NO325197B1 - Blandinger omfattende mikropartikler av vann-uloselige forbindelser og fremgangsmate for fremstilling av samme - Google Patents

Blandinger omfattende mikropartikler av vann-uloselige forbindelser og fremgangsmate for fremstilling av samme Download PDF

Info

Publication number
NO325197B1
NO325197B1 NO19990790A NO990790A NO325197B1 NO 325197 B1 NO325197 B1 NO 325197B1 NO 19990790 A NO19990790 A NO 19990790A NO 990790 A NO990790 A NO 990790A NO 325197 B1 NO325197 B1 NO 325197B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
agent
compound
phospholipid
surfactant
mixture
Prior art date
Application number
NO19990790A
Other languages
English (en)
Other versions
NO990790D0 (no
NO990790L (no
Inventor
Indu Parikh
Ulagaraj Selvaraj
Original Assignee
Rtp Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rtp Pharma Corp filed Critical Rtp Pharma Corp
Publication of NO990790D0 publication Critical patent/NO990790D0/no
Publication of NO990790L publication Critical patent/NO990790L/no
Publication of NO325197B1 publication Critical patent/NO325197B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/827—Nanostructure formed from hybrid organic/inorganic semiconductor compositions
    • Y10S977/828—Biological composition interconnected with inorganic material
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
    • Y10S977/882—Assembling of separate components, e.g. by attaching
    • Y10S977/883—Fluidic self-assembly, FSA
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/931—Medical device coating

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører blandinger og fremgangsmåter som fører til stabile sub-mikron- og mikron-partikler av vann-uløselige eller lite løselige medikamenter, eller andre industrielt anvendelige uløselige forbindelser. Blandingene ifølge oppfinnelsen innbefatter kombinasjoner av naturlige eller syntetiske fosfolipider og ett eller flere ikke-ioniske, anioniske eller kationiske overflateaktive midler overtrukket eller klebet på overflaten av partiklene av den vann-uløselige forbindelse. Kombinasjonen av fosfolipider og overflateaktive midler muliggjør dannelse og stabilisering av sub-mikron- og mikron-partiklene av forbindelsen via hydrofile, lipofile og elektrostatiske interaksjoner og forhindrer derfor disse partiklene i aggregasjon eller flokkulering.
Det er et absolutt behov innen farmasien og andre biologisk baserte industrier for å formulere vann-uløselige eller lite løselige substanser i formuleringer for administrering peroralt, ved injeksjon, inhalasjon eller oftalmisk. Vann-uløselige forbindelser er de som har liten løselighet i vann, dvs. <5 mg/mL ved fysiologisk pH (6,5-7,4). Fortrinnsvis er deres vannløselighet <1 mg/mL, mer foretrukket <0,1 mg/mL. Det er ønskelig at medikamentet i vann utgjør en stabil dispersjon, idet det ellers vil være ønskelig med en lyofilisert eller forstøvningstørket fast form.
I denne sammenheng refererer «mikro» seg til en partikkel med diameter fra nanometer til mikrometer. Mikropartikler refererer seg i denne sammenheng til faste partikler av uregelmessig, ikke-sfærisk eller sfærisk fasong. Formuleringer som inneholder disse mikropartiklene medfører enkelte klare fordeler fremfor de uformulerte ikke-mikroniserte medikamentpartiklene, som innbefatter forbedret peroral biotilgjengelighet av medikamenter som absorberes dårlig fra Gl-trakten, utvikling av injiserbare formuleringer som for tiden bare er tilgjengelige i perorale doseringsformer, mindre toksiske injiserbare formuleringer som for tiden fremstilles med organiske løsningsmidler, forsinket frigjøring av intramuskulært injiserbare medikamenter som for tiden administreres gjennom daglig injeksjon eller konstant infusjon, og fremstilling av inhalerbare eller oftalmiske formuleringer av medikamenter som ellers ikke kunne formuleres for nasal eller okulær anvendelse.
Dagens teknologi for avgivelse av uløselige medikamenter, som beskrevet i US-patent 5.091.188; 5.091.187 og 4.725.442, fokuserer på (a) enten overtrekking av små medikamentpartikler med naturlige eller syntetiske fosfolipider eller (b) løsning av medikamentet i en egnet lipofil bærer og emulsjonsdannelse stabilisert med naturlige eller halvsyntetiske fosfolipider. En av ulempene med disse formuleringene er at enkelte medikamentpartikler i suspensjon, har tendens til å vokse med tiden på grunn av det løsnings- og represipitasjons-fenomen som er kjent som «Oswald modning».
Ifølge et første aspekt av foreliggende oppfinnelse omfattes en blanding omfattende mikropartikler av en industrielt anvendelig vann-uløselig eller dårlig løselig forbindelse som har overflater til hvilke et fosfolipid og ét overflateaktivt middel er absorbert eller adherert fremstilt ved å tilføre en energitilførsel til en blanding av partikler av forbindelsen, fosfolipidet og det overflateaktive midlet slik at den volum-veide gjennomsnittlige partikkelstørrelsen av mikropartiklene er på minst 50% mindre enn partikler av forbindelsen fremstilt uten nærvær av overflateaktivt middel ved bruk av samme energitilførsel.
Ifølge et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse dekkes en fremgangsmåte for fremstilling av sub-mikron- og mikronstørrelse stabile mikropartikler av en vann-uløselig eller dårlig løselig, industrielt anvendelig forbindelse som har overflater til hvilke et fosfolipid og et overflateaktivt middel er absorbert eller adherert, hvor fremgangsmåten omfatter reduksjon av partikkelstørrelsen av forbindelsen ved ultralydbehandling, homogenisering, oppmaling, mikrofluidisering og utfelling, eller ved omkrystallisasjon i nærvær av et fosfolipid og et overflateaktivt middel.
Ifølge et tredje aspekt av foreliggende oppfinnelse omfattes en fremgangsmåte for fremstilling av mikropartikler av en vann-uløselig eller dårlig løselig industrielt anvendelig forbindelse, som har overflater til hvilke et fosfolipid eller et overflateaktivt middel er absorbert eller adherert, hvor fremgangsmåten omfatter: (1) blanding av partikler av en vann-uløselig eller dårlig løselig, industrielt anvendelig forbindelse med et fosfolipid og et overflateaktivt middel, og (2) tilførsel av tilstrekkelig energi til blandingen til å gi mikropartikler av forbindelsen som har volum-veide midlere partikkelstørrelsesverdier som er minst 50% mindre enn partikler fremstilt uten nærvær av det overflateaktive middel ved bruk av samme energitilførsel.
Et fjerde aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører faste mikropartikler av en vann-uløselig eller dårlig oppløselig forbindelse som har overflater til hvilke et fosfolipid og et overflateaktivt middel er absorbert eller adherert, hvor mikropartiklene er fremstilt ved tilførsel av en energi til en blanding av partikler av forbindelsen, fosfolipidet og det overflateaktive midlet, slik at den midlere volumveide partikkelstørrelsen av mikropartiklene er minst 50% mindre enn partikler av forbindelsen fremstilt uten det overflateaktive midlet ved bruk av samme energitilførsel.
