RU2562609C2 - Спиро-аминосоединения, пригодные для лечения нарушений сна и лекарственного привыкания - Google Patents

Спиро-аминосоединения, пригодные для лечения нарушений сна и лекарственного привыкания Download PDF

Info

Publication number
RU2562609C2
RU2562609C2 RU2012105284/04A RU2012105284A RU2562609C2 RU 2562609 C2 RU2562609 C2 RU 2562609C2 RU 2012105284/04 A RU2012105284/04 A RU 2012105284/04A RU 2012105284 A RU2012105284 A RU 2012105284A RU 2562609 C2 RU2562609 C2 RU 2562609C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
azaspiro
methanone
amino
octan
Prior art date
Application number
RU2012105284/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012105284A (ru
Inventor
Луиджи Пьеро СТАЗИ
Лучо РОВАТИ
Original Assignee
Роттафарм Биотек С.Р.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Роттафарм Биотек С.Р.Л. filed Critical Роттафарм Биотек С.Р.Л.
Publication of RU2012105284A publication Critical patent/RU2012105284A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2562609C2 publication Critical patent/RU2562609C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Изобретение имеет отношение к спиро-аминосоединению формулы (VI), где m представляет собой 1 или 2 или 3, n представляет собой 1 или 2, R выбирают из 6-членного ароматического кольца и 5-членного гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из S и N, причем такое кольцо является замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, атома галогена, (С3-С5)циклоалкилоксигруппы, фенила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, 5- или 6- членного гетероцикла, содержащего, по меньшей мере, один атом азота, выбираемого из 1,2,3-триазола, пиримидина, пиридина и пиразина; Р представляет собой заместитель Q, где Q выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидила, при этом Q необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, галогена, трифторметила, метилкарбоксигруппы. Изобретение также относится к спиро-аминосоединению формулы (VI), где m представляет собой 1 или 3, n представляет собой 1 или 2, R представляет собой фенил, замещенный заместителем циклопропил (С1-С3)алкокси, Р представляет собой заместитель Q, где Q выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидила, при этом Q необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, галогена, трифторметила, метилкарбоксигруппы. Соединения формулы IV предназначены для производства медикамента для лечения патологий, при которых необходимо применение антагониста орексинового рецептора 1. Технический результат - спиро-аминосоединения, обладающие антагонистической активностью к орексиновому рецептору. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 99 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение имеет отношение к новым спиро-аминосоединениям, обладающим антагонистической активностью к орексиновому рецептору 1.
Изобретение также имеет отношение к способу получения таких соединений, фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединений формулы (VI), и их применению в качестве антагонистов орексинового рецептора 1.
Уровень техники
Орексины являются нейропептидами, открытыми в 1998 двумя группами исследователей. Орексин А представляет собой пептид, состоящий из 33 аминокислот, а орексин В - пептид, состоящий из 28 аминокислот. Орексины секретируются отдельной группой нейронов в боковой части гипоталамуса и связываются с сопряженными с G-белком рецепторами, а именно OX1 и OX2. Орексиновый рецептор 1 (OX1) селективно связывает орексин А, а орексиновый рецептор 2 (OX2) способен связывать и орексин А и орексин В.
Известно, что орексины стимулируют потребление корма крысами, таким образом, подтверждая свою модулирующую роль в механизмах, связанных с потреблением пищи.
Кроме того, было показано, что орексины регулируют структуру сна и тем самым создают возможность потенциально новых терапевтических способов лечения нарколепсии, а также инсомнии и других нарушений сна. Недавно было показано, что орексины участвуют в механизмах привыкания, таким образом, применение их в качестве модуляторов может предоставить возможность лечения компульсивных нарушений и привыкания к наркотическим средствам. Орексиновые рецепторы располагаются в мозге млекопитающих и принимают участие в некоторых патологических процессах.
В международной патентной заявке WO 2009/016560 ряд производных транс-3-аза-бицикло[3.1.0]гексана раскрываются как орексиновые антагонисты.
Новые производные пирролидина и пиперидина были раскрыты в WO 2009/040730, производные N-ароил-циклических аминов были раскрыты в международной патентной заявке WO 02/090355, а пиперазиновые соединения в WO 03/051873, все они являются новыми структурами, предложенными в качестве антагонистов орексиновых рецепторов,
Ряд производных N-ароил-циклических аминов раскрывается в международной патентной заявке WO 2004/026866 как непептидные антагонисты орексиновых рецепторов человека. В частности, 43 пиперидиновых соединения, в которых бета положение при атоме азота было замещено водородом или метальными группами, были проверены на активность по отношению к рецепторам OХ1 и OХ2.
В этих документах описываются соединения, обладающие активностью по отношению к двум типам рецепторов.
Целью настоящего изобретения является предоставление соединений, обладающих селективной антагонистической активностью к орексиновому рецептору 1.
Раскрытие изобретения
Цель настоящего изобретения достигается посредством спиро-аминосоединения формулы (VI):
Figure 00000001
где
m представляет собой 1 или 2 или 3
n представляет собой 1 или 2,
R выбирают из 5- или 6-членного ароматического кольца и 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, причем такое кольцо является замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, галогена, (С3-С5)циклоалкилоксигруппы, (С1-С3)алкилкарбонила, фенила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего, по меньшей мере, один атом азота;
P представляет собой заместитель Q или COQ, где Q представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила, пиримидила, хинолила, изохинолила, хиноксалила, бензофуранила, имидазотриазолила, при этом Q необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, галогена, трифторметила, карбамидной группы, метилкарбамидной группы, карбоксигруппы; метилкарбоксигруппы,
или его фармацевтически приемлемой соли.
В этом изобретении соединения формулы (VI) могут существовать в виде R и S энантиомеров и в виде рацемической смеси. Это изобретение включает в объем правовой охраны все возможные изомеры и рацемические смеси. Где бы ни находились дополнительные центры симметрии, это изобретение включает все возможные диастереоизомеры, а также соответствующие смеси.
В первом варианте осуществления в спиро-аминосоединении формулы (VI) Р представляет собой Q. Это соединение имеет формулу (VIa):
Figure 00000002
Во втором варианте осуществления в спиро-аминосоединении формулы (VI) Р представляет собой COQ. Это соединение имеет формулу (VIb):
Figure 00000003
Дополнительный аспект данного изобретения касается способа получения соединения формулы (VIa), включающего следующие стадии, представленные на схеме:
Figure 00000004
a) защита соединения формулы (I) защитной группой ВОС для получения соединения формулы (II);
b) взаимодействие соединения формулы (II) с сильными основаниями и диметилформамидом, что дает соединение формулы (III);
c) добавление амина формулы Q-NH2, где Q выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидила, хинолила, изохинолила, хиноксалила, бензофуранила, имидазотриазолила, такой Q необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C1-C3)алкила, галогена, трифторметила, карбамидной группы, метилкарбамидной группы, карбоксигруппы, метилкарбоксигруппы, в присутствии восстановителя для получения соединения формулы (IV);
d) отщепление BOC-группы от соединения формулы (IV) для получения соединения формулы (V);
e) взаимодействие соединения формулы (V) с RCOOH в присутствии агентов сочетания или с соответствующими хлорангидридами RCOCl в присутствии основания, где R выбирают из 5- или 6-членного ароматического кольца и 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, причем такое кольцо является замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, галогена, (С3-С5)циклоалкоксигруппы, (С1-С3)алкилкарбонила, фенила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего, по меньшей мере, один атом азота.
В дополнительном аспекте данное изобретение касается способа получения соединения формулы (VIb), включающего следующие стадии, представленные на схеме ниже:
Figure 00000005
a) защита соединения формулы (I) защитной группой ВОС с получением соединения формулы (II);
b) взаимодействие соединения формулы (II) с сильными основаниями и диметилформамидом, что дает соединение формулы (III);
f) проведение восстановительного аминирования соединения формулы (III) с получением амина формулы (VII);
g) взаимодействие соединения формулы (VII) с QCOOH в присутствии агентов сочетания или с соответствующими хлорангидридами QCOCl в присутствии основания с получением амида формулы (VIII), где Q является группой, выбранной из фенила, пиридила, пиримидила, хинолила, изохинолила, хиноксалила, бензофуранила, имидазотриазолила, такой Q необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C1-C3)алкила, галогена, трифторметила, карбамидной группы, метилкарбамидной группы, карбоксигруппы, метилкарбоксигруппы;
h) отщепление BOC-группы от соединения формулы (VIII) и взаимодействие с RCOOH в присутствии агентов сочетания или с соответствующими хлорангидридами RCOCl в присутствии основания с получением соединения формулы VIb, где R выбирают из 5- или 6-членного ароматического кольца и 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, причем такое кольцо является замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, галогена, (С3-С5)циклоалкилоксигруппы, (С1-С3)алкилкарбонила, фенила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего, по меньшей мере, один атом азота.
В другом аспекте изобретение имеет отношение к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (VI), предпочтительно (VIa), и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте изобретение имеет отношение к соединению формулы (VI) как лекарственному средству, в частности это касается его применения для производства медикамента для лечения патологий, при которых необходим антагонист рецептора OХ1, например, в случае лечения ожирения, нарушений сна, компульсивных расстройств (навязчивых состояний), лекарственной зависимости (наркомании), шизофрении.
Осуществление изобретения
Таким образом, изобретение имеет отношение к спиро-аминосоединению формулы (VI):
Figure 00000006
где
m является 1 или 2 или 3,
n представляет собой 1 или 2,
R выбирают из 5- или 6-членного ароматического кольца и 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, причем такое кольцо является замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, галогена, (С3-С5)циклоалкилоксигруппы, (С1-С3)алкилкарбонила, фенила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего, по меньшей мере, один атом азота;
Р представляет собой заместитель Q или COQ, где Q представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила, пиримидила, хинолила, изохинолила, хиноксалила, бензофуранила, имидазотриазолила, такой Q необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из (С1-С3)алкила, галогена, трифторметила, карбамидной группы, метилкарбамидной группы, карбоксигруппы, метилкарбоксигруппы;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В первом варианте осуществления в спиро-аминосоединении формулы (VI) Р представляет собой Q. Это соединение имеет формулу (VIa):
Figure 00000002
В этом варианте осуществления предпочтительно n представляет собой 2, а m является 1.
Предпочтительно первый вариант осуществления изобретения относится к соединению с пиперидиновым циклом, в котором кольцо из трех спироуглеродных атомов находится в гамма-положении к атому азота. Предпочтительно R представляет собой фенил или гетероциклическое кольцо.
Более предпочтительно, когда R представляет собой гетероциклическое кольцо, оно является тиазольным кольцом, даже более предпочтительно тиазольным кольцом, замещенным, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, фенила, фенила, замещенного одним или более галогенами.
Более предпочтительно, когда R представляет собой фенил, этот фенил может замещаться группой, выбранной из циклопропил(С1-С3)алкилоксигруппы, триазолила, пиримидила.
Предпочтительно Q представляет собой пиридильное кольцо, даже более предпочтительно пиридил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из трифторметила, карбоксигруппы, метилкарбоксигруппы, метила и галогена.
Предпочтительные соединения изобретения выбирают из группы, состоящей из:
метил 5-хлор-2-(((6-(5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил)-6-азаспиро[2.5]октан-5-ил)метил)амино)бензоата
(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(7-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)метанона
(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-(циклопропилметокси)фенил)метанона
(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона
(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил)метанона
(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона
(5-(((5-фторпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(7-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(R)-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(R)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(R)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона
(R)-(5-метил-2-(пиразин-2-ил)фенил)(5-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(2,5-дихлорфенил)(5-(((4,б-диметилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-(((4-метилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-(((5-метилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(5-(((4,6-дифторпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(S)-(5-(((4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-(пиразин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро [2.5]октан-6-ил)(2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-фтор-6-(пиридин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-фтор-2-(пиразин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-фтор-2-(пиридин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(пиридин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-фторпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(S)-(5-(((6-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(S)-(5-(((6-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((6-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(пиразин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((6-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((6-фторпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(S)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(5-метил-2-(пиразин-2-ил)фенил)(5-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(5-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(5-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-[1,1'-бифенил]-2-ил(5-(((4,б-диметилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(7-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(7-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)метанона
(S)-(6-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(6-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанона
(S)-(6-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона
В первом варианте осуществления изобретения, когда m=2, n предпочтительно равно 2.
В этом варианте осуществления:
- Q предпочтительно выбирают из пиридила, пиридила, замещенного одним или более заместителями, выбранными из (С1-С3)алкила, трифторметила, галогена; и
- R выбирают из фенила и 5-членного гетероароматического кольца, содержащего два гетероатома, выбранных из S, О и N, причем такое кольцо является замещенным одним заместителем, выбранным из (С1-С3)алкила, пиримидила, тиазолила, фенила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена.
Предпочтительными соединениями в тех случаях, когда m=2, являются:
Figure 00000007
(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(6-((6-метилпиридин-2-иламино)метил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)метанон
Figure 00000008
(5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил)(6-((6-метилпиридин-2-иламино)метил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)метанон
Figure 00000009
(6-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанон
Figure 00000010
(6-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)(5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил)метанон
Figure 00000011
(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(6-((6-метилпиридин-2-иламино)метил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)метанон
Figure 00000012
(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(6-((6-метилпиридин-2-иламино)метил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)метанон
Figure 00000013
(6-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
Figure 00000014
(6-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
Figure 00000015
(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(6-((5-(трифторметил)пиридин-2-иламино)метил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)метанон
Figure 00000016
(5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил)(6-((5-(трифторметил)пиридин-2-иламино)метил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)метанон
Figure 00000017
(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(6-((5-(трифторметил)пиридин-2-иламино)метил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)метанон
Figure 00000018
(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(б-((5-(трифторметил)пиридин-2-иламино)метил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)метанон.
Когда m=3, n предпочтительно равно 2.
В этом варианте осуществления:
- Q предпочтительно выбирают из пиридила, пиридила, замещенного трифторметилом; пиридила, замещенного (С1-С3)алкилом;
- R предпочтительно выбирают из фенила и 5-членного гетероароматического кольца, содержащего два гетероатома, выбранных из S, О и N, причем такой R является замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из (С1-С3)алкила, галогена, пиримидила, тиазолила, фенила, необязательно замещенного одним или двумя атомами галогена.
Более предпочтительно, Q представляет собой пиридил, замещенный трифторметилом или пиридил, замещенный (С1-С3)алкилом, а R представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее два гетероатома, выбранных из S, О и N, еще более предпочтительно тиазолил, причем такой R является замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из (С1-С3)алкила и галогена.
Предпочтительными соединениями в тех случаях, когда n=3, являются:
Figure 00000019
Figure 00000020
(2-метил-5-р-толилтиазол-4-ил)(7-((5-(трифторметил)пиридин-2-иламино)метил)-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)метанон
(5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил)(7-((5-(трифторметил)пиридин-2-иламино)метил)-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)метанон
Figure 00000021
(±)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(7-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)метанон
Figure 00000022
(±)(7-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанон
Figure 00000023
Figure 00000024
(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(7-((5-(трифторметил)пиридин-2-иламино)метил)-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)метанон
(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(7-((5-(трифторметил)пиридин-2-иламино)метил)-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)метанон.
Когда n=1, m предпочтительно равно 1.
В этом варианте осуществления:
- Q предпочтительно выбирают из пиридила, пиридила, замещенного одним или более галогенами; пиридила, замещенного (С1-С3)алкилом;
- R предпочтительно выбирают из фенила и 5-членного гетероароматического кольца, содержащего два или три гетероатома, выбранных из S, О и N, причем такой R является замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из (С1-С3)алкила, галогена, пиримидила, тиазолила, фенила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего, по меньшей мере, один атом азота.
- Более предпочтительно, Q представляет собой пиридил, замещенный одним или более галогенами; пиридил, замещенный (С1-С3)алкилом, а R представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из (С1-С3)алкила и 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего, по меньшей мере, один атом азота.
Предпочтительными соединениями в тех случаях, когда m=1, являются:
Figure 00000025
Figure 00000026
(6-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
(6-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон;
Figure 00000027
S)-(6-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)фенил)метанон
Figure 00000028
8)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(6-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанон
Figure 00000029
8)-(б-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
Во втором варианте осуществления в спиро-аминосоединении формулы (VI) Р представляет собой COQ. Это соединение имеет формулу (VIb):
Figure 00000003
Изобретение также имеет отношение к способу получения соединения формулы (Via), включающему следующие стадии, представленные в схеме ниже:
Figure 00000004
a) защита соединения формулы (I) защитной группой BOC с получением соединения формулы (II);
b) взаимодействие соединения формулы (II) с сильными основаниями и диметилформамидом, что дает соединение формулы (III);
c) добавление амина формулы Q-NH2, где Q выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидила, хинолила, изохинолила, хиноксалила, бензофуранила, имидазотриазолила, причем такой Q необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, галогена, трифторметила, карбамидной группы, метилкарбамидной группы, карбоксигруппы, метилкарбоксигруппы, в присутствии восстановителя для получения соединения формулы (IV);
d) отщепление BOC-группы от соединения формулы (IV) для получения соединения формулы (V);
e) взаимодействие соединения формулы (V) с RCOOH в присутствии агентов сочетания или с соответствующими хлорангидридами RCOCl в присутствии основания, где R выбирают между 5- или 6-членным ароматическим кольцом и 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, причем такое кольцо является замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, галогена, (С3-С5)циклоалкилоксигруппы, (С1-С3)алкилкарбонила, фенила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего, по меньшей мере, один атом азота.
Кроме того, изобретение имеет отношение к способу получения соединения формулы (VIb), включающему следующие стадии, представленные в схеме ниже:
Figure 00000005
a) защита соединения формулы (I) защитной группой ВОС для получения соединения формулы (II);
b) взаимодействие соединения формулы (II) с сильными основаниями и диметилформамидом, что дает соединение формулы (III);
f) проведение восстановительного аминирования соединения формулы (III) для получения амина формулы (VII);
g) взаимодействие соединения формулы (VII) с QCOOH в присутствии агентов сочетания или с соответствующими хлорангидридами RCOCl в присутствии основания для получения амида формулы (VIII), где Q выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидила, хинолила, изохинолила, хиноксалила, бензофуранила, имидазотриазолила, причем такой Q необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, галогена, трифторметила, карбамидной группы, метилкарбамидной группы, карбоксигруппы, метилкарбоксигруппы;
h) отщепление ВОС-группы от соединения формулы (VIII) и взаимодействие с RCOOH в присутствии агентов сочетания или с соответствующими хлорангидридами RCOCl в присутствии основания, чтобы получить соединение формулы VIb, где R выбирают между 5- или 6-членным ароматическим кольцом и 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, причем такое кольцо является замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, галогена, (С3-С5)циклоалкилоксигруппы, (С1-С3)алкилкарбонила, фенила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего, по меньшей мере, один атом азота.
