JP4641942B2 - ヒトおよび動物におけるigf−1血清レベルの低下と関連した種々の疾患状態の治療用の治療用組成物の製造のための血清中igf−1レベルを増加できる化合物の使用 - Google Patents
ヒトおよび動物におけるigf−1血清レベルの低下と関連した種々の疾患状態の治療用の治療用組成物の製造のための血清中igf−1レベルを増加できる化合物の使用 Download PDFInfo
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Description
実施例1
慢性疲労症候群の治療のおける本発明の組成物の使用
1. 緒言
慢性疲労症候群(CFS)は、適切な医学的診断の不存在下、6か月より長期に存在する疲労感により臨床的に規定される。CFS患者において、その症候学は、非常に広く、神経−認識の問題、筋肉痛、複数の関節痛、頭痛、リフレッシュしない睡眠、労作後の不快、腺症および咽頭炎から成る。比較的高い罹患率(オランダにおける117/100,000の成人)および成功した処置の利用困難さのために、その状態は、医療および経済の双方に関して社会への負担である。この実施例は、CFSの経過に対する本発明の組成物の効果を与える。そのサプリメントは有効成分としてオーキシンを有し、血漿IGF−1濃度を増加させる。
仕事および自由時間の双方にて正常に機能するのを不可能にさせる重篤な疲労病訴を有する25歳〜53歳に異なる8名の女性。全員が、睡眠の極度の必要性を報告し、睡眠が延長されて(12時間を超える時間)さえ、決してリフレッシュしなかった。他のすべての疾患および感染を除外した後、彼女らをすべてCFSにつき分析した。身体診察は、心臓および肺における異常を明らかにしなかった。
数値は、すべて平均SDとして表示した。対応のある観察のためのウイルコクソン符号付順位検定を適用して、各時間ポイントでのホルモン値間の差を示した。p値<0.05の場合、差は有意であると考えられた。
全ての患者が重篤な制限を有し、仕事での高い不参加を生じた。8名の女性すべての仕事への参加および身体活動レベルは、処置前には非常に低かった。2名の患者だけが、1日または1.5日/週で仕事をした。階段に登り散歩に行くような通常の活動が不可能または重い負担であると考えた。しかしながら、処置の既に1か月後に、8名のうちの5名の女性は、1日以上働いたが、すべてが通常の身体的仕事を行なう能力が非常に増加したと述べた。
血漿IGF−BP3値(図1)は経時的に有意に減少した。これは、遊離IGF−1が増加したことを示す。
本発明の組成物は、CFSの経過に明確に影響するようである。これには、血漿IGF−1レベルにおける有意な増加および主要な結合蛋白質(IGF−BP3)の減少を伴う。これは、血液中のその遊離IGF−1濃度(生物学的に活性な画分)が増加したことを意味する。
20名の患者の群での二重盲検試験
次の研究は、二重盲検のプラセボコントロールの設計を有した。20名のCFSの既知の対象を含み、3か月間の本発明の組成物(10mgのIAA、100mgのNaCl、140mgのWPC 70)またはプラセボで処置した。この期間後、プラセボ群の15%に対し、本発明の組成物を受けた対象の54%が、適合させた気分調査表(POMS)により示されたように気分状態において改善した。IGF−1値は、処置群における40%で増加し、プラセボ群において実質的に不変のままであった。
慢性疲労症候群の患者におけるアミノ酸を含む本発明の組成物の二重盲検のプラセボ比較試験
(Holmesおよび/またはFukuda定義による)CFSに苦しむ慢性疲労症候群90名の個人が試験に参加した。彼らは、マイナーな鎮痛剤およびホメオパシー医療以外にいかなる薬物も受けることを許されなかった。ベースライン、第4週および第8週において、IGF−1、IGF−BP3および肝臓テストおよび血液学のごとき安全パラメータを測定した。処置プロトコールは、アミノ酸製剤All-AminoS(Optipharm)と組み合わせた1日4回での本発明の4週間の250mgの組成物(10mg IAA、100mg NaClおよび140mg WPC70)(表3−1)、ならびにアミノ酸製剤と組み合わせた1日2回の本発明の引き続いての4週間の250mgの組成物からなった。主要な効力変数(efficacy variable)は、第4および8週間の処置後に臨床医の広範囲印象スケール(Clinician's Global Impression Scale)(CGI)により測定したCFSにおいてベースラインからの変化であった。