Ifølge et femte aspekt av foreliggende oppfinnelse omfattes en blanding omfattende mikropartikler av en industrielt anvendelig vann-uløselig eller dårlig løselig forbindelse som har overflater til hvilke et overflateaktivt middel og et fosfolipid er adherert eller adsorbert, hvor mikropartikler er fremstilt ved bruk av energitilførsel til blandingen av partikler av forbindelsen, fosfolipidet og det overflateaktive midlet, slik at den midlere volumveide partikkelstørrelsen av mikropartiklene er på minst 50% mindre enn partikler av forbindelsen fremstilt uten nærvær av det overflateaktive midlet ved bruk av den samme energitilførsel,
hvor det overflateaktive midlet er valgt fra gruppen bestående av en sorbitanester, en sorbitanfettsyreester, en polyoksyetylensorbitanfettsyreester, en blokk-kopolymer av etylenoksid og propylenoksid, en tetrafunksjonell blokk-kopolymer oppnådd fra sekvensiell addisjon av etylenoksid og propylenoksid til etylendiamin, en alkylarylpolyetersulfonat, polyetylenglykol, natrium-dodecylsulfat, natriumdeoksycholat, en kolesterolester, glycerolmonostearat, cetylalkohol, cetostearylalkohol, stearylalkohol, en polyoksyetylenfettsyreester, en polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, kaliumlaurat, trietanolaminstearat, en alkylpolyoksyetylensulfat, dioktylnatriumsulfosuksinat, en negativt ladet glyserylester, et kvaternært ammonium kationisk overflateaktivt middel, benzalkoniumklorid, cetyltrimetylammoniumbromid, et chitosan, lauryldimetylbenzylammoniumklorid og kombinasjoner derav.
I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse dekkes en fremgangsmåte for fremstilling av mikropartikler av en vann-uløselig eller dårlig løselig industrielt anvendelig forbindelse som har overflater til hvilke et fosfolipid og et overflateaktivt middel er adherert eller absorbert, hvor fremgangsmåten omfatter: (1) blanding av partikler av en vann-uløselig eller dårlig oppløselig industrielt anvendelig forbindelse med et fosfolipid og et overflateaktivt middel og (2) tilførsel av tilstrekkelig energi til blandingen for å fremstille mikropartikler av forbindelsen som har en midlere volum-veid partikkelstørrelse som er minst 50% mindre enn partikler produsert uten nærværet av overflateaktivt middel ved bruk av samme energitilførsel, hvor det overflateaktive midlet er valgt fra gruppen bestående av en sorbitanester, en sorbitanfettsyreester, en polyoksyetylensorbitanfettsyreester, en blokk-kopolymer av etylenoksid og propylenoksid, en tetrafunksjonell blokk-kopolymer oppnådd fra sekvensiell addisjon av etylenoksid og propylenoksid til etylendiamin, et alkylarylpolyetersulfonat, polyetylenglykol, natrium-dodecylsulfat, natriumdeoksycholat, en kolesterolester, glyserolmonostearat, cetylalkohol, cetostearylalkohol, stearylalkohol, en polyoksyetylenfettsyreester, en polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, kaliumlaurat, trietanolaminstearat, et alkylpolyoksyetylensulfat, dioktylnatriumsulfosuksinat, en negativt ladet glyserylester, et kvaternært ammonium kationisk overflateaktivt middel, benzalkoniumklorid, cetyltrimetylammoniumbromid, et chitosan, lauryldimetylbenzylammoniumklorid og kombinasjoner derav.
Foreliggende oppfinnelse fokuserer på fremstilling av partikler av sub-mikron-størrelse ved å benytte en kombinasjon av overflatemodifiserende midler med et fosfolipid, og hvorledes veksten av partikkelstørrelse og dermed lagringsstabiliteten, kontrolleres ved å tilsette en kombinasjon av overflatemodifiserende midler og et fosfolipid til formuleringen.
Anvendelsen av et overflatemodifiserende middel eller en kombinasjon av overflatemodifiserende midler i tillegg til et fosfolipid, karakteriseres ved dens evne til å gi volum-veide midlere patikkelstørrelsesverdier som er (i) minst 50% og fortrinnsvis ca. 50-90% mindre enn hva som oppnås ved å benytte bare fosfolipid uten bruk av et overflateaktivt middel ved samme energitilførsel, og (ii) fører til blandinger som er motstandsdyktige mot partikkelvekst ved lagring. Mens motstandsdyktigheten mot partikkelvekst ved lagring var et formål ved foreliggende oppfinnelse, ble vi overrasket ved å registrere en betydelig reduksjon i partikkelstørrelse ved tilsetningen av det overflateaktive middel. For å oppnå de fordeler som foreliggende oppfinnelse medfører, er det nødvendig at fosfolipidet og det overflateaktive middel begge er tilstede på tidspunktet for partikkelstørrelses-reduksjon eller presipitasjon.
Selv om vi ikke ønsker å binde oss til noen bestemt teori, synes disse overflatemodifiserende midlene, det vil si fosfolipider og ett eller flere overflateaktive midler, generelt å absorberes til medikamentpartiklenes overflater, og (a) omdanne lipofile overflater til hydrofile overflater med øket sterisk hindring/stabilitet og (b) eventuelt modifisere overflaters zeta-potensial med mer stabilisering av ladningsrepulsjon. Konsentrasjonen av de overflatemodifiserende midler benyttet under den her beskrevne fremgangsmåte, er normalt høyere enn deres kritiske micellekonsentrasjon (CMC) og letter således dannelsen av sub-mikronpartikler ved å stabilisere partiklene.
Fosfolipid og overflatemodifiserende midler adsorberes på overflaten av medikamentpartiklene i tilstrekkelig mengde til å forsinke vekst av medikamentpartikkelen, redusere den midlere medikamentpartikkelstørrelse fra 5 til 100 i^m til sub-mikron- og mikro-partikler ved hjelp av kjente fremgangsmåter eller kombinasjoner av fremgangsmåter, som f.eks. ultralydbehandling, homogenisering, oppmaling, mikrofluidisering, utfelling eller omkrystallisasjon eller utfelling fra et superkritisk fluid, og opprettholdelse av sub-mikron- og mikron-partikler som suspensjon eller fast doseringsform ved påfølgende lagring.
Konsentrasjonen av fosfolipid eller overflatemodifiserende middel i suspensjonsformen eller den faste doseringsform, kan være i området 0,1 til 50%, fortrinnsvis 0,2 til 20%, og mer foretrukket, 0,5 til 10%.
Formuleringene fremstillet i henhold til denne oppfinnelse kan lyofiliseres til pulvere som kan resuspenderes eller fylles over på kapsler eller omdannes til granuler eller tabletter ved tilsetning av bindemidler og andre hjelpestoffer kjent på
tablett-fremstillingsområdet.
Med industrielt anvendelige uløselige eller lite løselige forbindelser inkluderer vi biologisk anvendelige forbindelser, avbildningsmidler, farmasøytisk anvendelige forbindelser og særlig human- og veterinær-medisinske medikamenter. Vann-uløselige forbindelser er slike som har liten løselighet i vann, det vil si mindre enn 5 mg/mL ved en fysiologisk pH på 6,5 til 7,4, selv om vannløseligheten kan være mindre enn 1 mg/mL og endog mindre enn 0,1 mg/mL.
Eksempler på enkelte foretrukne vann-uløselige medikamenter er immunsuppressive og immunaktive midler, antivirale og fungicide midler, anti-neoplastiske midler, analgetiske og anti-inflammatoriske midler, antibiotika, anti-epileptika, anestetika, hypnotika, sedativer, anti-psykotiske midler, neuroleptiske midler, anti-depressiva, anxiolytika, anti-konvulsive midler, antagonister, neuron-blokkerende midler, anti-kolinergika og kolin-mimietiske midler, anti-muskarine og muskarine midler, anti-adrenergika og anti-arytmika, anti-hypertensive midler, anti-neoplastiske midler, hormoner og næringsstoffer. En detaljert beskrivelse av disse og andre egnede medikamenter finnes i Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg., 1990, Mack Publishing Co., Philadelphia, P.A.
Fosfolipidet kan være enhvert naturlig eller syntetisk fosfolipid som for eksempel fosfatidylkolin, fosfatidyletanolamin, fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidylglycerol, fosfatidsyre, lysofosfolipider, egg- eller soya-fosfolipid eller en kombinasjon derav. Fosfolipidet kan være saltet eller avsaltet, hydrogenen1 eller partielt hydrogenert, eller halvsyntetisk eller syntetisk.
