CZ296058B6

CZ296058B6 - Farmaceutické prostredky pro stimulaci rustu neuritu

Info

Publication number: CZ296058B6
Application number: CZ0168399A
Authority: CZ
Priority date: 1996-11-13
Filing date: 1997-11-13
Publication date: 2006-01-11
Also published as: NZ335394A; SK62899A3; BR9712765A; IS2057B; NO992138D0; ES2206753T3; CA2270634A1; NO992138L; BG103429A; CO4930260A1; UA63926C2; AU724833B2; EA004247B1; US6172086B1; DE69725169D1; IS5032A; TR199901034T2; TW513302B; KR100544451B1; IL129555A

Abstract

Farmaceutické prostredky pro stimulaci rustu neuritu obsahující: a) neurotrofní mnozství slouceninyobecného vzorce I, jehoz symboly jsou definované v patentových nárocích, nebo jejích farmaceuticky prijatelných derivátu, b) neurotrofní faktor a c) farmaceuticky prijatelný nosic, které mohou být pouzity pro lécbu poskození nervu zpusobeného mnoha onemocneními a fyzickými traumaty, napr. Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby, ALS, mnohocetné sklerózy, mrtvice nebo ischémie spojené s mrtvicí, nervové paropatie, jiných nervových degenerativních onemocnení, motorických nervových onemocnení, sciatického poskození, periferní neuropatie, zvláste diabetické, zranení míchy a poskození oblicejového nervu.

Description

Farmaceutické prostředky pro stimulaci růstu neuritů

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků pro stimulaci růstu neuritů v nervových buňkách. Prostředky obsahují neurotrofní množství sloučeniny a neurotrofní faktor, jako je nervový růstový faktor (NGF). Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro podporu obnovy po poškození neuronů způsobeného onemocněním nebo fyzickým traumatem.

Dosavadní stav techniky

Neurologická onemocnění jsou spojená se smrtí nebo poškozením nervových buněk. Ztráta dopaminergních nervových buněk v substantia nigra je ethiologickým důvodem Parkinsonovy nemoci. Ačkoli již byl stanoven molekulární mechanismus degenerace nervových buněk při Alzheimerově nemoci je zřejmé, že zánět mozku a ukládání beta-amyloidního proteinu a jiných takových činidel může inhibovat přežití nervových buněk a zpomalit růst neuritů používaných pro komunikaci mezi neurony. U pacientů trpících mozkovou ischémií nebo poškozením míchy lze pozorovat rozsáhlé smrti nervových buněk. V současné době neexistuje uspokojivá léčba takových onemocnění.

Typickým způsobem léčby neurologických onemocnění zahrnuje léčiva schopná inhibovat buněčnou smrt neuronů. Nedávné přístupy zahrnují podporu nervové regenerace pomocí podpory růstu neuritů.

Růst neuritů, který je kritický pro přežití neuronů, se stimuluje in vivo pomocí nervových růstových faktorů (NGF). Například neurotrofní faktor odvozený od gliálního buněčného kmene (GDNF) demonstruje neurotrofní aktivitu jak in vivo, tak in vitro a v současné době se zkoumá jeho použití při léčbě Parkinsonovy nemoci. Inzulínový růstový faktor a růstový faktor podobný inzulínovému faktoru vykazuje stimulaci růstu neuritů u feochromocytomových buněk PC 12 u krys a u kultivovaných sympatetických a senzorových neuronů [Recio-Pinto a kol. J. Neurosci., 6, str. 1211-1219 (1986)]. Inzulínový a inzulínu podobný růstový faktor také stimuluje regeneraci poškozených motorických nervů in vivo a in vitro [Near a kol., PNAS, str. 89, 11716— 11720 (1992); a Edbladh a kol., Brain Res., 641, str. 76-82 (1994)]. Podobně fibroblastový růstový faktor (FGF) stimuluje nervovou proliferace [D. Gospodarowicz a kol., Cell Differ., 19, str. 1 (1986)] a růst [M. A. Walter a kol., Lymphokine Cytokine Res., 12, str. 135 (1993)].

Existuje však několik nevýhod spojených s použitím nervových růstových faktorů při léčbě neurologických onemocnění. Tyto faktory nesnadno přecházejí přes bariéru mozek-krevní oběh. Jsou nestabilní v plazmě. A mají špatné vlastnosti pokud jde o dodání léku.

Nedávno bylo zjištěno, že malé molekuly stimulují obnovu neuritů in vivo. U pacientů trpících neurologickými onemocněními tato stimulace obnovy neuritů chrání neurony před další degenerací a zrychluje regeneraci nervových buněk. Například se ukázalo, že estrogen podporuje růst axonů a dendritů, což jsou neurity vysílané nervovými buňkami pro vzájemnou komunikaci při vývoji nebo při poškození mozku dospělých (C. Dominique Toran-Allerand a kol., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, str. 169-78 (1996); a B. S. McEwen a kol., Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, str. 91-95 (1995)). Postup Alzheimerovy nemoci se u žen také zpomaluje pomocí estrogenu. Estrogen je pravděpodobně komplementem NGF a jiným neurotrofinů, a proto pomáhá neuronům diferencovat se a přežít.

Tacrolimus, imunosupresivní léčivo, působí synergicky sNGF při stimulaci obnovy neuritů v PC12 buňkách stejně jako v senzorových gangliích [Lyons a kol., PNAS, 91, str. 3191-3195 (1994)]. Tato sloučenina také vykazuje neuroprotektivní vlastnosti při fokální mozkové ischemii [J. Sharkey a S. P. Butcher, Nátuře, 371, str. 336-339 (1994)] a zvyšuje rychlost axonální regenerace poškozených sciatických nervů [Gold a kol, J. Neurosci., 15, str. 7509-16 (1995)].

Přesto, že mnoho neurologických degenerativnich poruch může být léčeno pomocí stimulace obnovy neuritů, existuje relativně malé množství známých činidel, které by měly takové vlastnosti. Existuje tedy velká potřeba nových farmaceuticky přijatelných sloučenin a prostředků, které by byly schopné stimulovat obnovu neuritů u pacientů.

Podstata vynálezu

Přihlašovatelé vyřešili výše uvedený problém tím, že zjistili, že sloučeniny, objevené jedním ze spoluautorů původně pro použití při potlačení vícenásobné rezistence vůči lékům, mají také překvapivou a neočekávanou neurotrofní aktivitu. Tyto deriváty aminokyselin jsou popsány v patentu US 5 543 423.

