KR20210046015A - 염증성 장 질환의 치료를 위한 신규 의약 - Google Patents

염증성 장 질환의 치료를 위한 신규 의약 Download PDF

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이사오 시부야
다이스케 오카
가즈유키 후지이
히로코 다카기
마사요시 사토
다카코 나카시마
후사코 이와타
마코토 마츠모토
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오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기에 나타낸 화학식의 퀴놀론 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 염증성 장 질환의 치료 및/또는 예방하는 의약에 관한 것이다.

Description

염증성 장 질환의 치료를 위한 신규 의약
본 발명은 염증성 장 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약, 보다 상세하게는 퀴놀론 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 염증성 장 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약에 관한 것이다.
염증성 장 질환은, 크론병 및 궤양성 결장염을 비롯한 주로 소화관에서 염증을 일으키는 만성 질환의 총칭이고, 이들 둘 다는 불치의 질환으로 지정되어 있다. 크론병은 구강으로부터 항문까지의 전 소화관의 임의의 부위에서 염증이나 궤양이 발생하는 염증성 질환이다. 특히, 크론병은 대장 및 소장의 점막에서의 만성 염증 또는 궤양을 야기한다. 궤양성 결장염은 대장에서만 발생하는 염증성 질환이며 크론병과는 상이하다. 이들의 질환으로 야기되는 증상은 복통, 설사, 혈변, 체중 감소를 포함하고, 질환 발병기전이 복잡하여, 식생활, 유전, 장내 박테리아 및 스트레스 등의 다양한 인자가 있는 것으로 생각된다.
이들 염증성 장 질환의 현행 요법은 항염증제 또는 면역억제제가 주축이 되어 행해지고 있지만 (비특허문헌 1 및 2), 요법은 불충분한 효과, 심한 부작용, 효과의 약화, 감염증의 위험 등의 문제를 갖는다. 또한, 상기 작용제가 효과를 거의 보이지 않을 경우는, 항생제에 의한 또 다른 접근법이 시도되어 있지만, 항생제가 부작용을 야기하고 그의 효과도 종종 충분하지 않기 ‹š문에 항생제의 사용은 한정적이다. 현재 개발이 진행되고 있는 크론병을 치료하는 항생제는 리팍시민, 및 칵테일 약물, RHB-104를 포함한다. 리팍시민은 결장염 발증과 관련되는 장내 박테리아를 감소시키는 작용 메카니즘을 갖는다 (비특허문헌 3). RHB-104에서는 크론병의 병원성 박테리아로서 보고된 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 아종 파라투베르쿨로시스(paratuberculosis)에 대한 항박테리아 효과에 기반한 작용 메카니즘을 갖는다 (비특허문헌 4).
특허문헌 1은 장관에서 발생하는 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile)에 대한 항박테리아 활성을 나타내는 특정한 퀴놀론계 항박테리아제를 개시한다.
WO2013/029548
Journal of Autoimmunity 85 (2017) 103-116 Gut June 2012 Vol 61, 918-932 World J Gastroenterol 2011 November 14; 17(42): 4643-4646 Alcedo et al. Gut Pathog (2016) 8:32
상기 언급된 바와 같이, 크론병 등의 염증성 장 질환은 소화관에서의 위독한 염증을 일으키지만, 지금까지 완화 유지 요법을 벗어나는 어떠한 효과적인 치료제도 이용가능하지 않았다. 따라서 효과적인 약물, 특히 기존 치료제와 작용 메카니즘이 상이한 신규 약물의 개발이 기대되고 있었다.
본 발명자들은, 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile)에 대한 항박테리아 활성을 나타내는 것이 알려져 있는 퀴놀론 화합물 (이하, 그의 제약상 허용되는 염을 포함하여 "본 발명 화합물"로 칭함)이, 예상외로 염증성 장 질환의 치료 및 예방에 강력한 효과를 나타내는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 여러가지 연구를 거듭한 결과, 본 발명 화합물이 염증성 장 질환에 관련되는 박테리아에 대해서 강력한 항박테리아 활성을 갖는 것을 발견하고, 부가적으로 예상외로, 강력한 항염증작용 및 염증성 시토카인 (예컨대 TNF-α) 생산에 대한 억제 작용, 및 T 세포의 활성화에 대한 억제 작용을 갖는 것을 발견하였다. 이러한 새로운 발견을 기초로 하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 실시양태를 포함한다.
(항목 1)
화학식 (I)의 퀴놀론 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 장내 박테리아의 변화와 연관된 질환, 또는 염증을 수반하는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약:
Figure pct00001
여기서
X는 수소 원자 또는 플루오린 원자이고;
R은 수소 원자 또는 알킬이고;
R1은 (1) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 시클로프로필, 또는 (2) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 페닐이고;
R2는 수소 원자; 할로겐 원자 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬; 알콕시; 할로알콕시; 할로겐 원자; 시아노; 시클로프로필; 니트로; 아미노; 포르밀; 알케닐; 또는 알키닐이거나; 또는
R1 및 R2는 함께 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
R3은 하기이다:
(1) 하기 화학식의 융합된 헤테로시클릴 기:
Figure pct00002
여기서
Figure pct00003
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
X1은 C(R5) 또는 N이고,
R4는 수소 원자 또는 알킬이고,
R5는
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 히드록시,
(f) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
(g) 알케닐 또는 알키닐,
(h) 아릴, 또는
(i) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 알콕시
이고,
X1이 C(R5)인 경우에, R4 및 R5는 함께 옥소로 임의로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고,
상기 융합된 헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음,
(2) 하기 화학식의 기:
Figure pct00004
여기서
X2는 C(R8) 또는 N이고,
R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 아미노,
(f) 할로겐 원자, 알콕시, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
(g) 알케닐,
(h) 알키닐,
(i) 아릴,
(j) 포르밀 또는 CH=N-OH,
(k) 카르복시,
(l) 카르바모일,
(m) 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기, 또는
(n) 알케닐옥시
임,
(3) 하기 화학식의 기:
Figure pct00005
여기서
X3 및 X4는 N이거나, 또는
X3은 N이고, X4는 CR"이고, 여기서 R"는 수소 원자; 아미노; 히드록시; 알콕시 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬; 또는 메르캅토이거나, 또는
X3은 CH이고, X4는 N이고,
R'는 수소 원자, 또는 치환된 히드록실 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬이고,
R6은 상기 정의된 바와 같음,
(4) 하기 화학식의 기:
Figure pct00006
여기서
Figure pct00007
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, R6은 상기 정의된 바와 같음,
(5) 하기 (a) - (q)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 3-피리딜:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 히드록시,
(e) 아미노,
(f) 할로겐 원자, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
(g) 알케닐 또는 알키닐,
(h) 아릴,
(i) 시클로알킬,
(j) 알콕시,
(k) 알킬아미노,
(l) 디알킬아미노,
(m) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 페닐아미노,
(n) 알콕시카르보닐로 임의로 치환될 수 있는 시클릭 아미노 기,
(o) 포르밀,
(p) 히드록시로 임의로-치환된 알킬로 임의로 치환될 수 있는 카르바모일,
(q) 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기,
(6) 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 4-피리딜,
(7) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 5-피리미디닐,
(8) 각각이 하기 (a) - (j)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 또는 벤조티아졸릴:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 히드록시,
(e) 아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
(f) 알콕시,
(g) 포르밀,
(h) 카르복시, 및
(j) 하기 (i) - (x)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아미노,
(i) 알콕시카르보닐,
(ii) 하기 (A) - (E)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬카르보닐:
(A) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 알킬로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬옥시,
(B) 알킬아미노,
(C) 디알킬아미노,
(D) 알콕시카르보닐로 임의로 치환될 수 있는 시클릭 아미노 기,
(E) 할로겐 원자,
(iii) 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐카르보닐,
(iv) 시클로알킬카르보닐,
(v) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로-치환된 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
(vi) 할로겐 원자 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질카르보닐,
(vii) 알콕시로 임의로 치환될 수 있는 아릴술포닐,
(viii) 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬알킬술포닐,
(ix) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴술포닐 기, 및
(x) -C(=N-CN)-SR9, 여기서 R9는 알킬임,
(9) 하기 화학식의 기:
Figure pct00008
여기서
Y1, Y2, Y3, 및 Y4 중 1개는 N 또는 N+(-O-)이고, 나머지 3개는 C(R25), C(R26), 및 C(R27) 중 상이한 하나이고,
W는 O, S, 또는 N(R23)이고,
R23은 수소 원자 또는 알킬이고,
R24, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로
(a) 수소 원자,
(b) 시아노, 또는
(c) 니트로
임,
(10) 하기 화학식의 기:
Figure pct00009
여기서
R28은 수소 원자 또는 히드록시이고,
R29는 수소 원자 또는 알킬임,
(11) 하기 화학식의 기:
Figure pct00010
여기서
X5는 C(R11) 또는 N이고,
X6은 CH2, C(=O), O, S, SO2, 또는 N(R12)이고,
X7은 CH(R13), C(=O), 또는 N(R14)이고,
X8은 CH(R15) 또는 C(=O)이고,
R10, R12, 및 R14는 각각 독립적으로
(a) 수소 원자 또는
(b) 알킬
이고,
R11, R13, 및 R15는 각각 독립적으로
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 아미노,
(f) 알킬아미노,
(g) 디알킬아미노,
(h) 히드록시로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 또는
(i) 알케닐
이고,
X5가 C(R11)인 경우에, R10 및 R11은 함께 알킬 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고,
X6이 N(R12)이고, X7이 CH(R13)인 경우에, R12 및 R13은 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있음,
(12) 하기 화학식의 기:
Figure pct00011
여기서 R16은
(a) 수소 원자,
(b) 시아노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
(c) 카르복시로 임의로 치환될 수 있는 알케닐,
(d) 포르밀,
(e) 카르복시,
(f) 카르바모일,
(g) -C(R17)=N-OH, 여기서 R17은 수소 원자, 시아노, 또는 히드록시임,
(h) 알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시, 또는 페닐로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기, 또는
(i) 시아노
임,
(13) 하기 화학식의 기:
Figure pct00012
여기서
R18은 수소 원자, 또는 할로겐 원자 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬이고,
n은 0 또는 1이고,
R19, R20, 및 R33은 각각 독립적으로
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 하기 (i) - (vii)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬:
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노,
(iii) 히드록시,
(iv) 아미노,
(v) 알킬아미노,
(vi) 디알킬아미노, 및
(vii) 알킬로 임의로 치환될 수 있는 시클릭 아미노 기,
(e) 알콕시,
(f) 하기 (i) - (v)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아미노:
(i) 시클릭 아미노 기로 임의로 치환될 수 있는 알킬카르보닐,
(ii) 알킬술포닐,
(iii) 카르바모일,
(iv) 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬, 및
(v) 5- 내지 10-원 포화 헤테로시클릴,
(g) 카르복시,
(h) 알콕시카르보닐,
(i) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시카르보닐아미노로 임의로-치환된 알킬로 임의로 치환될 수 있는 카르바모일,
(j) 포르밀,
(k) 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기,
(l) -CH=N-OR21, 여기서 R21은 수소 원자, 또는 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 치환될 수 있는 알킬임,