Eksempler på enkelte egnede sekundære overflatemodifiserende midler innbefatter: (a) naturlige overflateaktive midler som kasein, gelatin, tragant, voks, enteriske harpikser, parafin, akasie, gelatin, kolesterolestere og triglycerider, (b) ikke-ioniske overflateaktive midler som polyoksyetylen-fettalkoholetere, sorbitan-fettsyreestere, polyoksyetylen-fettsyreestere, sorbitanestere, glycerol-monostearat, polyetylenglykoler, cetylalkohol, cetostearylalkohol, stearylalkohol, poloksamerer, poloksaminer, metylcellulose, hydroksycellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, ikke-krystallinsk cellulose, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon og syntetiske fosfolipider, (c) anioniske overflateaktive midler, så som kaliumlaurat, trietanolaminstearat, natriumlaurylsulfat, alkylpolyoksy-etylensulfater, natriumalginat, dioktyl-natriumsulfosuksinat, negativt ladede fosfolipider (fosfatidylglycerol, fosfatidylinositol, fosfatidylserin, fosfatidsyre og deres salter), og negativt ladede glycerylestere, natriumkarboksymetylcellulose og kalsiumkarboksymetylcellulose, (d) kationiske oveflateaktive midler, så som kvaternære ammoniumforbindelser, benzalkoniumklorid, cetyltrimetylammoniumbromid, chitosaner og lauryl-dimetylbenzylammoniumklorid, (e) kollodial leire, så som bentonitt og «veegum». En detaljert beskrivelse av disse overflateaktive midlene finnes i Remington's Pharmaceutical Sciences, og i Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al., 1986.
Nærmere bestemt innbefatter eksempler på egnede sekundære overflatemodifiserende midler en av, eller en kombinasjon av, følgende: poloksamerer, som f.eks. Pluronic™ F68, F108 og F127, som er blokk-kopolymerer av etylenoksyd og propylenoksyd fra BASF, og poloksaminer, som f.eks. Tetronic™ 908 (T908), som er en tetrafunksjonell blokk-kopolymer som skriver seg fra suksessiv addisjon av etylenoksyd og propylenoksyd til etylendiamin, tilgjengelig fra
BASF, Triton™ X-200, som er et alkylarylpolyetersulfonat fra Rohm & Haas.
Tween 20, 40, 60 og 80, som er polyoksyetylensorbitan-fettsyreestere fra ICI Speciality Chemicals, Carbowax™ 3550 og 934, som er polyetylenglykoler fra Union Carbide, hydroksypropylmetylcellulose, dimyristoylfosfatidylglycerol-natriumsalt, natriumdodekylsulfat, natriumdeoksycholat og cetyltrimetylammoniumbromid.
I relasjon til denne oppfinnelse antas det at enkelte av funksjonene av de sekundære overflatemodifiserende midlene undertrykker Oswald-modningsprosessen og derfor opprettholder partikkelstørrrelsen, øker lagringsstabiliteten, minsker sedimenteringen og nedsetter partikkelveksten under lyogfilisering og rekonstituering; kleber seg til eller dekker tett overflatene av vann-uløselige medikamentpartikler og modifiserer derfor grenseflatene mellom partiklene og væsken i de resulterende formuleringer; øker grenseflate-kompatibiliteten mellom vann-uløselige medikamentpartikler og væsken; og orienterer seg eventuelt fortrinnsvis med den hydrofile del nedstukket i den vandige løsning og den lipofile del sterkt adsorbert til de vann-uløselige medikamentpartikkelflater.
Det må forventes betydelige variasjoner med hensyn til identiteter og typer av fosfolipid og spesielt de overflateaktive midler, alt etter hvilket medikament eller overflateaktivt middel som er valgt, idet overflateegenskapene av disse små partiklene er forskjellige. Det mest fordelaktige overflateaktive middel for det uløselige medikament vil fremgå av empiriske tester for å fastslå det overflateaktive middel eller den overflateaktive system/kombinasjon som resulterer i den nødvendige partikkelstørrelsen og partikkelstørrelsesstabilitet ved lagring over tid.
Det kan benyttes forskjellige fremgangsmåter for å fremstille disse stabile sub-mikron- og mikron-partiklene, inklusivt blanding av den uløselige substans med fosfolipid og utfelling fra en oppløst blanding av substansen, fosfolipidet og overflateaktivt middel, ved å benytte andre overflateaktive midler, etterfulgt av ultralydbehandling, oppmaling, homogenisering, mikrofluidisering og anti-solvent- og solvent-presipitasjon. Mannitol og andre midler kan tilsettes for å justere isotonisiteten av den endelige formulering og å tjene som stabiliseringshjelp under tørking.
Om intet annet er angitt er alle del- og prosent-angivelser uttrykt i vekt per volumenhet (vekt/vol) hvor volumet i nevneren representerer systemets totalvolum. Diametere eller dimensjoner er angitt i millimeter (mm = 10"<3>meter), mikrometer
(lam = 10"<6>meter), nanometer (nm = 10"<9>meter) eller Ångstrømenheter (=0,1 nm). Volumer er angitt i liter (L), milliliter (mL = 10"3L) og mikroliter (\ iL = 10"6L). Fortynninger er angitt i volumforhold. Alle temperaturer er angitt i Celsiusgrader. Blandingene ifølge oppfinnelsen kan omfatte, i det vesentlige bestå av, eller bestå av, de materialer som er angitt, og fremgangsmåten eller metoden kan omfatte, i det vesentlige bestå av, eller bestå av, de trinn som er angitt med slike materialer.
De etterfølgende eksempler forklarer og illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
Mikropartikkel-cyklosporin av et immunsuppressivt medikament ble fremstillet som følger. Sammensetningen og konsentrasjonen av hjelpestoffer av mikropartikkel-cyklosporinformuleringen er angitt nedenfor:
Cyklosporin med en midlere partikkelstørrelse på 5-100 \ im, og mannitol ble anskaffet fra Sigma, egg-fosfatidylkolin er fra Pfanstiehl, Tween 80 ble anskaffet fra
ICI.
Ovennevnte komponenter ble anbragt i et 30 mL begerglass og forblandet med en biohomogenisator (Honeywell DR 4200 model GP) i 1-5 minutter. Under homogeniseringen ble forblandingen tilsatt fortynnet NaOH for å justere pH fra 3,1 til 7 ± 0,5. Forblandingen ble anbragt i et kar med vannkappe (50 mL) som det ble sirkulert termostatert vann ved 4°C gjennom for å kontrollere temperaturen av formuleringen. Forblandingen ble underkastet høy skjær-energi av en ultralydsonde (Fisher, model 550 Sonic Dismembrator) med en 13 mm diameter sonde. Det ble benyttet ultralydpulser på 10 sekunder med 10 sekunders intervaller ved en effektinnstilling på 5. Under ultralydbehandlingen var temperaturen av formuleringen 18 ± 2°C. pH ble under ultralydbehandlingen justert til 7 ± 0,5 med fortynnet NaOH. Total ultralydbehandling benyttet for å fremstille mikropartikkel-cyklosporin var i alminnelighet 10,5 timer eller mindre. Mikropartikkel-cyklosporinformuleringen ble anbragt i 20 mL glass og oppbevart ved 4°C og 25°C for ytterligere stabilitetsundersøkelser.
