RU2202552C2 - Производные 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридо[3,2-d]пиридазина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования фосфодиэстеразы-4 - Google Patents
Производные 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридо[3,2-d]пиридазина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования фосфодиэстеразы-4 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2202552C2 RU2202552C2 RU2000104863/04A RU2000104863A RU2202552C2 RU 2202552 C2 RU2202552 C2 RU 2202552C2 RU 2000104863/04 A RU2000104863/04 A RU 2000104863/04A RU 2000104863 A RU2000104863 A RU 2000104863A RU 2202552 C2 RU2202552 C2 RU 2202552C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- pyridazine
- triazolo
- pyrido
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Описываются новые производные 1,2,4-триазоло [4,3-b] пиридо [3,2-d] пиридазина общей формулы I, где R1 обозначает атом водорода или -(СН2)m-Y группу, в которой m обозначает целое число от 0 до 4 и Y обозначает С1-С6алкильную, С1-С6галогеналкильную, С1-С6алкокси группу, алкоксикарбонильную группу, имеющую вплоть до 7 атомов углерода, С3-С7циклоалкильную, норборнильную, фенилалкенильную группу, имеющую вплоть до 12 атомов углерода, фенильную группу, необязательно замещенную одним атомом галогена, или 4-пиридильную группу; R2 обозначает фенильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или С1-С6 алкильными, С1-С6 алкокси, С3-С6циклоалкокси, метилендиокси, нитро, ди(С1-С6 алкил)амино или трифторметильными группами, нафтильную или тиенильную группу; R3 обозначает атом водорода или галогена или С1-С6алкильную группу, и его фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования фосфодиэстеразы-4. Описываемые соединения могут быть использованы для лечения воспалительных и аллергических заболеваний. 4 c. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к новым терапевтически полезным гетероциклическим соединениям, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
Известно, что ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4) используются при лечении воспалительных и аллергических заболеваний, таких как астма, повреждения кишечника, вызванные нестероидными противовоспалительными средствами, и атопический дерматит.
В ЕР-А-85840 раскрывается серия триазоло-фталазиновых производных формулы
которые используются как анксиолитические средства.
которые используются как анксиолитические средства.
В настоящее время нами обнаружено, что наличие пиридинового кольца в указанной структуре вместо бензольного кольца обеспечивает новые соединения, которые ингибируют циклические фосфодиэстеразы, в частности 4 циклические фосфодиэстеразы, и характеризуются очень низкой способностью вызывать рвоту (с точки зрения провоцирования рвоты у собак в 10-100 раз менее активны, чем ролипрам).
Так, настоящее изобретение относится к соединению, которое является гетероциклическим и имеет формулу (I)
в которой R1 обозначает атом водорода или -(CH2)m-Y группу, в которой m обозначает целое число от 0 до 4 и Y обозначает алкильную, галогеналкильную (предпочтительно трифторметильную), алкокси, алкоксикарбонильную, С3-С7 циклоалкильную, норборнильную (предпочтительно 2-норборнильную) или фенилалкенильную группу, или ароматическую группу (предпочтительно фенильную или пиридильную), при этом указанная ароматическая группа Y может быть необязательно замещена одним или более атомами галогена;
R2 обозначает ароматическую группу (предпочтительно фенильную, нафтильную или тиенильную), при этом указанная ароматическая группа может быть необязательно замещена одним или более атомами галогена или алкильной, алкокси, С3-С6 циклоалкокси, метилендиокси, нитро, диалкиламино или трифторметильной группами; и
R3 обозначает атом водорода или галогена (предпочтительно хлора) или алкильную группу,
и к его фармацевтически приемлемым солям.
в которой R1 обозначает атом водорода или -(CH2)m-Y группу, в которой m обозначает целое число от 0 до 4 и Y обозначает алкильную, галогеналкильную (предпочтительно трифторметильную), алкокси, алкоксикарбонильную, С3-С7 циклоалкильную, норборнильную (предпочтительно 2-норборнильную) или фенилалкенильную группу, или ароматическую группу (предпочтительно фенильную или пиридильную), при этом указанная ароматическая группа Y может быть необязательно замещена одним или более атомами галогена;
R2 обозначает ароматическую группу (предпочтительно фенильную, нафтильную или тиенильную), при этом указанная ароматическая группа может быть необязательно замещена одним или более атомами галогена или алкильной, алкокси, С3-С6 циклоалкокси, метилендиокси, нитро, диалкиламино или трифторметильной группами; и
R3 обозначает атом водорода или галогена (предпочтительно хлора) или алкильную группу,
и к его фармацевтически приемлемым солям.
