RU2212237C2 - Средство для лечения нейрогенного воспаления - Google Patents

Средство для лечения нейрогенного воспаления Download PDF

Info

Publication number
RU2212237C2
RU2212237C2 RU2000131615/14A RU2000131615A RU2212237C2 RU 2212237 C2 RU2212237 C2 RU 2212237C2 RU 2000131615/14 A RU2000131615/14 A RU 2000131615/14A RU 2000131615 A RU2000131615 A RU 2000131615A RU 2212237 C2 RU2212237 C2 RU 2212237C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
dimethylamino
ethoxy
pyrazole
benzyl
Prior art date
Application number
RU2000131615/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000131615A (ru
Inventor
Рамон МЕРСЕ-ВИДАЛЬ
Хорди ФРИГОЛА-КОНСТАНСА
Original Assignee
Лабораторьос Дель Др.Эстев, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораторьос Дель Др.Эстев, С.А. filed Critical Лабораторьос Дель Др.Эстев, С.А.
Publication of RU2000131615A publication Critical patent/RU2000131615A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2212237C2 publication Critical patent/RU2212237C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Предложено новое средство для лечения нейрогенного воспаления. Средство представляет соединение общей формулы (I) со значениями радикалов, приведенными в формуле, ранее известное как фунгицидное соединение. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения. 3 з.п.ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к применению некоторых производных арил(или гетероарил)азолилкарбинолов общей формулы (I), а также их физиологически приемлемых солей в производстве препаратов, используемых при лечении человека и/или в ветеринарии для обработки нейрогенного воспаления, наблюдаемого при различных патологических процессах, таких как диабет, астма, цистит, гингивит, мигрень, дерматит, ринит, псориаз, воспаления седалищного и поясничного нервов, желудочно-кишечного тракта, глазные воспаления и т.д.
Нейрогенное воспаление наблюдается при различных патологических состояниях и характеризуется вазодилатацией и плазматической экстравазацией в зонах, где могут быть обнаружены немиелинированные волокна. Активация этих волокон приводит к высвобождению из афферентных нервных окончаний медиатора Р и пептида, родственного гену кальцитонина (CGRP), провоцируя тем самым характерные симптомы нейрогенного воспаления [Gyorfi A., et al., J. Clin. Periodontol. 19 (10), 731-736 (1992)]. Вещество Р играет важную роль в качестве основного медиатора индукции нейрогенного воспаления посредством увеличения васкулярной проницаемости благодаря высвобождению гистамина из тучных клеток и взаимодействию с клетками эндотелия [Inoue H., et al. Inflamm. Res. 44, 125-130 (1995); Piotrowkski W. et al., Br. J. Dermatol. 114, 37-46 (1986); Lowman M.A. et al., Br. J. Pharmacol. 95, 121-130 (1988); Fewtrell C. M. et al., J.Ziche M. et al., Microvas. Res. 40, 264-278 (1990)]. Было сообщено, что CGRP может способствовать плазматической экстравазации, индуцированной веществом Р в трахее крысы и, следовательно, играет важную роль в модуляции нейрогенного воспаления дыхательных путей [Brokaw J.J. et al., Lung 170 (2), 85-93 (1992)]. Нейропептиды (среди прочих CGRP и вещество Р) обнаружены в первичных немиелинированных афферентных нейронах в качестве нейромедиаторов [Holzer P. , Neuroscience 24, 739-768 (1988)]. Нейрогенное воспаление с рефлекторной вазодилатацией аксона, плазматической и отечной экстравазацией может быть вызвано с помощью нейропептидов посредством активации первичных афферентных нейронов. Действительно, острые воспалительные реакции, включающие образование отека, вазодилатации и волдырей, индуцируются как ответ на внутрикожную инъекцию нейропептидов [Gamse R. et al., Eur. J. Pharmacol. 114, 61-66 (1985); Fuller R.W. et al., Br. J. Pharmacol. 92, 781-788 (1987)]. Кроме того, нейропептиды обнаружены в очагах поражения при заболеваниях кожи и предполагается, что они играют ключевую роль при кожном воспалении [Farber E.M. et al., J. Am. Acad. Dermatol. 14, 305-311 (1986); Wallengren J. et al., Acta Derm. Venerol. (Stockh.) 66, 23-28 (1986)].
В патентах заявителей ЕР 289380 и ES 9800793 (более поздняя публикация) описаны производные карбинола общей формулы (I)
Figure 00000003

