RU2337710C2 - Water-soluble medicinal composition and method of production thereof - Google Patents
Water-soluble medicinal composition and method of production thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2337710C2 RU2337710C2 RU2006143081/15A RU2006143081A RU2337710C2 RU 2337710 C2 RU2337710 C2 RU 2337710C2 RU 2006143081/15 A RU2006143081/15 A RU 2006143081/15A RU 2006143081 A RU2006143081 A RU 2006143081A RU 2337710 C2 RU2337710 C2 RU 2337710C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- arabinogalactan
- water
- complexes
- drug
- soluble
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и промышленности производства лекарственных препаратов, в частности к способу получения водорастворимых форм малорастворимых лекарственных субстанций, имеющему цели повышения базовой фармакологической активности, снижения дозы и создания высокоэффективных лекарственных средств с минимальным побочным действием.The invention relates to medicine and the pharmaceutical industry, in particular to a method for producing water-soluble forms of sparingly soluble drug substances, with the goal of increasing the basic pharmacological activity, reducing the dose and creating highly effective drugs with minimal side effects.
Среди известных способов получения водорастворимых форм лекарственных препаратов выделяются способы, основанные на образовании комплексов с водорастворимыми природными олиго- и полисахаридами, например декстранами, инулином, мальтодекстрином и циклодекстрином. Так, в патенте [1] описано получение комплексов антибиотиков с водорастворимыми природными полисахаридами -декстранами, инулином и мальтодекстрином. Способ получения включает в себя смешение растворов антибиотиков и полисахаридов и последующую сушку с выделением сухого аддукта. Биологические испытания показали повышенную антимикробную активность продуктов сочетания использованных антибиотиков и полисахаридов. По мнению авторов, патента как в твердом виде, так и растворах имеет место образование комплексов антибиотиков с полисахаридами, связанных нековалентными и неионными связями. Однако какие-либо физико-химические данные, обосновывающие свои заключения, авторы не приводят.Among the known methods for producing water-soluble forms of drugs, methods based on the formation of complexes with water-soluble natural oligo- and polysaccharides, for example, dextrans, inulin, maltodextrin and cyclodextrin, are distinguished. Thus, the patent [1] describes the preparation of complexes of antibiotics with water-soluble natural polysaccharides — dextrans, inulin and maltodextrin. The method of obtaining includes mixing solutions of antibiotics and polysaccharides and subsequent drying with the release of a dry adduct. Biological tests showed increased antimicrobial activity of the products of the combination of antibiotics and polysaccharides used. According to the authors, the patent, both in solid form and in solutions, forms antibiotic complexes with polysaccharides linked by non-covalent and non-ionic bonds. However, the authors do not provide any physico-chemical data substantiating their conclusions.
Широкое распространение получили способы повышения растворимости в воде малорастворимых лекарственных субстанций, основанные на образовании межмолекулярных комплексов с циклодекстринами, чаще всего с β-циклодекстрином. Молекулы циклодекстринов имеют тороидальную форму, причем ее внутренняя полость гидрофобна. Водорастворимые межмолекулярные комплексы липофильных органических соединений образуются в растворе за счет интеркаляции их молекул в эту полость. Известны комплексы β-циклодекстрина с нестероидными противовоспалительными средствами (парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, флуфенамовая и мефенамовая кислоты и др.), стероидами, простагландинами и простациклинами, барбитуратами, сульфонамидами, сердечными гликозидами и другими препаратами [2].Methods for increasing water solubility of poorly soluble drug substances based on the formation of intermolecular complexes with cyclodextrins, most often with β-cyclodextrin, are widely used. Molecules of cyclodextrins have a toroidal shape, and its internal cavity is hydrophobic. Water-soluble intermolecular complexes of lipophilic organic compounds are formed in solution due to the intercalation of their molecules in this cavity. The known complexes of β-cyclodextrin with non-steroidal anti-inflammatory drugs (paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, flufenamic and mefenamic acids, etc.), steroids, prostaglandins and prostacyclins, barbiturates, sulfonamides, cardiac glycosides and other drugs [2.
Аналогом нашего изобретения является патент [3]. В нем описано получение и использование водорастворимых комплексов включения малорастворимых липофильных лекарственных веществ - половых гормонов с производными циклодекстрина. Комплексы получают в растворе с последующим высушиванием до твердого сухого материала. В патенте приведены примеры повышения растворимости ряда биологически активных субстанций за счет комплексообразования с циклодекстринами.An analogue of our invention is a patent [3]. It describes the preparation and use of water-soluble inclusion complexes of sparingly soluble lipophilic drugs - sex hormones with cyclodextrin derivatives. The complexes are obtained in solution, followed by drying to a solid dry material. The patent provides examples of increasing the solubility of a number of biologically active substances due to complexation with cyclodextrins.
Еще одним аналогом нашего изобретения является исследование [4], посвященное изучению комплексов включения ацетаминофена (парацетамола) и альфа- и бета- циклодестринов, а также микрокристаллической целлюлозы, получаемых путем обработки смесей компонентов в керамической шаровой мельнице. Авторы отмечают падение степени кристалличности веществ по мере увеличения длительности обработки, что связывают с образованием межмолекулярных комплексов. Однако в этих же условиях комплексы включения не образуются с индометацином, диазепамом, гидрокортизоном и т.д. из-за геометрических затруднений их интеркаляции в гидрофобную полость циклодекстринов [5]. Кроме того, в работах [4, 5] отсутствуют данные по биологической активности получаемых комплексов.Another analogue of our invention is a study [4], devoted to the study of inclusion complexes of acetaminophen (paracetamol) and alpha and beta cyclodextrins, as well as microcrystalline cellulose, obtained by processing mixtures of components in a ceramic ball mill. The authors note a decrease in the degree of crystallinity of substances with increasing processing time, which is associated with the formation of intermolecular complexes. However, under the same conditions, inclusion complexes do not form with indomethacin, diazepam, hydrocortisone, etc. due to geometric difficulties in their intercalation into the hydrophobic cavity of cyclodextrins [5]. In addition, in [4, 5] there are no data on the biological activity of the resulting complexes.
Наиболее близким аналогом, выбранным в качестве прототипа нашего изобретения, является патент [6]. В нем также использовано образование комплексов биологически активного соединения инсектицида пиперонилбутоксида с циклодекстрином для улучшения растворимости в воде. В патенте отмечается, что повышенная растворимость улучшает проникновение через биологические мембраны вследствие увеличения действующей концентрации пиперонилбутоксида в растворе. Вследствие этого требуемое биологическое действие ускоряется и усиливается и может достигаться при меньшем количестве биологически активного вещества. Также приводятся данные биологических испытаний - летальность насекомых - подтверждающие достижение требуемого биологического эффекта при меньших дозировках инсектицида, используемого в виде комплексов с циклодекстрином. Комплексы пиперонилбутоксида с циклодекстринами также получают путем смешения растворов компонент и последующего удаления растворителей.The closest analogue selected as a prototype of our invention is a patent [6]. It also used the formation of complexes of a biologically active compound of piperonyl butoxide insecticide with cyclodextrin to improve solubility in water. The patent notes that increased solubility improves penetration through biological membranes due to an increase in the effective concentration of piperonyl butoxide in the solution. As a result of this, the desired biological effect is accelerated and enhanced and can be achieved with less biologically active substance. Biological test data are also presented - insect mortality - confirming the achievement of the desired biological effect at lower dosages of the insecticide used in the form of complexes with cyclodextrin. Piperonyl butoxide complexes with cyclodextrins are also prepared by mixing the component solutions and then removing the solvents.