Partikkelstørrelsesfordelingen av suspensjonen ble analysert med en NICOMP-modell 370 Particle Size Analyzer. Dette instrument gjør bruk av foton-korrelasjonsspektroskopi for måling av partikkelstørrelse i sub-mikron-området. Et lite volum av suspensjonen ble fortynnet med vann og anbragt i kyvetten til partikkelstørrelses-analysatoren. Partikkelstørrelsesbestemmelse basert på volum-veid og antalls-veid partikkelstørrelsesbestemmelse av suspensjonen, representert som en Gauss-fordeling av NICOMP 370 programvaren, førte til de midlere partikkelstørrelsesverdier som er angitt nedenfor i Tabell I.
Ca. 20 \ xL av den friskt fremstillede suspensjonen ble anbragt på et rent objektglass med et rent dekkglass og undersøkt under et Olympus BH2-mikroskop med 1000X forstørrelse. Et okular forsynt med et gradnett ble benyttet til å anslå partikkelstørrelsen. Flesteparten av partiklene i suspensjonen var 0,3 - 0,5 nm. Dessuten bekreftet mikroskoperingen ikke-agglomererte eller flokkulerte partikler av mikron- og sub-mikron-størrelse som oppviste Brownske bevegelser.
Eksempel 2
Til sammenligning ble det (ikke i henhold til oppfinnelsen) ved bruk av bare ett fosfolipid, også fremstillet et mikropartikkel-cyklosporin, med kun lecitin (uten det andre overflatemodifiserende middel, Tween 80) etter samme fremgangsmåte som i Eksempel 1. Suspensjonen ble oppbevart i 20 mL glass for undersøkelse av lagringsstabilitet. Volum- og antalls-veide midlere partikkelstørrelsesverdier av suspensjonen lagret ved 4° og 25°C, er angitt nedenfor. Resultatene i Tabell II viser at nærvær bare av lecitin (uten nærvær av Tween 80) ikke fører til den partikkelstørrelsesreduksjon og forbedring av lagringsstabilitet som er beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 3
Til sammenligning ble det (ikke i henhold til oppfinnelsen) ved bruk av bare ett overflatemodifiserende middel, også fremstillet et mikropartikkel-cyklosporin, med kun Tween 80 (uten fosfolipidet, egg-fosfatidylkolin) etter samme fremgangsmåte som i Eksempel 1. Suspensjonen ble oppbevart i 20 mL glass. Resultatene i Tabell III viser at nærvær bare av Tween 80 (uten nærvær av fosfolipid) ikke fører til den partikkelstørrelsesreduksjon som er beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 4
De følgende mikropartikkel-Docosanolformuleringer, ble etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstillet med Tween 80, Tween 20, egg-fosfatidylkolin og/eller Phospholipon 90H som overflatemodifiserende midler. Docosanol er tilgjengelig fra Sigma. Formuleringene ble fremstillet i henhold til fremgangsmåtene i Eksempel 1. Sammensetningen og hjelpestoffkonsentrasjonene av mikropartikkel-formuleringene er angitt nedenfor:
Mikropartikkel-Docosanol (Eksempel 4.1, sammenlignende)
Mikropartikkel-Docosanol (Eksempel 4.2)
Mikropartikkel-Docosanol (Eksempel 4.3) Mikropartikkel-Docosanol (Eksempel 4.4) Mikropartikkel-Docosanol (Eksempel 4.5, sammenlignende)
De midlere volum- og antalls-veide partikkelstørrelsesverdier av suspensjonene var henholdsvis 286 nm og 98 nm.
De volum-veide midlere partikkelstørrelsesverdier av ovennevnte suspensjoner oppbevart ved 4°C er angitt nedenfor i Tabell IV.
Dataene ovenfor illustrerer de meget mindre partikler produsert i henhold til foreliggende oppfinnelse i nærvær av et overflateaktivt middel i tillegg til fosfolipidet, og at disse partiklene over tid beholder deres partikkelstørrelse uten vesentlig størrelsesøkning.
Eksempel 5
De følgende syv mikropartikkel-RTP-4055- (et antiviralt medikament) formuleringer ble fremstillet med kombinasjoner av Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68, egg-fosfatidylkolin og/eller Phospholipon 90H som overflatemodifiserende midler. Detaljene angående ultralydbehandlingen tilsvarer de som er omtalt i Eksempel 1. Sammensetningen og hjelpestoffkonsentrasjonene i mikropartikkel-formuleringene er angitt nedenfor:
Mikropartikkel-RTP-4055 (Eksempel 5.1, sammenlignende)
Den midlere volum-veide partikkelstørrelse av suspensjonen var 3195 nm.
Mikropartikkel-RTP-4055 (Eksempel 5.2)
De midlere volum- og antalls-veide partikkelstørrelsesverdier av suspensjonen var henholdsvis 672 nm og 76 nm.
Mikropartikkel-RTP-4055 (Eksempel 5.3)
De midlere volum- og antalls-veide partikkelstørrelsesverdier av suspensjonen var henholdsvis 436 nm og 59 nm.
Mikropartikkel-RTP-4055 (Eksempel 5.4, sammenlignende)
De midlere volum- og antalls-veide partikkelstørrelsesverdier av suspensjonen var henholdsvis 1117 nm og 108 nm.
Mikropartikkel-RTP-4055 (Eksempel 5.5)
Den midlere volumveide partikkelstørrelse av suspensjonen var 236 nm. Partikkelstørrelsen av suspensjonen oppbevart ved 4°C i 1 uke og i 1 mnd. er henholdsvis 328 og 397 nm, hvilket indikerer stabiliteten av suspensjonen.
Mikropartikkel-RTP-4055 (Eksempel 5.6)
De midlere volum- og antalls-veide partikkelstørrelsesverdier av suspensjonen var henholdsvis 382 nm og 59 nm. Det var, innenfor feilgrensene, ingen variasjon i den midlere partikkelstørrelse etter lagring i en uke ved 4°C.
Mikropartikkel-RTP-4055 (Eksempel 5.7, sammenlignende)
De volum- og antalls-veide midlere partikkelstørrelsesverdier av suspensjonen var henholdsvis 545 nm og 75 nm. Det var, innenfor feilgrensene, ingen variasjon i den midlere partikkelstørrelse etter lagring i en uke ved 4°C.
Eksempel 6
De følgende mikropartikkel-Piroxicamformuleringer ble fremstillet ved kombinasjon med Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68 og/eller egg-fosfatidylkolin som overflatemodifiserende midler. Piroxicam ble anskaffet fra Cipla. Detaljer angående ultralydbehandlingsmetoden tilsvarer de som er omtalt i Eksempel 1. Sammensetningen og hjelpestoffkonsentrasjonene i mikropartikkel-formuleringene er angitt nedenfor:
Mikropartikkel-Piroxicam (Eksempel 6.1)
De midlere volum- og antalls-veide partikkelstørrelsesverdier av suspensjonen var henholdsvis 674 nm og 72 nm.
Mikropartikkel-Piroxicam (Eksempel 6.2)
De midlere volum- og antalls-veide partikkelstørrelsesverdier av suspensjonen var henholdsvis 455 nm og 58 nm.
Mikropartikkel-Piroxicam (Eksempel 6.3)
De midlere volum- og antalls-veide partikkelstørrelsesverdier av suspensjonen var henholdsvis 564 nm og 68 nm.
Mikropartikkel-Piroxicam (Eksempel 6.4)
De midlere volum- og antalls-veide partikkelstørrelsesverdier av suspensjonen var henholdsvis 479 nm og 80 nm.
Mikropartikkel-Piroxicam (Eksempel 6.5)
Mikropartikkel-Piroxicam (Eksempel 6.6, sammenlignende)
De volum- og antalls-veide partikkelstørrelsesverdier av suspensjonen var henholdsvis 1184 nm og 385 nm.