Tyto sloučeniny stimulují obnovu neuritů v přítomnosti exogenního nebo endogenního NFG. Prostředky zde uvedené zahrnují sloučenin ze skupiny popsané výše a neuronový růstový faktor. Pro stimulaci obnovy neuritů podle vynálezu lze výše uvedené deriváty aminokyselin použít buď samotné nebo v kombinaci s neuronovým růstovým faktorem. Toto použití je vhodné při léčbě poškození nervu způsobeného různými neurologickými onemocněními a fyzickými traumaty a také při ex vivo nervové regeneraci.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické kompozice, které obsahují tři složky. První složka je sloučenina obecného vzorce I

(I) a její farmaceuticky přijatelné deriváty, kde

Ri, B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ar, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímý nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; pod podmínkou, že R| není atom vodíku nebo

-2 CZ 296058 B6 přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a kde jakákoliv ze skupin CH₂ v alkylových řetězcích skupin R_b B a D je popřípadě nahrazena heteroatomem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina SO, skupina SO₂ nebo skupina NR;

kde R je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo přemosťující alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde můstek je tvořen mezi atomem dusíku a atomem uhlíku jmenovaného alkylového řetězce, za vzniku kruhu, a kde tento kruh je popřípadě spojen se skupinou Ar;

kde každá skupina Ar je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, azulenylová skupina, fluorenylová skupina, anthracenylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupin, 3thienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, 2-pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, izoxazolylová skupina, izotriazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina 1,3,5-trithianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[bjthiofenylová skupina, lH-indazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, purinylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochonolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, pteridinylová skupina, karbazolylová skupina, akridinylová skupina, fenazinylová skupina, fenothiazinylová skupina a fenoxazinylová skupina;

kde jakákoli skupina Ar je popřípadě a nezávisle substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina -SO₃H, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-benzylová skupina, O-fenylová skupina, 1,2-methylendioxyskupina, skupina -NR₅R«, karboxylová skupina, přímá nebo rozvětvená N-alkylkarboxamidová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená N-alkenylkarboxamidová skupina, obsahující v alkenylové části 3 až 5 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená Ν,Ν-dialkylkarboxamidová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená Ν,Ν-dialkenylkarboxamidová skupina obsahující v každé alkenylové části 3 až 5 atomů uhlíku, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, skupina O-M, skupina CH₂-(CH₂)_q-M, skupina O-(CH₂)_q-M, skupina (CH₂)_q-O-M a skupina CH=CH-M;

kde R₅ a R« jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, benzylová skupina, nebo R5 a Ré mohou dohromady tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh;

M je vybráno ze skupiny, kterou tvoří 4-methoxyfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrazylová skupina, chinolylová skupina, 3,5-dimethylizoxazolylová skupina, 2-methylthoazolylová skupina, thiazolylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 4-thienylová skupina a pyrimidylová skupina; a q je 0 až 2;

J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující

-3CZ 296058 B6 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinou As substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cyklohexylmethylová skupina;

K je vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku; nebo

J a K společně s atomem dusíku a atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat heteroatom vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina SO a skupina SQ;

X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina Ar, skupina-OR₂, nebo skupina -N(R₃)R4;

kde R₂ je definováno stejně jako Rj;

R₃ a R» mají nezávisle stejnou definici jako B a D; nebo R₃ a R4 mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický alifatický nebo aromatický kruh; a m je 0 nebo 1.

výhodou jsou B a D nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina 4-Pyr-(CH2)₃-, skupina 4-Pyr-(CH2)2-, skupina 3-ΙπΗ^Η₂)₂- a skupina Ph-(CH2)2-· Ri je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CH₃-, skupina PhCH₂-, skupina 4-C1PhCH₂-, skupina 4~F-PhCH₂-, skupina 4-PyrCH₂-, a skupina 1H-Im-CH₂-.

Výhodné skupiny Ar podle předkládaného vynálezu jsou fenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina a 1,2,3,4-tetrahydrochinolmylová skupina.

Výhodnými substituenty skupin Ar jsou atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina -SO₃H, trifluormethylová skupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina -NRsR^.

J s výhodou znamená methylovou skupinu.

K je výhodně vybráno ze skupiny, kterou tvoří fenylmethylová skupina, 4-chlorfenylmethylová skupina a izopropylová skupina.

X je s výhodou 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina.

Index m je s výhodou 0.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují všechny optické a racemické izomery.

Termín „farmaceuticky přijatelný derivát“ znamená jakoukoli farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo sůl takového esteru, sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jakékoli jiné sloučeniny, která je po podání pacientovi schopná poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo metabolit nebo jeho zbytek, charakterizovaný schopností podporovat nebo rozšířit obnovu neuritu.

-4CZ 296058 B6

Podle výhodného provedení farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeninu obecného vzorce II;

(II) a její farmaceuticky přijatelné deriváty, kde J a K jsou nezávisle na sobě přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a w je 1 nebo 2.

Jiné výhodné farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeninu obecného vzorce I, kde nejméně jedna skupina B nebo D má nezávisle obecný vzorec -(CH₂)_r-(Z)(CH₂)s-Ar, kde r je 1 až 4; s je 0 až 1; a každá skupina Z je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, atomu síry, skupiny SO, skupiny SO₂ a skupiny NR; kde R je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku a přemosťující alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, kde můstek je vytvořen mezi atomem dusíku a skupinou Ar.

Jiné výhodné provedení těchto kompozic obsahuje sloučeniny obecného vzorce III

(III), a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, kde J a Kjsou nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Tabulka I obsahuje příklady výhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu, přičemž Pyr znamená pyridylovou skupinu, Im znamená imidazolylovou skupinu a Ph znamená fenylovou skupinu.

-5CZ 296058 B6

Tabulka I

Sl.	B	D	K	Ri
6	4-Pyr-(CH₂)₂-	4-Pyr-(CH₂)₂-	PhCH₂-	4-F-PhCH₂-
Ί	4~Pyr-(CH₂)₂-	4-Pyr-(CH₂)₂-	PhCH₂-	PhCH₂-
8	4-Pyr-(CH₂)₂-	4—Pyr-(CH₂)₂-	PhCH₂-	4-Cl-PhCH₂-
9	4-Pyr-(CH₂)₂-	4-Pyr-(CH₂)₂-	4—Cl-PhCH₂-	PhCH₂-
10	H	Ph-(CH₂)₃-	PhCH₂-	4-PyrCH₂-
12	4-Pyr-(CH₂)₃-	4-Pyr-(CH₂)₃-	PhCH₂-	PhCH₂-
16	4-Pyr-(CH₂)₂-	4-Pyr-(CH₂)₂-	(CH₃)₂CH-CH₂-	PhCH₂-
17	4-Pyr-(CH₂)₂-	4-Pyr-(CH₂)₂-	(CH₃)₂CH-CH₂-	4-F-PhCH₂-
18	4-Pyr-(CH₂)₂-	4-Pyr-(CH₂)₂-	(CH₃)₂CH-CH₂-	4-Cl-PhCH₂-
19	4-Pyr-(CH₂)₂-	4-Pyr-(CH₂)₂-	4-Cl-PhCH₂-	4FPhCH₂-
21	H	3-Im-(CH₂)₂-	PhCH₂-	PhCH₂-
23	Ph-(CH₂)₂-	Ph-(CH₂)₂-	PhCH₂-	1H-Im-CH₂-

Nejvýhodněji je sloučenina podle vynálezu vybrána ze skupiny kterou tvoří (S)-N-benzyl-2(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-4-(3-(pyridin-4--yl)-l-(2pyridin-4-yl-ethyl)propyl)propionamid - sloučenina 7; a (S)-N-(4-chlorbenzyl)-2-(methyl-(2oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(3-(pyridin-4-yl)-l-(2-pyridin-4yl)ethyl)propyl)propionamid - sloučenina 8.

Pokud se použijí farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu, jsou tyto soli s výhodou odvozeny od anorganických nebo organických kyselin a bází. Mezi takové soli kyselin patří: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kafřát, kafrsulfonát, cyklopentapropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropoionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Mezi soli bází patří amonné soli, soli alkalických kovů, jako jsou soli sodíku a draslíku, soli kovů alkalických zemin, jako jsou soli vápníku a hořčíku, soli s organickými bázemi, jako je dicyklohexylamin, N-methyl-D-glukamin, a soli s aminokyselinami, jako je arginin, lysin a tak dále. Také mohou být bazické skupiny obsahující atom dusíku kvartemizovány činidly, jako jsou alkylhalogenidy, jako je methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy a bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, jako jsou dimethyl, diethyl, dibutyl a diamyl sulfatáty, halogenidy s dlouhým řetězcem jako jsou decyl, lauryl, myristyla stearyl chloridy, bromidy a jodidy, arylalkylhalogenidy, jako jsou benzylbromidy a fenylhydrobromidy a jiné. Takto se mohou získat produkty, které jsou rozpustné nebo dispergovatelné v oleji nebo ve vodě.

