RU2207853C1 - Pharmaceutical solid composition eliciting anti- arrhythmic activity and method for its preparing - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to pharmaceutical composition comprising potassium asparaginate and magnesium asparaginate as active compounds and lactose, starch, magnesium stearate and talc as accessory inert substances taken in the amount 32.4-32.8% of mass of indicated active compounds. Pharmaceutical solid composition with antiarrhythmic activity is prepared by granulation method. Preferably, the composition is made as a tablet. Novel composition and method provide preparing quality tablets in the correspondence with requirements of The State Pharmacopoeia by indices of strength, solubility and decomposition of tablets. EFFECT: valuable medicinal and pharmaceutical properties of composition. 4 cl

Description

Изобретение относится к медицине, более точно к фармации, и может быть использовано для приготовления фармацевтической твердой композиции, активным соединением которой является аспарагинат. The invention relates to medicine, more specifically to pharmacy, and can be used to prepare a pharmaceutical solid composition, the active compound of which is asparaginate.

Предполагают, что аспарагинат является переносчиком ионов калия и магния и способствует их проникновению во внутриклеточное пространство. Поступая в клетки, аспарагинат включается в процессы метаболизма, улучшает кровообращение и обменные процессы в сердечной мышце. Ион магния способствует проявлению терапевтического эффекта препарата. It is believed that asparaginate is a carrier of potassium and magnesium ions and facilitates their penetration into the intracellular space. Entering the cells, asparaginate is included in the metabolic processes, improves blood circulation and metabolic processes in the heart muscle. Magnesium ion contributes to the manifestation of the therapeutic effect of the drug.

Лекарственное средство чаще всего вводят в желудочный тракт через рот (реros). Достоинством этого пути является удобство применения, так как не требуется помощь медицинского персонала, а также сравнительная безопасность и отсутствие осложнений, характерных для парентерального введения. The drug is most often injected into the gastric tract through the mouth (рros). The advantage of this path is ease of use, since the help of medical personnel is not required, as well as the comparative safety and absence of complications characteristic of parenteral administration.

При пероральном введении лекарственное средство должно пройти через ряд биологических мембран клеток (слизистой оболочки желудка, печени и т.д.) и только часть его попадает в системный кровоток. Действие препарата во многом зависит от того, насколько велика эта часть. Этот показатель характеризует биодоступность лекарственного средства. При этом на биодоступность лекарственного средства влияют не только путь введения препарата, но и биофармацевтические факторы (лекарственная форма, ее состав, особенности технологии производства препарата). When administered orally, the drug must pass through a number of biological cell membranes (gastric mucosa, liver, etc.) and only part of it enters the systemic circulation. The effect of the drug largely depends on how large this part is. This indicator characterizes the bioavailability of the drug. At the same time, not only the route of administration of the drug, but also biopharmaceutical factors (dosage form, its composition, features of the production technology of the drug) affect the bioavailability of the drug.

В основном твердые лекарственные формы для перорального введения состоят из одного или нескольких фармацевтически активных соединений и вспомогательных инертных веществ, к которым относятся растворители. наполнители, разбавители, консерванты и стабилизаторы, связующие и скользящие вещества, которые в значительной степени определяют скорость высвобождения фармацевтически активных соединений, скорость и полноту его всасывания, а также стабильность и прочность лекарственной формы. In general, solid dosage forms for oral administration consist of one or more pharmaceutically active compounds and excipients of inert substances, which include solvents. fillers, diluents, preservatives and stabilizers, binders and glidants, which significantly determine the rate of release of pharmaceutically active compounds, the speed and completeness of its absorption, as well as the stability and strength of the dosage form.

Известен препарат "Панангин", содержащий калия аспарагинат и магния аспарагинат, выпускаемые в виде драже и в ампулах (Машковский М.Д. Лекарственные средства, Пособие для врачей. 14-е издание, переработанное, исправленное и дополненное. Москва: Новая волна., 2000 г., т. 2, с. 149). Known drug "Panangin" containing potassium asparaginate and magnesium asparaginate, produced in the form of tablets and ampoules (Mashkovsky M.D. Medicines, Manual for doctors. 14th edition, revised, revised and supplemented. Moscow: New wave., 2000, v. 2, p. 149).

Известен отечественный препарат "Аспаркам", содержащий по 0,175 г калия аспарагината и магния аспарагината, выпускаемый в виде таблеток (Машковский М. Д Лекарственные средства. Пособие для врачей. 14-е издание, переработанное, исправленное и дополненное. Москва: Новая волна, 2000 г., т. 2, с. 149). Famous is the domestic drug Asparkam, containing 0.175 g of potassium asparaginate and magnesium asparaginate, available in the form of tablets (Mashkovsky M. D Medicines. A manual for doctors. 14th edition, revised, revised and supplemented. Moscow: New Wave, 2000 city, v. 2, p. 149).