(m) 니트로,
(n) 아미노로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 포화 헤테로시클릴,
(o) 페닐, 또는
(p) -NHC(SMe)=CHCN
임,
(14) 하기 화학식의 기:
Figure pct00013
여기서
R30은
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 할로겐 원자 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
(e) 알케닐,
(f) 알키닐,
(g) 알콕시,
(h) 포르밀,
(i) -CH=N-OH, 또는
(j) 카르바모일
임,
(15) 나프틸 또는 이소크로메닐,
(16) 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴, 또는 그의 옥시드 형태,
(17) 하기 화학식의 기:
Figure pct00014
,
(18) 하기 화학식의 기:
Figure pct00015
여기서
U는 O 또는 S이고,
R31은
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
(d) 카르복시,
(e) 니트로,
(f) 시아노, 또는
(g) 아미노
임,
(19) 하기 화학식의 기:
Figure pct00016
여기서
R32는
(a) 할로겐 원자,
(b) 페닐, 또는
(c) 하기 화학식의 기:
Figure pct00017
임,
(20) 하기 화학식의 기:
Figure pct00018
여기서
R34 및 R35는 각각 독립적으로
(a) 수소 원자, 또는
(b) 아미노알킬
이거나, 또는
R34 및 R35는 함께 아미노 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있는 6-원 고리를 형성함,
(21) 하기 화학식의 기:
Figure pct00019
여기서 R36은
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 니트로, 또는
(d) 티에닐
임, 또는
(22) 하기 화학식의 기:
Figure pct00020
.
(항목 1')
항목 1에 있어서, 치료 및/또는 예방이 장내 박테리아에 대한 퀴놀론 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 항박테리아 활성 및 그의 항염증 활성에 의해 달성되는 것인 의약.
(항목 2)
항목 1에 있어서, 장내 박테리아의 변화와 연관된 질환, 또는 염증을 수반하는 질환이 염증성 장 질환인 의약.
(항목 3)
항목 2에 있어서, 염증성 장 질환이 크론병 또는 궤양성 결장염인 의약.
(항목 4)
항목 2에 있어서, 염증성 장 질환이 크론병인 의약.
(항목 5)
항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 경구 제제인 의약.
(항목 6)
항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 0.5 mg - 6000 mg인 의약.
(항목 7)
염증성 장 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 항목 1에 정의된 퀴놀론 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
(항목 8)
염증성 장 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 항목 1에 정의된 퀴놀론 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
(항목 9)
염증성 장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 항목 1에 정의된 퀴놀론 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(항목 10)
항목 1에 정의된 퀴놀론 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 염증성 장 질환에 수반된 박테리아에 대한 항박테리아 활성, 염증성 시토카인 생산에 대한 억제 작용, 및 T 세포의 활성에 대한 억제 작용을 갖는 의약.
(항목 11)
항목 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, X가 플루오린 원자인 의약.
(항목 12)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서,
R3이 하기 화학식의 융합된 헤테로시클릴 기:
Figure pct00021
이고;
여기서
Figure pct00022
, X1 및 R4는 항목 1에 정의된 바와 같고, 상기 융합된 헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것인
의약.
(항목 13)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서,
R3이 하기 화학식의 기:
Figure pct00023
이고;
여기서 X2, R6, 및 R7은 항목 1에 정의된 바와 같은 것인
의약.
(항목 14)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서,
R3이 하기 화학식의 기:
Figure pct00024
이고;
여기서 X3, X4, R6, 및 R'는 항목 1에 정의된 바와 같은 것인
의약.
(항목 15)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서,
R3이 하기 화학식의 기:
Figure pct00025
이고;
여기서
Figure pct00026
및 R6은 항목 1에 정의된 바와 같은 것인
의약.
(항목 16)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서,
R3이 하기 화학식의 기:
Figure pct00027
이고;
여기서 R22는
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 할로겐 원자, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
(e) 알케닐 또는 알키닐,
(f) 아릴,
(g) 시클로알킬,
(h) 알콕시,
(i) 포르밀, 또는
(j) 히드록실로 임의로-치환된 알킬로 임의로 치환될 수 있는 카르바모일인
의약.
(항목 17)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R3이 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 5-피리미디닐인 의약.
(항목 18)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 (a) - (j)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 2-인돌릴인 의약:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 히드록시,
(e) 아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
(f) 알콕시,
(g) 포르밀,
(h) 카르복시, 및
(j) 하기 (i) - (x)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아미노,
(i) 알콕시카르보닐,
(ii) 하기 (A) - (E)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬카르보닐:
(A) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 알킬로 치환될 수 있는 시클로알킬옥시,
(B) 알킬아미노,
(C) 디알킬아미노,
(D) 알콕시카르보닐로 임의로 치환될 수 있는 시클릭 아미노 기, 및
(E) 할로겐 원자,
(iii) 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐카르보닐,
(iv) 시클로알킬카르보닐,
(v) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로-치환된 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
(vi) 할로겐 원자 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 벤질카르보닐,
(vii) 알콕시로 임의로 치환될 수 있는 아릴술포닐,
(viii) 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬알킬술포닐,
(ix) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴술포닐 기, 및
(x) -C(=N-CN)-SR9, 여기서 R9는 알킬임.
(항목 19)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 화학식의 기인 의약:
Figure pct00028
여기서 Y1, Y2, Y3, Y4, W, 및 R24는 항목 1에 정의된 바와 같다.
(항목 20)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 화학식의 기인 의약:
Figure pct00029
여기서 R28 및 R29는 항목 1에 정의된 바와 같다.
(항목 21)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 화학식의 기인 의약:
Figure pct00030
여기서 X5, X6, X7, X8, 및 R10은 항목 1에 정의된 바와 같다.
(항목 22)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 화학식의 기인 의약:
Figure pct00031
여기서 R16a는
(a) 시아노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
(b) 카르복시로 임의로 치환될 수 있는 알케닐,
(c) 포르밀,
(d) 카르복시,
(e) 카르바모일,
(f) -C(R17)=N-OH, 여기서 R17은 수소 원자, 시아노, 또는 히드록시임,
(g) 알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시, 또는 페닐로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기, 또는
(h) 시아노
이다.
(항목 23)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 화학식의 기인 의약:
Figure pct00032
여기서
R18a는 알킬이고,
R19a는
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 하기 (i) - (vii)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬:
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노,
(iii) 히드록시,
(iv) 아미노,
(v) 알킬아미노,
(vi) 디알킬아미노, 및
(vii) 알킬로 임의로 치환될 수 있는 시클릭 아미노 기,
(d) 알콕시,
(e) 하기 (i) - (iv)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아미노:
(i) 시클릭 아미노 기로 임의로 치환될 수 있는 알킬카르보닐,
(ii) 알킬술포닐,
(iii) 카르바모일, 및
(iv) 알킬 또는 시클로알킬,
(f) 카르복시,
(g) 알콕시카르보닐,
(h) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시카르보닐아미노로 임의로-치환된 알킬로 임의로 치환될 수 있는 카르바모일,
(i) 포르밀,
(j) 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기,
(k) -CH=N-OR21, 여기서 R21은 수소 원자, 또는 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 임의로 치환될 수 있는 알킬임, 또는
(l) 니트로
이다.
(항목 24)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 화학식의 기인 의약:
Figure pct00033
여기서 R30은 항목 1에 정의된 바와 같다.
(항목 25)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R3이 나프틸 또는 이소크로메닐인 의약.
(항목 26)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R3이 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴인 의약.
(항목 27)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R이 수소 원자인 의약.
(항목 28)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R1이 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐인 의약.
(항목 29)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R2가 메틸, 메톡시 또는 염소 원자인 의약.
(항목 30)
항목 1에 있어서, 퀴놀론 화합물이 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염인 의약:
Figure pct00034
.
항목 1에 있어서, 퀴놀론 화합물이 하기 화합물 및 그의 염으로부터 선택된 것인 의약:
7-(6-아미노-5-시아노피리딘-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산,
7-(2-아미노-피리미딘-5-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산,
7-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산,
7-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산,
7-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산,
7-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)-1-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산,
7-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산,
7-(8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산,
7-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)-1-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 및
7-(8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산.
본 발명에 따르면, 본 발명 화합물은, 장내 박테리아의 변화와 연관된 질환, 또는 염증을 수반하는 질환을 장내 박테리아에 대한 그의 항박테리아 활성 및 그의 항염증 활성에 의해 치료 및/또는 예방하는 효과를 갖는 것으로 생각된다. 예를 들어, 상기 질환은 염증성 장 질환, 보다 바람직하게는 크론병 및 궤양성 결장염을 포함한다. 특히, 본 발명 화합물은 염증성 장 질환의 동물 모델의 소화관에서 단기간 투여에 의해 높은 점막 치유율을 나타내고, 대변 증상 등의 개선을 나타냈다. 따라서, 본 발명 화합물은, 증상을 신속하게 개선 (신속한 완화 도입)할 수 있고 궤양을 완전히 치료 (즉, 완전 치유)할 수 있는, 염증성 장 질환을 치료하기 위한 탁월한 약물인 것으로 예상된다. 또한, 본 발명 화합물은 염증성 시토카인 (예컨대 TNF-α) 생산에 대한 억제 작용 및 T 세포의 활성화에 대한 억제 작용을 나타내고, 크론병의 치료용으로서 현재 개발 중인 항생제의 효과와 동일하거나 또는 그 이상인 염증성 장 질환과 연관된 박테리아에 대한 항박테리아 활성 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명 화합물은, 신규 작용 메카니즘을 갖는, 즉 염증성 장 질환에 대한 항염증 효과 및 항박테리아 활성 효과를 갖는 염증성 장 질환의 치료에 탁월한 약물인 것으로 예상된다. 또한, 본 발명 화합물은 난흡수성 약물이어서, 이에 의해 경구 투여될 때 장관에는 고농도로 분포되지만 혈중 이행성이 낮다. 따라서, 본 발명 화합물은 기존 퀴놀론계 항박테리아제에서의 문제, 즉 전신성 부작용에 있어서의 낮은 위험성이라는 장점을 또한 갖는다.