Недостатками указанных способов повышения растворимости и фармакологической эффективности за счет образования водорастворимых комплексов являются:The disadvantages of these methods of increasing solubility and pharmacological effectiveness due to the formation of water-soluble complexes are:
- недостаточная информация о увеличении фармакологической эффективности;- insufficient information on increasing pharmacological efficacy;
- необходимость использования поли- и олигосахаридов (в частности, циклодекстринов), требующих организации специального биосинтетического производства и обладающих к тому же относительно высокой токсичностью;- the need to use poly - and oligosaccharides (in particular, cyclodextrins), which require the organization of special biosynthetic production and also have relatively high toxicity;
- недостаточно высокая водорастворимость описанных комплексов циклодекстринов и полисахаридов с лекарственными веществами;- insufficiently high water solubility of the described complexes of cyclodextrins and polysaccharides with medicinal substances;
- ограничение круга лекарственных веществ, способных образовывать комплексы, геометрическими параметрами молекул циклодекстринов;- limiting the range of drugs capable of forming complexes by the geometric parameters of cyclodextrin molecules;
- несовершенные жидкофазные методы получения комплексов, заключающиеся в предварительном растворении или плавлении компонент и последующем выделении образовавшихся комплексов, недостатком которых является частичное разложение веществ, трудности подбора растворителей, растворяющих одновременно все компоненты, значительная продолжительность процесса, необходимость использования дорогостоящего технологического оборудования и зачастую утилизации отходов использованных растворителей.- imperfect liquid-phase methods for producing complexes, which consist in preliminary dissolving or melting the components and then isolating the resulting complexes, the disadvantage of which is partial decomposition of substances, difficulties in choosing solvents that dissolve all components simultaneously, a significant process time, the need for expensive technological equipment and often waste disposal solvents.
Задачей настоящего изобретения является повышение фармакологической активности малорастворимых в воде лекарственных субстанций путем использования их в виде водорастворимых комплексов с арабиногалактаном, а также разработка способа получения таких комплексов, обладающих следующими преимуществами:The objective of the present invention is to increase the pharmacological activity of water-insoluble drug substances by using them in the form of water-soluble complexes with arabinogalactan, as well as the development of a method for producing such complexes with the following advantages:
- использование доступного и дешевого комплексообразователя, способного связывать лекарственные препараты в комплексы, обладающие уровнем растворимости в воде, обеспечивающим улучшение фармакологических свойств лекарственных препаратов;- the use of an affordable and cheap complexing agent that can bind drugs into complexes with a level of solubility in water, providing improved pharmacological properties of drugs;
- повышение активности лекарственных веществ;- increased activity of drugs;
- уменьшение дозы лекарственного вещества, необходимого для достижения базового фармакологического действия;- reducing the dose of the drug substance necessary to achieve the basic pharmacological action;
- уменьшение побочных эффектов лекарственных препаратов;- reduction of side effects of drugs;
- обеспечение возможности получения комплексов не зависимо от растворимости исходных веществ, а также их химической стабильности в растворах и расплавах;- providing the possibility of obtaining complexes regardless of the solubility of the starting materials, as well as their chemical stability in solutions and melts;
- сокращение числа технологических операций при получении водорастворимых композиций за счет упрощения технологической аппаратуры;- reducing the number of technological operations upon receipt of water-soluble compositions due to the simplification of technological equipment;
- повышение производительности;- productivity increase;
- снижение себестоимости лекарственных средств.- reduction in the cost of medicines.
Конечным техническим результатом является создание лекарственных средств с улучшенными токсико-фармакологическими характеристиками и пониженной себестоимостью.The final technical result is the creation of drugs with improved toxic-pharmacological characteristics and low cost.
В основу настоящего изобретения положено обнаруженное нами явление повышения растворимости малорастворимых лекарственных субстанций за счет образования их водорастворимых комплексов с природным растительным полисахаридом арабиногалактаном и способ их получения в твердой фазе путем механической обработки их порошкообразных смесей интенсивными механическими воздействиями.The present invention is based on the phenomenon we discovered of increasing the solubility of poorly soluble drug substances due to the formation of their water-soluble complexes with the natural plant polysaccharide arabinogalactan and the method of their preparation in the solid phase by mechanical processing of their powder mixtures with intense mechanical stresses.
Поставленная задача решается использованием для комплексообразования лекарственных препаратов полисахарида арабиногалактана. Арабиногалактан является полисахаридным метаболитом эндемиков сибирской лесной флоры лиственницы сибирской (Larix sibirica) и лиственницы Гмелина (Larix Gmelinii) и легко выделяется из древесины указанных деревьев. Содержание арабиногалактана составляет до 15% от веса сухой древесины. Необходимо подчеркнуть, что оба вида лиственницы являются главными составляющими лесных массивов Восточной Сибири. Выделение и очистка арабиногалактана производится по простой технологии. Для выделения арабиногалактана могут быть использованы отходы лесосеки, лесопиления, целлюлозно-бумажной промышленности. Таким образом, арабиногалактан по своей доступности не имеет конкурентов среди природных и биосинтетических полисахаридов [7-10].The problem is solved using for complexation of drugs polysaccharide arabinogalactan. Arabinogalactan is a polysaccharide metabolite of endemic Siberian forest flora of Siberian larch (Larix sibirica) and Gmelin larch (Larix Gmelinii) and is easily isolated from the wood of these trees. The content of arabinogalactan is up to 15% by weight of dry wood. It must be emphasized that both species of larch are the main components of the forests of Eastern Siberia. Isolation and purification of arabinogalactan is carried out according to a simple technology. To isolate arabinogalactan can be used waste logging, sawmilling, pulp and paper industry. Thus, arabinogalactan, by its availability, has no competitors among natural and biosynthetic polysaccharides [7-10].
Химически арабиногалактан представляет собой полисахарид гребенчатого строения с м.м. 9-18 кД. Главная цепь состоит из звеньев галактозы, боковые цепи - из звеньев арабинозы и галактозы. Эта особенность строения, по нашему мнению, может способствовать образованию прочных межмолекулярных комплексов лекарственных препаратов, молекулы которых вероятнее всего связываются межмолекулярными водородными связями в пространстве, образованном боковыми цепями. Учитывая конформационную подвижность макромолекул арабиногалактана, это пространство может варьироваться, способствуя образованию межмолекулярных комплексов с широким кругом веществ. Кроме того, возможно образование комплексов различного стехиометрического состава, когда одна молекула арабиногалактана может связываться с несколькими молекулами других органических соединений - лекарственных веществ, позволяя изменять соотношения этих компонентов в широких пределах. В этом состоят преимущества арабиногалактана как комплексообразователя, по сравнению с обычно используемыми для этих целей циклодекстринами. Предусматривается использование комплексов, преимущественно содержащих 5-20% весовых субстанций лекарственных препаратов и 80-95% весовых очищенного арабиногалактана.Chemically, arabinogalactan is a comb polysaccharide with m.m. 9-18 kD. The main chain consists of galactose units, the side chains of arabinose and galactose units. In our opinion, this structural feature can contribute to the formation of strong intermolecular complexes of drugs, the molecules of which are most likely bound by intermolecular hydrogen bonds in the space formed by the side chains. Given the conformational mobility of arabinogalactan macromolecules, this space can vary, contributing to the formation of intermolecular complexes with a wide range of substances. In addition, it is possible to form complexes of different stoichiometric composition, when one molecule of arabinogalactan can bind to several molecules of other organic compounds - drugs, allowing you to change the ratio of these components over a wide range. This is the advantage of arabinogalactan as a complexing agent compared to cyclodextrins commonly used for this purpose. The use of complexes is foreseen, mainly containing 5-20% by weight of substances of drugs and 80-95% by weight of purified arabinogalactan.
Поставленная задача решается также заявляемым способом получения водорастворимой лекарственной композиции, включающим смешение комплексообразователя с исходной порошкообразной лекарственной субстанцией, при этом в качестве комплексообразователя используют арабиногалактан, смесь малорастворимой в воде лекарственной субстанции с арабиногалактаном подвергают механической обработке.The problem is also solved by the claimed method of obtaining a water-soluble drug composition, including mixing the complexing agent with the initial powdery drug substance, using arabinogalactan as a complexing agent, and the mixture of the drug substance slightly soluble in water with arabinogalactan is subjected to mechanical treatment.
Предпочтительно механическую обработку проводят путем ударно-истирающих воздействий.Preferably, the machining is carried out by impact abrasion.
Предпочтительно малорастворимую в воде лекарственную субстанцию и арабиногалактан берут соотношении от 1:5 до 1:20 по весу соответственно.Preferably, the water-insoluble drug substance and arabinogalactan are in a ratio of 1: 5 to 1:20 by weight, respectively.
