RU2186562C2 - Композиции, представляющие собой микрочастицы веществ, нерастворимых в воде, и способ их изготовления - Google Patents

Композиции, представляющие собой микрочастицы веществ, нерастворимых в воде, и способ их изготовления Download PDF

Info

Publication number
RU2186562C2
RU2186562C2 RU99105851/14A RU99105851A RU2186562C2 RU 2186562 C2 RU2186562 C2 RU 2186562C2 RU 99105851/14 A RU99105851/14 A RU 99105851/14A RU 99105851 A RU99105851 A RU 99105851A RU 2186562 C2 RU2186562 C2 RU 2186562C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phospholipid
surfactant
water
microparticles
insoluble
Prior art date
Application number
RU99105851/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99105851A (ru
Inventor
Инду ПЭРИК
Юлагарадж СЕЛВАРАДЖ
Original Assignee
Ресеч Трайангл Фармасьютикалс Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ресеч Трайангл Фармасьютикалс Лтд. filed Critical Ресеч Трайангл Фармасьютикалс Лтд.
Publication of RU99105851A publication Critical patent/RU99105851A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2186562C2 publication Critical patent/RU2186562C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/827—Nanostructure formed from hybrid organic/inorganic semiconductor compositions
    • Y10S977/828—Biological composition interconnected with inorganic material
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
    • Y10S977/882—Assembling of separate components, e.g. by attaching
    • Y10S977/883—Fluidic self-assembly, FSA
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/931—Medical device coating