2型糖尿病患者における本発明の組成物の使用
1. 緒言
IGF−Iおよびその結合蛋白質の系は、代謝調節を含めた多数の生理機能を持つ複合系である。この実施例は、2型糖尿病患者におけるその特定の成分の変化について記載することを目的とした。IAAの補足により影響を受けたIGF−IおよびIGF−BP3の血清中濃度の臨床検査および評価を行なった。ある関係が、糖血症制御および血清IGF−Iレベル間で証明され、より不良の制御が、より低いIGF−Iレベルに関連していた。
患者
5名の男性患者の2型糖尿病性が試験に参加した。彼らはすべて、調節するのが非常に難しかった。試験を開始した場合、平均HbAlcは約9.0%であるものであった。患者は他の臨床の問題を持しなかった。また、IgF−BP3/IgF−1比は10を超えなければならなかった。対象の年齢、45歳〜75歳、平均が58歳であった。検討期間は6か月であった。試験の最初、2か月後、4か月、および6か月の終わりにて血液を採取した。以下のパラメーター;IGF−1およびIGF−PB−3をチェックした。また、開始にて、安全パラメータ(肝臓テスト、血液学)を測定した。8週毎にHbAlcを測定した。HbAlcテストは2〜3か月の期間にわたる平均血糖を明らかにする臨床検査である。
全ての対象の合計の完全な作業出力は、繰り返し測定のための2元配置の分散分析で計算し、ホルモン値をウィルコクソン検定で分析した。すべての場合において、<0.05のp値を有意であるとして受け入れた。
1カプセルIAAは、10mg IAA、100mg NaClおよび140mg WPCを含有した。
第1および第2月
IAA 朝にて 1mg(1カプセル)
昼にて 1mg(1カプセル)
夕にて 1mg(1カプセル)
第3および第4月
IAA 朝にて 1mg(1カプセル)
夕にて 1mg(1カプセル)
第5および第6月
IAA 朝にて 1mg(1カプセル)
すべての対象で、平均IGF−1レベルは、6か月後に10.8nmol/1から14.110.8nmol/1まで増加した(表4−1)。全ての対象は、10を超える比で開始した。開始において、平均は10.6であった。6か月後に、その比は6.8であった(表4−2)。HbAlcは、9.0から6.7%に減少した(表4−3)。
患者は治療後に良好に感じた。
一般的な老化問題を有する個人の処置についての本発明の使用
疲労、鬱病、集中力の問題、ストレス(燃え尽き)および体調不良(bad shape)に苦しむ180名の個人が試験に参加した。他の薬物適用は試験から除外した。処置期間は6か月である。また、彼らは、いずれの薬物も受けることを許されなかった。ベースライン、開始、1か月、2か月および3か月後に、IGF−1、IGF−BP3および安全パラメータ(肝臓テスト、血液学)を測定した。毎月、IGF−1およびIGF−BP3をチェックした。処置プロトコールは、朝および夕のいずれかに本発明の調製物の3ヶ月の(75mg アクリジン(acclydin)、3.75mg IAAに対応する)1サチェット(sachet)よりなった。
個人は、以下の群に分けた:
A 30〜45歳 本発明の30個のサチェット
30個のプラセボ
4. 個人は重大な/重要な病訴を持っていた。
3. 個人は考慮すべき病訴を持っていた
2. 個人は中程度の病訴を持っていた
1. 個人は病訴をほとんど持っていなかった
0. 個人は全く病訴を持っていなかった
4: 個人はほとんど活動を行わなかった
3: 個人はあまり活動を行なわなかった:
2: 個人は中程度の活動を行なった
1: 個人はかなりの活動を行なった
0:個人は彼/彼女が欲した全ての活動を行なった
1名の対象からの全試料はアッセイ内変動を回避するための同一試行において分析した。GHは、化学発光キット(Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, CA, USA)でアッセイした。IGF−1およびIGF−BP3の定量は、イムノラジオメトリックアッセイ(IRMA)(DSL−5600 ACTIVE、DSL、Germany GmbH、Germany)を用いて行った。アッセイ内およびアッセイ間の分散は:GHについて4.0%および9.2%;IGF−1について3.0%および1.5%およびIGF−BP3について4.4%および6.6%であった。
