н6).

ЯМР ¹⁹Р{¹Н} (282 МГц, СЭ₃ОЭ): δ -139,8 (с). ЖХ-МС: т/ζ вычислено для С₂₀Н₂₁Г^О₂8 400 ([М*]); найдено 401 ([М+Н]⁺).

Синтез гидрохлорида 9-циклопропил-6-фтор-7-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)изотиазоло[5,4-Ь][1,8]нафтиридин-3,4(2Н, 9Н)-диона (15)

Г идрохлорид 9-циклопропил-6-фтор-7-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)изотиазоло [5,4Ь][1,8]нафтиридин-3,4(2Н,9Н)-диона (15) получают по методике, изложенной выше в примере 6 для соединения 6, используя в качестве исходных веществ соединение 1 и коммерчески доступный рацемический цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин. Чистота (по ВЭЖХ) >98%.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ё6): (выборочные данные) δ 7,58 (уш., ароматический). ЯМР ¹⁹Р{¹Н} (282 МГц, ДМСО-ё6): δ -140,5 (уш.). ЖХ-МС: т/ζ вычислено для С1₉Н₂₀Г^О₂8 401 ([М*]); найдено 402 ([М+Н]⁺).

Синтез гидрохлорида 9-циклопропил-6-фтор-7-((4а8,7а8)-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-8метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-диона (16)

Гидрохлорид 9-циклопропил-6-фтор-7-((4а8,7а8)октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-8метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-диона (16) получают по методике, изложенной выше в примере 6 для соединения 6, используя в качестве исходных веществ соединение 3 и (4а8,7а8)октагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин. ММ 430,496.

- 37 013244

Пример 8. Дополнительные 9Н-изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4-дионы и родственные соединения Дополнительные соединения формул I и II, полученные способами, показанными в примерах 1-7, представлены в табл. 2.

Таблица 2

пре/п-бугил 1-(9-цикло про пил-6трет-бутил 4-(9-циклопропил-6тпрем-бутил 1-(9-циклопропил-6тетрагидроизотиазоло[5,4Ь1хинолин-7-ил)пирролидин-39-циклопропил-6-фтор-7(пиперазин-1 -ил)изотиазоло[5,4Ь1хинолин-3,4(2.Н»9Н)-дион

9-циклопропил-б-фтор-7[ пиперидин- 1-ил)изотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н}-дион

-ЦИКЛОПрОПИЛ-м-шТОр- гморфолиноизотиазоло[5,4Ь}хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион

9-циклопропил-7-(3(диметиламино)пирролидин-1 · ил))-6-фторизотиазолоГ5,4Ь1хинолин-3,4(2Н.9Н)-дион тетраГидроизотиазолоГ5,4Ь]хинолин-7-ил)пиперазин-1 карбоксилат тетрагидроизотиазоло[5,4Ь1хинолин-7-ил)пирролидин-3·

9-циклопропил-6-фтор-7-(4метил пипе раз ин-1 ил)изотиазоло[5.4-Ь1хинолин3,4(2Н,9Н)-дион

9-циклопропил-6-фтор-7-(3метилпиперазин-1 ил)изотиазоло[5,4-Ыхинолнн3.4(2Н,9Н)-дион

9-циклопропил-6-фтор-7-(3 гидроксипирролидин-1 ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион

9-циклопропил-6-фтор-7(пирролидин-1Ш1)изотиазоло[5,4-Ъ]хинолин·

3,4(2Н,9Н)-дион илкароамат

- 38 013244

28	σ°χ^	9-циклопропил-6-фтор-7тиоморфолиноизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион		377,5
29	оусМ ή*	9-циклопропил-6-фтор-7-(2морфолиноэтиламино)изотиазоло [5,4-Ъ]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион		404,5
30	Λ	9-циклопропил-6-фтор-7-(4-(2(пирролидин-1ил)этил)пиперазин-1 ил)изотиазоло[5,4-Ъ]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион		457,6
31	Α < „	9-этил-6-фтор-7-(пиперазин-1 ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н.9Н)-дион		348,4
32	СС0Х Α	9-циклопропил-7-(4-(2(диметиламино)эгил)пиперазин1-ил)-6-фторизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н>дион		431,5
33	χοΜ сг^ λ	9-циклопропил-6-фтор-7-(4-(2морфолиноэтил)пиперазин-1 ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)дион		473,6
34	------------Τ--ο--	7-(3 -(диметиламино) пирролидин-1-ил)-9-этил-6фторизотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион		376,4
35	Χ05(χΑχ7	9-этил-6-фтор-7-(пиридин-4илметиламино)изотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион		370,4
36	οΑ3 I	7-(4-(2-(диметил амино )этил) пиперазин-1 -ил} ^-этил-бфторизотиазол^Х-ЬЗхинолин3,4(2Н,9Н)-дион		419,2
37	к	9-этил-6-фтор-7тиоморфолиноизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион		365,4
38	ХхюА д	9-циклопропил-6-фтор-8метокси-7-(пиперазин-1 ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион		390,4
39	Ах			417,5
40	х?А	9-циклопропил-6-фтор-7-(4оксопиперидин-1 ил)изогиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н}-дион		373,4
41	ХГ°Г	9-циклопропил-6-фтор-7-(4гидроксипиперидин-1 ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион		373,4
42		9-циклопропил-7- (диметиламино)-6-фтор-8метоксии3отийз0ло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион		349,4
43	χότ	9-циклопропил-8-метокси-7-(4метилпиперазин-1 ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион		386,5
44	гххМ* у“~-Ф Л	7-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)-9циклопропил-6фторизотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион		402,4