Sloučeniny použité v prostředcích podle předkládaného vynálezu mohou být také modifikovány připojením vhodných funkčních skupin, čímž se zlepší selektivní biologické vlastnosti. Takové modifikace jsou odborníkům v této oblasti známé a patří mezi ně takové modifikace, které zvýší biologickou průchodnost do daného biologického systému (například krve, lymfatického systé

-6CZ 296058 B6 mu, centrálního nervového systému), zvýší orální využitelnost, zvýší rozpustnost, čímž se umožní injekční podávání změní metabolismus a změní rychlost vylučování.

Druhou složkou každé farmaceutické kompozice popsané výše je neurotrofní faktor. Termín „neurotrofní faktor“ znamená sloučeninu, která je schopná stimulovat růst nebo proliferaci nervové tkáně. Podle předkládaného vynálezu zahrnuje termín „neurotrofní faktor“ sloučeniny popsané podle vynálezu.

Dosud bylo již identifikováno mnoho neurotrofních faktorů a některé z těchto faktorů mohou být využity v prostředcích podle předkládaného vynálezu. Mezi tyto neurotrofní faktory patří nervový růstový faktor (NGF), inzulínový růstový faktor (IGF-1) a jeho aktivní zkrácené deriváty, jako je gIGF-1, kyselý nebo bazický fibroblastový růstový faktor (aFGF a bFGF), růstové faktory odvozené od krevních destiček (PDGF), neurotrofní faktory odvozené od mozkových buněk (BDNF), ciliámí neurotrofní faktory (CNTF), neurotrofní faktory odvozené od gliálních buněk (GDNF), neurotrofm-3 (NT-3) a neurotrofín 4/5 (NT-4/5). Nejvýhodnějším neurotrofním faktorem v kompozicích podle předkládaného vynálezu je NGF, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.

Třetí složkou farmaceuticky přijatelných prostředků podle překládaného vynálezu je farmaceuticky přijatelný nosič. Farmaceuticky přijatelné nosiče, který mohou být použity v těchto farmaceutických prostředcích, zahrnují iontoměniče, aluminu, stearát hlinitý, lecitin, sérové proteiny, jako je lidský sérový albumin, pufrovací látky, jako jsou fosfáty, glycin, kyselinu sorbovou, sorban draselný, částečně glyceridové směsi nasycených rostlinných mastných kyselin, soli a elektrolyty, jako je protaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, trisilikát hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, látky založené na celulóze, polyethylenglykol, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyakryláty, vosky, blokové polymery polyethylen-polyoxypropylen, polyethylenglykol a lanolin, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, pomocí inhalačního spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Termín „parenterální“ zahrnuje podkožní, nitrožilní, mezisvalové, intraartikulámí, intrasynoviální, intrastemální, intrathekální, intrahepatické, intralesionální a intrakraniální injekční nebo infuzní techniky. S výhodou se prostředky podávají orálně, intraperitoneálně nebo nitrožilně.

Sterilní injikovalné formy prostředků podle vynálezu mohou být vodné nebo olejové suspenze. Tyto suspenze mohou být upraveny podle známých postupů za použití vhodných dispergujících a suspendujících činidel. Sterilní injekční prostředky mohou být také sterilní injikovatelné roztoky nebo suspenze vnetoxických parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například jako roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými prostředky a vehikuly mohou být použity voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Dále se jako rozpouštědla nebo suspendující média používají sterilní stabilizované oleje. Pro tyto účely lze použít jakékoli nedráždivé stabilizované oleje včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Pro přípravu injektovatelných forem jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, jako jsou olivový olej nebo ricinový olej, zejména jejich polyoxyethylované formy. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jako ředidlo nebo dispergující činidlo alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je Ph. Helv. nebo podobné alkoholy.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být orálně podávány v jakékoli orálně přijatelné dávkovači formě včetně tobolek, tablet, vodných suspenzí nebo roztoků, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. V případě tablet pro orální použití jsou běžně používanými nosiči laktóza a kukuřičný škrob. Typicky se také mohou přidat mazadla, jako je stearát hořečnatý. Pro orální podávání ve formě tobolek jsou vhodnými ředidly laktóza a sušený kukuřičný škrob. Pokud se požadují pro orální použití vodné suspenze, aktivní složka se kombinuje

-7CZ 296058 B6 s emulgačními a suspendujícími činidly. Pokud je to vhodné, mohou se také přidat určitá sladidla, příchutě nebo barvicí činidla.

Alternativně mohou být farmaceutické prostředky podle vynálezu podávány ve formě čípků pro rektální podávání. Takové čípky mohou být připraveny smísením činidla s vhodnou nedráždivou přísadou, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při rektální teplotě, a tedy taje v rektu za uvolnění léčiva. Mezi takové materiály patří kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány místně, zejména pokud jsou cílem léčby místa nebo orgány snadno dostupné pro místní podávání, včetně onemocnění očí, pokožky nebo dolní části trávicího traktu. Vhodné prostředky pro místní použití se snadno připraví pro všechny taková místa nebo orgány.

Místní aplikace do spodní Části trávicího traktu může být provedena pomocí rektálních čípků (viz výše) nebo pomocí vhodného klystýrového prostředku. Mohou se také použít transdermální náplasti.

Pro místní aplikaci mohou být farmaceutické prostředky upraveny ve vhodné masti obsahující aktivní složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo více nosičích. Nosiče pro místní podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují minerální olej, kapalnou vazelínu, bílou vazelínu, propylenglykol, polyoxyethylen, polyoxypropylenové sloučeniny, emulgující vosk a vodu, vynález se však neomezuje pouze na uvedené příklady. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky upraveny do formy vhodného prostředku pro omývání nebo krému obsahujícího aktivní složky suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Mezi vhodné nosiče patří minerální olej, sorbitanmonostearát, polysorbát 60, cetylestery vosku, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, vynález se však neomezuje pouze na uvedené příklady.

Pro oční použiti mohou být farmaceutické prostředky upraveny jako mikronizované suspenze v izotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH nebo s výhodou roztoky v izotonickém, sterilním solném roztoku s upraveným pH, buď s nebo bez konzervačních látek, jako je benzylalkoniumchlorid. Alternativně mohou být pro oční použití farmaceutické prostředky upraveny do formy mastí, jako je vazelína.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány pomocí aerosolu pro nosní použití nebo inhalačně. Takové prostředky se připraví podle známých postupů pro přípravu farmaceutických prostředků a mohou se připravit jako roztoky v solance, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních látek, látek podporujících absorpci pro zvýšení biologické využitelnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo běžných solubilizujících nebo dispergujících činidel.

Množství sloučeniny a neurotrofního faktoru, které může být smíseno s nosičem za vzniku jednotlivé dávkovači formy, se bude měnit v závislosti na léčeném pacientovi, způsobu podávání. Dvě aktivní složky farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu působí synergicky pro stimulaci obnovy neuritů. Proto množství neurotrofního faktoru v těchto prostředcích bude nižší než množství potřebné pro monoterapii za použití pouze tohoto faktoru. S výhodou se prostředek připraví tak, že se může podávat dávka 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den sloučeniny a dávka 0,01 až 100 pg/kg tělesné hmotnosti/den neurotrofního faktoru pacientovi, který se léčí těmito prostředky.