Алкильная, галогеналкильная, алкенильная или алкинильная группы и их части в группах, таких как алкокси группы, указанные в контексте описания групп R1-R3 в соединениях по настоящему изобретению, обычно относятся к "низшим" алкилам, т. е. содержащим вплоть до 6 и в особенности вплоть до 4 атомов углерода, при этом углеводородная цепочка может быть разветвленной или линейной. Примерами алкильных групп и частей являются СН3, C2H5, С3Н7, изо-С3Н7, н-С4Н9, изо-С4Н9, изоамил и неопентил.
Когда любая из групп, таких как R1 или R2 имеют хиральный центр, соединения формулы (I) проявляют оптическую изомерию, и такие изомеры также входят в область настоящего изобретения.
Примерами R1 являются предпочтительные, указанные выше алкильные группы, а также циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклобутилметил, циклопентил и циклопентилметил.
Примерами R2 являются фенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил и 3-нитрофенил.
Примерами R3 являются водород, алкил или хлор, предпочтительно в положениях 8 или 9.
Наиболее предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются 6-(4-фторфенил)-3-изобутил-1,2,4-триазоло[4,3-b] пиридо[3,2-d] пиридазин, 3-циклопропилметил-6-(3-нитрофенил)-1,2,4-триазоло[4,3-b] пиридо[3,2-d]пиридазин, 3-циклопропил-6-фенил-1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридо[3,2-d] пиридазин и 3-циклобутилметил-6-(3-нитрофенил)-1,2,4-триазоло[4,3-b] пиридо[3,2-d]пиридазин.
Настоящее изобретение также относится к получению гетероциклических соединений формулы (I) реакцией соответствующих производных гидразина формулы (II)
в которой R2 и R3 определены выше, с реакционноспособным производным карбоновой кислоты общей формулы (III)
HOOC-R1 (III)
где R1 определен выше. Указанное реакционноспособное производное карбоновой кислоты может представлять собой, например, галогенид (предпочтительно хлорид), ангидрид или смешанный ангидрид.
в которой R2 и R3 определены выше, с реакционноспособным производным карбоновой кислоты общей формулы (III)
HOOC-R1 (III)
где R1 определен выше. Указанное реакционноспособное производное карбоновой кислоты может представлять собой, например, галогенид (предпочтительно хлорид), ангидрид или смешанный ангидрид.
Реакцию проводят предпочтительно в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, диоксан или тетрагидрофуран, в присутствии органического азотсодержащего основания, например триэтиламина, при температуре от -10 до +60oС. В ходе реакции образуется вначале соответствующий гидразид общей формулы (IV)
где R1, R2 и R3 определены выше. Суспензию указанного гидразида (IV) в органическом растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, изопропапол или н-бутанол, нагревают, например до точки кипения растворителя, с получением соответствующего гетероциклического соединения формулы (I).
где R1, R2 и R3 определены выше. Суспензию указанного гидразида (IV) в органическом растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, изопропапол или н-бутанол, нагревают, например до точки кипения растворителя, с получением соответствующего гетероциклического соединения формулы (I).
Производное гидразина формулы (II) может быть получено:
1) при взаимодействии гидразона формулы (V)
где R2 и R3 определены выше и R4 представляет собой алкильную группу, с галоидным соединением фосфора или оксигалогенидом фосфора (предпочтительно с оксихлоридом фосфора) с образованием промежуточного соединения формулы (VI)
где R2 и R3 определены выше и Х обозначает атом хлора или брома;
2) при взаимодействии соединения (VI) с алкилкарбазатом (предпочтительно т-бутилкарбазатом) формулы (VII)
H2N-NH-COOR5 (VII)
где R5 обозначает алкильную группу, с получением производного алкоксикарбонилгидразина (VIII)
где R2, R3 и R4 определены выше, и
3) обработкой соединения (VIII) хлористым водородом в безводном растворителе, таком как этанол.
1) при взаимодействии гидразона формулы (V)
где R2 и R3 определены выше и R4 представляет собой алкильную группу, с галоидным соединением фосфора или оксигалогенидом фосфора (предпочтительно с оксихлоридом фосфора) с образованием промежуточного соединения формулы (VI)
где R2 и R3 определены выше и Х обозначает атом хлора или брома;
2) при взаимодействии соединения (VI) с алкилкарбазатом (предпочтительно т-бутилкарбазатом) формулы (VII)
H2N-NH-COOR5 (VII)
где R5 обозначает алкильную группу, с получением производного алкоксикарбонилгидразина (VIII)
где R2, R3 и R4 определены выше, и
3) обработкой соединения (VIII) хлористым водородом в безводном растворителе, таком как этанол.
Реакцию между гидразоном формулы (V) и галоидным соединением фосфора или оксихлоридом фосфора проводят с избытком реагента при температуре от 80 до 120oС, после чего удаляют избыток реагента и вливают в холодную воду. Таким образом получают соединение (VI).