Abstract

Частицы субмикрометрового размера веществ, применяемых в фармацевтике, или других не растворимых в воде или плохо растворимых в воде веществ получают с использованием комбинации одного или более модификатора поверхности/поверхностно-активного вещества, такого как полаксомеры, полоксамины, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот и аналогичные, с природными или синтетическими фосфолипидами. Полученные таким образом частицы обладают средневзвешенным по объему размером частиц не менее чем вдвое меньшим, чем частицы, полученные с использованием только фосфолипида. Полученные таким образом композиции устойчивы по отношению к увеличению размера частиц при хранении. Композиции, полученные заявленными способами, обладают высокой стабильностью при хранении. 4 с. и 12 з.п.ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение относится к композициям и способам, которые приводят к получению стабильных частиц субмикрометрового и микрометрового размера не растворимых в воде или плохо растворимых в воде лекарственных препаратов и других нерастворимых соединений, используемых в промышленности. Композиции, соответствующие настоящему изобретению, включают комбинации природных или синтетических фосфолипидов и одно или более неионогенное, анионогенное или катионогенное поверхностно-активное вещество, нанесенное на поверхности частиц соединения, не растворимого в воде, или закрепленное на этой поверхности. Комбинации фосфолипидов и поверхностно-активных веществ делают возможным образование и стабилизацию субмикрометровых и микрометровых частиц вещества за счет гидрофильного, липофильного и электростатического взаимодействий и тем самым предотвращают агрегацию и флоккуляцию частиц.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В фармацевтической и других основанных на биологических процессах отраслях промышленности имеется настоятельная потребность во введении не растворимых или плохо растворимых в воде частиц в рецептуры для перорального применения, инъекций, ингаляций и применения в офтальмологии. Не растворимыми в воде являются соединения, которые плохо растворимы в воде, т.е. при физиологическом значении рН (6,5-7,4) их растворимость составляет менее 5 мг/мл. Предпочтительно, чтобы их растворимость в воде составляла менее 1 мг/мл, а более предпочтительно - менее 0,1 мг/мл. Желательно, чтобы лекарственный препарат был стабилен в воде в виде дисперсии; в противном случае может оказаться желательной лиофилизированная или подвергнутая распылительной сушке форма твердого вещества.
В настоящем изобретении термин "микро" относится к частицам диаметром от нанометров до микрометров. Микрочастицами в настоящем изобретении называются твердые частицы неправильной, несферической или сферической формы. Рецептуры, содержащие эти микрочастицы, обладают некоторыми специфическими преимуществами перед необработанными неизмельченными частицами лекарственного препарата, в число которых входят улучшенная пероральная биодоступность лекарственных препаратов, плохо всасывающихся в желудочно-кишечном тракте, возможность изготовления для инъекций рецептур, которые в настоящее время выпускаются только в пероральных дозировочных формах, возможность изготовления для инъекций менее токсичных рецептур, которые в настоящее время готовятся с использованием органических растворителей, замедленное высвобождение вводимых внутримышечно лекарственных препаратов, которые в настоящее время назначаются в виде ежедневных инъекций или непрерывного вливания, и возможность изготовления для ингаляций и офтальмологии рецептур лекарственных препаратов, которые другим способом нельзя приготовить в виде, пригодном для введения в нос и глаза.
Имеющаяся технология выпуска нерастворимых лекарственных препаратов, описанная в патентах США 5091188, 5091187 и 4725442, посвящена (а) нанесению на небольшие частицы лекарственных препаратов покрытий из природных или синтетических фосфолипидов или (b) растворению лекарственного препарата в подходящем липофильном носителе и созданию эмульсии, стабилизированной природными или полусинтетическими фосфолипидами. Одним из недостатков этих рецептур является то, что в суспензии частицы некоторых лекарственных препаратов склонны со временем увеличиваться вследствие явления растворения и осаждения, известного под названием "созревание Освальда".
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение посвящено изготовлению частиц субмикрометрового размера с использованием комбинации модификатора (модификаторов) поверхности с фосфолипидом и тому, как рост размера частицы и, следовательно, стабильность при хранении регулируется путем прибавления к рецептуре комбинации модификатора (модификаторов) поверхности с фосфолипидом.
Применение модификатора поверхности или комбинации модификаторов поверхности в дополнение к фосфолипиду характеризуется его способностью приводить к тому, что средневзвешенное по объему значение размера частицы (I) не менее, чем на 50%, а предпочтительно примерно на 50-90% меньше того, которое может быть достигнуто при такой же затрате энергии, и (II) способностью образовывать композицию, устойчивую в отношение роста размера частицы при хранении. Хотя достижение устойчивости по отношению к росту размера частицы при хранении было целью настоящего изобретения, мы неожиданно обнаружили, что при добавлении поверхностно-активного вещества происходит значительное уменьшение размера частиц. Для достижения преимуществ настоящего изобретения необходимо, чтобы во время уменьшения размера частицы или осаждения присутствовали одновременно и фосфолипид, и поверхностно-активное вещество.
Хотя мы не хотим связывать себя какой-либо конкретной теорией, представляется, что в общем случае модификаторы поверхности, т.е. фосфолипиды и одно или более поверхностно-активное вещество адсорбируются на поверхности частиц лекарственного препарата и (а) превращают липофильные поверхности в гидрофильные с увеличением стерических препятствий/стабильности и (b) возможно, меняют зета-потенциал поверхностей, увеличивая стабилизацию зарядового отталкивания. Концентрации модификаторов поверхности, используемых в процессе, описанном в настоящем изобретении, обычно превышают их критические концентрации мицеллообразования (ККМ) и, следовательно, приводят к облегчению образования субмикрометровых частиц вследствие стабилизации частиц.
Фосфолипид и модификатор(ы) поверхности адсорбируются на поверхностях частиц лекарственного препарата в количестве, достаточном для торможения роста частицы лекарственного препарата, что приводит к уменьшению среднего размера частицы лекарственного препарата от значения в диапазоне 5-100 мкм до субмикрометровых и микрометровых значений при использовании одного или комбинации известных методов, таких как ультразвуковая обработка, гомогенизация, размол, микропсевдоожижение, осаждение или перекристаллизация или осаждение из надкритической жидкости, и сохраняет частицы субмикрометрового и микрометрового размера при последующем хранении в виде суспензии или твердой дозировочной формы.
Концентрации фосфолипида или модификатора поверхности в суспензии или твердой дозировочной форме могут находиться в диапазоне от 0,1 до 50%, предпочтительно от 0,2 до 20%, а более предпочтительно от 0,5 до 10%.
Рецептуры, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, с помощью лиофильной сушки можно превратить в порошки, которые можно повторно суспендировать или расфасовать в капсулы или превратить в гранулы или таблетки, прибавив связующие и другие наполнители, что известно специалистам по производству таблеток.
К используемым в промышленности нерастворимым или плохо растворимым соединениям мы относим соединения, используемые в биологии, соединения, используемые в фотографии, соединения, используемые в фармацевтике, в частности лекарственные препараты для медицины и ветеринарии. Не растворимые в воде соединения - это такие соединения, которые обладают плохой растворимостью в воде, т. е. растворимостью менее 5 мг/мл при физиологическом значении рН от 6,5 до 7,4, причем растворимость в воде может составлять менее 1 мг/мл и даже менее 0,1 мг/мл.
