RU2345552C2 - Композиция корма для животных - Google Patents

Композиция корма для животных Download PDF

Info

Publication number
RU2345552C2
RU2345552C2 RU2006114743/13A RU2006114743A RU2345552C2 RU 2345552 C2 RU2345552 C2 RU 2345552C2 RU 2006114743/13 A RU2006114743/13 A RU 2006114743/13A RU 2006114743 A RU2006114743 A RU 2006114743A RU 2345552 C2 RU2345552 C2 RU 2345552C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
iaa
animal
free
animals
feed
Prior art date
Application number
RU2006114743/13A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006114743A (ru
Inventor
Юбер Жан Мари Франсуа ЖИЛЛЕССЕН (BE)
Юбер Жан Мари Франсуа ЖИЛЛЕССЕН
Кристиан РИБЬЕР (FR)
Кристиан РИБЬЕР
Original Assignee
Вейлен Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вейлен Н.В. filed Critical Вейлен Н.В.
Publication of RU2006114743A publication Critical patent/RU2006114743A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2345552C2 publication Critical patent/RU2345552C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/168—Steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/184—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/60—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for weanlings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/70—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for birds
    • A23K50/75—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for birds for poultry
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/80—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for aquatic animals, e.g. fish, crustaceans or molluscs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к композиции корма для животных, которая содержит свободную индолилуксусную кислоту (свободную IAA) или ее производное. Изобретение относится также к способу стимуляции роста животного путем кормления животного композицией согласно изобретению. Изобретение относится также к применению свободной IAA или ее производного в кормах для животных с ослабленным иммунитетом, животных с дефицитом роста или медленно растущих животных. Кормовая композиция для увеличения скорости роста животного включает кормовой материал и более 240 микрограммов свободной IAA (индолилуксусной кислоты) или ее производного на килограмм кормовой композиции, в которой указанное производное выбирается из группы, состоящей из 4-гидрокси-IAA, 4-метокси-IAA, 5-гидрокси-IAA, 5-метокси-IAA, 6-гидрокси-IAA, 6-метокси-IAA, 7-гидрокси-IAA, 7-метокси-IAA и соединения, которое может превращаться в свободную IAA в 3, предпочтительно - в 2 и более предпочтительно - в 1 стадию. Изобретение обеспечивает ускорение роста животных путем скармливания животному свободной IAA, вместе с кормом. 12 н. и 15 з.п ф-лы, 15 табл.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к композиции корма для животных, которая содержит свободную индолилуксусную кислоту (свободную IAA) или ее производное. Изобретение относится также к способу ускорения роста животных путем кормления животного композицией согласно изобретению. Изобретение относится также к применению свободной IAA или ее производного в способе лечения животных при необходимости проведения ростостимулирующего лечения, например, животных с ослабленным иммунитетом, животных с дефицитом роста или медленно растущих животных. Изобретение относится также к применению свободной IAA или ее производного для приготовления лечебной композиции для повышения скорости роста и/или скорости конверсии корма и/или иммунитета животных при необходимости проведения такого лечения, в частности, животных с ослабленным иммунитетом или медленно растущих. Композиция согласно изобретению может быть предпочтительно в форме пищевой или кормовой добавки.
Предшествующий уровень техники
Ограниченные запасы традиционного пищевого белка являются главной проблемой, сталкивающейся с быстрым ростом населения земного шара. Поэтому особенно важным является выращивание животных, которые поставляют белки, содержащие требуемые для человека незаменимые аминокислоты. Из-за ограниченных производственных мощностей и отсутствия усовершенствованных технологий наращивание производства животного белка не может осуществляться пропорционально росту населения земного шара.
Поэтому крайне желательным является повышение эффективности производства животного белка. Одним из путей повышения эффективности является создание композиций корма, стимулирующих рост животных.
Известно, что скорость роста животных можно увеличить за счет скармливания им определенных классов веществ, таких как антибиотики, поверхностно-активные вещества и эстрогены. Однако скармливание животным каждого из указанных классов веществ имеет недостатки, которые ограничивают их универсальное применение. Так, предполагается, что антибиотики и поверхностно-активные вещества, обладающие эффективностью в определенных условиях, в основном действуют как ингибиторы заболеваний и фактически не обеспечивают ответной реакции роста. По этой причине применение антибиотиков ограничено в Европе, в то время как в США и Азии этот вопрос все еще обсуждается.
Следовательно, применение эстрогенов в качестве стимуляторов роста неизменно связано с определенными трудностями и опасностью. Так, эстрогены зачастую снижают категорию качества животного, которое их получало. Другим недостатком является то, что некоторые из эстрогенных материалов могут сохраняться в идущих на пищевые цели частях туши животного и, как предполагается, могут нанести вред здоровью индивидуума, потребляющего мясо такого животного. Кроме того, указанные вещества поступают в организм животного в основном путем инъекций или имплантации, а обе эти процедуры являются дорогостоящими и трудоемкими и не приветствуются потребителями.
Краткое описание изобретения
Целью изобретения является обеспечение композиции корма для животных. Другой целью изобретения является обеспечение композиции корма, которая стимулирует рост животных. Еще одной целью изобретения является обеспечение способа стимуляции роста животных путем кормления животных указанной композицией корма. Следующей целью изобретения является обеспечение способа производства композиции корма для животных. Прочие цели, отличительные особенности и преимущества изобретения станут очевидными из более подробного его описания, приведенного ниже.
Заявителем неожиданно было обнаружено, что недостатки веществ и способов предшествующего уровня техники можно устранить и что рост животных, не относящихся к человеческому роду, можно ускорить за счет орального приема животными свободной индолилуксусной кислоты (свободной IAA) или ее производного в комбинации с обычным кормом для животных или водой для питья.
Подробное описание изобретения
Свободная IAA и ее производные - это известные соединения. Свободная IAA является природным фитогормоном - гормоном роста растений, который всесторонне изучен. В растениях IAA большей частью присутствует в конъюгированной форме (Slovin et al. 1999, Biochemistry and molecular biology of plant hormones, Elsevier, Amsterdam, p. 115-140) - конъюгированной либо с сахарами через эфирные связи, либо с аминокислотами и пептидами через амидные связи.
Термин "свободная IAA" в контексте описания указывает, что свободная IAA находится в свободной или кислотной форме, в то время как термин "конъюгированная IAA" относится к IAA, которая конъюгирована с другими соединениями через эфирные связи или амидные связи.
Еще в 1956 г. изучалось действие свободной IAA на человеческий организм и было показано, что единичные дозы IAA порядка 0,1 г/кг не являются токсичными для человека (Mirsky A. and Diengott D., Hypoglycemic action of indole-3-acetic acid by mouth in patients with diabetes mellitus, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 93: 109-110, 1956). В 1964 г. было установлено, что продукты фотоокисления свободной IAA действуют как ингибиторы роста микроорганизмов (Still С., Fukuyama Т. and Moyed H., Inhibitory Oxidation Products of Indole-3-Acetic Acid, J. Biological Chemistry, 240, 6,2612-2618, 1964).
Применение свободной IAA и некоторых ее производных в медицинских целях описывалось ранее. В ЕР 1296676 описывается применение свободной IAA в качестве фармацевтического препарата, в частности, для лечения онкологического заболевания у человека. В WO 02/080906 раскрывается применение свободной IAA для лечения эндометриоза у женщин. Nachson et al. (Food and Chemical Toxicology 41, 745-752) сообщают о влиянии некоторых производных свободной IAA (индол-3-карбинола и 3,3'-дииндолилметана) на пролиферацию и индуцирование апоптоза в линиях раковых клеток при раке простаты у мужчин, в то время как Rossiter et al. (Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 12, 2523-2526), а также Folkes et al. (Biochemical Pharmacology 63, 265-272) описывают применение свободной IAA и некоторых ее производных в ферментном заменителе лекарства, предназначенном для терапии рака.
В настоящее время установлено, что свободная IAA или ее производное вызывает заметную ростостимулирующую ответную реакцию у животных, не относящихся к человеческому роду, в частности, у разводимых на фермах животных, таких как рыба, птица, крупный рогатый скот и свиньи, или домашних животных, таких как лошади, кошки, собаки, кролики и рыбы. Таким образом, изобретение обеспечивает способ ускорения роста животных, не относящихся к человеческому роду, путем скармливания животному свободной IAA, предпочтительно вместе с кормом.
Свободная IAA или ее производное могут скармливаться животному, и наиболее эффективно, когда они скармливается животному в строго определенных концентрациях вместе с кормом и/или водой для питья. Отпадает необходимость в инъекциях и/или имплантации, животные орально потребляют свободную IAA или ее производное вместе с кормом по своему собственному выбору.
Согласно одному из вариантов воплощения изобретения обеспечивается композиция корма для животных, которая стимулирует рост животных и которая содержит свободную IAA или ее производное. Такая композиция корма для животных может быть традиционной композицией корма с добавлением свободной IAA или ее производного в концентрации, достаточной для обеспечения суточного потребления от 25 до 1000 микрограммов (мкг)/кг живой массы/сутки. В этом случае указанная композиция корма может содержать от 0,2 мг до 10 г свободной IAA или ее производного на кг корма.
Особенно хорошие результаты были получены при непосредственном кормлении животного композицией корма, содержащей более 0,24 мг свободной IAA или ее производного на кг корма, например, композицией корма, содержащей более 0,30 мг свободной IAA или ее производного на кг корма, либо композицией корма, содержащей более 0,40 мг свободной IAA или ее производного на кг корма, например, композицией корма, содержащей более 0,6, 0,8, 1,5, 10, 20, 30, 50, 100, 200 или 500 мг свободной IAA или ее производного на кг корма.
Таким образом, изобретение относится к композиции корма для животных, содержащей более 240 микрограммов свободной IAA или ее производного на кг корма.
Верхний предел концентрации свободной IAA или ее производного определяется большей частью путем преднамеренного применения. Композиция корма может быть в виде кормовой или пищевой добавки, предназначенной для смешивания в требуемом соотношении с кормом для животных. В этом случае концентрация свободной IAA или ее производного может составлять максимум 10%, т.е. 100 г/кг. Композиция корма может быть также в виде готовой к употреблению смеси. В этом случае верхний предел определяется на основе требуемой дозы для животного, поскольку суточное потребление корма животным известно. Повседневной практикой доказано, что композиции корма, содержащие 1, 2 или 4% (от 10 до 40 г/кг) свободной IAA или ее производного, наиболее практичны для хранения в виде стандартной исходной кормовой добавки. Поэтому предпочтительной формой хранения композиции корма, подлежащей смешиванию в готовый к употреблению корм или в кормовую добавку, является смесь примерно от 1 до 4% свободной IAA или ее производного с другим сухим материалом, пригодным для потребления.
Таким образом, изобретение относится к композиции корма, содержащей до 40 г свободной IAA или ее производного на килограмм.
Препараты, содержащие от 100 мг до 1000 мг, например 500 мг свободной IAA или ее производного/кг кормовой добавки, являются наиболее практичными с точки зрения их использования для корректирования дозы свободной IAA или ее производного в готовой к употреблению композиции корма.
Таким образом, изобретение относится также к композиции корма, содержащей от 100 до 1000 мг свободной IAA или ее производного на килограмм.
Квалифицированному в данной области техники специалисту понятно, что количество свободной IAA в готовом к употреблению корме следует регулировать с тем, чтобы обеспечить животное эффективной дозой свободной IAA. Для регулирования концентрации свободной IAA в корме таким образом, чтобы достигалось определенное суточное потребление свободной IAA, проводилась оценка потребления корма животным или группой животных. Квалифицированному специалисту известны нормы потребления корма (в частности, одним или группой) животным (-ми): обычно потребление корма в сутки составляет от 0,5 до 10% от массы тела животного в сутки, за редким исключением - максимум 20%, например, при выращивании цыплят. При потреблении корма животное обычно потребляет двукратный единичный объем воды. Следовательно, животное получит одинаковое количество свободной IAA и когда оно употребит композицию корма, содержащую 10 миллиграммов свободной IAA/кг, и когда оно выпьет воду с концентрацией свободной IAA 5 мг/л, и в случае комбинированной концентрации свободной IAA - 2,5 мг/л в воде плюс 5 мг/кг в корме.
