WO2017086835A1 - Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующих заболеваний (варианты) - Google Patents

Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующих заболеваний (варианты) Download PDF

Info

Publication number
WO2017086835A1
WO2017086835A1 PCT/RU2016/000766 RU2016000766W WO2017086835A1 WO 2017086835 A1 WO2017086835 A1 WO 2017086835A1 RU 2016000766 W RU2016000766 W RU 2016000766W WO 2017086835 A1 WO2017086835 A1 WO 2017086835A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
biotin
pharmaceutical composition
starch
dosage form
solid dosage
Prior art date
Application number
PCT/RU2016/000766
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Кирилл Константинович Сыров
Владимир Викторович НЕСТЕРУК
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2015149234A external-priority patent/RU2611415C1/ru
Priority claimed from RU2016122934A external-priority patent/RU2638803C2/ru
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Publication of WO2017086835A1 publication Critical patent/WO2017086835A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Definitions

  • the present invention relates to the field of the pharmaceutical industry and medicine and relates to the treatment of demyelinating diseases, in particular multiple sclerosis.
  • Demyelinating diseases in which the main pathological process is demyelination, that is, destruction of the myelin sheath of neurons of the central or peripheral nervous system. This damage affects the conductivity of the signals in the affected nerves.
  • demyelinating disease is multiple sclerosis, characterized by damage to several parts of the central nervous system.
  • PC Multiple sclerosis
  • PC Multiple sclerosis
  • epidemiological studies which not only assess the total number of patients with this pathology, but also open up new directions in the study of the etiology and pathogenesis of PC, indicate directions for research of new treatment methods, plan and organize the provision of medical and social assistance with this sick.
  • Studies of the epidemiology and etiology of PC can be divided into three areas: descriptive epidemiology, i.e. study the frequency of occurrence of PC; analytical epidemiology, i.e. studies of the participation of external factors in the etiology of PC; genetic epidemiology of PC, i.e. study of the contribution of hereditary factors to the development of the disease. The spread of PC in the world (the results of descriptive epidemiological studies).
  • the medium-risk zone (from 10 to 49 cases per 100,000 population) - some areas of Central and Northern Europe, Eastern and Southern Europe, the southern United States and the rest of Australia.
  • the low-risk PC zone is in most regions of Central and South America, Asia, Africa and Oceania (less than 10 cases per 100,000 population).
  • PC for the Northern Hemisphere - the presence of a gradient of decreasing PC North-South frequency (the sum of geographical and ethnic factors); the presence of family PC (5-10% of all cases of PC); in 60% of patients, PC begins at the age of 20 to 40 years, the average the age of the clinical beginning varies in different populations from 29 to 33 years; a higher incidence of PC in women, but men are more likely to develop an unfavorable primary progressive course of PC, especially at the age of over 40; prevalence and incidence rates of PCs can vary significantly in neighboring territories and even in one territory, but at different time periods; proved the change in the frequency of PC among the displaced population (migrants) when changing areas of residence in the form of a change in the risk of developing the disease depending on the age of moving (before and after 15 years); temporal spatial concentration of patients aged 15-18 years; “clusters of MS” - zones of sharply increased frequency of PC and “microepidemia of MS” are described - a sharp increase in the incidence of PC in a limited area in a certain time period
  • MS has been identified among ethnic groups that were previously considered “free” from MS, and an increase in the number of MS cases in “atypical” age groups, i.e. with the onset of the disease under the age of 18 and older than 45 years (especially significant among children and adolescents).
  • a characteristic feature is an increase in the incidence of MS (i.e., the total number of patients) in many regions [A.N. Boyko, N.F. Smirnova, S.N. Zolotova, E.I. Gusev Russian State Medical University, Moscow. Epidemiology and etiology of multiple sclerosis. Consilium Medicum. 2008; 07].
  • Symptoms of the disease include fatigue, numbness, trembling, tingling, dysesthesia, visual impairment, dizziness, cognitive impairment, urological dysfunction, decreased mobility and depression.
  • immunomodulating agents such as interferons (interferon beta- ⁇ -, beta-1 -6- and alpha- 2), glatiramer acetate or corticosteroids, such as methylprednisolone and prednisolone.
  • chemotherapeutic agents such as methotrexate, azathioprine, cyclophosphamide, cladribine, fingolimod, teriflunomide, dimethyl fumarate and cyclosporine are actively used in the treatment of PC.
  • patent RU 2496486 C1 discloses a solid pharmaceutical composition for suppressing the immune system and treating multiple sclerosis.
  • the pharmaceutical composition in the form of a tablet or capsule contains an S 1P receptor modulator, which is 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propan-1, 3-diol (fingolimod) or its pharmaceutically acceptable salt, lactulose, polyethylene glycol -6000 and polyvinylpyrrolidone.
  • Volvit tablets containing 5 mg biotin (biotin) and excipients: celactose 80, Na lauryl sulfate, Na croscarmellose, magnesium stearic acid, colloidal silicon dioxide (anhydrous), Opadry II 85 G 54348 pink coating (http: // compendium) are currently available .com.ua / info / 171919 / kusum / volvit-sup-sup-).
  • Known application WO2014016003 which discloses the use of Biotin in high dosages, 50-700 mg per day, for the treatment of multiple sclerosis. It is noted that biotin can be used in the form of gel capsules, tablets, including film-coated tablets, lozenges and pills.
  • Fillers that can be used are known in the art: Talc, microcrystalline cellulose, lactose, mannose, starch (in particular corn starch), stearate magnesium (E572) and stearic acid (E570). This list is not exhaustive.
  • microcrystalline cellulose is the preferred excipient.
  • the film coating can be formed from any substance known in the art, such as hypromellose (E464), ethyl cellulose, macrogol, talc, titanium dioxide (E171) or iron oxide (E 172).
  • the objective of the present invention is to provide an effective, in relation to demyelinating diseases, solid dosage form of biotin, to develop a method for the preparation and pharmaceutical composition of biotin - a sustained release drug with a higher active component content in the presence of stable technological properties and stability, as well as reproducible release kinetics of the active substance.
  • the task is achieved by the options of pharmaceutical formulations having a therapeutic effect on the manifestations of demyelinating diseases, such as multiple sclerosis, made in the form of solid dosage forms, including Biotin and certain combinations of target additives as an active principle.
  • EFFECT stability, controlled release and high dosing accuracy, as well as providing improved manufacturability, bioavailability and high and stable concentration of Biotin in the blood.
  • Biotin is a water-soluble vitamin of group B. Biotin is a cofactor in the metabolism of fatty acids, leucine and in the process of gluconeogenesis.
  • Vitamin H is a white crystalline substance that is destroyed at high temperature and soluble in an alkaline aqueous medium. Biotin is involved in the formation of fatty acids and certain biologically active substances. Biotin can be produced by intestinal microflora, but this is not enough to meet the body's need for vitamin N.
  • Vitamin H controls the processes of gluconeogenesis, responsible for the participation of glucose in the metabolism.
  • Vitamin B7 contains sulfur, which is very important for the health of hair, nails and skin - biotin is also called the “beauty vitamin”. Vitamin H is essential for the normal functioning of the nervous system. Biotin is involved in the synthesis of beneficial intestinal flora [http: //www.100vitaminov.ru/vitamin_h.php].
  • Vitamin H is being tested in innovative methods of use in oncology. It is known that antibodies can block cancer tumor growth factors or their receptors, activating an immunological attack on the tumor. Perhaps the use of so-called. streptavidin / biotin system and antibody complex to deliver a prodrug-activating enzyme to the tumor for selective conversion of the prodrug directly to the tumor itself [D. Wilkins, A. Mayer, 2006].
  • HLCS - HLCS
  • HLCS is an enzyme that catalyzes the incorporation of biotin into carboxylase and histones. Sick children with a mutant form of HLCS respond well to targeted biotin therapy [Y. Suzuki et al., 2005].
  • Acetylcarboxylase coenzyme is a biotin-dependent enzyme that catalyzes the carboxylation of acetyl-CoA to reproduce malonyl-CoA. It plays a large role in fat metabolism. Investigation of the molecular mechanism of functioning of the described coenzyme
  • biotin (a water-soluble vitamin) is a prosthetic group of carboxylases.
  • he not only acts as a carboxylase cofactor, but also participates in the immune system and in many manifestations of metabolism.
  • significant progress has been made in deciphering the gene mechanism in which biotin is involved at the transcriptional and post-transcriptional levels, and in understanding the mechanisms of interaction of biotin and gene expression [A. Vilches-Flores, S. Fernandez-Mejia, 2005].
  • mitochondrial oxidative degradation is one of the aging factors that occurs due to inhibition of the heme biosynthesis pathway into mitochondria, followed by DNA damage. Deficiency of a number of world nutrients contributes to this. These include iron, zinc, pantothenic acid and, as it turned out, biotin. Magnesium and manganese, participating in mitochondrial metabolism, do not directly affect heme. It is assumed that the correction of the content of these nutrients and biotin in the body can contribute to a decrease in the activity of aging processes [B. Ames, N. Atamna, D. Killilea, 2005].