где Аr означает бензольное кольцо или замещенное либо незамещенное тиофеновое кольцо,
R1 означает атом водорода или низшую алкильную группу от C1 до С4;
R2 означает диалкиламиноалкильный или азагетероциклоалкильный радикал,
Het означает азол,
а также их физиологически приемлемые соли.
Заявители описали также различные способы получения энантиомерно чистых соединений общей формулы (I) в РСТ/ЕР96/05596, ES 9701728 (поздняя публикация) и ES 9800793 (поздняя публикация), ЕР 1086682 А2.
В настоящей заявке раскрывается, что соединения общей формулы (I), а также их физиологически приемлемые соли особенно полезны в производстве препаратов, используемых у человека и/или в ветеринарии для лечения или ослабления нейрогенного воспаления, наблюдаемого при различных патологических процессах, таких как диабет, астма, цистит, гингивит, мигрень, дерматит, ринит, псориаз, воспаления седалищного и поясничного нервов, желудочно-кишечного тракта, глазные воспаления и т.д.
Настоящее изобретение относится к применению производного арил(или гетероарил)азолилкарбинолов общей формулы (I)
Figure 00000004

где Аr означает незамещенный фенильный или тиенильный радикал, или возможно замещенный 1-3 идентичными или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома, метильной, трифторметильной и метоксильной групп;
R1 означает атом водорода или низшую алкильную группу C1-C4;
R2 означает диалкил(С1-С4)аминоалкил(С2-С3) или азагетероциклилалкил(С2-С3); и
Het означает пятичленное азотсодержащее гетероциклическое ароматическое кольцо, которое содержит от одного до трех атомов азота, незамещенное или возможно замещенное одним или двумя заместителями, идентичными или различными, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и метильной группы;
или одной из его физиологически приемлемых солей в производстве препарата для лечения нейрогенного воспаления у млекопитающих, включая человека.
Термин "алкильная группа C1-C4" означает радикал с линейной или разветвленной цепью, происходящий от насыщенного углеводорода из 1-4 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
Термин "диалкил(C1-C4)аминоалкил(C2-C3) или азагетероциклилалкил(C2-C3)" означает алкильный радикал из двух или трех атомов углерода, присоединенный к диалкил(C1-C4)амину или к циклическому амину, такой как диметиламиноэтил, диметиламинопропил, диэтиламиноэтил, пиперидинилэтил, морфолинилпропил, пирролидинилалкил и т.д.
Иллюстративные примеры соединений, охватываемых настоящим изобретением, включают:
(±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразол,
(±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразолцитрат,
(+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразол,
(-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразол,
(+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразолцитрат,
(-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразолцитрат,
(±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1H-пиразол,
(±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1H-пиразолцитрат,
(+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1H-пиразол,
(-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1H-пиразол,
(+)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1H-пиразолцитрат,
(-)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1H-пиразолцитрат.
Соединения общей формулы (I) могут быть синтезированы в соответствии с методами, описанными в ЕР 289380, ЕР 1086682 и ES 9800793. Соединения общей формулы (I) имеют стереогенный (хиральный) центр, и изобретение относится к применению чистого энантиомера и к смеси энантиомеров. Энантиомеры могут быть получены некоторыми из методов, описанных заявителями в РСТ/ЕР96/05596, ES 9701538, ES 9701728 или ES 9800793.
Фармацевтические составы, которые содержат соединения общей формулы (I), описаны заявителями в ЕР 289380 и ES 9800793.
В настоящем изобретении активность соединений общей формулы (I) в отношении нейрогенного воспаления продемонстрирована с помощью изучения прямого воздействия этих соединений на нейрогенное воспаление. Это исследование проводили путем определения подавления отека уха у мышей, вызванного капсаицином. Было также определено влияние соединений на спинальное высвобождение вещества Р и CGRP у крыс. Наконец, изучено влияние соединений на спинальное высвобождение CGRP у крыс с полиартритом.
В последующих примерах приведены некоторые особенности объекта изобретения для (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразолцитрата следующей формулы:
Figure 00000005