Je třeba také poznamenat, že specifická dávka a léčebný režim pro konkrétního pacienta bude záviset na mnoha faktorech, včetně aktivity specifické použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, dietě, době podávání, rychlosti vylučování, kombinaci s jinými léky a rozhodnutí lékaře a závažnosti konkrétního léčeného onemocnění. Množství aktivní složky bude také záviset na sloučenině a neurotrofním faktoru použitém vprostředku.

-8CZ 296058 B6

Podle dalšího provedení se vynálezu týká použití výše uvedených sloučenin, popřípadě v kombinaci s nervovým růstovým faktorem nebo/a farmaceuticky přijatelným nosičem, k přípravě léčiva pro stimulaci růstu neuritů.

Vynález rovněž poskytuje způsob stimulace obnovy neuritů u pacientů a dosáhne se jej podáváním farmaceutického prostředku obsahujícího jakoukoliv sloučeninu popsanou výše a farmaceuticky přijatelný nosič pacientovi. Množství sloučeniny použité v těchto způsobech se pohybuje mezi 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Způsob lze použít pro stimulaci růstu nervu ex vivo. Při tomto způsobu se sloučeniny popsané výše mohou aplikovat přímo na nervové buňky v médiu. Tento způsob je vhodný pro regeneraci nervu ex vivo. Způsob stimulace obnovy neuritu může alternativně zahrnovat další krok léčby pacienta nebo ex vivo nervových buněk v médiu s neurotrofním faktorem, jako jsou faktory obsažené ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu uvedených výše. Toto zahrnuje podávání sloučeniny a neurotrofního činidla v jednotné dávkovači formě nebo v oddělených, mnohočetných dávkovačích formách podávaných pacientovi. Pokud se použijí oddělené dávkovači formy, mohou se podávat současně, za sebou nebo se zpožděním menším než 5 hodin.

Prostředky podle předkládaného vynálezu, včetně výše uvedených způsobů, mohou být použity pro léčbu poškození nervů způsobeného mnoha onemocněními a fyzickými traumaty. Patří mezi ně Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, ALS, mnohačetná skleróza, mrtvice nebo ischemie spojená s mrtvicí, nervová paropatie, jiná nervová degenerativní onemocnění, motorická nervová onemocnění, sciatické poškození, periferní neuropatie, zvláště neuropatie související s cukrovkou, zranění míchy a poškození obličejového nervu, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.

Aby mohl být předkládaný vynález lépe pochopen, jsou přiloženy následující příklady. Je třeba poznamenat, že tyto příklady jsou pouze ilustrativní a v žádném ohledu nemohou předkládaný vynález omezovat.

Příklady provedení vynálezu

Obecné způsoby

Spektra protonové nukleární magnetické rezonance ('H NMR) se měřila při 500 MHz na přístroji Bruker AMX 500. Chemické posuny jsou zaznamenány v dílech milionů (δ) vzhledem k Me₄ Si (δ 0,0). Analytická vysokotlaká kapalinová chromatografíe se prováděla buď na přístroji Waters 600E nebo na kapalinovém chromatografu Hewlett Packard 1050.

Příklad 1 l,5-Di(pyridin-4-yl)-pent-l,4-ďien-3-on (Sloučenina 1)

K roztoku 1,3-acetondikarboxylové kyseliny (21,Og, 0,144 mmol) v absolutním ethanolu (200 ml) se přikape 4-pyridinkarboxyaldehyd (30,8 g, 0,288 mmol). Během přidávání se uvolňuje plyn. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs reaguje s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a zahřívá se na 80 °C přičemž se pomalu tvoří žlutá sraženina. Přidá se dalších 500 ml ethanolu a umožní se tak míchání suspenze. Po 1 hodině při 80 °C se sraženina odfiltruje, promyje se ethanolem a suší se ve vakuu za získání požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky. Vzniklý dihydrochlorid se rekrystalizuje z dichlormethanu za vzniku čisté sloučeniny 1.

-9CZ 296058 B6

Příklad 2 l,5-Di(pyridin-4-yl)-pentan-3-on (Sloučenina 2)

K suspenzi sloučeniny 1 (21,3 g, 67,4 mmol) v 1,4-dioxanu (40 ml se přidá triethylamin (48,1 ml, 0,346 mol), kyselina mravenčí (6,54 ml, 0,146 mol) a 10% palladium na uhlí (0,7 g) a vzniklá směs se zahřívá k varu. Po 1 hodině míchání za varu se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) za získáni požadované látky.

Příklad 3 (4-Fluorbenzyl)-(3-(pyridin-4-yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)propyl)amin (Sloučenina 3)

Do baňky opatřené Dean-Starkovou jímací nádobou se přidá sloučenina 2 (12,46 g, 51,91 mmol), 4-fluorbenzylamin (5,93 ml, 51,91 mmol) a benzen (50 ml) a vzniklá směs se zahřívá k varu. Když se získá 930 μΐ vody, reakční směs se ochladí a zahustí. Zbytek se převede do ethanolu (50 ml) a přidá se k suspenzi borhydridu sodného (2,96 g, 77,8 mmol) v ethanolu (50 ml) a směs se zahřívá na 80 °C a míchá 1 hodinu. Reakční směs se ochladí a odpaří. Zbytek se převede do vody, 6N kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 3,0. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (dvakrát). pH vodné vrstvy se pomocí hydroxidu sodného upraví na bazické (pH 10) a produkt se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) za získání sloučeniny 3.

Příklad 4 (S)-N-(4-Fluorbenzyl)-2-(N-methyl-N-terc.butylkarbamoyl)amino-3-fenyl-N-(3-(pyridin4-yl)-l-(2-(pyridin-A-yl)-ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 4)

K roztoku sloučeniny 3 (550 mg, 1,66 mmol) a (L)-BOC-N-methylfenylalaninu (700 mg, 2,5 mmol) v methylenchloridu (4,0 ml) obsahujícímu diizopropylethylamin (300 μΐ, 1,72 mmol) se přidá hydrochlorid (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (480 mg, 2,5 mmol) a reakční směs se nechá míchat 48 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methanolchlorid) za získání sloučeniny 4.

Příklad 5 (S)-N-(4-Fluorbenzyl)-2-methylamino-3-fenyl-N-(3-(pyridin-4-yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)-ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 5)

Sloučenina 4 se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a reaguje s kyselinou trifluoroctovou (4,0 ml). Po 1,5 hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek se neutralizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí se vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu za získání sloučeniny 5.

- 10CZ 296058 B6

Příklad 6 (S)-N-(4-Fluorbenzyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenylN-(3-(pyridin-4-yl)-l-(2-pyridin-4-yl)-ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 6)

K roztoku sloučeniny 5 (500 mg, 0,98 mmol) a 3,4,5-trimethoxybenzyolmravenčí kyseliny (294 mg, 1,22 mmol) v methylenchloridu (4,0 ml) obsahujícím N,N-dimethylformamid (0,4 ml) se přidá hydrochlorid (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (235 mg, 1,22 mmol) a reakční směs se míchá 24 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) za získání požadovaného produktu. ’H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,48-8,44 (m), 8,38 (dd), 7,36-7,33 (m), 7,28-7,18 (m), 7,13-7,02 (m), 6,97-6,87 (m), 6,58 (d), 6,00 (dt), 5,81 (t), 4,97 (š, s), 4,81 (d), 4,23^1,16 (m), 3,93 (s), 3,90 (s), 3,85 (s), 3,76 (s), 3,59 (dd), 3,28 (dd), 3,20 (s), 3,15 (s), 3,04-2,96 (m), 3,02 (s), 3,01 (s), 2,94 (dd), 2,63 (dt), 2,53-2,37 (m), 1,92-1,78 (m), 1,72-1,62 5 (m), 1,52-1,42 (m).