Реакцию соединения (VI) с алкилкарбазатом формулы (VII) для получения соответствующего производного алкоксикарбонилгидразина формулы (VIII), предпочтительно проводят в присутствии органического растворителя, такого как тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от 60oС до точки кипения реакционной среды.
Производное алкоксикарбонилгидразина формулы (VIII) может быть, например, трансформировано в производное гидразина формулы (II) при комнатной температуре в насыщенном растворе хлористый водород-этанол.
Производные гидразона формулы (V) являются известными соединениями, которые могут получены из соответствующей 2-ацилникотиновой кислоты с помощью известных методов, описанных в литературе.
Ингибирование циклической нуклеотидфосфодиэстеразы 4 из сердец морской свинки проводят с использованием 96-луночных планшетов для микротитрования, описанных Вергезе с соавт. (Verghese et al., Molecular Pharmacology, 47, 1164-1171 (1995)).
Результаты такого тестирования приведены в таблице 1.
Таблица 1
Соединение* - ФДЭ-4, ИК50,мкМ
А - 10
6 - 2
7 - 0,3
12 - 3
31 - 0,2
47 - 0,7
55 - 0,2
60 - 0,1
61 - 2
109 - 0,04
112 - 0,7
113 - 0,2
* См. структуры в таблице 2.
Соединение* - ФДЭ-4, ИК50,мкМ
А - 10
6 - 2
7 - 0,3
12 - 3
31 - 0,2
47 - 0,7
55 - 0,2
60 - 0,1
61 - 2
109 - 0,04
112 - 0,7
113 - 0,2
* См. структуры в таблице 2.
Соединение А представляет собой 3-изобутил-6-фенил-1,2,4-триазоло[3,4-а] фталазин - соединение, включенное в ЕР-А-85840.
Как видно из таблицы 1, соединения формулы (I) являются ингибиторами циклической фосфодиэстеразы, в частности ингибиторами фосфодиэстеразы циклического АМФ типа 4. Указанные соединения также обладают способностью блокировать образование некоторых воспалительных цитокинов, таких, например, как ТНФα. Таким образом, они могут использоваться при лечении аллергических, воспалительных и иммунологических заболеваний, а также таких заболеваний и состояний, при которых может дать положительный эффект блокада воспалительных цитокинов или избирательное ингибирование ФДЭ-4.
Указанные болезненные состояния включают астму, ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, нарушения костеобразования, гломерулонефрит, множественный склероз, офтальмопатию Грейвса, тяжелую псевдопаралитическую миастению, инсулин-зависимый сахарный диабет, реакцию отторжения трансплантата, заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как язвенный колит, или болезнь Крона, септический шок, респираторный дистресс-синдром взрослых и заболевания кожи, такие как атопический дерматит, контактный дерматит, острый дерматомиозит и псориаз.
Они могут также использоваться в связи с присущей им способностью улучшать функцию сердечно-сосудистой системы, при лечении других заболеваний ЦПС, таких как деменция, болезнь Альцгеймера, депрессия, а также как ноотропные средства.
Соединения по настоящему изобретению также дают положительный эффект при введении их вместе с другими лекарственными средствами, такими как стероиды и иммуносупрессоры, в частности циклоспорин А, рапамицин или блокаторы рецептора Т-клеток. В этом случае введение рассматриваемых соединений позволяет снизить дозы других лекарств, что предупреждает возникновение нежелательных побочных действий, определяемых стероидами и иммуносупрессорами.
У соединений по настоящему изобретению показана также способность блокировать, после проведения превентивной и/или лечебной терапии, эрозивный или ульцерогенный эффекты, вызываемые множеством этиологических агентов, таких как противовоспалительные средства (стероидные или нестероидные противовоспалительные средства), стресс, аммиак, этанол и концентрированные кислоты. Они могут применяться как сами по себе, так и в сочетании с антацидами и/или противосекреторными средствами в ходе превентивной и/или лечебной терапии патологий желудочно-кишечного тракта, таких как язвы лекарственного происхождения, пептические язвы, язвы, связанные с воздействием Н.pylori, эзофагит и гастроэзофагеальный рефлюкс.
Они также могут применяться при лечении патологических состояний, в которых повреждение клеток или тканей вызвано такими неблагоприятными условиями, как гипоксия или образование избыточного количества свободных радикалов. Примерами такого благоприятного эффекта являются защитное воздействие на сердечную ткань после закупорки коронарной артерии или пролонгирование жизнеспособности клетки или ткани, что отмечается в тех случаях, когда соединения по настоящему изобретению добавляют к консервирующим растворам, которые предназначены для хранения трансплантатов органов или жидкостей, таких как кровь или сперма. Они оказывают также хороший эффект на восстановление ткани и залечивание ран.
