RU2302855C2

RU2302855C2 - Жевательная твердая форма и способ введения активных агентов в окклюзионные поверхности зубов

Info

Publication number: RU2302855C2
Application number: RU2005115451/15A
Authority: RU
Inventors: Дуглас Крайг Скотт (US); Дуглас Крайг Скотт; Сандра Лин Эверсол (US); Сандра Лин Эверсол; Стивен Карл Бургесс (US); Стивен Карл Бургесс; Джон Майкл Бест (US); Джон Майкл Бест; Роберт Винсент Фаллер (US); Роберт Винсент ФАЛЛЕР
Original assignee: Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани
Priority date: 2002-11-26
Filing date: 2003-11-25
Publication date: 2007-07-20
Also published as: MXPA05005703A; WO2004047784A1; WO2004047785A1; CN1713884A; JP2006509768A; KR20050086796A; CN1713884B; AU2003298723A1; CA2504488A1; RU2005115451A; PL378928A1; MXPA05005704A; EP1575543A1; CN100508949C; CN1713886A; PL378927A1; RU2005115450A; EP1565154A1; US20040101494A1; JP2006509767A

Abstract

Настоящее изобретение относится к способам и составу для ухода за полостью рта для местного орального введения в человека или иное животное, содержащему: а) удерживающий агент от примерно 1% до примерно 40% по весу состава, выбранный из группы, состоящей из растворимых в воде гидрофильных смол, растворимых в воде гидрофильных полимеров и их смесей, причем удерживающий агент имеет свойство гидратирования под воздействием воды или слюны, что приводит к образованию в составе здоровой гидратированной массы, чтобы обеспечить коэффициент удержания от примерно 1 до примерно 4; и b) количество местного носителя по уходу за полостью рта, выбранное из диапазона от 60% до 90%, при этом состав является некариесогенной твердой жевательной формой единичной дозировки; и состав содержит менее примерно 65% по весу нерастворимых в воде частиц. Настоящее изобретение далее относится к составу зубной пасты, содержащему: а) удерживающий агент из нерастворимых в воде частиц от примерно 30% до примерно 65% по весу состава, при этом растворимость удерживающего агента в воде составляет менее 1 г на 30 г при температуре 25°С; b) количество активного агента по уходу за полостью рта, выбранное из диапазона от 0,01 до 40%; с) количество буферного агента, выбранное из диапазона от 0,1% до 25%; при этом состав является жевательной очищающей твердой формой единичной дозировки, не шипучей, некариесогенной; и состав имеет коэффициент удержания от примерно 1 до примерно 4. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к составам твердой жевательной формы единичной дозировки и способам доставки (особенно длительной доставки) в полости рта фтора или других активных агентов для ухода за полостью рта. Механические усилия при кусании или жевании субъектом используются для нанесения и удержания минимального количества данного состава на поверхности зубов, особенно в ямках, фиссурах и на окклюзионных поверхностях зубов. Данные составы содержат задерживающий агент и опционально один или большее число агентов, таких как активные агенты для ухода за полостью рта, абразивный материал, вспенивающий агент, ароматизаторы/агенты ощущений и/или специальную буферную систему. Настоящее изобретение также относится к твердым жевательным составам и способам, обеспечивающим регулирование уровня рН на поверхностях зубов и в полости рта. Эти составы включают в себя жевательные таблетки для чистки зубов.

Уровень техники

Предпринималось множество попыток, чтобы регулировать или предотвращать как появление кариеса, так и формирование зубного налета. Например, используются фтористые растворы или гели, и они обычно применяются в стоматологических клиниках с периодическими, но нечастыми интервалами. Зубной налет получается, когда вызывающие кариес бактерии, такие как Streptococcus mutans, объединяются в колонии и образуют отложения на поверхностях зубов. Наличие бактерий и отложений разрушительно для зубов и десен и может привести к гингивиту, кариесу, периодонтиту и потере зубов.

Существующий уровень техники рассматривает разнообразные агенты, помогающие видоизменить развитие множества состояний в полости рта, в том числе агенты, которые обеспечивают эффективность против кариеса, микробов, зубного камня, а также анестезирующую, отбеливающую и/или противовоспалительную эффективность. В частности, давно известно, что поставляющие фтор составы являются безопасным и эффективным средством активизации процесса восстановления минерализации.

Кроме того, существующий уровень техники рассматривает использование таблеточных дозировочных форм для различных целей при уходе за полостью рта. Например, в патенте США №4.753.792, выданном 28 июня 1988 года, раскрываются таблетки для чистки зубов. Конкретно эта ссылка описывает таблетку для чистки зубов, которая вспенивается и становится очищающей при жевании, и которая включает в себя самовспенивающийся шипучий двойной состав, что позволяет таблетке быстро формировать пену при жевании без необходимости использования зубной щетки. Далее, патент США №3.962.417, выданный на имя Howell et al, описывает таблетку, содержащую приблизительно 70-75% по весу нейтрализатора кислоты и приблизительно 17-20% по весу кислоты. Начальная реакция нейтрализатора кислоты и кислоты служит для создания шипучего действия во рту, и полученный щелочной раствор затем нейтрализует кислотные Bacillus Acidophilios. Патент США №5.496.541, выданный 5 марта 1996 года, описывает стоматологические продукты, которые могут быть в форме таблеток, использующие тройную поверхностно-активную систему из полоксамеров, анионных полисахаридов и неионных целлюлозных эфиров для значительного увеличения силы вспенивания.

Несмотря на описанные выше технологии из уровня техники для лечению состояний в полости рта, в существующем уровне техники не в полной мере оценены преимущества или решены проблемы, связанные с доставкой активных агентов по уходу за полостью рта к поверхности зубов в ямки, фиссуры или окклюзионные поверхности зубов с помощью твердых жевательных форм единичной дозировки. Настоящее изобретение дает эти преимущества через механическое срезание, обеспечиваемое кусанием или жеванием твердой жевательной формы единичной дозировки, а также с помощью удерживающего агента. Удерживающий агент усиливает осаждение и прилипание состава к поверхности зубов. Также в существующем уровне техники не было предложено адекватного средства для обеспечения уровня рН на поверхности зубов, особенно в местах, где чаще всего формируется кариес, в ямках, фиссурах и окклюзальных поверхностях зубов. Эти преимущества достигаются, например, с помощью выбора ингредиентов и уровней составляющих по настоящему изобретению.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к составу для ухода за полостью рта для местного орального применения у человека или другого животного, содержащему:

a) удерживающий агент от примерно 1% до примерно 40% по весу состава, выбранный из группы, состоящей из растворимых в воде гидрофильных смол, растворимых в воде гидрофильных полимеров и их смесей, причем удерживающий агент имеет гидратирующее свойство под воздействием воды или слюны, что приводит в составе к образованию здоровой гидратированной массы, чтобы обеспечить коэффициент удержания от примерно 1 до примерно 4; и

b) безопасное и эффективное количество местного средства доставки по уходу за полостью рта;

при этом состав является некариесогенной твердой жевательной формой единичной дозировки; и состав содержит менее примерно 65% по весу нерастворимых в воде частиц.

Настоящее изобретение далее относится к составу по уходу за полостью рта, содержащему:

a) удерживающий агент из нерастворимых в воде частиц от примерно 30% до примерно 65% по весу состава, при этом растворимость удерживающего агента в воде составляет менее 1 г на 30 г при температуре 25°С;

b) безопасное и эффективное количество активного агента по уходу за полостью рта;

c) безопасное и эффективное количество поверхностно-активного вещества;

d) безопасное и эффективное количество буферного агента;

при этом состав является жевательной очищающей твердой формой единичной дозировки, нешипучей, некариесогенной; и

состав имеет коэффициент удержания от примерно 1 до примерно 4.

Настоящее изобретение далее относится к способу удержания рН в слюне полости рта или окружающей среды, либо на поверхности зубов нуждающегося в этом человека или животного от примерно 7 до примерно 12 единиц в течение по меньшей мере 2 минут путем введения указанных составов, в том числе буферного агента, локально в полости рта.

Настоящее изобретение далее относится к способу обеспечения длительной доставки активного агента, ароматизатора, агента ощущения или буфера в полость рта человека или животного при их потребности путем введения указанных составов локально в полости рта.

Краткое описание чертежей

Настоящее изобретение будет лучше понятно со ссылками на последующее подробное описание вариантов осуществления с сопровождающими чертежами, на которых сходные позиции означают идентичные элементы. Без намерения ограничить изобретение, варианты осуществления настоящего изобретения более подробно описаны ниже.

Фиг.1 является фотографией человеческого моляра, отснятой, соответственно, через приблизительно 5, 15, 30, 45 и 60 минут после того, как человек жевал спрессованную таблетку по настоящему изобретению, а затем почистил зубы щеткой, сплюнул и промыл полость рта водой.

Фиг.2 является диаграммой полного набора зубов человека, красным цветом показаны места нанесения материала таблеток после того, как человек использовал настоящее изобретение. Фотография непосредственно под каждой диаграммой соответствует частичному виду двух реальных моляров с материалом таблеток, нанесенным на них. Диаграмма и фотографии сделаны, соответственно, через приблизительно 5, 15, 30, 45 и 60 минут после того, как человек жевал спрессованную таблетку по настоящему изобретению, а затем почистил зубы щеткой, сплюнул и промыл полость рта водой.

Фиг.3 является диаграммой полного набора зубов человека, красным цветом показаны места нанесения материала таблеток после того, как человек использовал настоящее изобретение. Фотография непосредственно под каждой диаграммой соответствует частичному виду одного реального моляра с материалом таблеток, нанесенным на него. Диаграмма и фотографии сделаны, соответственно, через приблизительно 5, 15, 30, 45 и 60 минут после того, как человек жевал спрессованную таблетку по настоящему изобретению, а затем почистил зубы щеткой, сплюнул и промыл полость рта водой.

Подробное описание изобретения

Определения

«Естественный ряд зубов», как используется здесь, означает человека, имеющего естественные зубы, среди которых не более одного или двух замещений или вкладок в его зубах, в другом варианте осуществления - не более трех замещений или пломб, и имеющего по меньшей мере 8 моляров (включая премоляры). Кроме того, субъект не должны иметь пломбировочного материала или фарфоровых коронок с фасеткой на зубах, а его зубы имеют нормальную морфологию, например отсутствие относительно плоских поверхностей на молярах. Стачивание зубов может привести к относительно плоским поверхностям моляров, где острия зубов уплощаются. Замещения включают в себя коронки и пломбы.

«Состав для ухода за полостью рта» или «оральный состав», как используется здесь, означает продукт, который не должен намеренно проглатываться в целях системного введения терапевтических агентов, но остается в полости рта на достаточное время, чтобы контактировать с некоторыми или всеми поверхностями зубов и/или слизистыми тканями в целях ухода за полостью рта. Кроме того, эти термины могут означать продукт, который может намеренно проглатываться, но не может проглатываться в целях системного введения терапевтических средств.

«Состояния в полости рта», как используется здесь, означает заболевания или состояния полости рта, включая кариес, зубной налет, неприятный запах изо рта, эрозию зубов, гингивит и периодонтит. Состояния в полости рта далее описаны в международной заявке WO 02/02096 A2, опубликованной 10 января 2002 года, Procter & Gamble.

«Эффективное и достаточное количество», как используется здесь, означает количество составляющей, достаточно высокое, чтобы значительным образом (положительно) изменить состояния, подлежащие лечению, или для получения желаемого противокариесного результата, но достаточное низкое, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при приемлемом соотношении преимущество/риск) в рамках здравого медицинского/стоматологического суждения. Безопасное и эффективное количество составляющей будет различаться для конкретных состояний, подлежащих лечению (например, чтобы возбудить противокариесную активность или эффект восстановления минерализации), для возраста и физического состояния пациента, подвергаемого лечению, серьезности состояний, продолжительности лечения, природы сопутствующей терапии, специфических используемых форм и конкретной среды, с которой эта составляющая применяется.

«Зубная паста», как используется здесь, означает продукт, который не должен намеренно проглатываться в целях системного введения терапевтических средств, но остается в полости рта на достаточное время, чтобы контактировать с некоторыми или практически всеми поверхностями зубов и/или слизистыми тканями в целях ухода за полостью рта, если не указано иное.

