RU2545797C1 - Albendazole-based composition with anti-opisthorchosis pharmacological activity - Google Patents
Albendazole-based composition with anti-opisthorchosis pharmacological activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2545797C1 RU2545797C1 RU2013144528/15A RU2013144528A RU2545797C1 RU 2545797 C1 RU2545797 C1 RU 2545797C1 RU 2013144528/15 A RU2013144528/15 A RU 2013144528/15A RU 2013144528 A RU2013144528 A RU 2013144528A RU 2545797 C1 RU2545797 C1 RU 2545797C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- albendazole
- composition
- arabinogalactan
- compositions
- opisthorchosis
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтике, фармацевтической промышленности и может быть использовано при лечении гельминтного заболевания описторхоза, вызываемого Opistorchis felineus.The invention relates to pharmaceuticals, the pharmaceutical industry and can be used in the treatment of helminth diseases of opisthorchiasis caused by Opistorchis felineus.
У человека зарегистрировано 364 вида гельминтов. Гельминтозы распространены от арктических широт до экватора. Гельминтами заражено более миллиарда человек. По числу больных заражение кишечными гельминтами занимает третье место в мире. По данным ВОЗ общее число заболеваний и смертей от кишечных гельминтозов выше, чем от бактериальных, вирусных инфекций и других паразитарных болезней, вместе взятых. Пораженность населения России кишечными гельминтозами составляет в среднем около 2%, в южных районах страны она достигает 7-10%. В частности, пораженность описторхозом в Западной Сибири составляет не менее 30-60%, на Урале - 20-40% населения. В ряде случаев лечение паразитарных инвазий недостаточно эффективно и приводит к тяжелым последствиям - истощению иммунной системы и возникновению вторичного иммунодефицита, нарушениям механизмов гомеостаза, возникновениям аритмий, нарушениям психики, образованиям опухолей, в том числе злокачественных.A person has registered 364 types of helminths. Helminthiasis is distributed from arctic latitudes to the equator. Helminths infected more than a billion people. In terms of the number of patients, intestinal helminth infection is the third largest in the world. According to the WHO, the total number of diseases and deaths from intestinal helminthiases is higher than from bacterial, viral infections and other parasitic diseases combined. The prevalence of the Russian population by intestinal helminthiasis is on average about 2%, in the southern regions of the country it reaches 7-10%. In particular, the prevalence of opisthorchiasis in Western Siberia is at least 30-60%, in the Urals - 20-40% of the population. In some cases, treatment of parasitic infestations is not effective enough and leads to grave consequences - depletion of the immune system and the occurrence of secondary immunodeficiency, disturbances in the mechanisms of homeostasis, arrhythmias, mental disorders, and tumors, including malignant ones.
Албендазол является популярным антигельминтным средством, обладающим активностью также в отношении патогенных простейших. Действует на кишечные и тканевые формы паразитов; активен в отношении яиц, личинок и взрослых гельминтов. Противоглистное действие албендазола обусловлено угнетением полимеризации тубулина, приводящим к нарушению метаболизма и гибели гельминтов. Албендазол активен в отношении кишечных паразитов, включая нематоды - Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura, Enterobius vermicularis, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Strongyloides stercoralis, Cutaneous Larva Migrans; цестоды - Hymenolepsis nana (карликовый цепень), Taenia solium (свиной цепень), Taenia saginata (бычий цепень); простейшие - Giardia lamblia. Албендазол активен в отношении тканевых паразитов, включая цистный эхинококкоз и альвеолярный эхинококкоз, вызываемые инвазией Echinococcus granulosus и Echinococcus multilocularis соответственно. Эффективен при лечении нейроцистицеркоза, вызываемого инвазией личинок свиного цепня Т. solium, капилляриоза, вызываемого Capillaria philippinensis, и гнатостомоза, вызываемого инвазией Gnathostoma spinigerum.Albendazole is a popular anthelmintic agent, which also has activity against pathogenic protozoa. Affects intestinal and tissue forms of parasites; active against eggs, larvae and adult helminths. The anthelmintic effect of albendazole is due to inhibition of tubulin polymerization, leading to metabolic disturbances and helminth death. Albendazole is active against intestinal parasites, including nematodes - Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura, Enterobius vermicularis, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Strongyloides stercoralis, Cutaneous Larva Migrans; cestodes - Hymenolepsis nana (dwarf tapeworm), Taenia solium (pork tapeworm), Taenia saginata (bovine tapeworm); protozoa - Giardia lamblia. Albendazole is active against tissue parasites, including cystic echinococcosis and alveolar echinococcosis caused by invasion of Echinococcus granulosus and Echinococcus multilocularis, respectively. Effective in the treatment of neurocysticercosis caused by an invasion of T. solium pork tapeworm larvae, capillariosis caused by Capillaria philippinensis, and gnatostomosis caused by invasion of Gnathostoma spinigerum.
Однако активность албендазола в отношении трематод - Opisthorchis felineus и О. viverrini недостаточна, кроме того, этот препарат обладает гепатотоксичностью.However, the activity of albendazole against trematodes - Opisthorchis felineus and O. viverrini is insufficient, in addition, this drug has hepatotoxicity.
Албендазол применяли для лечения людей от описторхоза, вызванного заражением О. felineus. После курса лечения албендазолом у 68% пациентов остались симптомы заболевания описторхозом, подтвердилась инфекция О. felineus, и были необходимы дополнительные курсы лечения (1. Armignacco О, Ferri F, Gomez-Morales MA, Caterini L, Pozio E. Cryptic and asymptomatic Opisthorchis felineus infections. Am J Trop Med Hyg. 2013; 88(2): P. 364-366.). Албендазол применяли также для лечения описторхоза у людей, вызванного О. viverrini (Pungpark S., Bunnag D., Harinasuta T., Albendazole in the treatment of opisthorchiasis and concomitant intestinal helminthic infections. Southeast Asian J. Trop.Med. Public Health 1984. 15, P. 44-50). Курс албендазола в течение 7 дней приводил к снижению количества яиц гельминтов у 63% пациентов, однако оптимальные результаты полного излечивания не были достигнуты.Albendazole was used to treat people with opisthorchiasis caused by infection with O. felineus. After a course of treatment with albendazole, 68% of patients still had symptoms of opisthorchiasis, O. felineus infection was confirmed, and additional courses of treatment were needed (1. Armignacco O, Ferri F, Gomez-Morales MA, Caterini L, Pozio E. Cryptic and asymptomatic Opisthorchis felineus infections. Am J Trop Med Hyg. 2013; 88 (2): P. 364-366.). Albendazole has also been used to treat opisthorchiasis in humans caused by O. viverrini (Pungpark S., Bunnag D., Harinasuta T., Albendazole in the treatment of opisthorchiasis and concomitant intestinal helminthic infections. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health 1984. 15, P. 44-50). The course of albendazole for 7 days led to a decrease in the number of helminth eggs in 63% of patients, but the optimal results of a complete cure were not achieved.