  • biotinidase enzyme which is involved in the metabolism of biotin.
  • Biotinidase deficiency was discovered back in 1982.
  • the issues of the interaction of biotinidase and histone proteins, the role of the enzyme in the functions of DNA chromatin are discussed [B. Wolf, 2005].
  • Biotin In general, analyzing the world literature on biotin, we can say that the concept of a special genetic diseases - biotin-dependent multiple carboxylase deficiency. The cause of the disease is, as expected, a decrease in the activity of holocarboxylase synthetase. An interesting fact was revealed: the nature of Biotin is twofold - it is both a carrier of carboxyl, a cofactor of carboxylase, and a ligand of unknown function with respect to histones [R. Gravel., M. Narang, 2005].
  • Enzymes containing Biotin as a coenzyme catalyze the reactions of carboxylation coupled with the decomposition of ATP and transcarboxylation reactions (proceeding without the participation of ATP), in which the substrates exchange a carboxyl group.
  • Carboxylation and transcarboxylation reactions are important in the body in the synthesis of higher fatty acids, proteins, purine nucleotides (respectively nucleic acids).
  • Fillers or diluents are added to the active substance in order to homogenize the finished medicinal product and are selected in such a way as to ensure high bioavailability, optimal flowability, bulk density.
  • these compositions preferably, but not exclusively, contain one unit dose of Biotin.
  • the unit dose is in the form of a solid dosage form, such as a tablet or capsule, and more preferably is a tablet.
  • this preparation may include 100 mg, 300 mg or 600 mg of Biotin in solid dosage form.
  • One of the options is a pharmaceutical composition in the form of a solid dosage form having a therapeutic effect against a demyelinating disease, in particular multiple sclerosis, containing biotin as an active substance and, as target additives, lactose, starch and / or modified starch, microcrystalline cellulose, soluble polyvinylpyrrolidone, aerosil, a lubricating agent, hypromellose, Benecel MP-824, Ludipress LCE in the following ratio of components, wt.%:
  • the lubricant may be selected from stearic acid, its pharmaceutically acceptable salts, mixtures thereof, glyceryl behenate, sodium fumaryl stearate, and the like.
  • Lactose can be anhydrous lactose, lactose monohydrate, tabletose-80, cellactose 80.
  • starch allows one to solve other production tasks by performing the functions of a release agent, disintegrant and binder. It is selected from starches, such as potato, corn, wheat. Modified starch may be Primojel from Avebe, Starch-1500 (Starch-1500) from Colorcon, and the like. Preferably, according to the invention, a mixture of potato starch and starch-1500 is used.
  • Hypromellose acts as a binder and plasticizer.
  • Methocel K100 Methocel K15M
  • a preferred brand of water-soluble polyvinylpyrrolidone is Collidone, for example Collidone VA-64.
  • lactose and microcrystalline cellulose When used as a filler, lactose and microcrystalline cellulose can be in the form of microparticles with sizes of 100-150 microns.
  • the process of obtaining a solid form includes the stages of mixing Biotin and auxiliary substances, added sequentially with mixing for each for 2-4 minutes, moistening with a 5% solution of polyvinylpyrrolidone or its mixture with starch paste obtained from a part of starch (and / or modified starch) to obtain a wet granulation mixture; drying to obtain a dry granulation mixture; grinding to obtain a crushed granulation mixture; mixing with a lubricant and aerosil crushed granulation mixture for 4-6 minutes to obtain the finished mixture; obtaining from the finished mixture a solid dosage form for oral administration.
  • the final blended mixture is compressed into tablets.
  • the final mixed mixture is encapsulated.
  • compositions in the form of a solid dosage form having a therapeutic effect against a demyelinating disease, in particular multiple sclerosis, which can be dispersed in the oral cavity in less than 10 minutes containing biotin as an active substance and mannitol as a flavoring additive , low-calorie sweetener, lubricant, lactose, starch or pregelatinized starch, in the following ratios of components, wt.%:
  • Aspartame, isomalt, xylitol, stevioside, etc. may be selected as a low-calorie sweetener. Aspartame is preferred.
  • lactose When used as a filler, lactose can be in the form of microparticles with sizes of 100-150 microns.
  • natural flavors such as “apricot”, chocolate, honey, and the like can be used as flavoring agents.
  • Lubricating agent lactose, starch are selected, as defined for the above solid form.
  • composition of a solid dosage form with a slow release of the active principle containing the following components, in wt.%:
  • the target sustained release profile is at least 20-24 hours.
  • Another object of the invention is a method for producing sustained release biotin tablets by rolling, preferably using a micronized biotin substance with a particle size distribution of d 90 ⁇ 50 microns.
  • the particle size distribution of particles with d 9 o ⁇ 50 microns d 90 - 62.62 microns, d 50 - 25.86 microns, - 8.23 microns.
  • the method of obtaining a pharmaceutical composition in the form of a sustained release tablet form is characterized in that Biotin, a combination of Metocel K4M and Metocel K 100 LV, microcrystalline cellulose and copovidone are sieved together, mixed until homogeneous, a pharmaceutically acceptable salt of stearic acid, colloidal silicon dioxide are added, mixed, the mixture is compacted by rolling, colloidal dioxide is added and mixed together with pre-compacted granules, followed by the addition of a pharmaceutically acceptable salt of stearic acid, mixing and forming a solid dosage form.
  • the tablets may be compressed in capsule form, or the resulting tablet mixture may be dispersed into capsules.
  • the mixing is carried out at a stirrer speed of 20 vol. / minute. Any of the mixing steps is carried out until smooth, preferably within 3-6 minutes.
  • a mesh of 1.6 mm can be used for pre-granulation and 0.63 mm for fine granulation, and the process is preferably carried out at a hydraulic pressure of 90 bar.
  • the proposed method provides particularly good fluidity, uniformity and compressibility in the finished mixture when using certain auxiliary components according to the proposed composition.
  • the process of obtaining a solid form includes the stages of dry mixing Biotin and excipients with the formation of a mixture; wetting the dry mixture with pre-prepared water (in this case, the starch is introduced dry) or starch paste to obtain a wet granulation mixture; drying to obtain a dry granulation mixture; grinding to obtain a crushed granulation mixture; mixing with the lubricant crushed granulation mixture to obtain the finished mixture; obtaining from the finished mixture a solid dosage form for oral administration.
  • the final mixed mixture is compressed into pills.
  • the final mixed mixture is encapsulated.
  • the coating on the tablet core is applied with a film-forming composition based on ORADRY II powder with a mass concentration of 19 ⁇ 1%.
  • the coating of tablet cores is carried out in a known manner.
  • Tablets with the active ingredient have a high bioavailability - 86.9% at p> 0.95, according to the first option and 91, 4% - according to the second option, which indicates the effectiveness of the proposed pharmaceutical composition, with a specified shelf life of more than 2.5 years.
  • the content of impurities during storage for 3 years did not exceed 2%, which indicates the high stability of the proposed composition options.
  • compositions with different contents of the components showed that for pressing the optimum criteria for flowability and bulk density is the use of the claimed compositions.
  • example 1 the flowability according to example 1 was 10.4 g / s, example 2 - 10.1 g / s, example 3 - 10.5 g / s, example 1 without starch, instead of aerosil talc - 7.86 g / s, example 2 without ludipress - 8.35 g / s.
  • max blood content had a wide spread in different patients from 150 to 700 ⁇ g / L when used as a control composition, where a mixture of lactose, starches, talc, was used as excipients, microcrystalline cellulose, magnesium stearate (as noted in the prototype). While the introduction of the claimed compositions of such variability was not observed, on average, the content was 600-800 ⁇ g / L.
  • EAE Allergic encephalomyelitis
  • an encephalitogenic emulsion is prepared (homologous brain of animals in Freund's complete adjuvant), which is introduced into the pads of the hind legs of guinea pigs (Abdurasulova I.N., Serdyuk S.E., Gmiro V.E. 2007. // Neuroimmunology. V, N 1. P.
  • myelin proteins have been described (Baumann, Pham-Dinh, 2001), of which they have immunogenic properties and are most often used for the induction of EAE: the main myelin protein is MBP, the proteolipid protein is PLP, glycoproteins: myelin associated glycoprotein is MAG and myelin oligodendrocytic glycoprotein - MTF, specific oligodendrocyte protein - OSB. It was revealed that not only whole proteins, but also certain fragments of these proteins are capable of causing EAE upon administration to animals.
  • the group of animals N ° 10 control group he was administered encephalitogenic emulsion, without treatment.
  • the animals that make up the experimental groups, against the background of the introduction of an encephalitogenic emulsion from the first day of the induction of the pathological process were daily injected with saline and Biotin 300mg HFS daily, calculated in terms of animal weight, in accordance with the formula equivalent human doses (EHD) - Table 1.
  • Example 5 The method of obtaining
  • biotin substance a combination of Metocel K4M and Metocel K 100 LV, Avicel pH 102 and Collidon VA64 were sieved together through an ASTM # 30 sieve;
  • the above mixture was placed in a roller press (Alexanderwerk WP120) equipped with 25 mm rollers.