全ての対象の合計の作業出力は、繰り返し測定のための2元配置の分散分析で計算し、ホルモン値はウィルコクソン検定で分析した。すべての場合に、<0.05のp値を有意であるとして受け入れた。
IgF−1濃度
群A
本発明の組成物を与えた群において、IgF−1レベルは、3ヶ月の期間にわたり約19%統計的に増加した(表5−1)。ポイント0(試験開始)にて、そのレベルは25.1nmol/1の平均値を有した。ポイント3(試験終了)にて、IgF−1レベルは、29.9nmol/lの平均を有した。
本発明の組成物を与えた群において、IgF−1レベルは3か月の期間に約24%統計的に有意に増加した(表5−1)。ポイント0にて、レベルは、20.6nmol/1の平均値を有した。ポイント3にて、IGF−1レベルは、25.6nmol/1の平均を有した。
本発明の組成物を受けた群において、IGF−1レベルは3か月の期間に約35%統計的に有意に増加した(表5−1)。ポイント0にて、レベルは、14.9nmol/1の平均値を有した。ポイント3にて、IGF−1レベルは20.3nmol/1の平均を有した。
群A
本発明の組成物を与えた群において、病訴は3か月間にわたり統計的に有意に減少した(表5−2)。ポイント0にて、そのレベルは2.88の平均値を有した。ポイント3にて、それは0.62の平均を有した。
本発明の組成物を受けた群において、病訴は3か月間にわたり統計的に有意に減少した(表5−2)。ポイント0にて、そのレベルは3.18の平均値を有した。ポイント3にて、それは0.75の平均を有した。
本発明の組成物を与えた群において、病訴は3か月間にわたり統計的に有意に減少した(表5−2)。ポイント0にて、そのレベルは3.56の平均値を有した。ポイント3にて、それは0.72の平均を有した。
群A
本発明の組成物を受けた群において、3か月間活動は統計的に減少した(表5−3)。ポイント0にて、そのレベルは2.11の平均値を有した。ポイント3にて、それは0.77の平均を有した。
ポイント0にて、レベルは、2.04の平均値を有した。
ポイント3にて、それは2.02の平均を有した。
本発明の組成物を受けた群において、活動は3か月にわたって統計的に有意に減少した(表5−3)。ポイント0にて、そのレベルは2.60の平均値を有した。ポイント3にて、それは1.11の平均を有した。
本発明の組成物を与えられた群において、活動は3か月にわたって統計的に有意に減少した(表5−3)。ポイント0にて、そのレベルは3.28の平均値を有した。
ポイント3にて、それは1.17の平均を有した。
この実施例の目的は、本発明の組成物が作業出力を増加できるかを調査することであった。その結果は、組成物が作業補助効果(ergogenic effect)を有することを示す。それは正確には身体効率を増加させないが、精力的な運動の繰り返しの一仕事(repeated bout)を行なう能力を増強する。プラセボ群は、実行および精神状態において有意な変化を示さない。本発明の組成物は、すべての症状に改善を与える。その組成物を用いた群の個人はより多数のエネルギーを有し良好に感じる。また、アンケートから、テスト群がより若く、より楽観的で、憂鬱にならず、より幸福に感じると結論できる。
スポーツ選手のための食品サプリメント
1. 緒言
この実施例は、集中トレーニングでのIgF−1のレベルに対するIAAの効果を試験するために行った。実験は12週間行った。
20名のスポーツ選手が試験に参加した。他の薬物療法は試験から除外された。処置の期間は12週であった。彼らは、いずれの他の薬物または食物のサプリメントもとることを許されなかった。彼らは、トレーニングの彼らのレベルを継続した。2週後に、トレーニングを25%強めた。ベースラインにて、開始にて、2週間、4週間、6週間、8週間、10週間および12週間後にて、IGF−1および安全パラメータ(肝臓テスト、血液学)を測定した。その群を10名のスポーツ選手の2群に分けた。A群は、IAAを受け、B群はプラセボを得た。