Известна твердая лекарственная форма (фармацевтическая твердая композиция) "Аспаркам", содержащая калия аспарагинат 0,175 г и магния аспарагинат 0,175 г. Препарат "Аспаркам", выбранный в качестве прототипа, производит ОАО "Уралбиофарм", г. Екатеринбург. Форма выпускаемого препарата выполнена в виде таблеток. Known solid dosage form (pharmaceutical solid composition) "Asparkam" containing potassium asparaginate 0.175 g and magnesium asparaginate 0.175 g. The drug "Asparkam", selected as a prototype, is produced by OJSC "Uralbiofarm", Ekaterinburg. The form of the drug is made in the form of tablets.

Проанализировать известные твердые лекарственные формы не представляется возможным, так как сведений о фармацевтическом составе в патентной и научно-технической литературе не обнаружено. It is not possible to analyze the known solid dosage forms, since no information on the pharmaceutical composition was found in the patent and scientific literature.

Известен способ получения таблеток "Аспаркам" путем прессования готовой таблеточной массы (ТУ 84-08628424-686-97), производимой НПО "Прогресс", г. Дзержинск. Готовая таблеточная масса обладает рядом недостатков, так как имеет большой разброс но гранулометричсскому составу и как следствие проблемы по формируемости и средней массе таблеток. При этом таблетки получались хрупкие, истирающиеся при фасовке, разрушающиеся в упаковке при хранении. A known method of producing tablets "Asparkam" by pressing the finished tablet mass (TU 84-08628424-686-97), produced by NPO "Progress", Dzerzhinsk. The finished tablet mass has a number of disadvantages, since it has a large scatter in the granulometric composition and, as a consequence, problems with the formability and average weight of the tablets. In this case, the tablets turned out to be brittle, abrasive during packaging, and destroyed in the packaging during storage.

Наиболее распространенными способами получения таблеток являются три технологические схемы: с влажным гранулированием, сухим гранулированием и прямым прессованием (Технология лекарственных форм./Под редакцией Ивановой Л.А. Медицина, 1991, т. 2, с. 142). The most common ways to obtain tablets are three technological schemes: with wet granulation, dry granulation and direct compression (Technology of dosage forms / Edited by Ivanova L.A. Medicine, 1991, v. 2, p. 142).

Наиболее близким но технической сущности к предлагаемому объекту является способ с влажным гранулированием, включающий следующие этапы: смешение компонентов, увлажнение, гранулирование, сушку, опудриваиис, таблетирование, который выбран в качестве прототипа. The closest but technical essence to the proposed object is a method with wet granulation, which includes the following steps: mixing the components, moisturizing, granulating, drying, dusting, tabletting, which is selected as a prototype.

Задачей заявляемого технического решения является создание фармацевтической твердой композиции, обладающей антиаритмической активностью, содержащей в качестве активного соединения калия и магния аспарагинат, которая удовлетворяла бы всем требованиям стандарта на фармацевтическое средство. The objective of the proposed technical solution is the creation of a pharmaceutical solid composition having antiarrhythmic activity, containing as an active compound of potassium and magnesium asparaginate, which would satisfy all the requirements of the standard for a pharmaceutical agent.

Решение поставленной задачи и преимущества заявляемого изобретения вытекают из последующего подробного описания фармацевтической твердой композиции на основе аспарагината, способа получения твердой лекарственной формы из солей калия и магния аспарагината и конкретных примеров ее изготовления. The solution of the problem and the advantages of the claimed invention arise from the following detailed description of a pharmaceutical solid composition based on asparaginate, a method for producing a solid dosage form from potassium and magnesium salts of asparaginate, and specific examples of its manufacture.