Примеры, приведенные ниже с целью иллюстрации, описывают некоторые фармакологические испытания и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие область изобретения.
Пример 1
Влияние на отек уха мыши, индуцированный капсаицином
Отек уха мыши, индуцированный капсаицином, описан как связанный особым образом с высвобождением вещества Р [Inoue H. et al., Inflam. Res. 44, 125-130 (1995)]. Сообщено также, что капсаицин, нанесенный на кожу человека, вызывает реакцию, известную как нейрогенное воспаление. Предполагают, что в этой реакции участвуют нейропептиды (вещество Р, CGRP), высвобождаемые из окончаний афферентных волокон С, и гистамин, недавно выделенный из тучных клеток.
Индукция отека уха мыши основана на методе Inoue и др. [Inoue H. et al., Br. J. Pharmacol. 110, 1614-1620 (1993)]. По этому методу капсаицин (250 мкг/5 мкл этанола) наносят как на дорсальную, так и на вентральную поверхности правого уха каждой мыши (самцы линии ICR, 35-45 г). Через 30 минут после нанесения капсаицина животных умерщвляли путем смещения шейных позвонков. Из ткани правого уха с помощью металлического режущего инструмента извлекали диск диаметром 7 мм и определяли вес этих тканевых дисков. Продукт, (±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] бензил}-1-метил-1H-пиразолцитрат, вводили перорально за 1 час до нанесения капсаицина. Результаты, полученные с упомянутым продуктом, суммированы ниже. Противовоспалительная активность упомянутого продукта в данном процессе нейрогенного воспаления является очевидной.
Влияние (±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1-метил-1H-пиразолцитрата на отек уха мыши, индуцированный капсаицином, приведено в табл. 1.
Пример 2
Влияние на спинальное высвобождение вещества Р и CGRP у крыс
Исследование проводили in vivo на крысах при анестезии с галотаном. Исследование состояло во внутриоболочечной перфузии с искусственной спинномозговой жидкостью (ACSF) с перспективой сбора пептидов, высвобождаемых из поверхностных слоев спинного мозга, тогда как исследуемый продукт вводился местно или системно. Использовали метод, описанный Collin E. и сотрудниками (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 349, 387-393, 1994).
Изучали активность (±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразолцитрата, введенного внутриоболочечно в перфузионной жидкости при концентрации 1 мкМ. Как суммировано ниже, (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1 -метил- 1H-пиразолцитрат ингибировал высвобождение как вещества Р (SP), так и CGRP. Системное введение 46 мг/кг внутрибрюшинно (i.p.) (±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1-метил-1H-пиразолцитрата также снижало высвобождение вещества Р и CGRP.
Влияние (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1 -метил- 1H-пиразолцитрата на внутриоболочечное высвобождение вещества Р и CGRP у крыс приведено в табл.2.
Следует отметить, что эффект системного введения (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси] бензил}-1-метил-1H-пиразолцитрата на внутриоболочечное высвобождение вещества Р наблюдался в течение 2 часов, причем в течение всего этого периода времени среднее ингибирование составляло 50%.
Пример 3
Влияние на спинальное высвобождение CGRP у крыс с полиартритом.
Полиартрит вызывали путем внутрикожной инъекции 0,05 мл полного адъюванта Фрейнда (суспензия Mycobacterium butiricum в минеральном масле) на расстоянии около 3 см от кончика хвоста крыс линии Sprague-Dawley (весом 150-175 г). Животных использовали через четыре недели, когда воспаление на лапах и хвосте стало максимальным. Дальнейшие испытания проводили с использованием такой же процедуры внутриоболочечного введения, как описанная в примере 2.
Вводили внутрибрюшинно (±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразолцитрат в дозе 46 мг/кг и контролировали высвобождение CGRP в течение 3 часов. Сравнение с контрольной группой показало, что высвобождение CGRP было намного выше в группе, обработаной (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1-метил-1H-пиразолцитратом. Измерение области под кривой, использованной в качестве оценки высвобождения CGRP в течение 3 часов после обработки, свидетельствовало о 50%-ном ингибировании. Таким образом, ясно, что и у крыс с полиартритом (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси] бензил}-1-метил-1H-пиразолцитрат оказывает значительное влияние на высвобождение CGRP.