Примеры некоторых предпочтительных не растворимых в воде лекарственных препаратов включают иммунодепрессанты и иммуноактивизирующие средства, противовирусные и противогрибковые средства, противоопухолевые средства, анальгезирующие и противовоспалительные средства, антибиотики, противоэпилептические средства, анестетики, снотворные, успокаивающие средства, антипсихотические средства, нейролептические средства, антидепрессанты, транквилизаторы, противосудорожные средства, антагонисты, средства, блокирующие нейроны, антихолинергические и холиномиметические средства, противомускариновые и мускариновые средства, антиадренергические и противоаритмические средства, антигипертензивные средства, противоопухолевые средства, гормоны и питательные средства. Подробное описание этих и других подходящих лекарственных препаратов приведено в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, Mack Publishing Co., Philadelphia, PA. (Ремингтонс Фармасьютикал Сайенсез, 18-е издание, 1990, Мак Паблишин Компани, Филадельфия).
Фосфолипид может представлять собой природный или синтетический фосфолипид, например фософатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозит, фосфатидилглицерин, фосфатидную кислоту, липофосфолипиды, яичные или соевые фосфолипиды или их комбинации. Фосфолипид может использоваться в виде соли или свободного вещества, быть гидрированным или частично гидрированным, природным, полусинтетическим или синтетическим.
Примеры некоторых подходящих вторичных модификаторов поверхности включают: (а) природные поверхностно-активные вещества, такие как казеин, желатин, трагакант, воск, эндогенные смолы, парафин, камедь акации, эфиры и триглицериды холестерина, (b) неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как эфиры полиоксиэтилена и алифатических спиртов, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, сложные эфиры сорбита, моностеарат глицерина, полиэтиленгликоли, цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, стеариловый спирт, полоксамеры, полаксамины, метилцеллюлоза, гидроксицеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, некристаллическая целлюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и синтетические фосфолипиды, (с) анионогенные поверхностно-активные вещества, такие как лаурат калия, триэтаноламинстеарат, лаурилсульфат натрия, алкилполиэтиленсульфаты, альгинат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, отрицательно заряженные фосфолипиды (фосфатидилглицерин, фосфатидилинозит, фосфатидилсерин, фосфатидная кислота и ее соли), и отрицательно заряженные сложные эфиры глицерина, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, (d) катионогенные поверхностно-активные вещества, такие как четвертичные аммониевые соединения, бензалконийхлорид, цетилтриметиламмонийбромид, хитозаны и лаурилдиметилбензиламмонийхлорид, (е) коллоидные глины, такие как бентонит и веегум. Подробное описание этих поверхностно-активных веществ приведено в Remington's Pharmaceutical Sciences (Ремингтонс Фармасьютикал Сайенсиз) и Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al., 1986 (Теори энд Практис оф Индастриал Фармаси, Лэчмен и др., 1986).
Более конкретно, примеры подходящих вторичных модификаторов поверхности включают одно из следующих веществ или их комбинацию: полаксомеры, такие как PluronicТМ F68, F108 и F127, которые представляют собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида и выпускаются фирмой BASF, и полоксамины, такие как TetronicТМ 908 (Т908), который представляет собой тетрафункциональный блок-сополимер, полученный последовательным присоединением этиленоксида и пропиленоксида к этилендиамину и выпускаются фирмой BASF, TritonТМ X-200, который представляет собой алкиларильный полиэфирсульфонат и выпускается фирмой Rohm and Haas, Tween 20, 40, 60 и 80, которые представляют собой сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот и выпускаются фирмой ICI Speciality Chemicals, CarbowaxТМ 3350 и 934, которые представляют собой полиэтиленгликоли и выпускаются фирмой Union Carbide, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль димиристоилфосфатидилглицерина, додецилсульфат натрия, дезоксихолат натрия и цетилтриметиламмонийбромид.
Предполагается, что некоторые функции вторичного модификатора (вторичных модификаторов) поверхности в соответствии с настоящим изобретением заключаются в том, что они подавляют процесс созревания Освальда и по этой причине сохраняют размер частиц, увеличивают стабильность при хранении, сводят к минимуму седиментацию и уменьшают скорость роста частиц во время лиофильной сушки и восстановления влагосодержания; прочно присоединяются или наносятся на поверхности не растворимых в воде частиц лекарственного препарата и по этой причине модифицируют границы раздела между частицами и жидкостью в получаемых рецептурах; увеличивают граничную совместимость не растворимых в воде частиц лекарственного препарата с гидрофильным участком, выступающим в сторону водного раствора, и липофильным участком, прочно адсорбированным на поверхностях не растворимых в воде частиц лекарственного препарата.
Следует ожидать, что в зависимости от лекарственного препарата или выбранного поверхностно-активного вещества будут существенно меняться типы фосфолипида и в особенности поверхностно-активного вещества или веществ, поскольку свойства поверхности этих небольших частиц являются различными. Наиболее подходящее поверхностно-активное вещество для данного нерастворимого лекарственного препарата определится после эмпирических испытаний для нахождения поверхностно-активного вещества или системы/комбинации поверхностно-активных веществ, которые обеспечивают необходимый размер частиц и стабильность размера частиц во время хранения.
Для изготовления этих стабильных частиц субмикрометрового и микрометрового размера можно использовать различные процедуры, в том числе перемешивание нерастворимого вещества с фосфолипидом и осаждение из растворенной смеси вещества фосфолипида и поверхностно-активного вещества с использованием других поверхностно-активных веществ с последующей обработкой ультразвуком, размолом, гомогенизацией, микропсевдоожижением и осаждением с помощью агента, препятствующего растворению, и растворителя. Для обеспечения изотоничности конечной рецептуры и в качестве средства, обеспечивающего стабильность при сушке, можно прибавить маннит и другие агенты.
Если не указано иного, все доли и процентные содержания в описании настоящего изобретения приведены в массе на единицу объема (масса/объем), где объем в знаменателе является полным объемом системы. Диаметры приведены в миллиметрах (1 мм =10-3 метра), микрометрах (1 мкм =10-6метра), нанометрах (1 нм = 10-9 метра) или ангстремах (1
Figure 00000001
=0,1 нм). Объемы приведены в литрах (л), миллилитрах (1 мл=10-3 литра) и микролитрах (1 мкл=10-6 литра). Разбавления указаны в объемных отношениях. Все температуры приведены в градусах Цельсия. Составы, соответствующие настоящему изобретению, могут включать, в основном состоять или состоять из указанных материалов, а процесс или способ может включать, в основном состоять или состоять из указанных стадий, осуществляемых с использованием таких материалов.
Приведенные ниже примеры дополнительно разъясняют и иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 2
Микрочастицы циклоспорина, иммунодепрессивного лекарственного препарата, готовили следующим образом. Ниже приведен состав и концентрации наполнителей рецептуры микрочастиц циклоспорина, мг/мл:
Циклоспорин - 50
Яичный фосфатидилхолин - 100
Маннит - 55
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 20 мл
Использовали циклоспорин со средним размером частиц 5-100 мкм и маннит производства фирмы Sigma, яичный фосфатидилхолин производства фирмы Pfanstiehl, Tween 80 производства фирмы ICI.
Вышеуказанные компоненты помещали в стакан объемом 30 мл и предварительно перемешивали с помощью ручного биогомогенизатора (Honeywell DR 4200 model GP) в течение 1-5 мин. Во время гомогенизации для изменения рН от 3,1 до 7±0,5 к предварительно перемешиваемой смеси прибавляли разбавленный раствор NaOH. Предварительно перемешанную смесь помещали в сосуд с водяной рубашкой (емкостью 50 мл), через которую для контроля температуры рецептуры прокачивали термостатируемую воду, температура которой поддерживалась равной 4oС. Предварительно перемешанную смесь обрабатывали ультразвуковым устройством с наконечником и большой энергией сдвига (Fisher, model 550 Sonic Dismembrator) с наконечником диаметром 0,5 дюйма (12,56 мм). Использовали ультразвуковые импульсы длительностью по 10 секунд с интервалами в 10 секунд и установкой мощности в положение 5. Во время ультразвуковой обработки температура рецептуры составляла 18±2oС. Значение рН во время ультразвуковой обработки с помощью разбавленного раствора NaOH устанавливалось равным 7±0,5. Полная длительность ультразвуковой обработки, необходимой для получения микрочастиц циклоспорина, обычно составляла 10,5 часов или менее. Рецептуру с микрочастицами циклоспорина помещали во флаконы объемом 20 мл и для последующего изучения стабильности хранили при температурах 4 и 25oС.
