RU2261094C1 - Solid medicinal formulation for treatment of arterial hypertension and method for its preparing - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, chemical-pharmaceutical industry, pharmacy.

SUBSTANCE: invention relates to a solid medicinal formulation eliciting an antihypertensive, anti-anginal, vasodilating, antioxidant and antiproliferative effect. The solid medicinal formulation comprises the following components: carvedilol, disaccharide, magnesium stearate, starch, calcium phosphate, hydroxypropylmethylcellulose, aerosil and carboxymethylcellulose sodium salt. Also, invention discloses a method for preparing this formulation. Invention provides preparing the formulation eliciting high rate and fullness in releasing an active substance in the human body, stability of quality indices for all fitness period and allowing the effective usage in manufacturing the medicinal agent. Invention can be used in treatment hypertension, stenocardia, myocardium ischemia and chronic cardiac insufficiency.

EFFECT: improved preparing method, valuable medicinal properties of formulation.

5 cl, 1 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к твердой лекарственной форме на основе карведилола, обладающей антигипертензивным, антиангиальным, вазодилатирующим, антиоксидантным и антипролиферативным действием, и найдет применение для лечения гипертензии, стенокардии, ишемии миокарда, хронической сердечной недостаточности.The invention relates to the pharmaceutical industry, in particular to a solid dosage form based on carvedilol, which has antihypertensive, antianginal, vasodilating, antioxidant and antiproliferative effects, and will find application for the treatment of hypertension, angina pectoris, myocardial ischemia, chronic heart failure.

В середине 80-х годов на мировом фармацевтическом рынке появился карведилол - новый препарат для лечения артериальной гипертензии. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что данное лекарственное средство при применении в терапевтических дозах действует как неселективный блокатор β- и α-адренорецепторов.In the mid-80s, carvedilol, a new drug for the treatment of hypertension, appeared on the global pharmaceutical market. The results of numerous studies indicate that this drug, when used in therapeutic doses, acts as a non-selective blocker of β- and α-adrenergic receptors.

Карведилол выпускается в твердой форме, которая, как правило, содержит 12,5 или 25 мг карведилола в качестве действующего вещества и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.Carvedilol is available in solid form, which typically contains 12.5 or 25 mg of carvedilol as an active ingredient and pharmaceutically acceptable excipients.

Наиболее близкая к предложенной твердая лекарственная форма для лечения артериальной гипертензии раскрыта в патенте RU 2214243. Данная форма содержит карведилол и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, в качестве которых используют крахмал, сахарид (маннит или лактозу), стеариновую кислоту и/или ее соль (стеарат кальция или магния), при следующем соотношении компонентов, мас.%:The closest to the proposed solid dosage form for the treatment of hypertension is disclosed in patent RU 2214243. This form contains carvedilol and pharmaceutically acceptable excipients, which use starch, saccharide (mannitol or lactose), stearic acid and / or its salt (calcium stearate or magnesium), in the following ratio of components, wt.%:

Карведилол - 1,0-25,0Carvedilol - 1.0-25.0

Крахмал - 0,1-3,5Starch - 0.1-3.5

Сахарид - 70,0-96,9Saccharide - 70.0-96.9

Кислота стеариновая и/или ее соль - 0,6-1,5Stearic acid and / or its salt - 0.6-1.5

Способ получения данной формы включает влажную грануляцию смеси действующего вещества с лактозой и, необязательно, крахмалом, сушку, введение остальных ингредиентов и формование окончательной смеси.A method of obtaining this form involves wet granulating a mixture of the active substance with lactose and, optionally, starch, drying, introducing the remaining ingredients and molding the final mixture.

Получаемая лекарственная форма на основе карведилола удовлетворяет требованиям действующей Госфармакопеи (ГФ XI) на лекарственное средство, а именно она устойчива при хранении, обеспечивает терапевтическую дозировку и легко распадается, что позволяет достигнуть высокой скорости высвобождения действующего вещества и, соответственно, быстро получить требуемую концентрацию препарата в крови.The resulting dosage form based on carvedilol meets the requirements of the current Gosfarmakopeya (GF XI) for the drug, namely it is stable during storage, provides a therapeutic dosage and easily disintegrates, which allows to achieve a high release rate of the active substance and, accordingly, to quickly obtain the required concentration of the drug in blood.

К недостаткам данной лекарственной формы относится то, что она содержит значительное количество лактозы, таблетки имеют недостаточную механическую прочность, что может вызывать снижение качества. Кроме того, получаемая в процессе производства смесь компонентов не обладает достаточно хорошей сыпучестью, что отрицательно сказывается на однородности распределения активного компонента.The disadvantages of this dosage form include the fact that it contains a significant amount of lactose, tablets have insufficient mechanical strength, which can cause a decrease in quality. In addition, the mixture of components obtained during the manufacturing process does not have a sufficiently good flowability, which negatively affects the uniformity of distribution of the active component.