Настоящее изобретение относится также к гетероциклическому соединению формулы (I), предназначенному для применения в рамках способа лечения человека или животного, в частности для применения в качестве ингибитора ФДЭ-4 или для блокирования образования воспалительного цитокина, такого как ТНФα.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает в качестве активного ингредиента эффективное количество, по меньшей мере, одного гетероциклического соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Предпочтительно композиция находится в форме, подходящей для перорального, ингаляционного, ректального, чрескожного, назального, местного или парентерального введения.
Фармацевтически приемлемые носители или разбавители, которые смешивают с активным соединением или соединениями с получением композиций по настоящему изобретению, хорошо известны в технике, при этом выбор конкретно используемых наполнителей зависит, в числе других, от применяемого способа введения композиций.
Композиции по настоящему изобретению предпочтительно приспособлены для введения через рот. Композиции, для перорального введения, могут быть в форме таблеток, капсул, леденцов, а также шипучих гранул, или они могут представлять собой жидкие препараты, такие как эликсиры, сиропы и суспензии, и при этом все они содержат один или более соединений по настоящему изобретению. Указанные препараты могут быть получены с помощью известных методов, например, при смешивании гетероциклического соединения формулы (I) с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Разбавители, которые могут применяться в препаратах на основе настоящих композиций, включают те жидкие и твердые разбавители, которые совместимы с активным ингредиентом, при этом, если желательно, к ним могут быть добавлены красители или вкусовые вещества. Причем таблетки и капсулы могут содержать от 1 до 100 мг и предпочтительно от 5 до 50 мг активного ингредиента. Рассматриваемые соединения можно также включить в шарики, покрытые соответствующими натуральными или синтетическими полимерами, в отношении которых известно, что они обладают свойствами способствовать пролонгированному высвобождению, или можно ввести вместе с полимером в состав таблетки для генерирования таких же характеристик.
Жидкие композиции, адаптированные для перорального употребления, могут быть в форме растворов, суспензий или аэрозолей. Растворы могут представлять собой водные или водно-спиртовые растворы в сочетании, например, с сахарозой или сорбитом для получения сиропа. Суспензии могут включать нерастворимую или микроинкапсулированную форму активного соединения в сочетании с водой и другими приемлемыми растворителями вместе с суспендирующим агентом или вкусовым веществом.
Композиции для ингаляции могут быть в форме растворов, суспензий или микронизированного порошка, введенных в соответствующий ингалятор.
Могут быть также приготовлены композиции либо прошедшие лиофильную сушку, либо нет, подходящие для парентеральной инъекции, которые затем растворяют в воде или иной жидкости, приемлемой для парентеральной инъекции.
В случае лечения людей вводимые дозы гетероциклического соединения зависят от желаемого результата и от длительности лечения; дозировки для взрослых пациентов обычно составляют от 1 до 100 мг в день. В общем случае лечащий врач сам определяет режим дозирования, принимая во внимание возраст и вес больного, которого предстоит лечить.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
ПРИМЕР 1
a) Смесь т-бутоксикарбонилгидразона 2-бензоилникотиновой кислоты (45 г, 13,2 моль) в оксихлориде фосфора (500 мл) кипятят в колбе с обратным холодильником в течение одного часа, затем при пониженном давлении удаляют избыток оксихлорида фосфора, остаток обрабатывают ледяной водой и дважды экстрагируют метиленхлоридом. Затем органический раствор промывают 4% водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли и после высушивания (Na2SO4) удаляют растворитель в вакууме. Полученное твердое вещество собирают смесью диэтиловый эфир-петролейный эфир (1:1), получая 5-хлор-8-фенилпиридо[2,3-d] пиридазин в виде красного твердого вещества (25,4 г, 80% выход).
a) Смесь т-бутоксикарбонилгидразона 2-бензоилникотиновой кислоты (45 г, 13,2 моль) в оксихлориде фосфора (500 мл) кипятят в колбе с обратным холодильником в течение одного часа, затем при пониженном давлении удаляют избыток оксихлорида фосфора, остаток обрабатывают ледяной водой и дважды экстрагируют метиленхлоридом. Затем органический раствор промывают 4% водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли и после высушивания (Na2SO4) удаляют растворитель в вакууме. Полученное твердое вещество собирают смесью диэтиловый эфир-петролейный эфир (1:1), получая 5-хлор-8-фенилпиридо[2,3-d] пиридазин в виде красного твердого вещества (25,4 г, 80% выход).
b) К суспензии указанного выше соединения (18,2 г, 0,075 моль) в безводном тетрагидрофуране (180 мл) добавляют т-бутилкарбазат (10,0 г, 0,075 моль) и смесь кипятят в колбе с обратным холодильником в течение одного часа. После охлаждения собирают фильтрованием выкристаллизовавшееся твердое вещество, получая при этом 5-т-бутоксикарбонилгидразино-8-фенилпиридо[2,3-d] пиридазин (28,5 г). Указанное соединение растворяют в этаноле (150 мл), добавляют насыщенный раствор хлористого водорода в этаноле (100 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием с последующим промыванием диэтиловым эфиром, с получением дигидрохлорида 5-гидразино-8-фенилпиридо[2,3-d]пиридазина (21,6 г, 92%).