Распределение частиц суспензии по размерам анализировали с помощью анализатора размера частиц NICOMP модель 370. В этом приборе для определения размера частиц в субмикрометровой области использована фотонная корреляционная спектроскопия. Небольшой объем суспензии разбавляли водой и помещали в кювету анализатора размера частиц. Определение размера частиц основывалось на определении взвешенного по объему и взвешенного по числу частиц размера частиц суспензии, представленного в виде гауссового распределения программным обеспечением NICOMP 370, что приводило к значениям средних размеров частиц, которые сведены в табл. I.
Приблизительно 8 мкл свежеприготовленной суспензии помещали на чистое предметное стекло, накрывали вторым чистым предметным стеклом и исследовали под микроскопом Olympus BH2 с увеличением 1000х. Для оценки размера частиц использован окуляр, снабженный координатной сеткой. Большинство частиц суспензии обладало размером 0,3-0,5 мкм. Кроме того, микроскопическое исследование суспензии показало, что частицы лекарственного препарата микрометрового и субмикрометрового размера не агломерированы и не флокулированы и совершают броуновское движение.
Пример 2
В целях сопоставления (не в соответствии с настоящим изобретением) по такой же методике, что и описанная в Примере 1, с использованием только фосфолипида приготовлены микрочастицы циклоспорина с применением одного лецитина (без вторичного модификатора поверхности, Tween 80). Для изучения стабильности суспензию хранили в стеклянных флаконах объемом 20 мл. Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц, хранившихся при 4 и 25oС, приведены ниже. Результаты, приведенные в табл.II, показывают, что наличие только одного лецитина (без Tween 80) не приводит к уменьшению размера частиц и улучшению стабильности при хранении, которое отмечено в Примере 1.
Пример 3
В целях сопоставления (не в соответствии с настоящим изобретением) по такой же методике, что и описанная в Примере 1, с использованием только модификатора поверхности также приготовлены микрочастицы циклоспорина с применением одного Tween 80 (без фосфолипида, яичного фосфатидилхолина). Суспензию хранили в стеклянных флаконах объемом 20 мл. Результаты, приведенные в таблице III, показывают, что наличие только одного Tween 80 (без фосфолипида) не приводит к уменьшению размера частиц, которое отмечено в Примере 1.
Пример 4
По процессу, соответствующему настоящему изобретению, приготовлены следующие рецептуры микрочастиц докозанола с использованием в качестве модификаторов поверхности Tween 80, Tween 20, яичного фосфатидилхолина и/или Phospholipon 90H. Использовали докозанол производства фирмы Sigma. Рецептуры приготовлены в соответствии с методиками Примера 1. Составы и концентрации наполнителей рецептур микрочастиц приведены ниже:
Микрочастицы докозанола, мг/мл (Пример 4.1, сравнительный)
Докозанол - 20
Яичный фосфатидилхолин - 50
Маннит - 55
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 20 мл
Микрочастицы докозанола, мг/мл (Пример 4.2)
Докозанол - 20
Яичный фосфатидилхолин - 50
Маннит - 55
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 20 мл
Микрочастицы докозанола, мг/мл (Пример 4.3)
Докозанол - 20
Яичный фосфатидилхолин - 50
Маннит - 55
Tween 20 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 20 мл
Микрочастицы докозанола, мг/мл (Пример 4.4)
Докозанол - 20
Phospholipon 90H - 30
Маннит - 55
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 20 мл
Микрочастицы докозанола, мг/мл (Пример 4.5, сравнительный)
Докозанол - 20
Маннит - 55
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 20 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии равнялись 286 и 98 нм соответственно.
Значения средневзвешенных по объему размеров частиц вышеуказанной суспензии, хранившейся при 4oС, приведены в табл.IV.
Приведенные данные показывают, что при наличии поверхностно-активного вещества в дополнение к фосфолипиду в соответствии с настоящим изобретением образуются частицы намного меньшего размера и что в течение времени размер этих частиц сохраняется постоянным, без значительного увеличения.
Пример 5
С использованием в качестве модификаторов поверхности комбинаций Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68, яичного фосфатидилхолина и/или Phospholipon 90H приготовлены следующие семь рецептур микрочастиц RTP-4055 (противовирусного лекарственного препарата). Особенности метода ультразвуковой обработки аналогичны рассмотренным в Примере 1. Составы и концентрации наполнителей рецептур микрочастиц приведены ниже:
Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.1, сравнительный)
RTP-4055 - 50
Яичный фосфатидилхлолин - 50
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значение средневзвешенного по объему размера частиц суспензии составляло 3195 нм.
Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.2)
RTP-4055 - 50
Яичный фосфатидилхлолин - 50
Маннит - 55
Pluronic F-68 - 5
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 672 и 76 нм соответственно.
Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.3)
RTP-4055 - 50
Яичный фосфатидилхлолин - 50
Маннит - 55
Tetronic 908 - 5
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 436 и 59 нм соответственно.
Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.4, сравнительный)
RTP-4055 - 50
Phospholipon 90H - 30
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 1117 и 108 нм соответственно.
Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.5)
RTP-4055 - 50
Phospholipon 90H - 30
Маннит - 55
Димиристоилфосфатидилхолин - 3
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значение средневзвешенного по объему размера частиц суспензии составляло 236 нм. Размеры частиц суспензии, хранившейся при 4oС в течение 1 недели и 1 месяца, составляли 328 и 397 нм соответственно, что свидетельствует о стабильности этой суспензии.
Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.6)
RTP-4055 - 50
Phospholipon 90H - 30
Маннит - 55
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 382 и 59 нм соответственно. После одной недели хранения при 4oС в пределах погрешностей изменений средних размеров частиц не происходило.
Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.7, сравнительный)
RTP-4055 - 50
Маннит - 55
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 545 и 75 нм соответственно и после одной недели хранения при 4oС в пределах погрешностей изменений средних размеров частиц не происходило.
Пример 6
С использованием в качестве модификаторов поверхности комбинаций Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68 и/или яичного фосфатидилхолина приготовлены следующие шесть рецептур микрочастиц пироксикама. Использован пироксикам производства фирмы Cipla. Особенности метода ультразвуковой обработки аналогичны рассмотренным в Примере 1. Составы и концентрации наполнителей рецептур микрочастиц приведены ниже.
Микрочастицы пироксикама, мг/мл (Пример 6.1)
Пироксикам - 67
Яичный фосфатидилхолин - 67
Маннит - 67
Tween 80 - 5
Tetronic 908 - 5
Дистиллированная вода - До 100% (масса/объем)
Общий объем - 15 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 674 и 72 нм соответственно.
Микрочастицы пироксикама, мг/мл (Пример 6.2)
Пироксикам - 67
Яичный фосфатидилхолин - 67
Маннит - 67
Tetronic 908 - 5
Дистиллированная вода - До 100% (масса/объем)
Общий объем - 15 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 455 и 58 нм соответственно.
Микрочастицы пироксикама, мг/мл (Пример 6.3)
Пироксикам - 67
Яичный фосфатидилхолин - 67
Маннит - 67
Pluronic F-68 - 5
Дистиллированная вода - До 100% (масса/объем)
Общий объем - 15 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 564 и 68 нм соответственно.
Микрочастицы пироксикама, мг/мл (Пример 6.4)
Пироксикам - 67
Яичный фосфатидилхолин - 67
Маннит - 67
Tween 80 - 5
Цетилтриметиламмонийбромид - 10
Дистиллированная вода - До 100% (масса/объем)
Общий объем - 15 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 479 и 80 нм соответственно.
Микрочастицы пироксикама, мг/мл (Пример 6.5)
Пироксикам - 67
Яичный фосфатидилхолин - 67
Маннит - 67
Цетилтриметиламмонийбромид - 10
Дистиллированная вода - До 100% (масса/объем)
Общий объем - 15 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 470 и 128 нм соответственно.
Микрочастицы пироксикама, мг/мл (Пример 6.6, сравнительный)
Пироксикам - 67
Маннит - 67
Tween 80 - 5
Tetronic 908 - 5
Дистиллированная вода - До 100% (масса/объем)
Общий объем - 15 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 1184 и 385 нм соответственно.