Příklad 7 (S)-N-Benzyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(3pyridin-9-yl)-l-(2-pyridin-4—yl-ethyl)-propyl)propionamid (Sloučenina 7)

Sloučenina 7 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 3 až 6, ale 4-fluorbenzylamin se nahradí benzylaminem. ’H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,48 (dd), 8,53 (dd), 8,43 (dd) 8,35 (dd), 7,38 (d), 7,30-7,18 (m), 7,17-7,02 (m), 6,93 (s), 6,89 (d), 6,54 (d), 6,03 (dd), 5,86 (t), 5,08 (š, d), 4,88 (d), 4,32-4,18 (m), 3,95 (s), 3,89 (s), 3,86 (s), 3,73 (s), 3,63 (dd), 3,23-3,19 (m), 3,09 (dd), 3,05 (s), 3,03 (s), 2,97 (dd), 2,63 (dt), 2,57-2,37 (m), 2,24 (dt), 2,06 (m), 1,95-1,76 (m), 1,74-1,63 (m), 1,54-1,44 (m).

Příklad 8 (S)-N-(4-Chlorbenzyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenylN-(3-(pyridin-4—yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)-ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 8)

Sloučenina 8 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 3 až 6, ale nahrazením 4-fluorbenzylaminu 9-chlorbenzylaminem. *H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,49 (dt), 8,45 (dd), 8,40 (dd), 7,69 (d), 7,31-7,14 (m), 7,12 (s), 7,08-7,03 (m), 6,98 (s), 6,946,91 (m), 6,85 (d), 6,02 (dd), 5,79 (t), 4,99 (šd), 4,83 (d), 4,22-4,16 (m), 3,96 (m), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,81 (s), 3,78 (s), 3,61 (dd), 3,33 (dd), 3,21 (s), 3,17 (s), 3,04 (s), 3,03 (s), 3,03-3,00 (m), 2,95 (dd), 2,65 (dt), 2,56-2,40 (m), 2,28 (dt), 1,90-1,80 (m), 1,75-1,66 (m), 1,52-1,43 (m).

Příklad 9 (S)-N-Benzyl-3-(4-chlorfenyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)N-(3-pyridin-4-yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)-ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 9)

Sloučenina 9 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 3 až 6, ale nahrazením 4-fluorbenzylaminu benzylaminem a (L)-BOC-N-methylfenylaIaninu (L)-BOC-N-methyl-4-chlorfenylalaninem. ’Η-NMR směsi rotamerů (500 Mhz, deuterochloroform) δ 8,48 (dd), 8,45 15 (dt), 8,38 (dd), 7,32-6,87 (m), 6,58 (d), 5,94 (dd), 5,78 (t), 5,05 (šd), 4,83 (d), 4,26 (dd), 4,15 (m),

-11 CZ 296058 B6

3,97 (s), 3,89 (s), 3,87 (s), 3,75 (s), 3,57 (dd), 3,20 (s), 3,15 (s), 3,15-3,09 (m), 3,05-2,96 (m), 3,01 (s), 3,00 (s), 2,91 (dd), 2,65-2,38 (m), 2,26 (dt), 1,94-1,47 (m).

Příklad 10 (S)-2-l-Methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino-3-fenyl-N-fenylbutyl-N[(pyridin-9-yl)methyl]propionamid (Sloučenina 10)

Sloučenina 10 se připraví podle postupu uvedeného v příkladech 3 až 6, náhradou 4-fluorbenzylaminu 4-fenylbutaminem a sloučeniny 2 4-pyridinkarboxaldehydem. 'H NMR směsi rotamerů (500 Mhz, deuterochloroform) δ 8,46 (dd), 8,42 (dd), 7,30-7,23 (m), 7,18-7,11 (m), 7,11 (s), 7,10 (s), 6,90 (d), 6,77 (d), 5,88 (t), 5,60 (dd), 4,85 (d), 4,50 (d), 4,28 (dd), 3,93 (s), 3,83 (s), 3,81 (s), 3,80 (s), 3,65-3,50 (m), 3,37 (m), 3,20-3,15 (m), 3,08-3,06 (m), 3,06 (s), 3,05 (s), 2,92 (dd), 2,60 (m), 2,54 (m), 1,60-1,48 (m), 1,38-1,28 (m).

Příklad 11 l,7-Di(pyridin-4-yl)-heptan-4-on (Sloučenina 11)

K roztoku l,7-di(pyridin-4-yl)-heptan-4-olu (4,1 g, 15,2 mmol) vmethylenchloridu (50 ml) se při 0 °C přidá bromid draselný (180 mg) a 2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyloxylový, volný zbytek (71 mg). Vzniklá směs se přikape k roztoku hydrogenuhličitanu sodného (510 mg) v chlornanu sodném (65 ml). Po dokončení přidávání se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Směs se zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografíe na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) za získání sloučeniny 11.

Příklad 12 (S)-N-Benzyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(4(pyridin-4-yl)-l-(3-(pyridin-4-yl)propyl)butyl)propionamid (Sloučenina 12)

Sloučenina 12 se připraví podle postupu uvedeného v příkladech 3 až 6, náhradou 9-fluorbenzylaminu benzylaminem a sloučeniny 2 sloučeninou 11. ’H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,43-8,37 (m), 8,30 (m), 8,16 (m), 7,53-7,45 (m), 7,34 (m), 7,32 (m), 7,26-7,22 (m), 7,19-7,07 (m), 7,00-6,83 (m), 5,89 (dd), 5,72 (t), 4,90 (d), 4,72 (d) 4,10 (d), 4,00 (d), 3,93 (s), 3,91 (s), 3,85 (s), 3,74 (s), 3,52 (dd), 3,16-3,10 (m), 3,04 (s), 2,99 (dd), 2,93 (s), 2,84 (dd), 2,67-2,38 (m), 2,30 (m), 2,22 (m), 1,63-1,12 (m), 0,94 (m).

Příklad 13

Methyl-(3-pyridin-4-yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)-ethyl)propyl)amin (Sloučenina 13)

K suspenzi hydrochloridu methylaminu (1,7 g, 25,4 mmol) a octanu sodného (2,5 g, 30,48 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá roztok sloučeniny 2 (1,21 g, 5,08 mmol) v methanolu (5 ml). Vzniklá směs reaguje s roztokem kyanoborohydridu sodného (370 mg, 6,09 mmol) v methanolu (5 ml) a zahřívá se na 80 °C. Po 1 hodině při 80 °C se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Zbytek se převede do dichlormethanu a 2N hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu za získání sloučeniny 13.

- 12 CZ 296058 B6

Příklad 14 (S)-N-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)-amino)-3-fenyl-N(pyridin-4-yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 14)

Sloučenina 14 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 4 až 6, náhradou sloučeniny 3 sloučeninou 13. 'H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,50-8,46 (m), 8,37 (d), 7,32-7,26 (m), 7,21-7,16 (m), 7,10-7,06 (m), 6,97 (dd), 6,93 (d), 5,93 (d), 5,54 (t), 4,72 (š,s), 4,17 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,84 (s), 3,82 (s), 3,51 (dd), 3,38 (dd), 3,29 (s), 3,11 (dd). 3,06 (s), 3,00 (s), 2,97 (dd), 2,86 (s), 2,82 (s), 2,49 (m), 2,37-2,23 (m), 2,17-1,98 (m), 1,85-1,55 (m).