с) К суспензии дигидрохлорида 5-гидразино-8-фенилпиридо[2,3-d]пиридазина (1,24 г, 0,004 моль) в метиленхлориде (30 мл) добавляют триэтиламин (1,9 мл, 0,013 моль), затем все перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и медленно добавляют пивалоилхдорид (0,5 мл, 0,0044 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение двух часов добавляют воду (30 мл), фильтруют, образовавшееся твердое вещество желтого цвета собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром с получением промежуточного гидразида. Указанное соединение суспендируют в н-бутаноле (30 мл), кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 15 часов, при охлаждении выкристаллизовавшееся белое твердое вещество собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь метиленхлорид-этанол-гидроксид аммония (200: 8: 1). Получают при этом 3-т-бутил-6-фенил-1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридо[3,2-d]пиридазин (0,83 г, выход 69%). Т.пл. 188,1 (определяют методом дифференциальной сканирующей калориметрии, Perkin-Elmer DSC-7 (соединение 8 в таблице 2).
Гетероциклические соединения формулы (I), перечисленные в таблице 2, получают с помощью способа, раскрытого в указанном примере, но с использованием соответствующих исходных материалов.
Приведенные ниже примеры поясняют фармацевтические композиции по настоящему изобретению.
ПРИМЕР 2
3000 баллончиков для ингаляции, каждый из которых содержит 40 мг 3-т-бутил-6-фенил-1,2,4-тpиaзoлo[4,3-b]пиридо[3,2-d]пиридазина (активное соединение), изготавливают следующим образом:
Активное соединение - 120 г
Сорбитан триолеат - 4 г
Пропеллент (достаточное количество) - 60 л
Процедура
Получают микрокристаллическую суспензию и указанные ингредиенты с помощью разливочного аппарата вводят в баллоны для ингаляции объемом 20 мл каждый. Баллончик снабжают соответствующим клапаном, который позволяет высвобождать 0,2 мл суспензии при каждом надавливании (0,4 мг активного соединения).
3000 баллончиков для ингаляции, каждый из которых содержит 40 мг 3-т-бутил-6-фенил-1,2,4-тpиaзoлo[4,3-b]пиридо[3,2-d]пиридазина (активное соединение), изготавливают следующим образом:
Активное соединение - 120 г
Сорбитан триолеат - 4 г
Пропеллент (достаточное количество) - 60 л
Процедура
Получают микрокристаллическую суспензию и указанные ингредиенты с помощью разливочного аппарата вводят в баллоны для ингаляции объемом 20 мл каждый. Баллончик снабжают соответствующим клапаном, который позволяет высвобождать 0,2 мл суспензии при каждом надавливании (0,4 мг активного соединения).
ПРИМЕР 3
15000 капсул, каждая из которых содержит 20 мг 3-т-бутил-6-фенил-1,2,4-триазоло[4,3-b] пиридо[3,2-d]пиридазина (активное соединение), изготавливают следующим образом:
Активное соединение - 300 г
Натрий-карбоксиметил-крахмал - 330 г
Тальк - 195 г
Гидрогенизированное касторовое масло - 165 г
Кукурузный крахмал - 495 г
Процедура
Приведенные выше ингредиенты пропускают через сито с размером отверстий 60 меш, затем смешивают в подходящем миксере и используют полученную смесь для наполнения 15000 желатиновых капсул.
15000 капсул, каждая из которых содержит 20 мг 3-т-бутил-6-фенил-1,2,4-триазоло[4,3-b] пиридо[3,2-d]пиридазина (активное соединение), изготавливают следующим образом:
Активное соединение - 300 г
Натрий-карбоксиметил-крахмал - 330 г
Тальк - 195 г
Гидрогенизированное касторовое масло - 165 г
Кукурузный крахмал - 495 г
Процедура
Приведенные выше ингредиенты пропускают через сито с размером отверстий 60 меш, затем смешивают в подходящем миксере и используют полученную смесь для наполнения 15000 желатиновых капсул.