Соединения формулы (I) стадии а) являются или коммерчески доступными и/или описаны в литературе. На стадии b) в числе сильных оснований может использоваться втор-бутиллитий (втор-BuLi).
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретение имеет отношение к пиперидиновым соединениям, содержащим спирокольцо из трех атомов углерода.
Кроме того, дополнительной целью изобретения является получение соединений формулы VIa, где m=1 и n=2, включающее следующие стадии:
а) взаимодействие соединения формулы (I) с трет-бутил дикарбонатом в органическом растворителе с получением соединения формулы (II);
Figure 00000030
b) взаимодействие соединений формулы (II) с сильным основанием и диметилформамидом с получением соединения формулы (III)
Figure 00000031
или взаимодействие соединений формулы (II) с основанием и N,N,N'N'-тетраметил этилендиамином при -60°C в органическом растворителе и затем с диметилформамидом при -78°C;
с) взаимодействие соединений формулы (III) с соединениями формулы Q-NH2 при использовании восстановителя в органическом растворителе в течение примерно 18 часов при комнатной температуре с получением соединений формулы (IV), где Q выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидила, хинолила, изохинолила, хиноксалила, бензофуранила, имидазотриазолила, причем такой Q необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, галогена, трифторметила, карбамидной группы, метилкарбамидной группы, карбоксигруппы, метилкарбоксигруппы;
Figure 00000032
d) взаимодействие соединений формулы (IV) с трифторуксусной кислотой в подходящем органическом растворителе в течение примерно 4 часов с получением соединений формулы (V);
Figure 00000033
е) взаимодействие соединений формулы (V) с соединениями формулы RCOOH с использованием подходящего конденсирующего агента и основания в органическом растворителе в течение примерно 18 часов с получением соединений формулы (Via), где R выбирают из 5- или 6-членного ароматического кольца и 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, причем такое кольцо является замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, галогена, (С3-С5)циклоалкилоксигруппы, (С1-С3)алкилкарбонила, фенила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего, по меньшей мере, один атом азота.
Figure 00000034
Способ получения соединений формулы VIa, где m=1 и n=2, предусматривает предпочтительное применение дихлорметана в качестве органического растворителя на стадии d) и NаВН(ОАс)3 в дихлорэтане на стадии с).
Предпочтительным агентом сочетания на стадии е) является O-(бензотриазол-1-ил) N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат, диизопропилэтиламин в качестве основания, диметилформамид/дихлорметан в качестве растворителей.
Согласно изобретению соединения получают, используя простой способ, удобный для увеличения в масштабе и не имеющий слишком длинных и дорогостоящих стадий получения, дающий высокий выход стабильного соединения фармацевтического качества.
Соединения изобретения как таковые или их фармацевтически приемлемую соль можно использовать в медицине, в частности в качестве антагонистов орексинового рецептора 1.
Их можно использовать в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с подходящими эксципиентами для получения фармацевтических композиций. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает растворители, носители, разбавители и т.п., которые используются при введении соединений изобретения.
Такие фармацевтические композиции могут быть введены парентеральным, пероральным, защечным, подъязычным, ректальным, местным или чрескожным путем.
Композиции данного изобретения, пригодные для перорального введения, можно удобно разделить на отдельные единицы дозирования, такие как таблетки, капсулы, облатки, порошки или пилюли, или использовать как жидкие суспензии.
Кроме того, таблетки могут содержать подходящие и обычно используемые в фармацевтической области эксципиенты, например предварительно желатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, натрия гликолят крахмала, тальк, лактозу, стеарат магния, сахарозу, стеариновую кислоту, маннитол.
Композиции для удобного парентерального введения включают стерильные препараты.
Композиции для удобного местного введения могут быть разработаны в виде кремов, паст, масел, мазей, эмульсий, пен, гелей, капель, растворов для опрыскивания и трансдермальных (чрескожных) пластырей.
Соединения изобретения могут использоваться в производстве медикамента для лечения патологий, при которых необходимо применение антагониста рецептора OX1, например, для лечения ожирения и нарушений сна, компульсивных нарушений, лекарственной и алкогольной зависимости, шизофрении.
Далее изобретение будет подробно описано с помощью следующих примеров, имеющих отношение к получению некоторых изобретательских соединений и оценке их активности в отношении рецептора OX1 и рецептора OX2.
В нижеприведенных методах после исходных материалов, как правило, дается ссылка на описание. Исходный материал необязательно должен быть приготовлен по упомянутому описанию. Стереохимию примеров определяли, исходя из предположения, что абсолютная конфигурация центров сохраняется.
Использованные в следующих примерах реагенты были коммерчески доступны от разных поставщиков (например, Sigma-Aldrich, Acros или Apollo scientific) и использовались без дополнительной очистки. Были использованы растворители в сухом виде. Реакции в безводном окружении проводили под избыточным давлением сухого N2.
Микроволновые реакции проводили на приборе Biotage Initiator 2.5.
Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР) регистрировали с помощью прибора Bruker Avance 400 МГц. Химические сдвиги даются в м.д. (5) с использованием полосы остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Для параметров расщепления использовали следующие сокращения: s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет; b, широкий сигнал. Когда регистрировали более чем один конформер, то обычно приводили химические сдвиги наиболее распространенного конформера.
Масс-спектры (MS) регистрировали с помощью классического спектрометра Ion Trap Thermo LCQ, применяя положительный ES(+) и отрицательный ES(-) режим ионизации.
ВЭЖХ спектры получали с помощью прибора Waters Alliance 2965 и детектора UV-Vis Waters 2996. Использовали следующий метод хроматографии (с использованием Phenomenex Luna C18, 150*4.6, 5 мкм): 35 мин элюирование при 30°C, подвижная фаза состояла из разных смесей ацетонитрил/метанол/KH2PO4 (20 мМ pH 2,5), скорость потока 0,6 мл/мин.
ВЭЖХ-спектры для определения хиральной чистоты получали с помощью прибора Agilent 1200 и УФ-детектора DAD G1315D. Применяли следующий метод хроматографии (с использованием колонок Phenomenex LUX 5u cellulose-1, 250*4,6 мм): 30 мин элюирование при 30°C, подвижная фаза 90% н-гексан 10% этанол +0,1% DEA, скорость потока 0,5 мл/мин.
UPLC-спектры (спектры сверхпроизводительной жидкостной хроматографии) получали на приборе Waters Acquity UPLC-SQD, используя колонку Acquity UPLC-BEH C18 (1,7 мкМ; 50х2,1 мм).
Очистку методом препаративной хиральной ВЭЖХ проводили с помощью препаративного жидкостного хроматографа Shimadzu LC-8A и УФ-детектора SPD-20A. Использовали следующие методы хроматографии (с использованием Phenomenex LUX 5u cellulose-1, AXIA 250*21,20 мм):
А: подвижная фаза 90% н-гексан 10% этанол +0,1% DEA, скорость потока 10 мл/мин.
В: подвижная фаза 60% н-гексан 40% этанол+0,1% DEA, скорость потока 10 мл/мин.
С: подвижная фаза 93% н-гексан 7% изопропанол+0,1% DEA, скорость потока 10 мл/мин.
D: подвижная фаза 95% н-гексан 5% изопропанол+0,1% DEA, скорость потока 10 мл/мин.
Е: подвижная фаза 80% н-гексан 20% этанол+0,1% DEA, скорость потока 10 мл/мин.
Флэш-хроматографию с силикагелем проводили на силикагеле 230-400 меш (поставляемом компанией Merck AG Darmstadt, Германия); в ряде способов применяли автоматические флэш-хроматографические системы Biotage (системы Spl и Isolera), используя силикагелевые картриджи Biotage.
Тонкослойную хроматографию проводили с использованием пластин Kieselgel 60F-254 (Merck TLC), проявляли УФ светом, водным раствором перманганата, парами йода.
Пример 1. Получение промежуточного соединения 1: 6-азаспиро [2.5]октан гидробромида 5
Figure 00000035
Бензил 6-азаспиро [2-5]октан-6-карбоксилат (9 г; 36 ммоль), получение которого уже было описано, например, в WO 2008084300, растворили в 35% HB2 в AcOH (10 мл) при 0°C и перемешивали в течение 3 часов. Раствор обработали гексаном (200 мл). После декантирования растворителя добавили 80 мл Et2O. Полученное твердое вещество отфильтровали, промыли эфиром и гексаном (50 мл), затем высушили под вакуумом с получением 6,3 г промежуточного соединения 1 (светло-кремовое твердое вещество).
MS (ESI) m/z: 112 [M+H]+
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ ppm 8.35 (m, 2H) 3.07 (m, 4H) 1.50-1.54 (m, 4H) 0.38 (s, 4H).
Пример 2. Получение промежуточного соединения 2: трет-бутил 6-азаспиро [2.5]октан-6-карбоксилата
Figure 00000036
К суспензии 6-азаспиро [2.5]октан гидробромида (промежуточное соединение 1;
3,4 г; 17,6 ммоль) в дихлорметане (50 мл), охлажденной до 0°С, добавили триэтиламин (5,14 мл; 3,9 ммоль), затем добавили раствор трет-бутил дикарбоната (4,24 г; 19,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) за 20 минут. Прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем добавили дихлорметан (50 мл), органический раствор промыли водой (2×20 мл), HCl 0.5 N (20 мл) затем опять водой (2×20 мл). Органический растворитель обезвоживали (Na2SO4) и выпаривали с получением 3,7 г промежуточного соединения 2 (светло-желтое твердое вещество).
1Н-ЯМР(CDCl3) δ ppm 3.43 (m, 4H) 1.46 (s, 9H) 1.32 (m, 4H) 0.32 (s, 4H).
Пример 3. Получение промежуточного соединения 3: (±) трет-бутил 5-формил-6-азаспиро [2.5]октан-6-карбоксилата
Figure 00000037
Растворенный в 20 мл Et2O трет-бутил-6-азаспиро [2.5]октан-6-карбоксилат (промежуточное соединение 2; 1 г; 4,73 ммоль) охладили до -60°C, затем добавили N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (0,71 мл; 4,73 ммоль) и втор-BuLi 1,4М в гексане (4,05 мл; 5,68 ммоль). После 10 минут при -60°C температуру поднимали в течение 30 минут до -20°C, затем реакционную смесь охладили до -78°C и добавили диметилформамид (0,55 мл; 7,09 ммоль, растворенный в 5 мл Et2O). Через 30 минут медленно добавили насыщенный водный раствор NH4Cl (8 мл), затем реакционной смеси позволили достичь комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали Et2O (3×50 мл), органический растворитель высушили (Na2SO4) и выпарили с получением сырого продукта, который очистили с помощью хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат от 95/5 до 85/15). (±) трет-бутил 5-формил-6-азаспиро [2.5]октан-6-карбоксилат получили в виде светло-желтого твердого вещества (400 мг).
MS (ESI) m/z 262 [M+Na]+.
1Н-ЯМР (СDСl3) δ ppm 9.65 (s, 1H) 4.61 (m, 1H) 4.02 (m, 1H) 3.10 (m, 1H) 2.08 (m, 1H) 1.80 (m, 1H) 1.51 (m, 1H) 1.49 (s, 9H) 0.88 (m, 1H) 0.35-0.42 (m, 4H).
Пример 4. Получение промежуточного соединения 4: (±)трет-бутил-5-((6-метилпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата
Figure 00000038
(±) трет-бутил-5-формил-6-азаспиро [2.5]октан-6-карбоксилат (промежуточное соединение 3; 400 мг; 1,67 ммоль) растворили в дихлорэтане (5 мл), затем добавили уксусную кислоту (5 экв.) и 2-амино-6-пиколин (217 мг; 2,0 ммоль). Через 3 часа при комнатной температуре добавили NaBH(OAc)3 (560 мг; 2,63 ммоль) и держали реакционную смесь при комнатной температуре, постоянно перемешивая, в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в водный NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом; полученное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат=8/2 до 1/1). Получили 360 мг промежуточного соединения 4 в виде бесцветного масла.
MS (ESI) m/z: 354 [M+Na]+. 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.32 (m, 1H) 6.44 (d, 1H) 6.24 (d, 1H) 4.65 (m, 1H) 4.55 (m, 1H) 4.10 (m, 1H) 3.37 (m, 1H) 3.05 (m, 1H) 2.37 (s, 3H) 1.8-2.1 (m, 2H) 1.49 (s, 9H) 1.15 (m, 1H) 0.85 (m, H) 0.25-0.48 (m, 4H).
Пример 5. Получение промежуточного соединения 5: (±)трет-бутил-5-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата
Figure 00000039
(±) терет-бутил-5-формил-6-азаспиро [2.5]октан-6-карбоксилат (промежуточное соединение 3; 450 мг; 1,88 ммоль) растворили в дихлорэтане (5 мл), затем добавили уксусную кислоту (5 экв.) и 2-амино-5-хлорпиридин (290 мг; 2,25 ммоль). Через 3 часа при комнатной температуре добавили NaBH(OAc)3 (636 мг; 3,0 ммоль) и держали реакционную смесь, постоянно перемешивая, при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь вылили в водный NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом; сырой продукт очистили колоночной хроматографией с силикагелем, используя петролейный эфир/этилацетат=8/2. Получили 240 мг промежуточного соединения 5 в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.03 (d, 1H) 7.33 (dd, 1H) 6.33 (d, 1H) 4.7 (m, 1H) 4.57 (m, 1H) 4.13 (m, 1H) 3.85 (m, 1H) 3.36 (m, 1H) 2.99 (m, 1H) 2.16 (m, 1H) 1.88-1.95 (m, 1H) 1.42 (s, 9H) 0.99 (m, 1H) 0.82 (m, H) 0.45-0.50 (m, 2H) 0.28-0.32 (m, 2H).
Пример 6. Получение промежуточного соединения 6: (±) трет-бутил-5-((5-трифторметилпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата
Figure 00000040
(±) трет-бутил-3-формил-6-азаспиро [2.5]октан-6-карбоксилат (промежуточное соединение 3; 450 мг; 1,88 ммоль) растворили в дихлорэтане (5 мл), затем добавили уксусную кислоту (5 экв.) и 2-амино-5-трифторметилпиридин (365 мг; 2,25 ммоль). Через 3 часа при комнатной температуре добавили NaBH(OAc)3 (636 мг; 3,0 ммоль) и держали реакционную смесь, постоянно перемешивая, при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в водный NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом; сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя градиент дихлорметан до дихлорметан/этилацетат=95/5). Получили 200 мг промежуточного соединения 6 в виде желтого масла.
MS (ESI) m/z: 408 [M+Na]+
1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.35 (s, 1H) 7.6 (d, 1H) 6.5 (d, 1H) 5.85 (m, 1H) 5.40 (d, 1H) 5.15 (m, 1H) 3.75 (m, 1H) 3.51 (m, 1H) 2.25-2.45 (m, 2H) 1.40-1.75 (m, 10H) 0.3-0.55 (m, 4H).
Пример 7. Получение промежуточного соединения 7: (±) N-(6-азаспиро[2.5]октан-5-илметил)-6-метилпиридин-2-амина
Figure 00000041
(±) трете-бутил-5-((6-метилпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат (промежуточное соединение 4; 350 мг; 1,05 ммоль) растворили в дихлорметане (10 мл) и охладили до 0°C, затем добавили трифторуксусную кислоту (2 мл) Через 1 час при 0°C и еще 2 часа при комнатной температуре раствор выпарили, вновь растворенный в дихлорметане остаток промыли насыщенным водным раствором NaHCO3. Органические слои высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (CHCl3/MeOH=8/2). Получили 65 мг промежуточного соединения 7 в виде светло-желтого масла.
MS (ESI) m/z: 232 [М+Н]+
1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.32 (m, 1H) 6.46 (d, 1H) 6.32 (d, 1H) 5.75 (m, 1H) 3.45-3.65 (m, 4H) 3.05 (m, 1H) 2.42 (s, 3Н) 2.06-2.18 (m, 1H) 1.0-1.29 (m, 2H) 0.36-0.52 (m, 4H).
Пример 8. Получение промежуточного соединения 8: (±) (6-азаспиро[2.5]октан-5-илметил)-5-хлорпиридин-2-амина
Figure 00000042
(±) трет-бутил-5-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат (промежуточное соединение 5; 240 мг; 0,68 ммоль) растворили в дихлорметане (10 мл) и охладили до 0°C, затем добавили трифторуксусную кислоту (2 мл). Через 1 час при 0°C и еще 2 часа при комнатной температуре раствор выпарили, вновь растворенный в дихлорметане остаток промыли насыщенным водным раствором NaHCO3. Объединенные органические слои высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом; сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (градиент дихлорметана до дихлорметан/MeOH=9/1). Получили 150 мг промежуточного соединения 8 в виде светло-желтого масла.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.96 (d, 1H) 7.30 (m, 1H) 6.42 (d, 1H) 6.25 (m, 1H) 3.74 (m, 1H) 3.37-3.55 (m, 3H) 2.93 (m, 1H) 2.20 (m, 1H) 2.0-2.66 (m, 1H) 1.20 (m, 1H) 1.04 (m, 1H) 0.42-0.58 (m, 4H).
Пример 9. Получение промежуточного соединения 9: (±) N-(6-азаспиро[2.5]октан-5-илметил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина
Figure 00000043
(±) трет-бутил-5-((5-трифторметилпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат (промежуточное соединение 5; 200 мг; 0,520 ммоль) растворили в дихлорметане (10 мл) и охладили до 0°C, затем добавили трифторуксусную кислоту (2 мл). Через 1 час при 0°C и 18 часов при комнатной температуре раствор выпарили, остаток, растворенный в дихлорметане, промыли насыщенным водным раствором NaHCO3. Объединенные органические слои высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом; полученный сырой продукт очистили колоночной хроматографией с силикагелем (градиент от дихлорметан/этилацетат=9/1 до дихлорметан/МеОН=9/1). Получили 60 мг промежуточного соединения 9 в виде светло-желтого масла.
MS (ESI) m/z: 286 [М+Н]+.