  • the press was put into operation according to the parameters below, a mesh of 1.6 mm was used for preliminary granulation and 0.63 mm for fine granulation.
  • Aerosil was placed in a 1 liter mixer with pre-compacted granules. The mixing time was 4 minutes at 20 rpm.
  • compositions as in the case of example 3, and in the case of example 4 was uniform, with a minimum deviation from the set parameters (less than 0.31% in contrast to the prototype with 0.96%).
  • the average strength is 20.63 Cr.
  • Example 6 The method of obtaining
  • the mixing time was 6 minutes at 20 rpm.
  • the above mixture was placed in a roller press (Alexanderwerk WP120) equipped with 25 mm rollers.
  • the press was launched according to the parameters below, a mesh of size
  • Aerosil was placed in a 1 liter mixer with pre-compacted granules. The mixing time was 4 minutes at 20 rpm.
  • the method provides high accuracy of filling capsules with filler (with a tolerance not exceeding ⁇ 3%)
  • EAE Allergic encephalomyelitis
  • an encephalitogenic emulsion is prepared (homogenate of the animal’s homologous brain in Freund’s complete adjuvant), which is introduced into the pads of the hind legs of guinea pigs (Abdurasulova I.N., Serdyuk S.E., Gmiro V.E. 2007. // Neuroimmunology. V, N 1. P.4-10).
  • myelin proteins More than 20 myelin proteins have been described (Baumann, Pham-Dinh, 2001), of which they have immunogenic properties and are most often used for the induction of EAE: the main myelin protein is MBP , proteolipid protein - PLP, glycoproteins: myelin asso induced glycoprotein - MAG and myelin oligodendrocyte glycoprotein - MTF, oligodendrocyte specific protein - OSB. It was revealed that not only whole proteins, but also certain fragments of these proteins are capable of causing EAE upon administration to animals.
  • the NelO group of animals is a control group, they were administered encephalitogenic emulsion, without treatment.
  • the indicators were compared with the corresponding indicators of the animals of the control group (with induced EAE, but without drug administration and with the introduction of saline solution).
  • compositions can be used as medicines for the treatment of demyelinating diseases, in particular: for diffuse sclerosis, opticomyelitis, acute transverse myelitis, acute multiple encephalomyelitis and the like, preferably in the treatment of multiple sclerosis in medicine.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области химико- фармацевтической промышленности и медицины и касается средств для лечения демиелинизирующих заболеваний. Фармацевтическая композиция в твердой лекарственной форме, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующего заболевания, в частности рассеянного склероза, содержащая в качестве действующего вещества биотин и целевые добавки при определенных соотношениях.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ В ОТНОШЕНИИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ВАРИАНТЫ)
Настоящее изобретение относится к области химико- фармацевтической промышленности и медицины и касается средств лечения демиелинизирующих заболеваний, в частности, рассеянного склероза.
Демиелинизирующие заболевания - заболевания, основным патологическим процессом при которых является демиелинизация, то есть разрушение миелиновой оболочки нейронов центральной или периферической нервной системы. Это повреждение ухудшает проводимость сигналов в пострадавших нервах. Наиболее распространенным демиелинизирующим заболеванием является рассеянный склероз, характеризующийся поражением сразу нескольких отделов ЦНС.
Рассеянный склероз (PC) - дегенеративное, воспалительные, неврологические заболевания и характеризуется демиелинизации центральной нервной системы. Заболевание в основном поражает молодых людей, с более высокой частотой встречается у женщин.
Рассеянный склероз (PC) - самое частое заболевание центральной нервной системы у лиц молодого возраста. В подавляющем большинстве случаев в начале заболевания течение PC ремиттирующее, когда периоды проявления разнообразной симптоматики сменяются фазами полного благополучия или значительного улучшения состояния. Однако со временем болезнь начинает неуклонно прогрессировать, и, почти с неизбежностью, приводит к значительной инвалидизации пациентов. Это хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся множественными очагами поражения в центральной нервной системе. До сих пор так и не найдено какого-нибудь одного фактора, являющегося непосредственной причиной заболевания. Поэтому наиболее распространенной является гипотеза о мультифакторной природе PC. Под этим термином понимается сочетанное воздействие внешних и генетических факторов, приводящее к развитию хронического воспалительного, демиелинизирующего и нейродегенеративного процессов. Особое значение в изучении PC занимают эпидемиологические исследования, которые не только оценивают общее количество больных с данной патологией, но и позволяют открыть новые направления в изучении этиологии и патогенеза PC, указать направления для исследований новых методов лечения, планировать и организовывать оказание медико-социальной помощи этим больным. Исследования эпидемиологии и этиологии PC можно разделить на три направления: описательная эпидемиология, т.е. изучение частоты встречаемости PC; аналитическая эпидемиология, т.е. исследования участия внешних факторов в этиологии PC; генетическая эпидемиология PC, т.е. изучение вклада наследственных факторов в развитие заболевания. Распространение PC в мире (результаты описательных эпидемиологических исследований). За последнее десятилетие были унифицированы методы описательного эпидемиологического исследования, что наряду с унификацией диагностических шкал и подходов к классификации больных способствовало накоплению определенного объема объективной информации, позволяющей судить о реальном распространении PC в мире [Гусев Е.И., Бойко А.Н., Завалишин И.А. и др. "Эпидемиологические исследования рассеянного склероза. Методические рекомендации МЗ РФ" .422003/82, М., 2003, 80]. Традиционно принято выделять три зоны, различающиеся по частоте встречаемости PC. Зона высокого риска (распространенность более 50 случаев на 100 000 населения) включает Северную и часть Центральной Европы, северные районы США, юг Канады, юг Австралии и Новую Зеландию. Зона среднего риска (от 10 до 49 случаев на 100 000 населения) - некоторые области Центральной и Северной Европы, Восточную и южную Европу, юг США и остальную территорию Австралии. Зона низкого риска PC - большинство регионов Центральной и Южной Америки, Азии, Африки и Океании (менее 10 случаев на 100 000 населения). Первые систематизированные исследования, проведенные в Европе, Северной Америке и Австралии, в 1950-1980 гг., позволили сформулировать основные «классические» характеристики распространения PC [Гусев Е.И., Бойко А.Н., Завалишин И. А. и др. "Эпидемиологические исследования рассеянного склероза. Методические рекомендации МЗ РФ", JV°2003/82, М, 2003, 80; Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. и др. "Эпидемиологические характеристики рассеянного склероза в России"// Журн. неврол. и психиат. 2002, спец. выпуск «Рассеянный склероз», С. 3-6; Landtblom А.-М., Riise Т., Boiko А., Soderfeldt В. "Distributions of multiple sclerosis in Sweden based on mortality and disability compensation statistics" // Neuroepidemiology, 2002, V. 21 , P. 167-79; Lauer K. "Environmental associations with the risk of multiple sclerosis: the contribution of ecological studies" // Acta Neurol. Scand., 1995, V. 91 (Suppl. 161), P. 77-88]. Болеют преимущественно лица европейской расы (кавказоиды); более высокая частота встречаемости PC в зонах, более удаленных от экватора, т.е. для Северного полушария - наличие градиента убывания частоты PC «Север-Юг» (сумма географического и этнического факторов); наличие семейного PC (5-10% от всех случаев PC); у 60% больных PC начинается в возрасте от 20 до 40 лет, средний возраст клинического начала колеблется в разных популяциях от 29 до 33 лет; более высокая частота PC у женщин, но у мужчин выше вероятность развития неблагоприятного первично-прогредиентного течения PC, особенно в возрасте старше 40 лет; показатели распространенности и заболеваемости PC могут значительно варьировать на соседних территориях и даже на одной территории, но в разные временные периоды; доказано изменение частоты PC среди перемещенного населения (мигрантов) при смене зон проживания в виде изменения риска развития заболевания в зависимости от возраста переезда (до и после 15 лет); временно-пространственная концентрация больных в возрасте 15-18 лет; описаны «кластеры РС» - зон резко повышенной частоты PC и «микроэпидемии РС» - резкое увеличение заболеваемости PC на ограниченной территории в определенный временной промежуток; риск развития РС определяется суммой наследственных, внешних и социальных факторов. В последнее время отмечено стирание традиционного градиента «Север-Юг» в Северном полушарии, выявление РС среди этнических групп, которые ранее считались «свободными» от РС, и увеличение числа случаев РС в «нетипичных» возрастных группах, т.е. с началом заболевания в возрасте моложе 18 и старше 45 лет (особенно существенно среди детей и подростков). Характерной особенностью является повышение частоты встречаемости РС (т.е. общего количества больных) во многих регионах [А.Н. Бойко, Н.Ф. Смирнова, С.Н. Золотова, Е.И. Гусев Российский государственный медицинский университет, Москва. Эпидемиология и этиология рассеянного склероза. Consilium Medicum. 2008; 07].
