JPS63132820A

JPS63132820A - 口腔用組成物

Info

Publication number: JPS63132820A
Application number: JP61279497A
Authority: JP
Inventors: Minoru Nakano; 稔中野
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1986-11-22
Filing date: 1986-11-22
Publication date: 1988-06-04
Also published as: EP0273579A2; DE3775911D1; EP0273579A3; US4842846A; EP0273579B1; ATE71284T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（策上五Ｍ涯１１本発明は、スーパーオキシドジスムターゼを含有するこ
とを特徴とする口腔用組成物に関し、歯周疾患特に歯槽
膿漏の予防および治療に有効な口腔用組成物を提供する
ものである。

′末技術および　明が　決しようとする間　点近年、歯
周疾患の罹病率は著しく増大し、歯科医療の現場におい
ては、すでに３０歳代で１０例中３例に歯槽膿漏の徴候
を認めるとも言われる。初期の歯周病変の多くは角度層
の損傷である。歯刷子を使ったときあるいはリンゴを噛
んだとき、歯肉からの出血をみるようになり、また口臭
を伴うことも多い。健康な歯肉はピンク色でひきしまっ
ているのに対し、歯肉の辺縁部は赤みを増し、時には暗
赤色を呈し、歯肉は腫脹するために厚みを増し、指で触
れても出血する。この歯周病変の進行機構の詳細は不明
であるが、病変部に嫌気性細菌の繁殖を生じ、障害がき
らに進むと歯槽膿漏に発展する。歯槽膿漏もまた絶え間
なく進行し、歯周ポケット（盲嚢）の形成、歯の動揺の
増大から、遂には歯の喪失を招くことになる。このよう
な歯周疾患による歯の喪失は高齢になるに従って増加し
、４０歳代でう歯による喪失率を越え、６０歳代でピー
クに達する。すなわち、歯周疾患は、歯の寿命ひいては
健康な生活を著しくおびやかしている。

歯周疾患罹病率の上昇は、自然食品より調理加工された
食品の摂取が多くなった現代の食生活によるところが大
きいと考えられる。その予防には、歯垢の清掃の励行、
歯石の定期的除去、さらには歯肉の刺激、マツサージ等
の重要なことが強調きれているが、その実行は、生活習
慣や生活環境上必ずしも容易ではない。

歯周疾患の予防方法としては、そのほか、各種抗菌剤、
歯垢の原因となるグルカン等を分解する酵素、歯肉の収
斂剤としての電解質等の応用などが報告きれているが、
これらによって十分な予防効果が得られているとはいい
難い。また、これらが歯槽膿漏の治療に使用される場合
もあるが、それはあくまで補助療法にすぎず、歯槽膿漏
を治癒させるという意味での有効な薬剤はまだ見出され
ていない、歯槽膿漏の治療には、もっばら、スケーリン
グ、歯周ポケット掻爬法、歯肉切除手術、歯周液弁手術
、歯肉歯槽粘膜形成手術等の外科的処置が行なわれてい
るのが現状である。

特に超高齢化社会を迎えつつある現在、歯周疾患特に歯
槽膿漏の、非外科的かつ簡便な予防および治療の方法の
開発がきわめて重要な課題である。本発明の目的は、歯
周疾患特に歯槽膿漏の有効かつ簡便な予防および治療の
方法を提供し、歯の寿命の延長を可能にすることにある
。

−ＩしＬＥ邂ｆじ（（犬！慕γＬ玖本発明は、スーパーオキシドジスムターゼを歯肉病変部
に適用することによな、歯周疾患、特に歯槽膿漏が改善
または治癒すること、またスーパーオキシドジスムター
ゼの適用によって歯周疾患の発症を予防できることを発
見して完成きれたものであり、スーパーオキシドジスム
ターゼヲ有効成分として含有することを特徴とする口腔
用組成物に関する。

スーパーオキシドジスムターゼは、動物の各種臓器、植
物、酵母、細菌等に広く分布する公知の酵素であって、
スーパーオキシド（ＯＸ−）を過酸化水素分子と酸素分
子に分解する。分子量約３万〜４万の金属蛋白質であっ
て、　Ｃｕ”−Ｚｎ”。

Ｆ　ｅ”またはＭｎ”を活性中心にもつ３種類の型が知
られている（たとえば、Ｄ、　Ｃ，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏ
ｎ　：５ｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　ａｎｄ　５ｕｐｅｒｏｘ
ｉｄｅ　Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ。

Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、１９７７参照）。スー
パーオキシドジスムターゼは、これまで、ウシ肝臓、赤
血球等、ヒト赤血球もしくは胎盤、大腸菌等からの抽出
、精製、または遺伝子組換え技術による多くの製造方法
が報告されている。そして、スーパーオキシドによる組
織障害に起因すると考えられている変形性関節炎、慢性
関節リウマチ、あるいは放射線障害に対する治療剤とし
ての可能性に注目されてきた。しかしながら、スーパー
オキシドジスムターゼの血中半減期はわずか６分であり
、ヒトにおいて安全かつ有効に実用化し得た例の報告は
なく、もちろん、本発明における歯槽膿漏への適用を示
唆する報告もない。

本発明において使用されるスーパーオキシドジスムター
ゼは、その原料、製造方法によって限定されるものでは
なく、任意の製品を使用可能である。スーパーオキシド
ジスムターゼとしての活性が失われていない限り、その
有効な部分構造または修飾スーパーオキシドジスムター
ゼも本発明の目的で使用することができ、これらは、本
明細書におけるスーパーオキシドジスムターゼの語に包
含される。しかしながら、ヒト以外の動物または菌体か
ら得られたスーパーオキシドジスムターゼの血中への移
行は、本発明の組成物の適用の場合その可能性はきわめ
て小さいとしても、異種蛋白質としてのアレルギーショ
ック、アナフィラキシ−反応発現の危険性が考えられる
ことから、ヒトスーパーオキシドジスムターゼの使用が
好ましい。

本発明の口腔用組成物中におけるスーパーオキシドジス
ムターゼの含有量は、その剤型によって変動する。スー
パーオキシドジスムターゼはきわめて微量で有効で、そ
のまま使用きれる剤型の場合、一般的には約１×１０−
４〜約１重量％（約３×１０−ａ〜約３　Ｘ　１０’″
４モル％）の濃度で使用される。

予防の目的で使用される組成物の場合には、さらに低濃
度で十分である。

スーパーオキシドジスムターゼは、歯肉部に適用される
と、スーパーオキシドを分解して過酸化水素分子を生じ
、この過酸化水素は塩素イオンと反応して次亜塩素酸を
形成するものと考えられる。したがって、本発明の組成
物中に、過酸化水素を除去する目的でカタラーゼを、次
亜塩酸を除去する目的でアミノ酸またはその誘導体１種
または２種以上を添加することもできる。カタラーゼは
任意の市販品を、一般的には本発明組成物中に約１×１
０−４〜約１重量％配合する。アミノ酸またはその誘導
体としては、たとえば、タウリン、グリシン、アスパラ
ギン酸、ヒスチジン、リジン、アシルグルタミン酸を挙
げることができる。特にタウリンが好ましい。その配合
量は、本発明組成物中に通常０．０５〜５重量％である
。

本発明の口腔用組成物は、スーパーオキシドジスムター
ゼを有効成分として薔有し、口腔用組成物に慣用される
任意の剤型とすることができる。

スーパーオキシドジスムターゼの歯周疾患とくに歯槽膿
漏に対する治療効果は、歯肉部または歯周ポケットへの
スーパーオキシドジスムターゼの注射もしくは注入、ま
たは歯肉部をスーパーオキシドジスムターゼ含有溶液で
浸すことにより発現するので、本発明の口腔用組成物は
、注射用もしくは注入用液剤または口中洗浄用液剤とす
ることが好ましい。また、長時間にわたって歯肉部をス
ーパーオキシドジスムターゼと接触きせるために、錠剤
特に歯肉付着性を付与した錠剤またはチューインガムの
剤型とすることも可能である。きらに、歯肉部に塗布ま
たはすり込んで使用できる油性もしくは乳剤性軟膏、ゲ
ル剤等に製剤化された組成物も好ましい、歯槽膿漏の治
療のみならず、とくに予防に適した本発明の口腔用組成
物は歯磨の剤型とした組成物である。この場合、練歯磨
、粉状歯磨または半練歯磨等、従来慣用きれている任意
の歯磨の基剤にスーパーオキシドジスムターゼを含有さ
せることができる。

スーパーオキシドジスムターゼは、一般に熱に対してき
わめて安定であり、その至適ｐＨ！！囲は約７〜９、安
定ｐＨ範囲は約６〜１１である。強酸、強アルカリまた
はきわめて強力なキレート剤の存在下に活性を失うにす
ぎない。したがって、スーパーオキシドジスムターゼを
含有する本発明の口腔用組成物の製造にあたっては、通
常の口腔用組成物に慣用されている非毒性の任意の基剤
を使用し、慣用の製造方法によって製造することができ
る、また、本発明の口腔用組成物には、慣用されている
他の有効成分または補助成分、たとえば、各種酵素、フ
ッ素化合物、殺菌剤、ビタミン剤等を含有させることも
可能である。