Пример 10. Получение промежуточного соединения 10: метил 2-(6-азаспиро[2.5]октан-5-илметиламино)-5-хлорбензоата
Figure 00000044
К раствору (±) трет-бутил-5-формип-6-азаспиро [2.5]октан-6-карбоксилата (промежуточное соединение 3; 160 мг; 0,669 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавили метил-2-амино-5-хлорбензоат (149 мг; 0,802 ммоль) и ледяной AcОН (0,191 мл; 3,343 ммоль). Реакционной смеси давали дойти до комнатной температуры в течение 3 часов, затем добавили натрий триацетоксиборогидрид (227 мг; 1,070 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при той же самой температуре в течение ночи. Смесь разбавили дихлорметаном и промыли насыщенным раствором NAHСО3 (2х). Органическую фазу отделили на разделительном картридже и выпарили. Полученный остаток (273 мг; 0,669 ммоль) растворили в смеси трифторуксусная кислота:дихлорметан 3:1 (1,2:0,4 мл), охлаждая на ледяной бане. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворители выпарили, остаток растворили в дихлорметане и промыли раствор насыщенным раствором NaHCO3 (2х). После выпаривания органической фазы остаток очистили с помощью SPE-Si картриджа (5 г), элюируя смесью дихлорметан:
МеОН (от дихлорметана до дихлорметан:МеОН 95:5). Получили 78 мг промежуточного соединения 10.
1Н ЯМР: (CDCl3) δ ррт 7.87-7.86 (d, 2Н), 7.3-7.27 (dd, 1Н) 6.68-6-66 (d, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.25-3.21 (т, 2Н) 3.15-3.11 (т, 1Н) 3.06-3.0 (т, 1Н) 2.86-2.79 (dt, 1Н) 2.74 (bs, 1Н) 1.98-1.91 (dt, 1Н) 1.78-1.72 (t, 1Н) 0.97-0.93 (т, 1Н) 0.88-0.83 (т, 1Н) 0.41-0.35 (т, 2Н) 0.32-0.28 (m, 2H)
Пример 11. Получение промежуточного соединения 12: 4-метилового эфира (S)-2-[трет-бутоксикарбонил-(2-метоксикарбонилэтил)амино]янтарной кислоты
Figure 00000045
К раствору хлорангидрида 4-метилового эфира (8)-2-аминоянтарной кислоты (промежуточное соединение 11; 250 г; 1,36 моль) в воде (600 мл), охлажденного до 0°C, добавили триэтиламин (474 мл; 3,4 моль) и метилакрилат (368 мл; 4,09 моль). Смесь сильно перемешали и нагрели до комнатной температуры. После промывки петролейным эфиром (2×2 л) добавили трет-бутанол (200 мл) и Boc2O (370 г; 1,70 моль) и сильно перемешивали в течение 16 часов. Смесь промыли петролейным эфиром (2×2 л). Водный раствор охладили до 0°С, а значение pH довели до 3,0 с помощью концентрированной НСl. Продукт экстрагировали с этилацетатом (3×1 л), органические экстракты объединили, промыли насыщенным NaCl (1 л), высушили (Na2SO4) и выпарили с получением 420 г (выход 92%) 4-метилового эфира (S)-2-[трет-бутоксикарбонил-(2-метоксикарбонил-этил)-амино]-янтарной кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ ppm 5.45 (s, 1Н), 4.44 (m, 1Н), 3.80-3.87 (m, 1Н), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.57-2.90(m, 3H), 1.43 (s, 9H)
Пример 12. Получение промежуточного соединения 13: трет-бутиламиновой соли 1-трет-бутилового эфира (S)-4-оксо-пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты
Figure 00000046
К раствору 4-метилового эфира (S)-2-[трет-бутоксикарбонил-(2-метоксикарбонил-этил)-амино]янтарной кислоты (промежуточное соединение 12; 420 г; 1,35 моль) в THF (2л) в атмосфере азота, охлажденного до 0°C, добавили NaOMe/MeOH (1,5 л; 2,7М) за полчаса. Полученный желтый раствор перемешивали при 85°C в течение 3 часов (через 1 час была получена суспензия). THF (1,5 л) отогнали при пониженном давлении и добавили воду (2 л). Полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 20 часов. Смесь промыли этилацетатом (2×1 л). Водный раствор охладили до 0°С, а значение pH довели до 2,5 с помощью концентрированной НСl. Продукт экстрагировали этилацетатом (3×1 л), органические экстракты объединили, промыли насыщенным NaCl (1 л), высушили (Na2SO4) и профильтровали. Фильтрат охладили до 0°C и добавили при перемешивании трет-бутиламин (145 мл; 1,35 моль). Желтое твердое вещество собрали фильтрованием и высушили, затем кипятили в изопропиловом спирте (1,5 л). Суспензию охладили до 5°C и собрали фильтрованием, что дало 180 г промежуточного соединения 3 (легкое белое твердое вещество, выход:45%).
1Н-ЯМР (D2O) δ ppm 8.94 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.86(m, 2H),2.55(m,2H),1.47(s,9H)
[α]D 25 - 14.4(c1.0, H2O)
Пример 13. Получение промежуточного соединения 14: 1-трет-бутилового эфира 2-бензил- (8)-4-оксо-пиперидин-1,2-дикарбоксилата
Figure 00000047
К суспензии трет-бутиламиновой соли 1-трет-бутилового эфира (S)-4-оксо-пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты (промежуточное соединение 13; 300 г; 0,95 моль) в этилацетате (2,5 л) перемешивали при 0°С медленно добавили водную НСl 0.5N (3 л), насыщенную NaCl. После полного растворения органический слой декантировали, промыли насыщенным NaCl, высушили (Na2SO4) и выпарили с выходом 200 г кислотного производного. К раствору кислотного производного (200 г; 0,82 моль) в безводном дихлорметане (1,5 л) добавили бензиловый спирт (88,9 г; 0,82 моль), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (186 г; 0,91 моль), 4-диметиламинпиридин (11 г; 0,09 моль) при 0°C, затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Смесь профильтровали, а жидкую фазу выпарили с получением сырого продукта, который очистили хроматографией с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат от 10/1 до 5/1). Получили 1-трет-бутиловый эфир 2-бензил-(S)-4-оксо-пиперидин-1,2-дикарбоксилата в виде бесцветного масла (210 г), выход:73%.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.34-7.41 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.45 (d, 9H)
Пример 14. Получение промежуточного соединения 15: 1-трет-бутиловый эфир 2-бензил-(8)-4-метилен-пиперидин-1,2-дикарбоксилата
Figure 00000048
К суспензии метил(трифенил)фосфонийбромида (248 г; 0,69 моль) в безводном толуоле (1 л) добавили гексаметилдисилазид натрия (258 мл; 0,69 моль) при 0°С, после завершения добавления реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем охладили до 0°С и добавили раствор 1-трет-бутилового эфира 2-бензил-(S)-4-оксо-пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточное соединение 14; 210 г; 0,63 моль) в безводном толуоле (0,5 л). Полученную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, добавили воду (500 мл), экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушили (Na2SO4), профильтровали и выпарили с получением сырого продукта, который очистили с помощью хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат от 10/1 до 5/1). Получили 1-трет-бутиловый эфир 2-бензил-(S)-4-метилен-пиперидин-1,2-дикарбоксилата в виде бесцветного масла (120 г), выход 57,4%.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.29-7.41 (m, 5H), 4.73-5.25 (m, 5H), 4.14 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.80(m. 1H), 2.47(m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.35 (d, 9H)
Пример 15. Получение промежуточного соединения 16: 6-трет-бутиловый эфир 5-бензил-(S)-6-аза-спиро[2.5]октан-5,6-дикарбоксилата
Figure 00000049
К раствору 1-трет-бутилового эфира 2-бензил-(8)-4-метилен-пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточное соединение 15, полученное методом А, 120 г; 0.36 моль) в безводном THF (1 л) медленно добавили диазометан в эфире (500 мл) [который был приготовлен из метил-3-нитро-1-нитроксогуанидина (213 г) в 40% КОН (1 л)] при температуре от -25°С до -35°С в атмосфере азота и медленно нагрели до комнатной температуры (около 4 часов) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Смесь профильтровали, жидкую фазу выпарили и получили сырой продукт, который очистили с помощью хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат от 10/1 до 5/1). Получили 6-трет-бутиловый эфир 5-бензил-(S)-6-Аза-спиро[2.5]октан-5,6-дикарбоксилата в виде бесцветного масла (110 г), выход:88%.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.36 (m, 5Н), 5.14-5.33 (m, 2Н), 4.90 (m, 1Н), 3.98 (m, 1Н), 3.17 (m, 1Н), 2.19 (m, 1Н), 1.92 (m, 1Н), 1.42 (d, 9Н), 0.80 (m, 1Н), 0.10-0.30 (m, 4Н)
Пример 16. Получение промежуточного соединения 17: 6-трет-бутилового эфира (S)-6-аза-спиро[2.5]октан-5,6-дикарбоновой кислоты
Figure 00000050
К раствору 6-трет-бутилового эфира 5-бензил-(S)-6-аза-спиро[2.5]октан-5,6-дикарбоксилата (промежуточное соединение 16; 110 г; 0,32 мол, ее:66%) в безводном метаноле (1 л) добавили Pd/BaSO4 (50 г) в атмосфере водорода, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь профильтровали, а жидкую фазу выпарили, чтобы получить 68 г 6-трет-бутилового эфира (S)-6-аза-спиро[2.5]октан-5,6-дикарбоновой кислоты (легкое белое твердое вещество, выход: 85%) которую перекристаллизовывали с РЕ/EtOAc (4:1) с получением 38 г 6-трет-бутилового эфира (S)-6-аза-спиро[2.5]октан-5,б-дикарбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 12.67 (s, 1Н), 4.60 (m, 2Н), 3.85 (m, 1Н), 3.10 (m, 1Н), 2.08 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.40 (d, 9H), 0.84 (m, 1H), 0.28-0.32 (m, 4H)
Пример 17. Получение промежуточного соединения 18: трет-бутилового эфира (S)-5-гидроксиметил-6-аза-спиро[2.5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000051
К раствору 6-трет-бутилового эфира (S)-6-аза-спиро[2.5]октан-5,6-дикарбоновой кислоты (промежуточное соединение 17; 35 г; 0,122 моль) в безводном THF (300 мл) добавили BH3/THF (1М; 360 мл; 0,3б5 моль) в атмосфере азота при 0°С.Когда добавление было сделано, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь выпаривали, чтобы получить сырой продукт, который очищали с помощью хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат от 10/1 до 5/1), трет-бутиловый эфир (S)-5-гидроксиметил-6-аза-спиро[2.5]октан-6-карбоновой кислоты был получен в виде бесцветного масла (31 г, выход 86%).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 4.40 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.02 (d, 1H), 0.85 (d, 1H), 0.27-0.43 (m, 4H);
MS Calcd.: 241; MS Found: 142 ([M-100+1]+).
Альтернативно промежуточное соединение 18 получали из промежуточного соединения 16. К суспензии алюмогидрида лития (0,57 г; 15 ммоль) в безводном THF (30 мл) добавили раствор 6-трет-бутилового эфира 5-бензил-(S)-6-аза-спиро[2.5]октан-5,6-дикарбоксилата (промежуточное соединение 16; 3,45 г; 10 ммоль) в THF (20 мл) при 0°С, после того как добавление было закончено, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Полученную смесь гасили Na2SO4·10H2O, фильтровали, а фильтрат высушивали (Na2SO4) и выпаривали с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат от 10/1 до 5/1). Получили трет-бутиловый эфир (S)-5-гидроксиметил-6-аза-спиро[2.5]октан-6-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла (2,0 г; выход 83%).
Пример 18. Получение промежуточного соединения 19: (S) трет-бутил 5-формил-6-азаспиро [2.5]октан-6-карбоксилата
Figure 00000052
К растворенному в 80 мл DCM (S)-трет-бутил-5-(гидроксиметил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилату (промежуточное соединение 18; 20 г; 82,0 ммоль) добавили TEMPO (2,6 г; 16 ммоль) и BAIB (29,3 г; 90 ммоль). Через 2 часа при 25°C реакционную смесь разбавили DCM (150 мл), промыли водным раствором Na2S2O3 затем водой, высушили (Na2SO4) и выпарили, чтобы получить сырой продукт, который очистили с помощью хроматографии с силикагелем (петролейный эфир до петролейный эфир/этилацетат 95/5). Получили (S) трет-бутил-5-формил-6-азаспиро [2.5]октан-6-карбоксилат в виде светло-желтого твердого вещества (7 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 9.66 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.50 (m, 10H), 0.88 (m, 1H), 0.35-0.50 (m, 2H), 0.20-0.30 (m, 2H)
Пример 19. Получение промежуточных соединений 20-24
Figure 00000053
Общая методика 1:
(S) трет-бутил 5-формил-6-азаспиро [2.5]октан-6-карбоксилат (промежуточное соединение 19:1 экв.) растворили в дихлорэтане (2,5-5 мл/ммоль), затем добавили уксусную кислоту (5 экв.) и соответствующий 2-аминопиридин (1,2 экв.). Через 1-3 часа при комнатной температуре добавили NaBH(OAc)3 (1,6 экв.), реакция продолжалась при комнатной температуре и при перемешивании в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в водный NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом; сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя петролейный эфир/этилацетат=8/2 до 1/1 или DCM/MeOH=98/2 до 9/1. Промежуточные соединения 20-24 получали в виде масел.
Следующие промежуточные соединения были получены согласно Общей методике 1:
Промежуточное соединение Название Выход
20 (S)-трет-бутил 5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат 66
21 (S)-трет-бутил 5-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат 17
22 (S)-трет-бутил 5-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат 80
23 (S)-трет-бутил 5-(((6-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат 58
24 (S)-трет-бутил 5-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат 54
Характеристика промежуточных соединений 20-24:
Промежуточное соединение Ar1 1Н-ЯМР MS
20
Figure 00000054
 1H-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.01 (d, J=2.5 Hz, 1H) 7.37 (dd, J=9 Hz, 2.5 Hz, 1H) 6.40 (d, J=9 Hz, 1H) 5.55 (m, 1H) 4.04 (m, 1H) 3.82 (m, 1H) 3.38 (m, 1H) 3.0 (m, 1H) 2.12-2.16 (m, 1H) 1.92 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.02 (m, 1H), 0.84 (m, 1H), 0.33-0.49 (m, 4H) ESI+m/z 352 [M+1]+
21
Figure 00000055
 - ESI+m/z 386 [M+1]+
22
Figure 00000056
 - ESI+m/z 332 [M+1]+
23
Figure 00000057
 - ESI+m/z 419 [M+1]+
24
Figure 00000058
 - ESI+m/z 286 [M+1]+-BOC
Пример 20. Получение промежуточного соединения 25: трет-бутилового эфира (S)-5-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-илметил)-6-аза-спиро[2.5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000059
К раствору трет-бутилового эфира (S)-5-гидроксиметил-6-аза-спиро[2.5]октан-6-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 18; 10 г; 42 ммоль) в THF (300 мл) добавили трифенилфосфин (13 г; 50 ммоль), фталимид (6,2 г; 42 ммоль) и диэтил-азодикарбоксилат (21,75 г; 50 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. После того как добавление было закончено, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре 10 часов. Полученную смесь выпарили и получили сырой продукт, который очистили хроматографией с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат от 10/1 до 5/1). Получили трет-бутиловый эфир (S)-5-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-илметил)-6-аза-спиро[2.5]октан-6-карбоновой кислоты в виде легкого белого твердого вещества (13 г; выход 83,6%).
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73-7.92 (m, 5H), 4.79 (m, 1H), 4.5 l(m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.33(m, 1H), 2.21(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.25(m, 1H), 1.09 (s, 9H), 0.88 (m,lH), 0.33-0.6 l(m,4H)
Пример 21. Получение промежуточного соединения 26: трет-бутилового эфира (S)-5-аминометил-6-аза-спиро[2.5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000060
К раствору трет-бутилового эфира (S)-5-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-илметил)-6-аза-спиро [2.5]октан-6-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 25; 12 г; 32,4 ммоль) в этаноле (150 мл) добавили гидрат гидразина (8,1 г; 162 ммоль). После того как добавление было закончено, реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Полученную смесь профильтровали, фильтрат выпарили с получением сырого продукта, который очистили с помощью хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат от 10/1 до 1/1). Получили трет-бутиловый эфир (S)-5-аминометил-6-аза-спиро[2.5]октан- 6-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла (6,88 г; выход 86%).
1Н-ЯМР (400 МН2, СDСl3) δ ppm 4.28 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.89(m, 1H), 1.49(s, 9H), 0.95(d, 1H), 0.80 (d, 1H), 0.27-0.44 (m, 4H);
Пример 22. Получение промежуточных соединений 27-33
Figure 00000061
Общая методика 2
К раствору трет-бутилового эфира (S)-5-аминометил-6-аза-спиро[2.5]октан-6-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 26; 2 ммоль) в изопропаноле (50 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (3 ммоль) добавили Ar1-X (где Х=2 Cl, 2F или 2 Вr; 1,1 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали до превращения исходного вещества и (в зависимости от Ar1-X) в температурном диапазоне от -20° до 90°С. Полученную смесь выпарили и получили сырой продукт, который очистили с помощью хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат от 10/1 до 3/1).
Следующие промежуточные соединения были получены согласно Общей методике 2:
Промежут. соедин. Ar1 Название Х Температура (°С) Выход
27
Figure 00000062
 (S)-трет-бутил 5-(((5-метилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат Br 90 36
28
Figure 00000063
 (S)-трет-бутил 5-(((4-метилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат Cl 90 54
29
Figure 00000064
 (S)-трет-бутил 5-(((4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат Cl 90 47
30
Figure 00000065
 (S)-трет-бутил 5-(((4,6-дифторпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро [2.5]октан-6-карбоксилат F - 20,затем RT 58
31
Figure 00000066
 (S)-трет-бутил 5-(((6-фторпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат F 90 32
32
Figure 00000067
 (S)-трет-бутил 5-(((5-фторпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат F 90 50
33
Figure 00000068
 (S)-трет-бутил 5-(((5-фторпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат Сl 90 50
Пример 23. Получение промежуточных соединений 34-45
Figure 00000069
Общая методика 3:
Одно из промежуточных соединений 20-24 и 27-33 (1 экв.) растворили в дихлорметане (10 мл/ммоль) и охладили до 0°С, затем добавили трифторуксусную кислоту (2 мл/ммоль). Через 1 час при 0°C и 2 часа при комнатной температуре раствор выпарили, остаток, вновь растворенный в дихлорметане, промыли насыщенным водным раствором NaHCO3. Органические слои высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (СНСl3/МеОН=8/2). Промежуточные соединения были получены в виде светло-желтых масел.
Общая методика 4:
К раствору одного из промежуточных соединений 20-24 и 27-33 в этилацетате добавили HCl(g)/EtOAc (4,0 M) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Полученные твердые вещества собрали фильтрованием, промыли петролейным эфиром и высушили, получив промежуточные соединения в виде гидрохлоридов.