- 39 013244

45		9-циклопропил-6-фтор-8метокси-7(октагидропирроло[3,4Ь]пиридин-6-ил)изстиазоло[5,4Ъ]хииолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	430,5	ЖХ-МС т1г вычислено для Сг.НгзЕЩ О3$ 430 (IX]); найдено 431 <[м+нГ)	‘НЯМР (300ΜΗζ, ДМСО40:5 1,03 (ш,4Н), 1,69 (т, 4Н), 2,61 (т, 1Н), 2,94 (т, 1Н), 3,21 (т,2Н), 3,51 (з, ЗН), 3,79 (т, 4Н), 4,02 (т, 1Н), 7,55 (4,3=15,ΙΗζ, 1Н), 8.56 ($(уш.), 1Н}, 9.48(5 (уш.), 1Н)	19Ρί*Η} ЯМР (282 ΜΗζ, СОС13): δ -125,8(5, 1Р)
ГУ >	А
			ί					ЖХ-МС т1г	1Н ЯМР (300ΜΗζ3; МеОН-	’Ρί'Η}
			-Ду	л	9 -циклопропил -6-фтор-7-				40: ό 1,22 (т,4Н), 1,81 (т,	ЯМР
46		Г .	I	>	(окгагидропирроло[3,4-	НС1	400,5	400	4Н), 2,89 (т, ЗН), 3,20 (т,	(282 ΜΗζ,
		I	^з	Ь]пиридин-6-ил)изотиазоло[5,4-	([М*]); найдено 401 (ГМ + нО	1Н), 3,63(т, 2Н),3,89(т,	СОС13): δ
	су			Ъ]хинолин-3 ,4(2Н,9Н)-дион			ЗН), 6,75 (δ (уш.), 1Н), 7,44 (4,1=14,0 Ηζ, 1Н)	-132,2 (з, 1Р)
			1	/	9-циклопропил-7-(3-
		ЧУ	ί	А,	(диметиламино)пирролидин-1 -
47	ХАТ	Цу	л		ил)-б-фторизотиазоло [5,4-		389,4
		X		Ь][1,8]нафтиридин-3,4(2Н,9Н)дион
48	С?	Аг		г	9-циклопропил-6-фтор-7(пиперазин-1 -ил)изотиазоло[5,4-		361,4
хы /	1	Ъ][1,8]нафтарвдин-3,4(2Н,9Н> ДИОН
				₽	9-циклопропил-7-(3-
	ЕЧ	9	/Ц	Л	(диметиламино)пиррол идин-1 -
49	НТ	0	0,н	ил)-6-фтор-8- метоксиизотиазоло[5,4-		418,5
		л »		Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион			ЖХ-МС т/ζ
	Εχ		А	1	9-цнклопропИх1-6-фтор-7-			вычислено для
		ΓΊί	ΙΓ	Ан	(октагидропирроло[3,4-			С19Нг0РМ5О23	‘Н ЯМР (300 ΜΗζ,	ΜΗζ, ДМСО- 4Й)· δ-
50				V	Ь]пиридин-6-ил)изотиазоло[5,4-			401	ОМ8О-40: (вычислено для)
	ΚΝ-θ		А		Ь][1,8]нафтнридин-3,4(2Н,9Н)-			([М*]);	δ 7,58 (уш., ароматический).
	Сг			ДИОН			найдено 402 ((м+нП	'н ЯМР (300 ΜΗζ, ДМСО-	140,5 (уш.). 1УР{*Н} (282 ΜΗζ,
				0	(К)-7-(3-(2-аминопропан-2-			ЖХ-МС т/ζ	40/уксусная кислота-
51	>о	ν8^ /8¼ х N	к ^Ι'Γ λ	/ΝΗ	ил)пирролидин-1 -ил)-9циклопропил-6фторизотиазоло[5,4Ь] [ 1,8] нафтириди н-3,4(2Н,9Н> дион			вычислено для ΟΙ9Η22ΡΝ3 О25 403 ([М4]); найдено 404 ([М + Н]*)	сЦ(~Т0:1 ν/ν)); δ 1,11 (щ, 2Н), 1,20 (ш,2Н), 1,28(5, 6Н), 1,82 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 2,48 (т, 1Н), 3,27 (т, 1Н), 3,51 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,93 (т, 2Н), 7,82 (Н, 1н. Ρ=13,0Ηζ, 1Н	дмсо(Ц)/уксусна я кислога4« (~10:1 ν/ν)): 6139,8 (0.
									'и ЯМР (300ΜΗΖ, ДМСОсЦ)/уксусная кислотасЦ(~ 10:1 ν/ν)):δ 1,15 (т,2Н), 1.30 (δ, 6Н), 1,33 (т,2Н),	Ρί'Η}
52	/о		ό	лн	(К)-7-(3-(2-аминопропан-2ил)пирролидин-1 -ил)-9-			ЖХ-МС т/ζ вычислено для С20Н23И44О28	(282 ΜΗζ, ДМСО4бУуксусна
X	А	кл	циклопролил-6- фторизотиазоло[5,4-Ь]хинолин- 3,4(2Н,9Н)-дион			402 ([М*]); найдено 403 ([м+нП	1,84 (т, 1Н), 2,04 (т, 1Н), 2,54 (т, 1Н), 3,32-3,71 (т, 5Н), 6,89 (4, 1Η.Γ=7,5Ηζ, 1Н),	я кислота 4« (-10:1
							7,60 (О, 1Η.χ 14,0 Ηζ, ΙΗ).	ν/ν)): δ- 131.8 (5)
					(К)-7-(3-(2-аминопропан-2-			ЖХ-МС т/ζ	1Н ЯМР (300 ΜΗζ, ΤΡΑ-φ; 51,28(т,2Н), 1,53 (т,2Н),	,УР{]Н} (282 ΜΗζ, уксусная кислота40: δ-120,6 (2).
53		/Чу х°	Г ' X	1 /*Η	ил)пирролидин-1 -ил)-9- циклопропил-6-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион			С21Н25РК4 О38 432 ([М4]); найдено 433 ([м + н]*)	1,66 (5, 6Η), 2,43 (т, 1Н), 2,57 (т, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 3,97 (5,ЗН), 4,01-4,38 (т, 5Н), 8,17 (4,1= 12,0 Ηζ, Ш, ароматический).
								ЖУ-МС жА	Ή ЯМР (300ΜΗΖ, ДМСО-
			I	/	(К)-7-(3-(2-аминопропан-2-			вычислено для	<и):§0,92(т,2Н), 1,34 (т,
54		х°		0	ил)пирролидин-1 -ил)-9циклопропил-8метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион			С21Н26К4О3 5414 ([М*]); найдено 415 ([М+Н]1).	2Н), 1,33 (δ, 6Н), 1,84 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 2,55 (т, 1Н), 3,44 (т,2Н), 3,49(з, ЗН), 3,55 (т, 2Н), 3,78 (т, 1Н), 6,86 (4,1=9,ΟΗζ, 1Н), 7,82 (4,1=9,0Ηζ, 1Н).
			я	Й	(К>7-(3-(1-			ЖХ-МС т/г	*Н ΉΜΡ(300ΜΗζ, Οϋ3Οϋ): 5 1,004-1,040 (т, 6Н), 1,247-
		Ά	Ιί	Ан	аминоциклопропил)пирролидин-			вычислено для С21Н2з1-Ы4 О3$ 430 ([М*]);	1,269 (т, 2Н), 1,668-1,805	у
55	<!жг			V	1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8-	НС1	430,5	(т, 1Н), 2,126-2,201 (т, 1Н),	(СО3ОР)
	т	А	метоксиизотиазол о [ 5,4-			2,560-2.829 (т, 1Н), 3,596 (е,	:5-126,17
	ц* \—*			Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион			([М + НГ, 100%).	ЗН), 3,596-3,889 (т, 5Н), 7,689 (4,1=14,1 Ηζ, 1Н)
									‘Н ЯМР (300ΜΗΖ, Οϋ,ΟΟ):
								ЖХ-МС т/г	δ 0,706-0,944 (т, 6Н), 1,148-
				о	(К)-7-(3-(1-			вычислено для	1,221 (т,2Н), 1,620-1,757
56		с			аминоциклопропил)пирролидин-	НС1	412,5	$412	(т, 1Н), 2,081-2,226 (т, 1Н), 2,592-2,742 (т, 1Н), 3,322
	X	1	У/	1 -ил)-9-циклопропил-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-	([М*]); найдено 413	(1,1=9,9Ηζ, 1Н), 3,476 (&, ЗН), 3,526-3,672 (т, ЗН), 3,769-
		л		3,4(2Н,9Н)-дион			([М + Н]+,	3,839 (т, 1Н), 6,912 (4,
								100%)	1=8,7Ηζ, 1Н), 7,909 (4,1= 9,0
									Ηζ, 1Н)
									(ДМСО-Об): 5 0,922-0,976
			о		7-(3 -(2-аминопропан-2-			ЖХ-МС	(2Н, т), 1,116-1,188 (2Н,т),
				/			(АРС1): т/ζ	1,328 (6Н, 4,1 = 3,0 Ηζ),
		ΥΎ Ί	гАн	ил) пирролидин-1 -ил)-9-			вычислено для	1,744-1,882 (ΙΗ, т), 2,035-	(ДМСО-
57	Жз	Αχχ?ί	-С э	У/н	циклопро пил-6-φτορ- 8-	НС1	432,5	С21Н2!ГН,	2,087 (1Н,т), 2,511-2,572	а.):-
	I	л	метоксиизотиазоло[5,4-			0)8 ([МП 432;	(1Н, т), 3,479-3,827 (5Н, т),	125,15
			Ъ]хинолин-3.4(2Н,9Н)-дион			найдено 433 ([М	3,541 (ЗН, 8), 7,565 (1Н,
						+ нп	4,1=13,8 Ηζ), 8,249 (2Н,
									уш.с)

- 40 013244

Ή ЯМР (СО₃СО₂О-^; δ/,0

найдено 434 ([М

Ή ЯМР (ϋΜδΟ-φ): 0 1,24 (т, 4Н), 3,54 (з, ЗН), 3,66 (т, найдено 421 (1М

АРС1): ζκ/2 найдено 403 (ГМ найдено 379 (ΙΜ вычислено для найдено 405 ([М найдено 375 (ГМ вычислено для (ГМ1 э, найдено ί ДМС0-О₆ + ϋΟΙ): δ 0.9262,132-2,192(1Н,т),2,589найдено 405 (ГМ (К)-7 -(3 -(2 -аминопропа.н-2ил)пирролидин-1 -ил)-9-этил-6фтор-8 -метоксиизотиазол о[ 5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион ¹⁹Р ЯМР дмсо-(1_в

124,49 (5, (8)-7-(3-(2-аминопропан-2ил)пирролидин-1-ил)-9циклопропил-6-фтоо-8метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион (АРС1); т/ζ вычислено для

Н ЯМР (ДМСО-Ф): δ 1,33 (1,1=6,ЗНгЗН), 3,39 (т, ЗН),

АРС1 : т/ζ вычислено для

7-(3-(аминометил)пирролидин-1ил>9-циклопропил-6-фтор-8метоксиизотиазолор ,4Ь1хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион (АРС1): т/ζ вычислено для

СгоН.2<гН1

Ή ЯМР (ДМСО-ф): 5 0.94 (ш,2Н), 1,14 (ш,2Н), 1,33

Ή ЯМР (ДМСО-ф+ОСВ. δ

0,98 (т, 2Н), 1,10 (т, 2Н), (ДМСО0_г+&С1): δ0ιιΗ₂₆Ν₄Ο₃

3([МГ)414;

найдено 415 (ГМ вычислено для

С₂лНи ΓΝ4Ο18 вычислено для

0₁₉Η₂ιΓΝ*Ο,8 (ам инометшриирролидин-1 -ил)9-циклопрогшл-6-фтор-8метоксиизотиазолоГ5,4Ь]хинодин-3,4(2Н,9Н)-дион (8 )-7-(3-(2-аминопропан-2ил)пирролидин-1 -ил )-9 циклопропил-8метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион

9-этил-6-фтор-»-метокси-7· (пиперазин-1 -ил)нзотиазолоГ5,4Ь1хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион (аминометил)пирролидин-1-ил)9-циклопропил-6фторизотиазолоГ5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион (аминомегилширролидин-1 -ил )9-циклопропил-8метоксиизотиазоло[5,4Ь1хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион (5)-7-(3-(2-аминопропан-2ил)пирролидин-1 -ил)-9циклопропил-6фторизотиазоло[5,4-Ь1хинолин3,4(2Н,9Н)-дион

