RU2188639C1 - Method of theophylline-base medicinal agent preparing - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to therapeutic agents used in broncho-obstructive states. Invention relates to a method of preparing theophylline-base medicinal agent by its mixing with a composite polymeric carrier dry powder that presents an interpolymeric complex of polymethacrylic acid and polyethylene glycol. Then the prepared mixture is dried to value of residual moisture 1%, not above, granulated by screening through a sieve with the following powdering with calcium stearate and tableting. EFFECT: simplified method of agent preparing, increased stability of end product. 2 cl, 1 tbl

Description

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения лекарственного средства пролонгированного действия, содержащего в качестве активного начала теофиллин. The invention relates to the field of chemical-pharmaceutical industry and relates to a method for producing a prolonged-acting drug containing theophylline as an active principle.

Теофиллин является наиболее распространенным в настоящее время бронхолитическим средством, используемым при различных формах бронхиальной обструкции, в том числе при бронхиальной астме. Theophylline is the most common bronchodilator currently used in various forms of bronchial obstruction, including bronchial asthma.

Исследования, проведенные в различных регионах земного шара, показывают, что бронхиальная астма становится одной из самых распространенных болезней человека. Studies conducted in various regions of the globe show that bronchial asthma is becoming one of the most common human diseases.

Так, Американский Национальный институт сердца, легких и крови приводит данные о том, что более 10 млн. американцев больны хроническими обструктивными заболеваниями легких. Современные экономические и экологические условия предопределяют неутешительные прогнозы по распространенности бронхиальной астмы - предположительно возрастание на 1 -2% каждое десятилетие /Терапевтический архив, 1987, 10, c.111-116/. So, the American National Institute of Heart, Lung and Blood cites data that more than 10 million Americans are sick with chronic obstructive pulmonary diseases. Current economic and environmental conditions determine the disappointing forecasts for the prevalence of bronchial asthma - presumably an increase of 1 -2% every decade / Therapeutic archive, 1987, 10, c.

В связи с этим получение эффективных антиастматических средств, разработка форм для их введения, а также совершенствование способов получения уже существующих препаратов имеет и в настоящее время актуальное значение. In this regard, obtaining effective anti-asthma drugs, developing forms for their administration, as well as improving methods for producing existing drugs is also of current importance.

Среди бронходилатирующих препаратов, которые могут использоваться для различных групп больных, значительное место занимают составы на основе теофиллина с пролонгированным действием, в том числе в виде твердых лекарственных форм. Прием 1-2 таблеток подобных препаратов обеспечивает постоянную концентрацию препарата в крови в течение суток. Это особенно важно для людей, страдающих в ночное время приступами удушья. Постоянная концентрация препарата в крови позволяет существенно улучшить течение бронхиальной астмы. У больных, принимающих пролонгированные формы препарата, снижается также подверженность инфекционным заболеваниям. Among bronchodilating drugs that can be used for various groups of patients, a significant place is occupied by theophylline-based formulations with prolonged action, including in the form of solid dosage forms. Taking 1-2 tablets of such drugs provides a constant concentration of the drug in the blood during the day. This is especially important for people who suffer from asthma attacks at night. A constant concentration of the drug in the blood can significantly improve the course of bronchial asthma. In patients taking prolonged forms of the drug, the susceptibility to infectious diseases is also reduced.

В качестве вспомогательных веществ, обеспечивающих пролонгированное, контролируемое действие теофиллина, разными авторами были предложены различные природные и синтетические полимеры: виниловые, кремнийорганические, акриловые, различные производные целлюлозы и т.п. Various natural and synthetic polymers: vinyl, organosilicon, acrylic, various cellulose derivatives, etc., have been proposed by various authors as auxiliary substances providing a prolonged, controlled effect of theophylline.

Например, известен способ получения пролонгированной лекарственной формы теофиллина путем гранулирования теофиллина, ацетатофталата целлюлозы с раствором поливинилпирролидона в этаноле, сушки, просеивания, добавления поливинилацетата, скользящего, смешения и прессования /патент США 4837032 А, 06.06.1989/. For example, there is a method for producing a prolonged dosage form of theophylline by granulating theophylline, cellulose acetate phthalate with a solution of polyvinylpyrrolidone in ethanol, drying, sieving, adding polyvinyl acetate, sliding, mixing and pressing / US patent 4837032 A, 06.06.1989 /.

Известен также способ получения пролонгированной композиции на основе теофиллина путем получения его гранул с растворителем, удаления растворителя, добавления поливинилхлорида в виде раствора, сушки, добавления стеарата магния и прессования /ЕР 239481 А2, 30.09.1987/. There is also known a method of producing a prolonged composition based on theophylline by obtaining its granules with a solvent, removing the solvent, adding polyvinyl chloride as a solution, drying, adding magnesium stearate and pressing / EP 239481 A2, 09/30/1987 /.