До недавнего времени не существовало лекарственных средств, которые могли бы существенно повлиять на течение РС. Два последних десятилетия изменили представление об этом заболевании как о некурабельном. Это произошло в связи с внедрением в клиническую практику препаратов иммуномодулирующего ряда - интерферонов, глатирамера ацетата, финголимода и др. Иммуномодулирующая терапия позволяет значительно сократить число обострений PC и замедлить нарастание инвалидизации пациентов. В настоящее время принято назначать иммуномодулирующую терапию сразу же после установления диагноза, так как отсроченное назначение лечения снижает его эффективность. В связи с этим очевидно, что важна правильная постановка диагноза на самых ранних этапах заболевания. Несмотря на то, что сейчас имеются такие дополнительные методы исследования, как МРТ (магнитно-резонансная томография) и исследование вызванных потенциалов (ВП), примерно половине пациентов правильный диагноз ставится только через 5 лет после начала заболевания, и это время для проведения лечения оказывается упущенным. [Шмидт Т.Е. // РМЖ "Человек и лекарство" 2010, JN° 5, 224].
Симптомы заболевания включают усталость, онемение, дрожь, покалывание, дизестезию, нарушения зрения, головокружение, когнитивные нарушения, урологических дисфункция, снижение подвижности и депрессии. Четыре типа классификации клинических моделей болезни: ремитирующего, вторично-прогрессирующий, первично-прогрессирующий и прогрессивно- рецидивирующим [Hauserand S.L., Goodkin D.E., "Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases in Harrison's Principles of Internal Medicine", 14th Edition, vol. 2, McGraw-Hill, 1998, pp. 2409-2419].
Современные методы терапии направлены на облегчение симптомов заболевания, насколько это возможно. В зависимости от типа препарата лечение обычно предполагает использование иммуномодулирующих агентов, таких как интерфероны (интерферон бета-Ι-, бета- 1 -6- и альфа- 2), глатиромерацетат или кортикостероиды, такие, как метилпреднизолон и преднизолон. Кроме того, химиотерапевтические средства, такие, как метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, кладрибин, финголимод, терифлуномид, диметилфумарат и циклоспорина активно используются в терапии PC.
Например, известен патент RU 2496486 С1 , раскрывающий твердую фармацевтическую композицию для подавления иммунной системы и лечения рассеянного склероза. Фармацевтическая композиция в форме таблетки или капсулы содержит модулятор S 1P рецепторов, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1 ,3- диол (финголимод) или его фармацевтически приемлемую соль, лактулозу, полиэтиленгликоль-6000 и поливинилпирролидон.
Также известен патент RU 2552951 С2, раскрывающий таблетки, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, пригодные для лечения рассеянного склероза, содержащие в ядре диметилфумарат в качестве активного вещества, гидроксипропилцеллюлозу; лактозу.
В настоящее время выпускаются таблетки Волвит, содержащие биотин (biotin) 5 мг и вспомогательные вещества: целактозу 80, Na лаурилсульфат, Na кроскармеллозу, магний стеариновокислый, кремния диоксид коллоидный (безводный), покрытие Opadry II 85 G 54348 розовый (http://compendium.com.ua/info/ 171919/kusum/volvit-sup-sup-). Известна заявка WO2014016003, в которой раскрывается применение Биотина в высоких дозировках, 50-700 мг в день, для лечения рассеянного склероза. Отмечается, что биотин может использоваться в форме гелевых капсул, таблеток, в том числе с пленочным покрытием, пастилок и пилюль. Наполнители, которые могут использоваться, известны из уровня техники: Тальк, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, манноза, крахмал (в частности кукурузный крахмал), стеарат магния (E572) и стеариновая кислота (Е570). Этот список не является исчерпывающим. Когда этот состав подготовлен в форме капсул, предпочтительным наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза. Когда состав находится в форме таблетки, покрытой оболочкой, покрытие пленки может быть сформировано из любого вещества, известного в данной области, такого как гипромелоза (Е464), этилцеллюлоза, макрогол, тальк, диоксид титана (Е171) или оксид железа (Е 172). Хотя в источнике и перечислены некоторые вспомогательные вещества, отсутствуют данные о наличии разработанных и описанных конкретных готовых лекарственных форм с высокими дозировками Биотина. Из источника не ясно, удалось ли авторам создать формы с высоким процентным содержанием вещества или их нужно принимать несколько для приема определенной дозы. Данный источник может быть указан в качестве ближайшего аналога-прототипа.
Задачей настоящего изобретения является создание эффективной в отношении демиелинизирующих заболеваний твердой лекарственной формы биотина, разработка способа получения и фармацевтического состава биотина - лекарственного средства замедленного высвобождения с более высоким содержанием активного компонента при наличии устойчивых технологических свойств и стабильности, а также воспроизводимой кинетики высвобождения активного вещества.
Поставленная задача достигается вариантами фармацевтических составов, обладающих терапевтическим действием в отношении проявлений демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз, выполненных в виде твердых лекарственных форм, включающих в качестве активного начала Биотин и определенные сочетания целевых добавок. Технический результат: стабильность, ко нтро л иру емое высвобождение и высокая точность дозирования, а также обеспечение улучшенной технологичности, биодоступности и высокой и стабильной концентрации Биотина в крови.
Биотин является водорастворимым витамином группы В. Биотин это кофактор в метаболизме жирных кислот, лейцина и в процессе глюконеогенеза.
Figure imgf000009_0001
Витамин Н (биотин, витамин В7) - белое кристаллическое вещество, разрушаемое при высокой температуре и растворимое в щелочной водной среде. Биотин участвует в образовании жирных кислот и некоторых биологически активных веществ. Биотин способен производиться кишечной микрофлорой, но, этого недостаточно для обеспечения потребности организма в витамине Н.
Функции витамина Н в организме человека.
Биотин регулирует уровень сахара в крови и очень важен для углеводного обмена.
Витамин Н контролирует процессы глюконеогенеза, отвечая за участие глюкозы в обмене веществ.
Биотин играет важную роль в усвоении белка и сжигании жира.
Витамин В7 содержит серу, которая очень важна для здоровья волос, ногтей и кожи - биотин еще называют «витамином красоты». Витамин H необходим для нормальной деятельности нервной системы. Биотин принимает участие в синтезе полезной флоры кишечника [http ://www.100vitaminov.ru/vitamin_h.php] .
Витамин Н апробируется в инновационных методах использования в онкологии. Известно, что антитела могут блокировать факторы роста раковой опухоли или их рецепторы, активизируя иммунологическую атаку на опухоль. Возможно использование т.н. стрептавидин/биотиновой системы и антителоэнзимного комплекса, чтобы доставить пролекарство-активирующий фермент к опухоли для селективного преобразования пролекарства непосредственно в самой опухоли [D. Wilkins, A. Mayer, 2006].
Дефицит т.н. голокарбоксилазысинтетазы (Holocarboxylasesynthetase
- HLCS) считается аутосомным рецессивным заболеванием, a HLCS является ферментом, который катализирует инкорпорацию биотина в карбоксилазу и ги стоны. Больные дети, имеющие мутантную форму HLCS, хорошо отвечают на целевую терапию биотином [Y. Suzuki et al., 2005].
Кофермент ацетилкарбоксилазы - биотинзависимый фермент, катализирует карбоксилирование ацетил-СоА, чтобы воспроизвести малонил-СоА. Он играет большую роль в жировом обмене. Исследование молекулярного механизма функционирования описываемого кофермента
- это важный шаг к созданию новых лекарственных препаратов с улучшением метаболизма липидов [L. Tong, 2005].
Достаточно убедительно показано, что биотин (водорастворимый витамин) является простетической группой карбоксилаз. Кроме того, он не только выступает в роли карбоксилазного кофактора, но и участвует в иммунитете и во многих проявлениях метаболизма. В последние годы значительный прогресс был сделан в расшифровке генного механизма, в котором участвует биотин на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях, и в понимании механизмов взаимодействия биотина и генной экспрессии [A. Vilches-Flores, С. Fernandez-Mejia, 2005].
Общепринято полагать, что митохондриальный окислительный распад является одним из факторов старения, происходящего за счет ингибирования пути биосинтеза гема в митохондрии, последующего повреждения ДНК. Дефицит ряда миронутриентов способствует этому. К ним относятся железо, цинк, пантотеновая кислота и, как оказалось, биотин. Магний и марганец, участвуя в митохондриальном обмене, не воздействуют на гем непосредственно. Предполагается, что коррекция содержания в организме данных нутриентов и биотина может способствовать снижению активности процессов старения [В. Ames, Н. Atamna, D. Killilea, 2005].
Сохраняется большой интерес к ферменту биотинидазе, который участвует в метаболизме биотина. Дефицит биотинидазы был открыт еще в 1982 году. Обсуждаются вопросы взаимодействия биотинидазы и белков-гистонов, роль фермента в функциях хроматина ДНК [В. Wolf, 2005].
Очень важно, что, как и в витаминах А и D, в Биотине обнаружились ярко выраженные свойства гормона. Н. Watanabe с соавторами [2007] доказали гормональный контроль биотина над генами, ответственными за эмбриогенез и развитие скелета. На фоне недостаточности биотина его гормональная активность резко снижается и тормозится развитие клеток соединительной и костной тканей.