67		(К)-7-(3(аминометил)пирролидин-1 -ил)9-циклопропил-6-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-днон	НС1	404,5	ЖХ-МС т/ζ вычислено для С19Н21ГЫ40з8 404 ([М]*), найдено 405 ([М + Н]+, 100%)	(Э2О): 5 0,838-1,013 (2Н, т), 1,063-1,225 (2Н,т), 1,5751,750 (1Н,т), 2,063-2,20 (1Н, т), 2,444-2,613 (1Н, т), 2,992-3,133 (2Ндп), 3,385 (ЗН, я), 3,3055-3,711 (5Н,т), 7,193 (ΙΗ, ά, 1= 14,1 Ηζ)
68	γοάό- нХ \--'	(Ю-7ЧЗ- ( аминометил )пирролидин-1 -ил)9-циклопропил-бфторизотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	374,4	ЖХ-МС т/ζ вычислено для Ο1$Η19ΕΝ4Ο28 374 ([М]*), найдено 375 ([М + Н]+, 100%)	(ДМСО-Б6): δ 1,1501,214(2Нцп), 1,367-1,383 (2Н, т), 1,780-1,910 (1Н,т), 2,158-2^86 (!Н, т), 2,5712,666 (1Н, т), 2,951-2,991 (ЗН, т), 3,478-3,821 (4Н, т), 6,972 (ΙΗ,φΙ = 7,5Ηζ), 7,702 (1Н,ф> 15,6 Ηζ), 8,147 (2Н, ущ.)	19Г (ДМСОФ): 5131,69
69	о θ бЛг	9-циклопропил-6-фтор-8метокси-7-((4а5,7а8)октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин6-ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион			ЖХ-МС т/ζ вычислено для Сг.НззНШЙ 430 ([Μ]*), найдено 431 ([М + И]*, 100%)	‘НЯМР (ДМСО-ф): δ 0,86 (уш.,2Н), 1,06 (т, 2Н), 1,37 (т, 1Н), 1,61 (т, 4Н)2,19 (т, 2Н), 2,38 (т, 2Н), 3,45 (8, ЗН), 3,69 (т, 1Н), 3,83 (т, ЗН)7,44 (ф Ι=Ι6,6Ηζ, 1Н)	,5Р (ДМСОФ): δ126,05
70		(К)-7-(3-(2-аминопропан-2ил)пирролидин-1 -ил)-9-этил-6фторизотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	390,5	ЖХ-МС т/ζ вычислено для Ο2ΙΗ23ΡΝ4Ο38 430 ([М]4), найдено 431 ([М + Н]+, 100%)	*Н ЯМР (ДМСО-ф): δ 0,86 (уш., 2Н), 1,06 (т, 2Н), 1,37 (т, 1Н), 1,61 (т, 4Н)2,19 (га, 2Н), 2,38 (т, 2Н), 3,45 (з, ЗН), 3,69 (т, 1Н), 3,83 (т, ЗН) 7,44 (ф 1=16,6Ηζ, 1Н)	(ДМСОф): Й126,05
71	О 0 Η«Ν X-—А 0	7-(3-(2-аминопропан-2-ил)- 2,2,5,5-тетрадейтеропирролидин- 1 -ил)-9-циклопропил-6-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4Ыхинолин-3,4(2Н,9Н)-дион		436,5	ЖХ-МС т/г вычислено для Ο21Η21Ο4ΓΝ4Ο38 436 ([М]*), найдено 437 ([М + Н]+, 100%)	’Н ЯМР (СО3С020- <&: δ 0,98 (т, 2Н), 1,16 (т, 2Н), 1,41 (з, 6Н), 1,78(т, 1Н), 2,08 (т, ΙΗ), 2,67 (т, 1Н), 3,49 (з, ЗН), 3.69 (т, 1Н, 7,63(6,>14,4 Ηζ, 1Н)	(ДМСОФ): δ124,76

- 41 013244 ¹НЯМР(СО₃СО₂О-^/· δ

НЯМР(ДМСО-4₆)6 8,23

ЖХ-МС (АРС1):

(з, ЗН, метокси), 3.28 (т,

СмНнГТЧ 4О3 3 найдено 419 (ГМ

ΝΜβ-элнмер), 2,28-2,03 (т, найдено 433 ([М

6,6 Ηζ, Заметил), 1,25 (1 эпимер), 1,13 (т,2Н, с-Рг).

НЯМР(ДМСО-4_Й):0 1,17

Οο₂Η₂₇ΓΝ₄Οι8 найдено 447 (ГМ

Ή ЯМР (ДМСО-ск) <5 9,04 т/г вычиспенс

Ο,,Η,τΡΝ,Ο,δ найдено 447 (ГМ для Ο₁₃Η«Ν.Ο₃3 найдено 429 (ГМ

Ή ЯМР (ДМСО-сЦ): 5 1,19 т/ζ вычислено найдено 417 (ГМ ¹Н ЯМР (ДМСО-ск) 5 10,17

ЖХ-МС (АРС1>:

ЗН, метокси), 2,75 (т, ЗН).

СиНпзгИдОзЗ найдено 447 ([М ¹НЯМР (ДМСО-сЦ): <5 0,88

Сгч НгаТТЧаОз В найдено 461 (ГМ

ЖХ-МС т/г вычислено для

6Д0 (уш., 1Н), 3,81-3,64 (т,

ЗН), 3,55(т,2Н), 3,52 (з, ЗН, метокси), 3,29 (т. 1Н), 2.56 'ТЯМР дмсо^|3РЯМР (ДМСОметил), 125 (4,>6,7Ηζ,3Η, метил-эпимер), 1,15 (га, 2Н, метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион

6,5Ηζ,3Η, метил), 1,26(4,

1=6,5Ηζ, ЗК метил-эпимер),

9-циклопропил-8-метокси-7(пиперазин-1-ил)изотиазоло[5,4Ыхинолин-З,4(2Н,9Н)-дион

8-метокс иизотиазоло!5,4Ь]хинолин-3,4(2а9Н)-дион

9-циклолропил-8-метокои-7((4аК,7аК)-октагидрошфроло[3,4Ь]пиридин-б-ил)изотиазоло[5,4Ь1хинолин-3,4(2а9Н)-дион найдено 437 ([М + НГ, 100%) ‘НЯМР (ДМСО-4А· 5 0,93 (т,2Н), 1,34 (ш, 2Н), 1,29(5,

ЖХ-МС (АРС1):

т/ζ вычислено

ЖХ-МС (АРС1);

т/ζ вычислено

Ή ЯМР(ДМСО-4б) 69,08 (уш., 1Н), 8,89 (уш., 1Н),

ЖХ-МС (АРС1):

т/ζ вычислено

0,98 (т, 2Н), 1,16 (т, 2Н), (К)-9-циклопропил-7-(3-( 1 (диметил амино)этил)пирролидин(К)-9-диклопропил-7-(3-(2(диметнлам ино )пропан-2ил)пнрролидин-1 -ил)-6 -фтор- 8метоксиизотиазоло [5,4Ь1хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион (ГМ]*) 420, найдено 421 (ΙΜ аминоэтил)пирролидин-1 -ил)-9циклопропил-6-фтор-8метоксиизотиазолор ,4Ь1хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион (К.)-9-циклопропил-7-(3I-(этил амино)этил)пиррол идин-1 (К)-9-циклопропил-8-метокси-7(3-(2-(метиламино)пропан-2ил)пирролидин-1 ил)изотиазоло[5,4-Ыхинолин3,4(2Н,9Н)-дион (к)-9-щ1КЛОПропил-6-фтор-7-(3(2-(метиламино) гтропан-2ил)пирролидин-1 ил)изотиазоло[5,4-Ь1хинолин3,4(2Н,9Н)-дион

7-(3-(2-аминопропаН“2ил)гшрроладин- 1-ил)-9циклопропил-6,0дифторизотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион (метил амино)этил)пирролидин-1ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2а9Н>дион (к)-9-циклопропил-6-фтор-8метокси-7-(3-(2(метиламино)пропан-2ил)пирролвдин-1ил)изотиазоло[5,4-Ь1 хинолин3,4(2Н,9Н)-дион (К)-9-циклопропил-6-фтор-8метокси-7-(3- 42 013244