Предпочтительно смесь малорастворимой в воде лекарственной субстанции и арабиногалактана подвергают обработке путем ударно-истирающих механических воздействий до исчезновения кристаллической фазы лекарственной субстанции.Preferably, the mixture of a slightly soluble in water drug substance and arabinogalactan is subjected to mechanical shock treatment until the crystalline phase of the drug substance disappears.
В нашем изобретении для получения комплексов использован механохимический подхода, заключающийся в обработке смеси твердых компонентов интенсивными механическими воздействиями - давлением и сдвиговыми деформациями, реализуемыми в экструдерах, а также преимущественно в различного типа мельницах, осуществляющих ударно-истирающие воздействия на вещества [11].In our invention, a mechanochemical approach was used to obtain complexes, which consists in treating a mixture of solid components with intense mechanical stresses — pressure and shear deformations realized in extruders, as well as mainly in various types of mills that perform impact-abrasive effects on substances [11].
Смесь малорастворимых лекарственных веществ и арабиногалактана, взятых преимущественно в соотношениях от 1:5 до 1:20 по весу, подвергается механической обработке предпочтительно в шаровых мельницах, в частности планетарных. Однако для механической обработки также возможно использование аппаратов, реализующих длительное (не импульсное) воздействие высокого давления и сдвиговой деформации, - экструдеров. В процессе механической обработки происходит диспергирование молекул лекарственных веществ из «начального» кристаллического состояния в избыток твердой матрицы арабиногалактана, тем самым образуя твердый раствор, представляющий собой разупорядоченную твердую фазу, в которой молекулы лекарственного вещества (ЛВ) и арабиногалактана испытывают нековалентные неионные взаимодействия - аналогичные вышеуказанным взаимодействиям при комплексообразовании в растворе. Во время растворения этой твердой дисперсии, высвобождение лекарственного вещества происходит в виде его комплексов.A mixture of sparingly soluble drugs and arabinogalactan, taken predominantly in ratios from 1: 5 to 1:20 by weight, is machined, preferably in ball mills, in particular planetary mills. However, for machining, it is also possible to use apparatuses that realize the long-term (non-pulsed) action of high pressure and shear deformation — extruders. In the process of mechanical processing, molecules of drug substances are dispersed from the “initial” crystalline state into an excess of the solid matrix of arabinogalactan, thereby forming a solid solution, which is a disordered solid phase in which the drug substance (drug) and arabinogalactan molecules experience non-covalent nonionic interactions - similar to the above interactions during complexation in solution. During the dissolution of this solid dispersion, the release of the drug occurs in the form of its complexes.
Процессы растворения и комплексообразования малорастворимых ЛВ могут быть описаны схемами 1 и 2The processes of dissolution and complexation of sparingly soluble drugs can be described by
равновесие по схеме 2 описывается уравнением 3:the equilibrium according to
где ЛВтв - твердая кристаллическая фаза лекарственного вещества, находящаяся в равновесии с раствором; ЛВрр - лекарственное вещество, находящееся в растворе в свободном виде; АГрр - арабиногалактан в растворе в свободном виде; (ЛВ·АГ)рр - комплекс арабиногалактана и лекарственного вещества в растворе; Кк - константа нестойкости образования межмолекулярного комплекса.where LV TV is the solid crystalline phase of the drug substance in equilibrium with the solution; LV pp - a medicinal substance in solution in free form; AG pp - arabinogalactan in solution in free form; (LV · AG) pp - a complex of arabinogalactan and a drug substance in solution; To to - the instability constant of the formation of the intermolecular complex.
Величина [ЛВрр] соответствует равновесному (термодинамическому) значению растворимости в отсутствие комплексующего агента. При комплексообразовании общая концентрация ЛВ в растворе будет равна сумме концентраций свободного ЛВ и ЛВ, находящегося в составе комплексов. Таким образом, увеличение концентрации ЛВ в растворе Слв в присутствии комплексообразователя будет:The [pF LP] corresponds to the equilibrium (thermodynamic) solubility value in the absence of complexing agent. During complexation, the total concentration of drug in solution will be equal to the sum of the concentrations of free drug and drug in the complexes. Thus, an increase in the concentration of drug in a solution of C drug in the presence of a complexing agent will be:
При этом ЛВ в растворе и в составе комплексов находятся в динамическом равновесии по схеме 2. Применительно к фармакологическому эффекту, можно предположить, что при метаболизме ЛВ или связывании его специфическими рецепторами концентрация его не связанных молекул будет восполняться путем диссоциации комплексов. Фактически, в растворе будет существовать «депо» ЛВ, обеспечивающее повышенный фармакологический эффект. Применительно к оральному пути введения, комплексообразование обеспечивает более эффективное высвобождение малорастворимых ЛВ из твердых лекарственных форм, кроме того, в этом случае возможна абсорбция в кровоток непосредственно комплекса ЛВ с арабиногалактаном, что может служить дополнительными факторами повышения эффективности ЛВ. Таким образом, достигаются заявленные преимущества состава композиций - повышается биодоступность ЛВ, для достижения одного и того же фармакологического эффекта требуется меньшая доза, что влечет за собой снижение нежелательных побочных эффектов.In this case, the drugs in solution and in the composition of the complexes are in dynamic equilibrium according to
Достигаемая суммарная концентрация ЛВ в растворе определяется в этом случае уравнением 4 и значительно превышает равновесную (с его кристаллической фазой) растворимость ЛВ. Скорость высвобождения ЛВ определяется скоростью растворения матрицы арабиногалактана и, учитывая его высокую растворимость, значительно превышает скорость растворения ЛВ из его кристаллической фазы. Процесс молекулярного диспергирования при механической обработке контролируется рентгенофазовым и термическим анализами - по уменьшению интенсивности и исчезновению соответствующих рефлексов или эндотермических пиков плавления кристаллической фазы ЛВ. Полученные заявляемым способом твердые дисперсии (порошки) могут подвергаться дальнейшим «сухим» технологическим операциям производства лекарственных средств - смешению с вспомогательными веществами, гранулированию, таблетированию и т.д. Таким образом, достигаются заявленные преимущества способа получения - приготовление происходит в одну технологическую стадию механической обработки на мельницах или экструдерах, отсутствуют ограничения по совместной растворимости компонентов, не требуется участия жидких фаз, исключается энергоемкий и длительный процесс сушки материала, отсутствуют отходы растворителей.The achieved total drug concentration in the solution is determined in this case by
В исследованных нами системах достигаемая суммарная концентрация ЛВ в водном растворе в присутствии комплексообразователя значительно превышает равновесную (с его кристаллической фазой) растворимость ЛВ. При этом не происходит заметных, в пределах точности анализов ВЭЖХ, химических превращений ЛВ. Наибольшая прочность межмолекулярных комплексов и их водорастворимость (величина Слв и Кк) достигается при заявленном механохимическом пути их получения (см. таблица 1). Этот факт является неожиданным техническим результатом, не следующим из ранее опубликованных работ. Кроме того, обнаруженный факт значительного повышения растворимости ЛВ при механохимическом получении комплексов (в 2-9 раз) присущ именно полисахариду арабиногалактану и согласно литературным данным неизвестен или отсутствует для других комплексообразователей, в частности для бета-циклодекстрина.In the systems studied by us, the achieved total drug concentration in an aqueous solution in the presence of a complexing agent significantly exceeds the equilibrium (with its crystalline phase) drug solubility. In this case, there are no noticeable, within the accuracy of HPLC analyzes, chemical transformations of drugs. The greatest strength of intermolecular complexes and their water solubility (value С лв and К к) is achieved with the claimed mechanochemical route of their production (see table 1). This fact is an unexpected technical result, not the result of previously published works. In addition, the discovered fact of a significant increase in the solubility of drugs during the mechanochemical preparation of complexes (2–9 times) is specific to the polysaccharide arabinogalactan and, according to the literature, is unknown or absent for other complexing agents, in particular, for beta-cyclodextrin.