A群 5名の男性 5名の女性
全ての対象の合計の作業出力は、繰り返し測定のための2元配置の分散分析で計算し、ホルモン値はウィルコクソン検定で分析した。すべての場合に、<0.05のp値を有意であるとして受け入れた。
以下のスケジュールをそのサプリメントに使用した。1つのIAAカプセルは、10mg IAA、100 mgNaCl、140mg WPC 70.1を含有した。1つのグルタミンカプセルは、500mgグルタミンを含有した。摂取されたアミノ酸を表3−1に記載する。
IAA 朝にて 8mg(2カプセル)
夕にて 8mg(2カプセル)
アミノ酸 朝にて 5200mg(6カプセル)
夕にて 5200mg(6カプセル)
グルタミン 朝にて 500mg(1カプセル)
夕にて 500mg(1カプセル)
第3週から第12週まで
IAA 朝にて 4mg(1カプセル)
夕にて 4mg(1カプセル)
アミノ酸 朝にて 2700mg(3カプセル)
夕にて 2700mg(3カプセル)
グルタミン 朝にて 500mg(1カプセル)
夕にて 500mg(1カプセル)
(IAAを与えられた)A群において、IgF−1レベルは8週間の期間にわたり約47.7%統計的に有意に増加した(表6−1)。ポイント0(試験開始)にて、そのレベルは27.9nmol/lの平均値を有した。試験の終わりに、IGF−1レベルは、41.2nmol/lの平均を有した。
IAAを受けた群は結局より良好に行い、彼らはより機敏でかつ集中した。プラセボ群について、パーフォーマンスは12週間減少した。
激しいトレーニングは、この群で疲労をもたらしたが、活動群は依然として適当であった。IAAは、スポーツ選手の能力を増加させる有効な生成物であるようである。
貧弱に成長している子ブタのIAAでの処置
1. 緒言
この実施例は、感染圧力、健康および成長に対する処置の影響により視床下部の下垂体性の副腎(HPA)軸の障害された機能の理論をテストするためのものであるい。
飼育場主は、この離乳期に貧弱に成長している子ブタを選択した。子ブタは試験の最初に2日間離乳させた。3群が存在し:対照群として機能する通常に良好に成長している子ブタ、12.5mg/kg/LW(生体重(life weight))のIAAで処置された78頭の貧弱に飼育するもの、および処置されない52頭の飼育するものを含むX群であった。
離乳2日後に、3群間のIGFレベルに差はない。IGF−1レベルは、離乳のストレスにより低い。しかし、既に1週後に、飼育場主は、B群およびX群の間の明確な差に気づく。B群における子ブタは、より良好に見え、腹部はより良好に満たされ、子ブタの一般的な外観はX群においてよりも良好に見え始めた。
IAAでの産卵鶏を成長させる処置
1. 緒言
実施例6における貧弱に成長している子ブタの成功した処置に従い、これが産卵鶏を育てることにおいて大きな問題であるので、その同一の処置を貧弱な成長している産卵鶏でテストした。その群れは、一様に成長せず、トリの約10〜15%は、あまりにも貧弱な成長している効率を有する。貧弱に成長している子ブタに関する同一論理(感染はサイトカインレベルを上げ、IGF−1を低下させる、実施例8も参照)は、成長している産卵鶏に適用できる。
10週齡の成長している産卵雌鶏をその群れにおいて選択して、3群の10羽の雌鶏を創製した:
−GB群:10羽の通常の成長をしている雌鶏、処置していない
−GNA群:10羽の貧弱に成長をしている雌鶏、10mg/kg/LW IAA(LW=生体重)で処置した
−SB群:10羽の貧弱に成長をしている雌鶏、処置していない
−SNA群:10羽の貧弱に成長をしている雌鶏、10mg/kg/LW IAAで処置した
第1週から良好な体重増加が、双方の治療群に見られる。体重増加の差は、試験の最初の4週間で不変である。GNA群は今や約2週間、通常の飼育スケジュールを超えて進み、SNA群はスケジュールまで追いついた。非常に暑かったので、実験の最後の数週間は、トリには非常にストレスが多く、トリはILTに対する予防注射を受けた。
IAAでのブタ繁殖呼吸障害症候群ウイルスの生存動物の処置
1. 緒言