Claims (4)

1. Средство для лечения нейрогенного воспаления у млекопитающего, включая человека, отличающееся тем, что представляет собой соединение общей формулы (I)
Figure 00000006

где Аr - фенильный или тиенильный радикал, незамещенный или необязательно замещенный 1-3 идентичными или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила, трифторметила и метокси;
R1 - атом водорода или алкильная группа C1-C4;
R2 - диалкил(С1-С4)аминоалкил(С2-С3) или азагетероциклилалкил(С2-С3); Het - пятичленное азотсодержащее гетероциклическое ароматическое кольцо, которое содержит 1 - 3 атома азота, незамещенное или возможно замещенное одним или двумя заместителями, идентичными или различными, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и метила, при условии, что когда Аr - триенильный радикал, Het является пятичленным азотсодержащим гетероциклическим ароматическим кольцом, содержащим 1 - 3 атома азота, которое не замещено 1 или 2 заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы, содержащей фтор, хлор или бром,
или его физиологически приемлемая соль.
2. Средство по п. 1 соединения общей формулы (I), в которой R1 выбирают из атома водорода или из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила, в качестве средства для лечения нейрогенного воспаления у млекопитающих, включая человека.
3. Средство по п. 1 соединения общей формулы (I), в которой R2 выбирают из группы, состоящей из диметиламиноэтила, диметиламинопропила, диэтиламиноэтила, пиперидилэтила, морфолинилпропила и пирролидинилэтила, в качестве средства для лечения нейрогенного воспаления у млекопитающих, включая человека.
4. Средство по п. 1 соединения общей формулы (I), выбранного из группы, включающей
(±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1-метил-1H-пиразол,
(±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1-метил-1H-пиразолцитрат,
(+)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1-метил-1H-пиразол,
(-)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1-метил-1H-пиразол,
(+)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1-метил-1H-пиразолцитрат,
(-)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1-метил-1H-пиразолцитрат,
(±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1H-пиразол,
(±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1Н-пиразолцитрат,
(+)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1H-пиразол,
(-)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1H-пиразол,
(+)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1H-пиразолцитрат
и
(-)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1H-пиразолцитрат.
RU2000131615/14A 1998-05-18 1999-05-18 Средство для лечения нейрогенного воспаления RU2212237C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP9801021 1998-05-18
ES009801021A ES2137136B1 (es) 1998-05-18 1998-05-18 Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000131615A RU2000131615A (ru) 2002-10-20
RU2212237C2 true RU2212237C2 (ru) 2003-09-20

Family

ID=8303801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000131615/14A RU2212237C2 (ru) 1998-05-18 1999-05-18 Средство для лечения нейрогенного воспаления