Ближайшим аналогом нашего изобретения являются результаты исследования антипаразитарного действия албендазола на хомяках, предварительно зараженных О. viverrini. В результате было показано, что количество гельминтов у животных было снижено на 81,5% (Bhaibulaya M, Punthuprapasa P. Treatment of Opisthorchiasis viverrini in hamsters with albendazole. Southeast Asian J Trop Med Public Health). Вероятной причиной этого является низкая биодоступность албендазола (менее 5%) при оральном приеме. Вследствие этого при лечении гельминтозов, вызванных Opisthorchis felineus и viverrini преимущественно применяется препарат празиквантель, эффективность которого тоже весьма ограничена.The closest analogue of our invention are the results of a study of the antiparasitic action of albendazole on hamsters previously infected with O. viverrini. As a result, it was shown that the number of helminths in animals was reduced by 81.5% (Bhaibulaya M, Punthuprapasa P. Treatment of Opisthorchiasis viverrini in hamsters with albendazole. Southeast Asian J Trop Med Public Health). A likely cause of this is the low bioavailability of albendazole (less than 5%) when taken orally. As a result, in the treatment of helminthiases caused by Opisthorchis felineus and viverrini, praziquantel is predominantly used, the effectiveness of which is also very limited.
Аналогом нашего изобретения является работа (3. N. Kohri, Y. Yamayoshi, K. Iseki, N. Sato, S. Todot. K. Mmiyazaki. Effect of Gastric pH on the Bioavailability of Albendazole in Rabbits // Pharm. Pharmacol. Commun. - 1998. - V4. - p.267-270), в которой показано возрастание биодоступности албендазола за счет увеличения кислотности желудочной среды. Однако такой путь физиологически неприемлем, так как высокая кислотность среды ЖКТ вызывает нарушение процесса пищеварения, изжогу, способствует эрозивным повреждениям стенки желудка.An analogue of our invention is the work (3. N. Kohri, Y. Yamayoshi, K. Iseki, N. Sato, S. Todot. K. Mmiyazaki. Effect of Gastric pH on the Bioavailability of Albendazole in Rabbits // Pharm. Pharmacol. Commun . - 1998. - V4. - p.267-270), which shows an increase in the bioavailability of albendazole due to an increase in the acidity of the gastric environment. However, this pathway is physiologically unacceptable, since the high acidity of the gastrointestinal tract causes digestion, heartburn, and erosive damage to the walls of the stomach.
Также аналогом нашего изобретения является работа (4. F.K. Alanazi, M. El-Badry, M.O. Ahmed. LA. Improvement of Albendazole Dissolution by Preparing Microparticles Using Spray-Drying Technique // Sci. Pharm. - 2007. - V. 75. - p. 63-79), где описано получение путем распылительной сушки твердых дисперсий албендазола с различными полимерами - гидроксипропилметилцеллюлозой, поливиниловым спиртом, поливинилпирролидоном.Also an analogue of our invention is the work (4. FK Alanazi, M. El-Badry, MO Ahmed. LA. Improvement of Albendazole Dissolution by Preparing Microparticles Using Spray-Drying Technique // Sci. Pharm. - 2007. - V. 75. - p. 63-79), which describes the preparation by spray drying of solid dispersions of albendazole with various polymers - hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone.
Недостатком этого аналога является небольшая величина увеличения растворимости - до ~5 раз, а также довольно сложный процесс получения твердых дисперсий.The disadvantage of this analogue is a small increase in solubility - up to ~ 5 times, as well as a rather complicated process for producing solid dispersions.
Известно техническое решение (С. Moriwaki, G.L. Costa, С.N. Ferracini, F.F. de Moraes, G.M. Zanin, E.A. G. Pineda and G. Matioli. Enhancement of solubility of albendazole by complexation with cyclodextrin // Brazilian Journal of Chemical Engineering - 2008. - Vol. 25, No. 02/ - p. 255-267.), где описано получение и исследование биодоступности водорастворимых межмолекулярных комплексов албендазола с бета-циклодекстрином. Несмотря на значительное достигнутое увеличение водорастворимости (до ~53 раз) и биодоступности, фармацевтическое применение описываемого технического решения практически затруднено вследствие действующих ограничений по величине рекомендованных/разрешенных для приема человеком доз циклодекстрина - не более 5 мг/кг (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/fcn/gras_notices/214655 A.PDF).A technical solution is known (C. Moriwaki, GL Costa, C.N. Ferracini, FF de Moraes, GM Zanin, EAG Pineda and G. Matioli. Enhancement of solubility of albendazole by complexation with cyclodextrin // Brazilian Journal of Chemical Engineering - 2008. - Vol. 25, No. 02 / - p. 255-267.), Which describes the preparation and study of the bioavailability of water-soluble intermolecular complexes of albendazole with beta-cyclodextrin. Despite the significant achieved increase in water solubility (up to ~ 53 times) and bioavailability, the pharmaceutical use of the described technical solution is practically difficult due to current restrictions on the recommended / allowed doses of cyclodextrin for a person to take - no more than 5 mg / kg (http: //www.accessdata .fda.gov / scripts / fcn / gras_notices / 214655 A.PDF).