Технический результат изобретения заключается в повышении однородности распределения активного компонента при одновременном улучшении прессуемости и повышении прочности таблеток, а также снижении содержания сахара.The technical result of the invention is to increase the uniformity of the distribution of the active component while improving compressibility and increasing the strength of the tablets, as well as reducing the sugar content.

Указанный технический результат достигается тем, что твердая лекарственная форма для лечения артериальной гипертензии, содержащая в качестве действующего вещества карведилол и в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ магний стеариновокислый и крахмал, в соответствии с изобретением в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ дополнительно содержит дисахарид, кальция фосфат, гидроксипропилметилцеллюлозу, аэросил и натриевую соль карбокси-метилцеллюлозы при следующем соотношении компонентов, мас.%:The specified technical result is achieved in that the solid dosage form for the treatment of arterial hypertension, containing carvedilol as active ingredient and pharmaceutically acceptable excipients, magnesium stearic acid and starch, in accordance with the invention additionally contains disaccharide, calcium phosphate, as pharmaceutically acceptable excipients, hydroxypropylmethyl cellulose, aerosil and sodium salt of carboxy methyl cellulose in the following ratio of components ., Wt%:

КарведилолCarvedilol 4,0-16,04.0-16.0 СахарSugar 20,0-56,020.0-56.0 Магний стеариновокислыйMagnesium stearic acid 0,1-2,00.1-2.0 КрахмалStarch 5,0-12,05.0-12.0 Кальция фосфатCalcium phosphate 20,0-45,020.0-45.0 ГидроксипропилцеллюлозаHydroxypropyl cellulose 0,1-1,00.1-1.0 АэросилAerosil 0,2-3,00.2-3.0 Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозыCarboxymethyl Cellulose Sodium 2,0-10,02.0-10.0

В частных воплощениях изобретения поставленная задача решается тем, что твердая лекарственная форма в качестве крахмала содержит картофельный крахмал, а в качестве дисахарида - сахарозу.In private embodiments of the invention, the problem is solved in that the solid dosage form contains starch as potato starch, and sucrose as disaccharide.

Твердая лекарственная форма может быть выполнена в форме таблетки.The solid dosage form may be in tablet form.

Указанный технический результат достигается также способом изготовления лекарственной формы препарата для лечения артериальной гипертензии, заключающимся в том, что смешивают порошки карведилола и крахмала, увлажняют смесь, проводят влажную грануляцию и сушку, затем опудривают путем добавления магния стеариновокислого, смесь перемешивают и таблетируют, согласно изобретению смешивание карведилола и крахмала осуществляют с добавлением сахарозы, кальция фосфата и части аэросила, увлажнение осуществляют раствором гидроксипропилметилцеллюлозы, после сушки осуществляют сухую грануляцию, а при опудривании также добавляют оставшуюся часть аэросила и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы.The indicated technical result is also achieved by a method of manufacturing a dosage form of a preparation for the treatment of arterial hypertension, which consists in mixing powders of carvedilol and starch, moistening the mixture, conducting wet granulation and drying, then dusting by adding magnesium stearic acid, the mixture is mixed and tabletted, according to the invention, mixing carvedilol and starch is carried out with the addition of sucrose, calcium phosphate and part of aerosil, hydration is carried out with a hydroxypropylmethyl solution cellulose, after drying dry granulation is carried out, and also while dusting added the remainder of aerosil and sodium carboxymethylcellulose.

Предпочтительно сушку осуществлять при 50-55°С, а сухую грануляцию проводят после охлаждения гранулята при комнатной температуре.It is preferable to carry out the drying at 50-55 ° C, and dry granulation is carried out after cooling the granulate at room temperature.

Сущность предложенного изобретения состоит в том, что введение в форму в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ кальция фосфата, гидроксипропилметилцеллюлозы, аэросила и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы позволяет улучшить технологические свойства таблеточной смеси, снизить усилие прессования при формовании таблеток, увеличить механическую прочность таблеток и улучшить их внешний вид.The essence of the proposed invention lies in the fact that the introduction of calcium phosphate, hydroxypropyl methylcellulose, aerosil and sodium salt of carboxymethyl cellulose into the form as pharmaceutically acceptable excipients allows to improve the technological properties of the tablet mixture, reduce the pressing force during tablet formation, increase the mechanical strength of the tablets and improve their appearance .