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1086682B1 (ru)
JP (1) JP2002515409A (ru)
KR (1) KR100572416B1 (ru)
CN (1) CN1221257C (ru)
AR (1) AR019555A1 (ru)
AT (1) ATE237328T1 (ru)
AU (1) AU759229B2 (ru)
BR (1) BR9910587A (ru)
CA (1) CA2332711A1 (ru)
CZ (1) CZ291593B6 (ru)
DE (1) DE69906969T2 (ru)
DK (1) DK1086682T3 (ru)
ES (2) ES2137136B1 (ru)
HU (1) HUP0102112A3 (ru)
IL (2) IL139744A0 (ru)
NO (1) NO20005837L (ru)
NZ (1) NZ508316A (ru)
PL (1) PL344742A1 (ru)
PT (1) PT1086682E (ru)
RU (1) RU2212237C2 (ru)
TR (1) TR200003434T2 (ru)
TW (1) TW570796B (ru)
WO (1) WO1999059524A2 (ru)
ZA (1) ZA200006732B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2150353B1 (es) * 1998-04-15 2001-07-01 Esteve Labor Dr Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2174756B2 (es) * 2001-04-06 2003-11-16 Esteve Labor Dr Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
ES2180449B1 (es) * 2001-07-06 2004-01-16 Esteve Labor Dr Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
CN1674919A (zh) * 2002-08-12 2005-09-28 比克尔·斯韦恩森 Cgrp拮抗剂化合物在治疗牛皮癣中的应用
WO2006010627A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols
EP1632227A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols (in particular cizolirtin citrate) for the treatment of opioid addiction
EP1820502A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2613720B1 (fr) * 1987-04-10 1990-01-19 Esteve Labor Dr Derives d'aryl-heteroaryl carbinols avec activite analgesique
FR2681322B1 (fr) * 1991-09-12 1993-12-17 Laboratorios Dr Esteve Sa Derives d'aryl-heteroaryl-{n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-n-methyl-3-aminopropoxy}-methane leur preparation et leur application en tant que medicaments .
ES2150353B1 (es) * 1998-04-15 2001-07-01 Esteve Labor Dr Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология. - М.: Медицина, 1996, с.384-388, 163-170. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE69906969D1 (de) 2003-05-22
CN1221257C (zh) 2005-10-05
ZA200006732B (en) 2002-08-16
AR019555A1 (es) 2002-02-27
AU759229B2 (en) 2003-04-10
IL139744A (en) 2007-08-19
ATE237328T1 (de) 2003-05-15
JP2002515409A (ja) 2002-05-28
CN1306424A (zh) 2001-08-01
PL344742A1 (en) 2001-11-19
KR20010034868A (ko) 2001-04-25
ES2137136B1 (es) 2000-07-01
DE69906969T2 (de) 2003-12-11
HUP0102112A2 (hu) 2002-03-28
TR200003434T2 (tr) 2001-04-20
NZ508316A (en) 2002-02-01
ES2196800T3 (es) 2003-12-16
EP1086682A2 (en) 2001-03-28
DK1086682T3 (da) 2003-06-23
KR100572416B1 (ko) 2006-04-18
IL139744A0 (en) 2002-03-10
BR9910587A (pt) 2001-01-30
CZ291593B6 (cs) 2003-04-16
PT1086682E (pt) 2003-07-31
ES2137136A1 (es) 1999-12-01
NO20005837L (no) 2001-01-08
EP1086682B1 (en) 2003-04-16
CZ20004282A3 (en) 2001-05-16
WO1999059524A2 (es) 1999-11-25
AU3711899A (en) 1999-12-06
TW570796B (en) 2004-01-11
NO20005837D0 (no) 2000-11-17
CA2332711A1 (en) 1999-11-25
HUP0102112A3 (en) 2002-06-28
WO1999059524A3 (es) 2000-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2004536807A (ja) 緑内障ｖの治療方法
JP2002526408A (ja) 疼痛および不安の処置のためのｍｇｌｕｒ５アンタゴニスト
JP2002053566A (ja) チアゾール化合物及びその医薬用途
RU2212237C2 (ru) Средство для лечения нейрогенного воспаления
WO2008019106A1 (en) Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension using a combination of a calcium channel blocker and a phosphodiesterase inhibitor
US20140011797A1 (en) Use of immunosuppressant compounds in a new indication
JP2013544831A (ja) スフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体モジュレーターとしての新規アゼチジン誘導体
JP2002544162A (ja) アリールアミジン、かかる化合物を含有する組成物および使用方法
JP2003503482A (ja) 環化アミノ酸誘導体
IL115530A (en) Use of certain indole compounds in the preparation of medicines for the treatment of skin diseases and other diseases
AU2008304657B2 (en) Indole compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor biological activity
JP2007523926A (ja) 心房収縮性の選択的増加及び心不全の治療のためのＫｖ１．５遮断剤
KR20020063254A (ko) 신경계 장해의 치료 및/또는 예방약
EP2646028B1 (en) Novel alkene derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators
RU2229885C2 (ru) Средство для лечения нарушения функции эрекции
JP2003503476A (ja) 環化アミド誘導体
WO2014061827A1 (en) Treatment of pulmonary fibrosis using an inhibitor of cbp/catenin
MXPA00011377A (en) Utilization of aryl(or heteroaryl)azolylcarbinol derivatives in the preparation of a medicament for the treatment of neurogenic inflammation
EP1071427B1 (en) Intermittent claudication therapeutic drugs comprising pyrroloazepines
JP2010515726A (ja) 心血管障害治療のための１，３−ジヒドロイミダゾール類
JP2003514799A5 (ru)
US8143291B2 (en) Indole compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor biological activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080519