В целом, анализируя мировую литературу по биотину, можно говорить о том, что сформировалось понятие об особенной генетической болезни - биотинзависимом множественном карбоксилазном дефиците. Причиной болезни является, как предполагается, снижение активности голокарбоксилазной синтетазы. Выявлен интересный факт: природа Биотина двойственна - он является одновременно переносчиком карбоксила, кофактора карбоксилазы, и лигандом неизвестной функции относительно гистонов [R.Gravel., М. Narang, 2005].
Ферменты, содержащие в качестве коэнзима Биотин, катализируют реакции карбоксилирования, сопряженные с распадом АТФ, и реакции транскарбоксилирования (протекающие без участия АТФ), при которых субстраты обмениваются карбоксильной группой. Реакции карбоксилирования и транскарбоксилирования имеют важное значение в организме при синтезе высших жирных кислот, белков, пуриновых нуклеотидов (соответственно нуклеиновых кислот).
Установлено, что Биотин регулирует экспрессию генов, ответственных за метаболизм инсулина и глюкозы. Он стимулирует работу генов, ответственных за усвоение глюкозы крови (через продукцию инсулина, через инсулиновые рецепторы, панкреатическую и печеночную глюкокиназу). Напротив, Биотин уменьшает экспрессию печеночной фосфоэнолпируваткарбооксикиназы - фермента, стимулирующего производство глюкозы печенью. Таким образом, Биотин регулирует деятельность генов, которые обеспечивают интермедиаторный обмен, особенно углеводный и жировой.
Обнаружение Bottin и др., того факта, что недостаток биотина можно представить как тяжелое и диффузное миелинизирующее нарушение, послужило в дальнейшим поддержкой идеи о том, что биотин вовлечен в миелиновый метаболизм. (Tourbah A. "Biotin and demyelinating diseases - a new connection?" // Mult. Scler., 2015). Предлагаемые препаративные формы обеспечивают Биотин в чрезвычайно высоких дозировках в частности для применения при рассеянном склерозе.
Наполнители или разбавители добавляют к активному веществу с целью гомогенизации готового лекарственного средства и подобраны таким образом, чтобы обеспечить высокую биодоступность, оптимальные показатели сыпучести, насыпной плотности.
В вариантах реализации данные композиции, предпочтительно, но не исключительно, содержат одну стандартную дозу Биотин. Предпочтительно стандартная доза находится в виде твердой лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, и более предпочтительно представляет собой таблетку. В частности, данный препарат может включать в себя 100мг, 300мг или 600 мг Биотина в твердой лекарственной форме.
Одним из вариантов является фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующего заболевания, в частности рассеянного склероза, содержащая в качестве действующего вещества биотин и в качестве целевых добавок -лактозу, крахмал и/или модифицированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, растворимый поливинилпирролидон, аэросил, смазывающий агент, гипромеллозу, Бенецел МР-824, Лудипресс LCE при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Биотин 15,0- 20,0
Лактоза 3,0- 6,0
Крахмал и/или модифицир 10-17
крахмал растворимый поливинилпирролидон
Смазывающий агент 0,9-1,1
Аэросил 0,5-1 ,2
Бенецел МР-824 8,0-9,0
Лудипресс LCE 15,0-18,0 Гипромеллоза 17,0-20,0
Микрокристалическая целлюлоза остальное
Смазывающий агент может быть выбран из стеариновой кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей, их смесей, глицерил бегената, натрий фумарил стеарата и т.п.
Лактоза может представлять собой безводную лактозу, лактозу моногидрат, таблетозу-80, Целлактозу 80.
Крахмал кроме свойств глиданта, позволяет решать и другие производственные задачи, выполняя функции антиадгезива, дезинтегранта и связующего. Его выбирают из крахмалов, таких как картофельный, кукурузный, пшеничный. Модифицированный крахмал может представлять собой Primojel фирмы Avebe, «Starch-1500» (Крахмал- 1500) фирмы Colorcon и т.п. Предпочтительно, согласно изобретению, используют смесь картофельного крахмала и крахмала- 1500.
Гипромеллоза выполняет роль связующего и пластификатора.
Например, можно использовать Метоцел марок Methocel К100, Methocel К15М. Предпочтительной маркой водорастворимого поливинилпирролидона является Коллидон, например Коллидон VA-64.
При использовании в качестве наполнителя лактоза и микрокристаллическая целлюлоза могут быть в виде микрочастиц размерами 100- 150 мкм. Процесс получения твердой формы включает в себя стадии перемешивания Биотина и вспомогательных веществ, добавляемых последовательно с перемешиванием для каждого в течение 2-4 минут, увлажнения 5% раствором поливинилпирролидона или его смесью с крахмальным клейстером, полученным из части крахмала (и/или модифицированного крахмала) с получением влажной грануляционной смеси; высушивания с получением сухой грануляционной смеси; измельчения с получением измельченной грануляционной смеси; смешивания со смазывающим веществом и аэросилом измельченной грануляционной смесью в течение 4- 6 минут с получением готовой смеси; получения из готовой смеси твердой лекарственной формы для перорального применения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь прессуют в таблетки. В других предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь заключают в капсулы.
Другим вариантом является фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующего заболевания, в частности рассеянного склероза, которая может диспергироваться в ротовой полости менее чем за 10 минут содержащая в качестве действующего вещества биотин и в качестве целевых добавок - маннит, ароматизатор, низкокалорийный подсластитель, смазывающий агент, лактозу, крахмал или прежелатинизированный крахмал, при следующих соотношениях компонентов, масс.%:
Биотин 1 ,65-2,49
Маннит 16,50-33,17 Ароматизатор 1,99-3,96
Низкокалорийный подсластитель 0,50-0,99
Смазывающий агент 0,50-0,99
Лактоза 49,09-60,73
Крахмал или
прежелатинизированный крахмал 12,27-15,18
Распадаемость в воде - 3,6-5,8 мин; растворение, «вращающаяся корзинка» - 93,8% (при необходимых - не менее 75).
В качестве низкокалорийного подсластителя может быть выбран аспартам, изомальт, ксилит, стевиозид и др. Предпочтительно включение аспартама.
При использовании в качестве наполнителя лактоза может быть в виде микрочастиц размерами 100-150 мкм.
В качестве ароматизатора могут использоваться предпочтительно натуральные ароматизаторы, такие как «абрикос», шоколад, мёд и т.п.
Смазывающий агент, лактоза, крахмал выбираются, как это определено для вышеприведенного варианта твердой формы.
Другим вариантом является состав твердой лекарственной формы с замедленным высвобождением активного начала, содержащим следующие компоненты, в масс.%:
Биотин 40-60
Метоцел (METHOCEL) К 100 LV 14-21
Метоцел (METHOCEL) К4М 5-10
Микрокристаллическая целлюлоза 7-17
Коповидон 1 ,5-3
Коллоидный диоксид кремния 0,4-1 Фармацевтически приемлемая соль
стеариновой кислоты 0,6-1
Целевой профиль замедленного высвобождения составляет, по меньшей мере 20-24 часа.
Было обнаружено, что влажная грануляция проявляет тенденцию к потенциальному воздействию на стабильность вследствие влияния влаги и вероятности термического разложения лекарственного вещества во время сушки. Для сухой грануляции методом вальцевания, порошкообразные частицы лекарственного вещества и наполнители соединяются под высоким давлением для образования ленты, а перед прессованием (таблетирование) разбиваются для образования гранул размалыванием. Также обнаружено, что риск неудовлетворительной однородности состава таблетки и отклонение массы таблетки с биотином может быть снижен при осуществлении контроля фракционного состава и свойств сыпучести. Еще одним объектом изобретения является способ получения таблеток биотина замедленного высвобождения методом вальцевания, предпочтительно при использовании субстанции биотина микронизированной с распределением частиц по размеру d90<50 микрон. В частности, гранулометрический состав частиц с d9o<50 микрон: d90 - 62,62 мкм, d50 - 25,86 мкм,
Figure imgf000017_0001
- 8,23 мкм.
Способ получения фармацевтического состава в виде таблетированной формы с замедленным высвобождением характеризуется тем, что Биотин, комбинацию Метоцел К4М и Метоцел К 100 LV, микрокристаллическую целлюлозу и коповидон просеивают вместе, перемешивают до однородности, добавляют фармацевтически приемлемая соль стеариновой кислоты, коллоидный диоксид кремния, перемешивают, смесь уплотняют вальцеванием, добавляют коллоидный диоксид и перемешивают вместе с предварительно уплотненными гранулами с последующим добавлением фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты, перемешиванием и формованием твердой лекарственной формы.
Таблетки могут быть спрессованы в капсулообразной форме, либо полученная таблет-смесь может быть рассыпана в капсулы.
Предпочтительно перемешивание ведут при скорости мешалки 20 об. /минуту. Любую из стадий перемешивания осуществляют до однородного состояния, предпочтительно в течение 3-6 минут. На стадии вальцевания может использоваться сетка размером 1 ,6 мм для предварительной грануляции и 0,63 мм - для тонкой грануляции, и процесс осуществляют предпочтительно при гидравлическом давлении 90 бар.