本発明の注射用または注入用組成物の製造にあたっては
、メチルセルロース、ソルビトール、血清アルブミン、
防腐剤、矯味剤等を所望により適宜選択して精製水中に
添加し、滅菌して、アンプルまたはバイアル瓶中に充填
する。用時調製の凍結乾燥剤とすることもできる。

本発明の口中洗浄剤を製造するにあたっては、ホウ酸、
ホウ砂、ミョウバン水等の成分を必要に応じて適宜選択
して使用することができる。香料、甘味剤、防腐剤等を
添加してもよい。

本発明の錠剤は、公知の賦形剤、結合剤、賦香剤、着色
剤、滑沢剤、防腐剤および甘味剤を必要に応じて適宜選
択して使用し、公知方法によって製造することができる
。賦形剤としては、たとえば各種セルロースエーテル類
、アクリル酸重合体、デンプン、デキストリン、乳糖、
ソルビトール、リン酸カルシウム等を挙げることができ
る。

結合剤としては、たとえば、デンプン、デキストリン、
ゼラチン、トラガント等が使用される。滑沢剤としては
、たとえばタルク、ステアリン酸およびその塩、ワック
ス等が使用される。さらにポリビニルアルコールを添加
することによって歯肉への付着性を付与することもでき
る。

本発明のチューインガムは、酢酸ビニルエステルポリマ
ー等のガム基剤に、錠剤を製造する場合について前述し
た賦形剤、結合剤、賦香剤、着色剤、防腐剤および甘味
剤を必要に応じて適宜選択して使用し、公知方法によっ
て製造することができる。

本発明の軟膏剤またはゲル剤を製造するにあたっては、
その性状および形態に応じて、基剤および添加剤の種類
が選択きれる。たとえば、水、グリセリン、１．３−ブ
タンジオール、プロピレングリフール、ポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリフール、エタノール、各
種セルロースエーテル、ポリビニルアルコール、カルボ
キシビニルポリマー、セチルアルフーＡｙ、ワセリン、
流動パラフィン等を基剤として使用し、公知方法によっ
て製造することができる。必要に応じてポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等
の界面活性剤を配合することができる。また賦香剤、着
色剤、防腐剤、甘味剤等も添加することができる。

本発明の歯磨を製造するにあたっては、その性状および
形態に応じて、基剤および添加剤の種類が選択される。

たとえば、練歯磨、粉状歯磨および土練歯磨を製造する
場合には、基剤としてリン酸カルシウム、炭酸カルシウ
ム、水酸化アルミニウム、不溶性メタリン酸、ビロリン
酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸およびその塩
、微粉末ポリマー等が、また湿潤剤としてグリセリ、ン
、ソルビット、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール等が、結合剤としてベントナイト、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムドロキシビニルポリマー、
トラガントゴム等が使用きれる．さらに必要に応じて、
アルキルサルフェート、アルキルスルホネート、グリセ
リン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等の界
面活性剤、その他の配合物として香料、甘味剤、着色剤
および防腐剤を添加することができる。

λ１五Ａ１本発明の口腔用組成物を治療の目的で応用する場合は、
歯周疾患のいずれの段階に適用することも可能である．
歯槽膿漏患者について、超音波による簡単な除石後、ス
ーパーオキシドジスムターゼｏ．ｓｘｔｏ−＠〜ＩＸＩ
Ｏー’モル濃度溶液を盲嚢内に満たし、スケーラ−にて
軽く掻爬し、さらに歯刷子に上記スーパーオキシドジス
ムターゼ溶液ヲ浸して劇画、剛固を行なわせ、この問う
がいはさせず、ついで盲嚢内にスーパーオキシドジスム
ターゼ溶液が満たされているような***を暫時維持させ
る処置を１週間に１回、３週間実施した臨床試験では、
２０例中全例に歯槽膿漏の著明な改善が認められた．す
なわち、盲嚢測定器による測定値は、試験前の平均８．
０ｍｍに対して平均２．５ｍｍ（　１　〜５ｍｍ、正常
値１〜２ｍｍ）に低下した。歯銀部の紫〜暗赤色の着色
は、大部分の例で１週後にピンク色に回復し、痛み等の
自覚症状、歯の動揺も消失した。副作用は金側に認めら
れなかった。これまで有効な治療法はほとんどなかった
歯槽膿漏が、重症例を含め、きわめて短期間にきわめて
微量のスーパーオキシドジスムターゼによって改善した
ことはまったく驚くべきことである。予防の目的では、
歯磨の使用が便利である。