Композиция корма для животных в контексте настоящего описания содержит композицию для кормления животных в твердой или жидкой форме. Корм является основным источником энергии и питания для животных и обычно имеет животное или растительное происхождение. Поэтому "корм" можно определить как вещество с достаточно высокой питательной ценностью, обеспечивающей рост и поддержание адекватного состояния организма животного. В типичном варианте воплощения изобретения композиция корма для животных может быть в форме пеллетов, муки, зерен, экструдированных или воздушных зерен, таблеток, порошка или пилюль. Наиболее предпочтительная композиция корма содержит кормовой продукт, выбираемый из группы, состоящей из сухих фуражных и грубых кормов, энергетических кормов, белковых кормов, минеральных кормов, витаминных кормов, дрожжевых продуктов, обычного премикса, кукурузной муки, семян хлопчатника с пшеничным глютеном, кукурузного силоса с брюквой, свекловичного жома, яблочной пульпы, райграса, овсяницы, кормового концентрата люцерны и кормовой добавки. Свободная IAA или ее производное может смешиваться с любым, пригодным для данной цели кормовым материалом-основой, таким как рапсовое семя, семена хлопчатника, соевые бобы, рыбная мука, пшеничные отруби, пшеничная кормовая мука, минералы, витамины и связующие вещества, или с материалом, приготовленным, например, в виде премикса и содержащим аминокислоты, соли, фосфор или кукурузную муку. В одном из особенно предпочтительных вариантов воплощения изобретения корм или кормовая добавка имеет форму и/или состав, одобренные к применению правительственным учреждением, таким как FDA (Администрация по контролю за продуктами питания и лекарствами), Департамент сельского хозяйства США или Канадское управление по инспектированию продуктов питания. В Европе вопросы животных кормов регламентируются специальной группой по проблемам кормления животных Комиссии Кодекса Алиментариуса (САС), а также Законом о благосостоянии животных (AWA). В одном из предпочтительных вариантов изобретение касается животного корма в рамках определения "животного корма" в разделе 201 (х) FFDCA, в который добавлена свободная IAA.
Свободную IAA или ее производное удобно вводить непосредственно в корм и/или воду для питья для животных. Можно использовать любой подходящий способ диспергирования материала в корме. Количество свободной IAA или ее производного, добавляемое в корм и/или воду для питья, может варьировать в установленных пределах, рассчитанных таким образом, чтобы обеспечить максимальную пользу для животных.
Таким образом, изобретение относится к способу приготовления корма для животных, включающему стадии обеспечения корма для животных и смешивания указанного корма с эффективной дозой свободной IAA.
Композиция согласно изобретению может быть в форме капсулы, но возможны и другие дозировочные формы, предпочтительно дозировочные формы для орального потребления, такие как таблетки, суспензии, эмульсии, жидкости, порошки, лепешки, пастилки, пилюли и др. Композиция может быть, к примеру, в форме кормовой добавки или фармацевтической композиции.
В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается также способ стимуляции роста животных, не относящихся к человеческому роду, и/или улучшения эффективности корма и/или скорости конверсии корма и/или иммунитета животного, не относящегося к человеческому роду, который включает дачу животным композиции корма для животных согласно изобретению. Изобретение также включает способ, в котором животным дается жидкость, например вода, содержащая более 120 мкг свободной IAA или ее производного на литр жидкости, более предпочтительно - содержащая 240, 500 или более 1000 мкг/л.
Корма и/или вода с добавлением свободной IAA или ее производного согласно изобретению в особенности пригодны для промышленного выращивания в условиях ферм таких животных, как рыба, крупный рогатый скот и свиньи. Они могут использоваться также для домашних животных, таких как кролики, лошади, птицы, например голуби; рыбки, например, карпы кои; кошки и собаки. Благодаря применению таких обогащенных добавкой рационов можно не только существенно ускорить рост животных, не относящихся к человеческому роду, но и значительно повысить эффективность конверсии корма (т.е. количество кг корма, необходимое для прироста массы тела животного на один кг), что дает существенные экономические преимущества.
Композиция корма для животных и способы согласно изобретению могут также использоваться для животных с дефицитом роста. В экспериментах на животных показано, что масса плохо растущих животных увеличивалась до нормального уровня при скармливании животным свободной IAA или ее производного. Эти эксперименты иллюстрируют тот факт, что композиция и способы изобретения приводят к улучшению аппетита и/или к улучшенной конверсии корма.
Термин "дефицит роста" в контексте описания можно рассматривать как рост, который существенно отстает от нормального роста соответствующих видов. У таких животных живая масса более чем на 10%, например, более чем на 25, 40, 60 или 80% меньше среднего уровня распределения по нормальной массе животных одного и того же возраста среди одних и тех же видов.
Композиция корма для животных и способы согласно изобретению могут использоваться также для животных с ослабленным иммунитетом. Животные с ослабленным иммунитетом в контексте описания определяются как не относящиеся к человеческому роду животные с нарушенной или ослабленной иммунной системой. Такие животные обычно характеризуются пониженным уровнем IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста 1) в сыворотке крови. Пониженный уровень IGF-1 в сыворотке крови в контексте описания означает уровень IGF-1, который более чем на 10% ниже нормального среднего уровня у здоровых субъектов того же вида, который составляет более 25%, 40%, 60% или более 80%. Ослабленная иммунная система часто является причиной повышенной смертности от болезней или вредных условий жизни.
Изобретение полезно также для лечения животных с различными другими признаками, связанными с пониженным уровнем IGF-1 в сыворотке крови. Таким образом, следующей целью настоящего изобретение является обеспечение средства для повышения уровня IGF-1 в сыворотке крови у животных, не относящихся к человеческому роду и страдающих симптомами, обусловленными пониженным уровнем IGF-1 в сыворотке крови.
Это достигается согласно изобретению путем дачи животному свободной IAA или ее производного при необходимости проведения такого лечения. Таким образом, изобретение относится также к применению свободной IAA или ее производного для приготовления лечебной композиции для повышения скорости роста и/или иммунитета у животных с ослабленным иммунитетом и/или у животных с дефицитом роста. Это может приводить к увеличению массы тела животного и/или снижению смертности от болезней или вредных условий жизни.
Установлено оптимальное количество свободной IAA или ее производного, которое необходимо давать животным с различными признаками, указанными выше. В большинстве случаев для последующего увеличения скорости роста здоровых и нормально растущих животных достаточным является суточное потребление свободной IAA или ее производного от 25 до 1000, более предпочтительно - от 50 до 500 мкг/кг живой массы/сутки. Особенно хорошие результаты могут достигаться при даче животным от 150 до 500 мкг свободной IAA/кг живой массы/сутки. В приведенном ниже примере показано, что у африканского сомика отмечалось значительно повышенная скорость конверсии корма порядка 7% при потреблении рыбой в среднем 218 мкг свободной IAA/кг живой массы/сутки. Привесы у здоровой птицы за 5 недель увеличились на 18% при скармливании ей дозы свободной IAA 400 мкг/кг живой массы/сутки. Сравнимые с этим результаты были получены на фермах крупного рогатого скота и свинофермах.
Для увеличения скорости роста животных с дефицитом роста (в частности, фермерских или домашних животных) часто требуется несколько повышенная доза. В частности, хорошие результаты были получены при дозе свободной IAA от 50 до 1000 мкг/кг живой массы/сутки, предпочтительно - от 250 до 1000 мкг свободной IAA/кг живой массы/сутки, более предпочтительно - от 400 до 1000 мкг свободной IAA/кг живой массы/сутки, например, от 500 или 750 до 1000 мкг свободной IAA/кг живой массы/сутки, за короткий период времени порядка менее 6 недель, в частности, 4 недель, но более предпочтительно - менее 3 недель, например 2 недель.
Оптимальная доза свободной IAA или ее производного может определяться эмпирическим путем и может (в обозначенных здесь пределах) зависеть до некоторой степени от конкретного вида корма, вида животных и условий их содержания на ферме. Квалифицированный специалист в данной области техники знает, как составить график экспериментов с такими дозами; в этом ему может быть полезной экспериментальная методика примера 7.
Следовательно, ключевым соединением изобретения является свободная индолилуксусная кислота (IAA). Однако эквивалентный результат можно получить и при использовании производных свободной IAA. Производные свободной IAA в контексте описания определяются как соединения, которые приводят к повышенному уровню свободной IAA в организме животного, не относящегося к человеческому роду, по сравнению с уровнем свободной IAA в организме того же животного до приема соединения. Эти производные можно разделить на различные категории.
Одной из возможных категорий производных свободной IAA является конъюгированная IAA. Конъюгированная IAA может быть в форме IAA, конъюгированной с помощью эфирных связей, например, с сахарами, такими как, например, IAA-глюкоза, lN-глюкозид IAA-альфа-аспарагиновой кислоты, IAA-инозит, IAA-миоинозиты или IAA, связанная с различными другими углеводами. IAA может конъюгироваться также через амидные связи, например, с аминокислотами и пептидами. Примерами этого являются ацетамид, альфа-лейцин, альфа-аланин, альфа-аспартат (наиболее важный конъюгат IAA в растениях), альфа-глутамат, альфа-лизин, альфа-глицин, альфа-валин, альфа-фенилаланин или медленно высвобождающиеся амидные конъюгаты с лизином или триптофаном. Конъюгация с пептидами является наиболее распространенной, в то время как конъюгаты с другими аминокислотами образуются в различных растениях. В дополнение к этому, эта группа включает производные 3-ацетонитрила, которые легко превращаются в соответствующую кислоту, например, индол-3-ацетонитрил, который распадается на свободную IAA как химическим (в щелочных условиях), так и ферментативным путем (с участием нитрилазной активности).
С тем чтобы конъюгированная IAA могла быть использована в настоящем изобретении, конъюгированная IAA должна быть превращена в свободную IAA. Это может достигаться путем одновременного обеспечения животного такими ферментами, как эстеразы, амидазы или нитрилазы. Это может достигаться, например, путем подмешивания смеси ферментов с конъюгированной IAA в композицию корма для животных.
Таким образом, изобретение относится к композиции корма для животных, описанной выше и дополнительно содержащей фермент, способный превращать производное IAA в свободную IAA.
Однако конъюгированная IAA может также добавляться в корм и/или даваться животному как таковая, при этом превращение коньюгированной IAA в свободную IAA зависит от активности нативных ферментов, присутствующих в системе кровообращения или желудочно-кишечном тракте животного.
Свободная IAA высвобождается из амидов под действием амидаз (амидогидролаз). Свободная IAA может высвобождаться из глюкозидов под действием глюкозидаз. В растениях могут присутствовать значительные количества конъюгированной IAA, которая может высвобождаться в результате либо ферментативного гидролиза (под действием таких ферментов, как глюкозидазы или амидазы), либо химического гидролиза. В общем пуле IAA в растениях IAA, связанная амидом, в большинстве случаев составляет 90%, в то время как IAA, связанная сложным эфиром, - примерно 10%, а свободная IAA - менее 1%. В растениях уровень свободной + связанной свободной IAA порядка примерно 1,2 мкг/г сухого вещества можно обнаружить в 9-дневном Arabidopsis. На более поздних стадиях жизненного цикла растения этот уровень падает. Свободная IAA составляет максимум 1% от этого.
В растениях можно найти также различные производные гидроксилированного, фосфорилированного, метоксилированного, N-оксидного и N-метилированного индола. Эти соединения также могут превращаться в свободную IAA либо в желудке, кишечнике, печени, либо еще где-нибудь в организме. Это превращение может быть ферментативным или химическим. Таким образом, изобретение относится также к этим соединениям, которые могут превращаться в свободную IAA либо прямо, либо косвенно путем метаболической конверсии. Этими так называемыми предшественниками являются, например, 4-гидрокси-IAA, 4-метокси-IAA, 5-гидрокси-IAA, 5-метокси-IAA, 6-гидрокси-IAA, 6-метокси-IAA, 7-гидрокси-IAA, 7-метокси-IAA.