Claims (16)

1. Композиция, включающая твердые микрочастицы не растворимого в воде вещества или плохо растворимого соединения, фосфолипид и по крайней мере одно нефосфолипидное неионогенное, анионогенное или катионогенное поверхностно-активное вещество, при этом вышеупомянутые фосфолипид и поверхностно-активное вещество адсорбируются на поверхности вышеупомянутых микрочастиц, в которой поверхностно-активное вещество или вещества обеспечивают значение средневзвешенных по объему размеров частиц не растворимого в воде соединения не менее чем на 50% меньше, чем у частиц, полученных при отсутствии поверхностно-активного вещества при такой же затрате энергии.
2. Фармацевтическая композиция, включающая твердые микрочастицы не растворимого в воде вещества или плохо растворимого соединения, фосфолипид и по крайней мере одно нефосфолипидное неионогенное, анионогенное или катионогенное поверхностно-активное вещество, а также фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом вышеупомянутые фосфолипид и поверхностно-активное вещество адсорбируются на поверхности вышеупомянутых микрочастиц, в которой поверхностно-активное вещество или вещества обеспечивают значение средневзвешенных по объему размеров частиц не растворимого в воде соединения не менее чем на 50% меньше, чем у частиц, полученных при отсутствии поверхностно-активного вещества при такой же затрате энергии.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, составленная для перорального приема, ингаляции, введения в глаза, в нос и для инъекций.
4. Фармацевтическая композиция по п.2 или 3, составленная в форме для инъекций, предназначенная для внутривенного, внутриартериального, внутримышечного, внутрикожного, подкожного, внутрисуставного, спинно-мозгового, эпидурального, внутрикостного, внутрибрюшного, внутриопухолевого введения, введения в мочевой пузырь, внутриочагового и субконъюктивального введения.
5. Композиция, составленная в соответствии с любым из пп.1-4 в виде высушенной суспензии, которую можно повторно суспендировать в водной или неводной среде.
6. Композиция в соответствии с любым из пп.1-4, которая составлена в виде суспензии, полученного распылительной сушкой порошка, лиофилизированного порошка, гранул или таблеток.
7. Композиция по любому из пп.1-6, в которой не растворимое в воде соединение представляет собой соединение, имеющее биологическое действие или соединение, используемое в качестве контрастного вещества.
8. Композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, блок - сополимер этиленоксида и пропиленоксида, тетрафункциональный блок-сополимер, полученный последовательным присоединением этиленоксида и пропиленоксида к этилендиамину, алкиларильный полиэфирсульфонат, полиэтиленгликоль, гидроксипропилметилцеллюлозу, додецилсульфат натрия, дезоксихолат натрия, цетилтриметиламмонийбромид или их комбинацию.
9. Композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что фосфолипид представляет собой яичный фосфолипид, или фосфолипид растительного происхождения, или полусинтетический, или синтетический в частично или полностью гидрированной форме, или в виде соли, или свободного вещества, такой как фосфатидилхолин, Phospholipon 90Н или натриевая соль димиристоилфосфатидилглицерина, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидная кислота, липофосфолипиды или их комбинацию.
10. Способ изготовления твердых микрочастиц, имеющих субмикрометровый и микрометровый размер, обладающих стабильностью и состоящих из не растворимого в воде или плохо растворимого в воде соединения, природных или синтетических фосфолипидов и поверхностно-активного вещества, при этом вышеупомянутый фосфолипид и поверхностно-активное вещество адсорбируются на поверхности вышеупомянутых микрочастиц, а способ состоит из уменьшения размера частиц посредством ультразвуковой обработки, гомогенизации, размола, микропсевдоожижения и осаждения или перекристаллизации и осаждения этого соединения с использованием осаждения посредством агента, препятствующего растворению, или растворителя, или осаждение из надкритической жидкости, в присутствии фосфолипида и по меньшей мере одного нефосфолипидного неионогенного, анионогенного или катионогенного поверхностно-активного вещества.
11. Способ изготовления твердых микрочастиц из не растворимого в воде или плохо растворимого в воде соединения, а также фосфолипида и поверхностно-активного вещества, адсорбирующихся на поверхности вышеуказанных микрочастиц, при этом способ состоит из (1) перемешивания частиц не растворимого в воде или плохо растворимого в воде применяющегося в промышленности соединения с фосфолипидом и по меньшей мере одним нефосфолипидным неионогенным, анионогенным или катионогенным поверхностно-активным веществом, и (2) передачей этой смеси высокой сдвигающей энергии, достаточной для образования микрочастиц с средневзвешенным по объему размером частиц не менее чем на 50% меньшим, чем у микрочастиц, полученных при отсутствии поверхностно-активного вещества при такой же затрате высокой сдвигающей энергии.
12. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что фосфолипид представляет собой яичный фосфолипид, или фосфолипид растительного происхождения, или полусинтетический, или синтетический в частично или полностью гидрированной форме, или в виде соли, или свободного вещества, такой как фосфатидилхолин, Phospholipon 90Н или натриевая соль димиристоилфосфатидилглицерина, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидная кислота, липофосфолипиды или их комбинация.
13. Способ по любому из пп.10-12, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, тетрафункциональный блок-сополимер, полученный последовательным присоединением этиленоксида и пропиленоксида к этилендиамину, алкиларильный полиэфирсульфонат, полиэтиленгликоль, гидроксипропилметилцеллюлозу, додецилсульфат натрия, дезоксихолат натрия, цетилтриметиламмонийбромид или их комбинация.
14. Способ по любому из пп.10-13, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество присутствует в концентрации, превышающей критическую концентрацию мицеллообразования.
15. Способ по любому из пп. 10-14, отличающийся тем, что соединение представляет собой соединение, имеющее биологическое действие, или соединение, используемое в качестве контрастного вещества.
16. Способ по любому из пп.10-15, который далее включает составление частиц в композицию.
RU99105851/14A 1996-08-22 1997-03-28 Композиции, представляющие собой микрочастицы веществ, нерастворимых в воде, и способ их изготовления RU2186562C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70148396A 1996-08-22 1996-08-22
US08/701,483 1996-08-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99105851A RU99105851A (ru) 2001-02-20
RU2186562C2 true RU2186562C2 (ru) 2002-08-10

Family

ID=24817566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99105851/14A RU2186562C2 (ru) 1996-08-22 1997-03-28 Композиции, представляющие собой микрочастицы веществ, нерастворимых в воде, и способ их изготовления