«Поверхности зуба» или «поверхности зубов», как используется здесь, означает ямки, фиссуры, окклюзальные поверхности, щели, борозды, канавки, углубления, промежутки, неровности, межзубные поверхности и/или поверхности вдоль пришеечной части десны, гладкие поверхности зубов и/или жевательные или кусательные поверхности зуба.

Здесь термин «содержащие» означает, что могут быть добавлены другие операции и другие ингредиенты, которые не влияют на конечный результат. Этот термин охватывает термины «состоящий из» и «по существу состоящий из».

«Здоровье всего организма, как используется здесь, означает общее системное здоровье, характеризуемое снижением риска развития основных системных заболеваний и состояний, включая сердечно-сосудистое заболевание, инсульт, диабет, острые респираторные инфекции, преждевременные роды и низкую массу ребенка при родах (включая послеродовое расстройство неврологических/личностных функций) и связанный с этим увеличенный риск смертности. Считается, что ротовые инфекции могут привести к системному заболеванию. Бактерии могут распространиться изо рта в кровеносную систему и другие части тела, тем самым подвергая риску здоровье человека. Ротовые инфекции могут вносить вклад в развитие определенного числа серьезных состояний, включая сердечные заболевания, диабет, респираторные заболевания, преждевременные роды и низкую массу ребенка при родах. Здоровье всего организма и его стимуляция посредством лечения инфекций ротовой полости далее описаны в международных заявках WO 02/02063 А2, WO 02/02096 А2, WO 02/02128 A2, которые все были опубликованы 10 января 2002 года.

Все процентные доли и соотношения, используемые здесь, указаны по весу всего состава, если не указано иное.

Все измерения, на которые есть ссылки, проводились при температуре 25°С, если не указано иное.

Все процентные доли, соотношения и уровни ингредиентов, на которые здесь сделаны ссылки, основаны на действительном количестве ингредиента, и не включают в себя растворители, наполнители и другие материалы, с которыми ингредиент может объединяться как коммерчески доступный продукт, если не указано иное.

Все публикации, заявки на патенты и выданные патенты, упомянутые здесь, включены сюда во всей полноте посредством ссылки. Цитирование какого-либо материала по ссылке не является признанием относительно любого определения его доступности в качестве уровня техники для заявленного изобретения.

Удерживающий агент

Основным ингредиентом настоящего изобретения является безопасное и эффективное количество удерживающего агента. Удерживающий агент функционирует так, чтобы позволить по меньшей мере минимальному количеству состава накладываться на некоторые из поверхностей зуба в течение минимального периода времени после того, как человек укусил или пожевал твердую форму единичной дозировки (или после того, как укусил и пожевал, а затем почистил зубы с помощью твердой формы единичной дозировки). Механические усилия при кусании или жевании помогают накладывать и наносить некоторую часть дозировочной формы на поверхности зуба, особенно в ямки и фиссуры. Эти составы с помощью механических усилий кусания или жевания накладываются или прилегают к топологии некоторых поверхностей зуба и тем самым могут обеспечить временный физический барьер или прокладку, чтобы защитить поверхность зуба от бактерий, кислот, пищи, окрашивающих веществ и другого вещества, а также могут обеспечить длительную доставку активных агентов по уходу за полостью рта непосредственно к поверхностям зуба или в полость рта. Удерживающий агент должен иметь достаточные связующие свойства, чтобы прикрепляться к поверхности зуба химическим и(или) физическим образом. В одном варианте осуществления для твердой формы единичной дозировки зубной пасты удерживающий агент должен обеспечивать эстетически приятную вязкую жидкую массу, формируемую при использовании из части дозировочной форы, которая не накладывается и не наносится на поверхности зуба. В одном варианте осуществления удерживающий агент не должен обеспечивать отрицательного ощущения или присутствия во рту, например не быть слишком липким, тягучим, вязким и т.п.

В одном варианте осуществления состав и способы имеют средний коэффициент удержания (далее КУ) от примерно 1 до примерно 4, в другом варианте осуществления - от примерно 2 до примерно 4. КУ вычисляется следующим образом. Сначала выбирают по меньшей мере примерно пять человек (в одном варианте осуществления по меньшей мере примерно 10, а еще в одном варианте осуществления по меньшей мере примерно 20 человек), имеющих естественный ряд зубов. Эти люди жуют две таблетки (по одной таблетке на каждую сторону рта) в течение периода от примерно 5 до примерно 30 секунд. Затем люди чистят зубы обычной мягкой зубной щеткой с плоской головкой в течение примерно 30 секунд (в другом варианте осуществления в течение примерно 1 минуты). Люди затем сплевывают жидкую массу, получившуюся от чистки зубов. Затем люди споласкивают полость рта примерно 10 мл воды и снова сплевывают. Через 5 минут (в другом варианте осуществления через примерно 8 минут, а еще в одном варианте осуществления через примерно 10 минут) все поверхности зубов каждого человека визуально оцениваются по следующей шкале:

Коэффициент удержания	Количество нанесенного вещества	Число поверхностей моляров-премоляров с нанесенным веществом	Общее время, пока нанесенное вещество остается видимым
0	Нет	0	0
1	Достаточно, чтобы быть видимым	2-3 поверхности	От примерно 1 до примерно 60 минут; в другом варианте осуществления от примерно 10 до примерно 35 минут
2	Достаточно, чтобы быть видимым	4-5 поверхностей	От примерно 1 до примерно 60 минут; в другом варианте осуществления от примерно 10 до примерно 35 минут
3	Достаточно, чтобы быть видимым	6-7 поверхностей	От примерно 1 до примерно 60 минут; в другом варианте осуществления от примерно 10 до примерно 35 минут
4	Достаточно, чтобы быть видимым	Более 7 поверхностей	От примерно 1 до примерно 60 минут; в другом варианте осуществления от примерно 10 до примерно 35 минут

Если у человека вещество нанесено на отдельные поверхности одного зуба, например, у пришеечной части десны и в ямке моляра, то эти поверхности учитываются отдельно. «Видимое» здесь означает, что нанесено по меньшей мере достаточно вещества, чтобы это было видно невооруженным глазом.

В целях измерения КУ для окрашенных в белый цвет таблеток или для таблеток, имеющих цвет, совпадающий с цветом зубов человека, после того, как человек сплевывает жидкую массу, он/она полощет полость рта водным раствором в количестве от 5 до 10 мл, также содержащим пигмент или контрастный агент. Нанесенное вещество затем будет иметь цвет, контрастирующий с цветом зубов. Также следует заметить, тем не менее, что твердые формы единичной дозировки здесь могут быть любого цвета и формы.

В одном варианте осуществления после того, как человек разжевал ее (и опционально после чистки зубов), от примерно 0,5% до примерно 20% по весу от начального состава наносится на некоторые поверхности зубов, в другом варианте осуществления от примерно 0,8% до примерно 15% по весу, еще в одном варианте осуществления от примерно 1% до примерно 10% по весу, а еще в одном варианте осуществления от примерно 1% до примерно 5% по весу от начального состава. После нанесения на зубы часть состава остается прикрепленной к поверхности некоторых зубов по меньшей мере в течение примерно 2 минут, в другом варианте осуществления по меньшей мере в течение примерно 5 минут, еще в одном варианте осуществления в течении по меньшей мере примерно 10 минут, и еще в одном варианте осуществления от примерно 1 минуты до примерно 1 часа, еще в одном варианте осуществления от примерно 10 до примерно 35 минут, а еще в одном варианте осуществления от примерно 15 до примерно 30 минут.

В одном варианте осуществления удерживающий агент является гидрофильным водным раствором, смолой или полимерным веществом, которое будет образовывать гидратированную массу при гидратации водными жидкостями (водой или слюной). В одном варианте осуществления образование геля происходит в течение от примерно 1 до примерно 120 секунд, в другом варианте осуществления от примерно 5 до примерно 60 секунд после начала воздействия воды или слюны. Адекватная скорость гидратации минимизирует растворение, распад или эрозию вещества, нанесенного на поверхности зуба, а также минимизирует последующее быстрое проникание воды или слюны внутрь нанесенного вещества. В одном варианте осуществления настоящий состав содержит гидрофильный водный раствор, смолу или полимерный удерживающий агент в количестве от примерно 1% до примерно 40%, в другом варианте осуществления от примерно 2% до примерно 40%, еще в одном варианте осуществления от примерно 7% до примерно 25%, еще в одном варианте осуществления от примерно 8% до примерно 20%, и еще в одном варианте осуществления от примерно 11% до примерно 18% по весу состава.

В одном варианте осуществления удерживающий агент выбирают из группы, состоящей из акации, смолы карайи, гуаровой смолы, желатина, альгиновой кислоты и ее солей (например, альгината натрия), полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, акриламидных полимеров, связанной полиакриловой кислоты, гидрофобно модифицированных полимеров полиакриловой кислоты, поливинилового спирта, этиленоксидных полимеров, поливинилпирролидона, катионных полиакриламидных полимеров, производных целлюлозы, таких как карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза; ксантановой смолы, каррагинана, смолы плодов рожкового дерева, гуммиарабика, трагакантовой смолы, пуллулана, предварительно желатинированного и частично предварительно желатинированного крахмала, гидролизированного крахмала, сухих мальтодекстрина и кукурузной патоки, гидрированного мальтодекстрина, гидрированных гидросилатов крахмала, амилозы, амилопектина, производных крахмала и их смесей.

В другом варианте осуществления удерживающий агент выбирают из группы, состоящей из акации, смолы карайи, гуаровой смолы, желатина, альгиновой кислоты и ее солей (например, альгината натрия), полиэтиленоксида, акриламидных полимеров, связанной полиакриловой кислоты, поливинилового спирта, катионных полиакриламидных полимеров, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, ксантановой смолы, каррагинана, смолы плодов рожкового дерева, гуммиарабика, трагакантовой смолы, пуллулана, предварительно желатинированного и частично предварительно желатинированного крахмала, гидролизированного крахмала, сухих мальтодекстрина и кукурузной патоки, гидрированных гидросилатов крахмала, амилозы, амилопектина, производных крахмала и их смесей.

В другом варианте осуществления удерживающий агент выбирают из группы, состоящей из акации, смолы карайи, гуаровой смолы, альгиновой кислоты и ее солей (например, альгината натрия), карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, каррагинана, смолы плодов рожкового дерева, гуммиарабика, трагакантовой смолы, пуллулана и их смесей.

В другом варианте осуществления удерживающий агент выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и их смесей.

В одном варианте осуществления удерживающим агентом является относительно гидрофильный полимер или смола, например, имеющий более высокий относительный уровень замещения гидрофильных групп (например, от примерно 7% до примерно 12% замещения гидроксипропила) и более низкий относительный уровень гидрофобного замещения (например, от примерно 19% до примерно 24% замещения метоксила), такой как Methocel К (гидроксипропилметилцеллюлоза типа 2208 от фирмы Dow Chemical Co.), Methocel K4M Premium и K100LV Premium (фирма Dow Chemical Company) и т.п.

В одном варианте осуществления удерживающим агентом является гидрофильный полимер или смола, имеющие относительно небольшой размер частиц, например, по меньшей мере 75% полимера проходит через фильтр в 200 меш, в другом варианте осуществления по меньшей мере 75% полимера проходит через фильтр в 100 меш, такой как Methocel К (гидроксипропилметилцеллюлоза типа 2208 от фирмы Dow Chemical Co.), полимеры целлюлозы, которые имеют высокий уровень гидроксипропильного замещения и низкий уровень метоксильного замещения, марки Methocel K4M Premium и K100LV Premium (фирма Dow Chemical Company) и т.п.

В одном варианте осуществления удерживающим агентом является смесь марок Methocel K4M Premium и K100LV Premium (фирма Dow Chemical Company) в соотношении от 1:1 до 1:2,5 Methocel K4M Premium к K100LV Premium.

В другом варианте осуществления удерживающим агентом является Methocel E (гидроксипропилметилцеллюлоза типа 2910 от фирмы Dow Chemical Co.), который имеют уровень гидроксипропильного замещения, равный 7-12%, и уровень метоксильного замещения, равный 28-30%.