Кроме того, термин "производное" может также включать IAA с другими заместителями, т.е. соединения, которые могут быть естественного происхождения или синтезированными. Термин "естественного происхождения" также включает результат метаболизма в живых клетках, таких как клетки растений, микроорганизмов, млекопитающих и клетки тела человека или животных. В природе можно найти галогенированные алкалоиды индола, в частности, в морских организмах (т.е. 6-бромоиндиготин). Все виды заместителей могут искусственно вводиться в ароматическое кольцо, например, метил, амино, нитро, фторид, хлорид, бромид и йодид, в положения 4, 5, 6 и 7. Все эти соединения могут использоваться для повышения уровня свободной IAA в организме животного.
Термин "производные" может также включать предшественников, из которых могут образоваться свободная IAA и перечисленные выше аналоги, таких как триптофан, 4-гидрокситриптофан, 4-метокситриптофан, 5-гидрокситриптофан, 5-метокситриптофан, 6-гидрокситриптофан, 6-метокситриптофан, 7-гидрокситриптофан, 7-метокситриптофан, гипафорин, триптамин, 4-гидрокситриптамин, 4-метокситриптамин, псилоцин (4-гидрокси-диметил-триптамин), псилоцибин (4-фосфат-диметил-триптамин), беоцистин, серотонин (5-гидрокситриптамин), 5-метокситриптамин, буфотенин (диметил-серотонин), O-метилбуфотенин, мелатонин (5-метокси-ацетамид действует на NH2 триптамина), 6-гидрокситриптамин, 6-метокситриптамин, 7-гидрокситриптамин, 7 метокситриптамин. Другими природными предшественниками для образования свободной IAA являются индолилмасляная кислота и индол-3-пируват.
Термин "производные" может включать также соединения, которые являются аналогами или метаболитами свободной IAA и которые могут превращаться в свободную IAA. Эти соединения включают также вышеуказанные 4-, 5-, 6- и 7-гидрокси- и метокси-производные. Такими соединениями являются, например, индол, индол-3-ацетальдегид, индол-3-этанол, индол-3-альдегид, индол-3-метанол, индол-3-карбоновая кислота, 3-метилиндол (скатол), индол-3-ацетальдоксим, 3-аминометилиндол, N-метиламинометилиндол, Грамин (N-диметиламинометилиндол).
Термин "производные" может включать также соединения с измененным хромофором индола, такие как индоксилы (индиканы), индолениноны, 3-метилен-2-оксиндол, абрин, изотан В, изатин, индикан, индиго, индурубин, индиготины, 3-индолилметил (скатолил), ниацин и 2-оксиндол-3-уксусная кислота.
Термин "производные" может включать также соединения, которые обычно встречаются в тканях растений или овощей, такие как 3-метилен-2-оксиндол, оксиндол-3-метанол, оксиндол-3-альдегид, оксиндол-3-карбоновая кислота и 3-метилоксиндол.
Кроме того, изобретение относится также к применению конъюгатов (со сложными эфирами или амидами) других природных производных IAA, таких как производные 2-оксиндола и 4-, 5-, 6- и 7-гидроксипроизводные: диоксиндол-3-уксусная кислота, 3-O-бета-глюкозил-диоксиндол-3-уксусная кислота, 7-гидрокси-2-оксиндол-3-уксусная кислота-7'-O-бета-d-глюкопиранозид, глюкопиразонил-бета-1,4-глюкопиранозил-бета-1-N-оксиндол-3-ацетил-N-аспарагиновая кислота, глюкопиранозил-бета-1-N-оксиндол-3-ацетил-N-аспарагиновая кислота, 2-индолон-3-ацетил-аспарагиновая кислота, 3-(O-бета-глюкозил)-2-индолон-3 -ацетил-аспарагиновая кислота, 3-гидрокси-2-индолон-3-ацетил-аспарагиновая кислота, индол-3-глицерофосфат (распадается до свободной IAA в щелочных условиях), индол-3-глицерин (распадается до свободной IAA в щелочных условиях), глюкозинолаты, такие как индол-3-илметил-глюкозинолат (глюкобрассицин), 4-гидроксииндол-3-илметил-глюкозинолат (4-гидроксиглюкобрассицин), 1-ацетил-индол-3-илметил-глюкозинолат (1-ацетил-глюкобрассицин), 1-метоксииндол-3-илметил-глюкозинолат (неоглюкобрассицин), 4-метоксииндол-3-илметил-глюкозинолат (4-метоксиглюкобрассицин), 1 -сульфо-индол-3-илметил (глюкобрассицин-1-сульфат), которые превращаются в производные индола под действием мирозиназ (тиоглюкозидаз).
В большинстве случаев производные IAA предпочтительно могут превращаться в свободную IAA в одну стадию путем либо химического синтеза, либо ферментативной конверсии. Примерами таких производных являются индол-3-ацетальдегид (IAAld), который может превращаться в свободную IAA под действием IAAld оксидазы (AAO1), или индол-3-ацетонитрил (IAN), который может превращаться в свободную IAA под действием нитрилаз NIT1, NIT2 или NIT3 (Bartel et al., J. Plant Growth Regul. (2001) 20:198-216). Альтернативно производные IAA могут превращаться в свободную IAA в две стадии. Примерами таких молекул, в расщеплении которых принимает участие фермент, известный как мирозидаза, является индол-глюкозинолат, индол-3-ацетальдоксим (IAOx) и многие другие предшественники, которые очевидны для квалифицированного специалиста в данной области техники. Альтернативно производные IAA могут превращаться в свободную IAA в три или более стадий.
Таким образом, изобретение относится к композиции корма для животных, содержащей производное IAA, в которой указанное производное может превращаться в свободную IAA более чем в 3 стадии, предпочтительно - в 3, более предпочтительно - в 2 и наиболее предпочтительно - в 1 стадию.
Квалифицированному специалисту в данной области техники очевидно, что доза производного IAA в корме для животных должна регулироваться с тем, чтобы обеспечить такие концентрации свободной IAA в организме животных, которые соответствуют приведенным здесь диапазонам концентраций свободной IAA. Это можно объяснить теми превращениями, которые большей частью осуществляются не полностью, и потерями в процессе химических преобразований. Поэтому концентрации производных лучше всего устанавливать эмпирическим путем; в этом отношении весьма полезной может стать экспериментальная методика, описанная в примере 7. Таким образом, в контексте описания какая-то определенная концентрация свободной IAA или ее производного означает такую концентрацию свободной IAA или такую концентрацию ее производного, которые обеспечивают в итоге эту конкретную концентрацию свободной IAA в организме животного. Квалифицированному специалисту в данной области техники это понятно, и он знает, как определить правильные концентрации производных с помощью приведенных в описании сведений.
Свободная IAA имеется в продаже как промышленный продукт. Она может быть синтезирована химическим путем или может быть получена биологическим путем. Продуцирующие IAA микроорганизмы широко распространены в природе. Известны дрожжи, грибы и многие бактерии, а также растения, которые превращают предшественников IAA в свободную IAA. В дополнение к превращению L-триптофана под действием бактерий, в литературе широко описаны также независимые биохимические механизмы превращения L-триптофана в свободную IAA (J. Plant Growth Regul. (2001) 20:198-216).
Хорошо известными бактериями, способными к образованию свободной IAA, являются Azospirillum brasilense (AB). К концу фазы роста в процессе нормальной ферментации AB способны превращать L-триптофан в свободную IAA. Чтобы повысить эффективность этого превращения, можно добавить в питательную среду небольшое количество синтетической свободной IAA. Через механизм обратной реакции AB увеличивает превращение L-триптофана в свободную IAA.
Конечная концентрация свободной IAA порядка 1 грамм/литр бульона с культурой достигается легко, однако можно достигнуть и более высоких ее концентраций в зависимости от вида применяемых микроорганизмов.
По окончании ферментации микроорганизмы могут подвергаться лизису, а порошок, обогащенный свободной IAA, может быть получен распылительной сушкой или каким-либо другим удобным способом сушки бульона с культурой. Могут использоваться и другие технологии для частичного или полного удаления жидкости.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Пример 1: Источник свободной IAA
Свободную IAA или ее производное можно получить из любого промышленного источника. Альтернативно свободную IAA можно получить микробиологическим путем.
С этой целью Azospirillum brasilence Sp7 (ATCC) выращивали на агаре в специальной пробирке для выращивания микроорганизмов. Штамм выращивали на LB среде при 28°С в течение ночи при 175 об/мин. К культуре добавляли глицерин в количестве до 10%, перемешивали, распределяли по криоампулам Nalgene и замораживали при - 80°С. Исходные маточные культуры хранили при - 80°С в криоампулах.
Для приготовления посевной культуры A. brasilence одну из маточных культур (от 1,2 до 1,8 мл) размораживали, добавляли к 1 л среды LB и выращивали в течение примерно 20 ч при 28°С и 175 об/мин до оптической плотности (OD620 нм) примерно 2,5.
Ферментер на 10 литров ополаскивали водой и калибровали рН электрод. Готовили девять литров среды LB, к которым добавляли 1 г/л L-триптофана и 0,1 г/л свободной IAA. Среду наливали в ферментер вместе с 2 мл противовспенивающего средства. Ферментер стерилизовали в течение 30 мин при 121°С. После охлаждения до 28°С калибровали O2-щуп с применением N2 и O2, насыщение воздухом составило 0 и 100% соответственно.
Посевную культуру переносили в ферментер. Ферментацию осуществляли при следующих параметрах: скорость вращения мешалки 400 об/мин; температура 28°С; аэрация 0,75 Nl/мин; рН 7.
Спустя 15 мин отбирали образец для измерения OD620 нм и контроля рН. Образцы отбирали через определенные интервалы времени для количественной оценки роста A. brasilence. Когда скорость роста снижалась, добавляли дополнительное количество среды, чтобы обеспечить образование достаточного количества биомассы для продуцирования свободной IAA. Установлено, что продуцирование свободной IAA начиналось по окончании активной фазы роста и продолжалось в течение длительного периода времени. За динамикой концентрации свободной IAA следили с помощью метода LC-MS (жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии). Когда концентрация свободной IAA достигла уровня примерно 1 г/л, ферментацию заканчивали, клетки собирали и подвергали лизису в не струйном гомогенизаторе при давлении примерно 1400 бар. Оставшийся супернатант и лизированные клетки стерилизовали и сушили распылительной сушкой с получением требуемой композиции.
Пример 2: Увеличение скорости роста медленно растущих поросят с помощью свободной IAA
Испытание проводилось на хорошо оборудованной ферме, на которой содержалось 1000 голов свиноматок породы Dutch Land. Хотя ферма работала хорошо, ее технические показатели не были оптимальными. Существовали потенциальные проблемы со смертностью поросят и скоростью их роста. Было слишком много поросят с отставанием в росте без видимых технических или ветеринарных причин. Чистой патологии на ферме выявлено не было.
В 1 день испытания поросят произвольно разделили на три группы. В первую (контрольную) группу вошли нормальные, хорошо растущие поросята. В группу В вошли 78 отстающих в росте поросят, все они получали свободную IAA. В группу Х вошли 52 отстающих в росте поросенка, которые не получали свободной IAA.
Группа В получала свободную IAA вместе с кормом, начиная с 5 дня испытания.
Корм для группы В готовили путем предварительного смешивания свободной IAA с дектрозой с последующим перешиванием полученной смеси с кормом. С этой целью 4 грамма чистой свободной IAA (Aldrich) смешивали с 96 граммами декстрозы и полученную смесь диспергировали затем в корме. Поросята группы В получали дозу 500 мкг свободной IAA/кг живой массы/сутки, что соответствовало 12,5 мг 4% смеси свободной IAA с декстрозой/кг живой массы/сутки.
Поросят отнимали от свиноматок за два дня до начала испытания. На 5 день испытания и по окончании испытания в каждой группе брали образцы крови для измерения IGF-1. Два бокса (13 поросят) групп В и Х взвешивали на 5 день испытания и по окончании испытания. Количественную оценку IGF-1 проводили с использованием иммунорадиометрической пробы (IRMA)(DSL-5600 ACTIVE™, DSL, Germany GmbH, Germany). Вариабельность внутренних и концевых участков пробы была следующей: 4,0% и 9,2% для GH; 3,0% и 1,5% для IGF-1.
Уже спустя одну неделю испытания фермер заметил четко выраженное различие между группой В и группой X. Поросята в группе В выглядели лучше, с хорошо налитым брюшком, лучше стал и внешний вид поросят, чем в группе X. Это феномен становился все более выраженным по мере продолжения испытания. В группе В становилось все меньше отстающих в росте поросят, их кожа и волосяной покров выглядели намного лучше.
В 1 день испытания различий в уровне IGF-1 между 3 группами не отмечалось (таблица 1). Уровень IGF-1 был низким - от 0,8 до 13,1 при среднем 4,6. Не наблюдалось видимых различий между (хорошо растущей) контрольной группой и (плохо растущими) группами Х и В, что, вероятно, объяснялось стрессом вследствие отъема от свиноматок.
На 26 день испытания уровень IGF-1 вновь измеряли. На этот раз в группе В он был на уровне IGF-1 здоровой контрольной группы (25,3 против 23,6 наномолей/л) и заметно выше, чем в группе X, не получавшей свободной IAA (17,2 наномолей/л).
Таблица 1
  Измерение IGF-1 [наномолей/л]
  День 1 День 26
Контрольная группа    
1 0,8 14
2 4,3 16,6
3 7,9 25,4
4 6,1 30,3
5 3,9 31,7
Всего 23 118
Средний уровень 4,6 23,6
     