Поставленная задача решается за счет того, что фармацевтическая твердая композиция обладающая антиаритмической активностью, содержащая в качестве активного соединения калия и магния аспарагинат и вспомогательные инертные вещества, согласно изобретению в качестве вспомогательных инертных веществ она содержит лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк, взятых в количестве 32,4-32,8% от массы активного соединения, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Магния аспарагинат - 33,6-33,8
Калия аспарагинат - 33,6-33,8
Лактоза - 10,0-20,0
Крахмал - 8,0-15,0
Стеарат магния - 0,5-1,0
Тальк - 0,5-3,0
Кроме того, поставленная задача решается за счет того, что в способе получения фармацевтической твердой композиции, обладающей антиаритмической активностью, содержащей в качестве активного соединения калия и магния аспарагинат и вспомогательные инертные вещества, включающий подготовку сырья, получение массы для таблетирования, таблетирование, согласно изобретению получение массы для таблетирования осуществляют последовательно смешением магния аспарагината с лактозой и крахмалом, увлажнением этой смеси увлажнителем, преимущественно 10-15%-ным раствором крахмального клейстера при массовом отношении увлажнителя к увлажняемой массе 20,7:79,3, влажной грануляцией, сушкой, сухой грануляцией и опудриванием таблеточной массы смесью, содержащей калия аспарагинат, крахмал, стеарат магния и тальк.The problem is solved due to the fact that the pharmaceutical solid composition having antiarrhythmic activity, containing as an active compound potassium and magnesium, asparaginate and auxiliary inert substances, according to the invention, it contains lactose, starch, magnesium stearate, talc, taken in amounts 32.4-32.8% by weight of the active compound, in the following ratio of components, wt.%:
Magnesium Asparaginate - 33.6-33.8
Potassium Asparaginate - 33.6-33.8
Lactose - 10.0-20.0
Starch - 8.0-15.0
Magnesium Stearate - 0.5-1.0
Talc - 0.5-3.0
In addition, the problem is solved due to the fact that in the method for producing a pharmaceutical solid composition having antiarrhythmic activity, containing as an active compound of potassium and magnesium asparaginate and auxiliary inert substances, including the preparation of raw materials, obtaining the mass for tableting, tableting, according to the invention, obtaining tabletting masses are carried out sequentially by mixing magnesium asparaginate with lactose and starch, moistening this mixture with a humidifier, mainly but with a 10-15% starch paste solution with a mass ratio of humidifier to moistened mass of 20.7: 79.3, wet granulation, drying, dry granulation and dusting of the tablet mass with a mixture containing potassium asparaginate, starch, magnesium stearate and talc.

Для решения поставленной задачи в способе согласно изобретению в процессе получения массы для таблетирования расходуют сухой крахмал в следующих количествах, мас.%:
- при смешении 50,3-52,0%;
- при приготовлении 10-15%-ного раствора крахмального клейстера 14,7-9,8;
- при опудривании 35-38,2%.To solve the problem in the method according to the invention, in the process of obtaining the mass for tabletting, dry starch is consumed in the following amounts, wt.%:
- when mixed, 50.3-52.0%;
- in the preparation of a 10-15% starch paste solution of 14.7-9.8;
- when dusting 35-38.2%.

Поставленная задача также решается за счет того, что в способе согласно изобретению фармацевтическая твердая композиция выполнена в форме таблетки. The problem is also solved due to the fact that in the method according to the invention, the pharmaceutical solid composition is made in the form of tablets.

Заявляемая фармацевтическая твердая композиция является препаратом коронаролитического и антигипоксического действия и может быть использована при лечении гипокалиемии. В качестве вспомогательной терапии заявляемая фармацевтическая твердая композиция может быть использована при стенокардии, инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, нарушениях ритма сердца. The inventive pharmaceutical solid composition is a preparation of coronarolytic and antihypoxic action and can be used in the treatment of hypokalemia. As an adjunct therapy, the claimed pharmaceutical solid composition can be used for angina pectoris, myocardial infarction, heart failure, heart rhythm disturbances.

Активными соединениями в заявляемой фармацевтической твердой композиции являются калия аспарагинат и магния аспарагинат. The active compounds in the claimed pharmaceutical solid composition are potassium asparaginate and magnesium asparaginate.

Свойства и качества готовой лекарственной формы - таблетки в большой степени зависит от вспомогательных инертных веществ, поэтому в дополнение к активному соединению предлагаемая фармацевтическая твердая композиция, которая в качестве вспомогательных инертных веществ содержит лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк. При этом состав и количество вспомогательных инертных веществ являются оптимальными и выявлены экспериментально. The properties and qualities of the finished dosage form - tablets, to a large extent depend on auxiliary inert substances, therefore, in addition to the active compound, the proposed pharmaceutical solid composition, which contains lactose, starch, magnesium stearate, talc as auxiliary inert substances. Moreover, the composition and amount of auxiliary inert substances are optimal and are experimentally identified.

Кроме того, предлагаемое соотношение активного соединения и вспомогательных инертных веществ также является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает получение качественных таблеток с высоким терапевтическим действием активного соединения, которые соответствуют требованиям Государственной фармакопее XI по прочности, растворяемости, распадаемости и т.д. In addition, the proposed ratio of the active compound and auxiliary inert substances is also optimal, found experimentally and provides high-quality tablets with high therapeutic effect of the active compound, which meet the requirements of the State Pharmacopoeia XI for strength, solubility, disintegration, etc.

Несоблюдение предела соотношения одного из компонентов композиции при соблюдении заявляемых пределов соотношений всех остальных компонентов композиции не позволяет достичь положительного эффекта. Failure to comply with the limit ratio of one of the components of the composition while observing the claimed limits of the ratios of all other components of the composition does not allow to achieve a positive effect.