83	„Аг9р	(К)-7-(3-(2-аминопропан-2ил)пирролидин-1 -ил)-9циклопропил-8-фтор-бметоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	432,5	ЖХ-МС (АРС1): т/ζ вычислено для (1МП432, найдено 433 ({М + НП	‘Н ЯМР (ДМСО-άί): 5 1,04 (т,2Н), 1,13 (т, 2Η),1,24(ά, 7=-2,6 Ηζ, 6Н), 1,71(т, 1Н), !,92(т, ΪΗ), 3,32-3,49 (т, 2Н), 3,55-3,77 (т, ЗН), 3,82 (δ, ЗН), 7,35 (δ, 1Н), 8,12 (уш.с), 1Н)	19РЯМР (ДМСОδ120,34 (5, 1Г)
84	ςΧΑ Н1К> Д	9-1щклопропил-8-фтор-6метокси-7-(пиперазин-1 ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	390,4	ЖХ-МС (АРС1): т/ζ вычислено ДЛЯ €)8Η19ΓΝ4Ο35 ([МП390, найдено 391 ([М + нп	‘Н ЯМР (ДМСО-б6): 5 1,15(т, 4Н), 3,20 (т, 8Н), 3,79 (т, 1Н) 3,90 (§, ЗН), 7,47 (δ, 1Н), 9,08 (уш.с), 1Н)	19Р ЯМР (ДМСОйУ.· δ127,31 (δ, 1Р)
85		¢5)-7-(3- (аминометил)пирролидин-1-ил)9-циклопропил-8-фтор-бметоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	404,5	ЖХ-МС (АРС1): т/ζ вычислено для ([М]*)404, найдено 405 ([М +нП	1НЯМР(ДМСО-96): δ 1,08 (т,4Н), 1,65(т, 1Н), 2,02 (т, 1Н) 2,86 (т, 2Н), 3,41 (т, 1Н), 3,6О(т, 4Н), 3,74 (т, 1Н), 3,81 (5,3Η),7,35(δ, 1Н), 7,95 (уш.с), 1Н)	19ГЯМР (ДМСО<!<): δ129,70 (5, 1Г)
86		(8)-9-циклопропил-7-(3((диметилам ино)метил пирролидин-1 -ил)-б-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	432,5	ЖХ-МС (АРС1): т/ζ вычислено ДЛЯ С^НмЕЫ.ОзЗ ([МП 432, найдено 433 ([М + НП	Ή ЯМР(ДМСО-ф) : δ 0,89 (т, 2Н), 1,07 (т,2Н), 1,71 (т, 1Н), 2,18 (т, 1Н),2,74 (т, 4Н), 3,17(1,1=6,3¾ 1Н), 3,48 (т, 7Н), 3,71 (т,5Н), 7,50 (ά, 1= 14,2 Ηζ, ΙΗ)	19Р ЯМР (ДМСОδ125,69 (а, ΙΕ)
87	Я О 1 ΖΓ Х/,н	(8)-9-циклопропил-6-фтор-8метокси-7-(3((метиламино)метил) пирролидин-1-ил)изотиазоло(5,4Ь]хинолиН’3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	418,5	ЖХ-МС (АРС1): т/ζ вычислено ДЛЯ Ο20Η23ΕΝ4Ο38 ([М]*)418, найдено 419 ([М +нП	1НЯМР(ДМСО-бб): δ 0,98 (т,4Н), 1,73 (т, 1Н), 2,09(т, 1Н), 2,50 (δ, ЗН), 2,51 (Ц= 5,2 Ηζ, 2Н), 2,74 (т, 1Н), 3,46(3, ЗН), 3,58 (т, ЗН), 7,55(0,1= 13,2 Ηζ, 1Н), 8,98 (уш.с) 1Н)	19РЯМР (ДМСОδ125,57 (з, ΙΕ)
88		(5)-9-циклопропил-7-(3 ((циклопропиламино)метил)пирр олидин-1 -ил)-6-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4Ъ]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	444,5	ЖХ-МС (АРС1): т/ζ вычислено для СиН^Р^ОзЗ ([МГ)444, найдено 445 ([М + нп	|кЯМР(ДМСО-4)5 9,46 (уш.,2Н), 7,53(сИнГ=14,0 Ηζ,ΙΗ), 7,16 (уш., 1Н), 3,813,66 (т, 2Н), 3,61 (т,2Н), 3,55 (з, ЗН, метокси), 3,52- 3,42 (ш, 1Н), 3,13(111,2Н), 2,70 (т,2Н), 2,16 (т, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 1,13 (т,2Н,сРг), 0,96 (т, 4Н, с-Рг), 0,73 (т, 2Н, с-Рг)	1?Е ЯМР (ДМСО4).3-120,8 (δ, ΙΕ)
89	/-/'к у /\	(К)-9-цикло11ропил-7-(3-(2- (этиламино)пропан-2ил)пирролвдин-1-ил)-6-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	460,6	ЖХ-МС (АРС1): т/ζ вычислено для С23Н2 9 ΕΝ4 Оз 5 ([М]*) 460, найдено 461 ([М + НЛ	Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,94 (т, 2Н), 1,14(т,2Н), 1,27(1, 1=7,3 Ηζ, ЗН), 1,33 (5,ЗН), 1,36 (з,ЗН), 1,81 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 2,65(т, 1Н), 2,99 (т,2Н), 3,53 (δ, ЗН), 3,61 (т,5Н), 7,55 (ά, 1=14,9 Ηζ, ΙΗ), 8,75 (уш.с), ΙΗ)	”Ε ЯМР (ДМСО4λ-δ125,13 (5, ΙΕ)
90	«*<э'9а	(К)-7-(3- (аминометил )пирролидин-1 -ил)9-циклопропил-8метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	386,5	ЖХ-МС ;т/2 вычислено для С^Н^МдОзЗ 486 ([М]4), найдено 487 ([М + Н]+, 100%)	(СЭС13): δ 0,929-0,979 (2Н, т), 1,137-1,189 (2Н,т), 1,758-1,850 (1Н, т), 2,1512,21 (1Н,т), 2,527-2,594 (1Н, т), 2,908-3,013 (ЗН, т), 3,271-3,831 (4Н,т), 3,493 (ЗН, 5), 6,843 (1Н, а, 1=9Ηζ), 7,839 (ΙΗ, 4,1 = 9Ηζ)
91	<Х?Х *—ΝΗ \—^ ^Л к	9-циклопропил-6-фтор-8метокси-7-((К.)-3-((5)-1(метиламино)пропил)пирролидин -1 -ил)изοτиазοлο[5,4-Ь]xинοлин3,4(2Η,9Η)-диοн	НС1	446.5	ЖХ-МС: т/г вычислено для С22Н27ГМ4О38 ([М]*) 446, найдено 447 ([М + Н]*, 100%)	(ΌϋϊΟϋ): δ 0,835-0,978 (2Н, т), 1,019 (ЗН, ί,ί=7,5Ηζ), 1,142-1,154 (2Н, т), 1,7101,935 (ЗН, т), 2,103-2,151 (1Н,т), 2,475-2,615 (1Н, т), 2,679 (ЗН, 5), 3,496 (ЗН, 5), 3,446-3,847 (6Н, т), 7,543 (ΙΗ, ά, 1= 14,4 Ηζ)	(СО3ОО): δ-125,97
92		9-циклопрогтил-6-фтор-8метокси-7-((К)-3-((К)-1(метиламино)пропил)пирролидин -1 -ил)изотиазоло [5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	446,5	ЖХ-МС: т/ζ вычислено для СгзНзг^ОзЗ 446 ((МП найдено 447 ([М + Н]+, 100%)	(Οϋ3Οϋ): δ 0,875-0,980 (2Н, т), 1,001 (ЗН, Г, 1=7,5Ηζ), 1,118-1,211 (2Н,т), 1,6381,863 (ЗН, т), 2,151-2,237 (1Н,т), 2,513-2,586 (1Н, т), 2,689 (ЗН, т), 3,502 (ЗН, 5), 3,486-3,895 (6Н, т), 7,567 (ΙΗ, ά, 1= 14,1 Ηζ)	(СО3ОО) : δ-126,21
93	>д-сг9^“	(К)-9-циклопропил-7-(3-(1(циклопропилам ино)этил)пиррол идин-1 -ил)-6-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	458,6	ЖХ-МС (АРС1): т/ζ вычислено для ([№]*) 458, найдено 459 ([М +нП	'нямр(дмсо-а6) δ 9,40 (уш., 1Н), 9,18 (уш., 1Н), 7,55 (ά,1Η,ρ =14,0 Ηζ, ΙΗ), 3,82-3,64 (т, ЗН), 3,62-3,39 (т, ЗН), 3,52 (5, ЗН, метокси), 2,70 (т, 2Н), 2,312,05 (т, 1Н), 1,81 (т, 1Н), 1,38 (ф 1=6,6 Ηζ, ЗН, метил), 1,35(41=6,7 Ηζ, ЗН, метилэпимер), 1,17-0,75 (ш, 8Н, сРг)	”Ε ЯМР (ДМСО4): δ-125,2 (5, 1Ρ), 125,4 (δ, ιρ, эпимер)
94		(8)-9-циклопропил-7 -(3 -(1(циклопропиламино)этил)пиррол идин-1-ил)-6-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	458,6	ЖХ-МС (АРС1): т/ζ вычислено для ([МП 458, найдено 459 ([М +нП	*Н ЯМР(ДМСО-ф) δ 9,32 (уш., 1Н), 9,12(уш.» 1Н), 7,55 (б, 1н,е=14,0 Ηζ,ΙΗ), 3,81-3,64 (т, ЗН), 3,64-3,38 (ш, ЗН), 3,52 (δ, ЗН, метокси), 2,73 (ш, 2Н), 2,302,05 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,38 (а, 1=6,7 Ηζ, ЗН, метил), 1,35 (ά,1= 6,7 Ηζ, ЗН, метилэпимер), 1,17-0,75 (ш, 8Н, οΡγ)	,9Ρ ЯМР (ДМСО4·' δ-125,4 (&, 1Γ>
95	I I Е™ ™άΆι ’	7-(3-(аминометил)Чметилпирролидин- 1-ил)-9циклопропил-б-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	418,5	ЖХ-МС (АРС1): т/ζ вычислено для СзоНуРТ^дОзЗ ([МП418, найдено 419 ([М + нП	‘НЯМР (ДМСО-ф): δ 1,04 (т, 7Н), 2,09 (т, 2Н), 2,85 (т, 1Н), 3,01 (т, 1Н), 3,30 (т, 1Н), 3,52 (8, ЗН), 3,73 (т, 4Н),7-55 (ф 1=14,2 Ηζ, 1Н), 8,05 (з (уш.), 1Н)	19Γ ЯМР (ДМСОс1б). δ125,72 (5, 1?)