Claims (10)
1. Производные 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридо[3,2-d]пиридазина формулы (I):
в которой R1 обозначает атом водорода или -(СН2)m-Y группу, в конторой m обозначает целое число 0 - 4 и Y обозначает C1-C6алкильную, C1-C6галогеналкильную, C1-C6алкоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, имеющую вплоть до 7 атомов углерода, С3-С7 циклоалкильную, норборнильную, фенилалкенильную группу, имеющую вплоть до 12 атомов углерода, фенильную группу, необязательно замещенную одним атомом галогена, или 4-пиридильную группу;
R2 обозначает фенильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или C1-C6алкильными, C1-C6алкокси, С3-С6циклоалкокси, метилендиокси, нитро, ди(С1-С6)алкил)амино или трифторметильными группами, нафтильную или тиенильную группу;
R3 обозначает атом водорода или галогена, или C1-C6алкильную группу,
и их фармацевтически приемлемые соли.
в которой R1 обозначает атом водорода или -(СН2)m-Y группу, в конторой m обозначает целое число 0 - 4 и Y обозначает C1-C6алкильную, C1-C6галогеналкильную, C1-C6алкоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, имеющую вплоть до 7 атомов углерода, С3-С7 циклоалкильную, норборнильную, фенилалкенильную группу, имеющую вплоть до 12 атомов углерода, фенильную группу, необязательно замещенную одним атомом галогена, или 4-пиридильную группу;
R2 обозначает фенильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или C1-C6алкильными, C1-C6алкокси, С3-С6циклоалкокси, метилендиокси, нитро, ди(С1-С6)алкил)амино или трифторметильными группами, нафтильную или тиенильную группу;
R3 обозначает атом водорода или галогена, или C1-C6алкильную группу,
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором R1 обозначает группу -(CH2)m-Y, где m принимает значение 0 или 1 и Y обозначает C1-С6алкил или С3-С7циклоалкил.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором R2 обозначает фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одним или большим числом атомов галогена, метильными группами, метоксигруппами, циклопентоксигруппами, нитрогруппами или диметиламиногруппами, или группа R2 представляет нафтильную группу или тиенильную группу.
4. Соединение по п.3, в котором R2 обозначает фенильную, 3-хлорфенильную, 4-хлорфенильную, 3-фторфенильную, 4-фторфенильную или 3-нитрофенильную группу.
5. Соединение по любому одному из предшествующих пунктов, в котором R3 обозначает атом водорода, C1-C6алкильную группу или атом хлора в 8-ом или 9-ом положении 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридо[3,2-d]пиридазинового скелета.
6. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-(4-фторфенил)-3-изобутил-1,2,4-триазоло[4,3-b] пиридо[3,2-d]пиридазин, 3-циклопропилметил-6-(3-нитрофенил)-1,2,4-триазоло[4,3-b] пиридо[3,2-d]пиридазин, 3-циклопропил-6-фенил-1,2,4-триазоло[4,3-b] пиридо[3,2-d]пиридазин и 3-циклобутилметил-6-(3-нитрофенил)-1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридо[3,2-d]пиридазин.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении циклической нуклеотидфосфодиэстеразы 4, включающая соединение по любому одному из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
9. Соединение по любому одному из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль или композиция по п.8 в качестве ингибитора фосфодиэстеразы-4.
10. Способ ингибирования фосфодиэстеразы-4 у субъекта, являющегося человеком или животным, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли или композиции по п.8.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES009701670A ES2137113B1 (es) | 1997-07-29 | 1997-07-29 | Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos. |
ES9701670 | 1997-07-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2000104863A RU2000104863A (ru) | 2001-11-10 |
RU2202552C2 true RU2202552C2 (ru) | 2003-04-20 |
Family
ID=8300216
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000104863/04A RU2202552C2 (ru) | 1997-07-29 | 1998-07-13 | Производные 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридо[3,2-d]пиридазина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования фосфодиэстеразы-4 |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6407108B1 (ru) |
EP (1) | EP1001955B1 (ru) |
JP (1) | JP4320118B2 (ru) |
KR (1) | KR20010022353A (ru) |
CN (1) | CN1135231C (ru) |
AR (1) | AR015927A1 (ru) |
AT (1) | ATE207069T1 (ru) |
AU (1) | AU737709B2 (ru) |
BG (1) | BG64448B1 (ru) |
BR (1) | BR9810829B1 (ru) |
CA (1) | CA2298935A1 (ru) |
CO (1) | CO4970780A1 (ru) |
CZ (1) | CZ290208B6 (ru) |
DE (1) | DE69802100T2 (ru) |
DK (1) | DK1001955T3 (ru) |
EE (1) | EE04313B1 (ru) |
EG (1) | EG24041A (ru) |
ES (2) | ES2137113B1 (ru) |
HK (1) | HK1024914A1 (ru) |
HU (1) | HUP0004708A3 (ru) |
ID (1) | ID24506A (ru) |
IL (1) | IL134081A (ru) |
MY (1) | MY118796A (ru) |
NO (1) | NO315118B1 (ru) |
NZ (1) | NZ502356A (ru) |
PE (1) | PE111099A1 (ru) |
PL (1) | PL191031B1 (ru) |
PT (1) | PT1001955E (ru) |
RU (1) | RU2202552C2 (ru) |
SI (1) | SI1001955T1 (ru) |
SK (1) | SK284046B6 (ru) |
TR (1) | TR200000243T2 (ru) |