Также аналогом нашего изобретения является (S.S. Khalikov, A.V. Dushkin, M.S. Khalikov and others (2011) Mechanochemical modification of properties of anthelmintic preparations // Chemistry for Sustainable Development. 19(6): 699-703), где было обнаружено явление повышения водорастворимости малорастворимых лекарственных веществ, в частности албендазола за счет образования межмолекулярных комплексов лекарственных молекул с полисахаридом арабиногалактаном при механической обработке их смесей интенсивными механическими воздействиями.Also an analogue of our invention is (SS Khalikov, AV Dushkin, MS Khalikov and others (2011) Mechanochemical modification of properties of anthelmintic preparations // Chemistry for Sustainable Development. 19 (6): 699-703), where the phenomenon of increased water solubility of sparingly soluble drugs, in particular albendazole due to the formation of intermolecular complexes of drug molecules with the polysaccharide arabinogalactan during the mechanical treatment of their mixtures with intense mechanical stresses.
Однако в данной работе не исследовалась антигельминтная и тем более противоописторхозная активность получаемых композиций.However, in this work, the anthelmintic and especially anti-opisthorchiasis activity of the resulting compositions was not studied.
Следует отметить, что известные препараты албендазола в дозах, применяющихся для лечения тканевых паразитозов, обладают гепатотоксичностью и могут вызывать гидропическую дистрофию, дисплазию и множественные некрозы гепатоцитов (J.I.M.Zuluaga, А.Е.M.Castro, J.C.P.Cadavid, and J.C.R.Gutierrez, Albendazole-induced granulomatous hepatitis: a case report // Journal of Medical Case Reports, 2013, 7:201, http: //www.jmedicalcasereports.com/content/7/1/201; Arief A Suriawinata, MD, Swan N. Thung, MD // Liver Pathology: An Atlas and Concise Guide, Demos Medical Publishing, NY, 2011, 378p). Однако ни в одном из вышеуказанных аналогов нашего изобретения не определялась гепатотоксичность описываемых препаратов албендазола. При этом вполне логично предположить, что увеличение биодоступности албендазола должно усиливать этот нежелательный побочный эффект.It should be noted that the known albendazole preparations at doses used to treat tissue parasitoses have hepatotoxicity and can cause hydropic dystrophy, dysplasia and multiple hepatocyte necrosis (JIMZuluaga, A.E. M. Castro, JCP Cadavid, and JCRGutierrez, Albendazole- induced granulomatous hepatitis: a case report // Journal of Medical Case Reports, 2013, 7: 201, http: //www.jmedicalcasereports.com/content/7/1/201; Arief A Suriawinata, MD, Swan N. Thung, MD // Liver Pathology: An Atlas and Concise Guide, Demos Medical Publishing, NY, 2011, 378p). However, hepatotoxicity of the described albendazole preparations was not determined in any of the above analogues of our invention. In this case, it is logical to assume that an increase in the bioavailability of albendazole should enhance this undesirable side effect.
По сравнению с аналогами заявляемое техническое решение обладает новизной, поскольку именно заявляемый состав композиции обеспечивает высокую фармакологическую противоописторхозную активность и пониженную гепатотоксичность. Проведенный патентный поиск позволил установить, что аналогичных составов композиций, обладающих повышенной фармакологической противоописторхозной активностью и пониженной гепатотоксичностью, не обнаружено, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию «изобретательский уровень».Compared with analogues, the claimed technical solution has novelty, since it is the claimed composition that provides high pharmacological antipisthorchiasis activity and reduced hepatotoxicity. The patent search made it possible to establish that no similar compositions with increased pharmacological antipisthorchiasis activity and reduced hepatotoxicity were found, which allows us to conclude that the claimed technical solution meets the criterion of "inventive step".
Заявляемая композиция легко может смешиваться с равным количеством или избытком вспомогательных веществ из классов фармакологически нейтральных моно-, ди- и полисахаридов для облегчения смачиваемости при суспендировании в водных растворах для последующего перорального приема.The inventive composition can easily be mixed with an equal amount or excess of excipients from the classes of pharmacologically neutral mono-, di - and polysaccharides to facilitate wettability when suspended in aqueous solutions for subsequent oral administration.
Задачей заявляемого изобретения является создание композиции на основе албендазола, которая может быть использована для эффективного лечения паразитозов, вызванных трематодами - Opisthorchis felineus, и при этом не вызывать поражений печени.The task of the invention is to provide a composition based on albendazole, which can be used to effectively treat parasitoses caused by trematodes - Opisthorchis felineus, and without causing liver damage.
Поставленная задача решается благодаря тому, что состав композиции включает субстанции албендазола и полисахарида арабиногалактана (АГ) из лиственницы сибирской или Гмелина при массовых соотношениях компонентов албендазол арабиногалактан, составляющих 1:5-20.The problem is solved due to the fact that the composition includes substances of albendazole and arabinogalactan polysaccharide (AG) from Siberian larch or Gmelin with mass ratios of albendazole arabinogalactan components of 1: 5-20.
Размеры частиц компонентов композиции преимущественно не должны превышать 20 мкм.The particle sizes of the components of the composition should preferably not exceed 20 microns.
Частицы компонентов предпочтительно состоят из агломератов размерами 10-30 мкм.Particles of the components preferably consist of agglomerates with sizes of 10-30 microns.
Композиция включает вспомогательные вещества из классов фармакологически нейтральных моно-, ди- и полисахаридов.The composition includes excipients from the classes of pharmacologically neutral mono-, di- and polysaccharides.