В одном варианте осуществления состав содержит от примерно 1% до примерно 20% по весу, в другом варианте осуществления от примерно 1% до примерно 18% по весу, и еще в одном варианте осуществления от примерно 3% до примерно 16% по весу удерживающего агента, который является водорастворимой гидрофильной смолой или полимерным веществом с вязкостью от примерно 80 до примерно 20000 спз (сантипуаз), в другом варианте осуществления от примерно 100 до примерно 15000 спз, и еще в одном варианте осуществления от примерно 150 до примерно 10000 спз. Эти показатели вязкости определяются с помощью способа, описанного в USP Official Monorgaph (официальном справочнике Фармакопеи США) для гидроксипропилметилцеллюлозы, и физических тестов на вязкость. В одном варианте осуществления эти вещества с меньшей вязкостью смешиваются в гидрогелем высокой вязкости (например, с показателями вязкости от примерно 21000 до примерно 100000 спз).

В одном варианте осуществления удерживающим агентом является Natrasol 250, доступный от фирмы Aqualon, или гидроксиэтилпеллюлоза средней или высокой вязкости, доступная от фирмы Aqualon.

В одном варианте осуществления удерживающим агентом является карбоксиметилцеллюлоза высокой вязкости, такая как Carboximetylcellulose 7H3, доступная от фирмы Aqualon, имеющая среднюю вязкость 3000 спз, Carboximetylcellulose 9H4, доступная от фирмы Aqualon, имеющая среднюю вязкость 4000 спз, и Aquasorb A500, доступная от фирмы Aqualon.

В одном варианте осуществления удерживающий агент включает в себя класс гомополимеров акриловой кислоты, сшитой с алкилэфиром пентаэритритола или алкилэфиром сахарозы, или карбомеры. Карбомеры коммерчески доступны от фирмы BF Goodrich в серии Carbopol®. Особенно предпочтительные карбополы включают в себя Carbobol 934, 940, 941, 956 и их смеси.

Особыми источниками указанных выше удерживающих агентов являются следующие. Акация, гуаровая смола, трагакант, ксантановая смола, смола плодов рожкового дерева, гуаровая смола и агар доступны в различных марках от фирмы Gumix Imtemational. Каррагинан и пектин доступны под торговой маркой Genu от фирмы Keico; смола каррайи (Keltrol® от фирмы Kelco); конджак (от фирмы FMC); желатин (от фирмы Kind and Knox); альгиновая кислота и ее соли, например альгинат натрия и альгинат пропиленгликоля (Protanol® от фирмы FMC и Kecoid/Kelgin® от фирмы Kelco); полиэтиленгликоль (Carbowax®); элтиленоксидные полимеры, полиэтиленоксид (Polyox® от фирмы Union Carbide), поливиниловый спирт (Elvanol® от фирмы Du Pont); поливинилпирролидон и его производные (Plasdone® от фирмы ISP, Kollidone® от фирмы BASF); связанные полиакриловые кислоты, их соли и производные (Carbopol® от фирмы Noveon и Polycarbophil® от фирмы BF Coodrich/Noveon); гидрофобно модифицированные полимеры полиакриловой кислоты (продается как Carbopol® 1342 и 1382, Carbopol® ETD 2020 и Pemulen® TR-1, TR-2, 1621 и 1622, все они доступны от фирмы BF Coodrich), карбоксиметицеллюлоза (Cekol® от фирмы Metsa-Serla); гидроксиэтилцеллюлоза (Natrosol® от фирмы Aqualon®/Hercules); гидроксипропилцеллюлоза (Klucel® от фирмы Aqualon®/Hercules); гидроксипропилметилцеллюлоза (Methocel® от фирмы Dow); предварительно желатинированный и частично предварительно желатинированный крахмал (Unipuse®/National 78-1551 от фирмы National Stach; Starch 1500 от фирмы Colorcon); гидролизованный крахмал, сухой мальтодекстрин и кукурузная патока (Maltrin® от фирмы Grain Processing); гидросилаты гидрированного крахмала (Hystar® от фирмы SPI Polyols).

В другом варианте осуществления удерживающий агент может быть удерживающим агентом из нерастворимых в воде частиц, имеющим растворимость в воде менее примерно 1 г на 30 г при температуре 25°С, в другом варианте осуществления менее примерно 1 г на 100 г при температуре 25°С, а еще в одном варианте осуществления - менее примерно 1 г на 1000 г при температуре 25°С. Уровень удерживающего агента из частиц обычно меньше примерно 65% по весу состава, в другом варианте осуществления менее примерно 60%, еще в одном варианте осуществления от примерно 30% до примерно 65%, еще в одном варианте осуществления от примерно 30% до примерно 60%, и еще в одном варианте осуществления от примерно 35% до примерно 55% по весу состава. Примеры удерживающих агентов из частиц включают в себя карбонат кальция, слюду, титанированную слюду, карбонат магния, тальк (силикат магния), магний-алюминий-силикат, каолин (силикат алюминия), двуокись титана, окись цинка, полиэтиленовый порошок, порошок полистирола, оксихлорид висмута и их смеси.

В одном варианте осуществления удерживающий агент из частиц выбирается из группы, содержащей кальция карбонат, магния карбонат, тальк (силикат магния), магний-алюминий-силикат и их смеси.

В одном варианте осуществления состав по настоящему изобретению имеют менее примерно 5% по весу, в другом варианте осуществления менее примерно 2% по весу, и еще в одном варианте осуществления в основном свободны от крахмалов, сахаров, полисахаридов или ферментированных сахаров, которые известны как кариесогенные (например, сахароза и т.п.). Возможным кариесогенным эффектам, которые могут появиться из-за использования перечисленных выше крахмалов в качестве удерживающих агентов, можно противостоять включением в настоящие составы ионов фтора, буферов и/или использованием некариесогенных полисахаридов.

В одном варианте осуществления настоящие составы не являются шипучими составами. В одном варианте осуществления удерживающий агент является некариесогенным.

В одном варианте осуществления эти составы имеют менее примерно 65%, в другом варианте осуществления менее примерно 60%, еще в одном варианте осуществления менее примерно 55% нерастворимых в воде частиц (например, зубных абразивов или других носителей частиц и т.п.), имеющих растворимость в воде менее примерно 1 г на 30 г при температуре 25°С, в другом варианте осуществления примерно 1 г на 100 при температуре 25°С, а еще в одном варианте осуществления - менее примерно 1 г на 1000 г при температуре 25°С.

Модификаторы удержания

В одном варианте осуществления, чтобы увеличить или уменьшить свойства удержания состава, этот состав может опционально содержать модификаторы удержания на уровне от примерно 0,5% до примерно 20%, в другом варианте осуществления от примерно 2% до примерно 18%, в еще одном варианте осуществления от примерно 2% до примерно 15% по весу состава. Эти модификаторы удержания выбирают из группы, состоящей из бентонитов, пектина, жиров, восков, шеллака, этилцеллюлозы, нерастворимых полимеров, поверхностно-активных веществ, глиноземов, зеина, циклодекстринов (Kleptose, Roquette); белки и гидролизированный белок (например, Crotein® от Croda), алкилвиниловый эфир малеиновой кислоты или ее ангидридный сополимер или соли и их смеси. Вдобавок, эти модификаторы удержания могут добавлять гидрофобность в твердую форму единичной дозировки, чтобы замедлить эрозию или растворение активного агента из осажденного вещества. Алкилвиниловый эфир малеиновой кислоты или ее ангидридные сополимеры применяются в виде их свободных кислот либо частично или полностью нейтрализованных солей щелочных металлов (например, цинка, магния, железа, кальция, стронция, калия и натрия) или солей аммония, и их смесей, и раскрыты в патенте США №6.475.498 на имя Rajaiah et al., опубликованном 2 ноября 2002 г.; патенте США №6.475.497 на имя Rajaiah et al., опубликованном 2 ноября 2002 г., и включают в себя Gantrez AN 139 (M.W. 500000), A.N. 119 (M.W. 250000), AN 169 и S-97 Pharmaceutical Grade (M.W. 70000) корпорации GAF.

Опциональные буферизующие агенты и рН

Настоящие составы могут опционально включать в себя буферный агент. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу и способу, посредством которого слюна или среда на или при поверхностях зуба буферизуется до рН от примерно 7 до примерно 12. Это буферизующее действие жевательных твердых форм единичной дозировки по настоящему изобретению может обеспечить улучшенную эффективность против формирования кариесного поражения в ротовой полости. Улучшенная противокариесная эффективность может быть достигнута непосредственной нейтрализацией кислотной среды, имеющейся на или при поверхностях зуба, особенно в ямках, фиссурах или на окклюзионных поверхностях зубов, где в большинстве случаев формируется кариес.

Любой подходящий буферный агент может быть выбран для использования здесь в безопасном и эффективном количестве. В одном варианте осуществления буферный агент может выбираться из группы, состоящей из растворимых в воде буферных агентов, таких как бикарбонат натрия, карбонат натрия, фосфатных буферных агентов, аминокислотных буферных агентов, таких как аланин и глицин, и их смесей. В другом варианте осуществления буферный агент выбирается из группы, состоящей из бикарбоната натрия, карбоната натрия, трифосфата натрия, дифосфата натрия, гидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия, трис(гидроксиметил)аминометана, тетрапирофосфата натрия, дипирофосфата натрия, тетрапирофосфата калия, солей триполифосфатов, и их смесей. В другом варианте осуществления буферный агент является бикарбонатом натрия, карбонатом натрия и их смесями. Буферный агент может также включать в себя растворимый в воде буферизующий агент, к примеру, карбонат кальция.

В одном варианте осуществления настоящий состав содержит буферный агент от примерно 0,1% до примерно 25%, в другом варианте осуществления - от примерно 1 до примерно 20%, а еще в одном варианте осуществления - от примерно 5 до примерно 18% по весу состава.

Дифосфат натрия известен также как диортофосфат натрия, двухосновный фосфат натрия, фосфат соды и вторичный фосфат натрия.

После жевания описанного здесь состава, содержащего буферный агент, рН слюны и(или) среды на или при поверхности зуба составляет от примерно 7 до примерно 12, в другом варианте осуществления от примерно 7,5 до примерно 10, в еще одном варианте осуществления от примерно 8 до примерно 9. Как используется здесь, «среда на или при поверхности зуба» означает поверхность зуба, которая смежна с твердой формой единичной дозировки, воздействующей или осажденной на поверхность зуба, и не касается непосредственно вещества, которое воздействует на поверхность зуба. Это рН поддерживается по меньшей мере 2 минуты, в другом варианте осуществления по меньшей мере 5 минут, в еще одном варианте осуществления по меньшей мере 15 минут, а еще в одном варианте осуществления по меньшей мере 30 минут. В другом варианте осуществления это рН поддерживается от примерно 5 минут до примерно 60 минут, в еще одном варианте осуществления от примерно 5 минут до примерно 30 минут.

рН может измеряться посредством следующей процедуры. Субъект с естественными зубами жует форму единичной дозировки по настоящему изобретению до тех пор, пока эта форма единичной дозировки не разрушится (например, жует от примерно 5 секунд до примерно 30 секунд). Опционально, после этого субъект чистит щеткой свои зубы примерно 30 секунд, в другом варианте осуществления примерно 1 минуту, ручной мягкой зубной щеткой с плоской головкой. После этого субъект сплевывает и опционально споласкивает примерно 10 мл воды и снова сплевывает. Слюна собирается с помощью покрытого на конце губкой критического тампона. Покрытый губкой конец помещают в среду на или при поверхности зуба. Ручку тампона затем отрезают до приблизительной длины 1,5 мм, а затем помещают в трубку микроцентрифуги (концом тампона вверх). Пробы центрифугируют 10 минут при 10.000 об/мин. Тампоны удаляют из трубок, оставляя только оставшуюся слюну. рН этой слюны измеряют с помощью микро электрода рН (например, микрокомбинация №9810 BN от Thermo Orion), соединенного с измерителем Модели 430 Corning рН. Измерение рН можно проводить на разных временных периодах после жевания и осаждения, т.е. на 5, 10, 15, 30 минутах.

Альтернативно, проба (2-5 мил) слюны удаляется из полости рта, и рН пробы слюны измеряют посредством соответствующего электрода рН.

Опциональные действующие агенты для ухода за ротовой полостью

Настоящее изобретение может опционально содержать безопасное и эффективное количество действующего агента для ухода за ротовой полостью, выбранного из группы, состоящей из агента против зубного камня, источника ионов фтора, противомикробных агентов, десенсибилизирующих зубную ткань агентов, анестезирующих агентов, противогрибковых агентов, противовоспалительных агентов, выборочных Н-2 антагонистов, противокариесных агентов, восстанавливающих минерализацию агентов, отбеливающих агентов, противоэрозионных агентов, витаминов и минералов и их смесей, а в другом варианте осуществления - выбранного из группы, состоящей из агента против зубного камня, источника ионов фтора, противомикробных агентов, противокариесных агентов и их смесей. Эти действующие агенты для ухода за полостью рта полезны при лечении одного или большего числа состояний в полости рта.