Предложенный способ обеспечивает особенно хорошую текучесть, однородность и сжимаемость в готовой смеси при использовании определенных вспомогательных компонентов согласно предложенному составу.
Процесс получения твердой формы включает в себя стадии сухого перемешивания Биотина и вспомогательных веществ с образованием смеси; смачивания сухой смеси предварительно подготовленной водой (в этом случае крахмал вводится сухим) или крахмальным клейстером с получением влажной грануляционной смеси; высушивания с получением сухой грануляционной смеси; измельчения с получением измельченной грануляционной смеси; смешивания со смазывающим веществом измельченной грануляционной смесью с получением готовой смеси; получения из готовой смеси твердой лекарственной формы для перорального применения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь прессуют в таблетки. В других предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь заключают в капсулы.
Возможность осуществления изобретения продемонстрирована ниже представленными примерами.
Пример 1. Лекарственные формы
А. Таблетки
Биотин 19,33
Лактоза 5,47
Крахмал картофельный 8
Крахмал 1500 7,5
Микрокристалическая целлюлоза 13,03
Коллидон VA-64 4,25
Стеарат магния 1 , 1
Аэросил 1 ,2
Бенецел МР-824 8,12
Лудипресс LCE 15
Гипромеллоза (Methocel) 17
Б. Капсулы
Биотин 15,28
Лактоза 3,17
Крахмал картофельный 4,83
Крахмал 1500 7
Микрокристалическая целлюлоза 16,03
Коллидон VA-64 4
Стеарат магния 0,9
Аэросил 0,89 Бенецел MP-824 9,9
Лудипресс ЬСЕ 18
Гипромеллоза (Methocel) 20 В. Таблетки, масс.%
Биотин 2,49
Маннит 33,13
Ароматизатор «Абрикос» 2
Аспартам 0,50
Магния стеарат 0,50
Лактозы моногидрат 49,09
Крахмал картофельный 12,29
Рационально изготавливать препараты в форме, покрытой оболочкой.
Эстетические причины - придание внешнего приятного вида.
Практические - покрытие дает возможность увеличить механическую прочность, устранить, при наличии, неприятный вкус и запах; защищает от воздействия внешней среды, как-то: света, влаги, кислорода воздуха, уменьшение или даже отсутствие агрессивного воздействия на слизистые оболочки пищевода и желудка лекарственного вещества.
В качестве оболочки возможно использование композиции на основе готовой смеси марки «Opadry И», но, не ограничиваясь этим. При таблетировании, покрытие на таблетки-ядра наносят пленкообразующим составом на основе порошка ORADRY II массовой концентрацией 19 ± 1%. Покрытие таблеток-ядер производят известным способом.
Таблетки, с активным ингредиентом, обладают высокой биодоступностью - 86,9% при р> 0,95, согласно первому варианту и 91 ,4% - согласно второму варианту, что свидетельствует об эффективности предлагаемого фармацевтического состава, с установленным сроком годности более 2,5 лет. Содержание примесей при хранении в течение 3 лет не превышало 2%, что свидетельствует о высокой стабильности предлагаемых вариантов составов.
Изучение технологических характеристик составов с разным содержанием компонентов показало, что для прессования оптимальным по критериям сыпучесть и насыпная плотность является использование заявленных составов.
В частности, сыпучесть по примеру 1 составила 10,4 г/с, примеру 2 - 10,1 г/с, примеру 3 - 10,5 г/с, пример 1 без крахмала, вместо аэросила тальк - 7.86 г/с, пример 2 без лудипресса - 8.35 г/с.
Кроме того, при исследовании фармакокинетики составов различного качественного и количественного состава, max содержание в крови имело большой разброс у разных пациентов от 150 до 700 мкг/л при использовании в качестве контроля составов, где в качестве вспомогательных веществ использовалась смесь лактозы, крахмалы, талька, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния (как это отмечалось в прототипе). В то время как при введении заявленных составов такой вариабельности не наблюдалось, в среднем содержание составило 600-800 мкг/л.
Пример 2.
В качестве экспериментальной патоморфологической модели рассеянного склероза эксперименте применяется аллергический энцефаломиелит (ЭАЭ) (Cross А.Н., Stark J.L. "Humoral immunity in multiple sclerosis and its animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis" // Immunol. Res. 2005. V.32, No 1-3. P.8598.).
Для моделирования аутоиммунного энцефаломиелита у животных приготовляется энцефалитогенная эмульсия (гомогенат гомологичного мозга животных в полном адъюванте Фрейнда), которая вводится в подушечки задних лап морских свинок (Абдурасулова И.Н., Сердюк С.Е., Гмиро В.Е. 2007. // Нейроиммунология. V, N 1. С.4-10). В настоящее время описано более 20 белков миелина (Baumann, Pham-Dinh, 2001), из которых обладают иммуногенными свойствами и наиболее часто используются для индукции ЭАЭ: основной белок миелина - ОБМ, протеолипидный протеин - ПЛП, гликопротеины: миелин ассоциированный гликопротеин - МАГ и миелин олигодендроцитарный гликопротеин - МОГ, олигодендроцитарный специфический белок - ОСБ. Выявлено, что не только целые белки, но и определенные фрагменты этих белков способны при введении животным вызывать ЭАЭ.
Группа животных N°10 контрольная группа, им вводилась энцефалитогенная эмульсия, без лечения. Животным, составляющим опытные группы, на фоне введения энцефалитогенной эмульсии с первого дня индуцирования патологического процесса, ежедневно, в течение 15 дней перорально вводились физиологический раствор и ГЛС Биотин 300мг, в пересчете на животный вес, в соответствии с формулой эквивалентные дозы человека (ЭДЧ) -Табл.1.
Для оценки эффективности терапевтического действия исследуемого препарата на модели ЭАЭ рассчитывали следующие показатели:
1) общее число заболевших животных (в % от числа животных в группе);
2) средний клинический индекс (КИ) на фазе заболевания;
3) количество смертельных случаев;
Показатели сопоставлялись с соответствующими показателями животных контрольной группы (с индуцированным ЭАЭ, но без введения препаратов и с введением физиологического раствора). Результаты развития у животных проявлений аллергического энцефаломиелита приведенные в таблице 1 и регистрируют высокую потенциальную клиническую эффективности ГЛС Биотина. Таблица 1. Влияние готового лекарственного средства Биотин в твердой лекарственной форме
Figure imgf000023_0001
Анализ средних клинических индексов у животных контрольных и опытных групп свидетельствует, что применение ГЛС Биотина уменьшает показатель КИ в 2,0-2,5 раза, т.е. существенно нивелирует развитие клинических симптомов экспериментального аллергического энцефаломиелита у животных.
Существенная разница между опытными и контрольными результатами свидетельствует о выраженном профилактическом эффекте Биотина на развитие аутоиммунного энцефаломиелита при моделировании рассеянного склероза у животных.
Пример 3.
п/ Ингредиенты Постав Мг/табл %-ное К-во Общи п щик содер таблеток й
ж эквиваленты объем ние о 100 мг серии
2333.3 (г)
700.0
Интрагранулярные компоненты
1 Биотин (партия DSM 300.0 60 233.33
050914) (d90<50 0 г
микрон).
2 Метоцел К4М Colorcon/ 30.00 6 70.00
Премиум CR Колоркон г
3 Метоцел К 100 LV Colorcon/ 70.00 14 163.33 г
Премиум CR Колоркон
4 Микрокристаллическа КПМ 87.40 17.48 203.93 г
я целлюлоза (Авицел Биополимер/
рН 102)
5 Коповидон BASF 7.50 1.50 17.50
(КоллидонУА 64) Коллоидный диоксид Evonik/ 1.20 0.24 2.80 г
6 кремния (Аэросил 200 Эвоник
Фарма) USP/NF*
3.50
г
7 Магния стеарат НФ Macron/ 1.50 0.30
/NF/ Макрон
Экстрагранулярные компоненты
8 Коллоидный диоксид Evonik/ 0.90 0.18 2.10 г кремния (Аэросил 200 Эвоник
Фарма) USP/NF*
9 Магния стеарат НФ Macron/ 1.50 0.30 3.50 г
/NF/ Макрон
Масса таблетки/пластифицированной 500.0 100.0 700.0 г смеси 0
Пример 4
п/ Ингредиенты Поставщик Мг/капс %-ное К-во капсул Общи п содер эквивалента й ж о 100 мг объем ние 2333.3 серии
(г)
700.0
Интрагранулярные компоненты
1 Биотин (партия DSM 300.00 60 233.33
050914) ( d90<90 г
микрон).