Заявляемая фармацевтическая твердая композиция структурно представляет собой спрессованные между собой гранулы размером преимущественно 0,6-1,5 мм; полученные следующим образом: магния аспарагинат - активный компонент, смешивают с лактозой и крахмалом в качестве наполнителей в количестве 50,3% от массы всего крахмала, присутствующего в заявляемой композиции. В качестве увлажнителя используют 10-15%-ный раствор крахмального клейстера (14,7 мас.% сухого крахмала). Гранулы опудрены смесью, которая содержит второй активный компонент - калия аспарагинат, стеарат магния, тальк, крахмал, взятый в основном в количестве 35% от массы всего крахмала, присутствующего в заявляемой композиции. The inventive pharmaceutical solid composition is structurally constituted of granules compressed between each other with a size of mainly 0.6-1.5 mm; obtained as follows: magnesium asparaginate - the active component, mixed with lactose and starch as fillers in an amount of 50.3% by weight of all starch present in the inventive composition. As a humidifier use a 10-15% solution of starch paste (14.7 wt.% Dry starch). The granules are dusted with a mixture that contains the second active component - potassium asparaginate, magnesium stearate, talc, starch, taken mainly in the amount of 35% by weight of the total starch present in the claimed composition.

Полученные гранулы спрессованы между собой с образованием фармацевтической твердой композиции, имеющей вид таблетки. The obtained granules are pressed together to form a pharmaceutical solid composition having the form of a tablet.

Введение магния аспарагината внутрь гранул, а калия аспарагината на стадии опудривания позволяет исключить появление "мраморности" таблеток как при изготовлении, так и в процессе хранения, т.е. отвечать требованиям ФС. The introduction of magnesium asparaginate inside the granules, and potassium asparaginate at the dusting stage eliminates the appearance of “marbling” of the tablets both during manufacture and during storage, i.e. meet the requirements of the FS.

Заявляемая композиция включает наполнители, которые облегчают прессование порошковых материалов и придают таблеткам прочность. В качестве таких наполнителей в заявляемой композиции используют комбинацию из лактозы и крахмала. Лактоза представляет собой дисахарид, пригодный для прессования, в частности с точки зрения сыпучести предпочтительна безводная лактоза, хотя можно применять водную быстросыпучую лактозу. Присутствие в заявляемой композиции указанного количества лактозы в значительной степени определяет скорость гранулообразования, а введение в состав гранул крахмала, предпочтительно кукурузного, в значительной степени увеличивает скорость высвобождения активных соединений. The inventive composition includes fillers that facilitate the pressing of powder materials and give tablets strength. As such fillers in the inventive composition, a combination of lactose and starch is used. Lactose is a compressible disaccharide, in particular anhydrous lactose is preferred from the viewpoint of flowability, although aqueous, quick-flowing lactose can be used. The presence of the indicated amount of lactose in the claimed composition to a large extent determines the rate of granulation, and the introduction of starch, preferably corn, into the granule composition significantly increases the release rate of the active compounds.

Уменьшение лактозы (менее 10% от массы таблетки) приводит к ухудшению процесса гранулообразования. так как снижается сыпучесть таблетируемой массы. Увеличение лактозы (более 20% от массы таблетки) приводит к снижению скорости высвобождения активного соединения и, следовательно, уменьшается биодоступность. A decrease in lactose (less than 10% by weight of the tablet) leads to a deterioration in the process of granulation. since the flowability of the tableted mass decreases. An increase in lactose (more than 20% by weight of the tablet) leads to a decrease in the release rate of the active compound and, therefore, bioavailability decreases.

Присутствие в заявляемой композиции указанного количества крахмала в значительной степени определяет скорость высвобождения (скорость ускорения дезинтеграции таблетки после проглатывания для обеспечения быстрого высвобождения активного соединения), скорость и полноту всасывания активного соединения (биодоступность), а также ее стабильность. Кроме того, крахмал обеспечивает условия для проникновения жидкости (воды и/или пищеварительных соков) в фармацевтическую твердую композицию. Уменьшение крахмала (менее 8,0% от массы таблетки) приводит к увеличению времени распадаемости таблеток, а увеличение крахмала (более 15,0% от массы таблетки) - к уменьшению прочности, стабильности и увеличению истираемости таблеток. The presence of the indicated amount of starch in the claimed composition largely determines the rate of release (the rate of acceleration of the disintegration of the tablet after swallowing to ensure the rapid release of the active compound), the speed and completeness of absorption of the active compound (bioavailability), as well as its stability. In addition, starch provides the conditions for the penetration of liquid (water and / or digestive juices) into the pharmaceutical solid composition. A decrease in starch (less than 8.0% by weight of the tablet) leads to an increase in the disintegration time of the tablets, and an increase in starch (more than 15.0% by weight of the tablet) leads to a decrease in the strength, stability and increase of the abrasion of the tablets.