Действующие агенты для ухода за полостью рта могут присутствовать в составах в твердых дозировочных формах в подходящих для единичной дозировки количествах. Эти количества будут известны специалистам и раскрыты ниже.

В одном варианте осуществления преимуществом жевательных форм единичной дозировки по настоящему изобретению является то, что состав может обеспечивать эффективность при более низких дозах активных агентов для ухода за полостью рта, нежели дозы, традиционно известные и используемые в уровне техники. Более низкие, чем традиционно, дозировки могут обеспечить эффективность потому, что дозировка активного агента для ухода за полостью рта доставляется непосредственно к поверхностям зуба и остается на них.

Противокариесные агенты и источник ионов фтора

Данный состав может опционально содержать безопасное и эффективное количество противокариесного агента, агента восстановления минерализации и их смесей. В одном варианте осуществления противокариесный агент выбирают из группы, состоящей из ксилита, источника ионов фтора и их смесей. Источник ионов фтора обеспечивает свободные ионы фтора в процессе жевания состава. В одном варианте осуществления источник ионов фтора выбран из группы, состоящей из фторида натрия, фторида олова, фторида индия, органических фторидов, таких как аминофториды и монофторофосфата натрия. Фторид натрия является источником ионов фтора в другом варианте осуществления. Патент США №2.946.725 на имя Norris et al., выданный 26 июля 1960, и патент США №3.678.154 на имя Widder et al., выданный 18 июля 1972, раскрывают такие соли фтора, а также и иные, которые могут быть использованы как источник ионов фтора.

Преимущество жевательных твердых форм единичной дозировки по настоящему изобретению состоит в том, что этот состав может обеспечить эффективность при более низких дозах активного агента по уходу за полостью рта, поскольку дозировка активного агента по уходу за полостью рта доставляется непосредственно к поверхностям зуба и остается на них достаточное время. Например, могут использоваться более низкие дозировки фтора, обеспечивая тем самым, возможно преимущество безопасности, путем доставки источника ионов фтора непосредственно на поверхности зубов, и обеспечение средства, с помощью которого фтор прилипает непосредственно на область, где образуется большая часть кариеса, особенно ямки, фиссуры и окклюзионные поверхности зубов.

В одном варианте осуществления уровень источника ионов фтора составляет от примерно 5 ppm (частей на миллион) до примерно 3500 ppm, в другом варианте осуществления от примерно 10 ppm до примерно 3000 ppm, еще в одном варианте осуществления от примерно 50 ppm до примерно 2800 ppm, еще в одном варианте осуществления от примерно 10 ppm до примерно 2000 ppm, еще в одном варианте осуществления от примерно 300 ppm до примерно 1500 ppm, и еще в одном варианте осуществления от примерно 850 ppm до примерно 1100 ppm или от примерно 200 ppm до примерно 300 ppm свободных ионов фтора.

В одном варианте осуществления размер таблеток может лежать в диапазоне от примерно 250 мг до примерно 1500 мг, в другом варианте осуществления от примерно 250 мг до примерно 1000 мг, и еще в одном варианте осуществления от примерно 250 мг до примерно 500 мг.

В одном варианте осуществления, когда должная дозировка активного агента по уходу за полостью рта обеспечивается одной таблеткой, этим таблеткам можно вести счет, причем субъект делит таблетку пополам и помещает 1/2 таблетки на каждую сторону рта перед жеванием. В одном варианте осуществления, когда должная дозировка обеспечивается двумя таблетками, субъект может поместить по одной таблетке на каждой стороне рта перед жеванием. Альтернативно, когда должная дозировка составляет одну таблетку (дважды в день), субъект может жевать одну таблетку на одной стороне рта утром, а другую таблетку на другой стороне рта вечером.

Восстанавливающие минерализацию агенты

Другие опциональные противокариесные агенты включают в себя те агенты, которые восстанавливают минерализацию эмали и дентина. Эти восстанавливающие минерализацию агенты предотвращают, лечат и (или) обращают вспять кариесный процесс. Опциональные восстанавливающие минерализацию агенты выбирают из группы, состоящей из источника ионов кальция, который растворяется слюной или становится растворимым при увеличении тепла или при изменении рН, и (или) источник ионов фосфата; комплексов источника ионов фтора с нерастворимым или растворимым источником ионов кальция и их аморфных форм; комплексов источника ионов фтора с нерастворимым или растворимым источником ионов фосфата и их аморфных форм; источника ионов фтора с нерастворимым или растворимым источником ионов кальция и фосфата и их аморфных форм; аморфные формы; дифосфата кальция; гидроксапатита; наногидроксапатита; комбинации комплекса EDTA стронция и растворимого источника ионов фтора; гликомакропептида казеина, и их смесей.

Комбинации кальция, фосфата и(или) фтора раскрыты в патенте США №5.037.639, выданном 6 августа 1991 г. на имя Tung, патенте США №6.000.341, выданном 14 декабря 1999 г. на имя Tung, патенте США №5.258.167, выданном 7 декабря 1993 г. на имя Tung, патенте США №6.303.104, выданном 16 октября 2001 г. на имя Winston et al., патенте США №6.159.449, выданном 12 декабря 2000 г. на имя Winston et al., патенте США №6.036.944, выданном 14 марта 2000 г. на имя Winston et al., патенте США №5.895.641, выданном 20 апреля 1989 г. на имя Usen et al., патенте США №5.866.102, выданном 2 февраля 1999 г. на имя Winston et al., патенте США №5.858.333, выданном 12 января 1999 г. на имя Winston et al., патенте США №5.833.957, выданном 10 ноября 1998 г. на имя Winston et al., патенте США №5.817.296, выданном 6 октября 1998 г. на имя Winston et al., патенте США №5.614.175, выданном 25 марта 1997 г., патенте США №5.605.675, выданном 25 февраля 1997 г. на имя Usen et al., патенте США №5.571.502, выданном 5 ноября 1996 г. на имя Winston et al., патенте США №6.120.754, выданном 19 сентября 2000 г. на имя Lee et al., патенте США №6.214.321, выданном 10 апреля 2001 г. на имя Lee et al.

Гликомакропептиды казеина раскрыты в патенте США №5.853.704, выданном 29 декабря 1998 г. на имя Zhang et al., патенте США №6.207.138, выданном 27 марта 2001 г. на имя Zhang et al., патенте США №5.741.773, выданном 21 апреля 1998 г. на имя Zhang et al., патенте США №4.992.420, выданном 12 февраля 1991 г. на имя Nesser.

Восстанавливающий минерализацию агент может содержать комбинацию комплекса EDTA стронция и растворимого источника ионов фтора, такой как раскрытый в патенте США №4.978.522 на имя Barbera et al., выданный 18 декабря 1989 г.

Нанокристаллический гидроксиапатит, имеющий средний размер частиц 0,5 и 200 нм, раскрывается в международной заявке W) 00/03747, опубликованной 27 января 2000 г. на имя Dolci et al. Наногидроксиапатит по настоящему изобретению может также включать в себя те, что раскрыты в патенте США №5.833.959, выданном 10 ноября 1998 г. на имя Sangi Co., Atsumi et al., которая рассматривает состав для использования в зубных тканях с гидроксиапатитом, имеющим размер частиц до примерно 1,0 мкм и в общем в диапазоне от примерно 0,05 мкм до примерно 1,0 мкм по меньшей мере 0,1% по весу. В патенте Atsumi et al. гидроксиапатит называется также тройным фосфатом кальция. Другие гидроксиапатитные вещества описаны в патенте США №4.923.683 на имя Sakuma et al., переуступленном Sangi, выданном 8 мая 1990 г., и патенте США №5.135.396 на имя Kuboki, переуступленном Sangi, выданном 4 августа 1992 г.

Эти восстанавливающие минерализацию агенты опционально используются на уровне от примерно 0,1% до примерно 20%, в другом варианте осуществления от примерно 0,5% до примерно 5%, а еще в одном варианте осуществления от примерно 1% до примерно 3% по весу.

Биологические противокариесные агенты

Настоящее изобретение может также опционально содержать безопасное и эффективное количество биологического вещества, к примеру, типа бактерий полости рта, которые вызывают или вносят вклад в развитие кариеса, которые модифицированы, чтобы представлять меньший вред в кариесном процессе. Например, считается, что мутант стрептококка является принципиально патогенным в зубном кариесе, заболевание характеризуется разрушением минеральной части зуба, вызванной кислотой, появляющейся от взаимодействия бактерий на поверхности зуба с углеводами. Модифицированные бактерии включают в себя, например, рекомбинантные штаммы стрептококкового мутанта, характеризующиеся отсутствием производства молочной кислоты и производством рекомбинантной дегидрогеназы спирта (РДС) (ADH), как описано в патенте США №5.607.672, выданном 4 марта 1997 г. на имя Hillman. Некоторые из этих мутантных штаммов выделены из штамма стрептококкового мутанта BHT-2(str), которые характеризуются единственной точечной мутацией в структурном гене для фермента L(+) лактата гидрогеназы, причем этот фермент в нормальных условиях реагирует на производство молочной кислоты этой бактерией. См, к примеру, патент США №4.133.875, выданный 9 января 1979 г. на имя Hillman, и патент США №4.324.860, выданный 13 апреля 1982 г. на имя Hillman. Эти рекомбинантные штаммы стрептококкового мутанта пригодны для использования для предотвращения или лечения зубного кариеса.

Агенты против зубного камня

Настоящие составы могут опционально содержать безопасное и эффективное количество по меньшей мере одного агента против зубного камня. Это количество в основном составляет от примерно 0,01% до примерно 40% веса состава, в другом варианте осуществления от примерно 0,1% до примерно 25%, в еще одном варианте осуществления от примерно 4,5% до примерно 20% и в еще одном варианте осуществления от примерно 5% до примерно 15% по весу состава. Эффективное количество агента против зубного камня освобождается из твердой формы единичной дозировки. Агент против зубного камня должен также быть в значительной степени совместимым с другими компонентами состава.

Агент против зубного камня выбирается из группы, состоящей из полифосфатов и их солей; полиаминопропан сульфоновой кислоты (AMPS) и ее солей; полиолефинсульфонатов и их солей; поливинил фосфатов и их солей; полиолефин фосфатов и их солей; дифосфонатов и их солей; фосфоноалканкарбоновой кислоты и ее солей; полифосфонатов и их солей; поливинилфосфонатов и их солей; полиолефинфосфонатов и их солей; полипептидов; и их смесей. В одном варианте осуществления соли являются солями щелочных металлов. В другом варианте осуществления агент против зубного камня выбран из группы, состоящей из полифосфатов и их солей; дифосфонатов и их солей; и их смесей. В другом варианте осуществления агент против зубного камня выбран из группы, состоящей из пирофосфатов, полифосфатов и их солей, и их смесей.

Полифосфат

В одном варианте осуществления настоящего изобретения агент против зубного камня является полифосфатом. В общем считается, что полифосфат состоит из двух или более фосфатных молекул, расположенных в основном линейно, хотя могут присутствовать некоторые циклические производные. Линейные полифосфаты соответствуют (X PO₃)_n, где n составляет от примерно 2 до примерно 125; предпочтительно n больше 4, а Х является, например, натрием, калием и т.д. Когда n в (X PO₃)_n меньше 3, полифосфаты становятся ломкими по характеру. Противоионами для этих фосфатов может быть металл щелочной, щелочноземельный металл, ион аммония, С₂-С₆ алканоламмония и смеси солей. Полифосфаты в общем используются как полностью или частично нейтрализованные растворимые в воде соли щелочных металлов, такие как калиевые, натриевые, аммониевые соли и их смеси. Неорганические полифосфатные соли включают в себя триполифосфат щелочного металла (например, натрия), тетраполифосфат, соль металла диалкилдикарбоновой кислоты (например, динатриевая соль), соль металла триалкилмонокарбоновой кислоты (например, тринатриевая соль), гидрофосфат калия, гидрофосфат натрия, гексаметафосфат щелочного металла (например, натрия) и их смеси. Полифосфаты больше чем тетраполифосфаты обычно встречаются как аморфные ломкие вещества. В одном варианте осуществления полифосфатами являются производимые FMC Corporation, которые известны коммерчески как Содафос (n≅6), Гексафос (n≅13), Гласе Н (n≅21), и их смеси. Источник полифосфата будет, как правило, содержать от примерно 0,5% до примерно 20%, в другом варианте осуществления от примерно 4% до примерно 15%, в еще одном варианте осуществления от примерно 6% до примерно 12% по весу состава полифосфата.