- 43 013244

96		(£)-7-(3 -аминопирролидин-1 -ил)9 -циклопропил-6 -фтор- 8 метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	390,4	ЖХ-МС: т/ζ вычислено для €18Η19ΡΝ4θ35 390 ([М]4), найдено 391 ([М + Н]4, 100%)	(ДМСО-Об): δ 0,949-0,962 (2Н, т), 1,117-1,148 (2Н, т), 2,005-2,086 (ΙΗ, αί),2,2592,320 (1Н, т), 3,557 (ЗН, δ), 3,601-3,899 (6Н, т), 7,584 (1Н3 6, Д= 13,8 Ηζ), 8,249 (2Н, уш.с)	(ДМСО- 125,45
97		(К)-7-(3-аминопирролидин-1 -ил)- 9-циклопропил-8метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	372,4	ЖХ-МС: т/г вычислено для СьаНгсДОзЗ 372 ([Μ]4}, найдено 373 ([М + Н]+, 100%)	(ϋ2Ο): 5 0,792-0,958 (2Н, т), 1,083-1,222 (2Н,т), 2,069- 2,194 (1Н, т), 2,306-2,444 (1Н, т), 3,324 (ЗН, з), 3,442- 3,804 (5Н,т), 3,981-4,088 (1Н,т), 6,517 (1Н, 6, 1=7,8 Ηζ), 7,362 (1 Η, 4, Д = 7,8 Ηζ)
98	Г\У 7 χ ·	(к)-9-циклопропил-6-фтор-8метокси-7-{3(метиламино)пирролидин-1 ил)нзотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	404,5	ЖХ-МС: т/ζ вычислено для ε19Η2ιΡΝ4Ο38 Λ Α Λ ΖΓ* чин \[ΐνι] ), найдено 405 ([М + НГ, 100%)	(ЛМ5О-О6): δ 0,933-0,983 (2Н,т), 1,111-1,167 (2Н,т), 2,056-2,175 (1Н, т), 2,2442,394 (1Н, т),2,645 (ЗН, уш.с), 3,669 (ЗН, 5), 3,6643,872 (6Н,т), 7,589(1Н, 6,1 = 13,5 Ηζ), 9,061 (1Н, уш.с)	(ДМСО- «4/.· 125,30
99		(К)-9 -циклопропил- 8 -м етокси-7- (3-(метиламино)пирролидин-1 ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-днон	НС1	386,5	ЖХ-МС: т/ζ вычислено для С^Н^ОзЗ 386 ([М]4), найдено 387 ([М+НГ, 100%)	5 0,972-1,068 (24 т), 1,170- 1,239 (2Н,т), 2,121-2,222 (1Н,т), 2,389-2,479 (1Н,т), 2,768 (ЗН, з), 3,315-3,430 (1Н, т), 3,407 (ЗН, з), 3,5643,911 (5Н,т), 6,693 (1Н, 6, 1= 8,7 Ηζ), 7,572 (ΙΗ, ά, 1=8,7Ηζ)
100	IдГ Хт	1-(9-циклопропил-б-фтор-8метокси-3,4-диоксо-2,3,4,9тетрагидро изотиазоло[5,4Ь]хинолин-7-ил)-4метилпирролидин-3-карбонитрил		414,5	ЖХ-МС: т/ζ вычислено для €20Ηΐ9ΡΝ4Ο3δ 414 ([Μ]4), найдено 415 ([М + Н]\ 100%)	3Н ЯМР(ДМСО-66): δ 1,06 (т, 4Н), 1,22 (ά, >6,6Ηζ, ЗН), 2,63 (т, 1Н), 3,55 (з, ЗН), 3,56 (т,ЗН), 3,74 (з, 2Н), 3,96 (т, 1Н), 7,58(6, 1= 13,8 Ηζ, ΙΗ)	,9ГЯМР (ДМСО4Λ δ126,02 ($, 1Р)
ιοί	-рсУ о-г№ 7 А	(5)-9-циклопропил-7-(3((циклопропиламино)метил)пирр олидин-1-ил)-8метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	426,5	ЖХ-МС (АРС1): т/г вычислено ддя С22Н2бВД ([М]4) 426, найдено 427 ((М +нГ)	*Н ЯМР(ДМСОЧ) δ 9,41 (уш., 2Н), 7,82 (6, 1=9,1 Ηζ, 1Н), 6,91 (уш., ΙΗ), 6,83(6, 1=9,1 Ηζ, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 3,65(т, 1Н), 3,58-3,47 (т, 2Н), 3,48(в, ЗН, метокси), 3,33 (т, 1Н), 3,14(т,2Н), 2,72 (т, 2Н), 2,19 (πι, 1Н), 1,83 (т,1Н), 1,14(т,2Н, сРг), 0,96 (т, 4Н, с-Рг), 0,74 (т, 2Н, с-Рг)
102	μΥΦ	(£)-7-(3-(1аминоэтил)пирролидин-1 -ил)-9циклопропил-8метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	400,5	ЖХ-МС (АРС1): т/г вычислено для С2оН241Ч4О35 ([М]4) 400, найдено 401 ([М + Н]4)	]НЯМР(ДМСО-6бН8,30 (уш., ЗН), 7,82(6,1=9,0 Ηζ, 1Н, АгН), 7,81(6,1=9,ΟΗζ, 1Н, АгН-эпимер), 7,30 (уш., 1Н), 6,86(6,1=9,0 Ηζ, 1Н, АгН), 6,81(6,1=9,0 Ηζ,ΙΗ, АгН-эпимер), 3,78 (т, 1Н), 3,65-3,45 (т, ЗН), 3,48 (в, ЗН, метокси), 3,47 (5, ЗН, метокси-эпимер), 3,38-3,19 (Ш, 2Н), 2,45 (щ, 1Н), 2,272,04 (т, 1Н), 1,78 (ш, 1Н), 1,29 (6,1= 6,5Ηζ, ЗН, метил), 1,28(6,1=6,5Ηζ, ЗН, метилэпимер), 1,14 (т, 2Н, с-Рг), 0,94 (ш, 2Н, с-Рг)

103		(£)-9-циклопропил-8-метокси-7(341(метиламино)этил)пирролидин-1 ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	414,5	ЖХ-МС (АРС1): т/ζ вычислено для С2|Н2бМ4О35 ([мГнк найдено 415 ([М + Н]4)	Ή ЯМР(ДМСО<16) δ 9,27 (уш., 1Н), 9,09 (уш., 1Н), 7,82 (6,1=9,ΟΗζ, 1Н, АгН), 7,81 (ά, 1=9,0Ηζ, 1Н, АгНэпимер), 7,25 (уш., 1Н), 6,87 (6,/=9,0 Ηζ, ΙΗ,ΑγΗ), 6,84 (6,1=9, ΟΗζ, 1Н, АгНэпимер), 3,78 (т, ΙΗ), 3,723,45 (т, ЗН), 3,48(з, ЗН, метокси), 3,39-3,22 (т,2Н), 2,67-2,50 (т, 1Н),2,55(з, ЗН, -НМе), 2,33-2,06 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,30 (6,1= 6,6 Ηζ, ЗН, метил), 1,28 (6, 1=6,6 Ηζ, ЗН, метилэпимер), 1,14 (ш, 2Н, с-Рг), 0,93 (т, 2Н, с-Рг)
104		7-(3-(аминометил)азетидик-1 -ил)- 9-циклопропил-6-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	Мези! Гопай	390,4	ЖХ-МС т/г вычислено для С18Н19ЕЬиО35 390 ([М]4), найдено 391 ([М + Н]\ 100%)	(ДМСО-ϋβ): δ 0,947-1,012 (2Н, т), 1,234-1,464 (2Н, т), 2,856-2,942 (1Н, т), 3,4223,483 (2Н, т), 3,566 (ЗН, з), 3,647-3,747 (1Н, т), 4,0344,137 (2Н,т), 4,3334417 (2Н, т), 7,554 (1НД 1= 13,8 Ηζ), 7,772 (2Н, уш.с)	(ДМСОδ133,75
105	Та	7 -(3 -аминоазетиди н -1 -ил)-9циклопропил-6-фтор-8мею ксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	Мези1 Гопай	376,4	ЖХ-МС т/г вычислено для СрНрЕадЗ 376 ([М]4), найдено 377 ([М + Н]4, 100%)	(ДМСО-О6): δ 0,931-0,983 (2Н, т), 1,123-1,192 (2Н,т), 3,585 (ЗН, з), 3,739-3,824 (1Н,т), 4,116-4,174 (1Н, т), 4,224-4^79 (2Н, т), 4,5174,582 (2Н,т), 7,587 (1Н, 6, 1= 13,2 Ηζ), 8,282 (2Н, уш.д 1 = 3,3Ηζ)	(ДМСОδ- 134,02