도 1은 실시예 1의 시험 1의 조직학적 점수의 결과를 나타낸다.
도 2는 실시예 1의 시험 2의 조직학적 점수의 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 1의 시험 3의 조직학적 점수의 결과를 나타낸다.
도 4는 실시예 2의 결과를 나타낸다.
도 5는 실시예 3의 결과를 나타낸다.
도 6은 실시예 4의 활성화 T 세포의 비율 결과를 나타낸다.
도 7은 실시예 4의 시토카인 생산의 결과를 나타낸다.
도 8은 실시예 4의 증식 T 세포의 비율 결과를 나타낸다.
도 9는 실시예 8의 대변 경도 점수의 결과를 나타낸다. DSS-유도된 결장염에서 본 발명의 화합물을 1, 3, 10 mg/kg의 용량으로 또는 SASP를 100 mg/kg의 용량으로 1일 2회 경구로 투여하는 경우의 대변 경도 점수 (평균 ± 표준 오차).
도 10은 실시예 8의 혈변 점수의 결과를 나타낸다. DSS-유도된 결장염에서 본 발명 화합물을 1, 3, 10 mg/kg의 용량으로 또는 SASP를 100 mg/kg의 용량으로 1일 2회 경구로 투여하는 경우의 혈변 점수 (평균 ± 표준 오차).
도 11은 실시예 8의 총 대변 점수의 결과를 나타낸다. DSS-유도된 결장염에서 본 발명 화합물을 1, 3, 10 mg/kg의 용량으로 또는 SASP를 100 mg/kg의 용량으로 1일 2회 경구로 투여하는 경우의 총 대변 점수 (평균 ± 표준 오차).
화학식 (I)의 화합물 내의 각각의 기의 구체적인 예는 하기에 나타낼 수 있다.
"할로겐 원자"는 플루오린 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 및 아이오딘 원자를 포함한다.
"알킬" 및 "알킬아미노", "디알킬아미노", "알킬카르보닐", "시클로알킬알킬술포닐", "시클로알킬알킬", "아미노알킬", 및 "알킬술포닐"에서의 "알킬" 모이어티는 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 1-에틸프로필, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 및 이소헥실, 3-메틸펜틸을 포함한다.
"알케닐"은 직쇄형 또는 분지형 C2-6 알케닐 예컨대 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 및 2-헥세닐을 포함한다.
"알키닐"은 직쇄형 또는 분지형 C2-6 알키닐 예컨대 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 및 2-헥시닐을 포함한다.
"알콕시" 및 "할로알콕시", "알콕시카르보닐", 및 "알콕시카르보닐아미노"에서의 "알콕시" 모이어티는 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알콕시 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시, 및 3-메틸펜틸옥시를 포함한다.
"할로알콕시"는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알콕시이고, 이는, 예를 들어, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 브로모메톡시, 디브로모메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 2-클로로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 3-브로모프로폭시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 2-클로로부톡시, 4-클로로부톡시, 4-브로모부톡시, 5,5,5-트리플루오로펜틸옥시, 5-클로로펜틸옥시, 6,6,6-트리플루오로헥실옥시, 및 6-클로로헥실옥시; 바람직하게는, 디플루오로메톡시를 포함한다.
"알케닐옥시"는 직쇄형 또는 분지형 C2-6 알케닐옥시 예컨대 비닐옥시, 1-프로페닐옥시, 2-프로페닐옥시, 1-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 1-메틸-2-프로페닐옥시, 2-펜테닐옥시, 및 2-헥세닐옥시를 포함한다.
"아릴" 및 "아릴술포닐"에서의 "아릴" 모이어티는 C6-14 (바람직하게는, C6-10) 아릴 예컨대 페닐, 및 나프틸 (예를 들어, 1-나프틸, 2-나프틸)을 포함한다. 바람직하게는, 이는 페닐을 포함한다.
"5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기" 및 "5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기" 및 "5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴술포닐 기"에서의 "5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴" 모이어티는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개 (바람직하게는, 1 내지 3개; 보다 바람직하게는, 1 또는 2개) 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 (바람직하게는, 5- 또는 6-원) 방향족 헤테로시클릴 기를 포함한다. 이는, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 푸라자닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 피리딜 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조[c]티오페닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐; 바람직하게는, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 피리딜 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 및 벤즈이미다졸릴을 포함한다.
"알킬아미노"는 C1-6 알킬아미노 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 네오펜틸아미노, tert-펜틸아미노, 및 헥실아미노를 포함한다.
"디알킬아미노"는 디(C1-6 알킬)아미노 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디(sec-부틸)아미노, 디(tert-부틸)아미노, 디펜틸아미노, 디(tert-펜틸)아미노, 디헥실아미노, 및 에틸메틸아미노를 포함한다.
"아미노알킬"은 아미노-C1-6 알킬 예컨대 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 및 6-아미노헥실을 포함한다.
"시클로알킬" 및 "시클로알킬옥시", "시클로알킬카르보닐", "시클로알킬알킬", 및 "시클로알킬알킬술포닐"에서의 "시클로알킬" 모이어티는 C3-8 시클로알킬 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 및 노르보르나닐 (예를 들어, 2-노르보르나닐)을 포함한다.
"시클로알킬알킬"은 C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로옥틸메틸, 및 노르보르나닐메틸 (예를 들어, 노르보르난-2-일메틸)을 포함한다.
"시클릭 아미노 기"는 1개의 질소 원자를 함유하고, 임의로 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 추가로 함유하는 4- 내지 7-원 (바람직하게는, 5- 또는 6-원) 시클릭 아미노 기를 포함한다. 이는, 예를 들어, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-이미다졸리디닐, 1-피라졸리디닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-아제파닐, 및 1,4-옥사제판-4-일; 바람직하게는, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 모르폴리노, 및 티오모르폴리노를 포함한다.
"알콕시카르보닐"은 C1-6 알콕시-카르보닐을 포함하며, 여기서 알콕시 모이어티는 C1-6 알콕시이고, 이는, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다.
"알콕시카르보닐아미노"는 C1-6 알콕시-카르보닐아미노를 포함하며, 여기서 알콕시 모이어티는 C1-6 알콕시이고, 이는, 예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, 이소부톡시카르보닐아미노, sec-부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, 펜틸옥시카르보닐아미노, 및 헥실옥시카르보닐아미노를 포함한다.
"알킬카르보닐"은 C1-6 알킬-카르보닐을 포함하며, 여기서 알킬 모이어티는 C1-6 알킬이고, 이는, 예를 들어, 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 및 헥실카르보닐을 포함한다.
"시클로알킬옥시"는 C3-8 시클로알킬옥시 예컨대 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 및 시클로옥틸옥시를 포함한다.
"시클로알킬카르보닐"은 C3-8 시클로알킬-카르보닐 예컨대 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐, 및 시클로옥틸카르보닐을 포함한다.
"5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기"는 5- 내지 10-원 (바람직하게는, 5- 또는 6-원) 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기를 포함하며, 여기서 헤테로시클릴 모이어티는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개 (바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개)의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로시클릴 모이어티의 예는 상기 언급된 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기의 예와 동일한 것이다. "5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기"의 바람직한 예는 피리딜카르보닐 (예를 들어, 2-피리딜카르보닐, 3-피리딜카르보닐, 4-피리딜카르보닐)을 포함한다.
"아릴술포닐"은 C6-14 (바람직하게는 C6-10) 아릴술포닐 예컨대 페닐술포닐 및 나프틸술포닐 (예를 들어, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐)을 포함한다. 그의 바람직한 예는 페닐술포닐을 포함한다.
"시클로알킬알킬술포닐"은 C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬술포닐 예컨대 시클로프로필메틸술포닐, 시클로부틸메틸술포닐, 시클로펜틸메틸술포닐, 시클로헥실메틸술포닐, 시클로헵틸메틸술포닐, 시클로옥틸메틸술포닐, 및 노르보르나닐메틸술포닐 (예를 들어, 노르보르난-2-일메틸술포닐)을 포함한다.
"5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴술포닐 기"는 5- 내지 10-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 방향족 헤테로시클릴술포닐 기를 포함하며, 여기서 헤테로시클릴 모이어티는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개 (바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2)개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로시클릴 모이어티의 예는 상기 언급된 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기의 예와 동일한 것이다. "5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴술포닐 기"의 바람직한 예는 이미다졸릴술포닐을 포함한다.
"알킬술포닐"은 C1-6 알킬술포닐을 포함하며, 여기서 알킬 모이어티는 C1-6 알킬이다. 그의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 및 헥실술포닐을 포함한다.
"1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 시클로프로필"은 1개의 플루오린 원자로 임의로-치환된 시클로프로필 예컨대 시클로프로필 및 2-플루오로시클로프로필을 포함한다.
"1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 페닐"은 2개의 플루오린 원자로 치환된 페닐 예컨대 2,4-디플루오로페닐을 포함한다.
"5- 내지 10-원 포화 헤테로시클릴"은 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개 (바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개)의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 포화 헤테로시클릴을 포함한다. 그의 예는 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 및 티오모르폴리닐을 포함한다.
R34 및 R35에 의해 형성되는 "아미노 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있는 6-원 고리"는 1개의 질소 원자를 임의로-함유하는 6-원 고리를 포함하고, 상기 고리는 아미노 또는 옥소로 임의로 치환된다. 그의 예는 아미노 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있는 시클로헥센 및 디히드로피리딘을 포함한다.
R1 및 R2에 의해 형성되는 "알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리"는 1개의 질소 원자를 함유하고 임의로 1개의 산소 원자를 추가로 함유하는 5- 또는 6-원 (바람직하게는 6-원) 고리를 포함하고, 상기 고리는 알킬로 임의로 치환된다. 바람직하게는, R1 및 R2는 임의로 함께 -O-CH2-CH(CH3)-를 형성할 수 있고, 여기서 산소 원자는 하기 나타낸 바와 같이 퀴놀론 고리 내의 페닐 고리에 결합된다.
Figure pct00035
여기서 R3은 상기 정의된 바와 같다.
R4 및 R5에 의해 형성되는 "옥소로 임의로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리"는 1개의 질소 원자를 함유하고 임의로 1개의 산소 원자를 추가로 함유하는 5- 또는 6-원 (바람직하게는 6-원) 고리를 포함하고, 상기 고리는 옥소로 임의로 치환된다. 바람직하게는, R4 및 R5는 임의로 함께 -CH2-O-(C=O)-를 형성할 수 있고, 여기서 카르보닐은 하기 나타낸 바와 같이 퀴놀론 고리 내의 페닐 고리에 결합된다.
Figure pct00036
R10 및 R11에 의해 형성되는 "알킬 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리"는 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 (바람직하게는 5-원) 고리를 포함하고, 상기 고리는 알킬 또는 옥소로 임의로 치환된다. 바람직하게는, R10 및 R11은 임의로 함께 -(C=O)-NH-, -C(R31)=N-, 또는 -N=N-를 형성할 수 있고, 여기서 R31은 수소 원자 또는 알킬이고, 질소 원자는 하기 나타낸 바와 같이 융합된 고리 내의 페닐 고리에 결합된다.
Figure pct00037
여기서 X6, X7, X8, 및 R31은 상기 정의된 바와 같다.