Следующие промежуточные соединения были получены по Общей методике 3 или 4:
Промежуточное соединение Название Метод Выход
34 (S)-N-(6-азаспиро[2.5]октан-5-илметил)-5-хлорпиридин-2-амин 3 98
35 (S)-N-(6-азаспиро[2.5]октан-5-илметил)-5-фторпиридин-2-амин 4 75
36 (S)-N-(6-азаспиро[2.5]октан-5-илметил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин 3 90
37 (S)-N-(6-азаспиро[2.5]октан-5-илметил)-6-метилпиридин-2-амин 3 70
38 (S)-N-(6-азаспиро[2.5]октан-5-илметил)-6-хлорпиридин-2-амин 3 87
39 (S)-N-(6-азаспиро[2.5]октан-5-илметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-амин 3 88
40 (S)-N-(6-азаспиро[2.5]октан-5-илметил)-5-метилпиримидин-2-амин 4 100
41 (S)-N-(6-азаспиро[2.5]октан-5-илметил)-4-метилпиримидин-2-амин 4 60
42 (S)-N-(6-азаспиро[2.5]октан-5-илметил)-4,6-диметилпиримидин-2-амин 4 90
43 (S)-N-(6-азаспиро[2.5]октан-5-илметил)-4,6-дифторпиримидин-2-амин 4 85
44 (S)-N-(6-азаспиро[2.5]октан-5-илметил)-6-фторпиридин-2-амин 4 85
45 (S)-N-(6-азаспиро[2.5]октан-5-илметил)-5-фторпиримидин-2-амин 4 56
Характеристика промежуточных соединений 34-45:
Промежуточное соединение Ar1 Исходное промеж. соедин. 1Н-ЯМР MS
34
Figure 00000070
 20 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.94 (d, 1H) 7.32 (m, 1H) 6.48 (d, 1H) 6.22 (m, 1H) 3.74 (m, 1H) 3.37-3.50 (m, 3Н) 2.95 (m, 1H) 2.25 (m, 1H) 2.08-2.66 (m, 1H) 1.23 (m, 1H) 1.07 (m, 1H) 0.41-0.55 (m, 4H). ESI+m/z 254 [M+1]+
35
Figure 00000071
 32 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 9.38 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.35-0.46 (m, 4H); ESI+m/z 236 [M+1]+
36
Figure 00000070
 21 - ESI+m/z 287 [M+1]+
37
Figure 00000072
 22 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.32 (m, 1H) 6.46 (d, 1H) 6.32 (d, 1H) 5.75 (m, 1H) 3.45-3.65 (m, 4H) 3.05 (m, 1H) 2.42 (s, 3H) 2.06-2.18 (m, 1H) 1.0-1.29 (m, 2H) 0.36-0.52 (m, 4H).  
38
Figure 00000073
 23 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.30-7.34 (m, 1H), 6.56-6.58(m, 1H), 6.33-6.35 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.24-3.32 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H), 1.91-1.97 (m, 1H), 1.06-1.09 (m, 1H), 0.95-0.98 (m, 1H), 0.34-0.49 (m, 4H); ESI+m/z 252 [M+1]+
39
Figure 00000074
 24 1Н-ЯМР (СDСl3) δ ppm 7.48-7.52 (m, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 6.60-6.62 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 1H), 1.02-1.06 (m, 1H), 0.92-0.95 (m, 1H), 0.32-0.46 (m, 4H); ESI+m/z 287 [M+1]+
40
Figure 00000075
 27 1Н-ЯМР (СDСl3) δ ppm 9.09 (s, 2H), 8.39 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.15 (s, 3Н), 1.92 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.35-0.45 (m, 4H); ESI+m/z 233 [M+1]+
41
Figure 00000076
 28 1Н-ЯМР (СDСl3) δ ppm 9.18 (s, 2H), 8.36 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.73(m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.44 (m, 3Н), 2.06 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.35-0.47 (m, 4H) ESI+m/z 233 [M+1]+
42
Figure 00000077
 29 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 9.12-9.23 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.92-2.11 (m, 2H), 1.04-1.24 (m, 3H), 0.36-0.48 (m, 4H) ESI+m/z 247 [M+l^
43
Figure 00000078
 30 1Н-ЯМР (СDСl3) δ ppm 8.95 (s, 2H), 8.28 (t, 2H), 6.32 (s, 1H), 329-3.58 (m, 4H), 2.93 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 1.03 (s, 1H), 0.33-0.47 (m, 4H); ESI+m/z 255 [M+1]+
44
Figure 00000079
 31 1Н-ЯМР (СDСl3) δ ppm 9.28 (s, 2H), 7.54 (q, 1H), 7.19 (s, 4H), 6.45 (dd, 1H), 6.16 (dd, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.17 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.35-0.46 (m, 4H); ESI+m/z 236 [M+1]+
45
Figure 00000080
 33 1Н-ЯМР (СDСl3) δ ppm 9.07 (s, 2H), 8.42 (s, 2H), 7.48 (s,lH), 3.43-3.60 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.01-1.17 (m, 2H), 0.33-0.44 (m, 4H); ESI+m/z 237 [M+1]+
Пример 24. Получение промежуточных соединений 46-50
Figure 00000081
Общая методика 5
Промежуточные соединения 34-45 (1 экв.) растворили в безводном дихлорметане (10 мл/ммоль) при 0°C с TEA (3 экв.), добавили соответствующий 2-иодобензоилхлорид, растворенный в безводном дихлорметане. Через 2 часа смесь выливали в водный NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединили, высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом; сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (Гексан/AcOEt 9/1).
Следующие промежуточные соединения были получены согласно Общей методике 5:
Промежуточное соединение Название Выход
46 (S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-йодофенил)метанон 98
47 (S)-(5-(((6-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-йод-5-метилфенил)метанон 98
48 (S)-(2-йод-5-метилфенил)(5-(((б-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон 93
49 (S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-фтор-2-йодофенил)метанон 98
50 (S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-фтор-6-йодофенил)метанон 98
Характеристика промежуточных соединений 46-50:
Промеж. соедин. Arl R1 R2 Исходное промеж. соедин. 1Н-ЯМР MS
46
Figure 00000054
 H H 34 - ESI+m/z 482 [M+1]+
47
Figure 00000082
 Me H 38 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.62-7.70 (m, 1H), 7.21-7.40 (m, 2H), 6.81-7.06 (m, 1H), 6.51-6.62 (m, 1H), 6.28-6.43 (m, 1H), 5.16-5.26 (m, 1H), 4.47-5.01 (m, 1H), 3.63-4.07 (m, 2H), 3.42-3.56 (m, 1H), 3.02-3.35 (m, 1H), 2.21-2.37 (m, 4H), 1.83-2.07 (m, 1H), 1.09-1.28 (m, 1H), 0.78-0.98 (m, 1H), 052-0.63 (m, 2H), 0.31-0.41 (m, 2H) ESI+m/z 496 [M+1]+
48
Figure 00000083
 Me H 39 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.65-7.70 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 6.55-7.08 (m, 3H), 6.65-6.35 (m, 1H), 4.75-5.38 (m, 2H), 3.65-4.20 (m, 2H), 3.43-3.58 (m, 1H), 3.08-3.35 (m, 1H), 2.15-2.35 (m, 4H), 1.80-2.0 (m, 1H), 1.05-1.25 (m, 1H), 0.75-1.0 (m, 1H), 0.50-0.65 (m, 2H), 0.30-0.42 (m, 2H) ESI+m/z 530 [M+1]+
49
Figure 00000054
 F H 34 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.04-8.06 (m, 1H), 7.69-7.85 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 1H), 6.70-7.01 (m, 2H), 6.23-6.47 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.41-4.93 (m, 1H), 3.79-4.12 (m, 1H), 3.03-3.65 (m, 3H), 2.23- ESI+m/z 500 [M+1]+
          2.38 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.07-1.28 (m. 1H), 0.80-1.02 (m, 1H), 0.34-0.61 (m, 4H)  
50
Figure 00000054
 н F 34 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.70-8.04 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 6.86-7.16 (m, 2H), 6.28-6.49 (m, 1H), 5.16-5.29 (m, 1H), 4.59-4.97 (m, 1H), 3.70-4.14 (m, 1H), 3.30-3.61 (m, 2H), 2.29-3.09 (m, 1H), 1.99-2.30 (m, 2H), 1.18-1.32 (m, 1H), 0.85-1.05 (m, 1H). 0.33-061 (m, 4H) ESI+m/z 500 [M+1]+
Пример 25. Получение промежуточного соединения 52: 2-метилового эфира 1-трет-бутил-(2S,4R)-4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пирролидин-1,2-дикарбоксилата
Figure 00000084
К раствору 2-метилового эфира 1-трет-бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-пирролидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточное соединение 51; 38,7 г; 160 ммоль) в дихлорметане (700 мл) при 0°С добавили имидазол (21,7 г; 320 ммоль) и трет-бутилдиметилсилил хлорид (26,2 г; 170 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь профильтровали, затем жидкую фазу промыли HCl 0,5N (500 мл), насыщенным водным NaHCO3 (500 мл), затем рассолом (2×500 мл). Органический растворитель осушили (Na2SO4) и выпарили с получением 58 г промежуточного соединения 52 (желтое твердое вещество, выход 100%).
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.34-4.46 (m, 2H), 3.75 (m, 3H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.32-3.44 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.48-1.43 (d, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
Пример 26. Получение промежуточного соединения 53: трет-бутилового эфира (2S,4R)-4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2- гидроксиметил-пирролидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000085
К суспендированному раствору алюмогидрида лития (7,2 г; 190 ммоль) в THF (200 мл) в атмосфере азота по каплям добавили 2-метиловый эфир 1-трет-бутил-(2S,4R)-4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пирролидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточное соединение 52, 58 г; 160 ммоль) в THF (300 мл) при 0°С. Раствор перемешивали при 0°С 2 часа, затем добавили Na2SO4·10H2O, а смесь профильтровали, фильтрат концентрировали, чтобы получить 51,4 г промежуточного соединения 53 (желтое масло, выход 96%).
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.95 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)
Пример 27. Получение промежуточного соединения 54: трет-бутилового эфира (2S,4R)-4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2-(4-Нитро-бензоилоксиметил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000086
трет-Бутиловый эфир (2S,4R)-4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2-гидроксиметил-пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 53; 51,4 г; 155 ммоль), растворенный в 500 мл дихлорметана, охладили до 0°С, затем добавили p-нитробензойную кислоту (28,5 г; 171 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (35,2 г; 171 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,90 г; 1,б0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем профильтровали; фильтрат концентрировали с получением сырого продукта, который очистили с помощью хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат от 15/1 до 10/1). Получили трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2-(4-нитро-бензоилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (70 г; выход 94%).
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.32 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 4.44-4.56 (m, 4H), 3.42-3.58 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)
Пример 28. Получение промежуточного соединения 55: трет-бутилового эфира (2S,4R)-4-гидрокси-2-(4-нитро-бензоил оксиметил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000087
К раствору трет-бутилового эфира (2S,4R)-4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2-(4-нитро-бензоилоксиметил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 54; 35 г; 72,9 ммоль) в 300 мл пиридина добавили по каплям 70% пиридин гидрофторид (200 мл) при 0°С. 2 часа держали при комнатной температуре, затем температуру понизили до 0°С и добавили 1500 мл воды, затем позволили реакционной смеси достичь комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2×1,5 л), органический растворитель промыли 1 N HCl (2,0 л), насыщенным водным NaHCO3 (2,0 л) и рассолом (2,0 л), высушили (Na2SO4) и выпарили, чтобы получить 23 г промежуточного соединения 55 (желтое твердое вещество, выход 92%).
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.32 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 4.34-4.59 (m, 4H), 3.48-3.70 (m, 2H), 1.99-2.20 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)
Пример 29. Получение промежуточного соединения 56: трет-бутилового эфира (S)-2-(4-нитро-бензоилоксиметил)-4-оксо-пирролидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000088
К раствору оксалил хлорида (23,5 мл; 24бммоль) в дихлорметане (400 мл), который был охлажден до -75°С, за 20 минут добавили диметилсульфоксид (35 мл; 492 ммоль) в дихлорметане (60 мл). Через 30 минут при -70°С добавили по каплям раствор трет-бутилового эфира (2S,4R)-4-гидрокси-2-(4-нитро-бензоилоксиметил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 55, 45 г; 123 ммоль) в дихлорметане (300 мл). Через 2 часа при -70°С добавили за 10 минут N,N'-диизопропилэтиламин (60 мл). Через 25 минут при -60°С и 30 минут при комнатной температуре добавили дихлорметан (200 мл). Органический растворитель промыли 0,5N HCl (500 мл), водой (500 мл) и рассолом (500 мл), осушили (Na2SO4) и выпарили, чтобы получить сырой продукт, который очистили с помощью хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат от 5/1 до 3/1). Получили трет-бутиловый эфир (S)-2-(4-нитро-бензоилоксиметил)-4-оксо-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (28,5 г; выход 70%).
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCl2) δ ppm 8.32 (d, 2H), 8.12 (d, 2H). 4.69-4.84 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)
Пример 30. Получение промежуточного соединения 57: трет-бутилового эфира (S)-4-метилен-2-(4-нитро-бензоилоксиметил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000089
Метилтрифенилфосфоний бромид (38 г; 106 ммоль), растворенный в 300 мл толуола охладили до 0°С, затем по каплям добавили натрий гексаметилдисилазид (48,3 мл; 93,7 ммоль). После 2 часов при комнатной температуре охладили до 0°С и добавили раствор трет-бутилового эфира (S)-2-(4-нитро-бензоилоксиметил)-4-оксо-пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 56; 15,5 г; 42,6 ммоль) в 300 мл толуола. Через 10 минут медленно добавили 500 мл воды, затем позволили реакционной смеси достичь комнатной температуры. Органический растворитель промыли рассолом (500 мл), осушили (Na2SO4) и выпарили, чтобы получить сырой продукт, который очистили с помощью хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат от 15/7 до 7/1). Получили трет-бутиловый эфир (S)-4-Метилен-2-(4-нитро-бензоилоксиметил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (6,82 г; выход 46%).
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCl2) δ ppm 8.29 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.35-4.50 (m, 3H), 4.16 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)
Пример 31. Получение промежуточного соединения 58: трет-бутилового эфира (S)-6-(4-нитро-бензоилоксиметил)-5-аза-спиро[2.4]гептан-5-карбоновой кислоты
Figure 00000090
К раствору КОН (66 г) в воде (130 мл) и Et2O (250 мл) при 0°С медленно добавили метил-3-нитро-1-нитроксогуанид (90 г). Через 30 минут при 0°С органическую фазу отделили, чтобы получить раствор диазометана.
трет-Бутиловый эфир (S)-4-метилен-2-(4-нитро-бензоилоксиметил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 57; 11,3 г; 31,2 ммоль), растворенный в 120 мл THF, добавили к палладийдиацетату (3,0 г). Через 2 часа при комнатной температуре охладили до -60°С; медленно добавили раствор диазометана. Смесь перемешивали при температуре от -60°С до 0°С в течение 3 часов и нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Смесь профильтровали, затем жидкую фазу концентрировали с получением 9,0 г промежуточного соединения 58 (желтое масло, выход 79%).
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 4.30-4.60 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.88 (m, 1H), 0.66 (m, 4H)
Пример 32. Получение промежуточного соединения 59: трет-бутилового эфира (S)-6-гидроксиметил-5-аза-спиро[2.4]гептан-5-карбоновой кислоты
Figure 00000091
трет-Бутиловый эфир (S)-6-(4-нитро-бензоилоксиметил)-5-аза-спиро[2.4]гептан-5-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 58; 8,9 г; 23,7 ммоль), растворенный в 200 мл метанола, охладили до 0°С, затем добавили водный 2N NaOH (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем концентрировали. Добавили этилацетат (200 мл), органический растворитель промыли водой (200 мл) и рассолом (200 мл), высушили (Na2O4) и выпарили, чтобы получить сырой продукт, который очистили с помощью хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат 5/1) и получили 5,0 г сырого продукта, который затем вновь очистили с помощью препаративной ВЭЖХ и получили 3,25 г промежуточного соединения 59 (бесцветное масло, выход 62%).
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.73 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.53 (m, 4H);
MS Calcd.: 227; MS найдено: 228 ([M+1]+).
Пример 33. Получение промежуточного соединения 60: (S)-трет-бутил 6-формил-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата
Figure 00000092
К (S)-трет-бутил-6-(гидроксиметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилату (промежуточное соединение 59; 2,2 г; 9,7 ммоль), растворенному в 10 мл DCM, добавили TEMPO (306 мг; 1,9 ммоль) и BAIB (3,43 мг; 10,6 ммоль). Через 2 часа при 25°С реакционную смесь разбавили DCM (150 мл), промыли водным раствором Na2S2O3, затем водой, высушили (Na2SO4) и выпарили с получением сырого продукта, который очистили с помощью хроматографии с силикагелем (петролейный эфир до петролейный эфир/этилацетат 95/5). Получили (S)-трет-бутил-6-формил-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат в виде светло-желтого твердого вещества (1,8 г).
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ ppm 9.52 (s, 1H) 4.21(m, 1H) 3.20-3.40 (m, 2H) 2.11 (m, 1H) 1.50-1.80 (m, 1H) 1.36-1.41 (m, 9H) 0.50-0.65 (m, 4H)
Пример 34. Получение промежуточного соединения 61: (S)-трет-бутил-6-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата
Figure 00000093
(A)-трет-бутил-6-формил-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат (промежуточное соединение 60; 700 мг; 3.1 ммоль) растворили в дихлорэтане (15 мл), затем добавили уксусную кислоту (0,9 мл; 15,5 ммоль) и 5-хлорпиридин (400 мг; 3,1 ммоль). Через 2 часа при комнатной температуре добавили NaBH(OAc)3 (1,05 г; 4,97 ммоль), а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в водный NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органические слои объединили, высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом; сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя петролейный эфир/этилацетат=95/5 до 85/15. Получили (S)-трет-бутил 6-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат в виде бесцветного масла (600 мг). MS (ESI) m/z: 338 [M+H]+
Пример 35. Получение промежуточного соединения 62: (S)-трет-бутил-6-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата
Figure 00000094
(S)-трет-бутил-6-формил-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат (промежуточное соединение 60, 700 мг; 3,1 ммоль) растворили в дихлорметане (15 мл), затем добавили уксусную кислоту (0,9 мл; 15,5 ммоль) и 6-метилпиридин (336 мг; 3,1 ммоль). Через 2 часа при комнатной температуре добавили NaВН(OАс)3 (1,05 г; 4,97 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в водный NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органические слои объединили, высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом; сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя петролейный эфир/этилацетат=95/5 до 85/15. Получили (S)-трет-бути-6-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат в виде бесцветного масла (600 мг).