慢性疲労症候群(CFS)のヒトの処置での経験から、処置の効能が、通常のIGF−1血清レベルの回復に緊密にリンクすると分かる。また、ブタを含めた大部分の動物における成長速度は、IGF−1状態と関連している。IGF−1−濃度は、疾患および免疫学的な誘発により影響されることが知られている。PRRSV感染に生き残る子ブタのいくつかは、CFSを持った患者に類似する症状を示す(運動および食べる傾向がない、および悲そうに見える等)。
実験は、PRRSVの病歴を持つベルギーランドレースの子ブタで行った。子ブタを第4週にて離乳させ、1つの檻当たり12頭の子ブタを再配置した。異なる3群からのIGF−1レベルを第5週齡にてテストした。
これらは大きな問題を持ったブタだった。それらは貧弱に見え、低体重、悪い色を有し、それらのいくつかはStaphylococcus感染を有した。これらの子ブタが肥育サイクルの終了まで生き残らないであろうということが飼育場主および獣医の堅い確信であった。血液試料を12頭のうち5頭の子ブタから無作為に採取した。
これらの子ブタは最高に見えた。それらは離乳前に特定のスターター飼料を受けた。5頭の子ブタを無作為にチェックした。
これらは正常に見える子ブタであった。それらは離乳前に規則的な子ブタスターター飼料を受けた。
P群における低レベルのIGF−1が分かった後に、CFSのヒトにおけるのと同一の処置を与えることを決定した。その子ブタの平均重量は、5週齢にて約7キロになっていた。彼らを、5mg IAAおよび120mg NaClおよびWPCの70を含む125mgの組成物で10日間処置した。生成物は液体飼料中で混合したスロー(through)中で供給した。全ての子ブタは、同一スローから食べた。
10日間の処置後、無作為に血液試料を異なる群から採取した。動物のサイズについてのコードを加えた(K=小さい;N=通常;Z=重い)。
12頭のブタすべてが依然として生存し、彼らの状態は劇的に改善した。彼らはすべて、良好なピンク色を有し、より多数の堅い毛はなく、全ての耳は通常の位置にあり、もはやStaphylococcus感染に苦しむ子ブタはいなかった。それらは、体重および筋肉成長において非常に増加し、平均の「通常の」同腹仔仲間まで非常に追いついた。良好な健康についての全ての外的シグナルが今や存在した。
これらの子ブタは今通常の商業用子ブタスターターミールにあり、従って、もはや前スターター処方にない。この群は通常に成長している。特別の徴候は存在していない。血液試料を6頭の子ブタから無作為に採取した。
これらの子ブタは、元来の子ブタスターター飼料を続ける。また、この群は、特定の症状なくして通常に成長している。5つの血液試料をIGF−1濃度につき無作為に採取した。
さらに3週後の血液試料を問題の群から再度採取した。
IAAでの処置は、問題の子ブタの状態を劇的に改善した。彼らの免疫系はStaphylococcus感染を消失させた。この改善は、IGF−1血清中濃度に直ちに反映されていないが、その処置が中止された3週間後に、IGF−1レベルは、ほとんど通常のレベルと考えられるものに上昇した。
第1部 病訴
あなたの病気につき最近7日間に以下の活動があなたにどの程度まで迷惑を生じか、あるいはあなたが全く活動をできなかったかをどうぞ示してください。あなたがそれらと関連しなくても、すべての活動に対してどうぞ答えてください。あなたが芝生を持っていなくても、あなたがそれを切らなければならなければ、それが何を意味するか恐らく想像できます。
あなたの病気の最近7日間に以下の活動により、イエスまたは今およびどの程度あなたが迷惑を生じるか、あるいはあなたが全くそれができないかを我々に伝えてください。いずれのシンボルもどうぞ見落とさないでください。
Claims (5)
- 有効量のインドール酢酸(IAA)および適当な希釈剤、担体または賦形剤を含む、重度の疲労、疲労困憊症状、燃え尽き、慢性疲労症候群および鬱病よりなる群から選択される状態の治療用の、または抗老化療法のための、ヒトにおける運動後の回復を刺激する、または動物における成長および免疫系を刺激するための医薬調製物。
- 有効量が1〜100mgである請求項1記載の医薬調製物。
- 有効量が10〜90mgである請求項2記載の医薬調製物。
- 有効量が40mgである請求項3記載の医薬調製物。
- カプセルの形態である請求項1〜4のいずれか1記載の医薬調製物。
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