В качестве аппаратов для механической обработки могут использоваться экструдеры, в которых механическое действие носит протяженный во времени характер, а также преимущественно шаровые валковые, планетарные, вибрационные, виброцентробежные и т.д. мельницы, обладающие ударно-истирающим воздействием. Возможно использование мелющих тел, отличных от шаров, например стрежней. Процесс масштабируется от шаровых лабораторных мельниц с загрузкой в несколько грамм до проточных виброцентробежных мельниц с производительностью до 100 кг/ч и более [12]. Отсутствуют специальные требования к контролю влажности помещений, так как вещества обрабатываются в герметичном внутреннем объеме мельниц. Во всех случаях процесс проводится фактически в одну стадию, не требует дорогостоящего оборудования и прост в реализации. Конкретные параметры технологических процессов зависят от физико-химических и физико-механических свойств используемых компонентов.As apparatuses for machining, extruders can be used in which the mechanical action is extended in time, as well as mainly ball roll, planetary, vibration, vibrocentrifugal, etc. mills with shock abrasion. It is possible to use grinding bodies other than balls, for example rods. The process scales from ball laboratory mills with a load of several grams to flow vibrocentrifugal mills with a capacity of up to 100 kg / h and more [12]. There are no special requirements for controlling the humidity of the premises, since the substances are processed in the sealed internal volume of the mills. In all cases, the process is carried out in virtually one stage, does not require expensive equipment and is easy to implement. The specific parameters of technological processes depend on the physicochemical and physico-mechanical properties of the components used.
Эффективность способа демонстрируется образованием водорастворимых комплексов арабиногалактана с малорастворимыми в воде субстанциями транквилизаторов бенздиазепинового ряда сибазоном и мезапамом, нейролептиком азалептином и нестероидным противовоспалительным средством индометацином. Арабиногалактаны представляют собой не циклическую линейно-разветвленную цепь глюкозидных остатков и вышеописанная модель образования межмолекулярных комплексов включения с циклодекстринами для них не применима. До наших исследований было известно использование арабиногалактана для конъюгации [8] с различными лекарственными веществами путем их химического взаимодействия с образованием ковалентных или ионных связей. В литературе отсутствовали данные об исследованиях, было известно использование арабиногалактана для конъюгации [8] с различными лекарственными веществами путем их химического взаимодействия с образованием ковалентных или ионных связей. В литературе отсутствовали данные о возможном комплексообразовании арабиногалактанов и липофильных малорастворимых органических соединений - лекарственных субстанций - за счет слабых нековалентных неионных взаимодействий. Таким образом, обнаруженное нами явление повышения растворимости малорастворимых ЛВ за счет комплексообразования с арабиногалактаном также отвечает критерию новизны.The effectiveness of the method is demonstrated by the formation of water-soluble complexes of arabinogalactan with sparingly water-soluble substances of the benzodiazepine tranquilizers sibazon and mezapam, antipsychotic azaleptin and non-steroidal anti-inflammatory drug indomethacin. Arabinogalactans are a non-cyclic linear-branched chain of glucoside residues and the above-described model for the formation of intermolecular inclusion complexes with cyclodextrins is not applicable to them. Prior to our studies, it was known to use arabinogalactan for conjugation [8] with various medicinal substances through their chemical interaction with the formation of covalent or ionic bonds. There was no research data in the literature; the use of arabinogalactan for conjugation [8] with various medicinal substances through their chemical interaction with the formation of covalent or ionic bonds was known. There was no data in the literature on the possible complexation of arabinogalactans and lipophilic poorly soluble organic compounds - drug substances - due to weak non-covalent nonionic interactions. Thus, the phenomenon of increasing solubility of poorly soluble drugs due to complexation with arabinogalactan that we discovered also meets the criterion of novelty.
В наших экспериментах во всех случаях достигалась величина Слв>>1, что подтверждало высокую активность арабиногалактана как комплексообразователя. Слв определялась методом ВЭЖХ и возрастала с уменьшением массовой доли ЛВ в композициях в соответствии с уравнением 4. Увеличение содержания ЛВ в композиции свыше 20 вес.% не позволяло получать однородную твердую молекулярную дисперсию ЛВ в арабиногалактане и снижало скорость его высвобождения. С другой стороны, уменьшение содержания ЛВ ниже 5 вес.% затрудняет контроль содержания его кристаллической фазы в механически обработанных смесях из-за ограничений чувствительности методов рентгеноструктурного и термического анализов. Однако указанные интервалы весовых соотношений являются преимущественными, но не необходимыми. В принципе, эффект увеличения растворимости малорастворимого ЛВ будет достигаться как при увеличении, так и при уменьшении его относительного содержания за пределы вышеуказанных соотношений. Аналогично, преимущественным критерием является исчезновение кристаллической фазы лекарственной субстанции за счет диспергирования ее молекул в матрице арабиногалактана, что способствует ее ускоренному высвобождению в раствор. Неполное диспергирование (остаток кристаллической фазы) может привести только к уменьшению скорости растворения, однако и в этом случае будет также достигаться целевой эффект увеличения его растворимости.In our experiments, in all cases, the value С лв >> 1 was achieved, which confirmed the high activity of arabinogalactan as a complexing agent. HPV was determined by HPLC and increased with a decrease in the mass fraction of drugs in the compositions in accordance with
Фармакологические испытания полученных комплексов на лабораторных животных - мышах - показали, что для получения одинакового по сравнению с исходным ЛВ специфического фармакологического действия (седативный, противовоспалительный эффект и т.д.) требовалась в несколько раз меньшая доза ЛВ.Pharmacological tests of the obtained complexes in laboratory animals - mice - showed that several times a smaller dose of the drug was required to obtain the same specific pharmacological action compared to the initial drug (sedative, anti-inflammatory effect, etc.).
Таким образом, перевод малорастворимых лекарственных субстанций в водорастворимую форму путем образования комплексов с арабиногалактаном, получаемым из древесины лиственниц сибирской и Гмелина, и разработка механохимического твердофазного способа их получения обеспечивают получение следующих заявленных преимуществ:Thus, the translation of sparingly soluble drug substances into a water-soluble form by forming complexes with arabinogalactan obtained from Siberian and Gmelin larch wood, and the development of a mechanochemical solid-phase method for their preparation provide the following stated advantages:
- снижение (не менее 10-кратное) терапевтической дозы при сохранении базовой фармакологической активности;- reduction (at least 10-fold) of the therapeutic dose while maintaining the basic pharmacological activity;
- снижение побочных эффектов, например ульцерогенности у нестероидных противовоспалительных средств;- reduction of side effects, such as ulcerogenicity in non-steroidal anti-inflammatory drugs;
- повышение прочности комплексообразования и растворимости лекарственных веществ;- increasing the strength of complexation and solubility of drugs;
- упрощение технологии производства и снижение себестоимости лекарственных препаратов.- simplification of production technology and cost reduction of drugs.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерамиThe present invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Получение комплексов индометацина и арабиногалактана.Example 1. Obtaining complexes of indomethacin and arabinogalactan.