Příklad 15 (S)-N-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(4(pyridin-4-yl)-l-(3-(pyridin-4-yl)-propyl)butyl)propionamid (Sloučenina 15)

Sloučenina 15 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 13 a 14, náhradou sloučeniny 2 sloučeninou 11. ’H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,44-8,38 (m), 8,37-8,30 (m), 7,50-7,43 (m), 7,38-7,08 (m), 7,04 (s), 7,03-6,98 (m), 6,90-6,86 (m), 5,83 (dd), 5,74 (t), 4,75 (t), 4,65 (m), 3,94-3,93 (m), 3,92 (s), 3,90 (s), 3,84 (s), 3,83 (s), 3,44 (dd), 3,32 (dd), 3,20 15 (s), 3,01 (dd), 2,95 (s), 2,91 (s), 2,87 (dd), 2,59 (s), 2,58-2,37, (m), 1,68-1,00 (m).

Příklad 16

Benzyl-(3-(pyridin-4—yl)-l-(2-pyridin-4-yl)ethyl)propyl)amid kyseliny (S)-4-methyl-2(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)pentanové (Sloučenina 16)

Sloučenina 16 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 3 až 6, náhradou 4-fluorbenzylaminu benzylaminem a (LJ-BOC-N-methylfenylalaninu (S)-BOC-N-methylleucinem.

Příklad 17

4-Fluorbenzyl-(3-pyridin-4-yl-1 -(2-pyridin-4-ylethyl)propyl)amid kyseliny (S)-4-methyl-2(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)pentanové (Sloučeniny 17)

Sloučenina 17 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 4 až 6, náhradou (L)-Boc-Nmethylfenylalaminu (S)-Boc-N-methylleucinem. 'H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,48 (m), 8,45 (d), 7,32 (m), 7,18 (s), 7,12 (s), 7,09-6,92 (m), 6,84 (d), 5,72 (dd), 5,48 (dd), 4,99 (š d), 4,68 (d), 4,42 (d), 4,36 (d), 4,29 (m), 3,94 (s), 3,91 (s), 3,87 (s), 3,83 (s), 2,96 (s), 2,92 (s), 2,69 (dt), 2,62-2,55 (m), 2,52-2,44 (m), 2,12-1,73 (m), 1,63-1,57 (m), 1,481,39 (m), 1,23 (m), 1,03 (t), 0,90 (d), 0,69 (d).

Příklad 18

4-Chlorbenzyl(3-pyridin-4-yl-l-(2-pyridin-4-ylethyl)propyl)amid kyseliny (S)-4-methyl-2(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)pentanové (Sloučenina 18)

Sloučenina 18 se připraví podle postupu uvedeného v příkladech 3 až 6, záměnou 4-fluorbenzylaminu za 4—chlorbenzylamin a (L)-Boc-N-methylfenylalaninu za (S)-Boc-N-methylleucin. 'H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,50 (m), 8,47 (d), 7,38 (d), 7,30-7,26

- 13CZ 296058 B6 (m), 7,19 (s), 7,13 (s), 7,10 (d), 7,04 (d), 6,98 (d), 6,84 (d), 5,73 (dd), 5,47 (dd), 5,03 (š d), 4,69 (d), 4,42 (d), 4,36 (d), 4,31 (m), 3,95 (s), 3,93 (s), 3,88 (s), 3,84 (s), 2,97 (s), 2,94 (s), 2,70 (dt), 2,63-2,43 (m), 2,12-1,56 (m), 1,48-1,40 (m), 1,25 (m), 1,04 (t), 0,91 (d), 0,70 (d).

Příklad 19 (S)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-chlorfenyl)-2-(methyl)-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-N-(3-pyridin 30 4-yl-l-(2-pyridin-4-yl-ethyl)propyl)propinamid (Sloučenina 19)

Sloučenina 19 se připraví podle postupů z příkladů 4 až 6, nahrazením (L)-Hoc-N-methylfenylalaninu (L)-Boc-N-methyl-4-chlorfenylalanin. ’H NMR jako směs rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,49-8,41 (m), 7,34 (s), 7,28-7,20 (m), 7,10-6,90 (m), 6,64 (d), 5,92 (dd), 5,74 (t), 4,95 (šd), 4,74 (d), 4,24-4,13 (m), 3,94 (s), 3,90 (s), 3,86 (s), 3,77 (s), 3,54 (dd), 3,23-3,17 (m), 2,99 (s), 2,98 (s), 2,90 (d), 2,63 (dt), 2,59-2,37 (m), 2,28 (dt), 1,94-1,70 (m), 1,57-1,47 (m).

Příklad 20 (4-Chlorbenzyl)-(3-imidazol—yl-propyl)amin (Sloučenina 20)

K roztoku l-(3-amino-propyl)imidazolu (2,1 g, 16,8 mmol), diizopropylethylaminu (3,5 ml, 20,0 mmol) a 4-N,N-dimethyl-aminpyridinu (200 mg, 1,7 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se při 0 °C přikape 4-chlorbenzoylchlorid (2,1 ml, 16,8 mmol). Reakční směs se potom nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 5 hodinách se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje se IN roztokem hydroxidu sodného, solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu za získání bílé pevné látky. Tato látka se promyje diethyletherem za získání N-(3-imidazol-l-yl-propyl)-4-chlorbenzamidu. K suspenzi výše uvedeného amidu (1,58 g, 6,0 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se pomalu přidá lithiumaluminumhydrod (456 mg, 12,0 mmol) přičemž probíhá exotermní reakce. Směs se zahřeje na 80°C, míchá se 1 hodinu, ochladí se na 0 °C a rozloží se přidáním vody (0,5 mol), 15% roztoku hydroxidu sodného (0,5 ml) a dalších 1,5 ml vody. Reakční směs se zředí ethylacetátem, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu za získání sloučeniny 20.

Příklad 21 (S)-N-(4-Chlorbenzyl)-N-(3-imidazol-1 -yl-propyl)-2(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino-3-fenylpropionamid (Sloučenina 21)

Sloučenina 21 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 4 až 6, náhradou sloučeniny 3 sloučeninou 20. ’H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,48 (m), 7,44 (šs), 7,37 (šs), 7,30-7,16 (m), 7,10-7,02 (m), 6,95 (d), 6,83 (m), 5,78 (t), 5,72 (t), 4,77 (d), 4,57 (d), 4,26 (dd), 3,94 (s), 3,93 (s), 3,88-3,77 (m), 3,80 (s), 3,48 (dt), 3,42-3,33 (m), 3,10-3,14 (m), 3,13 (s), 3,12 (s) 3,13-2,97 (m), 2,89 (t), 2,80 (m), 2,74 (t), 2,65 (m), 2,08-1,98 (m), 1,90 (m), 1,801,60 (m).