В качестве скользящих веществ в заявляемой композиции используют вспомогательные инертные вещества, которые улучшают процесс формирования твердой фармацевтической композиции, снижают трение между частицами внутри таблетки, снижая силы реакции, появляющиеся на стенках матрицы. В предлагаемой композиции в качестве скользящих веществ применяют крахмал, стеарат магния и тальк. Включение этих веществ в заявляемую композицию усиливают скольжение и обеспечивают равномерное заполнение пространства в матрице, получая при этом таблетки с постоянным весом. As sliding substances in the inventive composition, auxiliary inert substances are used that improve the process of forming a solid pharmaceutical composition, reduce friction between particles inside the tablet, and reduce the reaction forces that appear on the walls of the matrix. In the proposed composition as a moving substance used starch, magnesium stearate and talc. The inclusion of these substances in the claimed composition enhance the slip and provide uniform filling of the space in the matrix, while receiving tablets with constant weight.

Присутствие в заявляемой композиции стеарата магния обеспечивает эффект скольжения, необходимый на стадии прессования, так как именно достижение эффекта скольжения обуславливает однородность механических и физических свойств в объеме лекарственной формы, способствуя при этом образованию гладкой поверхности таблетки. Однако поскольку стеарат магния затрудняет проникновение пищеварительных жидкостей в пористую структуру лекарственной формы и ухудшает ее распадаемость, гранулы заявляемой композиции опудрены смесью стеарата магния, взятого в количестве не более 1 мас.ч. крахмала, взятого в количестве 11,4% от общей массы содержащегося крахмала, и талька, взятого в количестве не более 3 мас.ч. The presence of magnesium stearate in the claimed composition provides the sliding effect required at the pressing stage, since it is the achievement of the sliding effect that determines the uniformity of mechanical and physical properties in the volume of the dosage form, thereby contributing to the formation of a smooth tablet surface. However, since magnesium stearate impedes the penetration of digestive fluids into the porous structure of the dosage form and worsens its disintegration, the granules of the claimed composition are dusted with a mixture of magnesium stearate, taken in an amount of not more than 1 wt.h. starch taken in an amount of 11.4% of the total mass of starch contained, and talc taken in an amount of not more than 3 parts by weight

Кроме того, тальк обеспечивает не только эффект скольжения, но и придает готовым таблеткам блеск. In addition, talcum powder provides not only a sliding effect, but also gives the finished tablets shine.

При этом уменьшение стеарата магния (менее 0,5% от массы таблетки) и талька (менее 0,5% от массы таблетки) приводит к нетехнологичности процесса таблетирования, т. е. к ухудшению скользящих свойств гранулянта в процессе таблетирования, а увеличение количества смазывающих веществ: стеарата магния (более 1,0% от массы таблетки) н талька (более 3,0% от массы таблетки) не приводят к значительному улучшению технологических характеристик массы для таблетирования и, кроме того, запрещено требованиями Государственной фармакопеи XI, выпуск 2. At the same time, a decrease in magnesium stearate (less than 0.5% by weight of the tablet) and talc (less than 0.5% by weight of the tablet) leads to a low-tech tableting process, i.e., to a deterioration in the sliding properties of the granulate during tabletting, and an increase in the number of lubricating substances: magnesium stearate (more than 1.0% by weight of the tablet) and talc (more than 3.0% by weight of the tablet) do not lead to a significant improvement in the technological characteristics of the mass for tabletting and, in addition, is prohibited by the requirements of the State Pharmacopoeia XI, issue 2.

Как видно из вышеизложенного, только предложенные интервалы соотношений компонентов являются оптимальными и позволяют получить нетоксичное лекарственное средство в виде таблетки, отвечающее требованиям нормативно-технической документации по всем показателям. As can be seen from the foregoing, only the proposed intervals of the proportions of the components are optimal and allow you to get a non-toxic drug in the form of tablets that meets the requirements of normative and technical documentation for all indicators.

Новым в предлагаемом способе является то, что получение массы для таблетирования осуществляют последовательно смешением активного компонента магния аспарагината с лактозой и крахмалом, увлажнением этой смеси 10-15%-ным раствором крахмального клейстера, влажной грануляцией, сушкой, сухой грануляцией и опудриванием таблеточной массы смесью, содержащей второй активный компонент калия аспарагинат, крахмал, стеарат магния и тальк. New in the proposed method is that the mass for tabletting is carried out sequentially by mixing the active component of magnesium asparaginate with lactose and starch, moistening this mixture with a 10-15% starch paste solution, wet granulation, drying, dry granulation and dusting the tablet mass with a mixture, containing the second active component of potassium, asparaginate, starch, magnesium stearate and talc.