Введение в состав таблеток фосфата кальция и аэросила позволяет получить хорошо сыпучую массу с высокой однородностью распределения активного компонента, что позволяет снизить разброс содержания активного компонента в таблетках. Прочность таблетке и хорошую прессуемость смеси придают включенные в состав гидроксипропилметилцеллюлоза и сахароза. Хорошее высвобождение карведилола обусловлено присутствием натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, а также оптимальным соотношением остальных вспомогательных компонентов. Использование сахарозы позволяет уменьшить количество сахара в составе за счет ее лучших связующих свойств.The introduction of calcium phosphate and aerosil in the composition of the tablets allows you to get a well-flowing mass with a high uniformity of distribution of the active component, which allows to reduce the spread of the content of the active component in the tablets. The strength of the tablet and good compressibility of the mixture is given by the hydroxypropylmethyl cellulose and sucrose included in the composition. A good release of carvedilol is due to the presence of the sodium salt of carboxymethyl cellulose, as well as the optimal ratio of the remaining auxiliary components. The use of sucrose reduces the amount of sugar in the composition due to its best binding properties.

Использование в способе операции сухой грануляции позволяет снизить разброс таблеток по массе.Use in the method of operation of dry granulation can reduce the spread of tablets by weight.

При этом готовый продукт полностью соответствует требованиям Государственной фармакопеи, обладает высокими показателями биодоступности (высвобождается 95-98% карведилола за 45 мин), однородности распределения действующего вещества. Кроме того, использование дисахарида, в частности сахарозы, улучшающей процесс усвоения лекарственного вещества, позволяет получить препарат, обладающий большим терапевтическим эффектом и стабильностью при хранении.At the same time, the finished product fully complies with the requirements of the State Pharmacopoeia, has high bioavailability (95-98% carvedilol is released in 45 minutes), and the distribution of the active substance is uniform. In addition, the use of a disaccharide, in particular sucrose, which improves the assimilation of the drug substance, allows to obtain a drug with great therapeutic effect and storage stability.

Изобретение иллюстрируется примерами 1-3.The invention is illustrated by examples 1-3.

Пример 1. Предварительно просеянные 838 г (33 мас.%) фосфата кальция, 20 г (0,8 мас.%) аэросила и 963 г (38 мас.%) сахара тщательно перемешивали. К полученной смеси прибавляли 250 г (10 мас.%) просеянного карведилола и 202 г (8 мас.%) крахмала. Затем, тщательно перемешав, в полученную смесь добавляли 300 г (0,28 мас.%) 2,3% раствора гидроксипропилметилцеллюлозы, повторно перемешивали до равномерного увлажнения и проводили влажную грануляцию.Example 1. Pre-sieved 838 g (33 wt.%) Calcium phosphate, 20 g (0.8 wt.%) Aerosil and 963 g (38 wt.%) Sugar were thoroughly mixed. To the resulting mixture was added 250 g (10 wt.%) Of sifted carvedilol and 202 g (8 wt.%) Of starch. Then, thoroughly mixing, 300 g (0.28 wt.%) Of a 2.3% hydroxypropyl methylcellulose solution were added to the resulting mixture, re-mixed until evenly moistened, and wet granulation was performed.

Влажные гранулы сушили при температуре 50-55°С до остаточной влаги 1±0,5%.Wet granules were dried at a temperature of 50-55 ° C to a residual moisture of 1 ± 0.5%.

Высушенные гранулы охлаждали до комнатной температуры и проводили сухую грануляцию, затем сухой гранулят опудривали путем добавления 50 г (2 мас.%) магния стеариновокислого, оставшейся части 20 г (0,8 мас.%) аэросила и 150 г (6 мас.%) натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, смесь перемешивали и таблетировали.The dried granules were cooled to room temperature and dry granulation was performed, then the dry granulate was dusted by adding 50 g (2 wt.%) Magnesium stearic acid, the remaining part 20 g (0.8 wt.%) Aerosil and 150 g (6 wt.%) sodium salt of carboxymethyl cellulose, the mixture was stirred and tableted.

Получали таблетки массой 0,25 г. Состав таблеток приведен в таблице 1 (столбцы 2 и 3).Received tablets weighing 0.25 g. The composition of the tablets is shown in table 1 (columns 2 and 3).

Пример 2. Получали таблетки с массой 0,125 г и содержанием карведилола 5%. Процесс производства осуществлялся в соответствии с режимами, приведенными в примере 1. Состав таблеток приведен в таблице 1 (столбцы 4-5).Example 2. Received tablets with a mass of 0.125 g and a carvedilol content of 5%. The production process was carried out in accordance with the modes given in example 1. The composition of the tablets is shown in table 1 (columns 4-5).

Пример 3. Получали таблетки с массой 0,08 г и содержанием карведилола 16%. Процесс производства осуществлялся в соответствии с режимами, приведенными в примере 1. Состав таблеток приведен в таблице 1 (столбцы 4-5).Example 3. Received tablets with a mass of 0.08 g and a carvedilol content of 16%. The production process was carried out in accordance with the modes given in example 1. The composition of the tablets is shown in table 1 (columns 4-5).