Полученные вышеуказанными способами лекарственные средства обеспечивают пролонгированное выделение активного вещества, но достаточного контроля скорости выделения нет. The drugs obtained by the above methods provide prolonged release of the active substance, but there is no sufficient control over the rate of release.

Наиболее близким к разработанному способу является способ получения бронхолитического средства на основе теофиллина в виде таблеток путем его влажной грануляции в смеси с интерполимерным комплексом полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля (КПН-1), сушки и повторного гранулирования с последующим опудриванием стеаратом кальция и таблетированием /патент РФ 2097036 С1, 27.11.1997/. Полученное средство обеспечивает дозированное высвобождение теофиллина и его постоянную концентрацию в крови в течение 12-24 ч. Однако использование влажной грануляции при получении таблеток имеет ряд недостатков: отрицательное воздействие влаги на лекарственные и вспомогательные вещества; ухудшение распадаемости таблеток; необходимость использования специального оборудования; длительность и трудоемкость процесса. Closest to the developed method is a method for producing a theophylline-based bronchodilator in the form of tablets by wet granulation thereof in a mixture with an interpolymer complex of polymethacrylic acid and polyethylene glycol (KPN-1), drying and re-granulation, followed by dusting with calcium stearate and tabletting / RF patent 2097036 C1, 11.27.1997 /. The resulting tool provides a metered release of theophylline and its constant concentration in the blood for 12-24 hours. However, the use of wet granulation in the preparation of tablets has several disadvantages: the negative effect of moisture on drugs and excipients; deterioration of tablet disintegration; the need to use special equipment; the duration and complexity of the process.

Задачей настоящего изобретения является упрощение способа и повышение стабильности конечного продукта. The objective of the present invention is to simplify the method and increase the stability of the final product.

Поставленная задача решается разработкой способа получения средства на основе теофиллина путем приготовления его смеси с композиционным полимерным носителем (КПН), представляющим собой комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, сушки смеси до содержания влаги не более 1%, сухой грануляции, введения кальция стеарата и таблетирования. The problem is solved by the development of a method for the preparation of theophylline-based by preparing its mixture with a composite polymer carrier (CPN), which is a complex of polymethacrylic acid and polyethylene glycol, drying the mixture to a moisture content of not more than 1%, dry granulation, the introduction of calcium stearate and tabletting.

Предложенный способ имеет ряд преимуществ: сокращение числа производственных операций и их продолжительности, снижение трудоемкости, снижение энергозатрат, снижение себестоимости продукции и повышение стабильности конечного продукта. The proposed method has several advantages: reducing the number of production operations and their duration, reducing labor intensity, reducing energy costs, reducing production costs and increasing the stability of the final product.

Ниже приводится более подробное описание изобретения. The following is a more detailed description of the invention.

Предложенным способом получают таблетки с различным содержанием активного начала. The proposed method receive tablets with different contents of the active principle.

Состав на одну таблетку представлен в таблице. The composition per tablet is presented in the table.

Технологический процесс состоит из следующих стадий:
- подготовка сырья и вспомогательных материалов;
- сушка смеси теофиллина и композиционного полимерного носителя (КПН-1);
- сухая грануляция;
- получение таблетируемой массы;
- таблетирование.The technological process consists of the following stages:
- preparation of raw materials and auxiliary materials;
- drying a mixture of theophylline and a composite polymer carrier (CPN-1);
- dry granulation;
- receiving tableted mass;
- tableting.

Подготовка сырья и вспомогательных материалов. Preparation of raw materials and auxiliary materials.

Композиционный полимерный носитель при просеивании очень сильно электризуется, что приводит к большим потерям и делает процесс трудоемким. В смеси с теофиллином он почти не электризуется и легко просеивается. Учитывая этот фактор, теофиллин смешивают с КПН в заданном соотношении и просеивают вместе через сито 0,63 мм. Стеарат кальция просеивают через сито 0,2. Composite polymer carrier during sieving is very electrified, which leads to large losses and makes the process time-consuming. In a mixture with theophylline, it is almost not electrified and is easily sifted. Given this factor, theophylline is mixed with CPN in a predetermined ratio and sieved together through a 0.63 mm sieve. Calcium stearate is sieved through a 0.2 sieve.

Сушка
Для каждого таблетируемого препарата эта стадия имеет большое значение. При неверном подборе процесса сушки возможно налипание массы к пуансонам, неравномерное распределение массы в матрице, уменьшение прочности, нарушенные края.Drying
For each tabletted preparation, this stage is of great importance. With the wrong selection of the drying process, it is possible for the mass to stick to the punches, uneven distribution of mass in the matrix, a decrease in strength, broken edges.