Группа В, получавшая свободную IAA    
1 3 25,2
2 2,7 28,9
3 6,1 25,5
4 5,3 29,9
5 5,7 16.9
Всего 22,8 126,4
Средний уровень 4,56 25,28
     
Группа X, не получавшая свободной IAA    
1 2,9 11,3
2 4,3 21,6
3 1,6 погибли
4 13,1 20,8
5 1,3 15,1
Всего 23,2 68,8
Средний уровень 4,64 17,2
Поросята бокса В 3 L (левый) в среднем весили на 850 граммов больше, чем их соседи из бокса Х 4 L (левый). Поросята бокса В 3 R (правый) в среднем весили столько же, сколько их соседи из бокса Х 4 R (правый), но на 310 граммов меньше, чем в начале испытания. В среднем группа, получавшая свободную IAA (боксы, которые взвешивались), прибавила в весе почти на 0,5 кг за период 21 день (таблица 2).
Таблица 2
Бокс Масса (кг) на 5 день   Масса (кг) на 26 день   Привес (кг)
  Всего (кг) В среднем Всего (кг) В среднем В среднем
B 3L 86(n=13) 6,62 150(n=11) 13,64 7,02
B 3R 88(n=13) 6,77 167(n=13) 12,85 6,08
X 4L 80(n=12) 6,67 141(n=11) 12,82 6,15
X 4R 92 (n=13) 7,08 171(n=13) 13,15 6,08
После прекращения дачи свободной IAA поросята из группы В по своим характеристикам превосходили поросят группы X. Поросята из группы В начали выглядеть лучше, чем группа, не получавшая свободной IAA, и росли лучше, чем группа, не получавшая свободной IAA. Эти характеристики четко коррелировали с повышенным уровнем IGF-1 в группах, получавших свободную IAA.
Результаты настоящего испытания подтверждают, что одноразовая дача 500 мкг свободной IAA/кг живой массы/сутки на протяжении 14-21 дней эффективно восстанавливает уровень IGF-1 у поросят с отставанием в росте и способствует их росту до уровня нормальных хорошо развитых поросят. В результате такого лечения поросята набирают недостающую массу и хорошо развиваются в течение всего периода откорма без необходимости продолжения указанного лечения.
Пример 3: Увеличение роста здоровых кур-несушек с помощью свободной IAA
В настоящем примере нормально растущей птице давали свободную IAA. Для испытания отобрали кур-несушек в возрасте 10 недель, которых разбивали на две группы по десять кур в каждой:
- группа GB: 10 нормально развитых кур, не получавших и
- группа GNA: 10 нормально развитых кур, получавших свободную IAA.
Птице GNA-группы принудительно скармливали ежедневно капсулу с 400 мкг свободной IAA/кг живой массы/сутки, что соответствовало 10 мг 4% смеси свободной IAA с декстрозой/кг живой массы/сутки. Лечение продолжали до тех пор, пока куры не начали нестись. Обе группы взвешивали каждую неделю.
Начиная с первой недели, куры в группе, получавшей свободную IAA, стали значительно прибавлять в весе по сравнению с группой, не получавшей свободной IAA. Увеличение привесов было постоянным в первые четыре недели испытания. Группа GNA примерно на 2 недели опередила нормальный график выращивания птицы.
Последние две недели эксперимента были очень стрессовыми для птиц, поскольку было очень жарко, и птиц вакцинировали против ILT.
Таблица 3
Неделя Группа GB Группа GNA
  Средняя масса (г) Средний прирост массы (г) Средняя масса (г) Средний прирост массы (г)
1 690,5 - 740 -
2 802 111,5 883 143
3 878 76 996 113
4 995 117 1095 99
5 1098 103 1222 127
Общий прирост массы(г) - 407,5 - 482
Прибавка массы уже спустя одну неделю служила явным признаком того, что свободная IAA оказала полезное действие на скорость роста обычных кур. Можно сделать вывод, что свободная IAA оказывает полезное действие на рост нормальной птицы и что свободная IAA способна ускорять обычный процесс выращивания и давать более сильных птиц к концу периода выращивания. Спустя 5 недель испытания птицы, получавшие свободную IAA вместе с кормом, были в среднем на 18% тяжелее, чем контрольная группа, которая не получала свободной IAA.
Пример 4: Улучшение показателей плохо растущих кур-несушек с помощью свободной IAA
Плохой рост кур-несушек представляет большую проблему при их выращивании. В настоящем примере плохо растущим птицам давали свободную IAA. Поголовье птицы на контрольной ферме не показывало равномерного роста: примерно 10-15% птиц отличались очень низкой скоростью роста.
Отобрали выращиваемых кур-несушек в возрасте 10 недель и разбили их на три группы по десять птиц в каждой:
- группа GB: 10 нормально растущих кур, не получавших свободную IAA,
- группа SB: 10 плохо растущих кур, не получавших свободную IAA,
- группа SNA: 10 плохо растущих кур, получавших свободную IAA.
Птицам группы, получавшей свободную IAA, ежедневно насильно скармливали капсулу с 400 мкг свободной IAA/кг живой массы/сутки, что соответствовало 10 мг 4% смеси свободной IAA с декстрозой/кг живой массы/сутки. Лечение продолжали до тех пор, пока куры не начали нестись. Различные группы взвешивали каждую неделю.
Начиная с первой недели, куры в SNA группе стали значительно прибавлять в весе по сравнению с SB группой, не получавшей свободной IAA. Увеличение привесов было постоянным в первые четыре недели испытания. Группа SNA примерно на 2 недели опередила нормальный график выращивания птицы и спустя несколько недель превзошла по своим показателям нормально растущих кур, не получавших свободной IAA.
Последние две недели эксперимента были очень стрессовыми для птиц, поскольку было очень жарко, и птиц вакцинировали против ILT.
Таблица 4
Неделя Группа GB Группа SB Группа SNA
  Средняя масса (г) Средний прирост массы (г) Средняя масса (г) Средний прирост массы (г) Средняя масса (г) Средний прирост массы
(г)
1 690,5 - 498,5 - 489,5 -
2 802 111,5 585 86,5 598 108,5
3 878 76 685 100 718 120
4 995 117 790 105 885 167
5 1098 103 907 117 995 110
Общий прирост массы(г) - 407,5 - 408,5 - 505,5
Прибавка массы уже спустя одну неделю служила явным признаком того, что свободная IAA оказывает полезное действие на скорость роста кур с дефицитом роста. Группа SNA показала наибольший прирост массы в ходе периода испытания. Можно сделать вывод, что свободная IAA может с успехом использоваться в лечении кур с дефицитом роста с тем, чтобы они набрали "недостающий" рост.
Можно также сделать заключение, что свободная IA, по-видимому, не индуцирует у кур сопротивляемости к ее режиму действия при дозировке 400 мкг свободной IAA/кг живой массы/сутки.
Таким образом, результаты настоящего примера указывают на то, что с помощью свободной IAA можно довести плохо растущих кур до нормального уровня роста при их выращивании и предупредить потери птицы в условиях нормального птицеводства и что свободная IAA может давать более тяжелых птиц к концу периода выращивания.
Пример 5: Улучшение состояния поросят, зараженных вирусом репродуктивного и респираторного синдрома (PRRSV), с помощью свободной IAA
Настоящий эксперимент проводился на поросятах породы Belgian Land с PRRSV в анамнезе. Поросят отлучили от свиноматок в возрасте четырех недель и распределили по загонам по двенадцать голов в каждом. Уровень IGF-1 у поросят трех различных групп определяли в возрасте пяти недель.
Группа Р
В этой группе находились поросята с большими проблемами. Они плохо выглядели, имели низкую массу, плохой цвет кожи и некоторые из них были инфицированы Staphylococcus. По твердому убеждению фермера и ветеринара эти поросята не способны были выжить до конца цикла откорма. Образцы крови брали произвольно у пяти из двенадцати поросят.
Таблица 5
Животное IGF-1 [наномолей/л] в 1 день
Поросенок 1 2,3
Поросенок 2 <0,5
Поросенок 3 <0,5
Поросенок 4 2,0
Поросенок 5 1,8
Результаты таблицы 5 указывают на тяжелое нарушение иммунной системы, о чем свидетельствует низкий уровень IGF-1. Четкая корреляция существует между плохими ростом и состоянием здоровья и концентрацией IGF-1. Каждое животное массой примерно семь кг получало 125 мг композиции с 4% свободной IAA, содержащей 5 мг свободной IAA и 120 мг NaCl и WPC 70 (сывороточно-белковый концентрат), в течение периода десять дней. Продукт скармливался через кормушку в смеси с жидким кормом. Все поросята потребляли корм из одной и той же кормушки. Указанная доза соответствует лечению с дачей 715 мкг свободной IAA/кг живой массы/сутки.
Спустя десять дней лечения все двенадцать поросят были живыми, и их состояние резко улучшилось. Все они стали приятного розового цвета, жесткая щетина отсутствовала, уши приобрели нормальное положение, поросята больше не страдали от инфекции Staphyhcoccus. Они очень много прибавили в весе, объем их мышц увеличился, и они значительно приблизились к среднему уровню остальных "нормальных" поросят из своего помета. Теперь налицо были все внешние признаки хорошего состояния здоровья.
Спустя десять дней брали образцы крови у пяти произвольно выбранных поросят и определяли в них концентрации IGF-1. К размерам животных добавляли код (К = малый размер; N = нормальный; Z = крупный).
Таблица 6
Животное IGF-1 [наномолей/л] на 10 день
Поросенок PN 0,8
Поросенок РК <0,5
Поросенок PZ 4,2
Поросенок РК <0,5
Поросенок PN <0,5