Арабиногалактан (Е.Н. Медведева, В.А. Бабкин, Л.А. Остроухова. Арабиногалактан лиственницы - свойства и перспективы развития (обзор), Химия растительного сырья, 1 (2003), с. 27-37) является полисахаридным метаболитом эндемиков сибирской лесной флоры лиственницы сибирской (Larix sibirica), лиственницы Гмелина (Larix Gmelinii), лиственницы американской (Larix laricina), лиственницы западной (Larix occidentalis) и легко выделяется из древесины указанных деревьев. Содержание арабиногалактана составляет до 15% от веса сухой древесины. Химически арабиногалактан представляет собой полисахарид гребенчатого строения с м.м. - 18 кДа. Главная цепь состоит из звеньев галактозы, боковые цепи - из звеньев арабинозы и галактозы. Эта особенность строения способствует образованию прочных межмолекулярных комплексов лекарственных препаратов, молекулы которых вероятнее всего связываются межмолекулярными водородными и Ван-дер-Ваальсовыми связями в пространстве, образованном боковыми цепями. Согласно рекомендациям Роспотребнадзора (Методические рекомендации МР2.3.1.1915-04 "Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологически активных веществ" (утв. Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека 2 июля 2004 г. ) разрешенная адекватная/максимальная суточная доза арабиногалактана составляет 10/20 г. Это означает, что может применяться его большой массовый избыток по отношению к лекарственному веществу - албендазолу.Arabinogalactan (EN Medvedeva, VA Babkin, LA Ostroukhova. Larch arabinogalactan - properties and development prospects (review), Chemistry of Plant Raw Materials, 1 (2003), pp. 27-37) is a polysaccharide metabolite of endemic Siberian forest flora of Siberian larch (Larix sibirica), Gmelin larch (Larix Gmelinii), American larch (Larix laricina), Western larch (Larix occidentalis) and is easily distinguished from the wood of these trees. The content of arabinogalactan is up to 15% by weight of dry wood. Chemically, arabinogalactan is a comb polysaccharide with m.m. - 18 kDa. The main chain consists of galactose units, the side chains of arabinose and galactose units. This structural feature promotes the formation of strong intermolecular complexes of drugs, the molecules of which are most likely bound by intermolecular hydrogen and Van der Waals bonds in the space formed by the side chains. According to the recommendations of Rospotrebnadzor (Methodical recommendations MP2.3.1.1915-04 "Recommended levels of consumption of food and biologically active substances" (approved by the Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being on July 2, 2004), the adequate / maximum daily dose is allowed arabinogalactan is 10/20 g. This means that a large mass excess can be applied to the drug substance albendazole.
Целесообразность использования массовых соотношений албендазола и арабиногалактана от 1: 5 до 1: 20 обусловлена следующим:The feasibility of using mass ratios of albendazole and arabinogalactan from 1: 5 to 1: 20 is due to the following:
- при увеличении относительного содержания албендазола (>1:5) в композиции достигаемое увеличение растворимости за счет образования водорастворимых комплексов недостаточно для усиления биологической активности;- with an increase in the relative content of albendazole (> 1: 5) in the composition, the achieved increase in solubility due to the formation of water-soluble complexes is not sufficient to enhance biological activity;
- при понижении относительного содержания албендазола (<1:20) - композиция оказывается «перегружена» вспомогательным веществом (арабиногалактаном), что приводит к нежелательному увеличению массы дозы препарата, а также к увеличению его себестоимости.- with a decrease in the relative content of albendazole (<1:20) - the composition is “overloaded” with an auxiliary substance (arabinogalactan), which leads to an undesirable increase in the mass of the dose of the drug, as well as to an increase in its cost.
Для получения композиции используют механохимический подход, заключающийся в обработке смеси твердых компонентов интенсивными механическими воздействиями - давлением и сдвиговыми деформациями, реализуемыми преимущественно в мельницах различного типа, осуществляющих ударно-истирающие воздействия на вещества. Смесь субстанций албендазола и арабиногалактана подвергается механической обработке в шаровых мельницах. При этом параллельно происходят три процесса, обеспечивающие повышение растворимости албендазола:To obtain the composition, a mechanochemical approach is used, which consists in processing a mixture of solid components by intense mechanical stresses - pressure and shear deformations, which are realized mainly in mills of various types that carry out shock-abrasive effects on substances. A mixture of substances of albendazole and arabinogalactan is machined in ball mills. In this case, three processes occur in parallel, providing an increase in the solubility of albendazole:
1. Измельчение частиц субстанций албендазола и арабиногалактана. Учитывая, что размеры частиц исходных субстанций находятся в пределах 100-500 мкм, желательно, чтобы частицы сырья измельчались преимущественно до размеров менее 20 мкм;1. Grinding particles of substances of albendazole and arabinogalactan. Considering that the particle sizes of the starting substances are in the range of 100-500 μm, it is desirable that the particles of raw materials are crushed mainly to sizes less than 20 μm;
2. Образование частиц - агрегатов разрушенных частиц исходных субстанций албендазола и арабиногалактана размером 10-30 мкм благодаря образованию контактов этих частиц способствует более эффективному образованию водорастворимых комплексов молекул албендазола и арабиногалактана при гидратации получаемой композиции.2. The formation of particles - aggregates of the destroyed particles of the initial substances of albendazole and arabinogalactan with a size of 10-30 microns due to the formation of contacts of these particles contributes to a more efficient formation of water-soluble complexes of molecules of albendazole and arabinogalactan during hydration of the resulting composition.
В аналоге нашего изобретения (S.S. Khalikov, A.V. Dushkin, M.S. Khalikov and others (2011) Mechanochemical modification of properties of anthelmintic preparations // Chemistry for Sustainable Development. 19(6):699-703) не исследовалась антигельминтная и тем более противоописторхозная активность получаемых препаратов. Таким образом,In an analogue of our invention (SS Khalikov, AV Dushkin, MS Khalikov and others (2011) Mechanochemical modification of properties of anthelmintic preparations // Chemistry for Sustainable Development. 19 (6): 699-703) the anthelmintic and, especially, anti-opisthorchosis activity of preparations. In this way,
улучшение водорастворимости и биодоступности, описанные в этой работе, не обеспечивали повышения фармакологической - антигельминтной активности и снижения токсичности.the improvement of water solubility and bioavailability described in this work did not provide an increase in pharmacological - anthelmintic activity and a decrease in toxicity.
Техническим результатом нашего изобретения является получение композиции на основе албендазола с противоописторхозным фармакологическим действием.The technical result of our invention is to obtain a composition based on albendazole with antipisthorchiasis pharmacological action.
Предлагаемое техническое решение иллюстрируется нижеследующими электронными микрофотографиями: на фиг. 1 изображена субстанция арабиногалактана; на фиг. 2 - субстанция албендазола; на фиг. 3 - композиция состава албендазол: арабиногалактан в массовых соотношениях 1: 10, полученная при обработке смесей исходных компонентов на мельнице ВМ-1 в течение 4 часов.The proposed technical solution is illustrated by the following electron micrographs: in FIG. 1 shows the substance of arabinogalactan; in FIG. 2 - substance of albendazole; in FIG. 3 - composition composition albendazole: arabinogalactan in mass ratios of 1: 10, obtained by processing mixtures of the starting components in a mill VM-1 for 4 hours.