2 Метоцел К4М Colorcon/ 45.00 9.00 105.00 Премиум CR Колоркон г
3 Метоцел К 100 LV Colorcon/ 105.00 21.00 245.00г
Премиум CR Колоркон
4 Микрокристаллическа КПМ 37.40 7.48 87.27г
я целлюлоза (Авицел Биополимер
рН 102) /
5 Коллидон VA 64 BASF 7.50 1.50 17.50г
Коллоидный диоксид Evonik/ 1.20 0.24 2.80г
6 кремния (Аэросил 200 Эвоник
Фарма) USP/NF*
7 Магния стеарат НФ Macron/ 1.50 0.30 3.50
/NF/ Макрон г
Экстрагранулярные компоненты
8 Коллоидный диоксид Evonik/ 0.90 0.18 2.10 г кремния (Аэросил 200 Эвоник
Фарма) USP/NF*
9 Магния стеарат НФ Macron/ 1.50 0.30 3.50 г /NF/ Макрон
Масса смеси 500.00 100.0 700.0 г
Пример 5. Способ получения
1. Просеивание интрагранулярных компонентов:
- через сито ASTM#30 просеивали вместе субстанцию биотина, комбинацию Метоцел К4М и Метоцел К 100 LV, Авицел рН 102 и Коллидон VA64;
- через сито ASTM#20 просеивали коллоидный диоксид кремния. Через сито ASTM#60 просеивали магния стеарат.
2. Смешивание (предварительное компактирование) - Просеянные вспомогательные вещества перемешивали в смесителе. Длительность перемешивания составила 6 минут при 20 об/мин.
- Просеянный стеарат магния и коллоидный диоксид кремния добавляли к предыдущей фазе и вновь перемешивали. Длительность перемешивания составила 3 минуты при 20 об/мин.
3. Уплотнение (компактирование) вальцеванием
Вышеуказанную смесь поместили в роликовый пресс (Alexanderwerk WP120) , оснащенный вальцами 25 мм. Пресс был запущен в работу согласно нижеприведенным параметрам, использовалась сетка размером 1,6 мм для предварительной грануляции и 0.63 мм - для тонкой грануляции.
Винтовой питатель, об/мин 30
Вальцы, об/мин 5
Тонкий гранулятор, об/мин 60
Ширина зазора между вальцами, мм 2
Гидравлическое давление, бар 90
4. Просеивание экстрагранулярных вспомогательных субстанций:
- через сито ASTM#20 просеивали Аэросил.
- через сито ASTM#60 просеивали магния стеарат
5. Смешивание (предварительное смазывание)
- В смеситель емкостью 1 л помещали просеянный Аэросил вместе с предварительно уплотненными гранулами. Длительность перемешивания составила 4 мин при 20 об/мин.
- Просеянный магния стеарат поместили в вышеупомянутый смеситель.
- Смеситель запустили в работу на 2 минуты при 20 об/мин.
6. Прессование Пластифицированную смесь помещают в таблеточный пресс с пуансонами типа D, прессуют согласно следующим параметрам:
Насыпная плотность (г/мл) 0,516
Плотность после уплотнения (г/мл) 0,727
Индекс Карра (%) 29,03
Соотношение по Хауснеру 1 ,41
Прессование составов, как в случае примера 3, так и в случае примера 4 было равномерным, с минимизированным отклонением от установленных параметров (менее 0,31% в отличие от прототипа с 0,96%).
Среднее значение прочности - 20,63 Кр.
Пример 6. Способ получения
1. Просеивание интрагранулярных компонентов:
- через сито ASTM#30 просеивали вместе субстанцию Биотина, комбинацию Метоцел К4М и Метоцел К 100 LV, Авицел рН 102 и
Коллидон VA64;
- через сито ASTM#20 просеивали коллоидный диоксид кремния. Через сито ASTM#60 просеивали стеарат магния.
2. Смешивание (предварительное компактирование)
- Просеянные вспомогательные вещества перемешивали в смесителе.
Длительность перемешивания составила 6 минут при 20 об/мин.
- Просеянный Магния стеарат и Коллоидный диоксид кремния добавляли к предыдущей фазе и вновь перемешивали. Длительность перемешивания составила 3 минуты при 20 об/мин.
3. Уплотнение (компактирование) вальцеванием
Вышеуказанную смесь поместили в роликовый пресс (Alexanderwerk WP120) , оснащенный вальцами 25 мм. Пресс был запущен в работу согласно нижеприведенным параметрам, использовалась сетка размером
1.6 мм для предварительной грануляции и 0,63 мм - для тонкой грануляции.
Винтовой питатель, об/мин 30
Вальцы, об/мин 5
Тонкий гранулятор, об/мин 60
Ширина зазора между вальцами, мм 2
Гидравлическое давление, бар 90
4. Просеивание экстрагранулярных вспомогательных субстанций:
- через сито ASTM#20 просеивали Аэросил;
- через сито ASTM#60 просеивали магния стеарат.
5. Смешивание (предварительное смазывание)
- В смеситель емкостью 1 л помещали просеянный Аэросил вместе с предварительно уплотненными гранулами. Длительность перемешивания составила 4 мин при 20 об/мин.
- Просеянный магния стеарат поместили в вышеупомянутый смеситель.
- Смеситель запустили в работу на 2 минуты при 20 об/мин.
Затем на капсуляторе рассыпается в капсулы Ν°3 ИЛИ N°2, ИЛИ N°l , или Ν2Ο и капсул ируется.
Способ обеспечивает высокую точность заполнения капсул наполнителем (с допуском не превышающим ± 3%)
Пример 7
В качестве экспериментальной патоморфологической модели рассеянного склероза эксперименте применяется аллергический энцефаломиелит (ЭАЭ) (Cross А.Н., Stark J.L. "Humoral immunity in multiple sclerosis an dits animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis" // Immunol. Res. 2005. V. 32, N 1-3. P.8598).
Для моделирования аутоиммунного энцефаломиелита у животных приготовляется энцефалитогенная эмульсия (гомогенат гомологичного мозга животных в полном адъюванте Фрейнда), которая вводится в подушечки задних лап морских свинок (Абдурасулова И.Н., Сердюк С.Е., Гмиро В.Е. 2007. // Нейроиммунология. V, N 1. С.4-10).В настоящее время описано более 20 белков миелина (Baumann, Pham-Dinh, 2001), из которых обладают иммуногенными свойствами и наиболее часто используются для индукции ЭАЭ: основной белок миелина - ОБМ, протеолипидный протеин - ПЛП, гликопротеины: миелин ассоциированный гликопротеин - МАГ и миелин олигодендроцитарный гликопротеин - МОГ, олигодендроцитарный специфический белок - ОСБ. Выявлено, что не только целые белки, но и определенные фрагменты этих белков способны при введении животным вызывать ЭАЭ.
Группа животных NelO - контрольная группа, им вводилась энцефалитогенная эмульсия, без лечения. Животным, составляющим опытные группы, на фоне введения энцефалитогенной эмульсии с первого дня индуцирования патологического процесса, ежедневно, в течение 15 дней перорально вводились физиологический раствор и ГЛС Биотин 300мг по примеру 1 , в пересчете на животный вес, в соответствии с формулой эквивалентные дозы человека (ЭДЧ) - Таблица 2.
Для оценки эффективности терапевтического действия исследуемого препарата на модели ЭАЭ рассчитывали следующие показатели:
1) общее число заболевших животных (в % от числа животных в группе);
2) средний клинический индекс (КИ) на фазе заболевания; 3) количество смертельных случаев;
Показатели сопоставлялись с соответствующими показателями животных контрольной группы (с индуцированным ЭАЭ, но без введения препаратов и с введением физ. раствора).
Результаты развития у животных проявлений аллергического энцефаломиелита приведенные в таблице 2 и регистрируют высокую потенциальную клиническую эффективности ГЛС Биотина.
Анализ средних клинических индексов у животных контрольных и опытных групп свидетельствует, что применение ГЛС Биотина уменьшает показатель КИ в 2,0-2,5 раза, т.е. существенно нивелирует развитие клинических симптомов экспериментального аллергического энцефаломиелита у животных.
Существенная разница между опытными и контрольными
результатами свидетельствует о выраженном профилактическом эффекте Биотина на развитие аутоиммунного энцефаломиелита при
моделировании рассеянного склероза у животных.
Таблица 2. Влияние готового лекарственного средства Биотин в твердой лекарственной форме
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Заявленные композиции могут быть применены в качестве лекарственных средств для лечения демиелинизирующих заболеваний, в частности: при диффузном склерозе, оптикомиелите, остром поперечном миелите, острый рассеянный энцефаломиелите и т.п., предпочтительно при лечении рассеянного склероза в медицине.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, обладающая терапевтическим эффектом в отношении 5 демиелинизирующего заболевания, содержащая в качестве действующего вещества биотин и целевые добавки отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок содержит лактозу, крахмал и/или модифицированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, растворимый поливинилпирролидон, аэросил, смазывающий агент, ю гипромеллозу, Бенецел МР-824, Лудипресс LCE при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Биотин 15,0-20,0
Лактоза 3,0-6,0 Крахмал и/или
модифицированный крахмал 10-17
Растворимый поливинилпирролидон 3,5-4,5
Смазывающий агент 0,9- 1 , 1
Аэросил 0,5-1 ,2
Бенецел МР-824 8,0-9,0
Лудипресс LCE 15,0-18,0
Гипромеллоза 17,0-20,0
Микрокристалическая целлюлоза остальное
2. Фармацевтическая композиция по п.1 , отличающаяся тем, что указанным демиелинизирующим заболеванием является рассеянный 15 склероз.