Příklad 22

N-( 1 H-Imidazol-2-yl-methyl)-N-( l-fenethyl-3-fenylpropyl)amin (Sloučenina 22)

K. roztoku 1,5 difenylpentan-3-onu (5,26 g, 22,1 mmol), octanu amonného (8,52g, 110,5 mmol) a octanu sodného (9,06 g, 110,5 mmol) v methanolu (80 ml) se přidá roztok kyanoborohydridu sodného (1,67 g, 26,52 mmol) v methanolu (20 ml) a reakční směs se zahřívá k varu. Po 30 mi

-14CZ 296058 B6 nutách zahřívání k varu se reakční směs ochladí a odpaří se do sucha. Zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a 2N roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 2-5 % methanol/methylenchlorid) za získání N-(lfenethyl-3-fenylpropyl)aminu. K roztoku výše uvedeného aminu (2,1 g, 8,82 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá 2-imidazol-karboxaldehyd (813 mg, 8,47 mmol) a reakční směs se zahřívá na 50 °C. Po 2 hodinách míchání vzniklý homogenní roztok reaguje s borhydridem sodným (400 mg, 10,58 mmol) a nechá se míchat přes noc. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a 2N roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Po chromatografii zbytku na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) se získá sloučenina 22.

Příklad 23 (S)-N-( 1 H-Imidazol-2-yl-methyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-N-(l-fenethyl-3-fenylpropyl)-3-fenylpropionamid (Sloučenina 23)

Sloučenina 23 se připraví podle postupu z příkladů 4 až 6, náhradou sloučeniny 3 za sloučeninu 22. ’H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 7,40-7,00 (m), 6,95-6,87 (m), 5,95 (t), 5,69 (t), 4,66 (d), 4,46 (d), 4,12 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,82 (s), 3,81 (s), 3,80 (s), 3,47 (s), 3,43 (dd), 3,34 (dd), 3,22 (s), 3,15 (s), 3,03 (dd), 3,00 (s), 2,60 (dt), 2,45-2,22 (m), 1,80-1,78 (m).

Příklad 24

Aby se určila neurotrofní aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu, provedl se následující test obnovy neuritu s buňkami feochromocytoma PC12, jak je popsáno v Lyons a kol., 1994.

Buňky PC12 se udržují při 37 °C a v atmosféře 5% oxidu uhličitého v Eagleově (DMEM) médium modifikovaném podle Dulbecca doplněném 10% teplem deaktivovaným koňským sérem, 5% teplem deaktivovaným fetálním sérem telat (FBS) a 1% glutamátu. Buňky se potom rozdělí v množství 10⁵ na jamku do 96jamkové destičky potažené 5 pg/cm² krysího šlachového kolagenu a nechá se v klidu přes noc. Médium se potom nahradí DMEM, 2% teplem deaktivovaným koňským sérem, 1% glutamátem, 1-5 ng/ml NGF (Sigma) a různými koncentracemi sloučeniny (0,1 až 10 nM). Kontrolní vzorek se naplní 1-5 ng/ml NGF bez sloučeniny.

Pozitivní kontrolní kultivační vzorek se naplní vysokou koncentrací NGF (50 ng/ml).

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu způsobují významný vzrůst obnovování neuritů ve srovnáni s kontrolními kulturami.

Protože jsme výše uvedli mnoho provedení podle předkládaného vynálezu je zřejmé, že naše základní konstrukce mohou být pozměněny za získání jiných provedení, které využívají způsoby podle předkládaného vynálezu. Proto bude rozsah podle předkládaného vynálezu definován pomocí připojených nároků, spíše než specifickými provedeními uvedenými výše pouze formou příkladů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceuticky přijatelná kompozice, vy z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje:

a) neurotrofní množství sloučeniny obecného vzorce I (I) a její farmaceuticky přijatelné deriváty, kde

Ri, B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ar, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloakenylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;

pod podmínkou, že Ri není atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a kde jakákoliv ze skupin CH₂ v alkylových řetězcích skupin R,, B a D je popřípadě nahrazena heteroatomem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina SO, skupina SO₂ nebo skupina NR;

kde R je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo přemosťující alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde můstek je tvořen mezi atomem dusíku a atomem uhlíku jmenovaného alkylového řetězce, za vzniku kruhu, a kde tento kruh je popřípadě spojen se skupinou Ar;

kde každá skupina Ar je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, azulenylová skupina, fluorenylová skupina, anthracenylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 3thienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, 2-pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, izoxazolylová skupina, izotriazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina 1,3,5-trithianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzofbjfuranylová skupina, benzo

- 16CZ 296058 B6 [b]thiofenylová skupina, lH-indazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, purinylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochonolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, pteridinylová skupina, karbazolylová skupina, akridinylová skupina, fenazinylová skupina, fenothiazinylová skupina a fenoxazinylová skupina;

kde jakákoli skupina Ar je popřípadě a nezávisle substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina -SO₃H, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-benzylová skupina, O-fenylová skupina, 1,2-methylendioxyskupina, skupina -NR₅R₆, karboxylová skupina, přímá nebo rozvětvená N-alkylkarboxamidová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená Nalkenylkarboxamidová skupina, obsahující valkenylové části 3 až 5 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená Ν,Ν-dialkylkarboxamidová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená Ν,Ν-dialkenylkarboxamidová skupina obsahující v každé alkenylové části 3 až 5 atomů uhlíku, morfolinylová skupina, piperidinyíová skupina, skupina O-M, skupina CH₂-(CH₂)_q-M, skupina O-(CH₂)_q-M, skupina (CH₂)_q-O-M a skupina CH=CH-M;

kde R₅ a R^ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, benzylová skupina, nebo R5 a R$ mohou dohromady tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh;

M je vybráno ze skupiny, kterou tvoří 4-methoxyfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrazylová skupina, chinolylová skupina, 3,5—dimethylizoxazolylová skupina, 2-methylthioazolylová skupina, thiazolylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 4-thienylová skupina a pyrimidylová skupina; a q je 0 až 2;

J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinou As substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cyklohexylmethylová skupina;

K je vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku; nebo

J a K společně s atomem dusíku a atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat heteroatom vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina SO a skupina SQ;

X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina Ar, skupina-OR₂, nebo skupina -N(R₃)Ri;

kde R₂ je definováno stejně jako R,;

R₃ a R4 mají nezávisle stejnou definici jako B a D; nebo R₃ a R4 mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický alifatický nebo aromatický kruh; a

- 17CZ 296058 B6 m je 0 nebo 1;

b) neurotrofní faktor; a

c) farmaceuticky přijatelný nosič.
2. Farmaceuticky přijatelná kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedená sloučenina má obecný vzorec II:

^(CH₂)_W-Ar (II), kde J a K jsou nezávisle na sobě přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a w je 1 nebo 2.
3. Farmaceuticky přijatelná kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že nejméně jedna skupina B nebo D v obecném vzorci I má nezávisle vzorec -(CH2)_r-(Z)(CH₂)_S-Ar, kde r je 1 až 4;

s je 0 až 1; a každá skupina Z je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, atomu síry, skupiny SO, skupiny SO₂ a skupiny NR; kde R je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku a přemosťují alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde můstek je vytvořen mezi atomem dusíku a skupinou Ar.
4. Farmaceuticky přijatelná kompozice podle nároku 3, v y z n a č uj í c í se tím, že sloučenina má obecný vzorec III (III), kde J a K jsou nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

-18CZ 296058 B6
5. Farmaceuticky přijatelná kompozice podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že v obecném vzorci I každá skupina Ar je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina a 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina; a každá skupina Ar popřípadě a nezávisle obsahuje jeden až tři substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina SO3H a skupina -NRsR^.