実施例次に本発明を以下の実施例によって説明するが、これは
本発明を例示するものであって、いかなる意味でも本発
明を限定するものではない。

実施例１［注入用液剤コ成分（１００ｒｄ中含量）スーパーオキシドジスムターゼ　　　０．００３　ｇメ
チルセルロース　　　　　　　　　３ｇソルビトール　
　　　　　　　　　　１０　　　ｇ精製水　　　　　　
　　　　全容１００ｍ１とする。

精製水中にメチルセルロースを徐々に加えて均一な溶液
とし、これに他の成分を加え、全容を調整したのち、ミ
リポアフィルタ−で濾過して除菌し、バイアル瓶に充填
した。薄く青色に着色した溶液が得られた。

実施例２［注入用液剤］実施例１の注入用液剤に、さらに１００ｆＩＩＱあたり
カタラーゼｏ、　ｏｔ　ｇおよびタウリン１ｇを加えて
、同様に製造した。

実施例３［凍結乾燥剤］スーパーオキシドジスムターゼ０．０１　ｇを０．５％
ヒト血清アルブミンで１００ｍ１ｌ溶液に調整し、１０
ＴｎＱのバイアル瓶に３ｍ１ｌずつ充填して凍結乾燥し
た。

用時１０ｍ１の水を加えて溶液を再生して使用する。

実施例４［錠剤コ成分（１錠中含量）スーパーオキシドジスムターゼ　　　　Ｏ，００１ｍｇ
微結晶セルロース　　　　　　　　　１２０　　　ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１．５■ポリビ
ニルアルコール　　　　　　　３０　　　ｍｇペクチン
　　　　　　　　　　　　　９　　　ｍｇ硬化油　　　
　　　　　　　　　　　３　　　ｍｇ乳糖　　　　　　
　　　　　　　　　１３６．５　　ｍｇ計３００．０　
ｍｇ上記全成分を十分に混合後、打錠機で成型して平面錠剤
とした。この錠剤は歯肉等に対して付着性があるので、
舌下錠のように口内に保持させて使用できる。

実施例５［錠剤］実施例４の錠剤組成に、さらにカタラーゼ０．０１ｍｇ
およびタウリン１０ｍｇを加えて同様に平面錠剤とした
。

実施例６［油性軟膏］成分（１００ｇ中含量）Ａニス−パーオキシドジスムターゼ　　０．００３　ｇ
精製水　　　　　　　　　　　　１．０　　ｇプロピレ
ングリコール　　　　　　１．ＯｇＢ：ポリビニルアル
コール　　　　　　５．０ｇ流動パラフィン　　　　　
　　　４０．０　　ｇ白色ワセリン　　　　　全量１０
０ｇとする。

上記成分Ｂを水浴上で７０〜７５°Ｃに加温溶解し、４
５〜５５℃に冷却後、上記成分Ａを加えて均一になるよ
うに攪拌して油性軟膏を製造した。

実施例７［乳剤性軟膏コ成分（１００ｇ中含量）Ａニス−パーオキシドジスムターゼ　　０．０１　ｇＢ
：ステアリルアルコール　　　　　　５．０ｇ白色ワセ
リン　　　　　　　　　　８．０ｇ流動パラフィン　　
　　　　　　　８．０ｇポリオキシエチレン（２０）ソ
ルビタンモノステアレート　　　　　　　　４．０ｇソルビタ
ンモノステアレート２．０ｇグリセリン脂肪酸エステル　　　　　４．０ｇパラオキ
シ安安息香酸フルル０．０５Ｃ：パラオキシ安息香酸メチル　　　　０．１ｇクエン
酸　　　　　　　　　　　　０．０４　ｇプロピレング
リコール　　　　　　１０．０　ｇ精製水　　　　　　
　　全量１００ｇとする。

上記成分Ｂを合して水浴上で７０〜７５℃に加温溶解し
、これにあらかじめ７０〜７５℃に加温しておいた上記
成分Ｃを加え、攪拌して乳化した。約１５分間攪拌した
汲水で５０℃まで冷却した。この中に、上記成分Ｃの精
製水の一部に溶解しておいた上記成分Ａを加え、攪拌し
て均一にし、乳剤性軟膏を製造した。