0,25 г индометацина (1-(парахлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндол-3-уксусная кислота) и 2,5 г арабиногалактана (весовое соотношение 1:10) обрабатываются в планетарной центробежной мельнице АГО-2 в течение 10 минут при ускорении мелющих тел 60 g. Порошок выгружается и анализируется. На фиг.1 приведены рентгенограммы исходных индометацина (1), арабиногалактана (2), а также смеси индометацина и арабиногалактана 1:10 до (3) и после (4) механической обработки в мельнице АГО-2. На фиг.2 приведены термограммы ДСК исходных индометацина (1), арабиногалактана (2), а также смеси индометацина и арабиногалактана 1:10 до (3) и после (4) механической обработки в мельнице АГО-2. В необработанной смеси наблюдаются характерные для кристаллической фазы индометацина рефлексы рентгенограмм и фазовый переход плавления, исчезающие после механической обработки. Из этих данных следует, что в механически обработанной смеси исчезают характерные следы кристаллической фазы индометацина - происходит его молекулярное диспергирование в избыток твердой фазы арабиногалактана. Аналогичные изменения происходят в смеси 0,125 г индометацина с 2,5 г арабиногалактана (весовое соотношение 1:20), см. фиг.3 (рентгенограммы исходных индометацина (1), арабиногалактана (2), а также смеси индометацина и арабиногалактана 1:20 до (3) и после (4) механической обработки в мельнице АГО-2) и фиг.4 (термограммы ДСК исходных индометацина (1), арабиногалактана (2), а также смеси индометацина и арабиногалактана 1:20 до (3) и после (4) механической обработки в мельнице АГО-2). Увеличение содержания ЛВ в насыщенном растворе Слв, определенное с помощью ВЭЖХ, составляет 9,75 и 17,0 для первого и второго составов дисперсий.0.25 g of indomethacin (1- (parachlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methylindole-3-acetic acid) and 2.5 g of arabinogalactan (weight ratio 1:10) are processed in an AGO-2 planetary centrifugal mill for 10 minutes with acceleration of grinding media 60 g. The powder is unloaded and analyzed. Figure 1 shows x-ray diffraction patterns of the starting indomethacin (1), arabinogalactan (2), as well as a mixture of indomethacin and arabinogalactan 1:10 before (3) and after (4) machining in the AGO-2 mill. Figure 2 shows DSC thermograms of the starting indomethacin (1), arabinogalactan (2), as well as a mixture of indomethacin and arabinogalactan 1:10 before (3) and after (4) machining in the AGO-2 mill. In the untreated mixture, X-ray reflections characteristic of the crystalline phase of indomethacin and a melting phase transition disappearing after mechanical treatment. From these data it follows that in a mechanically processed mixture characteristic traces of the crystalline phase of indomethacin disappear - it is molecularly dispersed into an excess of the solid phase of arabinogalactan. Similar changes occur in a mixture of 0.125 g of indomethacin with 2.5 g of arabinogalactan (weight ratio 1:20), see Fig. 3 (radiographs of the starting indomethacin (1), arabinogalactan (2), as well as a mixture of indomethacin and arabinogalactan 1:20 to (3) and after (4) machining in an AGO-2 mill) and Fig. 4 (DSC thermograms of the starting indomethacin (1), arabinogalactan (2), as well as a mixture of indomethacin and arabinogalactan 1:20 before (3) and after ( 4) machining in the mill AGO-2). The increase in the content of drug in a saturated solution of C drug , determined by HPLC, is 9.75 and 17.0 for the first and second compositions of the dispersions.
Пример 2. Исследование противовоспалительного действия комплексов индометацина и арабиногалактана в весовых соотношениях 1:10 и 1:20 на модели каррагенинового воспаления.Example 2. The study of the anti-inflammatory action of the complexes of indomethacin and arabinogalactan in weight ratios of 1:10 and 1:20 on a model of carrageenin inflammation.
Противовоспалительную активность комплексов (1:10 и 1:20) исследовали на белых беспородных мышах массой 20-25 г на модели каррагенинового воспаления (1,5% раствор вводили апоневроз по 0,05 мл), в сравнении с эталонным препаратом - индометацином. Чистый индометацин, а также оба его комплекса вводили внутрижелудочно через час после воспроизведения воспаления в общей дозе 75 мг/кг. При этом доза индометацина составляла 75 мг/кг, 7,5 мг/кг и 3,75 мг/кг для эталонного индометацина и его комплексов с арабиногалактаном 1:10 и 1:20 соответственно. Результаты исследований представлены в таблице 2.The anti-inflammatory activity of the complexes (1:10 and 1:20) was studied on outbred white mice weighing 20-25 g on a model of carrageenan inflammation (aponeurosis of 0.05 ml was administered in a 1.5% solution), in comparison with the reference drug indomethacin. Pure indomethacin, as well as both of its complexes, were administered intragastrically one hour after the reproduction of inflammation in a total dose of 75 mg / kg. The dose of indomethacin was 75 mg / kg, 7.5 mg / kg and 3.75 mg / kg for the reference indomethacin and its complexes with arabinogalactan 1:10 and 1:20, respectively. The research results are presented in table 2.
Сравнительная противовоспалительная активность эталонного индометацина и его комплексов с арабиногалактаном в соотношениях 1:10 и 1:20.table 2
Comparative anti-inflammatory activity of the reference indomethacin and its complexes with arabinogalactan in ratios of 1:10 and 1:20.
Установлено, что при снижении дозы индометацина в 10 и 20 раз относительно его эталонной дозы противовоспалительная активность индометацина сохраняется высокой.It was found that with a decrease in the dose of
Эксперименты по выявлению одного из побочных эффектов нестероидных противовоспалительных средств - степени деструктивных поражений слизистой желудка (ульцерогенности) для комплексов, содержащих индометацин, были проведены на крысах линии Вистар массой 200-220 г в сравнении с индометацином.Experiments to identify one of the side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs - the degree of destructive lesions of the gastric mucosa (ulcerogenicity) for complexes containing indomethacin, were performed on Wistar rats weighing 200-220 g compared with indomethacin.
Все агенты и эталон сравнения вводили животным однократно натощак внутрижелудочно и через 18 часов умерщвляли под эфирным наркозом, извлекали желудки и подсчитывали количество деструктивных поражений слизистой желудка.All agents and the reference standard were administered to animals once on an empty stomach intragastrically and after 18 hours they were killed under ether anesthesia, the stomachs were removed and the number of destructive lesions of the gastric mucosa was counted.
Оба комплекса вводили в дозе 75 мг/кг, где доза индометацина составляла 7,5 и 3,75 мг; эталонный индометацин в терапевтических дозах 25 и 75 мг/кг. Было показано, что снижение дозы индометацина в комплексах позволило уменьшить по сравнению с эталоном количество деструктивных поражений слизистой желудка в 2 раза, но сохранить в малых дозах высокую базовую противовоспалительную активность индометацина.Both complexes were administered at a dose of 75 mg / kg, where the dose of indomethacin was 7.5 and 3.75 mg; reference indomethacin in therapeutic doses of 25 and 75 mg / kg It was shown that a decrease in the dose of indomethacin in the complexes made it possible to reduce the number of destructive lesions of the gastric mucosa by 2 times compared to the standard, but to maintain high basic anti-inflammatory activity of indomethacin in small doses.
Пример 3. Получение комплексов сибазона и арабиногалактана.Example 3. Obtaining complexes of sibazon and arabinogalactan.
0,25 г сибазона (7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он) и 2,5 г арабиногалактана (весовое соотношение 1:10) обрабатываются в планетарной центробежной мельнице АГО-2 в течение 10 минут при ускорении мелющих тел 60 g. Порошок выгружается и анализируется. На фиг.5 приведены рентгенограммы исходных сибазона (1), арабиногалактана (2), а также смеси сибазона и арабиногалактана 1:10 до (3) и после (4) механической обработки в мельнице АГО-2. На фиг.6 представлены термограммы ДСК исходных сибазона (1), арабиногалактана (2), а также смеси сибазона и арабиногалактана 1:10 до (3) и после (4) механической обработки в мельнице АГО-2. В необработанной смеси наблюдаются характерные для кристаллической фазы сибазона рефлексы рентгенограмм и фазовый переход плавления, исчезающие после механической обработки. Из этих данных следует, что в механически обработанной смеси исчезают характерные следы кристаллической фазы сибазона - происходит его молекулярное диспергирование в избыток твердой фазы арабиногалактана. Аналогичные изменения происходят в смеси 0,125 г сибазона с 2,5 г арабиногалактана (весовое соотношение 1:20). Увеличение содержания ЛВ в насыщенном растворе Слв, определенное с помощью ВЭЖХ, составляет 2,4 и 3,0 для первого и второго составов дисперсий.0.25 g of sibazon (7-chloro-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-one) and 2.5 g of arabinogalactan (weight ratio 1:10) are processed in the AGO-2 planetary centrifugal mill for 10 minutes with acceleration of grinding media 60 g. The powder is unloaded and analyzed. Figure 5 shows x-ray diffraction patterns of the initial sibazon (1), arabinogalactan (2), as well as a mixture of sibazon and arabinogalactan 1:10 before (3) and after (4) machining in the AGO-2 mill. Figure 6 shows the DSC thermograms of the initial sibazon (1), arabinogalactan (2), as well as a mixture of sibazon and arabinogalactan 1:10 before (3) and after (4) machining in the AGO-2 mill. In the untreated mixture, X-ray diffraction reflections and a melting phase transition characteristic of the crystalline phase of the sibazon are observed, which disappear after machining. From these data it follows that in a mechanically processed mixture characteristic traces of the crystalline phase of sibazon disappear - it is molecularly dispersed into an excess of the solid phase of arabinogalactan. Similar changes occur in a mixture of 0.125 g of sibazon with 2.5 g of arabinogalactan (weight ratio 1:20). The increase in the content of drug in a saturated solution of C drug , determined by HPLC, is 2.4 and 3.0 for the first and second dispersion compositions.