6. Farmaceuticky přijatelná kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že jmenovaná sloučenina je vybrána zjakýchkoli sloučenin 6 až 10, 12, 16 až 19, 21 nebo 23, které jsou definovány v tabulce I níže, přičemž Pyr znamená pyridylovou skupinu, Im znamená imidazolylovou skupinu a Ph znamená fenylovou skupinu:

Tabulka I

Sl. B D K Ri 6 4-Pyr-(CH₂)₂- 4-Pyr-(CH₂)₂- PhCH₂- 4-F-PhCH₂- 7 4-Pyr-(CH₂)₂- 4-Pyr-(CH₂)₂- PhCH₂- PhCH₂- 8 4-Pyr-(CH₂)₂- 4-Pyr-(CH₂)₂- PhCH₂- 4-Cl-PhCH₂- 9 4-Pyr-(CH₂)₂- 4-Pyr-(CH₂)₂- 4-Cl-PhCH₂- PhCH₂- 10 H Ph-(CH₂)₃- PhCH₂- 4-PyrCH₂- 12 4-Pyr-(CH₂)₃- 4-Pyr-(CH₂)₃- PhCH₂- PhCH₂- 16 4-Pyr-(CH₂)₂- 4-Pyr-(CH₂)₂- (CH₃)₂CH-CH₂- PhCHr- 17 4-Pyr-(CH₂)₂- 4—Pyr-(CH₂)₂- (CH₃)₂CH-CH₂- 4-F-PhCH₂- 18 4-Pyr-(CH₂)₂- 4-Pyr-(CH₂)₂- (CH₃)₂CH-CH₂- 4-Cl-PhCH₂- 19 4~Pyr-(CH₂)₂- 4-Pyr-(CH₂)₂- 4-Cl-PhCH₂- 4—F-PhCH₂- 21 H 3-Im-(CH2)₂- PhCH₂- PhCH₂- 23 Ph-(CH₂)₂- Ph-(CH₂)₂- PhCH₂- 1H-Im-CH₂-

7. Farmaceuticky přijatelná kompozice podle nároku 6, vy z n a č u j í c í se t í m , že je jmenovaná sloučenina vybrána ze skupiny, kterou tvoří: (S)-N-Benzyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-4-(3(pyridin-4-yl)-l-(2-pyridin-4-yl-ethyl)propyl)propionamid, sloučenina 7; a (S)-N-(4-Chlorbenzyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenylN-(3-(pyridin-4-yl)-l-(2-pyridin-4-yl)ethyl)propyl)propionamid, sloučenina 8.

-19CZ 296058 B6
8. Farmaceuticky přijatelná kompozice podle nároku 1,vyznačující se t í m , že uvedený neurotrofní faktor je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nervový růstový faktor (NGF), inzulínový růstový faktor (IGF) a jeho aktivní zkrácené deriváty, kyselý fibroblastový růstový faktor (aFGF), bazický fibroblastový růstový faktor (bFGF), růstové faktory odvozené od krevních destiček (PDGF), neurotrofní faktor odvozený od mozkových buněk (BDNF), cililámí neurotrofní faktory (CNTF), neurotrofní faktor odvozený od gliálních buněk (GDNF), neurotrofin-3 (NT-3) a neurotrofin 4/5 (NT-4/5).
9. Farmaceuticky přijatelná kompozice podle nároku 8, v y z n a č uj í c í se tím, že uvedený neurotrofní faktor je nervový růstový faktor (NGF).
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I

1, kde R_b B, D, J, K, Yam jsou definovány v nároku derivátů k přípravě léčiva pro stimulaci růstu neuritů.

(I) nebo jejích farmaceuticky přijatelných
11. Použití podle nároku 10, při němž má uvedená sloučenina obecný vzorec II (Π), kde J, K a w jsou definovány v nároku 2.
12. Použití podle nároku 10, při němž má nejméně jedna ze skupin B nebo D nezávisle vzorec -(CH₂)_r-(Z)-(CH₂)s-Ar, kde r, s a Z jsou definovány v nároku 3.
13. Použití podle nároku 12, při němž má uvedená sloučenina obecný vzorec III (III), kde J a K jsou definovány v nároku 4.

-20CZ 296058 B6
14. Použití podle nároku 10, při němž každá skupina Ar je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina a 1,2,3,4-tetrahydrochinoIinylová skupina; a každá skupina Ar popřípadě a nezávisle obsahuje jeden až tři substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina SOjH, nebo skupina -NR₅R₆.
15. Použití podle nároku 11, při němž je uvedená sloučenina vybrána z jakýchkoli sloučenin 6 až 10, 12, 16 až 19, 21 nebo 23 definovaných v tabulce I v nároku 6.
16. Použití podle nároku 15, při němž je uvedená sloučenina vybrána ze skupiny, kterou tvoří:

(S)-N-Benzyl-2-(methyl-(2-oxo-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(3(pyridin—4-yl)-l-(2-pyridin-4-yl-ethyl)propyl)propionamid, sloučenina 7; a (S)-N-(4~Chlorbenzyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino-3-fenyl-N(3-(pyridin-4—yl)-l-(2-pyridin-4-yl)ethyl)propyl)propionamid, sloučenina 8.
17. Použití podle libovolného z nároků 10 až 16, při němž se uvedená sloučenina upraví společně s farmaceuticky přijatelným nosičem do farmaceuticky přijatelné kompozice.
18. Použití podle nároku 17, při němž je uvedené léčivo použitelné pro léčbu Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, ALS, mnohočetné sklerózy, mrtvice a ischemie spojené s mrtvicí, nervové patopatie, jiných nervových degenerativních onemocnění, motorických nervových onemocnění, sciatického poškození, periferní neuropatie, diabetické neuropatie, poškození míchy nebo poškození obličejového nervu.
19. Použití podle nároku 18, při němž uvedené léčivo dále obsahuje neurotrofní faktor.
20. Použití podle nároku 19, při němž se uvedený neurotrofní faktor vybere ze skupiny, kterou tvoří nervový růstový faktor (NGF), inzulínový růstový faktor (IGF) a jeho aktivní zkrácené deriváty, kyselý fibroblastový růstový faktor, (aFGF), bazický fibroblastový růstový faktor (bFGF), růstové faktory odvozené od krevních destiček (PDGF), neurotrofní faktor odvozený od mozkových buněk (BDNF), cililámí neurotrofní faktory (CNTF), neurotrofní faktor odvozený od gliálních buněk (GDNF), neurotrofin-3 (NT-3) a neurotrofm 4/5 (NT-4/5).
21. Použití podle nároku 20, při němž je uvedeným neurotrofním faktorem nervový růstový faktor (NGF).
22. Použití podle libovolného z nároků 18 až 21, při němž je uvedené léčivo použitelné pro léčivo periferní neuropatie spojené s diabetem.
23. Použití podle libovolného z nároků 10 až 16, při němž je uvedené léčivo použitelné pro stimulaci nerovové regenerace ex vivo.
24. Použití podle nároku 23, v němž uvedené léčivo dle obsahuje neurotrofní faktor.

-21 CZ 296058 B6
25. Použití podle nároku 24, při němž se uvedený neurotrofní faktor vybere ze skupiny, kterou tvoří nervový růstový faktor (NGF), inzulínový růstový faktor (IGF) a jeho aktivní zkrácené deriváty, kyselý fibroblastový růstový faktor (aFGF), bazický fibroblastový růstový faktor (bFGF),

5 růstové faktory odvozené od krevních destiček (PDGF), neurotrofní faktor odvozený od mozkových buněk (BDNF), cililámí neurotrofní faktory (CNTF), neurotrofní faktor odvozený od gliálních buněk (GDNF), neurotrofín-3 (NT-3) a neurotrofm 4/5 (NT-4/5).
26. Použití podle nároku 25, při němž je uvedeným neurotrofním faktorem nervový růstový io faktor (NGF).