Источники фосфата описаны более детально в Kirk&Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology., Fourth Edition, Volume 18, Wiley-Interscience Publishers (1996), страницы 685-707, включенные сюда посредством ссылки во всей полноте, включая все ссылки, относящиеся к Kirk&Othmer.

В одном варианте осуществления полифосфаты являются линейными «ломкими» полифосфатами, имеющими структуру

ХО(ХРО₃)_nХ,

где X является натрием или калием, а n составляет от примерно 6 до примерно 125.

В одном варианте осуществления, когда n составляет по меньшей мере 2 в обеих из двух вышеприведенных формул, уровень агента против зубного камня составляет от примерно 0,5% до примерно 40%, в другом варианте осуществления от примерно 2% до примерно 25%, в еще одном варианте осуществления от примерно 5% до примерно 15% по весу состава. Полифосфаты раскрыты в патенте США №4.913.895.

Пирофосфат

Соли пирофосфата, используемые в настоящих составах, включают в себя пирофосфаты щелочных металлов, ди-, три- и монокалиевые или натриевые пирофосфаты, ди-, три-, тетрапирофосфатные соли щелочных металлов и их смеси. В одном варианте осуществления соли пирофосфатов выбираются из группы, состоящей из натрийтрипирофосфата, дигидропирофосфата натрия (Na₂H₂P₂O₇), дипирофосфата калия, тетрапирофосфата натрия (Na₄P₂O₇), тетрапирофосфата калия (К₄P₂О₇) и их смесей. Соли пирофосфата, описанные в патенте США №4.515.772, опубликованном 7 мая 1985, и патенте США №4.885.155, опубликованном 5 декабря 1989, оба на имя Parran et al., включены сюда посредством ссылки во всей полноте, как и раскрытые в них ссылки. Соли пирофосфата более детально описаны в Kirk&Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology., Third Edition, Volume 17, Wiley-Interscience Publishers (1982), страницы 685-707.

В одном варианте осуществления составы по настоящему изобретению содержат тетрапирофосфат натрия. Тетрапирофосфат натрия может быть безводной солевой формой или декагидратной формой или любыми другими видами, устойчивыми в твердой форме в настоящих составах. Соль находится в форме твердых частиц, которые могут быть ее кристаллическим или аморфным состоянием, причем размер частиц соли предпочтительно достаточно мал, чтобы они были эстетически приемлемыми и быстрорастворимыми во время использования.

Уровень пирофосфатной соли в составах настоящего изобретения составляет любое безопасное и эффективное количество и в общем равен от примерно 1,5% до примерно 15%, в другом варианте осуществления от примерно 2% до примерно 10%, в еще одном варианте осуществления от примерно 3% до примерно 8% по весу состава.

Азациклоалкан-2,2-дифосфорные кислоты раскрыты в патенте США №3.941.772, опубликованном 2 марта 1976 на имя Ploger et al., переуступленный Henkel, и в патенте США №3.988.443, опубликованном 26 октября 1976 на имя Ploger et al.

Опциональные агенты, используемые вместо пирофосфатной соли или в сочетании с ней, включают в себя такие известные вещества, как синтетические анионовые полимеры, в том числе полиакрилаты и сополимеры малеинового ангидрида или кислоты, и метилвиниловый эфир (например, Gantrez), как описано, например, в патенте США №4.627.977 на имя Gaffar et al., так же как, например, полиаминопропансульфоновая кислота (ППСК), тригидрат цитрата цинка, полифосфаты (например, триполифосфат, гексаметафосфат), дифосфонаты (например, ЭГДФ, АГФ), полипептиды (такие как полиаспарагиновая и полиглутаминовая кислоты) и их смеси.

Противоэрозионные агенты

Зубная эрозия представляет собой перманентную потерю зубной субстанции с поверхности под действием химикатов, таких как грубые абразивы и кислоты, в противоположность подповерхностной деминерализации или кариесу, вызванному бактериальным действием. Зубная эрозия является состоянием, которое не включает в себя бактериальные бляшки, а потому отлично от зубного кариеса, который является заболеванием, вызванным кислотами, вырабатываемыми бактериальными бляшками. Зубная эрозия может быть вызвана внешними или внутренними факторами.

Противоэрозионные агенты могут включать в себя, но не ограничиваться ими, полимерные минеральные поверхностно-активные агенты, выбранные из группы, состоящей из конденсированных фосфорилированных полимеров; полифосфонатов; поликарбоксилатов и карбоксизамещенных полимеров; сополимеров фосфат- и фосфонатсодержащих мономеров или полимеров с этиленно ненасыщенными мономерами, аминокислотами или иными полимерами, выбранными из белков, полипептидов, полисахаридов, поли(акрилата), поли(акриамида), поли(метакрилата), поли(этакрилата), поли(гидроксиалкилметакрилата), поли(винилового спирта), поли(малеинового ангидрида), поли(малеата), поли(амида), поли(этиленамина), поли(этиленгликоля), поли(пропиленгликоля), поли(винилацетата) или поли(винилбензилхлорида); и их смесей. В одном варианте осуществления противоэрозионный агент выбирается из группы, состоящей из полифосфатов, где n=21 (описано выше), триполифосфата и их смесей. В качестве противоэрозионных агентов полезны также ионы металлов, выбранные из олова, цинка, меди и их смесей. Противоэрозионные агенты далее описаны в заявке США №2003/0165442, опубликованной 4 сентября 2003 г.

Противомикробные агенты

Противомикробные агенты от зубного налета могут также дополнительно присутствовать в настоящих составах. Такие агенты могут включать в себя, но не ограничиваться ими, триклозан, 5-хлоро-2-(2,4-дихлорофенокси)-фенол, как описано в The Merck Index. 11-th ed. (1989), страницы 1529 (entry # 9573) в патенте США №3.506.720 и европейской патентной заявке №0.251.591 Beecham Group, PLC, опубликованной 7 января 1988; хлоргексидин (Merck Index, №2090), алексидин (Merck Index, №222), гексетидин (Merck Index, №4624); сингвинарин (Merck Index, №8320); бензалкония хлорид (Merck Index, №1066); салициланилид (Merck Index, №8299); домифенбромид (Merck Index, №3411); цетилпиридина хлорид (ЦПХ) (Merck Index, №2024); тетрадецилпиридина хлорид (ТПХ); N-тетрадецил-4-этилпиридина хлорид (ТДЭПХ); октенидин; делмопинол, октапинол и другие пиперидинпроизводные; эффективные противомикробные количества эфирных масел и их сочетаний, например, лимонного, гераниевого и сочетания ментола, эвкалипта, тимола и метиловой соли салициловой кислоты; противомикробные металлы и их соли, например, такие, которые обеспечивают ионы цинка, ионы олова, ионы меди и(или) их смеси; бисбигуанидины или фенолы; антибиотики, такие как огментин, амоксиллин, тетрациклин, доксициклин, миноциклин и метронидазол; и аналоги и соли вышеупомянутых противомикробных агентов от зубного налета; противогрибковые вещества, такие как те, что используются для борьбы с Candida albicans. Если эти агенты присутствуют, то они в общем находятся в безопасном и эффективном количестве, например, от примерно 0,1% до примерно 5% по весу составов настоящего изобретения.

Противовоспалительные агенты

Противовоспалительные агенты могут также присутствовать в составах настоящего изобретения. Такие агенты могут включать в себя, но не ограничиваться ими, нестероидные противовоспалительные агенты, такие как аспирин, кеторолак, флурбипрофен, ибупрофен, напроксен, индометацин, аспирин, кетопрофен, пироксикам и меклофенамовая кислота, ингибиторы СОХ-2, такие как валдекоксиб, целекоксиб и рофекоксиб и их смеси. Если противовоспалительные агенты присутствуют, то они в общем составляют от примерно 0,001% до примерно 5% по весу состава настоящего изобретения. Кеторолак описан в патенте США №5.626.838, опубликованном 6 мая 1997.

Антагонисты Н-2

Настоящее изобретение может также включать в себя безопасное и эффективное количество селективного антагониста Н-2, включая смеси, раскрытые в патенте США №5.294.433 на имя Singer et al., выданном 15 марта 1994.

Отбеливающие агенты

Активные отбеливающие зубы агенты, которые можно использовать в составах для ухода за полостью рта по настоящему изобретению, содержат безопасное и эффективное количество отбеливающего агента, который включает в себя отбеливающие или оксидирующие агенты, такие как пероксидазы, пербораты, перкарбонаты, пероксиациды, персульфаты, хлориты металлов и их сочетания. Подходящие пероксидные соединения включают в себя пероксид водорода, пероксид мочевины, пероксид кальция и их смеси. Примером перкарбоната является перкарбонат натрия. Другие подходящие отбеливающие агенты включают в себя персульфаты и перборат моно- и тетрагидраты калия, аммония, натрия и лития, и пирофосфат пероксигидрата натрия. Подходящие хлориты металлов включают в себя хлорит кальция, хлорит бария, хлорит магния, хлорит лития, хлорит натрия и хлорит калия. В одном варианте осуществления хлоритом является хлорит натрия. Дополнительными отбеливающими активными веществами могут быть гипохлорит и диоксид хлора.

Уровни отбеливающих агентов составляют в общем от примерно 0,5% до примерно 15%, в другом варианте осуществления от примерно 1% до примерно 10% по весу состава.

Витамины и минералы

Настоящее изобретение может также содержать безопасное и эффективное количество витаминов и минералов. Как используется в данном раскрытии, термин «витамин» относится к остаточным органическим веществам, которые требуются в питании. Для целей настоящего изобретения термин «витамин(ы)» включает в себя без ограничений тиамин, рибофлавин, никотиновую кислоту, пантотеновую кислоту, пиридоксин, биотин, фолиевую кислоту, витамин В 12, липоевую кислоту, аскорбиновую кислоту, витамин А, витамин D, витамин Е и витамин К. В термин «витамин» включаются также его соферменты. Соферменты представляют собой специфические химические формы витаминов. Соферменты включают в себя пирофосфаты тиамина (ПФТ) (ТРР), мононуклеотид фламина (МНФ) (FMM), фламин аденин динуклеотид (FAD), никотинамид динуклеотид (NAD), никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADF), пироксидал фосфат софермента А (СоА), биоцитин, тетрагидрофолиевая кислота, софермент В12, липоиллизин, 11-цис-ретинал и 1,25-дигидроксихолекалсиферол. Термин «витамин(ы)» включает в себя также холин, камитин и альфа-, бета- и гамма каротины.

Как используется в данном раскрытии, термин «минерал» относится к неорганическим веществам, металлам и тому подобному, требуемым в человеческой питании. Таким образом, термин «минерал», как используется здесь, включает в себя без ограничений кальций, железо, цинк, селен, медь, йод, магний, фосфор, марганец, хром и тому подобное и их смеси.

Витамины и минералы также включают в себя оральные пищевые добавки, такие как аминокислоты, липотропные вещества, рыбий жир и их смеси, как раскрывается в издании Drug Facts and Comparisons (вкладыш лекарственной информационной службы). Wolters Kluer Company, St. Louis, Mo., © 1997, pp.54-54e. Аминокислоты включают в себя - но не ограничиваются ими, L-триптофан, L-лизин, метионин, треонин, левокарнитин или L-карнитин и их смеси. Липотропные вещества включают в себя, но не ограничиваются ими, холин, бетаин, линолевую кислоту, линоленовые кислоты и их смеси. Рыбий жир содержит большое количество полиненасыщенных жирных кислот Omega-3 (N-3), экосапентеновую кислоту и докосагексеновую кислоту.