- 44 013244

106		9-циклопропил-7-(3- (этиламино)азетидин-1 -ил)-бфтор-8-метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	Мези1 1опа!е	404,5	ЖХ-МС т/ζ вычислено для С19Н21НЧ4О38 404 ([М]*), найдено 405 ([М + Н]+, 100%)	ДМСО-Рб): δ 0,912-0,941 (2Н, т), 0,963-0,972 (2Н, т), 1,217(ЗН, ί,1 = 6,9Ηζ), 3,006-3,025 (2Н,т), 3,593 (ЗН, δ), 3,742-3,818 (1Н,т), 4,113-4,197 (1Н,т), 4,333· 4,394 (2Н, т), 4,515-4,591 (2Н,т), 7,591 (ΙΗ,ά, 1=13ДНг), 9,293 (ΙΗ, уш.с)	(ДМСОфф δ133,88
107	О р	9-циклопропил-6-фтор-8метокси-7-((К)-3-((К)-1(метиламино)этил) пирролидин1 -ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	432,5	ЖХ-МС (АРС1): т/ζ вычислено для С21Н25ЕИ4Оз5 ([МП 432, найдено 433 ([М +нп	‘Н ЯМР(ДМСО-ф) 5 8,84 (уш., ΙΗ), 8,69 (уш., 1Н), 7,56 (ф-ГНР=14,0 Ηζ, 1Н), 3,81-3,64 (т, ЗН), 3,59-3,47 (т, 2Н), 3,53 (з, ЗЯ метокси), 3,29(т, 1Н), 2,58 (8, ЗН, -ΝΜΦ), 2,28-2,03 (т, 2Н), 1,77 (т, 1Н), 1,24 (ά, 1= 6,6Ηζ, ЗН, метил), 1,14 (т, 2а с-Рг), 0,96 Ст, 2а с-Рг)	,$Р ЯМР (ДМСОфф δ-125,4 (з, 1Р)
108	-ХУ?^	9-циклопрош1л-б-фтор-8метокси-7-((К.)-3-((8)-1(метиламино)этил) пирролидин1-ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	432,5	ЖХ-МС (АРС1): т/ζ вычислено ДЛЯ Ο21Η25ΡΝ4Ο38 ([МП 432, найдено 433 ([М + нП	'НЯМР(ДМСО-<и) δ 9,07 (уш., 1Н), 8,86 (уш., 1Н), 7,55 (ф Ιη,ρ=13»9 Ηζ, 1Н), 3,82-3,64 (т, ЗН), 3,61-3,45 (т, 2Н), 3,55 (з, ЗН, метокси), 3,29(т, 1Н), 2,78· 2,66 (т, 1Н), 2,55 (з, ЗН, ЫМе), 2,07 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,29 (ά, 1= 6,6Ηζ, ЗН, метил), 1,14 (т, 2Н, оРг), 0,95 (т, 2Н, с-Рг)	19Р ЯМР (ДМСОфф 5-125,4 (з, 1Р)
109	ό - «Λζ- лдХ? «ХУДА	7-(3-амино-3(гидроксиметил)пирролидин-1 ил)-9-циклопропил-б-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4Ъ]хиноли.н-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	420,5	ЖХ-МС т/г вычислено для Ο19Η2ιΡΝ4Ο38 420 ([Μ]*), найдено 421 ([М + Н]+, 100%)	'НЯМР(ДМСО-Об); δ 0,9450,972 (2а т), 1,125-1,148 (2Н, т), 2,011-2,194 (2Н, т). 3,575 (ЗН, 5),3,590-3,819 (7Н, т), 7,598 (1Н, ф Ι=13,8Ηζ), 8,309 (2Н, уш.с)	5-125,28
110	χΉ	7<(К)-ЗЧ(К)Ламиноэтил)пирролидин-1 -ил)-9циклопропил-8метоксиизотиазоло[5,4Ъ]хииолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	400,5	ЖХ-МС (АРСЕ): т/ζ вычислено для ([МП 400, найдено 401 ([М + нп	*НЯМР(ДМСОч16) δ 8,16 (уш., ЗН), 7,82 (ά, 7= 9,0 Ηζ, ΙΗ), 6,87(6,1=9,ΟΗζ, ΙΗ), 3,78 (т, ΙΗ), 3,69-3,45 (т, ЗН), 3,48 (з, ЗН, метокси), 3,35-3,18 (т, 2Н), 2,45 (т, 1Н). 2,28-2,00 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,27 (ф 1=6,5Ηζ, За метил), 1,18 (т, 2Н, сРг), 0,93 (т, 2Н, с-Рг)
111	ХХХ/н ζ	7-((11)-3-((8)-1аминоэтил)пирролвдин-1 -ил)-9циклопропил-8метоксиизотиазсло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	400,5	ЖХ-МС (АРСЕ): т/г вычислено ДЛЯ 02οΗ24Ν4038 ((М]*) 400, найдено 401 ([М + нГ)	ΉΧΜΡ^ΜΟΟ-φ)δ8,20 (уш., ЗН), 7,84 (ф 1=9,0 Ηζ, 1Н), 6,82(6,1= 9,0 Ηζ, 1Н), 3,78 (т, ЕН), 3,65-3,45 (га, ЗН), 3,48 (з, За метокси), 3,38-3,16 (т, 2Н), 2,44 (т, 1Н), 2,25-1,97 (т, Ж), 1,74 (т, 1Н), 1,29 (6,1=6,5Ηζ, ЗН, метил), 1,18 (πΐ,2Η, СРг), 0,94 (т, 2Н, с-Рг)
112	9 о	(К)-9*циклопропил-6-фтор-7’(3 (1(изопропиламино)этал)пирролид ин-1-ил)-8метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	460,5	ЖХ-МС (АРС1): т/г вычислено для С25Н3 ιΕΝ4Ο28 ([МГ)46О, найдено 461 ([М + нП	'Н ЯМР (ДМСО-ф) δ 9,01 (уш., 1Н), 8,44 (уш., 1Н), 7,55 (ф 1ц,Р=14,0 Ηζ, 1Н), 3,82-3,62 (т, ЗН), 3,60-3,32 (Ш, ЗН), 3,53 (з, ЗН, метокси), 2,52 (т, 1Н), 2,362,04 (т, 2Н), 1,79 (т, 1Н), 1,37-1,19 (т, 9Н), 1,13 (т, 2Н, с-Рг), 0.94 (т, 2Н. с-Рг)	,9Р ЯМР (ДМСО· 44),-5-125,4 (3,1Г)
113 114	о-хХХ ХоИ г А	(К)-7-(3-(1(циклопентил амино)этил)пиррол идин- 1-ил)-9-циклопропил-6фтор’8-метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Ц9Н)-дион 9-циклопропил-7-(3(диметиламино)пирролидин-1 · ил)-6-фто ризотиазоло Г5,4Ъ]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	486,6	ЖХ-МС (АРСЕ); т/ζ вычислено для С25Нэ1рЫ4О38 ([М]*)48б, найдено 487 ([М + нп	1НЯМР(ДМСО-66) δ 9,27 (уш., 1Н), 8,78 (уш., 1Н), 7,55 (ф!н,р =14,0 Ηζ, ΙΗ), 6,53 (уш., ΙΗ), 3,92-3,46 (т, 5Щ, 3,52 (8, ЗН, метокси), 3,37 (т, 1Н), 2,68 (т, 1Н), 2,50-1,91 (т,4Н), 1,89-1,61 (т, 5Н), 1,54 (т, 2Н), 1,33 (ф 1=6,6 Ηζ, ЗН, метил), 1,30 (6,1= 6,6 Ηζ, За метилэпимер), 1,16 (ш, 2Н, с-Рг), 0,94 (т, 2а с-Рг)	19РЯМР (ДМСОфф δ-125,3 (5, 1Р), - 125,4 (з, ΙΡ, эпимер)
115		(К)-9-циклопропил-7-(3-( 1 (циклопропилметил амино)этил)п ирролидин-1-ил)-6-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион	НС1	509,0	ЖХ-МС (АРСЕ): т/г вычислено для С24Н29ЕТ44О38 <[М]П472> найдено 473 ([М + Н]4)	’ ’ ГН ЯМР (ДМСО-сй) δ’ 9,08“ ’ (уш., 1Н), 8,82 (уш., 1Н), 7,55(ф1н,гв 14.0ΗΖ, 1Н), 3,81-3,62 (т, 2Н), 3,61-3,46 (т, 2Н), 3,52(5, ЗН, метокси), 3,38 (т, 1Н), 2,992,51 (т, ЗН), 2,49 (т, 2Н), 2,30-2,03 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н),1,31(6,>6,6 Ηζ,3Η, метил), 1,27 (6,1= 6,7 Ηζ, ЗН, метил-эпимер), 1,13 (т, 2Н, с-Рг), 0,94 (ш, 2Н, с-Рг), 0,58 (ш, 2Н, с-Рг), 0,39 (ш, 2Н, с-Рг)	”р ЯМР (ДМСОфф 5-125,4 (5, 1?)

Пример 9. Противомикробная активность соединений

Противомикробную активность соединений по изобретению можно оценивать несколькими способами, включающими следующий визуальный анализ минимальной ингибирующей концентрации (МИК). Такой анализ определяет минимальную концентрацию соединения, требуемую для ингибирования роста бактериального штамма.

- 45 013244

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК)

Антибактериальную активность в отношении цельных клеток определяют методом микроразведений питательной среды в условиях, рекомендованных Νί.’ί.’Ε8 (см. Ναΐίοηαΐ СоттШее Гог Сйшса1 ЬаЬога1огу 81апёагёк. 2001, РегГогтапсе к!апёагёк Гог апйт1сгоЫа1 киксерйЬййу 1ек1шд: II¹¹¹ шГогта1юпа1 кирр1етеп1. ^1. 21, по. 1, М100-811. №Шопа1 Соттйее Гог Сйшса1 ЬаЬогайгу 8!апёагёк (Национальный комитет по клиническим и лабораторным стандартам), Уэйн, Пенсильвания). Испытываемые соединения растворяют в ДМСО, разбавляют 1:50 в бульоне Мюллера-Хинтона II (от Весйп-Пюкткоп) и получают 256 мкг/мл исходного раствора. В 96-луночном титрационном микропланшете раствор соединения серийно разводят в два раза в бульоне Мюллера-Хинтона II. После разведения соединений, в каждую лунку микропланшета прибавляют аликвоту (50 мкл) микроорганизма для тестирования (~1 х 10⁶ КОЕ/мл). Конечные концентрации испытываемых соединений составляют 0,125-128 мкг/мл. Инокулированные планшеты инкубируют в атмосфере окружающего воздуха при 37°С в течение 18-24 ч. Организмы, выбранные для тестирования, включали лабораторные штаммы 8. аигеик АТСС 29213 и Е. сой АТСС 25922 (штаммы приобретены в Американской коллекции типовых культур, Мапаккак, Вирджиния), 8. аигеик РОЕ700699 и Раегидшока 27853. Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) определяют как самую низкую концентрацию соединения, которая ингибирует видимый рост тест-микроорганизма.

Соединения 17-46, 49 и 52-113 испытывали в данном анализе на противомикробную активность в отношении 8. Аигеик. Соединения 17-42, 44-46, 49, 52-83, 85-103 и 105-113 показали значения МИК, составляющие 1 мкг/мл или меньше против 8. Аигеик. Некоторые из указанных соединений показали значения МИК, составляющие 0,1 мкг/мл или меньше против 8. Аигеик и некоторые из указанных соединений показали значения МИК, составляющие 0,01 мкг/мл или меньше в отношении 8. Аигеик, когда их подвергали описанному выше анализу. Определяли противомикробную активность соединений 17, 20, 22, 38-46, 49, и 52-113 в отношении резистентного к метициллину штамма 8. аигеик. Значения МИК в отношении резистентного к метициллину штамма 8. аигеик для соединений 42, 52-57, 59, 63, 66-67, 70-71, 73-77, 87-89, 92-95, 100, 102-103, 107-108 и 111-112 составляли 1 мкг/мл или меньше. Соединения 17-22, 26-46, 49, 52-58, 63, 67-68, 70-90, 93-95 и 100-106 испытывались также на противомикробную активность в отношении Е. со11. Для соединений 17-22, 26-42, 44-46, 49, 52-58, 63, 67-68, 70-90, 93-95, 100-103 и 105106 значения МИК в отношении Е. Сой составляли 1 мкг/мл или меньше.

Пример 10. Тест жизнеспособности клеток с окрашиванием а1атаг Ь1ие

Чтобы определить, является ли наблюдаемый микроцидный эффект в отношении 8. аигеик и Е. сой специфичным в отношении бактериальных клеток, анализируют действие соединений на жизнеспособность клеток на нескольких типах клеток человека.