Claims (42)

1. Blanding omfattende mikropartikler av en industrielt anvendelig vann-uløselig eller dårlig løselig forbindelse som har overflater til hvilke et fosfolipid og et overflateaktivt middel er absorbert eller adherert, fremstilt ved å tilføre en energitilførsel til en blanding av partikler av forbindelsen, fosfolipidet og det overflateaktive midlet slik at den volum-veide gjennomsnittlige partikkelstørrelsen av mikropartiklene er på minst 50% mindre enn partikler av forbindelsen fremstilt uten nærvær av overflateaktivt middel ved bruk av samme energitilførsel.
2. Blanding ifølge krav 1, hvor blandingen er en farmasøytisk blanding.
3. Farmasøytisk blanding ifølge krav 2, hvor blandingen er formulert for oral, inhalasjon, okulær, nasal eller for injiseringsadministrasjon.
4. Blanding ifølge krav 2 eller krav 3, hvor blandingen er formulert i injiserbar form for intravenøs, intraarteriell, intramuskulær, intradermal, subkutan, intraartikulær, cerebrospinal, epidural, intracostal, intraperitoneal, intratumoral, intra-blære, intra-lesjon eller subkonjunktival administrasjon.
5. Blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor blandingen er i form av en tørr suspensjon som kan resuspenderes i vandige eller ikke-vandige medier.
6. Blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor blandingen er formulert som en suspensjon, forstøvningstørket pulver, lyofilisert pulver, granul eller tablett.
7. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor den vann-uløselige eller dårlig løselige forbindelse er en biologisk anvendelig forbindelse eller et avbildningsmiddel.
8. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor det overflateaktive middel er en polyoksyetylensorbitan-fettsyreester, en blokk-kopolymer av etylenoksyd og propylenoksyd, en tetrafunksjonell blokk-kopolymer oppnådd ved suksessiv addisjon av etylenoksyd og propylenoksyd til etylendiamin, et alkylarylpolyetersulfonat, polyetylenglykol, natriumdodekylsulfat, natriumdeoksycholat, cetyltrimetylammoniumbromid eller kombinasjoner derav.
9. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor fosfolipidet er av egg- eller plante-opprinnelse eller halvsyntetisk eller syntetisk.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av sub-mikron- og mikronstørrelse stabile mikropartikler av en vann-uløselig eller dårlig løselig, industrielt anvendelig forbindelse som har overflater til hvilke et fosfolipid og et overflateaktivt middel er absorbert eller adherert, hvor fremgangsmåten omfatter reduksjon av partikkelstørrelsen av forbindelsen ved ultralydbehandling, homogenisering, oppmaling, mikrofluidisering og utfelling, eller ved omkrystallisasjon i nærvær av et fosfolipid og et overflateaktivt middel.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av mikropartikler av en vann-uløselig eller dårlig løselig industrielt anvendelig forbindelse, som har overflater til hvilke et fosfolipid eller et overflateaktivt middel er absorbert eller adherert, hvor fremgangsmåten omfatter: (1) blanding av partikler av en vann-uløselig eller dårlig løselig, industrielt anvendelig forbindelse med et fosfolipid og et overflateaktivt middel, og (2) tilførsel av tilstrekkelig energi til blandingen til å gi mikropartikler av forbindelsen som har volum-veide midlere partikkelstørrelsesverdier som er minst 50% mindre enn partikler fremstilt uten nærvær av det overflateaktive middel ved bruk av samme energitilførsel.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 10 eller 11, hvor fosfolipidet er av egg- eller plante-opprinnelse eller halvsyntetisk eller syntetisk.
13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 10 til 12, hvor det overflateaktive middel er en polyoksyetylensorbitan-fettsyreester, en blokk-kopolymer av etylenoksyd og propylenoksyd, en tetrafunksjonell blokk-kopolymer oppnådd ved suksessiv addisjon av etylenoksyd og propylenoksyd til etylendiamin, et alkylaryl polyetersulfonat, polyetylenglykol, natriumdodekylsulfat, natriumdeoksycholat, cetyltrimetylammoniumbromid eller kombinasjoner derav.
14. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 10 till 3, hvor det overflateaktive middel er tilstede i høyere konsentrasjon enn den kritiske micellekonsentrasjon.
15. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 10 til 14, hvor forbindelsen er en biologisk anvendelig forbindelse eller et avbildningsmiddel.
16. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 10 til 15, hvor fremgangsmåten omfatter formulering av partiklene til en blanding.
17. Blanding ifølge krav 7, hvor den biologisk anvendelige forbindelse er valgt fra gruppen bestående av et immunosuppressivt middel, et immunoaktivt middel, et antiviralt middel, et antisopp middel, et antineoplastisk middel, et analgesisk middel, et antiinflammatorisk middel, et antibiotika, et anti-epileptisk middel, et anestesimiddel, et hypnosemiddel, et sedativ, et antipsykotisk middel, et neuroleptisk middel, et antidepressivt middel, et middel mot nervøsitet, en antikonvulsivt middel, en antagonist, et neuron blokkeringsmiddel, et anticholinergisk middel, et cholinomimetisk middel, et antimuskarinmiddel, et muskarinmiddel, et antiadrenergisk middel, et antiarytmimiddel, et antihypertensivt middel, et hormon, et næringsmiddel, og kombinasjoner av et hvilket som helst av disse.
18. Blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, hvor fosfolipidet er delvis eller fullstendig hydrogener!
19. Blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9 og 18, hvor fosfolipidet er i avsaltet eller saltform.
20. Blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 9,18 og 19, hvor fosfolipidet er et fosfatidylcholin, soyabønnefosfolipid, dimyristoyl, fosfatidylglyserol, natriumsalt, fosfatidyletanolamin, et fosfatidylserin, en fosfatidinsyre, et lysofosfolipid, et fosfatidylinositol eller en kombinasjon av hvilke som helst av disse.
21. Blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, 9 og 27 til 20, hvor det overflateaktive midlet er en kolesterolester, en sorbitanfettsyreester, en sorbitanester, glyserolmonostearat, cetylalkohol, cetostearylalkohol, stearylalkohol, en polyoksyetylenfettsyreester, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, kaliumlaurat, trietanolaminstearat, en alkylpolyoksyetylensulfat, dioktylnatriumsulfosuksinat, en negativt ladet glyserylester, et kvatemært ammonium kationisk overflateaktivt middel, benzalkoniumklorid, cetyltrimetylammoniurnbromid, et chitosan og lauryldimetylbenzylammoniumklorid eller en hvilken som helst kombinasjon derav.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor fosfolipidet er delvis eller fullstendig hydrogenert.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 12 eller 22, hvor fosfolipidet er i en avsaltet eller saltform.
24. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12, 22 og 23, hvor fosfolipidet er valgt fra gruppen bestående av et fosfatidylcholin, soyabønnefosfolipid, dimyristoyl, fosfatidylglycerolnatriumsalt, et fosfatidyletanolamin, et fosfatidylserin, en fosfatidinsyre, et lysofosfolipid, et fosfatidylinositol eller hvilken som helst kombinasjon derav.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor den biologisk anvendelige forbindelse er et immunosuppressivt middel, et immunoaktivt middel, en antiviralt middel, et antifungalt middel, et antineoplastisk middel, et analgesisk middel, et antiinflainmmatorisk middel, et antibiotika, et anti-epileptisk middel, et anestesimiddel, et hypnotisk middel, et sedativ, et antipsykotisk middel, et neuroleptisk middel, et antidepressivt middel, et middel mot nervøsitet, et antikonvulsivt middel, en antagonist, et neuron-blokkeringsmiddel, et anticholinergisk middel, et cholinomimetisk middel, et antimuskarint middel, et muskarint middel, et antiadrenergisk middel, et antiarytmimiddel, et antihypertensivt middel, et hormon, et næringsmiddel og en kombinasjon av et hvilket som helst av disse.
26. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 14 til 16 og 22 til 25, hvor det overflateaktive midlet er en kolesterolester, en sorbitanfettsyreester, en sorbitanester, glyserolmonostearat, cetylalkohol, cetostearylalkohol, stearylalkohol, en polyoksyetylenfettsyreester, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, kaliumlaurat, trietanolaminstearat, en alkylpolyoksyetylensulfat, dioktylnatriumsulfosuksinat, en negativt ladet glyserylester, et kvaternært ammonium kationisk overflateaktivt middel, benzalkoniumklorid, cetyltrimetylammoniumbromid, et chitosan, og lauryldimetylbenzylammoniumklorid eller en hvilken som helst kombinasjon derav.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 10, hvor fremgangsmåten omfatter å redusere størrelsen av partiklene av forbindelsen ved antiløsningsmiddel/løsningsmiddel utfelling.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 10, hvor fremgangsmåten omfatter å redusere størrelsen av partikler av forbindelsen ved utfelling fra superkritiske fluider.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 10, hvor fremgangsmåten involverer utfelling og mikrofluidisering av forbindelsen i nærvær av fosfolipid og overflateaktivt middel.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 29, hvor fremgangsmåten involverer utfelling av partikler av forbindelsen i nærvær av fosfolipidet og det overflateaktive midlet etterfulgt av mikrofluidisering og de presipiterte partikler, fosfolipid og det overflateaktive midlet.
31. Fremgangsmåte ifølge krav 30, hvor den vann-uløselige eller dårlig løselige forbindelsen er et antisoppmiddel.
32. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9 og 17 til 21, hvor forbindelsen omfatter en kombinasjon av fosfolipider.
33. Faste mikropartikler av en vann-uløselig eller dårlig løselig forbindelse som har overflater til hvilke et fosfolipid og et overflateaktivt middel er absorbert eller adherert, hvor mikropartiklene er fremstilt ved tilførsel av en energi til en blanding av partikler av forbindelsen, fosfolipidet og det overflateaktive midlet, slik at den midlere volumveide partikkelstørrelsen av mikropartiklene er minst 50% mindre enn partikler av forbindelsen fremstilt uten det overflateaktive midlet ved bruk av samme energitilførsel.
34. Blanding omfattende mikropartiklene ifølge krav 33.
35. Blanding ifølge krav 34, hvor mikropartiklene er ikke-aggregerte.
36. Blanding ifølge krav 34 eller krav 35, hvor mikropartiklene er ikke-flokkulerte.
37. Blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 34 til 36, hvor blandingen er en farmasøytisk akseptabel blanding og den vann-uløselige eller dårlig løselige forbindelsen er en anti-soppmiddel.
38. Blanding omfattende mikropartikler av en industrielt anvendelig vann-uløselig eller dårlig løselig forbindelse som har overflater til hvilke et overflateaktivt middel og et fosfolipid er adherert eller adsorbert, hvor mikropartikler er fremstilt ved bruk av energitilførsel til blandingen av partikler av forbindelsen, fosfolipidet og det overflateaktive midlet, slik at den midlere volumveide partikkelstørrelsen av mikropartiklene er på minst 50% mindre enn partikler av forbindelsen fremstilt uten nærvær av det overflateaktive midlet ved bruk av den samme energitilførsel, hvor det overflateaktive midlet er valgt fra gruppen bestående av en sorbitanester, en sorbitanfettsyreester, en polyoksyetylensorbitanfettsyreester, en blokk-kopolymer av etylenoksid og propylenoksid, en tetrafunksjonell blokk-kopolymer oppnådd fra sekvensiell addisjon av etylenoksid og propylenoksid til etylendiamin, en alkylarylpolyetersulfonat, polyetylenglykol, natrium-dodecylsulfat, natriumdeoksycholat, en kolesterolester, glycerolmonostearat, cetylalkohol, cetostearylalkohol, stearylalkohol, en polyoksyetylenfettsyreester, en polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, kaliumlaurat, trietanolaminstearat, en alkylpolyoksyetylensulfat, dioktylnatriumsulfosuksinat, en negativt ladet glyserylester, et kvaternært ammonium kationisk overflateaktivt middel, benzalkoniumklorid, cetyltrimetylammoniumbromid, et chitosan, lauryldimetylbenzylammoniumklorid og kombinasjoner derav.
39. Blanding ifølge krav 38, hvor blandingen er en farmasøytisk akseptabel blanding og den vann-uløselige eller dårlig løselige forbindelsen er et immunosuppressivt middel, et immunoaktivt middel, et antiviralt middel, en antisopp middel, et antineoplastisk middel, et analgesisk middel, et antiinflammatorisk middel, et antibiotika, et anti-epileptisk middel, et anestesimiddel, et hypnose middel, et sedativ, et antipsykotisk middel, et neuroleptisk middel, et antidepressivt middel, et middel mot nervøsitet, en antikonvulsivt middel, en antagonist, et neuronblokkeringsmiddel, et anticholinergisk middel, et cholinomimetisk middel, et antimuskarint middel, et muskarint middel, et antiadrenergisk anestetisk, et antiarytmimiddel, et antihypertensivt middel, et hormon, et næringsmiddel, og en kombinasjon av hvilket som helst av disse.
40. Fremgangsmåte for fremstilling av mikropartikler av en vann-uløselig eller dårlig løselig industrielt anvendelig forbindelse som har overflater til hvilke et fosfolipid og et overflateaktivt middel er adherert eller absorbert, hvor fremgangsmåten omfatter: (1) blanding av partikler av en vann-uløselig eller dårlig oppløselig industrielt anvendelig forbindelse med et fosfolipid og et overflateaktivt middel og (2) tilførsel av tilstrekkelig energi til blandingen for å fremstille mikropartikler av forbindelsen som har en midlere volum-veid partikkelstørrelse som er minst 50% mindre enn partikler produsert uten nærværet av overflateaktivt middel ved bruk av samme energitilførsel, hvor det overflateaktive midlet er valgt fra gruppen bestående av en sorbitanester, en sorbitanfettsyreester, en polyoksyetylensorbitanfettsyreester, en blokk-kopolymer av etylenoksid og propylenoksid, en tetrafunksjonell blokk-kopolymer oppnådd fra sekvensiell addisjon av etylenoksid og propylenoksid til etylendiamin, et alkylarylpolyetersulfonat, polyetylenglykol, natrium-dodecylsulfat, natriumdeoksycholat, en kolesterolester, glyserolmonostearat, cetylalkohol, cetostearylalkohol, stearylalkohol, en polyoksyetylenfettsyreester, en polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, kaliumlaurat, trietanolaminstearat, et alkylpolyoksyetylensulfat, dioktylnatriumsulfosuksinat, en negativt ladet glyserylester, et kvaternært ammonium kationisk overflateaktivt middel, benzalkoniumklorid, cetyltrimetylammoniumbromid, et chitosan, lauryldimetylbenzylammoniumklorid og kombinasjoner derav.
41. Fremgangsmåte ifølge krav 40, hvor fremgangsmåten inkluderer å redusere partikkelstørrelsen av partikler av forbindelsen ved ultralydbehandling, homogenisering, oppmaling, mikrofluidisering, utfelling eller rekrystallisering i nærvær av fosfolipidet og det overflateaktive midlet.
42. Fremgangsmåte ifølge krav 41, hvor den vann-uløselige eller dårlig løselige forbindelsen er et immunosuppressivt middel, et immunoaktivt middel, et antiviralt middel, et antisopp middel, et antineoplastisk middel, et analgesisk middel, et antiinflammatorisk middel, et antibiotika, et anti-epileptisk middel, et anestesimiddel, et hypnosemiddel, et sedativ, et antipsykotisk middel, et neuroleptisk middel, et antidepressivt middel, et middel mot nervøsitet, et antikonvulsivt middel, en antagonist, et neuronblokkeringsmiddel, et anticholinergisk middel, et cholinomimetisk middel, et antimuskarint middel, et muskarint middel, et antiadrenergisk middel, et antiarytmimiddel, en antihypertensivt middel, et hormon, et næringsmiddel og en kombinasjon av et hvilket som helst av disse.