Пример 4. Изучение анксиолитического действия комплекса арабиногалактан:сибазон в весовом соотношении 1:10 в тесте «открытое поле».Example 4. The study of the anxiolytic effect of the complex arabinogalactan: sibazon in a weight ratio of 1:10 in the test "open field".
Комплекс 1:10 в дозах 25 и 2,5 мг/кг, эталон сравнения сибазон - в дозе 2,5 мг/кг вводили однократно внутрижелудочно за час до тестирования животных. Дозы сибазона в используемом комплексе 1:10 составляли 2,5 и 0,25 мг/кг. Эффект оценивался по изменению количества различных видов движений и общего эмоционального состояния животных на приборе фирмы TruScan (США). Результаты представлены в таблице 3.The 1:10 complex at doses of 25 and 2.5 mg / kg, the reference standard sibazon - at a dose of 2.5 mg / kg was administered once intragastrically one hour before testing the animals. The doses of sibazon in the used complex 1:10 were 2.5 and 0.25 mg / kg. The effect was evaluated by changing the number of different types of movements and the general emotional state of animals on a device from TruScan (USA). The results are presented in table 3.
Показатели двигательной активности мышей после введения эталонных препаратов и комплекса арабиногалактана с сибазоном 1:10.Table 3
Indicators of motor activity of mice after the introduction of reference drugs and a complex of arabinogalactan with sibazon 1:10.
А - общая двигательная активность(кол-во актов); Б - двигательная активность (с);
В - неподвижный момент (иммобильность, с); Г - дистанция движения (см);
Д - скорость движения (см/с); Е - количество исследованных отверстий;
Ж - время исследовательских реакций (с); З - количество вертикальных вставаний.* P <0.05; ** P <0.005 significance compared with the control group;
A - general motor activity (number of acts); B - motor activity (s);
B - motionless moment (immobility, s); G - distance of movement (cm);
D is the speed of movement (cm / s); E is the number of holes examined;
G - time of research reactions (s); Z - the number of vertical risings.
Установлено, что комплексообразование с арабиногалактаном способствует: во-первых, усилению анксиолитического (транквилизирующего) эффекта сибазона, проявляющегося в уменьшении количества актов двигательной активности и времени иммобильности; во-вторых, снижению в 10 раз его дозы с сохранением базовой (транквилизирующей) активности сибазона.It has been established that complexation with arabinogalactan contributes to: firstly, enhancing the anxiolytic (tranquilizing) effect of sibazon, which is manifested in a decrease in the number of acts of motor activity and immobility time; secondly, a 10-fold reduction in its dose while maintaining the basic (tranquilizing) activity of sibazon.
Пример 5. Получение комплексов мезапама и арабиногалактана.Example 5. Obtaining complexes of mezapam and arabinogalactan.
0,25 г мезапама (7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин) и 2,5 г арабиногалактана (весовое соотношение 1:10) обрабатываются в планетарной центробежной мельнице АГО-2 в течение 10 минут при ускорении мелющих тел 60 g. Порошок выгружается и анализируется. Рентгенограммы исходных мезапама (1), арабиногалактана (2), а также смеси мезапама и арабиногалактана 1:10 до (3) и после (4) механической обработки в мельнице АГО-2 представлены на фиг.7. На фиг.8 представлены термограммы ДСК исходных мезапама (1), арабиногалактана (2), а также смеси мезапама и арабиногалактана 1:10 до (3) и после (4) механической обработки в мельнице АГО-2. В необработанной смеси наблюдаются характерные для кристаллической фазы мезапама рефлексы рентгенограмм, исчезающие после механической обработки. Из этих данных следует, что в механически обработанной смеси исчезают характерные следы кристаллической фазы мезапама - происходит его молекулярное диспергирование в избыток твердой фазы арабиногалактана. Аналогичные изменения происходят в смеси 0,125 г мезапама с 2,5 г арабиногалактана (весовое соотношение 1:20). Увеличение содержания ЛВ в насыщенном растворе Слв, определенное с помощью ВЭЖХ, составляет 19,0 и 47,0 для первого и второго составов дисперсий.0.25 g of mezapam (7-chloro-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine) and 2.5 g of arabinogalactan (weight ratio 1:10) are processed in a planetary centrifugal mill AGO-2 for 10 minutes with acceleration of grinding media 60 g. The powder is unloaded and analyzed. X-ray diffraction patterns of the starting mezapam (1), arabinogalactan (2), as well as a mixture of mezapam and arabinogalactan 1:10 before (3) and after (4) machining in the AGO-2 mill are shown in Fig. 7. Fig. 8 shows DSC thermograms of the starting mezapam (1), arabinogalactan (2), as well as a mixture of mezapam and arabinogalactan 1:10 before (3) and after (4) machining in the AGO-2 mill. In the untreated mixture, X-ray diffraction reflections characteristic of the crystalline phase of mezapam disappear after mechanical treatment. From these data it follows that in the mechanically processed mixture characteristic traces of the crystalline phase of mezapam disappear - it is molecularly dispersed into an excess of the solid phase of arabinogalactan. Similar changes occur in a mixture of 0.125 g mezapam with 2.5 g arabinogalactan (weight ratio 1:20). The increase in the content of drug in a saturated solution of C drug , determined by HPLC, is 19.0 and 47.0 for the first and second compositions of the dispersions.
Пример 6. Изучение анксиолитического действия комплексов арабиногалактан:мезапам в весовых соотношениях 1:10 и 1:20 в тесте «открытое поле».Example 6. The study of the anxiolytic effect of complexes of arabinogalactan: mezapam in weight ratios of 1:10 and 1:20 in the test "open field".
Комплексы 1:10 и 1:20 в дозе 10 мг/кг, эталон сравнения мезапам - в дозах 1 и 10 мг/кг вводили однократно внутрижелудочно за час до тестирования животных. Количество мезапама в комплексах 1:10 и 1:20 составляло 1,0 и 0,5 мг/кг.Complexes 1:10 and 1:20 at a dose of 10 mg / kg, the comparison standard mezapam at doses of 1 and 10 mg / kg was administered intragastrically once an hour before testing animals. The amount of mezapam in the complexes 1:10 and 1:20 was 1.0 and 0.5 mg / kg.
Эффект оценивался по изменению количества различных видов движений и общего эмоционального состояния животных на приборе фирмы TruScan (США). Результаты представлены в таблицах 4 и 5.The effect was evaluated by changing the number of different types of movements and the general emotional state of animals on a device from TruScan (USA). The results are presented in tables 4 and 5.
Показатели двигательной активности мышей после введения эталонных препаратов и комплексов мезапама с арабиногалактаном в весовых соотношениях 1:10 и 1:20.Table 4
Indicators of motor activity of mice after the introduction of reference preparations and complexes of mezapam with arabinogalactan in weight ratios of 1:10 and 1:20.
А - общая двигательная активность(кол-во актов); Б - двигательная активность (с);
В - неподвижный момент (иммобильность, с); Г - дистанция движения (см);
Д - скорость движения (см/с); Е - количество исследованных отверстий;
Ж - время исследовательских реакций (с); З - количество вертикальных вставаний.* P <0.05; ** P <0.005 significance compared with the control group;
A - general motor activity (number of acts); B - motor activity (s);
B - motionless moment (immobility, s); G - distance of movement (cm);
D is the speed of movement (cm / s); E is the number of holes examined;
G - time of research reactions (s); Z - the number of vertical risings.
Б - время движения по периметру (с); В - пройденное расстояние по центру открытого поля (см);
Г - время нахождения в центре открытого поля (с); Д - количество актов посещения центра.A is the distance traveled around the perimeter of the open field (cm);
B - time of movement along the perimeter (s); In - the distance traveled in the center of the open field (cm);
G - time spent in the center of an open field (s); D - the number of acts of visiting the center.