3. Фармацевтическая композиция, по п.1 или п. 2, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма покрыта оболочкой путем образования пленки.
4. Фармацевтическая композиция по п.1 или п. 2, отличающаяся тем, 5 что твердая лекарственная форма представляет собой таблетку.
5. Фармацевтическая композиция по п.1 или п. 2, отличающаяся тем, что твердая лекарственная форма представляет собой капсулу.
6. Фармацевтическая композиция по п.1 или п. 2, отличающаяся тем, ю что содержит в качестве крахмала смесь крахмала картофельного и крахмала- 1500 при следующем содержании в масс.% на общий вес композиции:
Крахмал картофельный 4,83 - 8,
Крахмал- 1500 7 - 7,5.
15 7. Фармацевтическая композиция по п.1 или п. 2, отличающаяся тем, что содержит в качестве растворимого поливинилпирролидона Коллидон VA-64.
8. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, обладающая терапевтическим эффектом в отношении
20 демиелинизирующего заболевания, содержащая в качестве действующего вещества биотин и целевые добавки отличающаяся тем, что, может диспергироваться в ротовой полости менее чем за 10 минут, в качестве целевых добавок содержит маннит, ароматизатор, низкокалорийный подсластитель, смазывающий агент, лактозу, крахмал или
25 прежелатинизированный крахмал, при следующих соотношениях компонентов, масс.%:
Биотин 1 ,65-2,49 Маннит 16,50-33,17
Ароматизатор 1 ,99-3 ,96 Низкокалорийный
подсластитель 0,50-0,99
Смазывающий агент 0,50-0,99
Лактоза 49,09-60,73
Крахмал или
прежелатинизированный
крахмал 12,27-15, 18
9. Фармацевтическая композиция, по п.8, отличающаяся тем, что указанным демиелинизирующим заболеванием является рассеянный склероз.
10. Фармацевтический состав в виде твердой лекарственной формы 5 содержащий биотин в качестве активного компонента с замедленным высвобождением, и вспомогательные вещества отличающийся тем. что в качестве вспомогательных веществ содержит, масс.%:
Биотин 40-60
Стабилизатор 14-21 ю Эмульгатор 5-10
Загуститель 7- 17
Связывающее вещество 1,5-3
Разрыхлитель 0,4- 1 Лубрикант 0,6-1
1 1. Фармацевтический состав в виде твердой лекарственной формы по п.10, отличающийся тем, что в качестве вспомогательных веществ содержит смесь Метоцел К 100 LV и Метоцел К4М, 5 микрокристаллическую целлюлозу, коповидон, коллоидный диоксид кремния и фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты при следующем содержании, масс.%:
Биотин 40-60
Метоцел (METHOCEL) К 100 LV 14-21 ю Метоцел (METHOCEL) К4М 5-10
Микрокристаллическая целлюлоза 7- 17
Коповидон 1 ,5-3
Коллоидный диоксид кремния 0,4- 1
Фармацевтически приемлемая соль
15 стеариновой кислоты 0,6- 1
12. Фармацевтический состав в виде твердой лекарственной формы по п.10, где указанная форма выбрана из таблетки, капсулы или гранулы.
13. Способ получения фармацевтического состава в виде твердой лекарственной формы с замедленным высвобождением по п.10,
20 характеризующийся тем, что биотин, комбинацию Метоцел К4М и Метоцел К 100 LV, микрокристаллическую целлюлозу и коповидон просеивают вместе, перемешивают до однородности, добавляют фармацевтически приемлемая соль стеариновой кислоты, коллоидный диоксид кремния, перемешивают, смесь уплотняют вальцеванием, добавляют коллоидный диоксид и перемешивают вместе с предварительно уплотненными гранулами с последующим добавлением 5 фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты, перемешиванием и формованием твердой лекарственной формы.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что перемешивание ведут при скорости мешалки 20 оборотов в минуту.
15. Способ по п. 13, отливающийся тем, что любую из стадий ю перемешивания осуществляют в течение 3-6 минут.
16. Способ по п. 13, отличающийся тем, что на стадии вальцевания использовалась сетка размером 1 ,6 мм для предварительной грануляции и 0,63 мм - для тонкой грануляции, и процесс осуществляют при гидравлическом давлении 90 бар.
15
PCT/RU2016/000766 2015-11-17 2016-11-11 Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующих заболеваний (варианты) WO2017086835A1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015149234A RU2611415C1 (ru) 2015-11-17 2015-11-17 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ В ОТНОШЕНИИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Варианты)
RU2015149234 2015-11-17
RU2016122934 2016-06-09
RU2016122934A RU2638803C2 (ru) 2016-06-09 2016-06-09 Таблетки биотина с замедленным высвобождением и способ их получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017086835A1 true WO2017086835A1 (ru) 2017-05-26

Family

ID=58719135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2016/000766 WO2017086835A1 (ru) 2015-11-17 2016-11-11 Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующих заболеваний (варианты)

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2017086835A1 (ru)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2101009C1 (ru) * 1990-10-08 1998-01-10 Шварц Фарма Аг Твердая лекарственная форма для орального применения с замедленным высвобождением активного вещества и способ ее изготовления (варианты)
RU2304426C2 (ru) * 2002-11-26 2007-08-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Жевательная твердая форма и способ введения активных агентов в окклюзивную поверхность зубов
WO2011077239A2 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Lupin Limited Slow release pharmaceutical compositions of iloperidone
RU2471482C1 (ru) * 2011-10-27 2013-01-10 Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" Композиция для лечения рассеянного склероза (варианты)
RU2505286C1 (ru) * 2012-12-29 2014-01-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
WO2014016003A1 (en) * 2012-07-26 2014-01-30 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Use of biotin for the treatment of multiple sclerosis

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2101009C1 (ru) * 1990-10-08 1998-01-10 Шварц Фарма Аг Твердая лекарственная форма для орального применения с замедленным высвобождением активного вещества и способ ее изготовления (варианты)
RU2304426C2 (ru) * 2002-11-26 2007-08-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Жевательная твердая форма и способ введения активных агентов в окклюзивную поверхность зубов
WO2011077239A2 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Lupin Limited Slow release pharmaceutical compositions of iloperidone
RU2471482C1 (ru) * 2011-10-27 2013-01-10 Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" Композиция для лечения рассеянного склероза (варианты)
WO2014016003A1 (en) * 2012-07-26 2014-01-30 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Use of biotin for the treatment of multiple sclerosis
RU2505286C1 (ru) * 2012-12-29 2014-01-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Эмульгатор для фармацевтической продукции", C.L. ??????? ??, 13 November 2013 (2013-11-13), Retrieved from the Internet <URL:http://www.ouyao.ru/articles/ 2013-11-13 /emulsifier> *
????? B.?., ???????????? ?????????? ????????., vol. 2, 2002, pages 335 - 336 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6290974B2 (ja) Ｒ−バクロフェンプロドラッグの持効性放出経口投与形
JP7250006B2 (ja) 高投与量バルベナジン製剤ならびにそれに関連する組成物、方法およびキット
JP6233985B2 (ja) 不眠症の治療用薬剤の遅動型剤形
US9757455B2 (en) Oral therapeutic compound delivery system
AU2007201808B2 (en) A method for alleviating signs and symptoms of spasticity
ES2380747T3 (es) Métodos y medicamentos para administración de ibuprofeno
EA018082B1 (ru) Препаративная форма для лечения гиперактивности при дефиците внимания, фармацевтическая композиция на ее основе и способ лечения гиперактивности при дефиците внимания
BR112020021812A2 (pt) forma de dosagem, método para tratar uma doença, distúrbio, síndrome e/ou afecção em um paciente com necessidade do mesmo, e método para produzir uma forma de dosagem
US20180015080A1 (en) Compositions and methods for treatment in parkinson&#39;s disease patients
KR20070119714A (ko) 리오티로닌의 제어 방출 의약 조성물 및 그의 제조 및 사용방법
CA3016852C (en) A mazindol ir/sr multilayer tablet and its use for the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)
AU2013220464A1 (en) Method for treating intestinal diseases presenting at least one inflammatory component
CA3040027C (en) Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same
WO2017086835A1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующих заболеваний (варианты)
RU2611415C1 (ru) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ В ОТНОШЕНИИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Варианты)
RU2690685C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие алпелисиб
WO2022090977A1 (en) Modified release compositions comprising melatonin
RU2638803C2 (ru) Таблетки биотина с замедленным высвобождением и способ их получения
RU2639488C1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая биотин, и способ ее получения
US10849856B2 (en) Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same
WO2024099971A1 (en) Metformin minitablets
KR20190008840A (ko) 소듐 페닐부티레이트를 포함하는 맛우수한 조성물 및 그의 용도
Hadi Development and evaluation of mini-tablets-filed-capsule system for chronotherapeutic delivery of montelukast

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16866735

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16866735

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1