NO19990790A 1996-08-22 1999-02-19 Blandinger omfattende mikropartikler av vann-uloselige forbindelser og fremgangsmate for fremstilling av samme NO325197B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70148396A 1996-08-22 1996-08-22
PCT/US1997/004695 WO1998007414A1 (en) 1996-08-22 1997-03-28 Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO990790D0 NO990790D0 (no) 1999-02-19
NO990790L NO990790L (no) 1999-04-19
NO325197B1 true NO325197B1 (no) 2008-02-18

Family

ID=24817566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19990790A NO325197B1 (no) 1996-08-22 1999-02-19 Blandinger omfattende mikropartikler av vann-uloselige forbindelser og fremgangsmate for fremstilling av samme

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5922355A (no)
EP (1) EP0925061B1 (no)
JP (1) JP2000516244A (no)
KR (1) KR100542816B1 (no)
CN (1) CN1303985C (no)
AT (1) ATE314055T1 (no)
AU (1) AU719085B2 (no)
CA (1) CA2263102C (no)
CZ (1) CZ299790B6 (no)
DE (1) DE69734988T2 (no)
ES (1) ES2252780T3 (no)
HK (1) HK1021140A1 (no)
HU (1) HU226608B1 (no)
IL (1) IL128632A (no)
NO (1) NO325197B1 (no)
NZ (1) NZ333844A (no)
PL (1) PL192560B1 (no)
RO (1) RO120603B1 (no)
RU (1) RU2186562C2 (no)
WO (1) WO1998007414A1 (no)

Families Citing this family (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0810853B1 (en) * 1995-02-24 2004-08-25 Elan Pharma International Limited Aerosols containing nanoparticle dispersions
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
DE69637441T2 (de) * 1995-10-17 2009-03-05 Jagotec Ag Verabreichung unlöslicher arzneistoffe
US5858401A (en) * 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US6465016B2 (en) * 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6337092B1 (en) 1998-03-30 2002-01-08 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
WO1999049846A2 (en) * 1998-03-30 1999-10-07 Rtp Pharma Inc. Compositions containing microparticles of water-insoluble substances and method for their preparation
JP2002516267A (ja) * 1998-05-29 2002-06-04 アールティーピー・ファーマ・インコーポレーテッド 熱的に保護された微粒子組成物及びその最終蒸気滅菌
AU755993C (en) 1998-06-19 2003-10-30 Skyepharma Canada Inc. Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds
US6551613B1 (en) * 1998-09-08 2003-04-22 Alza Corporation Dosage form comprising therapeutic formulation
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
WO2000018374A1 (en) * 1998-10-01 2000-04-06 Elan Pharma International, Ltd. Controlled release nanoparticulate compositions
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
EP1133280A1 (en) * 1998-11-20 2001-09-19 RTP Pharma Inc. Method of preparing stable suspensions of insoluble microparticles
KR20010073232A (ko) 1998-11-20 2001-07-31 추후제출 분산성 인지질로 안정화된 마이크로입자
US6251886B1 (en) 1998-12-07 2001-06-26 Schering Corporation Methods of using temozolomide in the treatment of cancers
JP2002533379A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 イデア アクチェンゲゼルシャフト 生体内における局所的に非侵襲性である用途のための改善された製剤
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
DE19932157A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Pharmasol Gmbh Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln
US6656504B1 (en) * 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
IL148685A0 (en) * 1999-09-21 2002-09-12 Rtp Pharma Inc Surface modified particulate compositions of biologically active substances
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
EP1276465B1 (en) 2000-04-20 2014-03-12 Jagotec AG Improved water-insoluble drug particle process
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
ES2303527T3 (es) 2000-05-10 2008-08-16 Jagotec Ag Procedimiento de molienda.
JP4969761B2 (ja) 2000-08-31 2012-07-04 オバン・エナジー・リミテッド 所望粒度を持つ固体基材の小粒子および第一材料の小粒状物を含む相乗作用性混合物を製造する方法
WO2002024169A1 (en) * 2000-09-20 2002-03-28 Skyepharma Canada Inc. Spray drying process and compositions of fenofibrate
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
WO2002024193A1 (en) * 2000-09-20 2002-03-28 Skyepharma Canada Inc. Stabilised fibrate microparticles
US7998507B2 (en) 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
DE60137362D1 (de) * 2000-11-20 2009-02-26 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikel bestehend aus einem arzneistoff und copolymeren von vinyl pyrrolidon und vinyl acetat als oberflächenstabilisatoren
EP1216713A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US6869617B2 (en) * 2000-12-22 2005-03-22 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6884436B2 (en) 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US6534088B2 (en) * 2001-02-22 2003-03-18 Skyepharma Canada Inc. Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects
US6984395B2 (en) * 2001-04-11 2006-01-10 Qlt, Inc. Drug delivery system for hydrophobic drugs
BR0209845A (pt) * 2001-05-18 2004-08-24 Ranbaxy Lab Ltd Formas de dosagem de oxcarbazepina e processo para a preparação das mesmas
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
CA2456806C (en) * 2001-08-08 2011-10-18 Brown University Research Foundation Methods for micronization of hydrophobic drugs
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
BR0212833A (pt) 2001-09-26 2004-10-13 Baxter Int Preparação de nanopartìculas de tamanho submìcron através de dispersão e de remoção de solvente ou de fase lìquida
US20050227911A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-13 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules
US6878693B2 (en) * 2001-09-28 2005-04-12 Solubest Ltd. Hydrophilic complexes of lipophilic materials and an apparatus and method for their production
US20050233003A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-20 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid
US8663687B2 (en) * 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
CN1582150B (zh) 2001-10-30 2011-09-07 诺瓦提斯公司 作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物
DE60225844T2 (de) * 2001-11-02 2009-04-09 The Governors Of The University Of Alberta, Edmonton Micelle-zusammensetzungen enthaltend pegylierten phospholipide und einen photosensibilisator
US7700851B2 (en) * 2001-11-13 2010-04-20 U.S. Smokeless Tobacco Company Tobacco nicotine demethylase genomic clone and uses thereof
GB0127832D0 (en) * 2001-11-20 2002-01-09 Jagotec Ag Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions
PT1458360E (pt) 2001-12-19 2011-07-13 Novartis Ag Derivados de indole como agonistas do recetor s1p1
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
AU2003210517A1 (en) 2002-02-04 2003-09-02 Elan Pharma International, Ltd. Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser
US6861066B2 (en) * 2002-03-11 2005-03-01 Health Plus International Inc. Method for the delivery of a biologically active agent
US20060280761A1 (en) * 2002-03-11 2006-12-14 Health Plus International, Inc. Nanofluidized B-12 composition and process for treating pernicious anemia
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
CA2479665C (en) * 2002-03-20 2011-08-30 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
EP1499296B1 (en) * 2002-04-15 2012-04-04 MAP Pharmaceuticals Inc Formulation of fine particles using liquefied or dense gases
US7582284B2 (en) * 2002-04-17 2009-09-01 Nektar Therapeutics Particulate materials
AU2003241477A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-22 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
US6998051B2 (en) * 2002-07-03 2006-02-14 Ferro Corporation Particles from supercritical fluid extraction of emulsion
WO2004006959A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Elan Pharma International, Ltd Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
AU2003266884A1 (en) * 2002-09-16 2004-04-30 Vasogen Ireland Limited Accelerating recovery from trauma
CA2500908A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
US6966990B2 (en) 2002-10-11 2005-11-22 Ferro Corporation Composite particles and method for preparing
CN1243538C (zh) * 2002-11-21 2006-03-01 武汉利元亨药物技术有限公司 熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针及制备方法
EP2557788A1 (en) * 2002-11-29 2013-02-13 Sony Corporation Encoding apparatus and the method
US20060134145A1 (en) * 2002-12-06 2006-06-22 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Propofol-containing fat emulsions
GB0302673D0 (en) 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US6931888B2 (en) 2003-02-07 2005-08-23 Ferro Corporation Lyophilization method and apparatus for producing particles
US7083748B2 (en) * 2003-02-07 2006-08-01 Ferro Corporation Method and apparatus for continuous particle production using supercritical fluid
JP2004323444A (ja) * 2003-04-25 2004-11-18 Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai 凍結乾燥微粒子製剤およびその製法
US20060008531A1 (en) * 2003-05-08 2006-01-12 Ferro Corporation Method for producing solid-lipid composite drug particles
CA2523035C (en) * 2003-05-22 2011-04-26 Elan Pharma International Ltd. Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation
GB0319797D0 (en) * 2003-08-26 2003-09-24 Leuven K U Res & Dev Particle size reduction of poorly soluble drugs
MXPA06007829A (es) * 2004-01-08 2006-09-01 Wyeth Corp Composicion farmaceutica directamente comprimible para la administracion oral de 42-ester de rapamicina con acido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropionico.