Сначала определяют оптимальную плотность клеток посевом клеток в 96-луночном планшете со стандартной стерильной культурой ткани в каждой лунке в 100 мкл среды, 10% РВ8 при шести плотностях посева, составляющих от 500 клеток/на лунку до 15000 клеток/на лунку. Лунки без клеток, содержащие только среду, используют в качестве контроля. Клетки инкубируют при 37°С в инкубаторе с 5% СО₂ в течение 24 ч. Затем прибавляют А1атаг В1ие (Вюкоигсе, ИАЬ 1100, 100 мл) в количестве, составляющем 10% объема культуры (10 и1). Клетки инкубируют при 37°С в инкубаторе с 5% СО₂ и считывают данные в планшет-ридере ^с!ог V при длине волны возбуждения 544 нм и испускания 590 через 3, 4 и 24 ч после прибавления А1атаг В1ие. Число клеток в зависимости от изменения флуоресценции наносят на график для определения линейной области флуоресцентного сигнала в зависимости от числа клеток. Оптимальная плотность варьируется от 500 до 15000 клеток/на лунку в зависимости от конкретного типа клеток. Оптимальную плотность выбирают, исходя из максимального числа клеток, которое еще находится в линейной области.

Определение цитотоксичности соединений

Клетки высевают при оптимальной плотности клеток в 96-луночном планшете со стандартной стерильной культурой ткани и инкубируют при 37°С О/Ν в инкубаторе с 5% СО₂. Через 12-48 ч после посева среду удаляют. Клетки промывают IX РВ8 1 или 2 раза и заменяют среду на свежую, содержащую испытываемое соединение в 1% ДМСО. Через 24-72 ч после прибавления соединения среду удаляют и клетки промывают IX РВ8 1 или 2 раза. Затем прибавляют свежую среду, содержащую 1/10 объема А1атаг В1ие. Планшеты инкубируют в течение 4 ч при 37°С в инкубаторе с 5% СО₂ и считывают данные в планшет-ридере νκΦΓ V при длине волны возбуждения 544 нм и испускания 590 нм.

Соединения разводят до 20 микромолярной концентрации в 1% ДМСО и среде и тестируют дважды, чтобы получить данные по цитотоксичности для каждой отдельной концентрации. Восемь дублированных точек, полученных для концентраций от 0,78 микромолярной до 100 микромолярной, определенных дважды, используют для определения значений цитотоксичности СС50. Клетки с 1% ДМСО и среды используют в качестве отрицательного контроля, соединения с известными значениями СС50 в отношении конкретного типа клеток используют в качестве положительного контроля.

Изменение флуоресценции в зависимости от концентрации испытываемого соединения выражают графически для определения токсичности соединения.

Образцы сред, оптимальные плотности посева и соединения, используемые в качестве положительного контроля для двух типов испытываемых клеток, представлены в табл. 3.

- 46 013244

Некоторые соединения, описанные в примерах 1-8, показывают значения СС50 более 10 иМ в отношении каждой из линий клеток, перечисленных ниже. Другие типы клеток, которые можно использовать, включают Ва1Ь/3ТС, СЕМ-88, НеЬа, Нер2, НерО2, НТ-29, МВС-5, 8К-Ы-8Н, И-87 МО, 293Т и 1 ΙιιΙι7, но не ограничиваются ими. Более предпочтительными являются соединения со значениями СС50 больше 50 иМ. Наиболее предпочтительными являются соединения со значениями СС50 больше 100 иМ.

Таблица 3

Клеточная линия	Среда	Плотность посева	Положительный контроль
СНО (яичника китайского хомячка)	1. Питательная смесь Р-12 (О1Ьсо#11765054), содержащая 10% РВ8, 1% Реп 8йер, 1,5 г/л бикарбоната натрия	7000 клеток на лунку	СС50 терфенадина = 4,3 — 6,5 мкМ
2.Среда МсСоу 5а, 10% РВ8 и РЗ/ΟΙη
Нер2 (карциномы гортани)	Минимальная эссенциальная среда — А1рЬа-МесНит (СпЬсо #12571-063), содержащая 10% ГВ8, 1% Реп 8(гер, 1,5 г/л бикарбоната натрия	7000 клеток на лунку	СС50 терфенадина СС50 = 3 — 5 мкМ

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (28)

1. Соединение формулы А или таутомер формулы В или фармацевтически приемлемая соль формулы А или формулы В, где

К₃ представляет собой водород, С1-С₆алкил или С₂-С₆алканоил;

В₅ представляет собой водород, гидрокси, амино, С1-С₂алкил, С1-С₂алкокси, моно- или ди(С1С4алкил)амино или моно- или ди(С1-С4алкил)гидразинил;

В6 представляет собой водород, галоген или амино;

В7 представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную группу, которая содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, или

В7 представляет собой присоединенную по азоту С1-С4алкиламиногруппу, замещенную 5- или 6членной гетероарильной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, или замещенную гетероциклоалкильной группой, содержащей 4-8 атомов в кольце, включающих 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8;

В7 представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную или гетероциклоалкенильную группу, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, и образует часть бициклической системы с 3-8-членным циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом в конденсированной или спироориентации;

В7 представляет собой присоединенную по азоту 6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, и метиленовый или этиленовый мостик;

каждый из В7 замещен 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (Ь), где:

(a) выбран из галогена, гидрокси, амино, нитро, С1-С₄алкила, С1-С₄алкокси, С1-С₂галогеналкила и С1 -С₂галогеналкокси, (b) представляет собой оксо, амино, циано, гидроксиС1-С₄алкил, аминоС1-С₄алкил, С1-С₆алкилтио,

- 47 013244

С₂-С₆алканоил, моно- или ди(С1-С₄алкил)аминоС₀-С₄алкил, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкил, (С₃С7циклоалкил)аминоС0-С4алкил, (С3-С7циклоалкил)(С1-С4алкил)аминоС0-С4алкил, (гетероциклоалкил)С0-С4алкил или (арил)С0-С4алкил, где каждый из (Ь), кроме оксо и циано, замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, оксо, -СООН, -ί.ΌΝΗ₂. С1-С₄алкила, С₂-С₄алкенила, С₂-₄алкинила, С1-С₄алкокси, моно- и ди(С1-С₄алкил)амино, С1-С₂галогеналкила и С1-С₂галогеналкокси;

Я₉ представляет собой С1-С₄алкил, циклопропил или фенил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, С1-С2алкила, С1-С2алкокси, моно- и ди(С1-С₂алкил)амино, С1-С₂галогеналкила и С1-С₂галогеналкокси.

2. Соединение или соль по п.1 формулы А.

3. Соединение или соль по п.1, где Я₅ представляет собой водород, амино, моно- или ди(С1С2алкил)амино или моно- или ди(С1-С2алкил)гидразинил.

4. Соединение или соль по п.3, где Я₅ представляет собой водород.

5. Соединение или соль по п.4, где Я₆ представляет собой фтор или водород.

6. Соединение или соль по п.5, где Я₆ представляет собой фтор.

7. Соединение или соль по п.5, где Я₇ представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную группу, содержащую 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома в кольце, независимо выбранных из Ν, О и 8, которая замещена 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а), и 0 или 1 заместителями, выбранными из (Ь), где:

(a) выбран из галогена, гидрокси, амино, нитро, С1-С₄алкила, С1-С₄алкокси, С1-С₂галогеналкила и С1 -С₂галогеналкокси, (b) представляет собой оксо, амино, циано, гидроксиС1-С₄алкил, аминоС1-С₄алкил, С1-С₆алкилтио,

С₂-С₆алканоил, моно- или ди(С1-С₄алкил)аминоС₀-С₄алкил, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкил, (С₃С7циклоалкил)аминоС0-С4алкил, (С3-С7циклоалкил)(С1-С4алкил)аминоС0-С4алкил, (гетероциклоалкил)С0-С4алкил или (арил)С0-С4алкил, где каждый из (Ь), кроме оксо и циано, замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, оксо, -СООН, -ΓΌΝΗ^, С1-С₄алкила, С₂-С₄алкенила, С₂С4алкинила, С1-С4алкокси, моно- и ди(С1-С4алкил)амино, С1-С2галогеналкила и С1-С2галогеналкокси.

8. Соединение или соль по п.7, где Я₇ представляет собой пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную или азепанильную группу, замещенную 0-2 заместителями, выбранными из одного или нескольких заместителей (а) и из 0-1 заместителя (Ь).

9. Соединение или соль по п.8, где Я₇ представляет собой пирролидинильную группу, которая замещена 0-2 заместителями, независимо выбранными из одного или нескольких (а) и из 0 или 1 заместителя (Ь).

10. Соединение или соль по п.9, где Я₇ представляет собой пирролидинильную группу, замещенную одной группой (Ь) и необязательно замещенную 1 метильным или галогеновым заместителем, где (Ь) представляет собой оксо, амино, циано, гидроксиС1-С₄алкил, аминоС1-С₄алкил, С₂-С₄алканоил, моноили ди(С1-С₄алкил)аминоС₀-С₄алкил, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₂алкил, замещенный амино, (С₃С7циклоалкиламино)С0-С4алкил или (С3-С7циклоалкил)(С1-С4алкил)аминоС0-С4алкил.

11. Соединение или соль по п.6, где Я₇ представляет собой группу формулы или

Κΐ_β в которой

Я15 представляет собой (Ь) и

Я₁₆ представляет собой 0, или 1, или несколько заместителей, выбранных из амино, гидрокси, хлора, фтора, метила, метокси, трифторметила и трифторметокси.

12. Соединение или соль по п.11, где К.₁₅ представляет собой оксо, амино, циано, гидроксиЦ-

С₄алкил, аминоС1-С₄алкил, С₂-С₄алканоил, моно- или ди(С1-С₄алкил)аминоС₀-С₄алкил, (С₃С₇циклоалкил)С₀-С₂алкил, замещенный аминогруппой, (С₃-С₇циклоалкиламино)С₀-С₄алкил или (С₃С7циклоалкил)(С1-С4алкил)аминоС0-С4алкил.