Указанная концентрация крахмала в клейстере имеет существенное значение. Увеличение концентрации приводит к увеличению вязкости раствора и к угрозе непромеса увлажнителя в увлажняемой массе и, следовательно, к появлению пятен па поверхности таблеток. Уменьшение концентрации нецелесообразно, поскольку клейстер теряет вяжущие свойства, что ухудшает последующую грануляцию и прочность гранул. The indicated concentration of starch in the paste is essential. An increase in the concentration leads to an increase in the viscosity of the solution and to the threat of neprosom of the humidifier in the moistened mass and, consequently, to the appearance of spots on the surface of the tablets. The decrease in concentration is impractical because the paste loses its astringent properties, which impairs subsequent granulation and the strength of the granules.

Использование при получении гранулята увлажнителя при заявляемом соотношении увлажнителя и увлажняемой массы обеспечивает хорошую адгезию активного соединения и вспомогательных инертных веществ, что способствует существенному повышению прочности таблетки и тем самым уменьшает их отбраковку в процессе фасовки. The use of a humidifier upon receipt of the granulate at the claimed ratio of humidifier and moistened mass provides good adhesion of the active compound and auxiliary inert substances, which contributes to a significant increase in tablet strength and thereby reduces their rejection during packaging.

Введение активного компонента калия аспарагината в состав опудривающей смеси позволяет исключить влияния на него влаги крахмального клейстера на стадии увлажнения и температуры на стадии последующей сушки влажного гранулята, что увеличивает стабильность калия аспарагината. The introduction of the active component of potassium asparaginate in the composition of the dusting mixture eliminates the influence of moisture of starch paste on it at the stage of wetting and temperature at the stage of subsequent drying of the wet granulate, which increases the stability of potassium asparaginate.

Таким образом, сочетание названных особенностей в заявляемой композиции позволило добиться ее распадаемости при приеме внутрь за 7-10 минут. Растворимость заявляемой композиции значительно возросла и как следствие этого улучшилась биодоступность активного соединения. Опытным путем было установлено, что за 30 минут в раствор переходит 90-100% аспарагинатов, содержащихся в таблетке. Thus, the combination of these features in the claimed composition made it possible to achieve its disintegration when taken orally in 7-10 minutes. The solubility of the claimed composition has increased significantly and as a result, the bioavailability of the active compound has improved. Empirically, it was found that in 30 minutes 90-100% of the asparaginates contained in the tablet pass into the solution.

При этом заявляемая композиция обладает хорошей механической прочностью - не разрушается при нагрузке, достигающей 4 кг. In this case, the claimed composition has good mechanical strength - does not collapse under a load reaching 4 kg.

Заявляемое техническое решение и способ его выполнения имеют отличия от прототипа, следовательно, соответствуют критерию "новизна", не следуют явным образом из изученного уровня техники, то есть имеют изобретательский уровень. The claimed technical solution and the method of its implementation have differences from the prototype, therefore, meet the criterion of "novelty", do not follow explicitly from the studied prior art, that is, they have an inventive step.

Заявляемое техническое решение может быть получено и использовано в промышленности, следовательно, соответствует критерию "промышленная применимость". The claimed technical solution can be obtained and used in industry, therefore, meets the criterion of "industrial applicability".

Пример конкретного выполнения. An example of a specific implementation.

Приготовление фармацевтической твердой композиции на основе аспарагината осуществляют путем подготовки сырья, приготовления увлажнителя, смешивания, увлажнения, влажного гранулирования, сушки гранулянта, сухого гранулирования и опудривания с последующим таблетированием. The preparation of a pharmaceutical solid composition based on asparaginate is carried out by preparing raw materials, preparing a humidifier, mixing, moistening, wet granulation, drying the granulate, dry granulation and dusting, followed by tableting.

1. Подготовка сырья. Просеивают магния аспарагинат, калия аспарагинат, лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк и сушат крахмал 0,05 кг (5% от массы таблетки) до 5% влажности, используемый для опудривания. 1. Preparation of raw materials. The magnesium asparaginate, potassium asparaginate, lactose, starch, magnesium stearate, talc are sieved and dried starch 0.05 kg (5% by weight of the tablet) to 5% moisture, used for dusting.

2. Приготовление увлажнителя. Готовят 15%-ный раствор крахмального клейстера. На весах взвешивают кукурузный крахмал в количестве 0,021 кг, добавляют воду 0,05 л и полученную суспензию вливают в 0,07 л кипящей воды. 2. Preparation of the humidifier. A 15% starch paste solution is prepared. On the scales, corn starch is weighed in an amount of 0.021 kg, 0.05 L water is added and the resulting suspension is poured into 0.07 L boiling water.