R12 및 R13에 의해 형성되는 "5- 또는 6-원 고리"는 1개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 (바람직하게는 6-원) 고리를 포함한다. 바람직하게는, R12 및 R13은 임의로 함께 하기 나타낸 바와 같이 -(CH2)4-를 형성할 수 있다.
Figure pct00038
여기서 X5, X8, 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
예를 들어, 하기 화학식:
Figure pct00039
에 나타낸 바와 같이 결합이 벤젠 고리를 가로질러 그려진 경우에, 이는 결합이 벤젠 고리를 구성하는 임의의 치환가능한 탄소 원자에 연결되어 있는 것을 의미한다. 하기 화학식:
Figure pct00040
에 나타낸 바와 같이 결합이 융합된 고리의 둘 다의 고리를 가로질러 그려진 경우에, 결합은 둘 다의 고리를 구성하는 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자에 연결되어 있는 것을 의미한다.
X는 수소 원자 또는 플루오린 원자, 바람직하게는 플루오린 원자이다.
R은 수소 원자 또는 알킬, 바람직하게는 수소 원자이다.
R1은 (1) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 시클로프로필, 또는 (2) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 페닐이고; 바람직하게는, 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이다.
R2는 수소 원자; 할로겐 원자 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬; 알콕시; 할로알콕시; 할로겐 원자; 시아노; 시클로프로필; 니트로; 아미노; 포르밀; 알케닐; 또는 알키닐이고, 바람직하게는 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 염소 원자, 또는 시아노이고, 보다 바람직하게는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시, 염소 원자, 또는 시아노, 보다 더 바람직하게는 메틸, 메톡시, 또는 염소 원자이다.
화학식 (A) 또는 (B)의 융합된 헤테로시클릴 기는 하기 화학식의 융합된 헤테로시클릴 기를 포함한다:
Figure pct00041
여기서 X1 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, 상기 융합된 헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시, 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 (A) 또는 (B)의 융합된 헤테로시클릴 기의 바람직한 예는 하기 화학식의 융합된 헤테로시클릴 기를 포함한다:
Figure pct00042
여기서 R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, 상기 융합된 헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시, 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 (A) 또는 (B)의 융합된 헤테로시클릴 기의 다른 바람직한 예는 하기 화학식의 융합된 헤테로시클릴 기를 포함한다:
Figure pct00043
여기서 X1 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, 상기 융합된 헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시, 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 (C)의 기는 하기 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00044
여기서 X2, R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (C)의 기의 바람직한 예는 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00045
여기서 R6, R7, 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
상기 화학식에서, R6, R7, 및 R8은 독립적으로
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 아미노,
(f) 할로겐 원자 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
(g) 알케닐,
(h) 알키닐,
(i) 아릴,
(j) 포르밀,
(k) 카르복시,
(l) 카르바모일, 또는
(m) 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 피리딜, 트리아졸릴)
이다.
화학식 (D) 또는 (E)의 기는 하기 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00046
여기서 R6은 상기 정의된 바와 같다. R6은 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로, 또는 아미노이다.
바람직하게는, R3은 하기 (a) - (q)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 3-피리딜이다:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 히드록시,
(e) 아미노,
(f) 할로겐 원자, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
(g) 알케닐,
(h) 아릴,
(i) 시클로알킬,
(j) 알콕시,
(k) 알킬아미노,
(l) 디알킬아미노,
(m) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 페닐아미노,
(n) 알콕시카르보닐로 임의로 치환될 수 있는 시클릭 아미노 기 (예를 들어, 1-피페라지닐, 모르폴리노),
(o) 포르밀,
(p) 카르바모일, 및
(q) 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 트리아졸릴).
보다 바람직하게는, R3은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00047
여기서 R22는
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 할로겐 원자, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
(e) 알케닐,
(f) 아릴,
(g) 시클로알킬,
(h) 알콕시,
(i) 포르밀, 또는
(j) 카르바모일
이다.
바람직하게는, R22는
(a) 시아노,
(b) 니트로,
(c) 아릴,
(d) 포르밀, 또는
(e) 카르바모일
이다.
바람직하게는, R3은 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 5-피리미디닐이다.
바람직하게는, R3은 하기 (a) - (j)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 2-인돌릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴, 또는 6-인돌릴이다:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 히드록시,
(e) 아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
(f) 알콕시,
(g) 포르밀,
(h) 카르복시, 및
(j) 하기 (i) - (x)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아미노,
(i) 알콕시카르보닐,
(ii) 하기 (A) - (E)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬카르보닐:
(A) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 알킬로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬옥시,
(B) 알킬아미노,
(C) 디알킬아미노,
(D) 알콕시카르보닐로 임의로 치환될 수 있는 시클릭 아미노 기 (예를 들어, 모르폴리노, 1-피페라지닐), 및
(E) 할로겐 원자,
(iii) 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐카르보닐,
(iv) 시클로알킬카르보닐,
(v) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로-치환된 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피리딜카르보닐),
(vi) 할로겐 원자 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질카르보닐,
(vii) 알콕시로 임의로 치환될 수 있는 아릴술포닐,
(viii) 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬알킬술포닐 (예를 들어, 캄포르술포닐),
(ix) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (예를 들어, 이미다졸릴술포닐), 및
(x) -C(=N-CN)-SR9, 여기서 R9는 알킬이다.
보다 바람직하게는, R3은 하기 (a) - (j)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 2-인돌릴이다:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 히드록시,
(e) 아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
(f) 알콕시,
(g) 포르밀,
(h) 카르복시, 및
(j) 하기 (i) - (x)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아미노,
(i) 알콕시카르보닐,
(ii) 하기 (A) - (E)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬카르보닐:
(A) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 알킬로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬옥시,
(B) 알킬아미노,
(C) 디알킬아미노,
(D) 알콕시카르보닐로 임의로 치환될 수 있는 시클릭 아미노 기 (예를 들어, 모르폴리노, 1-피페라지닐), 및
(E) 할로겐 원자,
(iii) 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐카르보닐,
(iv) 시클로알킬카르보닐,
(v) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로-치환된 알킬로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피리딜카르보닐),
(vi) 할로겐 원자 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 벤질카르보닐,
(vii) 알콕시로 임의로 치환될 수 있는 아릴술포닐,
(viii) 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬알킬술포닐 (예를 들어, 캄포르술포닐),
(ix) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (예를 들어, 이미다졸릴술포닐), 및
(x) -C(=N-CN)-SR9, 여기서 R9는 알킬임.
화학식 (F) 또는 (G)의 기는 하기 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00048
여기서
R23은 수소 원자 또는 알킬이고,
R24, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로
(a) 수소 원자,
(b) 시아노, 또는
(c) 니트로
이다.
화학식 (K)의 기는 하기 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00049
여기서 X5, X6, X7, X8, 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (K)의 기는 하기 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00050
여기서 R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15는 상기 정의된 바와 같다.
R10 및 R11이 함께 알킬 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 경우에, 화학식 (K)의 기의 바람직한 예는 하기 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00051
여기서 R31은 수소 원자 또는 알킬이다.
R12 및 R13이 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 경우에, 화학식 (K)의 기의 바람직한 예는 하기 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00052
화학식 (K)의 기의 보다 바람직한 예는 하기 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00053
여기서 R10a는
(a) 수소 원자, 또는
(b) 알킬
이고,
R11a, R13a, 및 R15a는 각각 독립적으로
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 아미노,
(f) 알킬아미노,
(g) 디알킬아미노,
(h) 히드록시로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 또는
(i) 알케닐
이고,
R10a 및 R11a는 함께 알킬 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고,
단 R10a, R11a, R13a, 및 R15a가 전부 수소 원자는 아니다.
바람직하게는, R3은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00054
여기서 R16은
(a) 수소 원자,
(b) 시아노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
(c) 카르복시로 임의로 치환될 수 있는 알케닐,
(d) 포르밀,
(e) 카르복시,
(f) 카르바모일,
(g) -C(R17)=N-OH, 여기서 R17은 수소 원자, 시아노, 또는 히드록시임, 또는
(h) 알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시, 또는 페닐로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 테트라졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴)
이다.
보다 바람직하게는, R3은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00055
여기서 R16a는
(a) 시아노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
(b) 카르복시로 임의로 치환될 수 있는 알케닐,
(c) 포르밀,
(d) 카르복시,
(e) 카르바모일,
(f) -C(R17)=N-OH, 여기서 R17은 수소 원자, 시아노, 또는 히드록시임, 또는
(g) 알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시, 또는 페닐로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 테트라졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴).
바람직하게는, R3은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00056
여기서
R18은 할로겐 원자 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬이고,
R19 및 R20은 각각 독립적으로 하기이다:
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 하기 (i) - (vii)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬:
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노,
(iii) 히드록시,
(iv) 아미노,
(v) 알킬아미노,
(vi) 디알킬아미노, 및
(vii) 알킬로 임의로 치환될 수 있는 시클릭 아미노 기 (예를 들어, 1-피페라지닐),
(e) 알콕시,
(f) 하기 (i) - (iii)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아미노,
(i) 시클릭 아미노 기 (예를 들어, 모르폴리노)로 임의로 치환될 수 있는 알킬카르보닐,
(ii) 알킬술포닐, 및
(iii) 카르바모일,
(g) 카르복시,
(h) 알콕시카르보닐,
(i) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시카르보닐아미노로 임의로-치환된 알킬로 임의로 치환될 수 있는 카르바모일,
(j) 포르밀,
(k) 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴), 또는
(l) -CH=N-OR21, 여기서 R21은 수소 원자, 또는 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 임의로 치환될 수 있는 알킬임.
보다 바람직하게는, R3은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00057
여기서
R18a는 알킬이고,
R19a는 하기이다:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 하기 (i) - (vii)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬:
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노,
(iii) 히드록시,
(iv) 아미노,
(v) 알킬아미노,
(vi) 디알킬아미노, 및
(vii) 알킬로 치환될 수 있는 시클릭 아미노 기 (예를 들어, 1-피페라지닐),
(d) 알콕시,
(e) 하기 (i) - (iii)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아미노:
(i) 시클릭 아미노 기 (예를 들어, 모르폴리노)로 임의로 치환될 수 있는 알킬카르보닐,
(ii) 알킬술포닐, 및
(iii) 카르바모일,
(f) 카르복시,
(g) 알콕시카르보닐,
(h) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시카르보닐아미노로 임의로-치환된 알킬로 임의로 치환될 수 있는 카르바모일,
(i) 포르밀,
(j) 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴), 또는
(k) -CH=N-OR21, 여기서 R21은 수소 원자, 또는 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 임의로 치환될 수 있는 알킬임.
화합물 (I)의 바람직한 예는 하기 기재된 바와 같다.
(화합물 I-1)
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 염소 원자이거나; 또는
R1 및 R2는 임의로 함께 -O-CH2-CH(CH3)-를 형성할 수 있고, 여기서 산소 원자는 퀴놀론 고리 내의 페닐 고리에 결합되고;
R3은 하기 화학식의 융합된 헤테로시클릴 기이다:
Figure pct00058
여기서
X1은 C(R5) 또는 N이고,
R4는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고,
R5는
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 히드록시,
(f) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
(g) C2-6 알키닐,
(h) C6-14 아릴, 또는
(i) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시
이고,
X1이 C(R5)인 경우에, R4 및 R5는 함께 -CH2-O-(C=O)-를 형성할 수 있고, 여기서 카르보닐은 퀴놀론 고리 내의 페닐 고리에 결합되고,
상기 융합된 헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
(화합물 I-2)
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 염소 원자이거나; 또는
R1 및 R2는 임의로 함께 -O-CH2-CH(CH3)-를 형성할 수 있고, 여기서 산소 원자는 퀴놀론 고리 내의 페닐 고리에 결합되고;
R3은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00059
여기서
X2는 C(R8) 또는 N이고,
R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 아미노,
(f) 할로겐 원자 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
(g) C2-6 알케닐,
(h) C2-6 알키닐,
(i) C6-14 아릴,
(j) 포르밀,
(k) 카르복시,
(l) 카르바모일, 또는
(m) C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 피리딜, 트리아졸릴)
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
(화합물 I-3)
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00060
여기서
X3 및 X4는 N이거나, 또는
X3은 N이고, X4는 CH이거나, 또는
X3은 CH이고, X4는 N이고,
R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로, 또는 아미노인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
(화합물 I-4)
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00061
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
(화합물 I-5)
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 염소 원자이거나; 또는
R1 및 R2는 임의로 함께 -O-CH2-CH(CH3)-를 형성할 수 있고, 여기서 산소 원자는 퀴놀론 고리 내의 페닐 고리에 결합되고;
R3은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00062
여기서 R22는
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 할로겐 원자, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
(e) C2-6 알케닐,
(f) C6-14 아릴,
(g) C3-8 시클로알킬,
(h) C1-6 알콕시,
(i) 포르밀, 또는
(j) 카르바모일
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
(화합물 I-6)
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 염소 원자이거나; 또는
R1 및 R2는 임의로 함께 -O-CH2-CH(CH3)-를 형성할 수 있고, 여기서 산소 원자는 퀴놀론 고리 내의 페닐 고리에 결합되고;
R3은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00063
여기서 R22는
(a) 시아노,
(b) 니트로,
(c) 아릴,
(d) 포르밀, 또는
(e) 카르바모일
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
(화합물 I-7)
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 염소 원자이고;
R3은 아미노, C1-6 알킬아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 5-피리미디닐인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
(화합물 I-8)
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 (a) - (j)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 2-인돌릴이고:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 히드록시,
(e) 아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
(f) C1-6 알콕시,
(g) 포르밀,
(h) 카르복시, 및
(j) 하기 (i) - (x)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아미노:
(i) C1-6 알콕시-카르보닐,
(ii) 하기 (A) - (E)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬-카르보닐:
(A) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬옥시,
(B) C1-6 알킬아미노,
(C) 디(C1-6 알킬)아미노,
(D) C1-6 알콕시-카르보닐로 임의로 치환될 수 있는 시클릭 아미노 기 (예를 들어, 모르폴리노, 1-피페라지닐),
(E) 할로겐 원자,
(iii) C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐카르보닐,
(iv) C3-8 시클로알킬-카르보닐,
(v) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로-치환된 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피리딜카르보닐),
(vi) 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 벤질카르보닐,
(vii) C1-6 알콕시로 치환될 수 있는 C6-14 아릴술포닐,
(viii) C1-6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬술포닐 (예를 들어, 캄포르술포닐),
(ix) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (예를 들어, 이미다졸릴술포닐),
(x) -C(=N-CN)-SR9, 여기서 R9는 알킬인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
(화합물 I-9)
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00064
여기서
R23은 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고,
R24, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로
(a) 수소 원자,
(b) 시아노, 또는
(c) 니트로
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
(화합물 I-10)
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00065
여기서
R28은 수소 원자 또는 히드록실이고,
R29는 수소 원자 또는 C1-6 알킬인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
(화합물 I-11)
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00066
여기서
R10, R12, 및 R14는 각각 독립적으로
(a) 수소 원자, 또는
(b) C1-6 알킬
이고,
R11, R13, 및 R15는 각각 독립적으로
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 아미노,
(f) C1-6 알킬아미노,
(g) 디(C1-6 알킬)아미노,
(h) 히드록시로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는
(i) C2-6 알케닐
이거나, 또는
R10 및 R11은 임의로 함께 -(C=O)-NH-, -C(R31)=N-, 또는 -N=N-를 형성할 수 있고, 여기서 R31은 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고, 질소 원자는 융합된 고리 내의 페닐 고리에 결합되거나, 또는
R12 및 R13은 임의로 함께 -(CH2)4-를 형성할 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
(화합물 I-12)
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00067
여기서 R10a는
(a) 수소 원자, 또는
(b) C1-6 알킬
이고,
R11a, R13a, 및 R15a는 각각 독립적으로
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 아미노,
(f) C1-6 알킬아미노,
(g) 디(C1-6 알킬)아미노,
(h) 히드록시로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는
(i) C2-6 알케닐
이고,
단 R10a, R11a, R13a, 및 R15a가 전부 수소 원자는 아닌 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
(화합물 I-13)
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00068
여기서 R31은 수소 원자 또는 C1-6 알킬인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
(화합물 I-14)
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00069
여기서 R16a는
(a) 시아노, C1-6 알킬아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
(b) C2-6 카르복시로 임의로 치환될 수 있는 알케닐,
(c) 포르밀,
(d) 카르복시,
(e) 카르바모일,
(f) -C(R17)=N-OH, 여기서 R17은 수소 원자, 시아노, 또는 히드록시임, 또는
(g) C1-6 알킬, C1-6 알콕시-카르보닐, 카르복시, 또는 페닐로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 테트라졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴)
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
(화합물 I-15)
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00070
여기서
R18a는 C1-6 알킬이고,
R19a는 하기이고:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 하기 (i) - (vii)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬:
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노,
(iii) 히드록시,
(iv) 아미노,
(v) C1-6 알킬아미노,
(vi) 디(C1-6 알킬)아미노, 및
(vii) 알킬로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 시클릭 아미노 기 (예를 들어, 1-피페라지닐),
(d) C1-6 알콕시,
(e) 하기 (i) - (iii)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아미노:
(i) 시클릭 아미노 기 (예를 들어, 모르폴리노)로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬-카르보닐,
(ii) C1-6 알킬술포닐, 및
(iii) 카르바모일,
(f) 카르복시,
(g) C1-6 알콕시-카르보닐,