Морфологические и гранулометрические характеристики порошков композиций составов албендазол: арабиногалактан в массовых соотношениях 1:5 и 1:20 аналогичны составу 1:10.The morphological and granulometric characteristics of the powders of the compositions of the compositions of albendazole: arabinogalactan in mass ratios of 1: 5 and 1:20 are similar to the composition of 1:10.
Полученная нами композиция имеет более высокую водорастворимость по сравнению с исходной субстанцией албендазола (см. пример 1).The composition we obtained has a higher water solubility compared to the starting substance albendazole (see example 1).
Заявленная композиция именно при данном соотношении компонентов обеспечивает повышение фармакологической - антигельминтной активности, и понижение гепатотоксичности, что показано в экспериментах - in vitro на выделенных гельминтах Opistorchis felineus и in vivo на зараженных паразитами Opisthorchis felineus лабораторных животных (см. примеры 2, 3, 4). Полученные фармакологические результаты заявляемого технического решения - противоописторхозное действие (против Opisthorchis felineus) - не следовали с очевидностью из ранее опубликованных материалов - аналогов и прототипа - и таким образом отвечают критерию новизны.The claimed composition precisely with this ratio of components provides an increase in pharmacological - anthelmintic activity, and a decrease in hepatotoxicity, as shown in experiments in vitro on isolated helminths of Opistorchis felineus and in vivo on parasites infected with laboratory animals of Opisthorchis felineus (see examples 2, 3, 4) . The obtained pharmacological results of the claimed technical solution - antipisthorchiasis action (against Opisthorchis felineus) - did not follow with obviousness from previously published materials - analogues and prototype - and thus meet the criterion of novelty.
Настоящее изобретение подтверждается следующими примерами:The present invention is confirmed by the following examples:
Пример 1. Получение и физико-химические свойства композиций.Example 1. Obtaining and physico-chemical properties of the compositions.
Смеси субстанций албендазола с арабиногалактаном, взятые в весовых соотношениях 1:5, 1:10 и 1:20, были подвергнуты обработке ударно-истирающими воздействиями в шаровой ротационной/валковой мельнице ВМ-1, в течение 2-24 часов (механическая активация). Затем были определены водорастворимость албендазола из полученных твердых дисперсий и получены электронные микрофотографии порошка композиций. Для исследования водорастворимости 0,6 г навески исследуемого материала суспендировали в 10 мл дистиллированной воды при +25°С на орбитальном шейкере (170 об/мин) в течение 4 часов. Концентрация албендазола в растворе определялась хроматографированием на хроматографе Agilent 1200 (колонка Zorbax Eclipse XDB-C18, 4.6×50 мм; температура колонки 30°С, элюент - система ацетонитрил/вода 1/1, скоростьMixtures of substances of albendazole with arabinogalactan, taken in weight ratios of 1: 5, 1:10 and 1:20, were subjected to shock-abrasion treatment in a ball rotary / roller mill VM-1, for 2-24 hours (mechanical activation). Then, the water solubility of albendazole from the obtained solid dispersions was determined and electron micrographs of the powder of the compositions were obtained. To study water solubility, 0.6 g of a sample of the test material was suspended in 10 ml of distilled water at + 25 ° C on an orbital shaker (170 rpm) for 4 hours. The concentration of albendazole in the solution was determined by chromatography on an Agilent 1200 chromatograph (Zorbax Eclipse XDB-C18 column, 4.6 × 50 mm; column temperature 30 ° C, eluent - acetonitrile / water system 1/1, speed
потока 1 мл/мин, объем пробы 5 мкл, детектирование на длинах волн 230,8 и 290,8 нм) относительно приготовленных калибровочных образцов спиртовых растворов.flow 1 ml / min, sample volume 5 μl, detection at wavelengths of 230.8 and 290.8 nm) relative to the prepared calibration samples of alcohol solutions.
Электронные микрофотографии порошкообразных субстанций и композиций получали на микроскопе HITACHI ТМ-1000.Electron micrographs of powdered substances and compositions were obtained on a HITACHI TM-1000 microscope.
Полученные физико-химические данные композиций приведены в Таблице 1.The obtained physicochemical data of the compositions are shown in Table 1.
Электронные микрофотографии (Фиг. 1-3) демонстрируют уменьшение размеров частиц исходных субстанций до размеров менее 20 мкм, а также образование частиц-агрегатов с размерами 5-30 мкм. Во всех случаях имеет место увеличение водорастворимости албендазола по сравнению с исходной субстанцией в 31-171 раз. Эти характеристики композиций доказывают образование межмолекулярных комплексов молекул албендазола с макромолекулами полисахарида арабиногалактана в водных растворах, которые и обеспечивают противоописторхозное действие заявляемых композиций (см. примеры реализации 2-4).Electronic micrographs (Fig. 1-3) demonstrate a decrease in the particle size of the starting substances to sizes less than 20 microns, as well as the formation of particle aggregates with sizes of 5-30 microns. In all cases, there is an increase in the water solubility of albendazole in comparison with the initial substance by 31-171 times. These characteristics of the compositions prove the formation of intermolecular complexes of albendazole molecules with macromolecules of the arabinogalactan polysaccharide in aqueous solutions, which provide the anti-opisthorchosis effect of the claimed compositions (see implementation examples 2-4).
Для улучшения суспендирования полученных композиций (см. Таблица 1) в водной среде при пероральном приеме перед применением возможно ее смешение с легко растворимыми пищевыми фармакологически нейтральными ди- и моносахаридами - глюкозой, лактозой, фруктозой, сахарозой и пр. Введение таких углеводов не влияет на параметры комплексообразования албендазол:АГ и на заявляемые фармакологические свойства. Могут использоваться любые массовые соотношения полученных композиций и углеводов.To improve the suspension of the obtained compositions (see Table 1) in an aqueous medium when taken orally before use, it can be mixed with readily soluble food-grade pharmacologically neutral di- and monosaccharides - glucose, lactose, fructose, sucrose, etc. The introduction of such carbohydrates does not affect the parameters complexation of albendazole: AH and the claimed pharmacological properties. Any weight ratio of the resulting compositions to carbohydrates may be used.