TW (1) | TW542837B (ru) |
UA (1) | UA60339C2 (ru) |
WO (1) | WO1999006404A1 (ru) |
ZA (1) | ZA986248B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005026171A1 (fr) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Viktor Veniaminovich Tets | Substance manifestant une activite antivirale et antibacterienne sur la base des derives de 2,8-dithioxo-1h-pyrano-[2,3-d; 6,5-d'] dipyrimidine et ses analogues 10-aza |
RU2514937C2 (ru) * | 2008-08-06 | 2014-05-10 | Байомарин Фармасьютикалз Инк. | Дигидропиридофталазиноновые ингибиторы поли(адф-рибоза)полимеразы |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2792938B1 (fr) | 1999-04-28 | 2001-07-06 | Warner Lambert Co | NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV |
JP5038568B2 (ja) | 1999-08-21 | 2012-10-03 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 協力剤の組合せ物 |
WO2002080974A1 (fr) * | 2001-04-04 | 2002-10-17 | Sankyo Company, Limited | Utilisation medicale d'inhibiteur de production de cytokine |
PT1429807E (pt) | 2001-09-19 | 2007-05-31 | Altana Pharma Ag | Combinação de um nsaid e de um inibidor de pde-4 |
FR2832711B1 (fr) * | 2001-11-26 | 2004-01-30 | Warner Lambert Co | Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation |
ATE524471T1 (de) * | 2002-11-06 | 2011-09-15 | Aska Pharm Co Ltd | Pyrazolonaphthyridinderivat |
ES2211344B1 (es) | 2002-12-26 | 2005-10-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
US20050187278A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-25 | Pharmacia Corporation | Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
ES2251866B1 (es) | 2004-06-18 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
US8008317B2 (en) * | 2005-06-10 | 2011-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activtiy |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
EP1928437A2 (en) | 2005-08-26 | 2008-06-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
AU2006289838B2 (en) * | 2005-09-15 | 2011-08-18 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compound, and production process and use thereof |
CA2625153A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
AU2006308889A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | GABA receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
WO2007134077A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
EP2382975A3 (en) | 2006-05-09 | 2012-02-29 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
WO2008021781A1 (en) | 2006-08-07 | 2008-02-21 | Incyte Corporation | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
MX2009002496A (es) | 2006-09-08 | 2009-07-10 | Braincells Inc | Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina. |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
AU2007323725B2 (en) | 2006-11-22 | 2014-02-20 | Incyte Holdings Corporation | Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors |
EP2231669A1 (en) * | 2008-01-09 | 2010-09-29 | The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Phosphodiesterase inhibitors |
HUE034716T2 (hu) | 2008-05-21 | 2018-02-28 | Incyte Holdings Corp | 2-Fluor-N-metil-4-[7-(kinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamid sói és eljárások ezek elõállítására |
EP2196465A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-16 | Almirall, S.A. | (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
EP2226323A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-08 | Almirall, S.A. | New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives |
AU2010338038B2 (en) | 2009-12-31 | 2015-07-09 | Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
CN102812027B (zh) | 2010-02-03 | 2015-01-07 | 因西特公司 | 作为C-MET抑制剂的咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪 |
EP2380890A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-26 | Almirall, S.A. | New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors |
EP2394998A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-14 | Almirall, S.A. | 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors |
WO2012098387A1 (en) | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors |
WO2013005057A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | New compounds |
WO2013005041A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors |
WO2013004984A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3122670A1 (de) | 1981-06-06 | 1982-12-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo(4,3-e) pyrido(3,2-b)(1,4)diazepin-10-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von pharmazeutischen wirkstoffen" |
FI81350C (fi) * | 1982-01-18 | 1990-10-10 | Lepetit Spa | Analogfoerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt aktiva 6-substituerade s-triatsolo/3,4-a/ ftalazinderivat. |
AU7238191A (en) * | 1990-02-19 | 1991-09-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel fused heterocyclic compound and antiasthmatic agent prepared therefrom |
TW365606B (en) * | 1991-10-09 | 1999-08-01 | Syntex Inc | Pyrido pyridazinone and pyridazinthione compounds |