Пример 4. Получали таблетки с массой 0,25 г и содержанием карведилола 12%. Процесс производства осуществлялся в соответствии с режимами, приведенными в примере 1. Состав таблеток следующий: карведилол 0,03 г (12%), магний стеариновокислый 0,00025 г (0,1%), крахмал картофельный 0,03 г (12%), кальция фосфат 0,106 г (42,8%), гидроксипропилметилцеллюлоза 0,00025 г (0,1%), сахароза 0,05 г (20%), аэросил 0,0075 г (3%), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 0,025 г (10%).Example 4. Received tablets with a mass of 0.25 g and a carvedilol content of 12%. The production process was carried out in accordance with the modes given in example 1. The composition of the tablets is as follows: carvedilol 0.03 g (12%), magnesium stearic acid 0.00025 g (0.1%), potato starch 0.03 g (12%) , calcium phosphate 0.106 g (42.8%), hydroxypropyl methyl cellulose 0.00025 g (0.1%), sucrose 0.05 g (20%), aerosil 0.0075 g (3%), sodium carboxymethyl cellulose 0.025 g ( 10%).

Все полученные таблетки карведилола удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. За 45 минут из таблетки высвобождается и переходит в раствор 95-98% действующего вещества, содержание карведилола соответствует необходимому для формы, однородность дозирования (содержание действующего вещества в каждой отдельной таблетке) составляет необходимое номинальное с допустимыми отклонениями (составляет ±6% при требуемом Государственной фармакопеей ±15%).All carvedilol tablets obtained satisfy the requirements of a pharmaceutical agent. In 45 minutes, 95-98% of the active substance is released from the tablet and goes into a solution, the content of carvedilol corresponds to the shape required, the dosage uniformity (the content of the active substance in each individual tablet) is the required nominal with acceptable deviations (± 6% with the required State Pharmacopoeia ± 15%).

Claims (5)

1. Твердая лекарственная форма для лечения артериальной гипертензии, содержащая в качестве действующего вещества карведилол, в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ магний стеариновокислый и крахмал, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ она дополнительно содержит сахарозу, кальция фосфат, гидроксипропилцеллюлозу, аэросил и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы при следующем содержании компонентов, мас.%:1. A solid dosage form for the treatment of arterial hypertension, containing carvedilol as an active ingredient, pharmaceutically acceptable excipients, magnesium stearic acid and starch, characterized in that it further comprises sucrose, calcium phosphate, hydroxypropyl cellulose, aerosil and sodium salt of carboxymethyl cellulose in the following components, wt.%: КарведилолCarvedilol 4,0-16,04.0-16.0 СахарозаSucrose 20,0-56,020.0-56.0 Магний стеариновокислыйMagnesium stearic acid 0,1-2,00.1-2.0 КрахмалStarch 5,0-12,05.0-12.0 Кальция фосфатCalcium phosphate 20,0-45,020.0-45.0 ГидроксипропилметилцеллюлозаHydroxypropyl methylcellulose 0,1-1,00.1-1.0 АэросилAerosil 0,2-3,00.2-3.0 Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозыCarboxymethyl Cellulose Sodium 2,0-10,02.0-10.0 2. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что содержит в качестве крахмала картофельный крахмал.2. The solid dosage form according to claim 1, characterized in that it contains potato starch as starch. 3. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в форме таблетки.3. The solid dosage form according to claim 1, characterized in that it is made in the form of tablets. 4. Способ изготовления лекарственной формы препарата для лечения артериальной гипертензии, заключающийся в том, что смешивают порошки карведилола и крахмала, увлажняют смесь, проводят влажную грануляцию и сушку, затем опудривают путем добавления магния стеариновокислого, смесь перемешивают и таблетируют, отличающийся тем, что смешивание карведилола и крахмала осуществляют с добавлением сахарозы, кальция фосфата и части аэросила, увлажнение осуществляют раствором гидроксипропилметилцеллюлозы, после сушки осуществляют сухую грануляцию, а при опудривании также добавляют оставшуюся часть аэросила и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы.4. A method of manufacturing a dosage form of a drug for the treatment of hypertension, which consists in mixing powders of carvedilol and starch, moistening the mixture, conducting wet granulation and drying, then dusting by adding magnesium stearic acid, the mixture is stirred and tabletted, characterized in that the mixing of carvedilol and starch is carried out with the addition of sucrose, calcium phosphate and part of Aerosil, hydration is carried out with a solution of hydroxypropyl methylcellulose, after drying, dry granulation is carried out th, and when added as powdering remainder of aerosil and sodium carboxymethylcellulose. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что сушку осуществляют при 50-55°С, а сухую грануляцию проводят после охлаждения гранулята при комнатной температуре.5. The method according to claim 4, characterized in that the drying is carried out at 50-55 ° C, and dry granulation is carried out after cooling the granulate at room temperature.