3. Смешивание. На весах взвешивают 0,352 кг магния аспарагинат, 0,082 кг крахмала (18% влажности) и 0,115 кг лактозы. В смеситель загружают взвешенные компоненты и перемешивают не менее 5 минут. По окончании перемешивания в смеситель подают увлажнитель и перемешивают таблеточную массу в течение 15-20 минут для достижения равномерности увлажнения. 3. Mixing. On the balance weighed 0.352 kg of magnesium asparaginate, 0.082 kg of starch (18% moisture) and 0.115 kg of lactose. Suspended components are loaded into the mixer and mixed for at least 5 minutes. At the end of mixing, a humidifier is fed into the mixer and the tablet mass is mixed for 15-20 minutes to achieve uniformity of moistening.

4. Влажное гранулирование. Увлажненную таблеточную кассу пропускают через гранулятор с размером ячеек сетки 2 мм. При этом образуются гранулы, состоящие из магния аспарагината, крахмала и лактозы. 4. Wet granulation. The wetted tablet counter is passed through a granulator with a mesh size of 2 mm. In this case, granules are formed consisting of magnesium asparaginate, starch and lactose.

5. Сушка гранулята. Сушку гранулята производят в полочной вакуум-сушилке при температуре 45-50^oС. При сушке достигается оптимальная остаточная влага (2-3%) таблеточной массы.5. Drying the granulate. The granulate is dried in a shelf vacuum dryer at a temperature of 45-50 ^o C. When drying, the optimal residual moisture (2-3%) of the tablet mass is achieved.

6. Сухое гранулирование и опудривание. Опудривающую смесь готовят следующим образом: на весах отвешивают калия аспарагинат в количестве 0,36 кг, крахмал 5% влажности в количестве 0,05 кг, стеарат магния в количестве 0,01 кг и тальк в количестве 0,02 кг. Высушенную таблеточную массу пропускают через гранулятор с диаметром ячеек сетки 2 мм. Затем сухой гранулят загружают в смеситель, добавляют к нему опудривающую смесь и перемешивают в течение 15-20 минут для равномерного распределения опудривающей смеси и калия аспарагината по поверхности гранул. 6. Dry granulation and dusting. The dusting mixture is prepared as follows: potassium asparaginate in an amount of 0.36 kg, 5% moisture starch in an amount of 0.05 kg, magnesium stearate in an amount of 0.01 kg and talc in an amount of 0.02 kg are weighed on a scale. The dried tablet mass is passed through a granulator with a mesh diameter of 2 mm. Then the dry granulate is loaded into the mixer, the dusting mixture is added to it and mixed for 15-20 minutes to evenly distribute the dusting mixture and potassium asparaginate over the surface of the granules.

7. Таблетирование. Подготовленную таблеточную массу таблетируют на таблеточном прессе, предварительно отрегулировав среднюю массу таблеток и установив оптимальное давление. При прессовании гранул крахмал и лактоза образуют матрицу, обеспечивающую быструю распадасмость и выделение в организм активного соединения и достаточную прочность таблеток. 7. Tableting. The prepared tablet mass is tabletted on a tablet press, having previously adjusted the average weight of the tablets and setting the optimal pressure. When granules are pressed, starch and lactose form a matrix, which ensures rapid disintegration and release of the active compound into the body and sufficient tablet strength.

Затем таблетки обеспыливают и направляет на упаковку. Then the tablets are dedusted and sent to the packaging.

Таблетки на основе калия и магния аспарагината имеют белый цвет, гладкую и ровную поверхность, плоскоцилиндрическую форму с фаской и риской. Tablets based on potassium and magnesium asparaginate have a white color, a smooth and even surface, a flat-cylindrical shape with a chamfer and a risk.

Средняя масса таблеток 500 мг, диаметр 11 мм и высота 4 мм. The average weight of the tablets is 500 mg, a diameter of 11 mm and a height of 4 mm.

Таблетки по геометрической форме и размеру отвечают требованиям отраслевого стандарта (ОСТ 67-7-170-75), но внешнему виду, прочности, растворению, распадаемости и другим показателям соответствуют требованиям Государственной фармакопеи XI и ФС 42-1701-97. The tablets in geometric shape and size meet the requirements of the industry standard (OST 67-7-170-75), but the appearance, strength, dissolution, disintegration and other indicators comply with the requirements of the State Pharmacopoeia XI and FS 42-1701-97.

Таблетки стабильны при хранении и имеют срок годности более 3 лет. The tablets are shelf stable and have a shelf life of more than 3 years.