GB9514465D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
-
1997
- 1997-07-29 ES ES009701670A patent/ES2137113B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-13 WO PCT/EP1998/004340 patent/WO1999006404A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-13 PT PT78400158T patent/PT1001955E/pt unknown
- 1998-07-13 CA CA002298935A patent/CA2298935A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-13 PL PL338214A patent/PL191031B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 IL IL13408198A patent/IL134081A/en active IP Right Grant
- 1998-07-13 EP EP98940218A patent/EP1001955B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 HU HU0004708A patent/HUP0004708A3/hu unknown
- 1998-07-13 BR BRPI9810829-8A patent/BR9810829B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 SI SI9830042T patent/SI1001955T1/xx unknown
- 1998-07-13 CZ CZ2000333A patent/CZ290208B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 TR TR2000/00243T patent/TR200000243T2/xx unknown
- 1998-07-13 UA UA2000010486A patent/UA60339C2/ru unknown
- 1998-07-13 AU AU88612/98A patent/AU737709B2/en not_active Ceased
- 1998-07-13 DE DE69802100T patent/DE69802100T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-13 KR KR1020007000932A patent/KR20010022353A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-07-13 DK DK98940218T patent/DK1001955T3/da active
- 1998-07-13 SK SK86-2000A patent/SK284046B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 AT AT98940218T patent/ATE207069T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 RU RU2000104863/04A patent/RU2202552C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 EE EEP200000052A patent/EE04313B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 ID IDW20000180A patent/ID24506A/id unknown
- 1998-07-13 JP JP2000505162A patent/JP4320118B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-13 CN CNB988081210A patent/CN1135231C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-13 NZ NZ502356A patent/NZ502356A/xx unknown
- 1998-07-13 ES ES98940218T patent/ES2162466T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-14 ZA ZA986248A patent/ZA986248B/xx unknown
- 1998-07-16 TW TW087111560A patent/TW542837B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 MY MYPI98003421A patent/MY118796A/en unknown
- 1998-07-28 CO CO98042905A patent/CO4970780A1/es unknown
- 1998-07-29 EG EG88998A patent/EG24041A/xx active
- 1998-07-29 AR ARP980103719A patent/AR015927A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-30 PE PE1998000682A patent/PE111099A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-01-26 NO NO20000394A patent/NO315118B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-01-27 BG BG104112A patent/BG64448B1/bg unknown
- 2000-01-28 US US09/496,019 patent/US6407108B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-15 HK HK00103595A patent/HK1024914A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-08 US US10/038,777 patent/US20020183326A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005026171A1 (fr) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Viktor Veniaminovich Tets | Substance manifestant une activite antivirale et antibacterienne sur la base des derives de 2,8-dithioxo-1h-pyrano-[2,3-d; 6,5-d'] dipyrimidine et ses analogues 10-aza |
RU2514937C2 (ru) * | 2008-08-06 | 2014-05-10 | Байомарин Фармасьютикалз Инк. | Дигидропиридофталазиноновые ингибиторы поли(адф-рибоза)полимеразы |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2202552C2 (ru) | Производные 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридо[3,2-d]пиридазина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования фосфодиэстеразы-4 | |
WO1994022872A1 (en) | Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound | |
WO2006068591A1 (en) | Novel pyrazole derivatives and their use as modulators of nicotinic acetylcholine receptors | |
TWI791021B (zh) | 製備和使用pde9抑制劑之方法 | |
TW200300344A (en) | Triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one derivatives, compositions containing them, method of preparation and use | |
JP2006516653A (ja) | キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法 | |
JP2005532370A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な置換2,4−ジヒドロ−ピロロ(3,4−b)−キノリン−9−オン誘導体 | |
PT888316E (pt) | Derivados de 2-(3h)-oxazolona e sua utilizacao como inibidores de cox-2 | |
CA3209830A1 (en) | Tyk2 inhibitor compound containing bicyclic ring | |
MXPA00000910A (en) | 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
CN116283993B (zh) | 一种嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
JPS6038392B2 (ja) | ナフチリジン誘導体およびその製造方法 | |
CN115724857A (zh) | 一种芳杂环类化合物、含其的药物组合物及其应用 | |
JP2955768B2 (ja) | 新規なジアゾシン誘導体 | |
TW202313635A (zh) | 巨環化合物 | |
JP3784868B2 (ja) | 医薬用水和物 | |
JPH05503084A (ja) | イミダゾキノキサリン化合物、その製造及び使用 | |
JPH02290878A (ja) | ベンゾチエノ(フロ)ピリジン誘導体 | |
TW200301111A (en) | Treatment of disorder related to low cyclic gmp levels | |
JPH0474178A (ja) | 新規なジアゾシン誘導体 | |
JPH10147532A (ja) | 医 薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100714 |