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5922355A (ru)
EP (1) EP0925061B1 (ru)
JP (1) JP2000516244A (ru)
KR (1) KR100542816B1 (ru)
CN (1) CN1303985C (ru)
AT (1) ATE314055T1 (ru)
AU (1) AU719085B2 (ru)
CA (1) CA2263102C (ru)
CZ (1) CZ299790B6 (ru)
DE (1) DE69734988T2 (ru)
ES (1) ES2252780T3 (ru)
HK (1) HK1021140A1 (ru)
HU (1) HU226608B1 (ru)
IL (1) IL128632A (ru)
NO (1) NO325197B1 (ru)
NZ (1) NZ333844A (ru)
PL (1) PL192560B1 (ru)
RO (1) RO120603B1 (ru)
RU (1) RU2186562C2 (ru)
WO (1) WO1998007414A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2737893C2 (ru) * 2015-08-11 2020-12-04 Айсью Медсинз Б.В. Пэгилированная липидная наночастица с биоактивным липофильным соединением

Families Citing this family (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996025918A1 (en) * 1995-02-24 1996-08-29 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
DE69637441T2 (de) * 1995-10-17 2009-03-05 Jagotec Ag Verabreichung unlöslicher arzneistoffe
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
US6465016B2 (en) * 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
WO1999049846A2 (en) 1998-03-30 1999-10-07 Rtp Pharma Inc. Compositions containing microparticles of water-insoluble substances and method for their preparation
US6337092B1 (en) 1998-03-30 2002-01-08 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
ATE259220T1 (de) * 1998-05-29 2004-02-15 Skyepharma Canada Inc Gegen hitzeeinwirkung geschützte mikropartikel und verfahren zur terminalen dampfsterilisation derselben
JP4693238B2 (ja) 1998-06-19 2011-06-01 オバン・エナジー・リミテッド 水に溶けない化合物のサブミクロン粒子を生成させる方法
US6551613B1 (en) * 1998-09-08 2003-04-22 Alza Corporation Dosage form comprising therapeutic formulation
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
EP2266542A3 (en) * 1998-10-01 2013-07-31 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6428814B1 (en) 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
AU767737B2 (en) * 1998-11-20 2003-11-20 Skyepharma Canada Inc. Method of preparing stable suspensions of insoluble microparticles
SK288117B6 (sk) * 1998-11-20 2013-09-03 Skyepharma Canada Inc. Rapidly dispersing solid dry therapeutic dosage form
US6251886B1 (en) 1998-12-07 2001-06-26 Schering Corporation Methods of using temozolomide in the treatment of cancers
TR200101790T2 (tr) 1998-12-23 2001-10-22 Idea Ag. Yayılgan olmayan in vivo topik uygulamalar için geliştirilmiş formül
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
DE19932157A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Pharmasol Gmbh Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln
US6656504B1 (en) * 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
WO2001021154A2 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Rtp Pharma Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
JP5102423B2 (ja) 2000-04-20 2012-12-19 オバン・エナジー・リミテッド 改善された水不溶性薬剤粒子の処理
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
JP4763957B2 (ja) 2000-05-10 2011-08-31 オバン・エナジー・リミテッド メディアミリング
ATE424811T1 (de) 2000-08-31 2009-03-15 Jagotec Ag Gemahlene partikel
AU6294501A (en) * 2000-09-20 2002-04-02 Rtp Pharma Inc Spray drying process and compositions of fenofibrate
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US20020058065A1 (en) * 2000-09-20 2002-05-16 Pol-Henri Guivarc'h Insoluble drug particle compositions with improved fasted-fed effects
US7998507B2 (en) 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
CA2428785C (en) * 2000-11-20 2011-04-26 Henry William Bosch Nanoparticulate compositions comprising a drug and copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
EP1216713A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6607784B2 (en) * 2000-12-22 2003-08-19 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6884436B2 (en) 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US6534088B2 (en) * 2001-02-22 2003-03-18 Skyepharma Canada Inc. Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects
US6984395B2 (en) * 2001-04-11 2006-01-10 Qlt, Inc. Drug delivery system for hydrophobic drugs
CN1522140A (zh) * 2001-05-18 2004-08-18 兰贝克赛实验室有限公司 奥卡西平剂型
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
JP2004537401A (ja) * 2001-08-08 2004-12-16 ブラウン ユニバーシティ リサーチ ファウンデーション 疎水性薬物の微粉砕方法
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
AU2002337692B2 (en) 2001-09-26 2007-09-13 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US6878693B2 (en) * 2001-09-28 2005-04-12 Solubest Ltd. Hydrophilic complexes of lipophilic materials and an apparatus and method for their production
US20050227911A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-13 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules
US20050233003A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-20 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid
US8663687B2 (en) * 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
PT1441737E (pt) 2001-10-30 2006-12-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de estrutura como inibidores da actividade do receptor de tirosina cinase flt3
ES2306785T3 (es) * 2001-11-02 2008-11-16 The Governors Of The University Of Alberta Composiciones de micelas que contienen fosfolipidos pegilados y un fotosensibilizador.
US7700851B2 (en) * 2001-11-13 2010-04-20 U.S. Smokeless Tobacco Company Tobacco nicotine demethylase genomic clone and uses thereof
GB0127832D0 (en) * 2001-11-20 2002-01-09 Jagotec Ag Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions
ATE508735T1 (de) 2001-12-19 2011-05-15 Novartis Ag Pulmonale verabreichung von aminoglykosiden
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
AU2003210517A1 (en) 2002-02-04 2003-09-02 Elan Pharma International, Ltd. Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser
US6861066B2 (en) * 2002-03-11 2005-03-01 Health Plus International Inc. Method for the delivery of a biologically active agent
US20060280761A1 (en) * 2002-03-11 2006-12-14 Health Plus International, Inc. Nanofluidized B-12 composition and process for treating pernicious anemia
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
EP1490030B2 (en) * 2002-03-20 2010-07-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US7862751B2 (en) * 2002-04-15 2011-01-04 Map Pharmaceuticals, Inc. Formulation of fine particles using liquefield or dense gases
US7582284B2 (en) * 2002-04-17 2009-09-01 Nektar Therapeutics Particulate materials
US7763278B2 (en) 2002-06-10 2010-07-27 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
US6998051B2 (en) * 2002-07-03 2006-02-14 Ferro Corporation Particles from supercritical fluid extraction of emulsion
EP1551457A1 (en) * 2002-07-16 2005-07-13 Elan Pharma International Limited Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
EP1549293A1 (en) * 2002-09-16 2005-07-06 Vasogen Ireland Limited Accelerating recovery from trauma
WO2004032980A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
US6966990B2 (en) 2002-10-11 2005-11-22 Ferro Corporation Composite particles and method for preparing
CN1243538C (zh) * 2002-11-21 2006-03-01 武汉利元亨药物技术有限公司 熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针及制备方法
EP2557785A1 (en) * 2002-11-29 2013-02-13 Sony Corporation Delay controlled decoding method and apparatus
US20060134145A1 (en) * 2002-12-06 2006-06-22 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Propofol-containing fat emulsions
GB0302673D0 (en) 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US7083748B2 (en) * 2003-02-07 2006-08-01 Ferro Corporation Method and apparatus for continuous particle production using supercritical fluid
US6931888B2 (en) 2003-02-07 2005-08-23 Ferro Corporation Lyophilization method and apparatus for producing particles
JP2004323444A (ja) * 2003-04-25 2004-11-18 Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai 凍結乾燥微粒子製剤およびその製法
US20060008531A1 (en) * 2003-05-08 2006-01-12 Ferro Corporation Method for producing solid-lipid composite drug particles