Установлено, что комплексообразование дневного транквилизатора мезапама с арабиногалактаном способствует снижению степени тревожности животных в два раза по сравнению с самим мезапамом, заключающемуся в восстановлении до исходного уровня показателей двигательной активности, увеличении количества исследованных отверстий и вертикальных стоек, времени исследовательских реакций и пройденного расстояния по центру открытого поля. Высокая противотревожная активность комплекса проявляется при снижении дозы мезапама в комплексе в 10 и 20 раз по сравнению с его терапевтической дозой.It was found that the complexation of the daily mezapam tranquilizer with arabinogalactan helps to halve the anxiety level of animals in comparison with the mezapam itself, which consists in restoring the motor activity indices to the initial level, increasing the number of openings and uprights studied, the time of research reactions and the distance traveled through the center of the open fields. High anti-anxiety activity of the complex is manifested when the dose of mezapam in the complex is reduced by 10 and 20 times compared to its therapeutic dose.
Пример 7. Получение комплексов азалептина и арабиногалактана.Example 7. Obtaining complexes of azaleptin and arabinogalactan.
0,25 г азалептина (8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]-диазепин) и 2,5 г арабиногалактана (весовое соотношение 1:10) обрабатываются в планетарной центробежной мельнице АГО-2 в течение 10 минут при ускорении мелющих тел 60 g. Порошок выгружается и анализируется. Рентгенограммы исходных азалептина (1), арабиногалактана (2), а также смеси азалептина и арабиногалактана 1:10 до (3) и после (4) механической обработки в мельнице АГО-2 представлены на фиг.9. На фиг.10 представлены термограммы ДСК исходных азалептина (1), арабиногалактана (2), а также смеси азалептина и арабиногалактана 1:10 до (3) и после (4) механической обработки в мельнице АГО-2. В необработанной смеси наблюдаются характерные для кристаллической фазы азалептина рефлексы рентгенограмм и фазовый переход плавления, исчезающие после механической обработки. Из этих данных следует, что в механически обработанной смеси исчезают характерные следы кристаллической фазы азалептина - происходит его молекулярное диспергирование в избыток твердой фазы арабиногалактана. Аналогичные изменения происходят в смеси 0,125 г азалептина с 2,5 г арабиногалактана (весовое соотношение 1:20). Увеличение содержания ЛВ в насыщенном растворе Слв, определенное с помощью ВЭЖХ, составляет 21,0 и 39,0 для первого и второго составов дисперсий.0.25 g of azaleptin (8-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine) and 2.5 g of arabinogalactan (weight ratio 1:10 ) are processed in an AGO-2 planetary centrifugal mill for 10 minutes with an acceleration of grinding media of 60 g. The powder is unloaded and analyzed. X-ray diffraction patterns of the starting azaleptin (1), arabinogalactan (2), as well as a mixture of azaleptin and arabinogalactan 1:10 before (3) and after (4) machining in the AGO-2 mill are shown in Fig. 9. Figure 10 presents the DSC thermograms of the starting azaleptin (1), arabinogalactan (2), as well as a mixture of azaleptin and arabinogalactan 1:10 before (3) and after (4) machining in the AGO-2 mill. In the untreated mixture, X-ray diffraction reflections characteristic of the crystalline phase of azaleptin and a melting phase transition disappearing after mechanical treatment. From these data it follows that in a mechanically treated mixture characteristic traces of the crystalline phase of azaleptin disappear - it is molecularly dispersed into an excess of the solid phase of arabinogalactan. Similar changes occur in a mixture of 0.125 g of azaleptin with 2.5 g of arabinogalactan (weight ratio 1:20). The increase in the content of drug in a saturated solution of C drug , determined by HPLC, is 21.0 and 39.0 for the first and second compositions of the dispersions.
Пример 8. Изучение нейролептической активности комплексов азалептина и арабиногалактана в весовых соотношениях 1:10 и 1:20 в тесте «открытое поле».Example 8. The study of the antipsychotic activity of complexes of azaleptin and arabinogalactan in weight ratios of 1:10 and 1:20 in the test "open field".
Комплексы 1:10 и 1:20 в дозе 250 мг/кг, эталон сравнения азалептин - в дозе 25 мг/кг вводили однократно внутрижелудочно за час до тестирования животных. Количество введенного азалептина в комплексах 1:10 и 1:20 составляло 25,0 и 12,5 мг/кг соответственно.Complexes 1:10 and 1:20 at a dose of 250 mg / kg, the reference standard azaleptin - at a dose of 25 mg / kg was administered once intragastrically one hour before testing animals. The amount of azaleptin administered in the 1:10 and 1:20 complexes was 25.0 and 12.5 mg / kg, respectively.
Эффект оценивался по изменению количества различных видов движений и общего эмоционального состояния животных на приборе фирмы TruScan (США). Результаты представлены в таблице 6.The effect was evaluated by changing the number of different types of movements and the general emotional state of animals on a device from TruScan (USA). The results are presented in table 6.
Показатели двигательной активности мышей после введения комплексов арабиногалактан:азалептин=10:1 и 20:1Table 6
Indicators of motor activity of mice after administration of complexes of arabinogalactan: azaleptin = 10: 1 and 20: 1
А - общая двигательная активность(кол-во актов); Б - двигательная активность (с);
В - неподвижный момент (иммобильность, с); Г - дистанция движения (см);
Д - скорость движения (см/с); Е - количество исследованных отверстий;
Ж - время исследовательских реакций (с); З - количество вертикальных вставаний.- the value of P <0.05 which indicates a significant difference from the indicators of the control group;
A - general motor activity (number of acts); B - motor activity (s);
B - motionless moment (immobility, s); G - distance of movement (cm);
D is the speed of movement (cm / s); E is the number of holes examined;
G - time of research reactions (s); Z - the number of vertical risings.
Комплексообразование вносит усиление седативной компоненты, что проявляется в снижении двигательной активности, увеличении времени продолжительности неподвижного момента и уменьшении пройденного животным расстояния и скорости движения по сравнению с эталоном, введенным в той же дозе. Снижение дозы азалептина в комплексе в 2 раза по сравнению с терапевтической существенного влияния на показатели теста «открытое поле» не оказало.Complexation enhances the sedative component, which manifests itself in a decrease in motor activity, an increase in the duration of a fixed moment, and a decrease in the distance traveled by the animal and the speed of movement compared to a standard introduced at the same dose. A 2-fold reduction in the dose of azaleptin in the complex compared with the therapeutic did not significantly affect the performance of the open field test.
Таким образом, приведенные примеры подтверждают формулу изобретения.Thus, the above examples confirm the claims.
ЛитератураLiterature
1. Патент США, Antibiotic-natural polysaccharide polymer adducts, US 6821959.1. U.S. Patent, Antibiotic-natural polysaccharide polymer adducts, US 6821959.
2. J.Szejtli, Industrial Applications of cyclodextrins.-In Inclusion Compounds, v.3. ed. Atwood J.L., Davies J.E., Mcnicob D.D., Academic Press, N-Y., 1984, p.331-390.2. J. Szejtli, Industrial Applications of cyclodextrins.-In Inclusion Compounds, v. 3. ed. Atwood J.L., Davies J.E., Mcnicob D.D., Academic Press, N-Y., 1984, p. 313-390.
3. Патент США, Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives, US 4727064.3. US Patent, Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives, US 4727064.
4. Shan-Yang Lin, Chun-Sen Lee, J. Indus. Phenom. Mol. Recogn. Chem., 7, 477-485 (1989).4. Shan-Yang Lin, Chun-Sen Lee, J. Indus. Phenom. Mol. Recogn. Chem., 7, 477-485 (1989).
5. Shan-Yang Lin, Yuh-Horng Kao and Juei-Chyi Yang, Drug Dev. Ind. Pharm, 14, 99-118 (1988).5. Shan-Yang Lin, Yuh-Horng Kao and Juei-Chyi Yang, Drug Dev. Ind. Pharm, 14, 99-118 (1988).
6. Патент США, Cyclodextrin inclusion complex of piperonyl butoxide, US 4524068.6. U.S. Patent, Cyclodextrin inclusion complex of piperonyl butoxide, US 4524068.