Как используется со ссылкой на витамин или минерал, термин «эффективное количество» означает количество по меньшей мере в 10% от Рекомендованной дневной порции (РДП) («RDA») США этого конкретного ингредиента для пациента. Например, если назначенным ингредиентом является витамин С, то эффективное количество витамина С будет включать в себя количество витамина С, достаточное для обеспечения 10% или более от РДП. Как правило, если таблетка включает в себя минерал или витамин, она будет включать в себя большие количества, предпочтительно примерно 100% или более от подходящего по РДП.

ЖЕВАТЕЛЬНАЯ ТВЕРДАЯ ФОРМА ЕДИНИЧНОЙ ДОЗИРОВКИ

Термин «жевательная твердая форма единичной дозировки», как он используется здесь, означает жевательную таблетку, капсулу, твердые и мягкие леденцы, ириски, нугу, жевательные леденцы и тому подобное. В одном варианте осуществления жевательные твердые формы единичной дозировки представляют собой прессованные таблетки, мягкие желатиновые капсулы, формованные таблетки, формованные сферы или эллипсоиды, изготовленные из фармацевтически приемлемого наполнителя, который может быть расплавлен или отформован, формы типа жевательной резинки, экструдированные твердые формы и т.д. В другом варианте осуществления жевательная твердая форма единичной дозировки выбирается из группы, состоящей из прессованных таблеток и капсул. В одном варианте осуществления жевательная твердая форма единичной дозировки представляет собой прессованную таблетку. Твердая форма единичной дозировки может также быть здесь слоистой формой, включающей в себя один или большее число слоев.

В другом варианте осуществления форма единичной дозировки является прессованной таблеткой любой формы или размера, например, сферической или эллиптической таблеткой. Таблетка прессуется с помощью традиционного оборудования и процессов, к примеру, см. Lieberman, et al. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets [Фармацевтические дозировочные формы: таблетки] (1980) Chapter 3, pp.109-185. В одном варианте осуществления форма единичной дозировки по настоящему изобретению содержит форму единичной дозировки от примерно 100 мг до примерно 5 граммов общего веса, в другом варианте осуществления от примерно 250 мг до примерно 2 граммов общего веса, а еще в одном варианте осуществления от примерно 500 мг до примерно 1,5 граммов общего веса.

Дозировочная форма может также содержать в одном варианте осуществления инертную отформованную сферическую или эллиптическую основу. Как используется здесь, «формование» относится к процессу, в котором расплавленное или полутвердое инертное фармацевтически приемлемое вещество впрыскивается в формовочную полость и оставляется затвердевать. Тем самым размеры формовочной полости определяют размеры основы. Подходящие вещества включают в себя, но не ограничиваются ими, принимаемые в пищу фармацевтически приемлемые воски, такие как пчелиный воск, парафины, воск карнаубы и триглицериды с точкой плавления примерно 50°С, такие как тристеарин. Активный агент может быть включен в основу во время процесса формования или нанесен на отформованную основу.

Еще одной предпочтительной формой единичной дозировки является твердая капсула (т.е. крахамаловые, целлюлозные или желатиновые твердые капсулы). Крахмаловая капсула может быть заполнена твердой формой активного агента, как описано выше. Приготовление таблеток, капсул и твердых и мягких леденцов общеизвестно в технике. В одном варианте осуществления для прессованных зубных таблеток необходимо гранулирование зубного абразива для обычно используемых абразивов с малоразмерными частицами. Гранулирование предпочтительно для обеспечения потока последующей обработки и для придания компактности этим веществам. Может быть использован следующий способ влажного гранулирования:

a) Смешать абразив и сорбит и(или) маннит (или иной подходящий объемный наполнитель).

b) Приготовить связующий раствор путем растворения связующего агента в воде или другом подходящем растворителе.

c) Добавить связующий раствор b) к порошковой смеси а) с соответствующим перемешиванием до необходимого увлажнения.

d) Опционально смолоть влажное вещество для разрушения больших влажных агломератов.

e) Высушить с помощью подходящего средства до приемлемого содержания воды/гранулирующего раствора (сушка в лотке или сушка сжиженного слоя, к примеру).

f) Опционально смолоть влажное гранулирование, чтобы получить соответствующие размеры частиц гранул.

Влажное гранулирование может достигаться другими средствами обработки: например, гранулирование ожиженного слоя, выдавливание влажной массы, выдавливание и сферизация, вращательная обработка ожиженного слоя и обработка shugi.

В одном варианте осуществления гранулирование может быть также достигнуто способом сухого гранулирования следующим образом:

b) Сжать в большие таблетки (ударный пресс) или полоски/брикеты (роликовый уплотнитель).

c) Высушить смолотый продукт b), чтобы получить приемлемые размеры частиц гранулирования.

Для обоих способов - сухого и влажного гранулирования - на этом шаге могут быть включены другие ингредиенты. Например, к порошковой смеси или связующему раствору может быть добавлен активный агент, чтобы обеспечить должную равномерность содержимого в частичном агенте. Красители, ароматизаторы, поверхностно-активные вещества, вспенивающие агенты активные вещества и т.д также могут добавляться. В одном варианте осуществления окончательные смеси для таблетирования приготавливаются следующим образом:

a) Объединить вышеуказанную гранулированную форму со всеми остальными компонентами, за исключением смазочного вещества, и смешать соответствующим образом для обеспечения однородности.

b) Добавить смазочное вещество и смешать, как требуется.

Таблетирование можно осуществлять традиционными средствами, например, можно прессовать конечную порошковую смесь из вышеуказанного на таблетирующем прессе, чтобы формировать компакты с соответствующими свойствами, такими как достаточная твердость и хрупкость.

Альтернативно, если смесь рецептурных компонентов имеет достаточно текучие свойства и можно формовать приемлемый компакт, можно использовать способ непосредственного прессования, в котором компоненты просто смешиваются и таблетируются без необходимости в шаге гранулирования.

МЕСТНЫЕ НОСИТЕЛИ ПО УХОДУ ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА

В дополнение к необходимым ингредиентам составы по данному изобретению содержат также в общем местные носители про уходу за полостью рта. Как используется здесь, «местный носитель по уходу за полостью рта» или «оральный носитель» означает один или большее число совместимых твердых или жидких разбавителей наполнителя или инкапсулирующих веществ, которые пригодны для введения в субъект или пригодны для местного орального введения. Термин «совместимые», как он используется здесь, означает, что эти компоненты состава способны смешиваться с активным агентом или иными необходимыми ингредиентами и друг с другом таким образом, что отсутствует взаимодействие, которое бы существенно снизило эффективность состава в ситуациях обычного использования. Носители по уходу за полостью рта должны, конечно же, быть достаточно чистыми и достаточно низко токсичными, чтобы считать их пригодными для введения в излечиваемый субъект. Носители по уходу за полостью рта могут действовать для облегчения введения активного агента в дозировочную форму, изменять выход активного агента из дозировочной формы, стабилизировать активный агент или усиливать абсорбцию активного агента. Носители по уходу за полостью рта должны быть безопасными для предназначенного им использования при уровнях, применяемых в рецептуре. Рецептура активного агента и носителей по уходу за полостью рта выбирается согласно критериям, общеизвестным специалистам в технике, чтобы достичь желательной скорости выхода, стабильности, абсорбции и облегчить изготовление дозировочных форм.

В одном варианте осуществления носитель по уходу за полостью рта является некариесогенным и имеет низкие гигроскопические свойства или не имеет их вовсе.

Носители по уходу за полостью рта в общем включают в себя наполнители или разбавители, связующие вещества, разлагающие агенты и смазывающие вещества. Наполнители, например, в общем выбираются из группы, состоящей из лактозы, сахарозы, декстрозы, маннита, сорбита, ксилита, эритрита, лактита, изомальта, мальтита, трегалозы, тегатозы, сульфата кальция, двухосновного фосфата кальция, трифосфата кальция, трехосновного сульфата кальция, крахмала, такого как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, гидрогенированные гидролизаты крахмала и натрий гликолят крахмала, карбоната кальция, микрокристаллической целлюлозы и их смесей. В одном варианте осуществления наполнитель представляет собой некариесогенный полисахарид, изомальт и их смеси. См. вышеприведенное обсуждение, касающееся использования кариесогенных полисахаридов.

«Смазывающее вещество», как используется здесь, означает вещество, которое может снизить трение, возникающее при взаимодействии таблетки и стенки штампа во время ее прессования и извлечения. Смазывающие вещества могут также служить для предотвращения втыкания в штамп и стенки штампа. Термин «вещества против прилипания» иногда используется для ссылки специфически на вещества, которые функционируют во время выталкивания. Однако, как используется в настоящем раскрытии, термин «смазывающее вещество» используется в общем и включает в себя «вещества против прилипания».

Смазывающие вещества могут быть внутренними и внешними. Смазывающее вещество, которое непосредственно наносится на поверхность таблетирующего инструмента в виде пленки, например, распылением на поверхности штамповочной полости и(или) штампа, известно как внешнее смазывающее вещество. Его использование, однако, требует сложных прикладных оборудования и способов, которые повышают стоимость и снижают производительность. Внутренние смазывающие вещества встраиваются в подлежащее таблетированию вещество. Традиционные внутренние смазывающие вещества включают в себя стеариновую кислоту, стеарат магния и кальция, стеарат цинка, гидрогенированные и частично гидрогенированные растительные масла (например, арахисовое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло теоброма, Sterotex), животные жиры, глицерин, полиэтилен гликоль, полиоксиэтилена моностеарат, тальк, легкие минеральные масла, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, окись магния и тому подобное и их смеси. См. заявку ЕПВ №0.275.834 на имя Leal et al. и патент США №3.042.531.

Внутренние смазывающие вещества согласно настоящему изобретению могут опционально использоваться в эффективном количестве, например, до 5 вес.%, а в другом варианте осуществления от примерно 0,25% до примерно 5%, в еще одном варианте осуществления от примерно 0,5% до примерно 2% по весу всего состава.

Другие местные носители по уходу за полостью рта включают в себя эмульгаторы, такие как Tweens®; увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; красящие агенты; таблетирующие агенты; стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; свободную от пирогенов воду; изотонический физиологический раствор; и буферные фосфатные растворы. Таблеточные носители описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (19th edit. 1995); Modem Pharmaceutics, Vol.7 Chapter 9 & 10, Banker & Rhodes (1979); Lieberman, et al. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2d (1976). Их выбор будет зависеть от вторичных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении и т.д., и может быть без труда сделан специалистами в технике.

Другими типами местных носителей по уходу за полостью рта, которые могут быть включены в составы по настоящему изобретению, вместе с конкретными неограничивающими примерами, являются:

Вспенивающий агент (поверхностно-активное вещество)

Настоящий состав может также содержать подходящие вспенивающие агенты, такие как те, которые являются приемлемо стабильными и пенящимися в широком спектре рН. Вспенивающие агенты включают в себя неионные, анионные, амфотерные, катионные, цвиттерионные, синтетические детергенты и их смеси. Многие подходящие неионные и амфотерные поверхностно-активные вещества раскрыты в патентах США №3.988.433 на имя Benedict; №4.051.234, опубликованном 27 апреля 1977, и многие подходящие неионные поверхностно-активные вещества раскрыты в патенте США №3.959.458 на имя Agricola et al., опубликованном 25 мая 1976. В одном варианте осуществления соотношение удерживающего агента к поверхностно-активному веществу больше 1, в другом варианте осуществления - больше 2, а еще в одном варианте осуществления - больше 3.

Настоящий состав опционально содержит безопасное и эффективное количество вспенивающего агента, в другом варианте осуществления содержит от примерно 0,001% до примерно 20%, в еще одном варианте осуществления от примерно 0,05% до примерно 6% и в еще одном варианте осуществления от примерно 0,1% до примерно 3% по весу состава поверхностно-активного вещества. В одном варианте осуществления вспенивающий агент выбирают из группы, состоящей из кокамидопропилбетаина, алкилсульфата натрия, полоксамера, сорбитан изостеарата ПЭГ-40 и их смесей.

Анионные поверхностно-активные вещества

Анионные поверхностно-активные вещества здесь включают в себя растворимые в воде соли алкилсульфатов, имеющих от 8 до 20 атомов углерода в алкиловом радикале (например, натрийалкилсульфат) и растворимые в воде соли сульфонатных моноглицеридов жирных кислот, имеющих от 8 до 20 атомов углерода. Лаурилсульфат натрия и сульфонаты натриймоноглицерида кокосового масла являются примерами анионных поверхностно-активных веществ этого типа. Другими подходящими анионными поверхностно-активными веществами являются такие, как лаурилсаркозинат натрия, таураты, лаурилсульфоацетат натрия, лаурилизетионат натрия, лауреткарбоксилат и додецилбензенсульфонат натрия. Могут также применяться смеси анионных поверхностно-активных веществ.