Пример 2. Исследование противоописторхозной активности in vitroExample 2. The study of antipisthorchiasis activity in vitro
Проведен первый этап сравнительного тестирования албендазола (А) и заявляемых композиций с арабиногалактаном (А:АГ, см. Пример 1, Таблица 1). Проводили тестирование препаратов in vitro на живых интактных паразитах Opisthorchis felineus (Фиг. 4) с использованием насыщенных растворов исследуемых препаратов в инкубационной среде. В процессе тестирования применяли тесты на подвижность, а также использовали морфологические методы оценки жизнеспособности паразитов. Албендазол влиял на подвижность червей в ограниченной степени, при этом полностью не ограничивал подвижность. Подвижность червей полностью восстанавливалась до контрольного уровня уже через 3 суток. В отличие от них использование заявляемых композиций албендазола с арабиногалактаном (А:АГ, см. Пример 1, Таблица 1) приводило сначала к полному обездвиживанию паразитов уже через 1 час обработки и затем через 2 суток обнаруживались необратимые морфологические нарушения, в частности разрывы оболочки, что в итоге приводило к 100% гибели червей.The first stage of comparative testing of albendazole (A) and the claimed compositions with arabinogalactan (A: AG, see Example 1, Table 1). In vitro preparations were tested on live intact parasites of Opisthorchis felineus (Fig. 4) using saturated solutions of the studied drugs in the incubation medium. In the process of testing, mobility tests were used, as well as morphological methods for assessing the viability of parasites. Albendazole affected the mobility of worms to a limited extent, while not completely limiting mobility. The mobility of the worms was fully restored to the control level after 3 days. In contrast, the use of the claimed compositions of albendazole with arabinogalactan (A: AG, see Example 1, Table 1) led first to complete immobilization of the parasites after 1 hour of treatment and then after 2 days irreversible morphological abnormalities were found, in particular shell ruptures, which eventually led to 100% death of the worms.
Оценка эффективности препаратов проводилась с использованием тестов на подвижность червей (Keiser J., Manneck Т., Vargas M. Interactions of mefloquine with praziquantel in the Schistosoma mansoni mouse model and in vitro. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2011. doi:10.1093/jac/dkrl78.). На каждую точку брали 7-14 марит Opisthorchis felineus.Evaluation of drug efficacy was carried out using worm motility tests (Keiser J., Manneck T., Vargas M. Interactions of mefloquine with praziquantel in the Schistosoma mansoni mouse model and in vitro. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2011. doi: 10.1093 / jac / dkrl78.). For each point, 7-14 marrows of Opisthorchis felineus were taken.
Пример 3. Исследование противоописторхозной активности in vivo.Example 3. The study of antipisthorchiasis activity in vivo.
В исследовании использовали хомяков M. auratus, предварительно зараженных 100 метацеркариями О. felineus за 2 месяца до проведения эксперимента. Водные суспензии исследуемых композиций вводили перорально через зонд, который позволял вводить препараты в пищевод, минуя глотку. Для облегчения суспендирования антигельминтные композиции смешивались с нейтральным гидрофильным наполнителем - фруктозой - в массовом соотношении 1:1. Хомяков M. auratus обрабатывали однократно, либо несколько дней подряд один раз в сутки в зависимости от выбранной схемы введения. Животных в группах было от 3 и до 11 особей. Через 3 недели от начала эксперимента определяли количество червей в желчных протоках печени животных (Табл. 2).The study used hamsters M. auratus, previously infected with 100 metacercariae of O. felineus 2 months before the experiment. Aqueous suspensions of the studied compositions were administered orally through a probe that allowed drugs to be introduced into the esophagus, bypassing the pharynx. To facilitate suspension, anthelmintic compositions were mixed with a neutral hydrophilic filler - fructose - in a mass ratio of 1: 1. Hamsters of M. auratus were treated once, or several days in a row once a day, depending on the chosen administration schedule. Animals in groups were from 3 to 11 individuals. After 3 weeks from the start of the experiment, the number of worms in the bile ducts of the animal liver was determined (Table 2).
Таблица 2. Исследование антигельминтного действия албендазола (А) и его композиции с арабиногалактаном (АГ) в массовых соотношениях 1:5, 1:10 и 1:20 in vivo на модели экспериментального описторхоза золотистых хомяков M. auratus, вызванного заражением O. felineus.Table 2. An in vivo study of the anthelmintic effect of albendazole (A) and its composition with arabinogalactan (AH) in mass ratios of 1: 5, 1:10 and 1:20 in a model of experimental opisthorchiasis of golden hamsters M. auratus caused by infection with O. felineus.
В качестве положительного контроля была выбрана высокая трехкратная доза албендазола (500 мг/кг веса), для того, чтобы достигнуть максимальной эффективности действия этого препарата (суммарно 1500 мг/кг). Однако оказалось, что этой дозы недостаточно для того, чтобы полностью излечить животных от описторхоза. Выживаемость червей в этом случае была 25%.As a positive control, a high three-fold dose of albendazole (500 mg / kg body weight) was chosen in order to achieve maximum effectiveness of this drug (a total of 1,500 mg / kg). However, it turned out that this dose was not enough to completely cure animals from opisthorchiasis. The survival rate of the worms in this case was 25%.
Было показано, что увеличение кратности введения сказывается на эффективности лекарства значительное существеннее, чем величина однократной дозы (см. Таблица 2). Так, доза 100 мг/кг при однократном введении уничтожала только 16% паразитов, тогда как при трехкратном ежедневном введении по 100 мг/кг уничтожала уже 70% паразитов.It was shown that an increase in the frequency of administration affects the effectiveness of the drug significantly more than the value of a single dose (see Table 2). So, a dose of 100 mg / kg with a single injection killed only 16% of the parasites, while with a three-day daily administration of 100 mg / kg it killed 70% of the parasites.