Согласно предлагаемому способу смесь теофиллина и композиционного полимерного носителя сушат до содержания остаточной влаги не более 1% при температуре до 60^oС. Сушку можно проводить ступенчато: в течение 1 часа при температуре 40-55^oС, затем при температуре 55-60^oС.According to the proposed method, the mixture of theophylline and a composite polymer carrier is dried to a residual moisture content of not more than 1% at a temperature of up to 60 ^o C. Drying can be carried out stepwise: for 1 hour at a temperature of 40-55 ^o C, then at a temperature of 55-60 ^o C .

Сухая грануляция
Как правило, сухое гранулирование проводят с помощью растворов склеивающих веществ или с помощью предварительного брикетирования на специальных прессах.Dry granulation
As a rule, dry granulation is carried out using solutions of gluing agents or using preliminary briquetting on special presses.

Предлагаемый способ позволяет избежать нежелательного увлажнения и брикетирования. Применяя сухой порошок композиционного полимерного носителя, можно обеспечить необходимое сцепление частиц таблетируемой массы при прессовании. The proposed method avoids unwanted moisture and briquetting. Using dry powder of a composite polymer carrier, it is possible to provide the necessary adhesion of the particles of the tableted mass during pressing.

Высушенную смесь теофиллина с КПН гранулируют путем просеивания через сито 1,0 мм. The dried mixture of theophylline with CPN is granulated by sieving through a 1.0 mm sieve.

Получение таблетируемой массы
Полученную смесь сухих гранул перемешивают, опудривают путем добавления в качестве антифрикционного вещества стеарата кальция и вновь перемешивают.Getting tableted mass
The resulting mixture of dry granules is mixed, dusted by adding calcium stearate as an anti-friction substance, and mixed again.

Таблетирование
Полученную массу таблетируют на ротационном прессе РТМ-41 M с диаметром пуансонов 12 мм для таблетки весом 0,42 (доза 0,3 г), 10 мм для таблетки весом 0,28 г (доза 0,2) и 8 мм для таблетки 0,14 г (доза 0,1 г).Tabletting
The resulting mass is tabletted on a RTM-41 M rotary press with 12 mm diameter punches for a tablet weighing 0.42 (dose 0.3 g), 10 mm for a tablet weighing 0.28 g (dose 0.2) and 8 mm for tablet 0 14 g (dose 0.1 g).

Во время таблетирования периодически проверяют среднюю массу таблетки, внешний вид, прочность и размеры. During tabletting, the average tablet weight, appearance, strength and size are periodically checked.

Получают таблетки белого цвета, без запаха, соответствующие требованиям ГФ XI. White tablets are obtained, odorless, meeting the requirements of GF XI.

Средняя масса таблеток имеет пределы отклонений 5% для таблеток весом 0,42 г и 7,5% для таблеток весом 0,28 и 0,14 г. The average tablet weight has deviation limits of 5% for tablets weighing 0.42 g and 7.5% for tablets weighing 0.28 and 0.14 g.

Таблетки устойчивы к воздействию механических нагрузок, не изнашиваются при упаковке и транспортировке, при длительном хранении сохраняют показатели распадаемости. The tablets are resistant to mechanical stress, do not wear out during packaging and transportation, and during long-term storage they preserve disintegration rates.

Прочность на истирание полученных таблеток, определенная с помощью прибора барабанного типа, составляет 98%. The abrasion resistance of the obtained tablets, determined using a drum-type device, is 98%.

При испытании на растворимость с использованием в качестве растворяющей жидкости 0,1 н. раствора соляной кислоты в воде было установлено, что высвобождение теофиллина идет постепенно, достигает максимума (примерно 85%) через 6 ч. When tested for solubility using 0.1 n as a solvent. a solution of hydrochloric acid in water, it was found that the release of theophylline is gradual, reaches a maximum (approximately 85%) after 6 hours

Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает получение лекарственного средства пролонгированного действия высокого качества с более низкой себестоимостью и может широко использоваться в химико-фармацевтической промышленности. Thus, the proposed method provides a medicament of prolonged action of high quality with lower cost and can be widely used in the pharmaceutical industry.

Claims (2)

1. Способ получения лекарственного средства пролонгированного действия, характеризующийся тем, что теофиллин смешивают с сухим порошком композиционного полимерного носителя, представляющего собой интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, полученную смесь сушат до содержания остаточной влажности не более 1%, гранулируют путем просеивания через сито с последующим опудриванием стеаратом кальция и таблетированием. 1. A method of producing a prolonged-action drug, characterized in that theophylline is mixed with a dry powder of a composite polymer carrier, which is an interpolymer complex of polymethacrylic acid and polyethylene glycol, the resulting mixture is dried to a residual moisture content of not more than 1%, granulated by sieving through a sieve, followed by dusting with calcium stearate and tabletting. 2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что сушку проводят при температуре 40-55^oС в течение 1 ч, затем при температуре 55-60^oС.2. The method according to p. 1, characterized in that the drying is carried out at a temperature of 40-55 ^o C for 1 h, then at a temperature of 55-60 ^o C.

Images