13. Соединение или соль по п.11, где

Я15 представляет собой оксо, циано, гидроксиС1-С₄алкил, аминоС1-С₄алкил, ацетил, моно- или ди(С1-С₄алкил)аминоС₀-С₄алкил, циклопропил, замещенный амино, или (С₃-С₇циклоалкиламино)С₀С4алкил и

Я₁₆ представляет собой 0 или 1 заместитель, выбранный из гидрокси, амино, хлора и метила.

- 48 013244

14. Соединение или соль по п.6, где К₇ представляет собой ™Дх Дггх Ах ''и'Дх ДДх ^ΝΧΧ Ό*

7¼

ДгДх ^αΛ>

или

15. Соединение или соль по п.5, где

К₇ представляет собой присоединенную по азоту С1-С₄алкиламиногруппу, замещенную 5- или 6членной гетероарильной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, или замещенную гетероциклоалкильной группой, содержащей 4-8 атомов в кольце, включающих 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8;

каждый из К₇ замещен 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (Ь).

16. Соединение или соль по п.15, где К₇ представляет собой С1-С₄алкиламиногруппу, замещенную пиридилом, пиримидинилом, пиперазинилом, пиперидинилом или морфолинилом, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, циано, С1-С₂алкила, С1-С₂алкокси, С1-С₂галогеналкила и С1-С₂галогеналкокси.

17. Соединение или соль по п.15, где К₇ представляет собой С1-С₄алкиламиногруппу, замещенную пиридилом, пиперазинилом, пиперидинилом или морфолинилом, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, метила и метокси.

18. Соединение или соль по п.5, где

К₇ представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную или гетероциклоалкенильную группу, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, и образует часть бициклической системы с 3-8-членным циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом в конденсированной или спироориентации;

каждый из К₇ замещен 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (Ь).

19. Соединение или соль по п.18, где К₇ представляет собой пиперидинильную, пиперазинильную или пирролидинильную группу, которая является частью бициклической системы, содержащей спироприсоединенную С3-С4циклоалкильную, диоксоланильную или азетидинильную группу, причем бициклическая система замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, циано, С1-С₂алкила, С1-С₂алкокси, С1-С₂галогеналкила и С1-С₂галогеналкокси.

20. Соединение или соль по п.18, где К₇ представляет собой 5- или 6-членный присоединенный по азоту гетероциклоалкил, который содержит 0 или 1 дополнительный атом азота и является частью бициклической системы, содержащей конденсированный С3-С6циклоалкил или конденсированный 4-6членный гетероциклоалкил, содержащий 1 атом азота, и замещенной 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, циано, С1-С2алкила, С1-С2алкокси, С1С₂галогеналкила и С1-С₂галогеналкокси.

21. Соединение или соль по п.20, где 5- или 6-членный присоединенный по азоту гетероциклоалкил, который является частью бициклической системы, представляет собой пирролидинил или пиперидинил и сконденсирован с С3-С6циклоалкилом, пирролидинилом или пиперидинилом, причем бициклическая система замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, метила и метокси.

- 49 013244

22. Соединение или соль по п.5, где

К₉ представляет собой С₁-С₄алкил или циклопропил или

К.₉ представляет собой фенил, замещенный 2 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, С1-С2алкила, С1-С2алкокси, моно- и ди(С1-С2алкил)амино, С1-С2галогеналкила и С1С2галогеналкокси.

23. Соединение или соль по п.22, где К.₉ представляет собой циклопропил.

24. Соединение или соль по п.1, где соединение представляет собой

9-циклопропил-6-фтор-8-метокси-7-(пиперазин-1 -ил)изотиазоло [5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион; 9-циклопропил-7-(диметиламино)-6-фтор-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

9-циклопропил-8-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион; 9-циклопропил-6-фтор-8-метокси-7-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)изотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

9-циклопропил-7-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-6-фтор-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион;

(К)-7-(3-(2-аминопропан-2-ил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8-метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(К)-7-(3-(2-аминопропан-2-ил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-8-метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(К)-7-(3 -(1 -аминоциклопропил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8-метоксиизотиазоло [5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(К)-7-(3 -(1 -аминоциклопропил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-8-метоксиизотиазоло [5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

7-(3-(2-аминопропан-2-ил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8-метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(8)-7-(3-(2-аминопропан-2-ил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8-метоксиизотиазоло [5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(К)-7-(3-(2-аминопропан-2-ил)пирролидин-1-ил)-9-этил-6-фтор-8-метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(8)-7-(3-(2-аминопропан-2-ил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-8-метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

9-этил-6-фтор-8-метокси-7-(пиперазин-1-ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион; (8)-7-(3-(аминометил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8-метоксиизотиазоло [5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(8)-7-(3-(аминометил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион;

7-(3-(аминометил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион;

(К)-7-(3-(аминометил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8-метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

9-циклопропил-6-фтор-8-метокси-7-((4а8,7а8)-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

7-(3-(2-аминопропан-2-ил)-2,2,5,5-тетрадейтеропирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

9-циклопропил-8-метокси-7-(пиперазин-1-ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион; (К)-7-(3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8-метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(К)-9-циклопропил-6-фтор-8-метокси-7-(3 -(1-(метиламино)этил)пирролидин-1 -ил)изотиазоло [5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(К)-9-циклопропил-6-фтор-8-метокси-7-(3 -(2-(метиламино)пропан-2-ил)пирролидин-1ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(К)-9-циклопропил-7-(3 -(1 -(этиламино)этил)пирролидин-1-ил)-6-фтор-8-метоксиизотиазоло [5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

9-циклопропил-8-метокси-7-((4аК,7аК)-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)изотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(К)-9-циклопропил-8-метокси-7-(3-(2-(метиламино)пропан-2-ил)пирролидин-1-ил)изотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(К)-9-циклопропил-7-(3 -(1 -(диметиламино)этил)пирролидин-1-ил)-6-фтор-8-метоксиизотиазоло [5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(К)-9-циклопропил-7-(3 -(2-(диметиламино)пропан-2-ил)пирролидин-1 -ил)-6-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(8)-9-циклопропил-7-(3-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-6-фтор-8-метоксиизотиазоло [5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

- 50 013244 (8)-9-циклопропил-6-фтор-8-метокси-7-(3-((метиламино)метил)пирролидин-1-ил)изотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(8)-9-циклопропил-7-(3-((циклопропиламино)метил)пирролидин-1 -ил)-6-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(Е)-9-циклопропил-7-(3 -(2-(этиламино)пропан-2-ил)пирролидин-1 -ил)-6-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(Е)-7-(3-(аминометил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион;

9-циклопропил-6-фтор-8-метокси-7 -((Е)-3 -((8)-1 -(метиламино)пропил)пирролидин-1 ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

9-циклопропил-6-фтор-8-метокси-7-((Я)-3-((Я)-1-(метиламино)пропил)пирролидин-1ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(Е)-9-циклопропил-7-(3 -(1 -(циклопропиламино)этил)пирролидин-1 -ил)-6-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(8)-9-циклопропил-7-(3 -(1 -(циклопропиламино)этил)пирролидин-1-ил)-6-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

7-(3-(аминометил)-4-метилпирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8-метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(Е)-7-(3-аминопирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион;

(Я)-7-(3-аминопирролидин-1-ил)-9-циклопропил-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)дион;

(Е)-9-циклопропил-6-фтор-8-метокси-7-(3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил)изотиазоло [5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(Е)-9-циклопропил-8-метокси-7-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион;

1-(9-циклопропил-6-фтор-8-метокси-3,4-диоксо-2,3,4,9-тетрагидроизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-7-ил)4-метилпирролидин-3-карбонитрил;

(8)-9-циклопропил-7-(3-((циклопропиламино)метил)пирролидин-1 -ил)-8-метоксиизотиазоло [5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

(Е)-7-(3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион;

(Е)-9-циклопропил-8-метокси-7-(3-(1 -(метиламино)этил)пирролидин-1 -ил)изотиазоло [5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

7-(3-(аминометил)азетидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион;

7-(3-аминоазетидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8-метоксиизотиазоло [5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)дион;

9-циклопропил-7-(3-(этиламино)азетидин-1-ил)-6-фтор-8-метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион;

9-циклопропил-6-фтор-8-метокси-7-((Я)-3-((Я)-1-(метиламино)этил)пирролидин-1 ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

9-циклопропил-6-фтор-8-метокси-7-((Е)-3 -((8)-1 -(метиламино)этил)пирролидин-1ил)изотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

7-(3-амино-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)-9-циклопропил-6-фтор-8-метоксиизотиазоло[5,4Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион;

7-((Я)-3-((Я)-1-аминоэтил)пирролидин-1 -ил)-9-циклопропил-8-метоксиизотиазоло [5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион;

7-((Е)-3-((8)-1-аминоэтил)пирролидин-1 -ил)-9-циклопропил-8-метоксиизотиазоло [5,4-Ь]хинолин3,4(2Н,9Н)-дион;

(Е)-9-циклопропил-6-фтор-7-(3-(1-(изопропиламино)этил)пирролидин-1-ил)-8метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион или (Е)-7-(3 -(1 -(циклопентиламино)этил)пирролидин-1 -ил)-9-циклопропил-6-фтор-8метоксиизотиазоло[5,4-Ь]хинолин-3,4(2Н,9Н)-дион.

25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или соль по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

26. Фармацевтическая композиция по п.25, которую изготавливают в виде жидкого препарата для инъекций, аэрозоля, крема, геля, пилюли, капсулы, таблетки, сиропа, трансдермального пластыря или офтальмологического раствора.

27. Способ лечения или профилактики бактериальной или протозойной инфекции, включающий введение больному, который нуждается в лечении, терапевтически эффективного количества соединения или соли по п.1.

- 51 013244

28. Способ по п.27, где инфекция представляет собой инфекцию 8.аигеиз и больной представляет собой человека.