(h) 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 또는 C1-6 알콕시-카르보닐아미노로 임의로-치환된 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있는 카르바모일,
(i) 포르밀,
(j) 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기(예를 들어, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴), 또는
(k) -CH=N-OR21, 여기서 R21은 수소 원자, 또는 C1-6 알킬아미노 또는 디(C1-6 알킬)아미노로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
(화합물 I-16)
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00071
여기서 R30은
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 할로겐 원자 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
(e) C2-6 알케닐,
(f) C2-6 알키닐,
(g) C1-6 알콕시,
(h) 포르밀, 또는
(i) -CH=N-OH
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00072
.
본 발명의 퀴놀론 화합물은 특허문헌 1에 그의 제조 방법 및 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile)에 대한 항박테리아 활성에 대해 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 수화물 및/또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있고, 따라서 본 발명의 화합물은 또한 이러한 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 포함한다.
또한, 임의의 1개 이상의 1H 원자가 2H(D) 원자로 대체된 것인 본 발명 화합물이 본 발명 화합물의 범위 내에 포함된다.
본 발명 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 결정으로서 수득되는 경우에, 결정은 결정 다형체를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 이러한 결정 다형체를 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은, 산부가 염으로서, 무기 산과의 염 예컨대 염산염, 브로민수소산염, 아이오딘화수소산염, 황산염, 과염소산염, 및 인산염; 유기 산과의 염 예컨대 옥살산염, 말론산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 벤조산염, 트리플루오로아세트산염, 아세트산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 및 트리플루오로메탄술폰산염; 및 아미노산과의 염 예컨대 글루탐산염 및 아스파르트산염; 및 염기와의 염으로서, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 염; 및 암모늄 염을 포함한다.
본원에 사용된 "염증성 장 질환"은 크론병, 궤양성 결장염, 회장염, 게실염, 과민성 장 증후군 및 여행자 설사; 특히 크론병 및 궤양성 결장염을 비롯한 주로 소화관에서 염증을 일으키는 만성 질환의 총칭이다.
"크론병"은 구강부터 항문에 이르는 소화관 중 임의의 부위에 일어날 수 있는 원인 불명의 질환이다. 이는 주로 소장/대장을 중심으로 비연속성의 부종 또는 궤양을 형성을 유발하고, 이어서 특유의 병리상태 예컨대 장관 협착 및 누공을 일으킬 수 있다. 구체적 증상은 복통, 설사, 혈변, 발열 및 체중 감소 뿐만 아니라 통증 및 항문 부근의 부어오름 등의 다양한 합병증을 포함한다.
"궤양성 결장염"은 대장에서 발생하고, 대장의 점막에 궤양 및 미란을 일으키는 원인 불명의 만성 염증성 장 질환이다. 병변 부위는 주로 직장을 중심으로 시작되고, 대장 전체에 퍼지는 경우도 있다. 증상은 혈변, 점액 대변, 설사, 및 복통을 포함한다. 이는 완화 및 재발을 반복하는 만성 질환이다.
본 발명 화합물은 경구 투여, 비경구 투여 또는 직장 투여로부터 선택된 임의의 경로를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여 및 직장 투여가 바람직하다. 1일 투여량은 화합물, 투여 경로, 환자의 상태, 환자의 연령 등에 따라 달라진다. 예를 들어, 경구 투여의 경우에, 통상, 인간 또는 포유 동물의 체중 kg당 약 0.01 mg - 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg - 약 50 mg, 보다 바람직하게는 약 2.5 mg - 약 20 mg, 보다 더 바람직하게는 약 5 mg - 약 10 mg의 투여량으로 1회 내지 수회로 나누어 투여될 수 있다. 예를 들어, 인간의 1일 투여량은 약 0.5 mg - 약 6000 mg, 바람직하게는 약 30 mg - 약 3000 mg, 보다 바람직하게는 약 150 mg - 약 1200 mg, 보다 더 바람직하게는 약 300 mg - 약 600 mg을 포함한다.
투여 형태는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제, 현탁제, 주사제, 좌제, 점안제, 연고제, 도포제, 첩부제, 흡입제 및 관장제를 포함한다. 이들 투여 형태는 통상 수단으로 제조될 수 있다. 액체 제제에 있어서는, 이는 사용시, 물, 적합한 수용액 또는 적합한 용매에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 정제 및 과립제에 있어서는, 이들을 주지의 방식으로 코팅할 수 있다. 투여 형태는 제약상 허용되는 첨가제를 사용하여 공지의 방법으로 제조될 수 있다.
본원에 사용된 첨가제는, 의도되는 용도에 따라, 부형제, 붕해제, 결합제, 유동화제, 윤활제, 코팅제, 착색제, 가용화제, 용해 보조제, 증점제, 분산제, 안정화제, 감미제, 및 향미제를 포함한다. 예를 들어, 이들은 락토스, 만니톨, 인산수소칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 옥수수 전분, 부분 예비젤라틴화 전분, 카르멜로스 칼슘, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 경질 무수 규산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 산화티타늄, 활석, 삼산화이철, 및 황색 삼산화이철을 포함한다.
본 발명의 화합물이 단일 투여 형태로 제제화되는 경우, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 투여 형태의 조성물 전체에 대하여 0.1 - 85 중량%로 함유될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 투여 형태의 조성물 전체에 대하여 10 - 70 중량%로 함유된다.
또한, 본 발명 화합물은 효과의 증강 및/또는 부작용의 경감을 위해, 또 다른 약물과 조합하거나 또 다른 약물과의 조합물로 사용될 수 있다. 조합물로 사용될 수 있는 다른 약물은 예를 들어 5-아미노살리실산 (5-ASA) 및 부데소니드를 포함한다.
[실시예]
이하에 본 발명을 실시예를 언급하여 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이에 제한되는 것은 아니다. 이하 실시예 1 내지 8에서, 7-(6-아미노-5-시아노피리딘-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산을 본 발명의 화합물로서 사용하였다.
실시예 1. 크론병 마우스 모델에 대한 효과
크론병의 모델로 보고되어 있는 나이브 T 세포 이식 결장염 모델을 사용하여, 본 발명 화합물의 예방 효과 (시험 1) 또는 치료 효과 (시험 2)를 연구하고, 또한 항박테리아제 (시프로플록사신 (CPFX), 리팍시민 (RFX)) 및 항-TNF-α 항체와의 비교 연구 (시험 3)를 수행하였다.
(방법)
Balb/c 마우스의 비장으로부터, 나이브 T 세포 (CD4+CD62L+CD44-)를 항체-코팅된 자기 비드를 사용하여 단리하였다. 단리한 나이브 T 세포 (5x105개 세포/마우스)를 중증 복합 면역결핍 동물인 SCID 마우스의 복강에 이식하였다.
본 발명 화합물을 하기 표 1에 정의된 각 용량으로, 시험 1에서는 이식의 1일째부터 또는 시험 2에서는 이식후 2주째부터, 이식후 5주째까지 1일 1회 마우스에게 경구로 투여하였다.
표 1
Figure pct00073
시험 3에 대해서는, 본 발명 화합물, CPFX 및 RFX를 하기 표 2에 정의된 각 용량으로, 이식후 2주째부터 2주 동안 1일 1회 마우스에게 경구로 투여하였다. 항-TNF-α 항체를 하기 표 2에 정의된 각 용량으로 이식후 2주째부터 2주 동안 1주 2회 마우스에게 복강내 투여하였다.
표 2
Figure pct00074
시험 1 및 시험 2에서는 5주째에, 시험 3에서는 4주째에 대장을 적출하고, 대장의 길이 및 중량을 측정하였다. 또한, 대장을 포르말린으로 고정하고, 병리학적 검토를 수행하였다.
(조직학적 점수화)
적출 대장으로부터, 항문측, 중앙부, 및 맹장측을 각각 약 0.5 cm으로 절단하고, 각 부분을 포르말린으로 고정하였다. 그의 파라핀 블록을 제조하고, 슬라이싱하고, H&E 염색에 적용하였다. H&E 염색 절편을 현미경으로 검사하여 이에 대해 조직학적으로 점수화하였다. 조직학적 점수화를 염증성 세포 침윤, 배상(Goblet) 세포 소실, 점막 상피의 과형성을 하기 표 3에 정의된 표준 (0 - 4)을 기준으로 점수화함으로써 행하였다.
표 3
Figure pct00075
(시험 1의 결과)
결과는 도 1에 도시된다. 나이브 T 세포를 이식하고 5주 후에 검사한 용매 대조군 (비히클)의 조직학적 점수는 비이식 군 (정상)과 비교해서 유의하게 상승되었다. 본 발명 화합물 군 (2.5 mg/kg 이상) 모두는, 용매 대조군과 비교해서, 조직학적 점수의 상승을 억제하였다. 따라서, 본 발명 화합물 (2.5mg/kg 이상)의 예방 처리가 크론병을 앓는 마우스 모델에서 소화관 염증을 강하게 억제할 수 있고, 이는 정상군과 동일한 수준인 것으로 확인되었다.
(시험 2의 결과)
결과는 도 2에 도시된다. 나이브 T 세포를 이식하고 5주 후에 검사한 용매 대조군 (비히클)의 조직학적 점수는 비이식군 (정상)과 비교해서 유의하게 상승되었다. 본 발명 화합물 군 (5 mg/kg 이상)은 용매 대조군과 비교해서, 조직학적 점수의 상승을 유의하게 억제하는 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명 화합물 (5 mg/kg 이상)의 개입 처리가 크론병을 앓는 마우스 모델의 소화관 염증을 강하게 억제할 수 있고, 이는 정상군과 동일한 수준인 것으로 확인되었다.
(시험 3의 결과)
결과는 도 3에 도시된다. 나이브 T 세포를 이식하고 4주 후의 대장은 명백한 염증성 세포 증상 예컨대 염증성 세포의 침윤 및 점막 상피의 과형성 등의 명확한 염증성 증상을 나타내고, 조직학적 점수의 유의한 증가를 나타냈다. 이 결장염에 대하여, 본 발명 화합물만이 조직학적 점수의 증가를 억제하는 유의한 효과를 나타내고, 다른 약물은 이러한 억제 효과를 나타내지 않았다. 따라서, 크론병을 앓는 마우스 모델의 소화관 염증에 대하여, 항박테리아제 (CPFX, RFX), 및 항 TNF-α 항체의 치료적 투여는 거의 또는 전혀 억제 효과를 나타내지 않지만, 본 발명 화합물 (10 mg/kg)의 치료적 투여는 정상군과 동일한 수준으로 강한 억제 효과를 나타냈다.
실시예 2. TNBS-유도 장염 모델에 대한 효과
2,4,6-트리니트로벤젠술폰산 (TNBS)으로 유도된 장염 동물 모델은 인간 크론병 염증 소견과 병리학적으로 유사하기 때문에, 크론병 모델로서 범용된다. 또한, 장염 모델을 크론병의 치료 의약인 메살라진의 비-임상 연구에 사용하였다. 따라서, 이 장염 모델을 본 발명 화합물을 평가하기 위한 크론병 모델로 사용하였다.
(방법)
래트를 24 또는 48시간 동안 절식시키고, 체중을 측정하였다. 래트를 이소플루란 마취 하에 개복수술을 하고, 60 mg/mL 2,4,6-트리니트로벤젠술폰산 (TNBS)을 함유하는 50% 에탄올 (0.25 mL)을 맹장측에서 항문측으로 대장에 주입하여 상해를 유도하였다. 12마리 래트로 구성된 각 군을 설정하고, 비히클, 본 발명 화합물 또는 기존의 염증성 장 질환의 치료 약물인 살라조술파피리딘 (SASP)을 TNBS 주입 후 1일째부터 7일 동안 투여하였다. 8일째에, 각각의 래트를 이소플루란 마취 하에 개복수술을 하고, 방혈에 의해 사망시켰다. 대장을 항문으로부터 맹장까지 적출하고, 대장을 장축방향으로 절개하고, 절개한 대장을 냉염수로 세척하였다. 대장의 병변 부위를 디지털 카메라로 촬영하였다. 대장의 사진에서 병변 부위의 면적을 화상 해석 프로그램을 사용하여 측정하였다.
(결과)
TNBS에 의해 장염을 유도한 1일 후부터 각 화합물을 100 mg/kg의 용량으로 1일 2회 경구로 투여하였다. 8일째에 병변 부위의 각각의 면적을 비교하였다. 결과는 도 4에 도시된다. 비히클 대조군과 SASP 또는 본 발명 화합물 군 사이에 유의차 (P <0.01, t-검정)가 관찰되었다. 대조군 또는 SASP 군에서, 1 또는 2 마리의 래트가 처리 동안 각각 사망하였다. 본 발명 화합물은 SASP와 비교해서 사망의 수를 저감시키고, 비히클 대조군과 비교해서 병변의 면적을 유의하게 억제하였다.
실시예 3. TNF-α 생산 억제 작용
본 발명 화합물, 시프로플록사신 (CPFX), 리팍시민 (RFX), 5-아미노살리실산 (5-ASA)을 사용하여, 인간 말초 혈액 세포에서 TNF-α 생산에 대한 억제 작용을 검토하였다.
(시험 방법)
각 시험 샘플 및 대조군 샘플을 하기 표 4에 제시된 바와 같이 제조하였다.
표 4
Figure pct00076
RPMI 1640 배지에서 2 μg/mL로 조정한 LPS 용액을 48웰 플레이트에 250 μL/웰의 양으로 첨가하였다. 각 시험 화합물의 각 희석 용액 및 용매 대조군의 희석 용액을 각 농도에 대해 50 μL/웰의 양으로 3개 웰에 첨가하고, 인간 말초 혈액의 4배 희석 용액을 각 웰에 첨가하고 (200 μL/웰), 웰을 5% CO2에서 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. LPS (-) 대조군으로서, LPS를 첨가하지 않은 RPMI 1640 배지를 동일한 방식으로 제조하였다. 각 시험 샘플의 최종 농도를 0, 1, 3, 10, 30, 100 μM로 조정하고, 프레드니솔론의 최종 농도를 0.3 μM로 조정하였다. 24시간 인큐베이션 후, 각 상청액을 수집하고, TNF-α 농도를 측정할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
(TNF-α 농도의 측정)
TNF-α 농도를 인간 TNF-알파 퀀티킨 ELISA 키트 (알앤디 시스템즈(R & D Systems))를 사용하여 ELISA에 의해 측정하였다. 각 샘플을 실온에서 해동하고, 키트의 검정 희석제 RD6-35 (1x)로 10배 희석하였다. 10배 희석 상청액 및 TNF-α 표준 용액을 TNF-α 마이크로플레이트에 첨가하고, 키트의 조작 설명서에 따라 반응시켰다. 발색 후, 파장 450 nm에 있어서의 흡광도를 마이크로플레이트 판독기 (멀티스칸(Multiskan) FC; 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher SCIENTIFIC))에서 측정하고, 검량 곡선을 분석 소프트웨어 (멀티스칸 FC (ja)에 대한 SkanIt 소프트웨어 3.1.0.4 RE)로 작성하여 각 샘플의 TNF-α 농도를 판독하였다. 검량 곡선은 4-파라미터 로지스틱 곡선을 사용하였다.
(통계 분석 방법)
억제율을 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) 2010을 사용하여 평균 ± 표준 편차로서 제시하였다. 각 혈액 공여자마다, 용매 군의 상청액 중 TNF-α 농도를 100%로 사용하여 각 화합물 농도 하의 TNF-α 생산율을 산출하였다.