Наиболее выраженные различия между албендазолом и его композициями А-АГ были получены при исследовании суммарной дозы препарата 300 мг/кг, вводимой животным 6 дней подряд, при ежедневном введении по 50 мг/кг (Таблица 2, группы 4-7), а также суммарной дозы препарата 75 мг/кг, вводимой животным 3 дня подряд, при ежедневном введении по 25 мг/кг (Таблица 2, группы 12-15). Выживаемость паразитов при приеме заявляемых композиций А-АГ в дозах 6X50 мг/кг составила 4-10%, при этом многие животные оказались полностью излечены от описторхозной инвазии, тогда как использование исходного албендазола приводило к уничтожению только 70% паразитов (выживаемость 30%). Выживаемость паразитов при приеме заявляемых композиций в дозе 3X25 мг/кг составила 60-35%, тогда как исходный албендазол в этой дозе был абсолютно неэффективен. Полученные результаты указывают, что по параметру выживаемости паразитов (группы 6-7 таблицы) заявляемое техническое решение имеет многократное (в 3-5 раз) преимущество по сравнению с ближайшим аналогом.The most pronounced differences between albendazole and its A-AG compositions were obtained by examining the total dose of 300 mg / kg administered to animals for 6 consecutive days, with daily administration of 50 mg / kg (Table 2, groups 4-7), as well as the total doses of the drug 75 mg / kg, administered to the animals for 3 consecutive days, with a daily administration of 25 mg / kg (Table 2, groups 12-15). Survival of parasites when taking the claimed A-AG compositions in doses of 6X50 mg / kg was 4-10%, while many animals were completely cured of opisthorchiasis invasion, while the use of the initial albendazole led to the destruction of only 70% of the parasites (survival rate 30%). The survival of parasites when taking the claimed compositions in a dose of 3X25 mg / kg was 60-35%, while the initial albendazole in this dose was absolutely ineffective. The results indicate that, according to the parasite survival parameter (groups 6-7 of the table), the claimed technical solution has a multiple (3-5 times) advantage over the closest analogue.
Таким образом, мы показали, что эффективность действия заявляемых композиций А-АГ была существенно выше, чем албендазола, и эти композиции могут быть использованы для лечения описторхозной инвазии, поскольку в большинстве случаев приводят к полному излечиванию животных.Thus, we showed that the effectiveness of the claimed compositions A-AG was significantly higher than albendazole, and these compositions can be used to treat opisthorchiasis invasion, since in most cases they lead to complete cure of animals.
Пример 4.Example 4
Гистоморфологическое исследование антигельминтного и гепатотоксического действия албендазола (А) и его композиции с арабиногалактаном (АГ) в массовом соотношении 1:10.Histomorphological study of the anthelmintic and hepatotoxic effects of albendazole (A) and its composition with arabinogalactan (AH) in a mass ratio of 1:10.
Препарат вводили перорально в водной суспензии через зонд, который позволял вводить препараты в пищевод, минуя глотку. В исследовании использовали хомяков, предварительно зараженных 100 метацеркариями О. felineus за 2 месяца до проведения эксперимента. Хомякам вводили препараты албендазола (А) и композицию с арабиногалактаном А-АГ (1:10) в дозе 6×50 мг/кг веса один раз в сутки в течение 6 дней (см. Пример 3). Через 15 дней после окончания эксперимента животных забивали и определяли гистоморфологическую картину в образцах печени.The drug was administered orally in an aqueous suspension through a probe that allowed drugs to be introduced into the esophagus, bypassing the pharynx. The study used hamsters previously infected with 100 metacercariae of O. felineus 2 months before the experiment. The hamsters were injected with albendazole (A) and a composition with arabinogalactan A-AG (1:10) at a dose of 6 × 50 mg / kg of weight once a day for 6 days (see Example 3). Fifteen days after the end of the experiment, the animals were sacrificed and the histomorphological picture in liver samples was determined.
На фоне описторхозной инвазии у животных в паренхиме выявляются обширные очаги пролиферации желчных капилляров с признаками тканевого и клеточного атипизма, инфильтрированные лимфоцитами и эозинофилами. Стенки желчных протоков резко утолщены за счет интраканаликулярного фиброза, выстланы активно пролиферирующим высоким призматическим эпителием. В частности, в контрольной группе выявляется мелкоочаговая гидропическая дистрофия гепатоцитов, единичные фокальные и моноцеллюлярные некрозы в паренхиме (Фиг. 5), признаки гемосидероза, свидетельствующие о нарушении пигментного обмена и наличии холестаза.Against the background of opisthorchiasis invasion in animals, extensive foci of proliferation of bile capillaries with signs of tissue and cell atypism infiltrated by lymphocytes and eosinophils are revealed in the parenchyma. The walls of the bile ducts are sharply thickened due to intracanalicular fibrosis, lined with actively proliferating high prismatic epithelium. In particular, in the control group, small focal hydropic dystrophy of hepatocytes, single focal and monocellular necrosis in the parenchyma (Fig. 5), signs of hemosiderosis, indicating a violation of pigment metabolism and the presence of cholestasis, are detected.
У животных, получавших албендазол (доза 6×50 мг/кг), выражены признаки токсического поражения печени, а именно крупноочаговая гидропическая дистрофия, дисплазия и множественные некрозы гепатоцитов (Фиг. 6). В теле гельминтов, найденных в желчных протоках, отмечаются деструктивные процессы в органах размножения в виде их расширения, вакуолизации и некроза (Фиг. 6), что свидетельствует о необратимых повреждениях репродуктивной системы гельминта.Animals treated with albendazole (dose 6 × 50 mg / kg) showed signs of toxic liver damage, namely large focal hydropic dystrophy, dysplasia, and multiple hepatocyte necrosis (Fig. 6). In the body of helminths found in the bile ducts, destructive processes in the reproductive organs are noted in the form of their expansion, vacuolization and necrosis (Fig. 6), which indicates irreversible damage to the reproductive system of the helminth.
В отличие от группы, обработанной албендазолом, животные, получившие композицию албендазола и арабиногалактана (А:АГ 1:10) в той же дозе (6×50 мг/кг), не обнаруживают признаков токсического поражения гепатоцитов. Гепатоциты характеризуются однородностью, дисплазия и деструктивные процессы не выражены (Фиг. 7). В синусоидах выявляется большое количество купферовских клеток с признаками повышенной активности. У гельминтов в желчных протоках видны более выраженные деструктивно-некротические изменения в органах размножения по сравнению с животными, обработанными только албендазолом. Репродуктивные органы гельминтов гипертрофированы, очаги размножения в них сочетаются с некрозами клеток, ярко выражен отек (Фиг. 7), что свидетельствует о большей фармакологической активности композиции А:АГ, чем исходного албендазола в отношении паразитов печени O. felineus.In contrast to the group treated with albendazole, animals that received the composition of albendazole and arabinogalactan (A: AG 1:10) in the same dose (6 × 50 mg / kg) did not show signs of toxic damage to hepatocytes. Hepatocytes are characterized by homogeneity, dysplasia and destructive processes are not expressed (Fig. 7). A large number of Kupffer cells with signs of increased activity are detected in sinusoids. In helminths in the bile ducts, more pronounced destructive-necrotic changes in the reproductive organs are visible in comparison with animals treated only with albendazole. The reproductive organs of helminths are hypertrophied, the breeding centers in them are combined with cell necrosis, swelling is pronounced (Fig. 7), which indicates a greater pharmacological activity of composition A: AH than the initial albendazole against liver parasites O. felineus.