Резкое улучшение здоровья, массы и внешнего вида поросят не отразилось в уровне IGF-1 в крови. Средний уровень IGF-1 не увеличился в течение первых 10 дней испытания. Авторы настоящей заявки предполагают, что в этот период весь дополнительно образующийся IGF-1 расходуется на увеличение роста. Тем более что отмечена тесная связь между индивидуальной массой и уровнем IGF-1.
Спустя 10 дней прекратили лечение свободной IAA, и животных перевели на обычный рацион. Спустя следующие три недели вновь отбирали образцы крови у 7 произвольно выбранных поросят из группы.
Таблица 7
Животное IGF-1 [наномолей/л] на 31 день
Поросенок 1 30,0
Поросенок 2 23,4
Поросенок 3 65,1
Поросенок 4 13,7
Поросенок 5 60,1
Поросенок 6 36,9
Поросенок 7 55,6
Эти результаты четко показывают, что образование IGF-1 у поросят в этот период значительно увеличилось, хотя лечение прекратилось.
Можно сделать вывод, что лечение свободной IAA резко улучшило состояние проблемных поросят. Их иммунная система поборола инфекцию Staphylococcus. Это улучшение произошло не сразу (спустя 10 дней) и отразилось в концентрации IGF-1 в сыворотке крови, однако спустя три недели после прекращения лечения уровень IGF-1 увеличился до (почти) нормального уровня.
Группа R
Поросята этой группы выглядели лучше остальных. Они получали специальный предстартерный корм перед отъемом. Произвольно отбирали пять поросят и определяли уровень IGF-1 в крови у них (таблица 8).
Таблица 8
Животное IGF-1
[наномолей/л] в 1 день
Поросенок 1 4,3
Поросенок 2 1,0
Поросенок 3 7,3
Поросенок 4 22,2
Поросенок 5 14,7
Специальный предстартерный корм, по-видимому, способствовал повышению уровня IGF-1 в этой группе. Начиная с 1 дня, эти поросята получали обычный рацион из промышленного стартерного корма с добавлением такой же дозы свободной IAA, что и в группе Р. Группа R росла нормально. Не отмечено никаких конкретных признаков. На 10 день отбирали образцы крови у шести произвольно выбранных поросят.
Таблица 9
Животное IGF-1 [наномолей/л] на 10 день
Поросенок RK 11,4
Поросенок RN 11,4
Поросенок RN 32,6
Поросенок RZ 18,7
Поросенок RK 9,8
Поросенок RZ 10,4
Средняя концентрация IGF-1 в группе R увеличилась за две недели с 9,9 наномолей/л до 15,72.
Группа Т
В эту группу вошли нормально выглядевшие поросята. Они получали обычный стартерный корм для поросят перед отъемом.
Таблица 10
Животное IGF-1 [наномолей/л] в 1 день
Поросенок 1 2,7
Поросенок 2 <0,5
Поросенок 3 0,8
Поросенок 4 0,5
Поросенок 5 3,5
Поросята этой группы имели нормальный рост, но несколько хуже, чем в группе R. Это также отразилось в пониженном уровне IGF-1.
Эти поросята содержались на первоначальном стартерном корме для поросят с добавлением такой же дозы свободной IAA, что и в группах Р и R. Группа Т также росла нормально без каких-либо конкретных симптомов. Образцы крови брали у 5 произвольно выбранных поросят и определяли в них концентрацию IGF-1.
Таблица 11
Животное IGF-1 [наномолей/л] на 10 день
Поросенок TZ 10,5
Поросенок TN 6,0
Поросенок TN 3,1
Поросенок TN 10,9
Поросенок TZ 16,3
Средняя концентрация IGF-1 в этой группе увеличилась за 10 дней с 1,6 до 9,36 наномолей.
Пример 6: Улучшение состояния поросят с дефицитом роста, получавших свободную IAA в составе предстартерного корма
Участвовавшими в испытании было признано, что животные с более низкой массой в начальный период жизни имели пониженные показатели и в течение всего периода выращивания. Разницу в раннем росте можно в значительной мере объяснить различиями в индивидуальной чувствительности к стрессу и/или инфекциям. Настоящий эксперимент был построен таким образом, чтобы можно было изучить действие свободной IAA на скорость роста здоровых, но плохо растущих поросят в ранний период жизни.
Тест проводился на крупной промышленной ферме с поголовьем свиноматок 1400 голов, от которых были отобраны плохо растущие поросята. Отобранные поросята не страдали никаким специфическим заболеванием; результаты проводившегося на ферме теста поросят на антитела против PRRS (свиноматок вакцинировали против PRRS) были отрицательными. Из группы 600 поросят отобрали 39 поросят в возрасте 21 день за 7 дней до отъема. Еще до отъема от 3 свиноматок этих поросят произвольно разделили на 3 группы. Две группы поросят получали свободную IAA в составе предстартерного корма в период после опороса в дозе 500 мкг свободной IAA/кг живой массы/сутки. Спустя 14 дней после отъема свободную IAA добавляли для этих двух групп в стартерный корм в такой же дозе. Количество свободной IAA, добавляемое в корм, определялось на основе оценки массы животных и потребления корма. Третья группа получала такой же корм, но без добавления свободной IAA.
Животных взвешивали после отъема и спустя 14 дней и следили за смертностью. Динамика массы трех групп представлена в таблице 12.
Таблица 12
День Число животных в каждой группе Средняя масса (кг) Средний привес (г/сутки)
28 день (отъем) 42 день
Группа 1, контроль 16 4,31 5,7 99
Группа 2, получавшая свободную IAA 12 3,35 5,0 117
Группа 3, получавшая свободную IAA 11 4,22 6,2 141
Группы, получавшие свободную IAA, имели лучшие показатели, чем контрольная группа: в обеих группах 2 и 3 привесы были выше, чем в контрольной группе. Свободная IAA четко улучшила показатели плохо растущих поросят. В контрольной группе 2 животных погибли, в то время как в группах, получавших свободную IAA, - ни одного.
Плохо растущие поросята (низкорослые) часто выбраковываются из производства из-за плохих показателей и необходимости высоких затрат на лечение. Лечение свободной IAA может внести свой вклад в спасение этих животных, снижение затрат на их лечение и улучшение показателей и экономичности фермы.
Пример 7: Влияние различных концентраций свободной IAA на африканского сомика
В настоящем испытании использовали 360 особей африканского сомика (Clarias gariepinus) примерно 30 граммов каждая. Спустя одну неделю после доставки рыбу произвольно распределяли по 12 идентичным аквариумам по 30 рыб в каждом аквариуме. Температура воды поддерживалась на уровне 25°С, световой день длился 12 часов, после чего рыб выдерживали 12 часов в отсутствие света. Циркуляция воды составляла 2 литра/аквариум/час; объем воды в каждом аквариуме адаптировали к биомассе. Для привыкания к корму рыб кормили основным кормом в течение двух недель до начала испытания.
Были сформированы четыре группы, каждая из которых состояла из 90 рыб, распределенных по 3 аквариумам. Одна группа не получала свободной IAA и служила контролем. Другие три группы получали свободную IAA в трех различных дозах, как указано в таблице 13. Корм готовили смешиванием свободной IAA с основным кормом в концентрациях, указанных в таблице 13. Ежедневно рыбам давали фиксированное количество корма, соответствующее 2,5% биомассы.
Таблица 13
Группа Скармливаемый корм (мг свободной IAA/кг корма) Доза на основе фактического потребления корма 2,5% от живой массы (мкг свободной IAA/кг живой массы/сутки)
1 0 0
2 40 1360
3 16 544
4 6,4 218
Период испытания длился пять недель, каждую неделю рыб взвешивали. Средний рост в течение всего периода испытания указан ниже в таблице 14.
Таблица 14
Группа Доза (мкг свободной IAA/кг живой массы/сутки) Средний рост (г/день)
1 0 4,96
2 1360 5,02
3 544 4,97
4 218 5,31
Результаты показывают, что группа 4 (доза свободной IAA - 218 мкг /кг живой массы/сутки) дала четкое и значительное улучшение на 7,1% перед контролем при одном и том же потреблении корма. С учетом того, что вся рыба получала точно одинаковое количество корма, это означает, что и скорость конверсии корма улучшилась до такого же уровня. Для рыбной промышленности это является существенным увеличением и отражает потенциал свободной IAA в стимуляции роста здоровой рыбы. Повышенные дозы не показали четко выраженной положительной или отрицательной ответной реакции по сравнению с контролем. Таким образом, можно сделать заключение, что оптимальная доза для такого вида лечения должна определяться эмпирическим путем.
Пример 8: Предпочтительные стандартные смеси IAA
Готовили стандартную 4% смесь свободной IAA для последующего приготовления основной кормовой добавки. С этой целью свободную IAA смешивали с 94% протамила и 2% дрожжевого экстракта. Из этой стандартной смеси 1,25% вводили в кормовую добавку, что более подробно указывается ниже в таблице 15.
Таблица 15
Соединение % Кг
4% IAA (резерв) 1,25 0,625
Fe-сульфат 0,5 0,25
Протамил 5 2,5
Сывороточнобелковый концентрат WPC 35 45 22,5
Витамин С 2,5 1,25
Мальтодекстроза 45,55 22,775
Витамин Е 0,2 0,1
Итого 100 50
Кормовая добавка согласно таблице 15 может вводиться в соответствующих количествах в корм для животных для обеспечения приема животным требуемой дозы. Совершенно очевидно, что концентрация ее в корме может варьировать в зависимости от суточного потребления корма животным, а также от массы животного. Для обеспечения получения животным с массой 10 кг суточной дозы 500 мкг свободной IAA на кг живой массы 10 граммов смеси таблицы 15 могут смешиваться с количеством корма, которое животное потребляет в сутки.