Абразивы

Настоящий состав может также включать в себя зубной абразив. Зубные абразивы, используемые в местных ротовых носителях составов настоящего изобретения, включают в себя много различных веществ. Выбранное вещество должно быть совместимым с составом и чрезмерно не стирать твердую зубную ткань. Подходящие абразивы включают в себя, например, кремнеземы, в том числе гели и осадки, нерастворимый в воде полиметафосфат натрия, гидрат окиси алюминия, карбонат кальция, дигидрат диортофосфата кальция, пирофосфат кальция, трикальцийфосфат, полиметафосфат кальция и смолистые абразивные вещества, такие как продукты конденсации мочевины и формальдегида в форме частиц.

Уровень опционального абразива в составах, описанных здесь, в общем составляет от примерно 6% до примерно 70% по весу состава, в другом варианте осуществления он составляет от примерно 10% до примерно 60% абразива, в еще одном варианте осуществления - от примерно 15% до примерно 50%, а в еще одном варианте осуществления - от примерно 15% до примерно 40% по весу состава.

В одном варианте осуществления нерастворимые в воде частицы по настоящему изобретению (например, некоторые абразивы, наполнители и т.п.) составляют менее чем примерно 65%, в другом варианте осуществления - менее чем примерно 60%, в еще одном варианте осуществления - менее чем примерно 50% по весу состава.

Другой класс абразивов для использования в данных составах составляют термоусадочные полимеризованные смолы в форме частиц, как описано в патенте США №3.070.510, выданный на имя Cooley & Graben-stetter 25 декабря 1962 года. Пригодные смолы включают в себя, например, меланины, фенольные смолы, мочевины, меланин-мочевины, мочевин-формальдегид, меланин-мочевин-формальдегиды, сшитые эпоксиды и полиэфиры с поперечными связями.

Кремнеземные зубные абразивы различных типов предпочтительны из-за их уникальных преимуществ исключительной чистки зубной ткани и показателей полирования без чрезмерного стирания зубной эмали или твердой ткани зубов. Кремнеземные абразивные полирующие вещества, упомянутые здесь, как и другие абразивы, в общем имеют средний размер частиц, варьирующийся между примерно 0,1 и примерно 30 микронами, а предпочтительно от примерно 5 до примерно 15 микрон. Абразив может представлять собой осадочный кремнезем или кремнеземный гель, такие как кремнеземные ксерогели, описанные в патенте США №3.538.230 на имя Pader et al., опубликованном 2 марта 1970, и патенте США №3.862.307 на имя DiGiulio, опубликованном 21 января 1975. В одном варианте осуществления кремнеземные абразивы являются кремнеземными ксерогелями, выпускаемыми на рынок по именем «Силоид» компанией W.R. Grace&Company, Davison Chemical Division. В другом варианте осуществления кремнеземные абразивы являются осадочными кремнеземными веществами, такими как те, которые выпускает J.M. Huber Corporation под рыночным названием Зеодент®, в частности кремнезем с названием Зеодент 119®. Типы кремнеземных зубных абразивов, используемых в зубных пастах настоящего изобретения, описаны более детально в патенте США №4.340.583 на имя Wason, опубликованном 29 июля 1982 года.

В частности, предпочтительный осадочный кремнезем является кремнеземом, раскрытым в патентах США №№5.603.920, опубликованном 18 февраля 1997, 5.589.160, опубликованном 31 декабря 1996, 5.658.553, опубликованном 19 августа 1997, 5.651.958, опубликованном 29 июля 1997, которые все переуступлены Procter & Gamble Co.

Могут быть использованы смеси абразивов.

Ароматизирующие и подслащивающие агенты

Ароматизирующие агенты могут также добавляться в составы. Подходящие ароматизурующие агенты включают в себя масло грушанки, масло перечной мяты, масло мяты курчавой, масло бутонов гвоздики, ментол, анетол, метиловую соль салициловой кислоты, эвкалиптовое масло, 1-метил ацетат, шалфей, миртовое масло, масло петрушки, оксанол, альфаиризон, майоран, лимон, апельсин, пропенил гаэтол, корицу, ванилин, тимол, линалул, ацетальсинамальдегид глицерина, известный как АСГ, и их смеси. Вкусовые агенты в общем используются в составах в количестве от примерно 0,001% до примерно 5% по весу состава.

Подслащивающие агенты, которые могут использоваться опционально, включают в себя сукролозу, сахарозу, глюкозу, сахарин, декстрозу, левулезу, лактозу, маннит, сорбит, фруктозу, мальтозу, ксилит, сахариновые соли, тауматин, аспаргин, D-триптофан, дигидрокалконы, ацесульфамовые и цикламатные соли, особенно натрий цикламат и натрий сахарин и их смеси. В одном варианте осуществления состав содержит от примерно 0,1% до примерно 10% этих агентов, в другом варианте осуществления от примерно 0,1% до примерно 1% по весу состава.

Помимо ароматизирующих и подслащивающих агентов могут быть использованы освежители, слюноотделительные агенты, согревающие агенты и вызывающие онемение агенты как опциональные ингредиенты в составах настоящего изобретения. Эти агенты присутствуют в составах в количестве от примерно 0,001% до примерно 10%, в другом варианте осуществления от примерно 0,1% до примерно 1% по весу состава.

Освежитель может быть любым из множества веществ. В число таких веществ входят карбоксамиды, ментол, кетали, диолы и их смеси. Предпочтительными освежителями в данных составах являются параментанкарбоксиамидные агенты, такие как N-этил-р-ментан-3-карбоксиамид, известный коммерчески как «WS-3», N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид, известный как «WS-23», и их смеси. Дополнительные предпочтительные освежители выбраны из группы, содержащей ментол, 3-1-ментоксипропан-1,2-диол, известный как ТК-10, выпускаемый Takasago, ацетальментон глицерина, известный как АМГ, выпускаемый Haarmann and Reimer, и ментил лактат, известный как Фресколат^®, выпускаемый Haarmann and Reimer. Термины ментол и ментил, как использовано здесь, включают в себя право- и левовращающие изомеры этих составов и их рацемических смесей. ТК-10 описан в патенте США №4.459.425, на имя Amano et al., опубликованном 10 июля 1984. WS-3 и другие агенты описаны в патенте США №4.136.163 на имя Watson et al., опубликованном 23 января 1979.

Слюноотделительные агенты настоящего изобретения включают в себя Жамбу^®, выпускаемый Takasago. Согревающие агенты включают в себя сложные эфиры стручкового перца и никотинатные сложные эфиры, такие как бензил никотинат. Вызывающие онемение агенты включают в себя бензокаин, лидокаин, масло бутонов гвоздики и этанол. Могут использоваться смеси этих агентов.

Агенты ощущений/анестезирующие агенты

Обезболивающие или снимающие чувствительность агенты могут также опционально присутствовать в составах по настоящему изобретению. Анальгетики являются агентами, которые ослабляют боль путем центрального действия для повышения болевого порога без нарушения сознания или изменения других средств восприятия. Такие агенты могут включать в себя, но не ограничиваться ими, хлорид стронция, нитрат калия, нитрат натрия, фторид натрия, ацетанилид, фенацетин, тиорфан, спирадолин, аспирин, кодеин, тебаин, леворфенол, гидроморфин, оксиморфин, феназоцин, фентанил, бупренорфин, бутафанол, нальбуфин, пентазоцин, природные травы, такие как чернильный орешек, ... Могут также присутствовать анестезирующие агенты, или местные анальгетики, такие как ацетаминофен, садицилат натрия, салицилат троламина, лидокаин и бензокаин. Эти анальгетические активные вещества подробно описаны в книге Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Fourth Edition, Volume 2, Wiley-Interscience Publishers (1992), pp.729-737.

Прочие носители для ухода за полостью рта

Жевательные твердые формы единичной дозировки по настоящему изобретению в одном варианте осуществления имеют менее чем примерно 5% дезинтегрирующих агентов, в другом варианте осуществления - менее чем примерно 3% дезинтегрирующих агентов, а еще в одном варианте осуществления имеют менее чем примерно 1% или являются практически свободными от дезинтегрирующих агентов.

Использование состава

Настоящие составы могут использоваться потребителем на дому. Настоящие составы используются, в одном варианте осуществления, от примерно одного раза в неделю до примерно четырех раз в день, в другом варианте осуществления от примерно трижды в неделю до примерно трех раз в день, в еще одном варианте осуществления от примерно одного раза в день до примерно дважды в день. Период такого лечения простирается, как правило, от одного дня до всей жизни. Для конкретных болезней или состояний полости рта длительность лечения зависит от тяжести излечиваемой болезни или состояния, конкретной используемой формы доставки и реакции пациента на лечение. В одном варианте осуществления длительность лечения составляет от примерно 3 недель до примерно 3 месяцев, но может быть короче или длиннее в зависимости от тяжести излечиваемого состояния, конкретной используемой формы доставки и реакции пациента на лечение.

Настоящее изобретение далее относится к способу обеспечения длительной доставки активного агента в полость рта субъекта при его потребности для лечения или предупреждения состояний рта в одиночку или для содействия здоровью всего тела путем местного введения состава по уходу за полостью рта, содержащего:

а) удерживающий агент от примерно 1% до примерно 40% по весу состава, выбранный из группы, состоящей из растворимых в воде гидрофильных смол, растворимых в воде гидрофильных полимеров и их смесей, причем удерживающий агент имеет свойство гидратирования под воздействием воды или слюны, что в одном варианте осуществления приводит к образованию в составе здоровой гидратированной массы, чтобы обеспечить коэффициент удержания от примерно 1 до примерно 4; и b) безопасное и эффективное количество местного носителя по уходу за полостью рта; при этом состав является некариесогенной твердой жевательной формой единичной дозировки; и состав содержит менее примерно 65% по весу нерастворимых в воде частиц.

Настоящее изобретение далее относится к способу обеспечения длительной доставки активного агента в полость рта субъекта при его потребности для лечения или предупреждения состояний рта в одиночку или для содействия здоровью всего тела путем местного введения состава по уходу за полостью рта, содержащего: а) удерживающий агент из нерастворимых в воде частиц от примерно 30% до примерно 65% по весу состава, при этом растворимость удерживающего агента в воде составляет менее 1 г на 30 г при температуре 25°С; b) безопасное и эффективное количество активного агента по уходу за полостью рта; с) безопасное и эффективное количество поверхностно-активного вещества; d) безопасное и эффективное количество буферного агента; при этом состав является жевательной очищающей твердой формой единичной дозировки, нешипучей, некариесогенной; и состав имеет коэффициент удержания от примерно 1 до примерно 4.

Настоящее изобретение далее относится к способу обеспечения длительной доставки ароматизатора, агента ощущения или буфера в полость рта субъекта при его потребности путем введения локально в полости рта состава по уходу за полостью рта, содержащего: а) удерживающий агент от примерно 1% до примерно 40% по весу состава, выбранный из группы, состоящей из растворимых в воде гидрофильных смол, растворимых в воде гидрофильных полимеров и их смесей, причем удерживающий агент имеет свойство гидратирования под воздействием воды или слюны, что в одном варианте осуществления приводит к образованию в составе здоровой гидратированной массы, чтобы обеспечить коэффициент удержания от примерно 1 до примерно 4; и b) безопасное и эффективное количество местного носителя по уходу за полостью рта, выбранного из группы, состоящей из ароматизатора, агента ощущения, буфера и их смесей; при этом состав является некариесогенной твердой жевательной формой единичной дозировки; и состав содержит менее примерно 65% по весу нерастворимых в воде частиц.

Настоящее изобретение далее относится к способу обеспечения длительной доставки ароматизатора, агента ощущения или буфера в полость рта субъекта при его потребности путем введения локально в полости рта состава по уходу за полостью рта, содержащего: а) удерживающий агент из нерастворимых в воде частиц от примерно 30% до примерно 65% по весу состава, при этом растворимость удерживающего агента в воде составляет менее 1 г на 30 г при температуре 25°С; b) безопасное и эффективное количество активного агента по уходу за полостью рта; с) безопасное и эффективное количество поверхностно-активного вещества; d) безопасное и эффективное количество носителя по уходу за полостью рта, выбранного из группы, состоящей из ароматизатора, агента ощущения, буфера и их смесей; при этом состав является жевательной очищающей твердой формой единичной дозировки, нешипучей, некариесогенной; и состав имеет коэффициент удержания от примерно 1 до примерно 4.