Таким образом, при сравнительном исследовании албендазола и его композиции с арабиногалактаном (1:10) in vivo на модели экспериментального описторхоза на хомяках M. auratus на основании проведенного гистоморфологического анализа можно сделать заключение, что композиция А:АГ (1:10) не вызывает токсического повреждения гепатоцитов в отличие от албендазола (А). Кроме того, композиция А:АГ проявляет более высокую фармакологическую активность, чем албендазол по отношению к взрослой особи Opisthorchis felineus.Thus, in a comparative study of albendazole and its composition with arabinogalactan (1:10) in vivo on the model of experimental opisthorchiasis on hamsters M. auratus, based on the performed histomorphological analysis, we can conclude that composition A: AG (1:10) does not cause toxic damage to hepatocytes in contrast to albendazole (A). In addition, composition A: AH exhibits a higher pharmacological activity than albendazole in relation to the adult Opisthorchis felineus.
Таким образом, примеры реализации изобретения подтверждают физико-химические и фармакологические характеристики заявляемой композиции, а также то, что заявленная композиция соответствует критерию «промышленная применимость».Thus, examples of implementation of the invention confirm the physicochemical and pharmacological characteristics of the claimed composition, as well as the fact that the claimed composition meets the criterion of "industrial applicability".
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013144528/15A RU2545797C1 (en) | 2013-10-03 | 2013-10-03 | Albendazole-based composition with anti-opisthorchosis pharmacological activity |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013144528/15A RU2545797C1 (en) | 2013-10-03 | 2013-10-03 | Albendazole-based composition with anti-opisthorchosis pharmacological activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013144528A RU2013144528A (en) | 2015-04-10 |
RU2545797C1 true RU2545797C1 (en) | 2015-04-10 |
Family
ID=53282474
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013144528/15A RU2545797C1 (en) | 2013-10-03 | 2013-10-03 | Albendazole-based composition with anti-opisthorchosis pharmacological activity |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2545797C1 (en) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2337710C2 (en) * | 2006-12-05 | 2008-11-10 | Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХТТМ СО РАН) | Water-soluble medicinal composition and method of production thereof |
-
2013
- 2013-10-03 RU RU2013144528/15A patent/RU2545797C1/en active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2337710C2 (en) * | 2006-12-05 | 2008-11-10 | Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХТТМ СО РАН) | Water-soluble medicinal composition and method of production thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BHAIBULAYA M. "Treatment of Opisthorchiasis viverrini in hamsters with albendazole", Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health, 1984, N15. KHALIKOV M. S., "Mechanochemical modification of properties of antihelminthic preparations", Chemistry for sustainable development, 2011, N19, стр.653-657. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2013144528A (en) | 2015-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2017208307B2 (en) | Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same | |
van den Enden | Pharmacotherapy of helminth infection | |
S Chistyachenko et al. | A physicochemical and pharmacological study of the newly synthesized complex of albendazole and the polysaccharide arabinogalactan from larch wood | |
Goswami et al. | Snake venom, anti-snake venom & potential of snake venom | |
Pan-In et al. | Ethyl cellulose nanoparticles: Clarithomycin encapsulation and eradication of H. pylori | |
Barrera et al. | In vivo evaluation of albendazole microspheres for the treatment of Toxocara canis larva migrans | |
ES2228057T3 (en) | OREGANO FOR THE TREATMENT OF INTERNAL PARASITES AND PROTOZOS. | |
Ashour et al. | Nitazoxanide anthelmintic activity against the enteral and parenteral phases of trichinellosis in experimentally infected rats | |
Bayer et al. | Antiseptic povidone-iodine encapsulating edible phospholipid gels | |
TWI617317B (en) | Use of antimicrobial peptide for treatment of gastric ulcers | |
RU2545797C1 (en) | Albendazole-based composition with anti-opisthorchosis pharmacological activity | |
Buchter et al. | Preparation, physicochemical characterization and in vitro and in vivo activity against heligmosomoides polygyrus of novel oral formulations of Albendazole and mebendazole | |
CN107693532A (en) | Compound anti-parasitic preparation and preparation method thereof | |
Marchenko et al. | Efficacy of novel formulations of ivermectin and albendazole in parasitic infections of sheep in the Altai mountains of Russia | |
Jampílek et al. | Nanoweapons against tuberculosis | |
Tripathi et al. | Formulation and In-vitro evaluation of pH-sensitive oil entrapped polymeric blend amoxicillin beads for the eradication of Helicobacter pylori | |
RU2546535C1 (en) | Antiparasitic agent based on albendazole and method of its use for treatment of helminthoses of mammals | |
Ayoob et al. | Preparation, characterization and in vitro toxicity study of antiparasitic drugs loaded onto functionalized MWCNTs | |
EP3518940B1 (en) | Aqueous composition derived from seawater and seaweed | |
Marchenko et al. | Supramolecular complexes of drugs for parasitic sheep invasions | |
Ansari et al. | Evaluation of antifungal activity of Olive oil based nanoemulsions | |
Varlamova et al. | Increasing the biological activity of benzimidazoles based on the supramolecular nanoscale delivery system with licorice extract against helminthiasis | |
Hu et al. | Promise of Bacillus thuringiensis crystal proteins as Anthelmintics | |
Batista-Duharte et al. | Therapeutic and prophylactic tools for sporotrichosis: current strategies and future tendencies | |
Zalok et al. | The potent role of smart chitosan nanoparticles on attenuation of testicular damage cimetidin–induced in swiss albino mice |