Claims (27)

1. Кормовая композиция для увеличения скорости роста животного, включающая кормовой материал и более 240 мкг свободной IAA (индолилуксусной кислоты) или ее производного на килограмм кормовой композиции, в которой указанное производное выбирается из группы, состоящей из 4-гидрокси-IAA, 4-метокси-IAA, 5-гидрокси-IAA, 5-метокси-IAA, 6-гидрокси-IAA, 6-метокси-IAA, 7-гидрокси-IAA, 7-метокси-IAA и соединение, которое может превращаться в свободную IAA в 3, предпочтительно в 2 и более предпочтительно в 1 стадию.
2. Композиция корма по п.1, содержащая до 40 г свободной IAA или ее производного на килограмм кормовой композиции.
3. Композиция корма по п.1, обеспечивающая от 100 до 1000 мг свободной IAA или ее производного на килограмм живого веса животного в день.
4. Композиция корма по п.1, дополнительно содержащая фермент, способный превращать производное IAA в свободную IAA.
5. Композиция корма по любому из пп.1-4, изготовленная в виде пеллетов, муки, зерен, экструдированных или воздушных зерен, таблеток, порошка или пилюль.
6. Способ увеличения скорости роста животного, не относящегося к человеческому роду, включающий кормление указанного животного эффективным количеством кормовой композиции по любому из пп.1-5.
7. Способ улучшения эффективности корма животного, не относящегося к человеческому роду, включающий кормление указанного животного эффективным количеством кормовой композиции по любому из пп.1-5.
8. Способ скорости конверсии корма животного, не относящегося к человеческому роду, включающий кормление указанного животного эффективным количеством кормовой композиции по любому из пп.1-5.
9. Способ повышения иммунитета животного, не относящегося к человеческому роду, включающий кормление указанного животного эффективным количеством кормовой композиции по любому из пп.1-5.
10. Применение свободной IAA или ее производного, выбираемого из группы, состоящей из 4-гидрокси-IAA, 4-метокси-IAA, 5-гидрокси-IAA, 5-метокси-IAA, 6-гидрокси-IAA, 6-метокси-IAA, 7-гидрокси-IAA, 7-метокси-IAA, и соединения, которое может превращаться в свободную IAA в 3, предпочтительно в 2 и более предпочтительно в 1 стадию, для приготовления кормовой композиции для повышения иммунитета у животных, не относящихся к человеческому роду, нуждающихся в проведении такого лечения.
11. Применение по п.10 для повышения уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) в сыворотке крови.
12. Применение по п.10 для животных, имеющих пониженный уровень IGF-1.
13. Применение по любому из пп.10-12 для животных, имеющих дефицит роста и/или ослабленную иммунную систему.
14. Применение композиции по любому из пп.1-5 для стимуляции роста животных при необходимости проведения такого лечения.
15. Применение по п.14 для повышения уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) в сыворотке крови.
16. Применение по п.14 для животных, имеющих пониженный уровень IGF-1.
17. Применение по любому из пп.14-16 для животных, имеющих дефицит роста и/или ослабленную иммунную систему.
18. Применение композиции по любому из пп.1-5 для повышения иммунитета у животных при необходимости проведения такого лечения.
19. Применение по п.18 для повышения уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) в сыворотке крови.
20. Применение по п.18 для животных, имеющих пониженный уровень IGF-1.
21. Применение по любому из пп.18-20 для животных, имеющих дефицит роста и/или ослабленную иммунную систему.
22. Способ приготовления кормовой композиции по любому из пп.1-5, включающий добавление более 240 мкг свободной IAA или ее производного в кормовой материал, согласно которому указанное производное выбирается из группы, включающей 4-гидрокси-IAA, 4-метокси-IAA, 5-гидрокси-IAA, 5-метокси-IAA, 6-гидрокси-IAA, 6-метокси-IAA, 7-гидрокси-IAA, 7-метокси-IAA и соединение, которое может быть превращено в свободную IAA в 3, предпочтительно в 2 и более предпочтительно в 1 стадию.
23. Способ выращивания животных, не относящихся к человеческому роду, включающий:
а) смешивание более 240 мкг свободной IAA или ее производного с кормовым материалом с целью получения композиции корма по любому из пп.1-5, пригодной для конкретных видов животных,
б) кормление указанных видов животных указанной кормовой композицией.
24. Способ увеличения скорости роста здоровых и нормально растущих животных, согласно которому кормовая композиция по пп.1-5 вводится животному для обеспечения дневного потребления свободной IAA в количестве от 25 до 1000 мкг на килограмм живого веса животного в день.
25. Способ по п.24, согласно которому дневное потребление составляет от 150 до 500 мкг на килограмм живого веса животного в день.
26. Способ увеличения скорости роста животных с дефицитом роста, согласно которому кормовая композиция по пп.1-5 вводится животному для обеспечения дневного потребления свободной IAA в количестве от 50 до 1000 мкг на килограмм живого веса животного в день.
27. Способ по п.26, согласно которому дневное потребление составляет от 400 до 1000 мкг на килограмм живого веса животного в день.
RU2006114743/13A 2003-10-03 2004-09-28 Композиция корма для животных RU2345552C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EPPCT/EP03/11171 2003-10-03
PCT/EP2003/011171 WO2005039546A2 (en) 2003-10-03 2003-10-03 Use of indoleacetic acid derivatives which increase the serum igf-1 level for the preparation of a therapeutical composition for treatment of various diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006114743A RU2006114743A (ru) 2007-11-10
RU2345552C2 true RU2345552C2 (ru) 2009-02-10