Пример 36. Получение промежуточного соединения 63: (S)-N-(5-азаспиро[2.4]гептан-6-илметил)-5-хлорпиридин-2-амина
Figure 00000095
(S)-трет-бутил-6-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат (промежуточное соединение 60; 600 мг; 1,77 ммоль) растворили в дихлорметане (10 мл) и охладили до 0°С, затем добавили трифторуксусную кислоту (4 мл). Через 1 час при 0°С и 3 часа при комнатной температуре раствор выпарили, остаток, повторно растворенный в дихлорметане, промыли насыщенным водным раствором NaНСО3. Органические слои высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (СНСl3/МеОН=8/2). Получили (S)-R-(5-азаспиро[2.4]гептан-6-илметил)-5-хлорпиридин-2-амин в виде светло-желтого масла (400 мг).
MS (ESI) m/z: 238 [М+Н]+
1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.02 (d, J=3 Hz, 1H) 7.35 (dd, J=8 Hz, 3 Hz, 1H) 6.39 (d, J=8 Hz, 1H) 5.05 (m, 1H) 3.60-3.63 (m, 1H) 3.40-3.48(m, 1H) 3.20-3.30 (m, 1H) 2.85-2.90 (m, 1H) 1.85-1.95 (m, 1H) 1.52-1.61 (m, 1H) 0.50-0.60 (m, 4H)
Пример 37. Получение промежуточного соединения 64: (S)-N-(5-азаспиро[2.4]гептан-6-илметил)-6-метилпиридин-2-амина
Figure 00000096
S)-трет-бутил-6-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат (промежуточное соединение 60; 600 мг; 1,89 ммоль) растворили в дихлорметане (10 мл) и охладили до 0°С, затем добавили трифторуксусную кислоту (4 мл). Через 1 час при 0°С и 3 часа при комнатной температуре раствор выпарили, остаток, повторно растворенный в дихлорметане, промыли насыщенным водным раствором NaHCO3. Органические слои высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (СНСl3/МеОН=8/2). Получили (S)-N-(5-азаспиро[2.4]гептан-6-илметил)-6-метилпиридин-2-амин в виде светло-желтого масла (225 мг).
MS(ESI) m/z: 218 [M+H]+.
1H-ЯМР (CDCl3) δ ррm 7.37-7.41 (m, 1Н) 6.55 (d, J=8 Hz, 1H) 6.45 (d, J=8 Hz, 1H) 5.62 (s, 1H) 4.25-4.31 (m, 1H) 3.76-3.80 (m, 1H) 3.60-3.66 (m, 1H) 3.28 (d, J=12 Hz, 1H) 3.07 (d, J=12Hz, 1H) 1.89-2.01 (m, 2H) 0.59-0.81 (m, 4Н)
Пример 38. Получение промежуточного соединения 65: (S)-трет-бутил 6-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата
Figure 00000097
В круглодонную колбу в атмосфере азота к раствору (S)-трет-бутил 6-(гидроксиметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата (промежуточное соединение 59; 498 мг; 2,19 ммоль) в 10 мл безводного THF добавили трифенилфосфин (947 мг; 3,61 ммоль) и фталимид (541 мг; 3,67 ммоль). Смесь охладили на ледяной бане и добавили по каплям раствор DEAD 40 вес.% в толуоле (1,6 мл; 3,51 ммоль).
Позволили реакционной смеси нагреться до комнатной температуры в течение ночи. На следующее утро смесь потушили небольшим количеством МеОН; затем растворитель удалили, а полученный остаток очистили с помощью флэш-хроматографии на 50 г силикагелевом картридже, элюируя ступенчатым градиентом: циклогексан 100% в двух объемах колонки, циклогексан/AcOEt 95/5 в двух объемах колонки, линейным градиентом до 85/15 в 10 объемах колонки и затем изократически 85/15 в 4 объемах колонки.
Затем собранные фракции выпарили с получением 758 мг (S)-трет-бутил 6-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата в виде прозрачного масла (выход 97%).
MS (ESI) m/z 357 [M+H]+; 379 [M+Na]+
1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.83-7.91 (m, 2H) 7.69-7.78 (m, 1H) 4.29-4.52 (m, 1H) 4.0-4.13 (m, 1H) 3.77-3.87 (m, 1H) 3.46-3.61 (m, 1H) 3.09 (m, 1H) 2.21-2.31(m, 1H) 1.26-1.40 (m, 9H) 0.55-0.89 (m, 4H)
Пример 39. Получение промежуточного соединения 66: (S)-трет-бутил 6-(аминометил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата
Figure 00000098
(S)-трет-бутил-6-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат (промежуточное соединение 65; 752 мг; 2,11 ммоль) растворили в 20 мл этанола, добавили гидразинмоногидрат (550 мкл; 11,32 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи.
Образовавшееся большое количество белого осадка отфильтровали и тщательно промыли диэтиловым эфиром. Жидкую фазу выпарили до сухости, а остаток опять перенесли в диэтиловый эфир. Затем полученную суспензию вновь профильтровали, дополнительно промыв все твердые вещества эфиром. Все собранные жидкие фазы выпарили и получили 420 мг (S)-трет-бутил-6-(аминометил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата в виде светлого вязкого масла (выход 88%).
MS (ESI) m/z 227 [M+H]+ 249 [M+Na]+
1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 4.38-4.26 (m, 1H) 3.42-3.66 (m, 1H) 2.87-3.09 (m, 3H) 2.14-2.19 (m, 1H) 1.48 (s, 9H) 1.24-1.32 (m, 1H) 0.58-0.75 (m, 4H)
Пример 40. Получение промежуточного соединения 67: (S)-трет-бутил-6-(((4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата
Figure 00000099
Во флаконе для микроволновой печи в 1 мл изопропилового спирта растворили (S)-трет-бутил-6-(аминометил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат (промежуточное соединение 66; 61 мг; 0,27 ммоль) и 2-хлор-4,6-диметилпиримидин (61 мг; 0,43 ммоль). Добавили DIPEA (0,1 мл; 0,57 ммоль), флакон закупорили и нагрели с помощью микроволнового облучения до 120°С за два цикла по 30 минут каждый.
Затем растворитель удалили, а остаток очистили с помощью флэш-хроматографии на силикагелевом картридже 10 г, элюируя ступенчатым градиентом: циклогексан/AcOEt в двух объемах колонки, затем линейным градиентом до 65/35 в 16 объемах колонки и в конце изократически 65/35 в 3 объемах колонки.
Удаление растворителя давало 37 мг (S)-трет-бутил-6-(((4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата в виде чистой корки (выход 41%).
MS (ESI) m/z 333 [M+H]+; 355 [M+Na]+
1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 6.30-6.32 (m, 1H) 5.37-5.72 (m, 1H) 4.11-4.20 (m, 1H) 3.60-3.85 (m, 2H) 3.44-3.58 (m, 1H) 3.09-3.12 (m, 1H) 2.30 (s, 6H) 2.14-2.20 (m, 1H) 1.50 (s, 9H) 0.85-0.95 (m, 1H) 0.50-0.76 (m, 4H)
Пример 41. Получение промежуточного соединения 68: (S)-трет-бутил-6-(((5-хлорпиримидин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата
Figure 00000100
Во флаконе для микроволновой печи в 1 мл изопропилового спирта растворили (S)-трет-бутил-6-(аминометил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат (промежуточное соединение 66; 66 мг; 0,29 ммоль) и 2,5-дихлорпиримидин (65 мг; 0,44). Добавили DIPEA (100 мкл; 0,58 ммоль); флакон закупорили и нагревали до 120°С в течение 20 минут с помощью микроволнового облучения.
Затем растворитель удалили, а остаток очистили с помощью флэш-хроматографии на силикагелевом картридже 10 г, элюируя ступенчатым градиентом: циклогексан/AcOEt в двух объемах колонки, затем линейным градиентом до 80/20 в 10 объемах колонки и в конце изократически 80/20 в 2 объемах колонки. Удаление растворителя давало 60 мг (S)-трет-бутил-6-(((5-хлорпиримидин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата в виде твердого белого вещества (выход 61%).
MS (ESI) m/z 339-341 (Cl pattern) [M+H]+ 361-363 [M+Na]+
1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.21 (s,2H) 5.62-6.5 (m, 1H) 4.20-4.30 (m, 1H) 3.53-3.62 (m, 2H) 3.07-3.49 (m, 2H) 2.24-2.29 (m, 1H) 1.61 (m, 1H) 1.49 (m. 9H) 0.56-0.70 (m, 4H)
Пример 42. Получение промежуточного соединения 69: (S)-N-(5-азаспиро(2.4]гептан-6-илметил)-4,6-диметилпиримидин-2-амина
Figure 00000101
(S)-трет-бутил-6-(((4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат (промежуточное соединение 68; 18 мг; 0,054 ммоль) растворили в 0,5 мл безводного DCM в атмосфере азота. Добавили TFA (0,2 мл) и встряхивали раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь загрузили на картридж с 1 г SCX, который затем промыли МеОН, а потом раствором аммиака 2,0 М в МеОН. Основные фракции собрали и выпарили с получением 9 мг (S)-N-(5-азаспиро[2.4]гептан-6-илметил)-4,6-диметилпиримидин-2-амина в виде бесцветного остатка (выход 71%).
MS (ESI) m/z 233 [M+H]+
1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 6.32 (s, 1H) 5.36 (m, 1H) 3.61-3.67 (m, 2H) 3.41-3.47 (m, 1H) 2.89 (m, 2H) 2.30 (s, 6H) 1.83-1.87 (m, 1H) 1.61-1.65 (m, 1H) 0.52-0.63 (m, 4H)
Пример 43. Получение промежуточного соединения 70: (S)-N-(5-азаспиро[2.4]гептан-6-илметил)-5-хлорпиримидин-2-амина
Figure 00000102
(S)-трет-бутил-6-(((5-хлорпиримидин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат (промежуточное соединение 68; 59 мг; 0,17 ммоль) растворили в 1 мл безводного DCM в атмосфере азота. Добавили TFA (0,3 мл) и встряхивали раствор при комнатной температуре в течение 40 минут.
Реакционную смесь развели в небольшом количестве МеОН и загрузили на картридж с 1 г SCX, который затем промыли МеОН, а потом раствором аммиака 2,0 М в МеОН. Основные фракции собрали и выпарили с получением 37 мг (S)-N-(5-азаспиро[2.4]гептан-6-илметил)-5-хлорпиримидин-2-амина в виде твердого белого вещества (выход 91%).
MS (ESI) m/z 239-241 (Cl pattern) [M+H]+
1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.22 (s,2H) 5.74 (m, 1H) 3.55-3.67 (m, 2H) 3.35-3.41 (m, 1H) 2.86-2.92 (m, 2H) 1.84-1.89 (m, 1H) 1.56-1.61 (m, 1H) 0.45-0.70 (m, 4H).
Пример 44. Получение промежуточного соединения 71: трет-бутил-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
Figure 00000103
К раствору 8-азаспиро[4.5]декана (который был описан в WO 9800404 А1 6,2 г; 44,5 ммоль) в дихлорметане (130 мл), охлажденному до 0°С, добавили триэтиламин (7,5 мл; 53,4 ммоль), а затем в течение 20 минут добавили раствор трет-бутилдикарбоната (10,68 г; 48,9 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем добавили дихлорметан (50 мл), органический раствор промыли водой (2×20 мл), НСl 0,1 N (20 мл), затем вновь водой (2×20 мл). Органический растворитель обезвоживали (Na2SO4) и выпаривали с получением сырого продукта, который очистили на колонке с силикагелем (гексан/AcOEt 95/5) и получили 6 г титульного соединения (светло-желтое твердое вещество).
Пример 45. Получение промежуточного соединения 72: (±)трет-бутил 7-формил-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
Figure 00000104
трет-Бутил-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (промежуточное соединение 71; 6 г; 25,07 ммоль), растворенный в 150 мл Et2O, охладили до -78°С, затем добавили N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (9,08 мл; 60,16 ммоль) и втор-бутиллитий 1,4 М в гексане (42,95 мл; 60,16 ммоль). Через 10 минут при -60°С температуру подняли до -20°С за 60 минут, затем реакционную смесь охладили до -78°С и добавили диметилформамид (4,47 мл; 60,16 ммоль, растворенный в 5 мл Et2O). Через 30 минут медленно добавили насыщенный водный раствор NH4Cl (30 мл), затем позволили реакционной смеси достичь комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали Et2O (3×100 мл), органический растворитель осушили (Na2SO4) и выпаривали, чтобы получить 4 г титульного соединения в виде желтого масла.
Пример 46. Получение промежуточного соединения 73: (±)трет-бутил-7-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
Figure 00000105
(±)трет-бутил-7-формил-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (промежуточное соединение 72; 2 г; 7,48 ммоль) растворили в дихлорэтане (25 мл), затем добавили уксусную кислоту (5 экв.) и 2-амино-6-пиколин (810 мг; 7,48 ммоль). Через 3 часа при комнатной температуре добавили NaВН(OАс)3 (2,53 г; 11,9бммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь вылили в водный NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом; сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=9/1) с получением 1,3 г промежуточного соединения в виде бесцветного масла.
Пример 47. Получение промежуточного соединения 74: (±)трет-бутил-7-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
Figure 00000106
(±)трет-бутил-7-формил-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (промежуточное соединение 72; 2 г; 7,48 ммоль) растворили в дихлорэтане (25 мл), затем добавили уксусную кислоту (5 экв.) и 2-амино-5-хлорпиридин (961 мг; 7,48 ммоль). Через 3 часа при комнатной температуре добавили NaВН(OАс)3 (2,53 г; 11,96 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь вылили в водный NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом; сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=9/1). Получили 1 г промежуточного соединения 74 в виде бесцветного масла.
Пример 48. Получение промежуточного соединения 75: (±)N-(8-азаспиро[4.5]декан-7-илметил)-6-метилпиридин-2-амина
Figure 00000107
(±)трет-бутил-7-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (промежуточное соединение 73; 1,3 г; 3,62 ммоль) растворили в дихлорметане (10 мл) и охладили до 0°С, затем добавили трифторуксусную кислоту (30 мл). Через 1 час при 0°С и 2 часа при комнатной температуре раствор выпарили, остаток, вновь растворенный в дихлорметане, промыли насыщенным водным раствором NaHCO3. Органические слои высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом, чтобы получить 900 мг титульного соединения.
MS (ESI) m/z 260[M+H]+
Пример 49. Получение промежуточного соединения 76: (±)N-(8-азаспиро[4.5]декан-7-илметил)-5-хлорпиридин-2-амина
Figure 00000108
(±)трет-бутил-7-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (промежуточное соединение 74; 1 г; 2,63 ммоль) растворили в дихлорметане (10 мл) и охладили до 0°С, затем добавили трифторуксусную кислоту (30 мл). Через 1 час при 0°С и 2 часа при комнатной температуре раствор выпарили, остаток, вновь растворенный в дихлорметане, промыли насыщенным водным раствором NaHCO3. Органические слои высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом, чтобы получить 600 мг титульного соединения.
MS (ESI) m/z 281 [M+H]+
Получение соединений изобретения:
Пример 50
Соединение 1: (±) (2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-((6-метилпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон
Figure 00000109
Промежуточное соединение 7 (30 мг; 0,129 ммоль) растворили в дихлорметане (2 мл), затем добавили диизопропилэтиламин (75 мкл, 0,427 ммоль) и O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (69 мг; 0,18 ммоль). Через 30 минут при комнатной температуре 2-метил-5-фенилтиазол-4-карбоновую кислоту, получение которой было описано в США 3282927 (40 мг; 0,18 ммоль), растворили в дихлорметане (2 мл) и диметилформамиде (1 мл) и добавили к реакционной смеси. Через 18 часов при комнатной температуре смесь выливали в водный NaНСО3 и экстрагировали AcOEt. Органические слои объединили, высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом; полученный сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат=7/3), получив 12 мг соединения 1 в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z 433.1 [М+Н]+; 1Н-ЯМР [Продукт присутствует в виде смеси конформеров. Отнесение проводили к основному компоненту] (CDCl3) δ ppm 7.84 (d, 1H) 7.25-7.64 (m, 5H) 6.48 (d, 1H) 6.11 (d, 1H) 4.95-4.98 (m, 1H) 3.70-3.85 (m, 1H) 3.44-3.55 (m, 1H) 2.95-3.15 (m, 1H) 2.74 (s, 3H) 2.50 (s, 3H) 1.80-1.95 (m, 1H) 1.32-1.15 (m, 2H) 0.89-0.80 (m, 2H) 0.57-0.15 (m,4H).
Энантиомерную смесь (±) (2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-((6-метилпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона (соединение 1; 30 мг) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (препаративные хроматографические условия: метод С) с получением двух энантиомеров:
Пример 51
Соединение 2: (2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-((6-метилпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон (изомер А)
ВЭЖХ время удерживания 36,3 мин (10 мг)
Пример 52
Соединение 3: (2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-((6-метилпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон (изомер В)
ВЭЖХ время удерживания 38,6 мин (6 мг)
Пример 53
Соединение 4: (±) (5-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанон
Figure 00000110
Промежуточное соединение 8 (60 мг; 0,238 ммоль) растворили в дихлорметане (2 мл), затем добавили диизопропилэтиламин (1,37 мкл; 0,786 ммоль) и O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (126 мг; 0,33 ммоль). Через 30 минут при комнатной температуре 2-метил-5-фенилтиазол-4-карбоновую кислоту (73 мг; 0,33 ммоль) растворили в дихлорметане (2 мл) и диметилформамиде (1 мл) и добавили к реакционной смеси. Через 18 часов при комнатной температуре смесь выливали в водный насыщенный раствор NaНСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом; сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат=1/1 до этилацетат), получив 37 мг соединения 4 в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z 453.1 [М+Н]+; 1Н-ЯМР [продукт присутствует в виде смеси конформеров. Отнесение проводили к основному компоненту] (CDCl3) δ ppm 7.92 (s, 1H) 7.28-7.51 (m, 5H) 6.33 (d, 1H) 5.57 (m, 1H) 4.68-4.71 (m, 1H) 3.89-3.95 (m, 1H) 3.41-3.46 (m, 1H) 3.10-3.25(m, 1H) 2.90-3.05 (m, 1H) 2.81 (s, 3H) 1.80-1.90 (m, 1 H) 1.20-1.5 0(m, 1H) 0.87 (d, 1H) 0.70 (d. 2H) 0.35-0.50 (m, 2H) 0.15-0.30 (m, 2H).