実施例８［乳剤性軟膏］実施例７の成分Ａにカタラーゼ０．０１ｇ、成分Ｂにタ
ウリン１ｇを追加し、実施例８と同様に処理して乳剤性
軟膏を製造した。

実施例９［水性ゲル剤］成分（１００ｇ中含量）Ａニス−パーオキシドジスムターゼ　０．００３　ｇタ
ウリン　　　　　　　　　　１．０ｇＢ：カルポキシビ
ニルボリマー　　　１６０ｇＣ：水酸化ナトリウム　　
　　　　適量Ｄ：グリセリン　　　　　　　　ｔｏ、ｏ
　　ｇ。

エタノール　　　　　　　　　　３．０ｇ精製水　　　
　　　　　全量１００ｇとする。

上記成分りに上記成分Ｂを徐々に加えて均一に分散させ
た。これに、精製水に溶かしておいた上記成分Ａを加え
、均一に溶解させた。さらに、精製水に溶かしておいた
上記成分Ｃを加えてｐＨ６，５に調整し、水性ゲル剤を
製造した。

実施例１０［歯磨コ成分（１００ｇ中の含量）Ａニス−パーオキシドジスムターゼ　　０．００１　ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　２．０ｇラウロイル
ザルコシンナトリウム　０．２ｇリン酸水素カルシウム
　　　　　　４０．０　　ｇリン酸マグネシウム　　　
　　　　ｏ、ｓ　　ｇ無水ケイ酸　　　　　　　　　　
２．０ｇＢ：グリセリン　　　　　　　　　ｔｓ、ｏ　
　ｇソルビトール　　　　　　　　　１０．０　　ｇ乳
酸ナトリウム　　　　　　　　　２．０ｇカルボキシメ
チルセルロースパラオキシ安息香酸メチル　　　　０．０５　ｇパラオ
キシ安息香酸エチル　　　　０．０５　ｇ香料　　　　
　　　　　　　　　　適量精製水　　　　　　　　全量
１００ｇとする。

香料を除く上記成分Ｂを混合し、均一に溶解しておいた
。これに上記成分Ａを順次、練合しながら加えていき、
最後に香料を加えて均一にし、歯磨剤を製造した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）スーパーオキシドジスムターゼを含有することを
特徴とする口腔用組成物。
（２）スーパーオキシドジスムターゼがヒトスーパーオ
キシドジスムターゼである特許請求の範囲第１項に記載
の口腔用組成物。
（３）スーパーオキシドジスムターゼの含有量が約１×
１０＾−＾４〜約１重量％である特許請求の範囲第１項
または第２項に記載の口腔用組成物。
（４）スーパーオキシドジスムターゼとともに、カタラ
ーゼを配合する特許請求の範囲第１項から第３項までの
いずれかに記載の口腔用組成物。
（５）カタラーゼの配合量が約１×１０＾−＾４〜約１
重量％である特許請求の範囲第４項に記載の口腔用組成
物。
（６）スーパーオキシドジスムターゼとともに、アミノ
酸またはその誘導体１種または２種以上を配合する特許
請求の範囲第１項から第５項までのいずれかに記載の口
腔用組成物。
（７）アミノ酸またはその誘導体が、タウリン、グリシ
ン、アスパラギン酸、ヒスチジン、リジンまたはアシル
グルタミン酸の１種または２種以上から選ばれる特許請
求の範囲第６項に記載の口腔用組成物。
（８）アミノ酸またはその誘導体の配合量が約０．０５
〜約５重量％である特許請求の範囲第６項記載の口腔用
組成物。
（９）液剤、固形剤、軟膏剤、ゲル剤または歯磨の剤型
とした特許請求の範囲第１項から第８項までのいずれか
に記載の口腔用組成物。
（１０）液剤が注射または注入用液剤である特許請求の
範囲第９項に記載の口腔用組成物。
（１１）液剤が口中洗浄用液剤である特許請求の範囲第
９項に記載の口腔用組成物。
（１２）固形剤が錠剤またはチューインガムである特許
請求の範囲第９項に記載の口腔用組成物。
（１３）錠剤が歯肉付着性錠剤である特許請求の範囲第
１２項に記載の口腔用組成物。
（１４）軟膏剤が油性軟膏または乳剤性軟膏である特許
請求の範囲第９項に記載の口腔用組成物。
（１５）歯磨が練歯磨、粉状歯磨または半練歯磨である
特許請求の範囲第９項に記載の口腔用組成物。