Family

ID=34429223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006114743/13A RU2345552C2 (ru) 2003-10-03 2004-09-28 Композиция корма для животных

Country Status (16)

Country Link
US (2) US9408405B2 (ru)
EP (1) EP1670444B1 (ru)
JP (1) JP4641942B2 (ru)
CN (1) CN1938018B (ru)
AT (1) ATE506948T1 (ru)
AU (1) AU2003273967A1 (ru)
CA (1) CA2541090C (ru)
CY (1) CY1116665T1 (ru)
DE (1) DE60336934D1 (ru)
DK (1) DK1670444T3 (ru)
ES (2) ES2365847T3 (ru)
HK (1) HK1103963A1 (ru)
PT (2) PT1670444E (ru)
RU (1) RU2345552C2 (ru)
SI (1) SI1670444T1 (ru)
WO (1) WO2005039546A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2524634C1 (ru) * 2013-06-25 2014-07-27 Государственное научное учреждение Северо-Кавказский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт (ГНУ СКЗНИВИ) Российской академии сельскохозяйственных наук Способ стимуляции роста птицы

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1667678T3 (da) 2003-10-03 2009-08-24 Veijlen N V Dyrefodersammensætning
DK1670444T3 (da) 2003-10-03 2011-08-22 Veijlen N V Anvendelse af IFG-1-serumniveau forhøjende indoleddikesyrederivater til fremstilling af en lægemiddelsammensætning til behandling af forskellige sygdomme
JPWO2005049006A1 (ja) * 2003-11-21 2007-11-29 味の素株式会社 糖尿病治療剤
PL2118123T3 (pl) 2007-01-31 2016-06-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Stabilizowane peptydy p53 i ich zastosowania
EP2508531B1 (en) 2007-03-28 2016-10-19 President and Fellows of Harvard College Stitched polypeptides
US9063122B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-23 Alfredo Gallegos Biomodulators for treatment or prevention of disease
KR101810698B1 (ko) 2009-06-11 2018-01-25 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 근육 자극제로서의 니아신 및/또는 트라이고넬린
US9790186B2 (en) 2009-07-21 2017-10-17 Trustees Of Dartmouth College Composition and method for prevention, mitigation or treatment of an enteropathogenic bacterial infection
CN108570097A (zh) 2010-08-13 2018-09-25 爱勒让治疗公司 拟肽大环化合物
JP6342808B2 (ja) 2011-10-18 2018-06-13 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド ペプチドミメティック大環状化合物
RU2642299C2 (ru) 2012-02-15 2018-01-24 Эйлерон Терапьютикс, Инк. P53 пептидомиметические макроциклы
JP6450192B2 (ja) 2012-02-15 2019-01-09 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物
SG11201503052RA (en) 2012-11-01 2015-05-28 Aileron Therapeutics Inc Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
US10004718B2 (en) 2012-11-26 2018-06-26 Tohoku University Erythropoietin expression promoter
WO2015095650A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Puretein Bioscience Llc. Methods for treating an animal
KR102265412B1 (ko) * 2014-08-13 2021-06-14 주식회사 엘지생활건강 그라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백, 탄력, 주름개선, 보습 또는 항염증용 화장료 또는 약학 조성물
US10471120B2 (en) 2014-09-24 2019-11-12 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
WO2016100528A1 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Puretein Bioscience Llc. Methods for increasing serum igf-1 in an animal
US10253067B2 (en) 2015-03-20 2019-04-09 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
WO2017035288A1 (en) * 2015-08-27 2017-03-02 Trustees Of Dartmouth College Composition and method for prevention, mitigation or treatment of an enteropathogenic bacterial infection
US20180021326A1 (en) * 2016-07-23 2018-01-25 Paul Edward Stamets Compositions and methods for enhancing neuroregeneration and cognition by combining mushroom extracts containing active ingredients psilocin or psilocybin with erinacines or hericenones enhanced with niacin
US11701348B1 (en) 2016-07-23 2023-07-18 Turtle Bear Holdings, Llc Psilocybin compositions
US20210069170A1 (en) 2016-07-23 2021-03-11 Paul Edward Stamets Tryptamine compositions for enhancing neurite outgrowth
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
AU2019398016A1 (en) * 2018-12-13 2021-07-22 Aim Immunotech Inc. Methods for improving exercise tolerance in myalgic encephalomyelitis patients
WO2020212951A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Compass Pathfinder Limited Methods for treating anxiety disorders, headache disorders, and eating disorders with psilocybin
CN111407884B (zh) * 2019-06-24 2021-12-07 浙江大学 促生长激素释放激素激动剂ghrh-a在制备抗衰老药物中的用途
US20210077591A1 (en) * 2019-09-09 2021-03-18 The University Of Chicago Combination therapy for the treatment of migraines
IL291839A (en) 2019-10-01 2022-06-01 Empyrean Neuroscience Inc Genetic engineering of fungi to modulate tryptamine expression
EP4061359A4 (en) 2019-11-19 2024-04-17 Turtle Bear Holdings, LLC TRYPTAMIN COMPOSITIONS TO INCREASE NEURIT OUTGROUP
KR20240096817A (ko) 2020-05-19 2024-06-26 사이빈 아이알엘 리미티드 중수소화된 트립타민 유도체 및 사용 방법
WO2022047580A1 (en) * 2020-09-01 2022-03-10 Magicmed Industries Inc. Hydroxylated psilocybin derivatives and methods of using
CN112138028A (zh) * 2020-10-10 2020-12-29 南京中医药大学 蟾蜍色胺类物质在制备抗抑郁药物中的应用
CN114870018A (zh) * 2022-05-12 2022-08-09 江南大学 炎症小体nlrp3抑制剂通过抑制神经***炎症在制备治疗阿尔茨海默症药物中的应用
CN115813918B (zh) * 2022-09-30 2024-04-02 中国药科大学 吲哚乙酸在制备抑郁症治疗药物中的应用

