JPH0474178A - 新規なジアゾシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は優れた血小板凝集抑制作用を有する新規なジア
ゾシン誘導体及びこれを有効成分とする血小板凝集抑制
剤に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕血小板
は血栓形成において極めて重要な役割を演じている。す
なわち、一般に血管内における血栓の形成は、血管内皮
の損傷等に起因してアラキドン酸等が活性化され、血小
板の凝集能が高まることにより血小板血栓が生じ、次い
で血液中の凝固系が活性化されることにより血栓形成に
至るといわれている。従って、血栓の形成を防止し、血
栓に起因する種々の疾患を治療するには血小板凝集抑制
剤が有用である。

ところでジアゾシン誘導体としては、鎮静作用、催眠作
用を有するベンゾジアゾシン誘導体（***特許第２．６
２７．４６１号）、精神安定作用、神経弛緩作用を有す
るベンゾジアゾシン誘導体（***特許第２．５２５，０
９４号）、利尿作用、精神安定作用、鎮静作用、筋弛緩
作用、抗炎症作用を有するベンゾジアゾシン誘導体（Ｎ
ｅｔｈ、　　＾ｐＦ’Ｉ、７５０７０９２．１５Ｄｅｃ
、１９７６）が知られているにすぎず、循環器系に関す
る薬理作用を有するジアゾシン誘導体は全く知られてい
なかった。

従って、本発明の目的は血小板凝集抑制作用を有するジ
アゾシン誘導体及びこれを含有する医薬を提供すること
にある。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実状において、本発明者らは鋭意検討した結果、
後記一般式（１）で表わされる新規なジアゾシン誘導体
又はその塩が極めて強い血小板凝集抑制作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は次の一般式（１） 〔式中、Ｒ１はアルキルスルホニル基、置換基を有して
もよいアリールスルホニル基又はシアノ基を示し、Ｒ２
は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３及びＲ４は
同−又は異なってもよく、低級アルキ〔 Ｒ５Ｒ５ フェニル基を示す）を示す〕 で表わされるジアゾシン誘導体又はその塩を提供するも
のである。

上記一般式（１）中、Ｒ’で示されるもののうちアルキ
ルスルホニル基としてはメチルスルホニル基、エチルス
ルホニル基等が挙げられ、置換基を有してもよいアリー
ルスルホニル基としてはベンゼンスルホニル基、ｐ−）
ルエンスルホニル基等が挙げられる。

一般式（１）中、Ｒ２で示されるもののうち、低級アル
キル基としてはメチル基、エチル基、ｎプロピル基、ｎ
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ〜ヘキシル基等が挙げ
られる。

また、一般式（Ｉ）中Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で示されるも
ののうち低級アルキル基としては、メチル基、エチル基
等が挙げられる。

本発明化合物は、例えば次の反応式に従って、化合物（
ｎ）に化合物（Ｉ［［）を反応させることにより製造す
ることができる。

以下余白 同じ意味を有する〕 原料化合物ＮＩ）は公知方法によって得ることができ、
例えば次の文献に記載の方法に従って製造することがで
きる。

Ｒ″ 薬学雑誌１０５．１２９−１４１　（１９８５）ケミカ
ル・アンド・ファーマシューティ力ルブレティン［：Ｃ
ｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、　３７．１３〜１７
（１９８９）　：］ ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティ
ンＣＣｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　３５．
２６８６〜２６９３　（１９８７）　］　、ケミカル・
アンド・ファーマシューティカルφブレティン［Ｃｈｅ
ｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、　３５．５１４〜５２３
（１９８７）　］また、原料化合物（ＩＩＩ）は公知方
法によって得ることができ、例えばＢｕｌｌ、　Ｓａｃ
、　Ｃｈｉｍ、Ｆｒａｎｃｅ。

１９６５（１０）、　２７８７〜２７９３に記載の方法
に従って製造することができる。

化合物（Ｉ［）と化合物（ＩＩＩ）とから本発明化合物
（Ｉ）を製造するには、化合物（■）１モルに対し化合
物（ＩＩＩ）を１〜３モル使用し、無溶媒又は反応に不
活性な溶媒中で室温ないし還流下１〜数十時間反応させ
ればよい。ここで、溶媒とじては、トルエン、キシレン
又はジオキサン等が使用される。