Энантиомерную смесь (±) (5-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона (соединение 4; 75 мг) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (препаративные хроматографические условия: метод А) с получением двух энантиомеров:
Пример 54
Соединение 5: (5-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанон (изомер А)
ВЭЖХ время удерживания 16 мин (23 мг)
Пример 55
Соединение 6; (5-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанон (изомер В)
ВЭЖХ время удерживания 18 мин (26 мг)
Пример 56
Соединение 7: (±) (2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-((5-(трифторметил)пиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон
Figure 00000111
Промежуточное соединение 9 (60 мг; 0,210 ммоль) растворили в дихлорметане (2 мл), добавили диизопропилэтиламин (121 мкл; 0,б93 ммоль) и O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тeтpaмeтилypoнийгeкcaфтopфocфaт (112 мг; 0,294 ммоль). Через 30 минут при комнатной температуре 2-метил-5-фенилтиазоле-4-карбоновую кислоту (65 мг; 0,294 ммоль) растворили в дихлорметане (2 мл) диметилформамиде (1 мл) и добавили к реакционной смеси. Через 18 часов при комнатной температуре смесь выливали в водный насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом; сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (градиент от дихлорметан/этилацетат=1/1 до этилацетат), получили 15 мг соединения 7 в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z 509 [M+Na]+. 1Н-ЯМР [продукт присутствует в виде смеси конформеров. Отнесение проводили к основному компоненту] (CD3OD) δ ppm 8.05 (s, 1H) 7.39-7.60 (m, 5H) 6.41 (d, 1H) 4.65 (m, 1H) 4.20 (m, 1H) 3.69-3.76 (m, 1H) 3.28-3.35 (m, 1H) 3.10-3.15(m, 1H) 2.43 (s, 3H) 1.82 (m, 1H) 1.30-1.45 (m, 1H) 0.90-1.05 (m, 2H) 0.6-0.68 (m, 1H) 0.30-0.55 (m, 2H) 0.15-0.25 (m, 2H).
Энантиомерную смесь (±) (2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-((5-(трифторметил)пиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон (соединение 7; 8 мг) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (препаративные хроматографические условия: метод А) с получением чистого энантиомера:
Пример 57
Соединение 8: (2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-((5-(трифторметил)пиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон (один энантиомер)
ВЭЖХ время удерживания 17,9 мин (4 мг).
Пример 58
Соединение 9; (±) (5-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-(циклопропилметокси)фенил)метанон
Figure 00000112
Промежуточное соединение 8 (50 мг; 0,198 ммоль) растворили в дихлорметане (2 мл), затем добавили диизопропилэтиламин (115 мкл; 0,65 ммоль) и O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (105 мг; 0,277 ммоль). Через 30 минут при комнатной температуре 2-(циклопропилметокси)бензойную кислоту, получение которой было описано в Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(10), 1387-92 (промежуточное соединение 10; 53 мг; 0,277 ммоль) растворили в дихлорметане (2 мл) и диметилформамиде (1 мл) и добавили в реакционную смесь. Через 18 часов при комнатной температуре смесь выливали в водный насыщенный раствор NaНСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом, полученный сырой продукт очистили колоночной хроматографией с силикагелем (градиент петролейный эфир/этилацетат=8/2 до 1/1), получив 12 мг соединения 9 в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 426 [М+Н]+. 1Н-ЯМР [продукт присутствует в виде смеси конформеров. Отнесение проводили к основному компоненту] (CDCl3) δ ppm 8.02 (s, 1H) 6.75-7.29 (m, 6H) 6.45 (d, 1H) 5.0-5.32 (m, 2H) 3.75-4.05 (m, 4H) 3.20-3.50 (m, 1H) 2-2.40 (m, 2H) 1.1-1.45 (m, 2H) 0.73-0.76 (m, 1H) 0.2-0.7 (m, 8H).
Пример 59
Соединение 10: (±) (5-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил)метанон
Figure 00000113
К раствору гидроксибензотриазола (12 мг; 0,09 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид HCl (23 мг; 0,12 ммоль) в безводном дихлорметане (1,5 мл) добавили 5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбоновую кислоту (20 мг; 0,08 ммоль) и полученный раствор перемешивали 15 минут. Добавили (±) N-(6 азаспиро[2.5]октан-5-илметил)-5-хлорпиридин-2-амин (промежуточное соединение 8; 20 мг; 0,08 ммоль) и перемешивали смесь в течение дополнительных 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном (2 мл) и промыли насыщенным раствором NaHCO3 (3×5 мл). После высущивания над Na2SO4 и фильтрования органическую фазу выпарили под вакуумом, а остаток очистили с помощью картриджа SPE-Si (5 г), элюируя смесью дихлорметан:МеОН (от дихлорметан до дихлорметан: МеОН 95:5).
Было выделено 39 мг искомого соединения в виде смеси конформеров 1:0,57.
MS(ESI); m/z 471 [МН]+
1Н-ЯМР [продукт присутствует в виде смеси конформеров. Отнесение проводили к основному компоненту] (CDCl3) δ ppm 7.9 (d, 1H) 7.50-7.42 (m, 2H) 7.28-7.25 (dd, 1H) 7.12-7.09 (t, 1H) 6.34-6.31 (d, 1H) 5.65 (m, 1H) 4.66-4.65 (m, 1H) 3.96-3.90 (m, 1H) 3.21-3.17 (m, 1H) 3.01-2.94 (dt, 1H) 2.60 (s, 3H) 2.15-2.05 (dd, 1H) 1.9-1.77 (dt, 1H) 1.46-1.42 (dd, 1H) 0.77-0.74 (d, 1H) 0.49-0.39 (m, 2H) 0.25-0.15 (m, 2H).
Пример 60
Соединение 11; (±)(5-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
Figure 00000114
К раствору гидроксибензотриазола (12,9 мг; 0,095 ммоль) и 0-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилуронийгексафторфосфат НСl (23 мг; 0,12 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) добавили 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (19,4 мг; 0,095 ммоль) и перемешивали полученный раствор в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавили (±) N-(6-азаспиро[2.5]октан-5-илметил)-5-хлорпиридин-2-амин (промежуточное соединение 8; 20 мг; 0,08 ммоль), а полученную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение ночи. Смесь промыли насыщенным раствором NaНСО3 (3×5 мл).
После высушивания над Na2SO4 и фильтрования органическую фазу выпарили под вакуумом, а остаток очистили с помощью картриджа SPE-Si (2 г), элюируя смесью дихлорметан:МеОН (от дихлорметан до дихлорметан:МеОН 98:2).
Было выделено 29 мг искомого соединения в виде смеси конформеров.
MS (ESI); m/z 436 [МН]+
1Н-ЯМР [продукт присутствует в виде смеси конформеров. Отнесение проводили к основному компоненту] (CDCl3) δ ppm 8.08-8.07 (d, 1H) 7.95-7.92 (m, 1H) 7.85-7.79 (m, 2H) 7.7 (s, 2H) 7.35-7.33 (d, 1H) 6.40-6.38 (d, 1H) 5.61-5.60 (d, 1H) 5.21-5.14 (m, 1H) 3.90-3.84 (m, 1H) 3.66-3.59 (m, 1H) 3.41-3.32 (m, 1H) 3.11-3.01 (m, 1H) 2.45 (s, 3H) 2.29-2.21 (dd, 1H) 1.99-1.85 (m, 1H) 1.19-1.16 (d, 1H) 0.75-0.68 (d, 1H) 0.58-0.27 (m, 4H)
Пример 61
Соединение 12: (±)(5-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
Figure 00000112
К раствору гидроксибензотриазола (13 мг; 0,095 ммоль) и 0-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилуронийгексафторфосфат HCl (23 мг; 0,. 12 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) добавили 5-метил-2-(пиримидин-2-ил)бензойную кислоту (20,4 мг; 0,095 ммоль) и полученную смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Добавили (±) N-(6 азаспиро[2.5]октан-5-илметил)-5-хлорпиридин-2-амин (промежуточное соединение 8; 20 мг; 0,08 ммоль) и полученную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение ночи. Реакционную смесь промыли насыщенным раствором NaHCO3 (3×5 мл). После высушивания над Na2S04 и фильтрования органическую фазу выпарили под вакуумом, а остаток очистили с помощью картриджа SPE-Si (2 г), элюируя смесью дихлорметан:МеОН (от дихлорметан до дихлорметан:МеОН 98:2).
Было выделено 10 мг искомого соединения в виде смеси конформеров.
MS (ESI); m/z 446 [МН]+
1Н-ЯМР [продукт присутствует в виде смеси конформеров. Отнесение проводили к основному компоненту] (CDCl3) δ ppm 8.80-8.77 (m, 1H) 8.64-8.6 (d, 1H) 8.36-8.31 (d, 1H) 8.08-8.04 (m, 1H) 7.43-7.17 (m, 3H) 7.08-7.03 (t, 1H) 6.36-6.31 (d, 1H) 5.79 (bs, 1H) 5.19-5.11 (m, 1H) 4.00-3.89 (m. 1H) 3.71-3.62 (m, 1H) 3.50-3.39 (m, 1H) 3.37-3.21 (m, 1H) 2.45 (s, 3H) 2.31-2.24 (dd, 1H) 1.99-1.88 (dt, 1H) 1.25-1.19 (d, 1H) 0.75-0.68 (d, 1H) 0.60-0.13 (m, 4H).
Энантиомерную смесь (±)(5-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона (соединение 12; 550 мг) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (препаративные хроматографические условия: метод В) с получением одного энантиомера (соединения 13):
Пример 62
Соединение 13: (S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон (изомер А)
ВЭЖХ время удерживания 9 мин (150 мг)
Figure 00000115
Альтернативно соединение 13 было получено с помощью следующей методики: 5-метил-2-(пиримидин-2-ил)бензойную кислоту (428 мг; 2 ммоль; полученную согласно WO 2008147518), промежуточное соединение 34 (500 мг; 2 ммоль) и DIPEA (0,65 мл) растворили в DCM (5 мл) при 0°С, затем добавили ТЗР (50% в DCM; 1,5 г). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 8 часов, затем при RT в течение ночи. Реакционную смесь промыли 1 М NaOH и водой, высушили (Na2SO4) и выпарили. Сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (DCM до DCM/MeOH=95/05). Было выделено 180 мг искомого соединения.
MS (ESI); m/z 446 [МН]+
1Н-ЯМР [продукт присутствует в виде смеси конформеров. Отнесение проводили к основному компоненту] (CDCl3) δ ppm 8.80-8.77 (m, 1H) 8.64-8.6 (d, 1H) 8.36-8.31 (d, 1H) 8.08-8.04 (m, 1H) 7.43-7.17 (m, 3H) 7.08-7.03 (t, 1H) 6.36-6.31 (d, 1H) 5.79 (bs, 1H) 5.19-5.11 (m, 1H) 4.00-3.89 (m, 1H) 3.71-3.62 (m, 1H) 3.50-3.39 (m, 1H) 3.37-3.21 (m. 1H) 2.45 (s, 3H) 2.31-2.24 (dd, 1H) 1.99-1.88 (dt, 1H) 1.25-1.19 (d, 1H) 0.75-0.68 (d, 1H) 0.60-0.13 (m, 4H).
Пример 63
Соединение 15: (±)метил-5-хлор-2-((6-(5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил)-6-азаспиро[2.5]октан-5-ил)метиламино)бензоат
Figure 00000116
К раствору гидроксибензотриазола (13 мг; 0,097 ммоль) и 0-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилуронийгексафторфосфат HCl (23 мг; 0,12 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) добавили 5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбоновую кислоту (23 мг; 0,097 ммоль) и полученный раствор перемешивали 1 час при комнатной температуре. Добавили (±) метил-2-(6-азаспиро[2.5]октан-5-илметиламино)-5-хлорбензоат (промежуточное соединение 10) (20 мг; 0,08 ммоль) и полученную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение ночи. Смесь промыли насыщенным раствором МаНСОз (3×5 мл).
После высушивания над Na2SO4 и фильтрования органическую фазу выпарили под вакуумом и очистили с помощью картриджа SPE-Si (2 г), элюируя смесью дихлорметан:МеОН (от дихлорметан до дихлорметан:МеОН 98:2).
Было выделено 35 мг искомого соединения.
MS (ESI); m/z 528 [МН]+
Примеры 64-87. Получение соединений 16-35,37-39
Figure 00000117
В вышеприведенной формуле Ar1 представляет собой Q, а Аr2 представляет собой R в формуле (VIa).
Общая методика 6
Аr2-CООН (1 экв.; получено согласно WO 2008147518 для соединений 19, 20, 26-35, 37-39 и согласно США 3282927 для соединений 16, 17, 18, 21-25), НОВТ (1 экв.) и EDCI.HCl (1,5 экв.), растворенный в дихлорметане (5 мл/ммоль), перемешивали при 25°С в течение 0,5-2 часов, затем добавили промежуточные соединения 34-45, растворенные в дихлорметане. Через 18 часов смесь выливали в водный насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (DCM до DCM/MeOH=9/1)
Общая методика 7
Ar2-COOH (1 экв.; получено согласно WO 2008147518 для соединений 19, 20, 26-39 и согласно США 3282927 для соединений 16, 17, 18, 21-25), промежуточные соединения 34-45 (1 экв.) и DIPEA (2 экв.) растворили в дихлорметане (5 мл/ммоль) при 0°С, затем добавили Т3Р (50% в дихлорметане, 1,2 экв.). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 3-5 часов, затем при RT в течение ночи. Реакционную смесь промыли NaOH 1 M и водой, высушили (Na2SO4) и выпарили. Сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (DCM до DCM/MeOH=9/1). Энантиомерную чистоту вычисляли как энантиомерный избыток (ее%) с помощью методов хиральной ВЭЖХ.