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA957281A (en) * 1970-02-03 1974-11-05 Nathan N. Share Pharmaceutical compositions containing indole-3-acetic acid derivatives as a skeletal muscle stimulant
US4025650A (en) 1975-11-24 1977-05-24 Control Drug, Inc. Method and composition for preventing nutritional deficiency
GB1475861A (en) 1976-03-19 1977-06-10 Warner Lambert Co Pharmaceutical composition
GB1535778A (en) 1976-12-06 1978-12-13 Mac Sweeney D Compounds useful in treatment of unipolar depression
JPS60199801A (ja) 1984-03-24 1985-10-09 Masaki Kamata 動物に対する植物成長ホルモンの投与方法
US4687763A (en) 1985-02-25 1987-08-18 Massachusetts Institute Of Technology Composition and method for increasing levels or release of brain serotonin
US4650789A (en) * 1985-10-15 1987-03-17 Commonwealth Medical Corporation Of America Method and composition for increasing production of serotonin
BE1000990A3 (nl) 1987-10-09 1989-05-30 Picanol Nv Inrichting voor het op elkaar aansluiten van onderling verplaatsbare elementen, en transportinrichting die eerstgenoemde inrichting toepast.
GB8727099D0 (en) 1987-11-19 1987-12-23 Cellena Cell Eng A G Compositions containing melantonin/homologues
US4945103A (en) 1989-01-17 1990-07-31 Michael Cohen Method of treating pre-menstrual syndrome
IT1237472B (it) * 1989-10-04 1993-06-07 Polifarma Spa Derivati di acido 3-indolpiruvico, loro procedimento di produzione ed impiego terapeutico.
US5132113A (en) * 1990-10-26 1992-07-21 Maurizio Luca Nutritional composition containing essential amino acids
US5192753A (en) 1991-04-23 1993-03-09 Mcgeer Patrick L Anti-rheumatoid arthritic drugs in the treatment of dementia
WO1993007870A1 (en) 1991-10-18 1993-04-29 Alza Corporation Device for the transdermal administration of melatonin
GB9214419D0 (en) 1992-07-07 1992-08-19 Concannon Peter Biocidal agents
JPH0725838A (ja) * 1993-05-13 1995-01-27 Yotsuba Yuka Kk 疲労の予防または回復のための経口投与剤
JP3541969B2 (ja) 1994-09-29 2004-07-14 東洋紡績株式会社 ベットマット
JP3617102B2 (ja) 1995-01-27 2005-02-02 味の素株式会社 ヒト筋肉疲労の早期回復効果を有するアミノ酸栄養組成物
JPH08308580A (ja) * 1995-05-17 1996-11-26 Takeda Chem Ind Ltd 組換え型ヒトｇｈｒｈレセプター蛋白質、その製造法および用途
EP0766966A3 (en) 1995-09-08 2001-02-28 Eli Lilly And Company Method of treating insulin resistance
FR2741799B1 (fr) * 1995-12-04 1998-01-02 Oreal Utilisation de melatonine dans une composition pour traiter les signes cutanes des etats de fatigue
WO1997025060A1 (fr) * 1996-01-09 1997-07-17 The Institute Of Physical And Chemical Research Compositions d'acides amines
FR2746313B1 (fr) 1996-03-22 1998-04-17 Adir Utilisation de la melatonine et des ligands melatoninergiques pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees a la prevention et au traitement du diabete et des complications diabetiques
US5958964A (en) 1997-02-18 1999-09-28 South Alabama Medical Science Foundation Use of melatonin to prevent cytotoxic effects of amyloid beta protein
DE19739763A1 (de) 1997-09-10 1999-09-23 Franz Uhl Vitamin B3/Niacin zur Behandlung von Krankheiten
US6017946A (en) * 1997-10-08 2000-01-25 Posner; Robert Serotonin containing formulation for oral administration and method of use
WO2000009537A2 (en) 1998-08-14 2000-02-24 Administrators Of The Tulane Educational Fund Compounds having growth hormone releasing activity
CA2343214A1 (en) * 1998-09-03 2000-03-16 Chris Edward Williams Neuroprotection
IL132366A0 (en) 1998-10-15 2001-03-19 Cell Pathways Inc Methods for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions and pharmaceutical compositions containing such compounds
CN1069050C (zh) 1998-12-01 2001-08-01 周旭生 一种治疗糖尿病的中药复方制剂
EP1135123B1 (en) * 1998-12-04 2004-12-29 Neurosearch A/S Use of isatin derivatives as ion channel activating agents
FR2795323B1 (fr) 1999-06-23 2001-11-16 Adir Utilisation de ligands melatoninergiques pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees a la prevention ou au traitement des pathologies du systeme gastrointestinal
CN1088597C (zh) * 1999-10-26 2002-08-07 合肥永生制药有限公司 尿多酸肽组合物及其用途
US20020155163A1 (en) 1999-12-27 2002-10-24 Samuel D. Benjamin Integrated multi-vitamin and mineral combination
US6521659B2 (en) * 2000-03-02 2003-02-18 Institute For Pharmaceutical Discovery, Llc Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor
DE10037773C1 (de) * 2000-08-03 2002-08-22 Hennecke Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von mit Langfasern verstärkten Kunststoff-Formteilen
DE10109798A1 (de) 2001-03-01 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Gesundheitsfördernde Zusammensetzung von Verbindungen
US20030166554A1 (en) * 2001-01-16 2003-09-04 Genset, S.A. Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists
JP2002281914A (ja) * 2001-03-27 2002-10-02 Nishi Nippon Green Kk 魚類、家畜類の栄養活力促進剤の製造方法
US20020147155A1 (en) 2001-04-06 2002-10-10 Foster Warren G. Prevention and treatment of endometriosis with aryl hydrocarbon receptor binding ligands
CN1408397A (zh) 2001-09-26 2003-04-09 北京本元青阳生物科技发展有限公司 含褪黑素和益智中药的组合物
JP2003137808A (ja) * 2001-10-26 2003-05-14 Kakunai Juyotai Kenkyusho:Kk 新規経腸栄養剤の製造法
CA2479671A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-02 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and nicotinic acid for a nicotinic acid derivative
CN1440744A (zh) 2003-02-15 2003-09-10 高景曦 纳米包覆退黑激素复合保健品
WO2004098498A2 (en) 2003-04-28 2004-11-18 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indole acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents
DK1670444T3 (da) 2003-10-03 2011-08-22 Veijlen N V Anvendelse af IFG-1-serumniveau forhøjende indoleddikesyrederivater til fremstilling af en lægemiddelsammensætning til behandling af forskellige sygdomme
DK1667678T3 (da) 2003-10-03 2009-08-24 Veijlen N V Dyrefodersammensætning

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2524634C1 (ru) * 2013-06-25 2014-07-27 Государственное научное учреждение Северо-Кавказский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт (ГНУ СКЗНИВИ) Российской академии сельскохозяйственных наук Способ стимуляции роста птицы

Also Published As

Publication number Publication date
HK1103963A1 (en) 2008-01-04
CN1938018A (zh) 2007-03-28
US9408405B2 (en) 2016-08-09
CA2541090C (en) 2013-04-16
PT1667678E (pt) 2009-08-05
CN1938018B (zh) 2010-09-01
US20160331725A1 (en) 2016-11-17
PT1670444E (pt) 2011-07-29
JP4641942B2 (ja) 2011-03-02
US10716778B2 (en) 2020-07-21
WO2005039546A2 (en) 2005-05-06
ES2365847T3 (es) 2011-10-11
JP2007525405A (ja) 2007-09-06
AU2003273967A8 (en) 2005-05-11
SI1670444T1 (sl) 2011-09-30
ATE506948T1 (de) 2011-05-15
EP1670444A2 (en) 2006-06-21
RU2006114743A (ru) 2007-11-10
WO2005039546A3 (en) 2007-10-04
DK1670444T3 (da) 2011-08-22
CY1116665T1 (el) 2017-03-15
AU2003273967A1 (en) 2005-05-11
DE60336934D1 (de) 2011-06-09
CA2541090A1 (en) 2005-05-06
EP1670444B1 (en) 2011-04-27
ES2326595T3 (es) 2009-10-15
US20080194553A1 (en) 2008-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2345552C2 (ru) Композиция корма для животных
US8883233B2 (en) Animal feed composition
KR101764604B1 (ko) 가축 사료용 첨가물 및 가축용 사료 조성물
WO2011115306A1 (ja) 反芻動物の飼料利用効率改善剤
CN111066972A (zh) 一种提高育肥猪生长性能的饲料及饲养方法
EP2371226A2 (en) Bile salt adjuvant for animals for improving fat utilization efficiency in the bodies of animals, and animal feed comprising same
CN107373132A (zh) 酶制剂生猪配合饲料
EP0063490B1 (en) Lactation improvement method
RU2347807C1 (ru) Штамм escherichia coli - продуцент лизина, способ получения кормовой добавки, содержащей данный штамм, композиция, полученная этим способом, и способ кормления моногастричных животных и птиц
JP2542655B2 (ja) 動物用混合飼料
NL2029094B1 (en) Composition for increasing feed intake
CS201006B2 (en) Fodder and admixture in the fodder
RU2759225C1 (ru) Добавка, содержащая препарат с пробиотической активностью и органические кислоты, к корму для сельскохозяйственных животных и птицы
RU2340204C1 (ru) Способ кормления цыплят-бройлеров
CN113331306A (zh) 基于丝兰提高畜禽生理机能的添加剂及其制备方法、应用
US4666891A (en) Method of stimulating animal growth by administering feed and inosine complex
RU2088109C1 (ru) Премикс
JPS63238020A (ja) 対飼育動物投与用バチルス・ポリミキサ含有剤
JPS58113135A (ja) 家きん成長増強法
JP2008019236A (ja) 飼料添加剤
US5719121A (en) Use of balhimycin as production promoter in animals, and production promoter compositions
Tissopi et al. Effect of feeding probiotics and milk powder supplemented creep ration on the growth performance and efficiency of feed utilization in pre-weaning piglets
Ohorodnichuk et al. Productive parameters of rabbits fed with additives containing lactic and succinic acid, amino acid and vitamins
JP2000004803A (ja) ルーメン発酵調整方法およびルーメン発酵調整用組成物
CN114376079A (zh) 一种牲畜用高吸收型饲料添加剂