反応終了後、反応物に水を加え、クロロホルム等の溶媒
で抽出し、水洗した後、溶媒を留去し、次いで残留物を
カラムクロマトグラフィー等で精製すれば、本発明化合
物（Ｉ）が純粋に得られる。

斯くして得られた本発明化合物（Ｉ）は更に必要に応じ
て常法により、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フ
マール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等の塩
とすることができる。

〔作用〕

畝上の如くして得られた本発明化合物（Ｉ）について、
その薬理作用を試験した結果は次の通りである。

アラキドン酸による血小板凝集に対する抑制作用： 雄性ウサギ（体重３ｋｇ＞よりクエン酸加血液を採取し
、遠心分離して調製した多血小板血漿（ＰＲＰ）を用い
、以下常法に従いアラキドン酸（１００μＭ）凝集に対
する抑制作用を検討した。被検化合物は生理食塩水に溶
解し、更に、１規定水酸化ナトリウム水溶液にてｐｌｔ
を７付近に調整した後、凝集剤添加２分前にＰＲＰ中に
加えた。

その結果を第１表に示す。

第１表 この゛結果から明らかな如く、本発明化合物は、アラキ
ドン酸による血小板凝集に対し強い抑制作用を示し、血
小板凝集抑制剤として有用である。

本発明化合物を含有する血小板凝集抑制剤は、経口、非
経口いずれによっても薬理作用を発揮するが、経口にて
投与されるのが好ましい。また、本発明血小板凝集抑制
剤の投与形態の具体例としては、顆粒、粉末、錠剤、カ
プセル剤等の経口投与用製剤；注射剤等が挙げられる。

これらの製剤とするにあたっては、滑沢剤、賦形剤、崩
壊剤、結合剤等の添加剤を配合することができる。

本発明血小板凝集抑制剤の投与量は、年齢、体重、症状
等によって異なるが、経口投与の場合、本発明化合物（
Ｉ）として成人に対し、１日０．０５〜５０■／　ｋｇ
が好ましい。

〔発明の効果〕

本発明化合物は、上述の如く強い血小板凝集抑制作用を
有するので、本発明の血小板凝集抑制剤は血栓形成等に
起因する循環器系諸疾患、例えば、静脈血栓、心筋梗塞
における冠状動脈閉鎖、肺塞栓、脳の血栓及び塞栓等の
治療・予防等に有用である。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明を更に説明する。

実施例１ ６−（ジエチルアミノ）−５−メチル−１−フェニル−
ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］　　［１゜２〕ジアゾシ
ン−９−カルボニトリル（化合物番号１）の合成： １−フェニル−ＩＨ−ピラゾロ［：３．４−ｄ］ピリダ
ジン−７−カルポニトリル１．５ｇをジオキサン２０艷
に溶解し、これにＮ、Ｎ−ジエチル−１プロピニルアミ
ン１．５１ｇを加え、５時間攪拌下還流した。冷後、氷
水中に注入し、クロロホルムにて抽出後、クロロホルム
層を水洗し、無水Ｎａ２５Ｌで乾燥した。次いで、クロ
ロホルムを減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル−２０：１）に
より精製し、６−（ジエチルアミノ）−５−メチル−１
−フェニル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ〕　［１２］
ジアゾシン−９−カルボニトリル（化合物番号１）、０
．９ｇを得た。

実施例２ 実施例１と同様の操作により、第２表に示す化合物２〜
４を得た。

化合物１〜４の物性値を第２表に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はアルキルスルホニル基、置換基を有し
   てもよいアリールスルホニル基又はシアノ基を示し、Ｒ
   ＾２は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ＾３及び
   Ｒ＾４は同一又は異なってもよく、低級アルキル基又は
   フェニル基を示し、環▲数式、化学式、表等があります
   ▼は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（Ｒ＾５は低級アルキル基又はフェニル基を示す
   ）を示す〕 で表わされるジアゾシン誘導体又はその塩。 ２、請求項１記載のジアゾシン誘導体又はその塩を有効
   成分とする血小板凝集抑制剤。