(결과)
본 발명 화합물 및 비교 화합물의 TNF-α 생산에 대한 억제율은 도 5에 도시된다. 결과는 3명의 지원자의 인간 말초 혈액으로부터 얻은 측정값의 평균이다.
본 발명 화합물은 TNF-알파 생산을 용량-의존 방식으로 억제하고, 100 μM의 본 발명 화합물은 완전히 생산을 억제하였다. 한편, RFX 및 5-ASA는 모든 농도에 있어서 억제 활성을 갖지 않았다. CPFX는 30 μM 이상의 농도에서 용량 의존적 억제 효과를 나타내지만, 100 μM에 있어서도 억제 효과는 50% 미만이었다. 얻어진 결과에 따라, 본 발명 화합물의 IC50은 6.25 μM인 것으로 산출되었다. 비교 화합물의 각 IC50은 억제 효과가 매우 약하기 때문에 산출할 수 없었다. 따라서, 시험된 화합물 중에서는, 본 발명 화합물만이 TNF-α 생산에 대한 강력한 억제 활성을 나타냈다.
실시예 4. T 세포의 활성화 억제 작용
염증성 장 질환에 깊게 관여되는 것으로 생각되는 T-세포 반응에 대한 작용을 인간 말초 혈액 단핵 세포를 사용하여 연구하였다.
(PBMC의 제조)
건강한 성인 유래의 말초 혈액 (30 mL)을, 림포프렙 (15 mL)을 함유하는 림프구 튜브 류코셉(Leucosep)™ 상에 놓고, 튜브를 2000 rpm로 실온에서 20분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후, 상부 5 mL의 혈장을 흡인기를 사용하여 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 층으로부터 제거하고, PBMC 층을 함유하는 나머지의 용액을 새로운 50 mL 튜브에 수집하였다. 수집 용액에 등량의 행크스 평형 염 용액 (HBSS)을 첨가하여 세포 현탁액을 희석하였다. 희석 용액을 1800 rpm로 4℃에서 5분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후, 상청액을 버리고, 나머지를 10 mL의 AIM-V에 현탁시켰다. 현탁액을 1500 rpm로 4℃에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 버렸다. 동일한 세정 조작을 한번 더 반복하였다. 원심분리 후, 상청액을 버리고, 수득한 세포를 5% FBS-함유 AIM-V 중에 현탁시켜 이후의 시험에 사용하였다.
(T-세포 활성화 평가 및 시토카인 생산 평가)
96-웰 둥근-바닥 플레이트에 화합물 함유 배지 100 μL, 항-CD3/CD28/CD2-로딩 비드 현탁액 (밀테니이(Miltenyi)) 100 μL (0.5x105개 비드), 및 PBMC 현탁액 100 μL (1x105개 세포)를 첨가하였다. 혼합물을 37℃에서 5% CO2에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 원심분리 후, 배양 상청액을 수집하고, 배양 상청액 중의 각 시토카인 (IFN-γ, TNF-α) 농도를 ELISA에 의해 측정하였다. 또한, 배양 상청액의 수집 후에 남겨진 플레이트를 원심분리하여 상청액을 제거하고, 얻어진 세포를 PE 표지 항-인간 CD25 항체, BV421 표지 항-인간 CD8α 항체, BV510 표지 항-인간 CD4 항체를 사용하여 염색하였다. 항체-염색 세포를 유동 세포측정기 (BD FACSVerse)로 분석하여 활성화 T 세포 (CD25 + 세포)의 비율을 평가하였다. 평가한 웰의 개수는 각 조건에 대해 PBMC당 3개 웰이었다.
(T-세포 증식 평가)
24웰 플레이트에 5% FBS 함유 AIM-V 1mL, 항-CD3/CD28/CD2-로딩 비드 현탁액 (밀테니이) 0.5 mL (1x106개 비드), 및 PBMC 현탁액 0.5 mL (2x106개 세포)를 첨가하였다. 혼합물을 37℃에서 5% CO2에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 3일 후, 세포를 수집하고, 10 mL PBS(-)로 2회 세척하고, CFSE로 염색하였다. 96-웰 둥근-바닥 플레이트에 화합물 함유 배지 100 μL, 항-CD3/CD28/CD2-로딩 비드 현탁액 (밀테니이) 100 μL (0.25 x 105개 비드), 및 CFSE-염색 PBMC 현탁액 100 μL (0.5 x 105개 세포)를 첨가하였다. 혼합물을 37℃에서 5% CO2에서 2일 동안 인큐베이션하였다. 2일 후, 세포를 인큐베이션하고 있었던 플레이트를 원심분리하여 상청액을 제거하고, 수득한 세포를 BV421 표지 항-인간 CD8α 항체 및 BV510 표지 항-인간 CD4 항체로 염색하였다. 항체-염색 세포를 유동 세포측정기 (BD FACSVerse)로 분석하여 CFSE의 형광 강도 (MFI (CFSE))를 평가하였다. 평가한 웰의 개수는 각 조건에 대해 PBMC당 3개 웰이었다.
(결과)
- 활성화 T 세포의 비율
6인분의 인간 PBMC를 사용하여 T 세포의 활성화에 대한 본 발명 화합물의 효과를 연구하였다. CD4-양성 T-세포 및 CD8-양성 T-세포에서 활성화된 T 세포의 비율을 하기 식에 따라 계산하여 그의 억제율을 수득하고, 결과는 도 6에 나타냈다. 대조군으로의 DMSO 군에 기초하여 2원 던넷에 의해 검정을 수행하였다.
억제율 (%) = 100 - (("각 활성화 T 세포의 비율" - "자극/화합물 없음 활성화 T 세포의 평균 비율") / ("화합물 없음 활성화 T 세포의 평균 비율" - "자극/화합물 없음 활성화 T 세포의 평균 비율")) x 100
CD4-양성 T-세포 및 CD8-양성 T-세포의 둘 다에 있어서, 본 발명 화합물의 군에서는 활성화 T 세포의 비율이 저하되었고, 이는 본 발명 화합물이 T 세포의 활성화에 대해 억제 작용을 갖는 것을 나타낸다. 또한, 본 발명 화합물은 각각의 비교 약물인 5-아미노살리실산 (5-ASA), 리팍시민 (RFX), 시프로플록사신 (CPFX), 또는 아자티오프린보다 더 높은 억제 활성을 나타내고, 특히, 본 발명 화합물 30 μM은 CD4-양성 T-세포 및 CD8-양성 T-세포 둘 다에서 프레드니솔론보다 더 높은 억제 활성을 나타냈다.
- 시토카인 생산
T 세포의 활성화에 의해 생산되는 IFN-γ 및 TNF-α를 ELISA에 의해 측정하고, 그의 억제율을 하기 식에 따라 산출하고, 결과를 도 7에 나타냈다. 대조군으로서의 DMSO 군에 기초하여 2원 던넷에 의해 검정을 수행하였다.
억제율 (%) = 100 - (("각 측정값" - "자극/화합물 없음 측정값의 평균") / ("화합물 없음 측정값의 평균" - "자극/화합물 없음 측정값의 평균")) x 100
본 발명 화합물 군에서는 시토카인 (IFN-γ, TNF-α) 생산량이 저하되었고, 이는 본 발명 화합물이 T 세포에 대하여 시토카인 생산의 억제 작용을 갖는 것을 시사한다. 또한, 본 발명 화합물은 5-아미노살리실산 (5-ASA), 리팍시민 (RFX), 또는 시프로플록사신 (CPFX)보다 더 높은 시토카인 생산 억제 활성을 나타냈다.
- 증식 T 세포의 비율
T 세포는 세포의 활성화에 수반하여 증식하는 것으로 알려져 있다. CFSE의 형광 강도를 지표로 사용하여 각 시험 화합물에 의해 증식을 억제하는 비율을 도 8에 나타냈다. 억제율을 하기 식에 따라 산출하고, 대조군으로서의 DMSO 군에 기초하여 2원 던넷에 의해 검정을 수행하였다.
억제율 (%) = 100 - (("각 MFI (CFSE) 값" - "자극/화합물 없음 MFI (CFSE) 값의 평균") / ("화합물 없음 MFI (CFSE) 값의 평균" - "자극/화합물 없음 MFI (CFSE) 값의 평균")) x 100
CD4-양성 T-세포 및 CD8-양성 T-세포 둘 다에 있어서, 결과는 본 발명 화합물 군이 세포 증식 억제 효과를 갖는 것을 나타냈다. 또한, 본 발명의 효과는 모든 비교 화합물의 효과보다 더 강력하였다.
실시예 5. 푸소박테리움(Fusobacterium) 종에 대한 항박테리아 활성
장내 박테리아와 염증성 장 질환 사이의 관련성에 대해 복수의 보고가 존재하며, 장내 박테리아 중 하나인 푸소박테리움(Fusobacterium) 종이 염증성 장 질환을 유발하는 병원성 박테리아인 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명 화합물 및 비교 약물인 시프로플록사신 (CPFX), 리팍시민 (RFX), 및 메트로니다졸 (MTZ)을 사용하여 17종 균주의 푸소박테리움(Fusobacterium) 종에 대한 항박테리아 활성을 연구하였다.
(방법)
임상 및 실험실 표준 연구원 (CLSI)에 준한 한천 평판 희석법에 의해 항박테리아 활성 (최소 억제 농도 (MIC))을 검정하였다. 본원에 사용한 배지는 양 혈액을 함유한 브루셀라 배지였다. 박테리아 세포를 전배양 배지로부터 취하고, 5 μg/mL 헤민 및 1 μg/mL 비타민 K1을 함유하는 브루셀라 브로쓰를 사용하여 0.5 맥파랜드 표준의 탁도로 제조하였다. 박테리아 현탁액을 본 발명 화합물 또는 비교 약물 중 어느 하나를 함유하는 양 혈액을 갖는 브루셀라 한천에 접종시키고, 혐기성 조건 하에 37℃에서 인큐베이션하였다.
(결과)
17종 균주의 푸소박테리움(Fusobacterium) 종에 대한 본 발명 화합물, CPFX, RFX, 및 MTZ의 MIC는 각각 0.25-1.0, 2.0-8.0, 32->128, 및 0.03-0.5 μg/mL였다. 본 발명 화합물은 푸소박테리움(Fusobacterium) 종에 대한 항박테리아 활성을 나타내고, 그의 항박테리아 활성은 CPFX 또는 RFX 활성의 동등 이상이었다.
실시예 6. 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 아종 파라투베르쿨로시스(paratuberculosis)에 대한 항박테리아 활성
미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 아종 파라투베르쿨로시스(paratuberculosis) (MAP)로 유발되는 반추동물의 만성 장염은 크론병과 유사하다. 크론병을 앓는 환자에서 유래한 말초 단핵 세포를 검사하는 경우에, 50 - 100% 환자는 MAP로 감염되어 있지만, 건강인은 그와 같이 빈번히 감염되지 않는 것으로 확인된다. 따라서, MAP는 크론병의 잠재적 원인인 것으로 생각된다. 따라서, MAP에 대한 본 발명 화합물의 항박테리아 활성을 평가하였다. 또한, 본 발명 화합물에 대해서 사용된 비교 약물은 리팍시민 (RFX), 시프로플록사신 (CPFX), 메트로니다졸 (MTZ), 클라리트로마이신 (CAM), 리파부틴 (RBT), 및 클로파지민 (CFZ)이었다.
(방법)
항박테리아 활성 (최소 억제 농도 (MIC))을 임상 및 실험실 표준 연구원 (CLSI)에 준한 브로쓰 미량액체희석법에 의해 검정하였다.
5종 균주의 MAP를, 10% 두보스 올레산 알부민 복합체 (OADC), 트윈 80 (0.5 g/L), 마이코박틴 J (2 mg/L), 및 1.5 % 한천을 함유하는 미들브룩 7H9 한천에 접종시키고, 37℃에서 호기성 조건 하에 14일 동안 전배양하였다.
전배양 후, 박테리아 세포를 한천 배지로부터 취하고, 10% 두보스 올레산 알부민 복합체 (OADC), 트윈 80 (0.5 g/L), 및 마이코박틴 J (2 mg/L)을 함유하는 미들브룩 7H9 브로쓰를 사용하여 0.5 맥파랜드 표준의 탁도로 제조하였다. 박테리아 현탁액의 10배 희석 용액을 본 발명 화합물 또는 비교 약물 중 어느 하나를 함유하는 미들브룩 7H9 브로쓰 96-웰 플레이트에 접종시키고, 37℃에서 호기성 조건 하에 14일 동안 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후, 96-웰 플레이트의 각 웰 내의 박테리아 증식을 시각적으로 점검하였다. 본 발명 화합물 또는 비교 약물을 함유하지 않는 웰의 결과와 비교해서, 박테리아 증식이 관찰되지 않는 최소 농도를 각 시험 박테리아에 대한 본 발명 화합물 또는 각 비교 약물의 MIC로 결정하였다.
(결과)
MAP5 균주에 대한 본 발명 화합물, CPFX, RFX, MTZ, CAM, RBT, CFZ, 및 RHB-104의 MIC는 각각 0.06-0.5, 0.25-0.5, 1-2, >128, 0.12-0.25, 0.25-1, 0.12-0.5, 및 0.12-0.25 μg/mL이었다. 각 시험 박테리아에 대한 본 발명 화합물의 MIC는 CPFX, CAM, RBT, RBT, 및 RHB-104의 MIC와 동일한 범위에 있었다. 본 발명 화합물의 MIC는 각 시험 박테리아에 대한 RFX의 MIC와 비교해서 더 낮았다. MTZ는 각 시험 박테리아에 대해 본 시험 범위 내에서 항박테리아 활성을 나타내지 않았다. 결론적으로, 본 발명 화합물은 MAP에 대해 비교 약물과 비교해서 동등 이상의 항박테리아 활성을 나타냈다.
실시예 7. 장내 박테리아에 대한 항박테리아 활성
본 발명 화합물의 항박테리아 활성을 엔테로박테리아인 박테로이데스(Bacteroides) 종 및 스트렙토코쿠스(Streptococcus) 종에 대해 검사하였다. 본 발명 화합물은 강한 항박테리아 활성을 나타냈다.
(방법)
항박테리아 활성 (최소 억제 농도 (MIC))을 임상 및 실험실 표준 연구원 (CLSI)에 준한 한천 평판 희석법 또는 브로쓰 미량액체희석법에 의해 검정하였다. 구체적으로, 실험을 하기와 같이 수행하였다. 본 발명 화합물 또는 대조군 물질을 2배 연속 희석에 의해 각각 제조하고, 시험 균주를 각 시험 균주에 적합한 배지에 접종시켰다. 접종에 이어서 호기성 또는 혐기성 조건 하에 37℃에서 인큐베이션한 후, 한천 평판 희석법에서 콜로니 형성이 관찰되지 않는 최소 농도, 또는 브로쓰 미량액체희석법에서 배양 배지의 탁도가 없는 (박테리아 증식이 관찰되지 않는) 최소 농도를 MIC로 결정하였다.
실시예 8. DSS-유도 결장염 모델에 대한 효과
덱스트란 술페이트 나트륨 (DSS)에 의해 유도된 결장염 모델이 체중 증가의 억제, 혈변 및 설사 등의 결장염 증상, 및 대장의 손상 형성과 관련하여 인간 궤양성 결장염과 유사성을 갖는 실험적 궤양성 결장염 모델로서 범용된다. 궤양성 결장염 모델에 대한 본 발명 화합물의 효과를 검사하고, 이를 궤양성 결장염의 치료제로 임상적으로 사용되는 살라조술파피리딘 (SASP)과 비교하였다.
(방법)
래트에게 3 % 덱스트란 술페이트 나트륨 (DSS) 용액을 10일 동안 자유롭게 음용하게 함으로써 결장염의 증상을 유도하였다. 각 군에서의 분변의 증상을 3% DSS 용액을 자유롭게 음용하게 한 시작일부터 11일 동안 관찰하고, 이들을 하기 점수를 사용하여 결장염의 증상으로 평가하였다. 대변 증상의 관찰에 대하여, 대변 상태의 정도를 대변 경도 (대변 경도 점수: 0, 1, 2, 3) 및 혈변 (혈변 점수: 0, 1, 2, 3)의 점수로서 점수화하였다. 총 대변 경도 점수 및 혈변 점수를 총 대변 점수로 취하였다. 각 군은 8마리의 동물로 이루어졌다. 염증성 장 질환을 치료하기 위한 기존의 약물인 살라조술파피리딘 (SASP), 본 발명 화합물 또는 비히클을 3% DSS를 자유롭게 음용하게 한 시작일부터 10일 동안 투여하였다.
(결과)
본 발명 화합물 (1, 3, 10 mg/kg) 또는 SASP (100 mg/kg)를 3% DSS를 자유롭게 음용하게 한 시작일부터 1일 2회 경구로 투여하고, 분변 증상을 매일 관찰하였다. 결과는 도 9, 10, 및 11에 도시된다. 비히클 대조군에서는, 대변 점수는 3일째부터 점진적으로 악화되어, 11일째에 최고값에 도달하고, 3마리의 사망이 관찰되었다. SASP 군에서, 대변 점수 악화의 억제가 9일째부터 관찰되지만, 2마리의 사망이 관찰되었다. 11일째에, 비히클 대조군과 SASP 군 사이에 대변 경도 및 총 점수의 유의차 (P <0.05)가 있지만, 혈변 점수는 유의하지 않았다 (던넷 검정). 본 발명 화합물 군에서는, 6일째부터의 혈변 점수 및 9일째부터의 대변 경도 점수에 대한 악화 억제 효과가 관찰되고, 혈변 점수에 대한 주목할 만한 약화 억제 효과가 10 mg/kg에서 관찰되었다. 1마리의 사망이 1 mg/kg 군에서 관찰되지만, 3, 10 mg/kg 군에서는 사망이 없었다. 11일째에 비히클 대조군과 본 발명 화합물 사이에 대변 경도, 혈변 및 총 점수의 유의차 (1mg/kg의 혈변 점수 P <0.05, 다른 점수 P <0.01) (던넷 검정)가 관찰되었다.
이들 결과에 따라서, 본 발명 화합물은 비히클 대조군 및 SASP 군과 비교해서 사망 수를 감소시키고, 대변 증상의 악화를 유의하게 억제하고, 특히 혈변의 악화를 주목할 만하게 억제하였다.