Составы по настоящему изобретению используются и для человека, и для других животных (например, домашних животных или животных в зоопарке).

ПРИМЕРЫ

Нижеследующие неограничивающие примеры описывают предпочтительные варианты осуществления в объеме данного изобретения. Допустимы многие изменения этих примеров без выхода за рамки изобретения.

Пример I

Нижеследующие спрессованные жевательные таблетки, содержащие фторид натрия, изготовлены традиционными методами обработки таблеток путем смешивания нижеследующего:

Вещество	№1 Вес.%	№3 Вес.%	№3 Вес.%	№4 Вес.%	№5 Вес.%
Фторид натрия	0,243	0,0884	0,0552	0,11	0,11
Лаурилсульфат натрия	1,5			1,5	1,5
Полоксамер 407		7,5
Сорбитана диизостеарат ПЭГ-40			2
Кремнезем	20			20	20
Пирофосфат кальция		40
Дифосфат кальция			40
Тетрапирофосфат натрия		5	5		5
Сахарин натрия	0,5		0,4	0,4	0,4
Ацесульфам калия		0,3
Сукралоза			0,1
Аспартам		0,3
Ароматизатор	1,5	1,5	1,5	1,5	1,5
Бикарбонат натрия		5		5	10
Двухосновный фосфат натрия			5
Methocel K4M Premium (Гидроксипропилметил-целлюлоза)		10	5
Methocel K100LV Premium (Гидроксипропилметил-целлюлоза)			10
Натрийкарбоксиметил-целлюлоза 7Н3 Aqualon)				6	15
Гидроксиэтил-целлюлоза (Klucel 250 М Aqualon)				3
Ксантановая смола	2
Микрокристаллическая целлюлоза	5	10	5
Поливилпирролидон	3		3
Связанная натрийкарбокси-метил-целлюлоза	2
Связанный поливинилпирролидон¹		2	2
Сорбит	30	16,8116	19,4448	33	23
Маннит	33,257	0	0	28,49	22,49
Цетилпирридина хлорид		0,5
Хлоргексидина глюконат			0,5
Стеарат цинка	1	1	1	1	1
Итого	100	100	100	100	100
¹ Plasdone XL от ISP

Пример II

Нижеследующие спрессованные жевательные таблетки, содержащие монофторфосфат натрия, изготовлены традиционными методами обработки таблеток путем смешивания нижеследующего:

Вещество	№1 Вес.%	№2 Вес.%
Монофторфосфат натрия	0,833	0,150
Лаурилсульфат натрия	1,5
Сорбитана диизостеарат ПЭГ-40		2
Кремнезем	20
Дифосфат кальция		40
Тетрапирофосфат натрия	5
Сахарин натрия	0,5	0,5
Ароматизатор	1,5	1,5
Бикарбонат натрия	10
Двухосновный фосфат натрия		5
Methocel K4M Premium (Гидроксипропилметил-целлюлоза)		4
Methocel K100LV Premium (Гидроксипропилметил-целлюлоза)		8
Натрийкарбоксиметил-целлюлоза (Cekol 30000)	7
Полиметилвинилэфир/ангидрид малеиновой кислоты (соль Ca/Zn)	12
Микрокристаллическая целлюлоза	5
Поливилпирролидон	3	3
Связанный поливинилпирролидон²	1	0
Сорбит	15	20
Маннит	14,667	14,35
Хлорид цинка	2,5
Хлорид меди		0,5
Стеарат цинка	0,5	1,0
Итого	100	100
² Plasdone XL от ISP

Пример III

Нижеследующие спрессованные жевательные таблетки, содержащие фторид олова, изготовлены традиционными методами обработки таблеток путем смешивания нижеследующего:

Вещество	№1 Вес.%	№2 Вес.%
Фторид олова	0,454	0,0825
Лаурилсульфат натрия	1,5
Сорбитана диизостеарат ПЭГ-40		2
Кремнезем	20	10
Окись алюминия		5
Полифосфат натрия (Glass Н)³	7	7
Сахарин натрия	0,5	0,5
Ароматизатор	1,5	1,5
Бикарбонат натрия	10
Двухосновный фосфат натрия		5
Methocel K4M Premium (Гидроксипропилметил целлюлоза)	5	7,5
Methocel K100LV Premium (Гидроксипропилметил целлюлоза)	10	7,5
Микрокристаллическая целлюлоза	5	0
Поливилпирролидон	3,0	0
Связанный Поливинилпирролидон⁴	2	2
Сорбит	12,046	20
Маннит	20	30,9175
Хлорид цинка	1
Стеарат цинка	1	1
Итого	100	100
³ n=21 от FMC
⁴ Plasdone XL от ISP

Пример IV

Нижеследующие спрессованные жевательные таблетки, не имеющие источника ионов фтора, изготовлены традиционными методами обработки таблеток путем смешивания нижеследующего:

Вещество	№1 Вес.%	№3 Вес.%	№3 Вес.%
Лаурилсульфат натрия	1,5		1,5
Кокамидопропилбетаин		2
Кремнезем	20
Карбонат кальция		40
Дифосфат кальция			40
Тетрапирофосфат натрия	5
Триполифосфат натрия		7
Полифосфат натрия (Glass H)⁵			10
Сахарин натрия	0,5	0,5	0,5
Ароматизатор	1,5	1,5	1,5
Бикарбонат натрия	10	5	7
Methocel K4M Premiwn (Гидроксипропилметил целлюлоза)	5	6
Methocel K100LV Premium (Гидроксипропилметил целлюлоза)	10	6
Альгинат натрия (Protanol LF 200s)			10
Микрокристаллическая целлюлоза	5
Поливилпирролидон	1,2	1,2
Крахмал гликолята натрия		2
Сорбит	20	27,55
Маннит	19,02		27,5
Триклозан	0,28
Цетилпирридина хлорид		0,25	1
Стеарат цинка	1	1	1
Итого	100	100	100
⁵ n=21 от FMC

Пример V

Нижеследующие спрессованные жевательные таблетки изготовлены традиционными методами обработки таблеток путем смешивания нижеследующего:

Вещество	№1 Вес.%	№3 Вес.%	№3 Вес.%
Сорбит, NF (D-глюцитол)			15,000
Карбонат кальция	46,875	37,965
Фторид натрия	0,088	0,177	0,324
Изомальт (гидрогенированная изомальтоза)			32,401
Маннит, USP	39,837	34,250
Магний-алюминий силикат			45,000
Гидроксипропилметил-целлюлоза			3,150
Поливинилпирролидон	4,099	3,308
Гидроксиэтил-целлюлоза		2,000
Карбоксиметил-целлюлоза		5,000
Порошок алкилсульфата натрия		1,500	0,875
Кокамидопропилбетаин	1,750
Бикарбонат натрия		10,000
Сахарин натрия, USP	1,000	1,100	0,850
Ароматизатор	1,500	1,250	1,600
Тальк	2,501	1,950
Стеарат магния	2,350	1,500	0,800
Итого	100,000	100,000	100,000

Хотя описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, для специалистов будут очевидными различные изменения и усовершенствования настоящего изобретения без отклонения от сущности и объема изобретения. Прилагаемая формула изобретения предназначена охватить все такие усовершенствования, которые находятся в объеме настоящего изобретения.

Claims

1. Состав для ухода за полостью рта, содержащий

a) удерживающий агент от 1 до 40%, предпочтительно от 11 до 18%, по весу состава, выбранный из группы, состоящей из растворимых в воде гидрофильных смол, растворимых в воде гидрофильных полимеров и их смесей, причем удерживающий агент имеет свойство гидратирования под воздействием воды или слюны, что приводит к образованию в составе здоровой гидратированной массы, чтобы обеспечить коэффициент удержания от примерно 1 до примерно 4; и

b) количество местного носителя по уходу за полостью рта, выбранное из диапазона от 60 до 90%, причем предпочтительно носитель по уходу за полостью рта выбран из группы, состоящей из ароматизатора, агента ощущений, вспенивающего агента, абразива, буферного агента и их смесей;

и дополнительно от 0,01 до 40% активного агента для ухода за полостью рта, выбранного из группы, состоящей из агента против зубного камня, источника ионов фтора, противомикробных агентов, десенсибилизирующих зубную ткань агентов, анестезирующих агентов, противогрибковых агентов, противовоспалительных агентов, противокариесных агентов, восстанавливающих минерализацию агентов, отбеливающих агентов, противоэрозионных агентов, витаминов и минералов и их смесей; при этом состав является некариесогенной твердой жевательной формой единичной дозировки.

2. Состав по п.1, в котором носитель содержит от 0,1 до 25% буферного агента, выбранного из группы, состоящей из растворимых в воде буферных агентов, бикарбоната натрия, карбоната натрия, фосфатных буферных агентов, аминокислотных буферных агентов, аланина, глицина, трифосфата натрия, дифосфата натрия, гидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия, три(гидроксиметил) аминометана, тетрапирофосфата натрия, дипирофосфата натрия, тетрапирофосфата калия, солей триполифосфатов и их смесей.

3. Набор по уходу за полостью рта, содержащий

a) состав по уходу за полостью рта для местного орального введения в человека или животное, содержащий

1) удерживающий агент от 1 до 40%, предпочтительно от 7 до 30%, по весу состава, выбранный из группы, состоящей из растворимых в воде гидрофильных смол, растворимых в воде гидрофильных полимеров и их смесей, причем удерживающий агент имеет свойство гидратирования под воздействием воды или слюны; и

2) от 60 до 90% местного носителя по уходу за полостью рта, выбранного из группы, состоящей из ароматизатора, агента ощущений, вспенивающего агента, абразива, буферного агента и их смесей;

b) емкость;

при этом состав является некариесогенной жевательной твердой формой единичной дозировки.

4. Состав по п.1, в котором коэффициент удержания составляет от 2 до 4.

5. Состав по п.1, в котором от 0,5 до 20% по весу начального состава осаждается на некоторых из поверхностей зуба после жевания субъектом, таких как ямки, фиссуры и на окклюзионные поверхности зуба, щели, борозды, канавки, углубления, промежутки, неровности, межзубные поверхности и/или поверхности вдоль пришеечной части десны, гладкие поверхности зубов и/или жевательные или кусательные поверхности зуба.

6. Состав по п.1, в котором удерживающий агент выбирают из группы, состоящей из акации, смолы карайи, гуаровой смолы, желатина, альгиновой кислоты и ее солей, трагаканта, полиэтиленгликоля, полиэти-леноксида, акриламидных полимеров, связанной полиакриловой кислоты, поливинилового спирта, этиленоксидных полимеров, поливинилпирролидона, катионных полиакриламидных полимеров, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтил-целлюлозы, гидроксипропил-целлюлозы, гидроксипропилметил-целлюлозы, ксантановой смолы, каррагинана, смолы плодов рожкового дерева, гуммиарабика, трагакантовой смолы, пуллулана, предварительно желатинированного и частично предварительно желатинированного крахмала, гидролизированного крахмала, твердых мальтодекстрина и кукурузной патоки, гидрированных гидросилатов крахмала, амилозы, амилопектина и их смесей; предпочтительно гидроксипропилметил-целлюлозы, гидроксиэтил-целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, связанной полиакриловой кислоты и их смесей.

7. Способ удержания рН от 7 до 12 единиц, предпочтительно от 7,5 до 10 единиц, в течение по меньшей мере 2 мин путем локального введения в полость рта состава по уходу за полостью рта, содержащего

a) удерживающий агент от 1 до 40% по весу состава, выбранный из группы, состоящей из растворимых в воде гидрофильных смол, растворимых в воде гидрофильных полимеров и их смесей, причем удерживающий агент имеет свойство гидратирования под воздействием воды или слюны; и

b) от 2 до 20% буферного агента; и

c) от 60 до 90% местного носителя по уходу за полостью рта;

при этом состав является некариесогенной твердой жевательной

формой единичной дозировки, и состав содержит менее примерно 65% по весу нерастворимых в воде частиц.

8. Состав или способ по п.1 или 8, в котором состав является нешипучим.