JP2007501683A (ja) * 2003-05-22 2007-02-01 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法
GB0319797D0 (en) * 2003-08-26 2003-09-24 Leuven K U Res & Dev Particle size reduction of poorly soluble drugs
KR20060130162A (ko) * 2004-01-08 2006-12-18 와이어쓰 Ｃｃｉ-779 의 경구 투여용, 직접 압축식 약학적 조성물
NZ548195A (en) * 2004-01-14 2011-01-28 Gilead Sciences Inc Lipid-based dispersions useful for drug delivery
US20050170063A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-04 Lalit Chordia Production of powder and viscous material
JP2007520555A (ja) * 2004-02-05 2007-07-26 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 自己安定化剤の使用により調製された分散剤
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
EP1750677B1 (en) * 2004-05-28 2017-02-01 Imaginot Pty Ltd. Oral therapeutic compound delivery system
WO2006026592A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Spherics, Inc. Oral administration of poorly absorbed drugs, methods and compositions related thereto
US20070281007A1 (en) * 2004-08-27 2007-12-06 Jacob Jules S Mucoadhesive Oral Formulations of High Permeability, High Solubility Drugs
US20080171687A1 (en) * 2004-09-16 2008-07-17 Abraxis Bioscience, Inc. Compositions And Methods For The Preparation And Administration Of Poorly Water Soluble Drugs
JP2008530145A (ja) * 2005-02-15 2008-08-07 ワイス 経口投与可能なｃｃｉ−７７９製剤
JP5080445B2 (ja) * 2005-04-13 2012-11-21 アボット ゲーエムベーハー ウント コー． カーゲー 超微粒子懸濁液及び超微粒子を穏やかに製造する方法並びにその使用
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
CA2608930A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions
CA2628630A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Baxter International Inc. Compositions of lipoxygenase inhibitors
CA2629904C (en) 2005-11-28 2018-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral therapeutic compound delivery system
US7703698B2 (en) * 2006-09-08 2010-04-27 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic liquid treatment chamber and continuous flow mixing system
US7810743B2 (en) 2006-01-23 2010-10-12 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic liquid delivery device
KR100919731B1 (ko) * 2006-05-11 2009-09-29 재단법인서울대학교산학협력재단 안정제로서 폴리에테르를 함유한 백신전달용 키토산미립자
US8034286B2 (en) * 2006-09-08 2011-10-11 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment system for separating compounds from aqueous effluent
US9283188B2 (en) * 2006-09-08 2016-03-15 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same
US20100068251A1 (en) * 2006-10-10 2010-03-18 Jina Pharmaceuticals, Inc. Aqueous Systems For The Preparation Of Lipid Based Pharmaceutical Compounds; Compositions, Methods, And Uses Thereof
US20090152176A1 (en) * 2006-12-23 2009-06-18 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
US7673516B2 (en) * 2006-12-28 2010-03-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic liquid treatment system
US7712353B2 (en) 2006-12-28 2010-05-11 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic liquid treatment system
MX2009008582A (es) 2007-02-11 2009-10-30 Map Pharmaceuticals Inc Metodo para la administracion terapeutica de dihidroergotamina para permitir un rapido alivio de la migraña mientras se minimiza el perfil de efectos secundarios.
ES2423929T3 (es) 2007-02-16 2013-09-25 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Composición farmacéutica que contiene suspensión basada en aceite de partículas finas
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US7998322B2 (en) * 2007-07-12 2011-08-16 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber having electrode properties
US7785674B2 (en) * 2007-07-12 2010-08-31 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same
US7947184B2 (en) * 2007-07-12 2011-05-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Treatment chamber for separating compounds from aqueous effluent
US8858892B2 (en) 2007-12-21 2014-10-14 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Liquid treatment system
US8454889B2 (en) 2007-12-21 2013-06-04 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Gas treatment system
US8632613B2 (en) 2007-12-27 2014-01-21 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Process for applying one or more treatment agents to a textile web
US8215822B2 (en) * 2007-12-28 2012-07-10 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for preparing antimicrobial formulations
US8057573B2 (en) 2007-12-28 2011-11-15 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for increasing the shelf life of formulations
US9421504B2 (en) 2007-12-28 2016-08-23 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions
US20090166177A1 (en) 2007-12-28 2009-07-02 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions
US8206024B2 (en) 2007-12-28 2012-06-26 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for particle dispersion into formulations
GB0803969D0 (en) * 2008-03-04 2008-04-09 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improved phospholipid and method for its production
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
GB0818403D0 (en) * 2008-10-08 2008-11-12 Univ Leuven Kath Aqueous electrophoretic deposition
WO2010040648A2 (en) * 2008-10-06 2010-04-15 Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D Functional layers of biomolecules and living cells, and a novel system to produce such
US8163388B2 (en) 2008-12-15 2012-04-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Compositions comprising metal-modified silica nanoparticles
US8685178B2 (en) 2008-12-15 2014-04-01 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Methods of preparing metal-modified silica nanoparticles
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
EP2266546A1 (en) 2009-06-08 2010-12-29 Advancell Advanced in Vitro Cell Technologies,S.A. Process for the preparation of colloidal systems for the delivery of active compounds
IT1398857B1 (it) 2009-06-10 2013-03-21 Univ Padova Coniugati polimerici fosfolipidi
FR2949063B1 (fr) * 2009-08-11 2011-09-30 Pf Medicament Composition pharmaceutique comprenant un ester de dha destinee a etre administree par voie parenterale
US9023886B2 (en) * 2009-11-10 2015-05-05 Celgene Corporation Nanosuspension of a poorly soluble drug via microfluidization process
PE20121359A1 (es) * 2009-12-10 2012-10-15 Merck Patent Gmbh Composicion farmaceutica que comprende oligopeptidos
EP2559347B1 (en) * 2010-04-16 2014-11-12 San-Ei Gen F.F.I., INC. Method for masking flavor of curcumin
JP2013540827A (ja) 2010-10-29 2013-11-07 ウエスタン ユニバーシティ オブ ヘルス サイエンシズ 三種混合製剤
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
CA2830511C (en) 2011-03-18 2021-09-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole lauroxil and sorbitan laurate
JP2014532655A (ja) * 2011-10-31 2014-12-08 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ナノ懸濁過程
US9999670B2 (en) 2012-03-19 2018-06-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
US9993556B2 (en) 2012-03-19 2018-06-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty glycerol esters
CA2867121C (en) 2012-03-19 2021-05-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
EP3718536A1 (en) 2012-09-19 2020-10-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
CN105612284B (zh) * 2013-11-07 2018-01-23 尤妮佳股份有限公司 吸收性物品用复合化材料及其制造方法
MA39495A (fr) 2014-03-20 2015-09-24 Alkermes Pharma Ireland Ltd Formulations d'aripiprazole présentant des vitesses d'injection plus élevées
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
US20170320862A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of brexpiprazole and intermediates thereof
US11559530B2 (en) 2016-11-28 2023-01-24 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
CN107875436B (zh) * 2017-11-10 2020-02-18 杭州华微医疗科技有限公司 一种负载碳酸氢钠粉末的液体栓塞剂组合物及其应用
EP3761983A1 (en) 2018-03-05 2021-01-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CN109091451B (zh) * 2018-09-10 2021-08-13 武汉百纳礼康生物制药有限公司 亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂及其制备方法
EP4056038A1 (en) * 2021-03-10 2022-09-14 Basf Se Microparticles containing active substances