Claims (11)

  1. 화학식 (I)의 퀴놀론 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 장내 박테리아의 변화와 연관된 질환, 또는 염증을 수반하는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약.
    Figure pct00077

    여기서
    X는 수소 원자 또는 플루오린 원자이고;
    R은 수소 원자 또는 알킬이고;
    R1은 (1) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 시클로프로필, 또는 (2) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 페닐이고;
    R2는 수소 원자; 할로겐 원자 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬; 알콕시; 할로알콕시; 할로겐 원자; 시아노; 시클로프로필; 니트로; 아미노; 포르밀; 알케닐; 또는 알키닐이거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
    R3은 하기이다:
    (1) 하기 화학식의 융합된 헤테로시클릴 기:
    Figure pct00078

    여기서
    Figure pct00079
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
    X1은 C(R5) 또는 N이고,
    R4는 수소 원자 또는 알킬이고,
    R5는
    (a) 수소 원자,
    (b) 할로겐 원자,
    (c) 시아노,
    (d) 니트로,
    (e) 히드록시,
    (f) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
    (g) 알케닐 또는 알키닐,
    (h) 아릴, 또는
    (i) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 알콕시
    이고,
    X1이 C(R5)인 경우에, R4 및 R5는 함께 옥소로 임의로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고,
    상기 융합된 헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음,
    (2) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00080

    여기서
    X2는 C(R8) 또는 N이고,
    R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로
    (a) 수소 원자,
    (b) 할로겐 원자,
    (c) 시아노,
    (d) 니트로,
    (e) 아미노,
    (f) 할로겐 원자, 알콕시, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
    (g) 알케닐,
    (h) 알키닐,
    (i) 아릴,
    (j) 포르밀 또는 CH=N-OH,
    (k) 카르복시,
    (l) 카르바모일,
    (m) 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기, 또는
    (n) 알케닐옥시
    임,
    (3) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00081

    여기서
    X3 및 X4는 N이거나, 또는
    X3은 N이고, X4는 CR"이고, 여기서 R"는 수소 원자; 아미노; 히드록시; 알콕시 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬; 또는 메르캅토이거나, 또는
    X3은 CH이고, X4는 N이고,
    R'는 수소 원자, 또는 치환된 히드록실 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬이고,
    R6은 상기 정의된 바와 같음,
    (4) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00082

    여기서
    Figure pct00083
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, R6은 상기 정의된 바와 같음,
    (5) 하기 (a) - (q)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 3-피리딜:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노,
    (c) 니트로,
    (d) 히드록시,
    (e) 아미노,
    (f) 할로겐 원자, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
    (g) 알케닐 또는 알키닐,
    (h) 아릴,
    (i) 시클로알킬,
    (j) 알콕시,
    (k) 알킬아미노,
    (l) 디알킬아미노,
    (m) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 페닐아미노,
    (n) 알콕시카르보닐로 임의로 치환될 수 있는 시클릭 아미노 기,
    (o) 포르밀,
    (p) 히드록시로 임의로-치환된 알킬로 임의로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (q) 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기,
    (6) 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 4-피리딜,
    (7) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 5-피리미디닐,
    (8) 각각이 하기 (a) - (j)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 또는 벤조티아졸릴:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노,
    (c) 니트로,
    (d) 히드록시,
    (e) 아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
    (f) 알콕시,
    (g) 포르밀,
    (h) 카르복시, 및
    (j) 하기 (i) - (x)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아미노,
    (i) 알콕시카르보닐,
    (ii) 하기 (A) - (E)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬카르보닐:
    (A) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 알킬로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬옥시,
    (B) 알킬아미노,
    (C) 디알킬아미노,
    (D) 알콕시카르보닐로 임의로 치환될 수 있는 시클릭 아미노 기,
    (E) 할로겐 원자,
    (iii) 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐카르보닐,
    (iv) 시클로알킬카르보닐,
    (v) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로-치환된 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
    (vi) 할로겐 원자 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질카르보닐,
    (vii) 알콕시로 임의로 치환될 수 있는 아릴술포닐,
    (viii) 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬알킬술포닐,
    (ix) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴술포닐 기, 및
    (x) -C(=N-CN)-SR9, 여기서 R9는 알킬임,
    (9) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00084

    여기서
    Y1, Y2, Y3, 및 Y4 중 1개는 N 또는 N+(-O-)이고, 나머지 3개는 C(R25), C(R26), 및 C(R27) 중 상이한 하나이고,
    W는 O, S, 또는 N(R23)이고,
    R23은 수소 원자 또는 알킬이고,
    R24, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로
    (a) 수소 원자,
    (b) 시아노, 또는
    (c) 니트로
    임,
    (10) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00085

    여기서
    R28은 수소 원자 또는 히드록시이고,
    R29는 수소 원자 또는 알킬임,
    (11) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00086

    여기서
    X5는 C(R11) 또는 N이고,
    X6은 CH2, C(=O), O, S, SO2, 또는 N(R12)이고,
    X7은 CH(R13), C(=O), 또는 N(R14)이고,
    X8은 CH(R15) 또는 C(=O)이고,
    R10, R12, 및 R14는 각각 독립적으로
    (a) 수소 원자 또는
    (b) 알킬
    이고,
    R11, R13, 및 R15는 각각 독립적으로
    (a) 수소 원자,
    (b) 할로겐 원자,
    (c) 시아노,
    (d) 니트로,
    (e) 아미노,
    (f) 알킬아미노,
    (g) 디알킬아미노,
    (h) 히드록시로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 또는
    (i) 알케닐
    이고,
    X5가 C(R11)인 경우에, R10 및 R11은 함께 알킬 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고,
    X6이 N(R12)이고, X7이 CH(R13)인 경우에, R12 및 R13은 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있음,
    (12) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00087

    여기서 R16은
    (a) 수소 원자,
    (b) 시아노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
    (c) 카르복시로 임의로 치환될 수 있는 알케닐,
    (d) 포르밀,
    (e) 카르복시,
    (f) 카르바모일,
    (g) -C(R17)=N-OH, 여기서 R17은 수소 원자, 시아노, 또는 히드록시임,
    (h) 알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시, 또는 페닐로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기, 또는
    (i) 시아노
    임,
    (13) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00088

    여기서
    R18은 수소 원자, 또는 할로겐 원자 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬이고,
    n은 0 또는 1이고,
    R19, R20, 및 R33은 각각 독립적으로
    (a) 수소 원자,
    (b) 할로겐 원자,
    (c) 시아노,
    (d) 하기 (i) - (vii)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬:
    (i) 할로겐 원자,
    (ii) 시아노,
    (iii) 히드록시,
    (iv) 아미노,
    (v) 알킬아미노,
    (vi) 디알킬아미노, 및
    (vii) 알킬로 임의로 치환될 수 있는 시클릭 아미노 기,
    (e) 알콕시,
    (f) 하기 (i) - (v)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아미노:
    (i) 시클릭 아미노 기로 임의로 치환될 수 있는 알킬카르보닐,
    (ii) 알킬술포닐,
    (iii) 카르바모일,
    (iv) 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬, 및
    (v) 5- 내지 10-원 포화 헤테로시클릴,
    (g) 카르복시,
    (h) 알콕시카르보닐,
    (i) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시카르보닐아미노로 임의로-치환된 알킬로 임의로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (j) 포르밀,
    (k) 알킬로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 기,
    (l) -CH=N-OR21, 여기서 R21은 수소 원자, 또는 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 치환될 수 있는 알킬임,
    (m) 니트로,
    (n) 아미노로 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 포화 헤테로시클릴,
    (o) 페닐, 또는
    (p) -NHC(SMe)=CHCN
    임,
    (14) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00089

    여기서
    R30은
    (a) 수소 원자,
    (b) 할로겐 원자,
    (c) 시아노,
    (d) 할로겐 원자 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
    (e) 알케닐,
    (f) 알키닐,
    (g) 알콕시,
    (h) 포르밀,
    (i) -CH=N-OH, 또는
    (j) 카르바모일
    임,
    (15) 나프틸 또는 이소크로메닐,
    (16) 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴, 또는 그의 옥시드 형태,
    (17) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00090
    ,
    (18) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00091

    여기서
    U는 O 또는 S이고,
    R31은
    (a) 수소 원자,
    (b) 할로겐 원자,
    (c) 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 알킬,
    (d) 카르복시,
    (e) 니트로,
    (f) 시아노, 또는
    (g) 아미노
    임,
    (19) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00092

    여기서
    R32는
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 페닐, 또는
    (c) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00093

    임,
    (20) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00094

    여기서
    R34 및 R35는 각각 독립적으로
    (a) 수소 원자, 또는
    (b) 아미노알킬
    이거나, 또는
    R34 및 R35는 함께 아미노 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있는 6-원 고리를 형성함,
    (21) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00095

    여기서 R36은
    (a) 수소 원자,
    (b) 할로겐 원자,
    (c) 니트로, 또는
    (d) 티에닐
    임, 또는
    (22) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00096
    .
  2. 제1항에 있어서, 장내 박테리아의 변화와 연관된 질환, 또는 염증을 수반하는 질환이 염증성 장 질환인 의약.
  3. 제2항에 있어서, 염증성 장 질환이 크론병 또는 궤양성 결장염인 의약.
  4. 제2항에 있어서, 염증성 장 질환이 크론병인 의약.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 제제인 의약.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 용량이 0.5 mg - 6000 mg인 의약.
  7. 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항에 정의된 퀴놀론 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  8. 염증성 장 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 제1항에 정의된 퀴놀론 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  9. 염증성 장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1항에 정의된 퀴놀론 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 정의된 퀴놀론 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 염증성 장 질환에 수반된 박테리아에 대한 항박테리아 활성, 염증성 시토카인의 생산에 대한 억제 작용, 및 T 세포 활성화에 대한 억제 작용을 갖는 의약.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 5% 미만의 낮은 생체이용률을 갖는 경구 제제인 의약.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023012559A (ja) * 2020-02-10 2023-01-26 大塚製薬株式会社 新規炎症性疾患治療剤
JP2023012558A (ja) * 2020-02-10 2023-01-26 大塚製薬株式会社 腸内細菌叢構成比率調整剤
JP2023006876A (ja) * 2021-06-30 2023-01-18 アニコム ホールディングス株式会社 疾患罹患予測システム、保険料算出システム、疾患罹患予測方法及び保険料算出方法
WO2024012421A1 (en) * 2022-07-11 2024-01-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions comprising a quinolone compound for irritable bowel syndrome

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013029548A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolone compound

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3816119A1 (de) * 1988-05-11 1989-11-23 Bayer Ag 7-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
EP2177214A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-21 Ferrer Internacional, S.A. Solid Oral Dosage Forms and Uses
CN111087390B (zh) * 2017-11-10 2022-07-05 西南大学 氟喹诺酮类胺基衍生物及其用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013029548A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolone compound

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Alcedo et al. Gut Pathog (2016) 8:32
Gut June 2012 Vol 61, 918-932
Journal of Autoimmunity 85 (2017) 103-116
World J Gastroenterol 2011 November 14; 17(42): 4643-4646

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