Следующие соединения были получены согласно Общей методике 6 или 7:
Соедин. Название Метод Выход %
16 (S)-(5-(((5-фторпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанон 6 63
17 (S)-(5-(((6-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанон 6 83
18 (S)-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон 6 82
19 (S)-(5-(((6-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон 6 80
20 (S)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон 6 78
21 (S)-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-(((4-метилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон 6 60
22 (S)-(5-(((4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанон 6 63
23 (S)-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-(((5-метилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон 6 80
24 (S)-(5-(((4,6-дифторпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанон 6 80
25 (S)-(5-(((6-фторпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанон 6 71
26 (S)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон 6 52
27 (S)-(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(5-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон 7 44
28 (S)-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон 6 13
29 (S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон 6 56
30 (S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-(пиразин-2-ил)фенил)метанон 6 9
31 (S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон 6 17
32 (S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-фтор-2-(пиридин-2-ил)фенил)метанон 6 54
33 (S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(пиридин-2-ил)фенил)метанон 6 76
34 (S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-фтор-6-(пиридин-2-ил)фенил)метанон 6 32
35 (S)-[1,1'-бифенил]-2-ил(5-(((4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон 6 50
37 (S)-(2,5-дихлорфенил)(5-(((4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон 6 55
38 (S)-[1,1'-бифенил]-2-ил(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон 6 34
39 (S)-[1,1'-бифенил]-2-ил(5-(((4-метилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон 6 50
Характеристика соединений 16-39:
Соед. Ar1 Аr2 1Н-ЯМР MS ee%
16
Figure 00000118
Figure 00000119
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.87-7.95 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.12-7.28 (m, 1H), 6.32-6.54 (m, 1H), 4.71-5.41 (m, 1H), 3.85-4.03 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.94-3.23 (m, 3H), 1.84-2.12 (m, 1H), 1.28-1.46 (m, 1H), 0.88-1.15 (m, 1H), 0.59-0.76 (m, 1H), 0.41-0.52 (m, 2H), 0.17-0.82 (m, 2H) ESI+m/z 459 [N+Na]+ 98* Метод D
17
Figure 00000120
Figure 00000119
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.25-7.55 (m, 6H), 6.52-6.59 (m, 1H), 6.23-6.40 (m, 1H), 5.13-5.53 (m, 1H), 3.90-4.76(m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.93-3.47 (m, 2H), 2.61-2.75(m, 3H), 1.79-2.2 (m, 1H), 1.29-1.45 (m, 1H), 0.87-1.14 (m, 1H), 0.57-0.74 (m, 1H), 0.38-0.50 (m, 2H), 0.17-0.29 (m, 2H) ESI+m/z 475 [M+Na]+ 40
18
Figure 00000121
Figure 00000119
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.30-7.55 (m,6H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.50-6.70 (m, 1H), 5.25-5.70 (m, 1H), 4.65-5.15 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.2-3 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 3H), 1.75-2.15 (m, 1H), 0.80-1.15 (m, 1H), 0.55-0.75 (m, 1H), 0.35-050 (m, 2H), 0.15-0.30 (m,2H) ESI+m/z 487 [M+Na]+ 40
19
Figure 00000122
Figure 00000123
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.75-7.97 (m,3H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.08-7.26 (m, 1H), 6.37-6.65 (m, 2H), 5.17(m, 1H), 4.27-4.83 (m, 1H), 3.79-3.90 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.96-3.11 (m, 1H). 2.34-2.45 (m, ESI+m/z 459 [M+Na]+ 40
      1H), 2.11-2.30 (m. 1H), 1.92 (m, 1H), 1.18-1.32 (m, 1H), 0.70-1.07 (m, 1H), 0.44-0.62 (m, 2H), 0.16-0.40 (m, 2H)    
20
Figure 00000121
Figure 00000123
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.97 (m, 1H), 7.72-7.86 (m, 2H), 7.45-7.58 (m, 1H), 7.15-7.36 (m, 1H, 6.89-7.03 (m, 1H), 6.62-6.82 (m. 1H), 5.79-6.37 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.71-4.82 (m, 1H), 3.19-4.37 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.36-3.58 (m, 1H), 2.99-3.13 (m, 1H), 2.25-2.45 (m, 3H), 2.09-2.17 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.08-1.35 (m, 1H), 0.55-0.76 (m, 1H), 0.19-0.52 (m, 4H) ESI+m/z 493 [N+Na]+ 40
21
Figure 00000124
Figure 00000119
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.07-8.17 (m, 1H), 7.38-7.53 (m, 5H), 6.39-6.44 (m, 1H), 4.73-5.20 (m, 1H), 3.73-4.10 (m, 2H), 3.01-3.42 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 3H), 2.31-2.36 (m, 3H), 1.80-2.14 (m, 1H). 1.46 (m, 1H), 0.58-1.11 (m, 2H), 0.35-0.52 (m, 2H), 0.15-0.28 (m, 2H) ESI+m/z 434 [M+H]+ 90
22
Figure 00000125
Figure 00000119
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.35-7.55 (m, 5H), 6.35 (m, 1H), 4.70-5.35 (m, 1H), 3.73-4.10 (m, 2H), 3.01-3.42 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 3H), 2.31-2.36 (m, 3H), 1.80-2.14 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 0.58-1.11 (m, 2H), 0.35-0.52 (m, 2H), 0.15-0.28 (m, 2H) ESI+m/z 448 [M+H]+ 90
23
Figure 00000126
Figure 00000119
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.35-7.55 (m, 5H), 4.73-5.35 (m, 1H), 3.75-4.20 (m, 2H), 3.03-3.45 (m, 2H), 2.74-2.78 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.52 (m. 1H), 0.80-1.20 (m, 1H), 0.55-0.75 (m, 1H), 0.25-0.52 (m,2H), 0.15-0.20 (m, 2H) ESI+m/z 434 [M+H]+ 90
24
Figure 00000127
Figure 00000119
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.30-7.55 (m, 6H), 5.70-5.95(m, 1H), 4.75-5.30 (m, 1H), 3.55-4.20 (m, 1H), 3.02-3.25(m, 2H), 2.75-2.79 (m, 3H), 1.55-2.20 (m, 2H), 0.60-1.15 (m, 2H), 0.40-0.60 (m, 2H), 0.35-0.45 (m, 2H), 0.20-0.32 (m, 2H) ESI+m/z 456 [M+H]+ 90
25
Figure 00000128
Figure 00000119
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.32-7.53 (m, 6H), 6.10-6.25 (m, 1H), 6.07-6.9 (m, 1H), 4.70-5.20 (m, 1H), 3.88-4.10(m, 1H), 2.95-3.50 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 3H), 1.30-2.10 ESI+m/z 437 [M+H]+ 40
      (m, 3H), 0.60-1.15 (m,2H), 0.35-0.45 (m, 2H), 0.20-0.29 (m, 2H)    
26
Figure 00000129
Figure 00000123
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.22-8.38 (m, 1H), 7.94-8.14 (m, 1H), 7.79-7.86 (m, 1H), 7.69 (m. 1H), 7.50-7.62 (m, 1H), 7.28-7.37(m, 1H), 7.0-7.24(m, 1H), 6.48-6.66 (m, 1H), 5.20(m, 1H), 4.34-4.84 (m, 1H), 3.89-4.0 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.21-3.44 (m, 2H), 3.01-3.11 (m, 1H), 2.26-2.46 (m, 3H), 1.89-2.17 (m, 1H), 1.02-1.28 (m, 1H), 0.19-0.63 (m, 4H) ESI+m/z 493 [M+Na]+ 40
27
Figure 00000129
Figure 00000130
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.80-8.94 (m, 1H). 8.59 (d, 1H), 8.11-8.40 (m, 2H), 7.50-7.62 (m, 1H), 7.04-7.36 (m, 2H), 6.18-6.63 (m, 2H), 5.18-5.40 (m, 1H), 4.41-4.92 (m, 1H), 3.98-4.20 (m, 1H), 3.70-3.95 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 1H), 2.95-3.12 (m, 1H), 2.30-2.47 (m, 3H), 1.92-2.24 (m, 1H), 0.73-1.11 (m, 1H), 0.21-0.66 (m, 4H) ESI+m/z 504 [M+Na]+ 40
28
Figure 00000131
Figure 00000132
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.05-8.11 (m, 2H), 7.87-8.0 (m, 2H), 7.40-7.75 (m, 3H), 7.04-7.20 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.65-3.95 (m, 2H), 3.0-3.40 (m, 3H), 1.90-2.30 (m, 2H), 1.25-1.45 (m, 2H) 0.25-0.65 (m, 4H) ESI+m/z 423 [M+H]+ 98
29
Figure 00000131
Figure 00000133
 1H-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.05-8.07 (m, 1H), 7.70-7.93 (m, 3H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 5.10 (m. 1H), 3.75-3.89 (m, 2H), 3.08-3.40(m, 2H), 1.90-2.28 (m, 2H), 1.05-1.45 (m, 2H) 0.15-0.65 (m,4H) ESI+m/z 441 [M+H]+ 98
30
Figure 00000131
Figure 00000134
 1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ ppm 8.70-8.71 (m, 1H), 8.66-8.69 (m, 2H), 7.80-7.97 (m, 1H). 7.38-7.80 (m, 3H), 6.90-7.10 (m, 2H), 6.45-6.55 (m, 1H), 4.45-4.90 (m, 1H), 3.54-3.64(m, 1H), 3.20-3.45 (m, 3H), 2.05-2.94-2.97 (m, 1H) 1.82-2.0 (m, 1H), 1.021-1.024 (m, 1H), 0.58-0.82 (m, 2H), 0.14-0.41 (m, 4H) ESI+m/z 434 [M+H]+ 98
31
Figure 00000131
Figure 00000135
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.05-8.08 (m, 1H), 7.75-7.95 (m, 3H), 7.30-7.51 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 2H), 6.29-6.45 (m, 1H), 5.66-5.75 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.61-4.90 (m, 1H), 3.35-4.02 (m, 3H), 2.05-2.47 ESI+m/z 441 [M+H]+ 98
      (m, 1H) 1.05-1.25 (m, 1H), 0.60-0.90 (m, 2H), 0.19-0.58 (m, 4H)    
32
Figure 00000131
Figure 00000136
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.70 (m, 1H), 8.03-8.41 (m, 1H), 7.66-7.93 (m, 3H), 7.05-7.40 (m, 3H), 6.46-6.83 (m, 1H), 6.01-6.21 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.20-4.70 (m, 2H), 3.48-3.81 (m, 2H), 2.90-3.30 (m, 2H) 1.50-2.35 (m, 2H), 0.76-1.20 (m, 2H), 0.05-0.60 (m, 4H) ESI+m/z 451 [M+H]+ 98
33
Figure 00000131
Figure 00000137
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.65-8.70 (m, 1H), 8.03-8.40 (m, 1H), 6.99-7.82 (m, 6H), 6.50.6.75 (m, 1H), 6.02-6.23 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.2-4.75 (m, 1H), 3.50-3.85 (m, 2H), 2.85-3.20 (m, 1H), 1.50-2.10 (m, 2H) 1.50-2.35 (m, 2H), 0.76-1.15 (m, 2H), 0.05-0.65 (m, 4H) ESI+m/z 447 [M+H]+ 98
34
Figure 00000131
Figure 00000138
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.60-8.80 (m, 1H), 7.80-8.06 (m, 1H), 7.55-7.75 (m, 2H), 7.20-7.50 (m, 4H), 6.90-7.20 (m, 1H), 5.90-6.47 (m, 1H), 4.54-5.19 (m, 1H), 3.75-4.0 (m, 1H), 3.35-3.70 (m, 2H), 2.85-3.30 (m, 1H) 1.96-2.54 (m, 2H), 0.75-1.10 (m, 2H), 0.09-0.60 (m, 4H) ESI+m/z 451 [M+H]+ 98
35
Figure 00000139
Figure 00000140
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.02-7.53 (m, 9H), 6.26-6.32 (m, 1H), 4.80-5.08 (m, 1H), 4.19-4.70 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.70-3.45 (m, 2H), 2.31-2.05 (m, 7H), 1.40-1.70 (m, 1H), 0.65-0.90 (m, 1H), 0.01-0.51 (m, 5H) ESI+m/z 427 [M+H]+ 90
37
Figure 00000139
Figure 00000141
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.29-7.34 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 6.67-7.06 (m, 1H). 6.30-6.38 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.50-5.01 (m, 2H), 3.10-3.98 (m, 3H), 2.05-2.48 (m, 9H), 0.75-1.20 (m, 2H), 0.33-0.58 (m, 4H) ESI+m/z 420 [M+H]+ 90
38
Figure 00000131
Figure 00000140
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.76-8.01 (m. 1H), 7.05-7.51 (m, 10H), 6.01-6.50 (m, 1H), 5.05-5.17 (m, 1H), 4.18-4.71 (m, 1H), 2.87-3.66 (m, 2H), 1.45-2.12 (m, 2H), 0.69-2.15 (m, 1H), 0.25-0.55 (m, 4H), 0.01-0.50 (m, 2H) ESI+m/z 433 [M+H]+ 98
39
Figure 00000139
Figure 00000140
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.96-8.15 (т, 1Н), 7.04-7.55 (m, 9Н), 6.38-6.45 (m, 1Н), 5.0-5.45 (m, 1Н), 4.16-4.91 (m, 1Н), 2.93-3.76 (m, 2Н). 2.25-2.34 (m, 3H), 1.45-2.07 (m, 2Н), 0.50-1.14 (m, 2Н), 0.02-0.48 (m, 5Н) ESI+m/z 414 [M+H]+ 98
* Соединения были дополнительно очищены с помощью хиральной ВЭЖХ с целью получения энантиомерно чистых продуктов
Примеры 87-93. Получение соединений 40-46
Figure 00000142
В вышеприведенной формуле Ar1 представляет собой Q и фенил, замещенный R1, R2, Аr2 представляет собой R в формуле (Via).
Общая методика 8
Промежуточные соединения 46-50 (1 экв.) растворили безводным DMF (20 мл/ммоль), затем добавили CsF (2 экв.), Cul (0,2 экв.), [Ph3P]4Pd (0,1 экв.) и соответствующий Аr2-трибутилстаннан (1,5 экв.; полученный согласно Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721). Смесь нагревали при 130°С в течение 10 минут (микроволнами), затем выливали в водный насыщенный раствор NH4Cl и экстрагировали AcOEt. Органические слои объединили, высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом; сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (DCM до DCM/MeOH 9/1). Энантиомерную чистоту вычисляли как энантиомерный избыток (ее%) с помощью методов хиральной ВЭЖХ.
Следующие соединения были получены согласно Общей методике 8:
Соедин. Название Выход %
40 (S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон 30
41 (S)-(5-(((6-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон 55
42 (S)-(5-(((6-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(пиразин-2-ил)фенил)метанон 18
43 (S)-(5-метил-2-(пиразин-2-ил)фенил)(5-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанон 5
44 (S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон 15
45 (S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон 11
46 (S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-фтор-2-(пиразин-2-ил)фенил)метанон 17
Характеристика соединений 40-46:
Соедин. Arl Ar2 R1 R2 1Н-ЯМР MS ee%
40
Figure 00000131
Figure 00000143
 H H 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.80-8.98 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.08-8.42 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.60-7.90(m, 1H), 7.10-7.50 (m, 4H), 6.20-6.45 (m, 1H),4.75-5.20 (m, 1H), 4.0-4.45 (m, 1H), 3.01-3.95(m, 3H), 1.90-2.34 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 1H), 0.68-1.20 (m, 1H), 0.20-0.65 (m, 4H) ESI+m/z 434 [M+H]+ 98
41
Figure 00000122
Figure 00000143
 Me H 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.79-9.0 (m, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.13-8.36 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.47-7.59 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 1H), 5.86-6.64 (m, 2H), 5.22-5.96 (m, 1H), 4.64-5.17 (m, 1H), 3.91-4.40 (m, 1H), 3.45-3.73 (m, 1H), 3.01-3.40 (m, 2H), 2.34-2.46 (m, 3H), 1.91-2.29 (m, 2H), 1.22-1.66 (m, 1H), 0.19-0.74 (m, 4H) ESI+m/z 470 [М+Na]+ 40
42
Figure 00000122
Figure 00000143
 Me H 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.41-8.93 (m, 3H), 7.55-7.72 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.12-7.40 (m, 3H), 5.95-6.65(m, 3H), 5.0-5.45 (m, 1H), 4.30-4.77 (m, 1H), 3.69-3.91 (m, 1H), 3.43-3.63 (m, 1H), 2.91-3.39 (m, 2H), 2.23-2.47 (m, 3H), 0.71-2.0 (m, 1H), 0.77-1.28 (m, 3H), 0.15-0.63 (m, 4H) ESI+m/z 470 [M+Na]+ 40
43
Figure 00000121
Figure 00000143
 Me H 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.93 (m, 1H), 8.41-8.67 (m, 2H), 7.20-7.67 (m, 4H), 6.83-7.08 (m, 1H), 6.22-6.69 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.43-4.76 (m, 1H), 3.6-3.95 (m, 1H), 3.18-3.54 (m, 2H), 2.17-2.48 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 0.77-1.28 (m, 1H), 0.2-0.65 (m, 4H) ESI+m/z 504 [M+Na]+ 98* Способ Е
44
Figure 00000131
Figure 00000143
 F H 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.80-8.93 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.24-8.50 (m, 1H), 7.83-8.08 (m, 1H), 6.89-7.40 (m, 4H), 6.17-6.56 (m, 1H), 5.11-5.25 (m, 1H),4.3-4.9 (m, 1H), 3.6-4.0 (m, 2H), 3.01-3.47 (m, 2H), 1.92-2.38 (m, 1H), 1.45-1.8 (m, ESI+m/z 474 [M+Na]+ 98* Способ Е
          1H), 0.65-1.12 (m, 1H). 0.17-0.59 (m, 4H)    
45
Figure 00000131
Figure 00000143
 H F 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.82-8.92 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.17-8.28 (m, 1H), 7.81-8.02 (m, 1H), 7.51 (m, 1H),7.01-7.35(m. 3H), 6.28-6.57 (m, 1H), 4.79-5.32 (m, 1H), 3.90-4.18 (m, 1H), 3.35-3.77 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.27-2.56 (m, 1H), 1.84-2.19 (m, 1H), 1.18-1.29 (m, 1H), 0.73-1.10 (m, 1H), 0.17-0.70 (m, 4H) ESI+m/z 474 [M+Na]+ 98
46
Figure 00000131
Figure 00000143
 F H 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.55-7.78 (m, 2H). 7.13-7.37 (m, 6H), 6.95(m, 1H), 4.71-5.07(m, 1H), 3.6-3.95 (m, 1H), 3.20-3.55 (m, 2H), 1.99-2.18 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.85-1.30 (m, 0.16-0.65 (m, 4H) ESI+m/z 474 [M+Na]+ 40
* Соединения были дополнительно очищены с помощью хиральной ВЭЖХ с целью получения энантиомерно чистых продуктов.
Пример 89-95. Получение соединений 47-53
Figure 00000144
В вышеприведенной формуле Ar1 представляет собой Q, а Аr2 представляет собой R в формуле (VIa).
Общая методика 9
Аr2-CООН (1 экв.; получено согласно WO 2008147518 для соединений 49-51), НОBТ (1 экв.) и EDCI.HCl (1,5 экв.), растворенные в дихлорметане (5 мл/ммоль), перемешивали при 25°С в течение 0,5-2 часов, затем добавили промежуточные соединения 67-68, растворенные в дихлорметане. Через 18 часов смесь выливали в водный насыщенный раствор NaНСО3 и экстрагировали дихлорметаном. Сырой продукт очистили колоночной хроматографией с силикагелем (DCM до DCM/MeOH=9/1)
Общая методика 10
Аr2-CООН (1 экв.; получено согласно WO 2008147518 для соединений 49-51 и согласно США 3282927 для соединений 47-48), промежуточные соединения 67-68 (1 экв.) и DIPEA (2 экв.) растворили в дихлорметане (5 мл/ммоль) при 0°С, затем добавили ТЗР (50% в DCM; 1,2 экв.). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 3-5 часов, затем при RT в течение ночи. Реакционную смесь промыли 1 М NaOH и водой, высушили (Na2SO4) и выпарили. Сырой продукт очистили колоночной хроматографией с силикагелем (DCM до DCM/MeOH=9/1).
Энантиомерную чистоту всех соединений вычисляли как энантиомерный избыток (ее%) с помощью методов хиральной ВЭЖХ.
Следующие продукты были получены по Общей методике 9 или 10:
Соедин. Название Метод Выход %
49 (S)-(6-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон 9 70
50 (S)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(б-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанон 9 90
51 (S)-(6-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон 10 37
Характеристика соединений 47-53:
Соед. Ar1 Ar2 1Н-ЯМР MS ее%
49
Figure 00000131
Figure 00000145
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.69-7.85 (m, 3H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.18(m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 0.37-0.69 (m, 4H) ESI+m/z 423 [М+Н]+ 98
50
Figure 00000146
Figure 00000145
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.85 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 6.48 (dd, 2H), 5.50(m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.09-3.91 (m, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.15 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 0.09-0.72 (m, 4H) ESI+m/z 403 [М+Н]+ 97
51
Figure 00000131
Figure 00000145
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 8.67 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.32(m, 2H), 7.13(m, 1H), 6.09-6.58 (d, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 2H), 3.21 (d, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 0.37-0.69 (m, 4H) ESI+m/z 456 [M+Na]+ 97
Пример 96
Соединение 54: (±)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(7-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)метанон
Figure 00000147
2-метил-5-фенилтиазол-4-карбоновую кислоту, получение которой описано в US 3282927 (85 мг; 0,38 ммоль), НОВТ (52 мг; 0,38 ммоль) и EDCI.HCl (110 мг; 0,578 ммоль) растворенный в дихлорметане (5 мл), перемешивали при 25°С в течение 0,5-2 часов, затем добавили промежуточное соединение 75 (100 мг; 0,38 ммоль), растворенное в дихлорметане (5 мл). Через 18 часов смесь выливали в водный насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Сырой продукт очистили колоночной хроматографией с силикагелем (DCM до DCM/MeOH=9/1). Выход титульного соединения 36 мг.
MS (ESI) m/z 461 [М+Н]+; 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm 7.20-7.51 (m, 6H) 6.02-6.46 (m, 2H) 4.63-5.07 (m, 1H) 3.60-3.97 (m, 1H) 3.25-3.51 (m, 2H) 2.83-3.07 (m, 1H) 2.61-2.74 (m, 3H) 2.34-2.39 (m, 3H) 1.76-1.11 (m, 12H) 0.71-0.92 (m, 1H).
Пример 97
Соединение 55: (±)(7-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанон
Figure 00000148
2-метил-5-фенилтиазол-4-карбоновую кислоту, получение которой описано в US 3282927 (78 мг; 0,35 ммоль), НОВТ (48 мг; 0,35 ммоль) и EDCI.HCl (102 мг; 0,53 ммоль), растворенный в дихлорметане (5 мл), перемешивали при 25°С в течение 0,5-2 часов, затем добавили промежуточное соединение 76 (100 мг; 0,38 ммоль), растворенное в дихлорметане (5 мл). Через 18 часов смесь выливали в водный насыщенный раствор NаHСО3 и экстрагировали дихлорметаном. Сырой продукт очистили колоночной хроматографией с силикагелем (DCM до DCM/MeOH=9/1). Выход титульного соединения 52 мг.
MS (ESI) m/z 503 [M+Na]+; 1H-ЯMP (СDCl3) δ ppm 7.91-8.03(m, 1H) 7.23-7.49 (m, 6Н) 6.29-6.41 (m, 1H) 5.32-5.44 (m, 1H) 4.62-5.01 (m, 1H) 3.75-3.95 (m, 1H) 3.36-3.63 (m, 1H) 3.32-3.25 (m, 1H) 2.82-3.20 (m, 1H) 2.61-2.74 (m, 3H). 1.11-1.89 (m, 12H), 0.76-0.95 (m, 1H).