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56152739A (en) * 1980-04-25 1981-11-26 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of microcapsule
US4725442A (en) 1983-06-17 1988-02-16 Haynes Duncan H Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same
US4963367A (en) * 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
DE3421468A1 (de) 1984-06-08 1985-12-19 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung
FR2617047B1 (fr) 1987-06-23 1991-05-10 Sanofi Sa Composition de gelatine resistant au tannage, capsules a base de cette composition et leur application pharmaceutique, notamment au fenofibrate
AU609242B2 (en) 1988-01-29 1991-04-26 Novartis Ag Cyclosporin compositions
FR2627696B1 (fr) 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
CA2013755C (en) * 1989-04-05 1993-11-30 Simon Benita Medicinal emulsions
US5389377A (en) * 1989-12-22 1995-02-14 Molecular Bioquest, Inc. Solid care therapeutic compositions and methods for making same
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5091187A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
EP0570829B1 (de) 1992-05-18 2001-04-25 CicloMulsion AG Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
CA2091152C (en) * 1993-03-05 2005-05-03 Kirsten Westesen Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof
US5576016A (en) * 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles
US5639474A (en) 1993-07-01 1997-06-17 Hanmi Pharm. Ind., Ltd. Cyclosporin soft capsule composition
US5364633A (en) * 1994-03-14 1994-11-15 Dow Corning Corporation Silicone vesicles and entrapment
US5603951A (en) 1994-11-09 1997-02-18 Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. Cyclosporin-containing soft capsule compositions
KR0167613B1 (ko) 1994-12-28 1999-01-15 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물
US5545628A (en) 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
FR2730231B1 (fr) 1995-02-02 1997-04-04 Fournier Sca Lab Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique
FR2737121B1 (fr) 1995-07-27 1997-10-03 Cl Pharma Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications
DE69637441T2 (de) * 1995-10-17 2009-03-05 Jagotec Ag Verabreichung unlöslicher arzneistoffe

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2737893C2 (ru) * 2015-08-11 2020-12-04 Айсью Медсинз Б.В. Пэгилированная липидная наночастица с биоактивным липофильным соединением

Also Published As

Publication number Publication date
AU719085B2 (en) 2000-05-04
NO325197B1 (no) 2008-02-18
NO990790D0 (no) 1999-02-19
CN1303985C (zh) 2007-03-14
EP0925061B1 (en) 2005-12-28
CZ59699A3 (cs) 1999-06-16
US5922355A (en) 1999-07-13
NZ333844A (en) 2000-10-27
EP0925061A1 (en) 1999-06-30
NO990790L (no) 1999-04-19
CA2263102A1 (en) 1998-02-26
HK1021140A1 (en) 2000-06-02
CZ299790B6 (cs) 2008-11-26
PL192560B1 (pl) 2006-11-30
IL128632A (en) 2003-03-12
KR100542816B1 (ko) 2006-01-11
IL128632A0 (en) 2000-01-31
ATE314055T1 (de) 2006-01-15
PL331715A1 (en) 1999-08-02
KR20000035808A (ko) 2000-06-26
DE69734988D1 (de) 2006-02-02
AU2587197A (en) 1998-03-06
DE69734988T2 (de) 2006-09-21
HUP9903537A3 (en) 2000-05-29
ES2252780T3 (es) 2006-05-16
HUP9903537A2 (hu) 2000-02-28
CA2263102C (en) 2006-08-15
HU226608B1 (hu) 2009-04-28
CN1228021A (zh) 1999-09-08
WO1998007414A1 (en) 1998-02-26
RO120603B1 (ro) 2006-05-30
US6228399B1 (en) 2001-05-08
JP2000516244A (ja) 2000-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2186562C2 (ru) Композиции, представляющие собой микрочастицы веществ, нерастворимых в воде, и способ их изготовления
EP1067914B1 (en) Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US6337092B1 (en) Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US8206746B2 (en) Microparticles of water-insoluble substances
US4997454A (en) Method for making uniformly-sized particles from insoluble compounds
NO303668B1 (no) Overflatemodifiserte legemiddel-nanopartikler, fremgangsmÕte for deres fremstilling samt dispersjon inneholdende slike partikler
CA2206430A1 (en) Sugar base surfactant for nanocrystals
EP1658052A1 (en) Particle size reduction of bioactive compounds
JP2002530320A (ja) 不溶性微粒子の安定なサスペンションを製造する方法
AU743917B2 (en) Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances
MXPA99001691A (es) Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua, y metodo para su preparacion

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160329