7. Патент РФ, Способ получения высокочистого арабиногалактана, РФ 2143437.7. RF patent, Method for producing high-purity arabinogalactan, RF 2143437.
8. Е.Н.Медведева, В.А.Бабкин, Л.А.Остроухова. Арабиногалактан лиственницы - свойства и перспективы развития (обзор), Химия растительного сырья, 1 (2003), с.27-37.8. E.N. Medvedeva, V.A. Babkin, L.A. Ostroukhova. Larch arabinogalactan - properties and development prospects (review), Chemistry of Plant Raw Materials, 1 (2003), pp. 27-37.
9. С.А.Кузнецова, А.Г.Михайлов, Г.П.Скворцова и др. Ударно-акустическая активация процессов выделения арабиногалактана из древесины лиственницы и бетулина из коры березы. Органическая химия (2005), с.121-124.9. S. A. Kuznetsova, A. G. Mikhailov, G. P. Skvortsova and others. Shock-acoustic activation of the processes of isolation of arabinogalactan from larch wood and betulin from birch bark. Organic Chemistry (2005), pp. 121-124.
10. Медведева С.А., Александрова Г.П., Дубровина В.И. и др. Арабиногалактан лиственницы - перспективная полимерная матрица для биогенных металлов. Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровское сообщение, 7 (2002), с.45-49.10. Medvedeva S.A., Aleksandrova G.P., Dubrovina V.I. et al. Larch arabinogalactan is a promising polymer matrix for biogenic metals. Chemistry and computer simulation. Butlerov Communication, 7 (2002), pp. 45-49.
11. Душкин А.В. Возможности механохимической технологии органического синтеза и получения новых материалов. Химия в интересах устойчивого развития, 12 (2004), с.251-274.11. Dushkin A.V. Possibilities of mechanochemical technology of organic synthesis and the production of new materials. Chemistry for Sustainable Development, 12 (2004), pp. 251-274.
12. Интернет сайт ЗАО «Новиц» http://www.novic-mill.ru.12. The website of Novits CJSC is http://www.novic-mill.ru.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006143081/15A RU2337710C2 (en) | 2006-12-05 | 2006-12-05 | Water-soluble medicinal composition and method of production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006143081/15A RU2337710C2 (en) | 2006-12-05 | 2006-12-05 | Water-soluble medicinal composition and method of production thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006143081A RU2006143081A (en) | 2008-06-20 |
| RU2337710C2 true RU2337710C2 (en) | 2008-11-10 |
Family
ID=40230496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006143081/15A RU2337710C2 (en) | 2006-12-05 | 2006-12-05 | Water-soluble medicinal composition and method of production thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2337710C2 (en) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012115538A1 (en) | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Clathrate complex of cyclodextrin or arabinogalactan with 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene |
| RU2477143C1 (en) * | 2011-10-26 | 2013-03-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Восточный федеральный университет имени М.К. Аммосова" | Biologically active additive of actoprotective, adaptogenic action of herbal raw materials and method for preparing it |
| RU2541153C1 (en) * | 2013-12-04 | 2015-02-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХТТМ СО РАН) | Dipropionate betulin composition |
| RU2545797C1 (en) * | 2013-10-03 | 2015-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХТТМ СО РАН) | Albendazole-based composition with anti-opisthorchosis pharmacological activity |
| RU2568883C2 (en) * | 2013-03-28 | 2015-11-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Вита эст про" | Gynostemma pentaphyllum composition with high pharmacological activity |
| RU2609734C2 (en) * | 2015-03-19 | 2017-02-02 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор") | Pneumatic generator of liquid aerosol particles and aqueous solution of hydrophobic compounds of vegetal origin in form of aerosol of submicron particles, obtained using said generator |
-
2006
- 2006-12-05 RU RU2006143081/15A patent/RU2337710C2/en not_active IP Right Cessation
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012115538A1 (en) | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Clathrate complex of cyclodextrin or arabinogalactan with 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene |
| RU2477143C1 (en) * | 2011-10-26 | 2013-03-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Восточный федеральный университет имени М.К. Аммосова" | Biologically active additive of actoprotective, adaptogenic action of herbal raw materials and method for preparing it |
| RU2568883C2 (en) * | 2013-03-28 | 2015-11-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Вита эст про" | Gynostemma pentaphyllum composition with high pharmacological activity |
| RU2545797C1 (en) * | 2013-10-03 | 2015-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХТТМ СО РАН) | Albendazole-based composition with anti-opisthorchosis pharmacological activity |
| RU2541153C1 (en) * | 2013-12-04 | 2015-02-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХТТМ СО РАН) | Dipropionate betulin composition |
| RU2609734C2 (en) * | 2015-03-19 | 2017-02-02 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор") | Pneumatic generator of liquid aerosol particles and aqueous solution of hydrophobic compounds of vegetal origin in form of aerosol of submicron particles, obtained using said generator |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006143081A (en) | 2008-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2337710C2 (en) | Water-soluble medicinal composition and method of production thereof | |
| Barzegar-Jalali et al. | Cogrinding as an approach to enhance dissolution rate of a poorly water-soluble drug (gliclazide) | |
| RU2451680C1 (en) | Clatrate complex of cyclodextrine or arabinogalactane with 9-phenyl-symm-octahydroselenoxantene, its production method (versions), pharmaceutical composition and medication | |
| Sangwai et al. | Amorphous ternary cyclodextrin nanocomposites of telmisartan for oral drug delivery: improved solubility and reduced pharmacokinetic variability | |
| Ren et al. | Preparation and pharmacokinetic study of aprepitant–sulfobutyl ether-β-cyclodextrin complex | |
| Mirza et al. | Comparative evaluation of humic substances in oral drug delivery | |
| Ahmad et al. | Silymarin: an insight to its formulation and analytical prospects | |
| JP2010502654A (en) | Drug composition containing inclusion body of cyclodextrin / paclitaxel and method for producing the same | |
| KR20060021278A (en) | Solid nanometer medicines and method of preparing same | |
| Zhang et al. | Preparation, characterization, in vitro and in vivo studies of olmesartan medoxomil in a ternary solid dispersion with N-methyl-D-glucamine and hydroxypropyl-β-cyclodextrin | |
| RU2448120C1 (en) | Clathrate complexes of beta-cyclodextrin with 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-h-indol-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine, having antiviral activity, synthesis and use thereof | |
| Choi et al. | Amorphous multi-system of celecoxib improves its anti-inflammatory activity in vitro and oral absorption in rats | |
| Paczkowska et al. | Mechanochemical activation with cyclodextrins followed by compaction as an effective approach to improving dissolution of rutin | |
| Varandal et al. | Different approaches toward the enhancement of drug solubility: A review | |
| Altoom et al. | Synthesis and characterization of β-cyclodextrin functionalized zeolite-A as biocompatible carrier for Levofloxacin drug; loading, release, cytotoxicity, and anti-inflammatory studies | |
| Kanakam | Enhancement of dissolution rate of atorvastatin calcium using solid dispersions by dropping method | |
| Mendhe et al. | Dissolution enhancement of poorly water-soluble drug by cyclodextrins inclusion complexation | |
| Choudhary et al. | Solubility enhancement of escitalopram oxalate using hydrotrope | |
| Kadota et al. | Drug-Facilitated Crystallization of Spray-Dried CD-MOFs with Tunable Morphology, Porosity, And Dissolution Profile | |
| Al-kaf et al. | A review on pharmacosomes: An emerging novel vesicular drug delivery system | |
| Belsarkar et al. | A Brief Review on Solubility Enhancement Techniques with Drug and Polymer | |
| Shim et al. | Characterization of itraconazole semisolid dosage forms prepared by hot melt technique | |
| Popa et al. | Studies on obtaining and characterization a pregabalin-cyclodextrin complex for taste masking purpose | |
| Asija et al. | Solubility Enhancement, Physicochemical Characterization and In Vivo Evaluation of the Anti-Inflammatory Activity of Sulfasalazine in Complex with β-Cyclodextrin | |
| NZ290806A (en) | Preparation of tablets of fusidic acid, sodium salt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191206 |