Пример 98
Оценка эффектов соединений изобретения
Полезность соединений согласно настоящему изобретению как антагонистов орексинового рецептора 1 (OX1) определяли методами, хорошо известными специалистам в данной области техники, включая измерение внутриклеточных уровней кальция, [Ca2+]i, методом "FLIPR" (D. Smart, J.C. Jerman, S.J. Brough, S.L. Rushton, P.R. Murdock, F. Jewitt, N.A. Elshourbagy, C.E. Ellis, D.N. Middlemiss & F. Brown; British Journal of Pharmacology (1999) 128, 1-3).
В типичном эксперименте антагонистическая активность в отношении человеческих рецепторов OX1 и OX2 определяется с использованием клеток СНО и НЕК-293, трансфицированных рекомбинантными человеческими рецепторами OX1 и OX2, соответственно, которые высевают с плотностью 2 и 3×104 клеток/лунку, соответственно, в 96-луночные планшеты для флюорометрии. При этом планшет «нагружали» кальциевым красителем (Fluo-4NW/пробенецид в HBSS, Hepes 20 мМ, pH 7,4; Invitrogen) при 37°С в течение 60 минут. После того как температура сохранялась на уровне 22°С в течение 15 мин, измеряли [Ca2+]i прямо в планшете с помощью флуоресцентного планшетного ридера (CellLux Perkin Elmer).
Соединения по изобретению 1-11 растворили в DMSO, разведенном в HBSS (DMSO, 0,3% окончательная), и добавили к лункам. В этом исследовании для сравнения было проверено 5 других соединений с замещенной структурой, подобной соединениям по изобретению, но без спирокольца. Через 5 мин клетки СНО активировали орексином-A, 3 нМ, а клетки НЕК-293 активировали орексином-B, 10 нМ.
Соединения, растворенные в DMSO и разведенные в среде (DMSO; окончат.0,3%), проанализировали в диапазоне концентраций 1нМ-1 мкМ (каждую концентрацию дважды). Антагонистическая активность была выражена как pKb (ко-логарифм эффективной константы диссоциации рассчитывали по модифицированному уравнению Ченга-Прусоффа).
Соединения следующего примера, исследованные согласно этому примеру, дали следующие величины pKb:
Соединение pKb OX1 pKb OX2
1 6.8 <5.0
2 8.2 <5.0
3 7.4 NA
4 7.6 NA
5 7.9 <6.0
6 6.8 NA
7 7.6 <5.0
8 7.7 <5.0
9 7.0 <5.0
10 7.4 NA
11 7.5 NA
12 7.3 NA
13 7.6 NA
15 6.9 <5.0
16 7.2 NA
17 7.5 <5.0
18 7.3 <5.0
19 6.9 NA
20 7.3 NA
21 6.9 NA
22 7.7 <5.0
23 7.3 NA
24 7.0 NA
25 7.4 NA
26 7.6 NA
27 7.9 NA
28 7.6 NA
29 7.5 NA
30 7.2 NA
31 7.8 NA
32 7.2 NA
33 8.8 NA
34 7.7 NA
35 8.3 7.1
37 6.8 <5.0
38 7.7 NA
39 7.9 <5.0
40 7.5 NA
41 7.2 NA
42 7.6 NA
43 8.0 NA
44 7.8 NA
45 8.0 NA
46 6.8 NA
49 8.1 <5.0
50 7.1 <5.0
51 8.2 <5.0
54 7.2 <4.0
55 7.4 <4.0
сравнительное соединение 1 6.9 7.5
сравнительное соединение 2 8.0 7.6
сравнительное соединение 3 9.0 8.5
сравнительное соединение 4 8.5 6.8
сравнительное соединение 5 8.5 8.4
Структура сравнительных соединений:
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
NA: - значение IC50 не могло быть вычислено. Кривая зависимости концентрация - ответ показала менее чем 25% эффект при самых высоких проверенных концентрациях.
<5.0 о <6.0: значение IC50 выше самой высокой проверенной концентрации. Кривая зависимости концентрация - ответ показала менее чем 50% эффект при самых высоких проверенных концентрациях.
Как показано в таблице соединения изобретения неожиданно проявили селективность к рецептору OX1, не так, как сравнительные соединения, которые продемонстрировали антагонистическую активность против двух видов рецепторов и OX1 и OX2.
В частности, соединение 2, имеющее почти одинаковую структуру со сравнительным соединением 2, за исключением спирокольца, показало высокую селективность к рецептору OX1. То же самое наблюдается между соединением 1 и сравнительным соединением 3, соединением 7 и сравнительным соединением 4 и соединением 8 и сравнительным соединением 5.
Пример 99
Фармакокинетику соединения 4 исследовали на самцах крыс Han Wistar. Крысам вводили внутривенно и пероарально (n=3 для каждого способа введения) раствор соединения 2 в дозе 1 мг/кг, приготовленный в молочной кислоте 150 мМ pH 4,5 в воде, 5% DMSO, 10% TWEEN 80. В яремную вену крыс была введена канюля для взятия серии проб, при этом для каждой крысы был получен полный профиль. Другую группу крыс (n=3) обрабатывали внутривенно и забивали через 1 час с целью получения образцов артериальной крови и мозга для оценки проникновения в мозг. Экстракты плазмы и мозга количественно анализировали с помощью специального и чувствительного биоаналитического метода LC-MS/MS. Изменения между индивидуумами в каждой группе из трех крыс были ограниченными (CV для фармакокинетических параметров было ниже 30%).
После внутривенной инъекции соединение находилось в кровообращении со средним значением AUC примерно 740 нг·час/мл. Среднее значение клиренса (выведения) составляло около 320 мл/час, представляя 40% потока крови через печень крысы, что говорит об умеренном выведении и печеночной экстракции. Средний объем распределения (Vss) составлял 330 мл, что представляет собой два объема всей воды в теле крысы и говорит об умеренном распределении соединения вне кровяного компартмента.
После перорального введения наблюдалась довольно быстрая абсорбция, при этом явная максимальная концентрация достигалась за 30 минут для всех трех животных. Среднее значение AUC составляло около 360 нг·час/мл, представляя около 50% AUC после внутривенного введения.
Через один час после внутривенного введения средний уровень в артериальной плазме составлял 126 нг/мл; средний уровень во всем мозге составлял 83 нг/г. Отношение концентраций мозг/плазма давало значение 0,66, что показывает значительное проникновение соединения в мозг.
В заключение, соединение 2, введенное крысам в дозе 1 мг/кг, продемонстрировало характеристики умеренного выведения лекарства с умеренным объемом распределения и хорошее проникновение в мозг. При введении в виде раствора для перорального введения соединение 2 продемонстрировало хорошую биодоступность 50%.

Claims (19)

1. Спиро-аминосоединение формулы (VI):
Figure 00000154

где
m представляет собой 1 или 2 или 3
n представляет собой 1 или 2,
R выбирают из 6-членного ароматического кольца и 5-членного гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из S и N, причем такое кольцо является замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, атома галогена, (С3-С5)циклоалкилоксигруппы, фенила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, 5- или 6- членного гетероцикла, содержащего, по меньшей мере, один атом азота, выбираемого из 1,2,3-триазола, пиримидина, пиридина и пиразина;
Р представляет собой заместитель Q, где Q выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидила, при этом Q необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, галогена, трифторметила, метилкарбоксигруппы.
2. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы (VIa), в котором Р представляет собой Q:
Figure 00000155
3. Соединение по п.2, в котором n представляет собой 2, а m представляет собой 1.
4. Соединение по п.1, в котором R представляет собой фенил или 5-членное гетероароматическое кольцо.
5. Соединение по п.4, в котором когда R представляет собой гетероароматическое кольцо, оно является тиазольным кольцом.
6. Соединение по п.4, в котором тиазольное кольцо является замещенным одним или двумя заместителем(ми), выбранным(и) из группы, состоящей из метила, фенила, фенила, замещенного одним или более галогенами.
7. Соединение по п.4, в котором R представляет собой фенил, замещенный заместителем, выбранным из триазолила и пиримидила.
8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором Q представляет собой пиридильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из трифторметила, метила и галогена.
9. Соединение по п.2, в котором m=2, а n=2.
10. Соединение по п.2, в котором m=3, а n=2.
11. Соединение по п.10, в котором Q представляет собой пиридил, замещенный трифторметилом, или пиридил, замещенный (С1-С3)алкилом, а R представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее два гетероатома, выбранных из S и N, причем такой R является замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из (С1-С3)алкила и галогена.
12. Соединение по п.2, в котором m=1, а n=1.
13. Соединение по п.12, в котором Q представляет собой пиридил, замещенный одним или более галогенами, или пиридил, замещенный (С1-С3)алкилом, а R представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из (С1-С3)алкила и 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего, по меньшей мере, один атом азота.
14. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из:
(±)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-((6-метилпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(R)-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(±)(5-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(R)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(±)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-((5-(трифторметил)пиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(±)(5-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил)метанона
(±)(5-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
(±)(5-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона
(±)метил 5-хлор-2-((6-(5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил)-6-азаспиро[2.5]октан-5-ил)метиламино)бензоата
(S)-(5-(((5-фторпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(S)-(5-(((6-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(S)-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(5-(((6-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-(((4-метилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(5-(((4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(S)-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(5-(((5-метилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(5-(((4,б-дифторпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(S)-(5-(((6-фторпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона
(S)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(5-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-(пиразин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-фтор-2-(пиридин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(пиридин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-фтор-6-(пиридин-2-ил)фенил)метанона
(S)-[1,1'-бифенил]-2-ил(5-(((4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(2,5-дихлорфенил)(5-(((4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-[1,1'-бифенил]-2-ил(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-[1,1'-бифенил]-2-ил(5-(((4-метилпиримидин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((6-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((6-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(пиразин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-метил-2-(пиразин-2-ил)фенил)(5-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-фтор-2-(пиразин-2-ил)фенил)метанона
(S)-(6-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
(S)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(6-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанона
(S)-(6-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона
(±)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(7-(((6-метилпиридин-2-ил)амино)метил)-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)метанона
(±)(7-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанона.
15. Соединение по п.14, которое представляет собой
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон или
(S)-(5-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
16. Спиро-аминосоединение формулы (VI):
Figure 00000154

где
m представляет собой 1 или 3,
n представляет собой 1 или 2,
R представляет собой фенил, замещенный заместителем циклопропил(С1-С3)алкокси;
Р представляет собой заместитель Q, где Q выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидила, при этом Q необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, галогена, трифторметила, метилкарбоксигруппы.
17. Соединение по п.16, где указанное соединение представляет собой (±)(5-((5-хлорпиридин-2-иламино)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)(2-(циклопропилметокси)фенил)метанон).
18. Применение соединения по любому из пп.1-17 для производства медикамента для лечения патологий, при которых необходимо применение антагониста орексинового рецептора 1.
19. Применение по п.18, где патологию выбирают из ожирения, нарушений сна, компульсивных нарушений, лекарственной и алкогольной зависимости, шизофрении.
RU2012105284/04A 2009-07-15 2010-07-15 Спиро-аминосоединения, пригодные для лечения нарушений сна и лекарственного привыкания RU2562609C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09425285.5 2009-07-15
EP09425285A EP2275421A1 (en) 2009-07-15 2009-07-15 Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction
PCT/EP2010/060206 WO2011006960A1 (en) 2009-07-15 2010-07-15 Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012105284A RU2012105284A (ru) 2013-08-20
RU2562609C2 true RU2562609C2 (ru) 2015-09-10

Family

ID=41820711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012105284/04A RU2562609C2 (ru) 2009-07-15 2010-07-15 Спиро-аминосоединения, пригодные для лечения нарушений сна и лекарственного привыкания

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8859608B2 (ru)
EP (2) EP2275421A1 (ru)
JP (1) JP5814917B2 (ru)
KR (1) KR101736424B1 (ru)
CN (1) CN102471314B (ru)
AU (1) AU2010272548B2 (ru)
BR (1) BR112012001031A8 (ru)
CA (1) CA2768329C (ru)
ES (1) ES2537658T3 (ru)
MX (1) MX2012000577A (ru)
RU (1) RU2562609C2 (ru)
WO (1) WO2011006960A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2484674A1 (en) * 2011-02-02 2012-08-08 Rottapharm S.P.A. Spiro aminic compounds with NK1 antagonist activity
ES2559513T3 (es) 2011-07-04 2016-02-12 Rottapharm Biotech S.R.L. Derivados de amina cíclica como antagonistas del receptor EP4
ITMI20112329A1 (it) * 2011-12-21 2013-06-22 Rottapharm Spa Nuovi derivati spiro amminici
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
WO2013119639A1 (en) 2012-02-07 2013-08-15 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
ITMI20120322A1 (it) 2012-03-01 2013-09-02 Rottapharm Spa Composti di 4,4-difluoro piperidina
ITMI20120424A1 (it) 2012-03-19 2013-09-20 Rottapharm Spa Composti chimici
US9914721B2 (en) * 2013-12-04 2018-03-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Use of benzimidazole-proline derivatives
JP2017024990A (ja) * 2013-12-13 2017-02-02 大正製薬株式会社 オキサゾリジン及びオキサジナン誘導体
WO2016025669A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Eolas Therapeutics, Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
CN104610129B (zh) * 2015-01-08 2017-07-18 爱斯特（成都）生物制药有限公司 一种手性2‑取代基‑4‑哌啶酮‑1‑羧酸叔丁酯的合成方法
CN109219606B (zh) 2016-02-12 2021-10-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 食欲素受体调节剂的卤素取代的哌啶
US11660293B2 (en) 2017-09-01 2023-05-30 Chronos Therapeutics Limited Substituted 2-azabicyclo[3.1.1]heptane and 2-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as orexin receptor antagonists
GB2558975B (en) * 2017-09-01 2019-01-23 Chronos Therapeutics Ltd Substituted 2-azabicyclo[3.1.1]heptane and 2-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as orexin receptor antagonists
US20230271973A1 (en) * 2020-09-03 2023-08-31 Orexia Therapeutics Limited Bicyclic-heterocycle derivatives and their uses as orexin-2 receptor agonists

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756504A (en) * 1994-03-24 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
RU2168512C2 (ru) * 1992-12-11 2001-06-10 Мерк Энд Ко., Инк. Спиропиперидины, способы их получения (варианты)

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3282927A (en) 1964-05-21 1966-11-01 Bristol Myers Co 5-phenyl-4-thiazolylpenicillins
IT1286141B1 (it) 1996-07-02 1998-07-07 Rotta Research Lab Derivati diammidici dell'acido antranilico ad attivita' antigastrinica procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
DE60224521T2 (de) 2001-05-05 2009-01-08 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Cyclische N-Aroylamine
GB0130393D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE60309481T2 (de) 2002-09-18 2007-06-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Cyclische n-aroylamine als orexinrezeptorantagonisten
US20090176789A1 (en) * 2005-08-26 2009-07-09 Breslin Michael J Diazaspirodecane orexin receptor antagonists
JP2010504957A (ja) * 2006-09-29 2010-02-18 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
US20080287479A1 (en) 2006-12-20 2008-11-20 Pfizer Inc Inhibitors of serine palmitoyltransferase
CL2007003827A1 (es) * 2006-12-28 2008-09-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de n-(2-aza-biciclo(3.1.0)hex-3-ilmetil)amida; y su uso para prevenir o tratar la depresion, neurosis, esquizofrenia, ansiedad, adicciones, epilepsia, dolor, enfermedades cardiacas, entre otras.
DE602008002934D1 (de) * 2007-05-14 2010-11-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-cyclopropylthiazolderivate
RU2470021C2 (ru) 2007-05-23 2012-12-20 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Пиридилпиперидиновые антагонисты рецептора орексинов
TW200904799A (en) 2007-07-27 2009-02-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Trans-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
JP2010540429A (ja) 2007-09-24 2010-12-24 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド オレキシン受容体拮抗薬としてのピロリジン類及びピペリジン類
CN101965343A (zh) * 2008-02-21 2011-02-02 埃科特莱茵药品有限公司 2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷衍生物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2168512C2 (ru) * 1992-12-11 2001-06-10 Мерк Энд Ко., Инк. Спиропиперидины, способы их получения (варианты)
US5756504A (en) * 1994-03-24 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010272548B2 (en) 2013-08-22
BR112012001031A2 (pt) 2016-11-22
BR112012001031A8 (pt) 2017-09-19
JP2012532916A (ja) 2012-12-20
EP2454252A1 (en) 2012-05-23
CN102471314B (zh) 2015-05-13
CA2768329C (en) 2017-03-07
WO2011006960A1 (en) 2011-01-20
CN102471314A (zh) 2012-05-23
US8859608B2 (en) 2014-10-14
CA2768329A1 (en) 2011-01-20
ES2537658T3 (es) 2015-06-10
US20120115882A1 (en) 2012-05-10
RU2012105284A (ru) 2013-08-20
JP5814917B2 (ja) 2015-11-17
KR20120038487A (ko) 2012-04-23
EP2454252B1 (en) 2015-03-04
MX2012000577A (es) 2012-05-08
AU2010272548A1 (en) 2012-02-23
EP2275421A1 (en) 2011-01-19
KR101736424B1 (ko) 2017-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2562609C2 (ru) Спиро-аминосоединения, пригодные для лечения нарушений сна и лекарственного привыкания
TWI804003B (zh) Tlr7/8拮抗劑及其用途
KR102030305B1 (ko) 키나제 억제제로서 유용한 인돌 카르복스아미드 화합물
CN108349940B (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
TW202344505A (zh) 作為parp7抑制劑的嗒𠯤酮
JP2019532995A (ja) タウタンパク質標的化ｐｒｏｔａｃ、および関連使用方法
JP2020510664A (ja) αｖβ６インテグリン阻害剤
JP6986065B2 (ja) 医薬化合物
KR20180035828A (ko) 단백질 분해의 mdm2계 조절인자 및 관련된 이용 방법
EP2590981B1 (en) Novel homopiperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
JP7440940B2 (ja) Ｐｌｋ１の選択的分解誘導化合物
JP7162741B2 (ja) 新規なヘテロサイクリックアミン誘導体およびこれを含む薬学組成物
JP7213193B2 (ja) Ｎｉｋ阻害剤としての新規の置換アザインドリン誘導体
WO2020085234A1 (ja) モルヒナン誘導体
TW202208350A (zh) 四級吲唑糖皮質素受體拮抗劑
JP2023509495A (ja) ＲＯＲγｔ阻害剤、その製造方法及び使用
CN111909133B (zh) 作为布鲁诺酪氨酸激酶抑制剂的取代的1-氨基-1h-咪唑-5-甲酰胺
JP6012634B2 (ja) Ｎｋ１アンタゴニスト活性を有するスピロアミン系化合物
RU2776482C2 (ru) Фармацевтические соединения
TW202333710A (zh) 哌嗪吲唑糖皮質素受體拮抗劑
KR101577430B1 (ko) 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
JP2023545065A (ja) オートタキシン抑制剤化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180716