Таким образом, по сравнению с прототипом заявляемое техническое решение, осуществляемое путем получения твердой фармацевтической композиции из солей калия и магния аспарагината, более устойчиво при хранении, легко высвобождает активное соединение, что обеспечивает его высокую биодоступность. При этом активные компоненты: калия и магния аспарагинат - вводятся на разных стадиях технологического процесса для сохранения их лекарственных свойств. Thus, in comparison with the prototype, the claimed technical solution, carried out by obtaining a solid pharmaceutical composition of potassium and magnesium salts of asparaginate, is more stable during storage, easily releases the active compound, which ensures its high bioavailability. In this case, the active components: potassium and magnesium asparaginate - are introduced at different stages of the technological process to preserve their medicinal properties.

Последовательность операций и их технологические параметры позволяют производить фармацевтическую твердую композицию на основе аспарагината, качество которой удовлетворяет всем требованиям по качественным и количественным показателям стандарта на фармацевтическое средство. The sequence of operations and their technological parameters allow the production of a pharmaceutical solid composition based on asparaginate, the quality of which meets all the requirements for qualitative and quantitative indicators of the standard for a pharmaceutical agent.

Claims (2)

1. Фармацевтическая твердая композиция, обладающая антиаритмической активностью, содержащая в качестве активных соединений калия аспарагинат и магния аспарагинат и вспомогательные инертные вещества, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных инертных веществ она содержит лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк, взятые в количестве 32,4-32,8% от массы активных соединений, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Магния аспарагинат - 33,6-33,8
Калия аспарагинат - 33,6-33,8
Лактоза - 10,0-20,0
Крахмал - 8,0-15,0
Стеарат магния - 0,5-1,0
Тальк - 0,5-3,0
2. Способ получения фармацевтической твердой композиции, обладающей антиаритмической активностью, содержащей в качестве активных соединений калия аспарагинат и магния аспарагинат и вспомогательные инертные вещества, включающий подготовку сырья, получение массы для таблетирования, таблетирование, отличающийся тем, что получение массы для таблетирования осуществляют последовательно смешением магния аспарагината с лактозой и крахмалом, увлажнением этой смеси 10-15%-ным раствором крахмального клейстера, при массовом соотношении указанного увлажнителя к увлажняемой массе (20,7-21,7): (79,3-78,3), влажной грануляцией, сушкой, сухой грануляцией и опудриванием таблеточной массы смесью, содержащей калия аспарагинат, крахмала, стеарат магния и тальк, при этом компоненты берут в следующем соотношении, мас.%:
Магния аспарагинат - 33,6-33,8
Калия аспарагинат - 33,6-33,8
Лактоза - 10,0-20,0
Крахмал - 8,0-15,0
Стеарат магния - 0,5-1,0
Тальк - 0,5-3,0
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в процессе получения массы для таблетирования расходуют сухой крахмал в следующих количествах, мас.%: при смешении 50,3-52,3, при приготовлении 10-15%-ного раствора крахмального клейстера 14,7-13,7, при опудривании 33-36.1. Pharmaceutical solid composition with antiarrhythmic activity, containing as active compounds potassium asparaginate and magnesium asparaginate and auxiliary inert substances, characterized in that as auxiliary inert substances it contains lactose, starch, magnesium stearate, talc, taken in an amount of 32, 4-32.8% by weight of active compounds, in the following ratio of components, wt.%:
Magnesium Asparaginate - 33.6-33.8
Potassium Asparaginate - 33.6-33.8
Lactose - 10.0-20.0
Starch - 8.0-15.0
Magnesium Stearate - 0.5-1.0
Talc - 0.5-3.0
2. A method of obtaining a pharmaceutical solid composition having antiarrhythmic activity, containing asparaginate and magnesium asparaginate and auxiliary inert substances as active compounds of potassium, including preparation of raw materials, preparation of a tabletting mass, tabletting, characterized in that the preparation of a tabletting mass is carried out sequentially by mixing magnesium asparaginate with lactose and starch, moistening this mixture with a 10-15% starch paste solution, with a mass ratio of humidifier to the moistened mass (20.7-21.7): (79.3-78.3), wet granulation, drying, dry granulation and dusting of the tablet mass with a mixture containing potassium asparaginate, starch, magnesium stearate and talc, with this components are taken in the following ratio, wt.%:
Magnesium Asparaginate - 33.6-33.8
Potassium Asparaginate - 33.6-33.8
Lactose - 10.0-20.0
Starch - 8.0-15.0
Magnesium Stearate - 0.5-1.0
Talc - 0.5-3.0
3. The method according to claim 2, characterized in that in the process of obtaining the mass for tabletting, dry starch is consumed in the following amounts, wt.%: When mixed, 50.3-52.3, when preparing a 10-15% solution of starch paste 14.7-13.7, with dusting 33-36. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что фармацевтическая твердая композиция выполнена в форме таблетки. 4. The method according to claim 2, characterized in that the pharmaceutical solid composition is in the form of a tablet.