EP2384744A1 (en) * 2004-01-14 2011-11-09 Gilead Sciences, Inc. Lipid-based dispersions useful for drug delivery
US20050170063A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-04 Lalit Chordia Production of powder and viscous material
EP1711163A2 (en) * 2004-02-05 2006-10-18 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
US20080287456A1 (en) * 2004-05-28 2008-11-20 Imaginot Pty Ltd Oral Therapeutic Compound Delivery System
US20070281007A1 (en) * 2004-08-27 2007-12-06 Jacob Jules S Mucoadhesive Oral Formulations of High Permeability, High Solubility Drugs
WO2006026592A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Spherics, Inc. Oral administration of poorly absorbed drugs, methods and compositions related thereto
US20080171687A1 (en) * 2004-09-16 2008-07-17 Abraxis Bioscience, Inc. Compositions And Methods For The Preparation And Administration Of Poorly Water Soluble Drugs
MX2007009812A (es) * 2005-02-15 2007-10-23 Wyeth Corp Formulaciones en tableta de 42-ester de rapamicina con acido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropionico oralmente biodisponibles.
ES2338039T3 (es) * 2005-04-13 2010-05-03 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Procedimiento para la obtencion cuidadosa de supensiones de particulas de elevada finura y particulas de elevada finura, asi como su aplicacion.
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
BRPI0612071A2 (pt) * 2005-06-14 2010-10-19 Baxter Int formulações farmacêuticas para minimizar interações entre fármacos
JP2009516003A (ja) * 2005-11-15 2009-04-16 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド リポキシゲナーゼ阻害剤の組成物
JP2009517346A (ja) 2005-11-28 2009-04-30 イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー 治療用化合物の経口送達系
US7703698B2 (en) * 2006-09-08 2010-04-27 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic liquid treatment chamber and continuous flow mixing system
US7810743B2 (en) 2006-01-23 2010-10-12 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic liquid delivery device
KR100919731B1 (ko) * 2006-05-11 2009-09-29 재단법인서울대학교산학협력재단 안정제로서 폴리에테르를 함유한 백신전달용 키토산미립자
US8034286B2 (en) * 2006-09-08 2011-10-11 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment system for separating compounds from aqueous effluent
US9283188B2 (en) * 2006-09-08 2016-03-15 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same
US20100068251A1 (en) * 2006-10-10 2010-03-18 Jina Pharmaceuticals, Inc. Aqueous Systems For The Preparation Of Lipid Based Pharmaceutical Compounds; Compositions, Methods, And Uses Thereof
WO2008080047A2 (en) * 2006-12-23 2008-07-03 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
US7673516B2 (en) * 2006-12-28 2010-03-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic liquid treatment system
US7712353B2 (en) 2006-12-28 2010-05-11 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic liquid treatment system
US8148377B2 (en) 2007-02-11 2012-04-03 Map Pharmaceuticals, Inc. Method of therapeutic administration of DHE to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile
US8309138B2 (en) 2007-02-16 2012-11-13 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising microparticle oily suspension
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US7785674B2 (en) * 2007-07-12 2010-08-31 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same
US7998322B2 (en) * 2007-07-12 2011-08-16 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber having electrode properties
US7947184B2 (en) * 2007-07-12 2011-05-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Treatment chamber for separating compounds from aqueous effluent
US8454889B2 (en) 2007-12-21 2013-06-04 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Gas treatment system
US8858892B2 (en) 2007-12-21 2014-10-14 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Liquid treatment system
US8632613B2 (en) 2007-12-27 2014-01-21 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Process for applying one or more treatment agents to a textile web
US8206024B2 (en) 2007-12-28 2012-06-26 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for particle dispersion into formulations
US8215822B2 (en) * 2007-12-28 2012-07-10 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for preparing antimicrobial formulations
US8057573B2 (en) 2007-12-28 2011-11-15 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for increasing the shelf life of formulations
US20090166177A1 (en) 2007-12-28 2009-07-02 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions
US9421504B2 (en) 2007-12-28 2016-08-23 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions
GB0803969D0 (en) * 2008-03-04 2008-04-09 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improved phospholipid and method for its production
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
GB0818403D0 (en) * 2008-10-08 2008-11-12 Univ Leuven Kath Aqueous electrophoretic deposition
EP2334845A2 (en) * 2008-10-06 2011-06-22 Katholieke Universiteit Leuven K.U. Leuven R&D Functional layers of biomolecules and living cells, and a novel system to produce such
US8685178B2 (en) 2008-12-15 2014-04-01 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Methods of preparing metal-modified silica nanoparticles
US8163388B2 (en) 2008-12-15 2012-04-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Compositions comprising metal-modified silica nanoparticles
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
EP2266546A1 (en) 2009-06-08 2010-12-29 Advancell Advanced in Vitro Cell Technologies,S.A. Process for the preparation of colloidal systems for the delivery of active compounds
IT1398857B1 (it) 2009-06-10 2013-03-21 Univ Padova Coniugati polimerici fosfolipidi
FR2949063B1 (fr) * 2009-08-11 2011-09-30 Pf Medicament Composition pharmaceutique comprenant un ester de dha destinee a etre administree par voie parenterale
MX337893B (es) * 2009-11-10 2016-03-28 Celgene Corp Nanosuspension de un farmaco debilmente soluble preparada por un proceso de microfluidizacion.
EA022700B1 (ru) * 2009-12-10 2016-02-29 Мерк Патент Гмбх Фармацевтическая композиция, содержащая олигопептиды
JP5945224B2 (ja) * 2010-04-16 2016-07-05 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 クルクミンの風味のマスキング方法
AU2011320159B2 (en) * 2010-10-29 2016-12-22 Western University Of Health Sciences Ternary mixture formulations
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
US9034867B2 (en) 2011-03-18 2015-05-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
US9381518B2 (en) 2011-10-31 2016-07-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Nano-suspension process
JP6471089B2 (ja) 2012-03-19 2019-02-13 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド 脂肪酸エステルを含む医薬組成物
CA2867137C (en) 2012-03-19 2020-12-08 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole prodrugs and benzyl alcohol
JP6219918B2 (ja) 2012-03-19 2017-10-25 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド グリセロールエステルを含む医薬組成物
ES2792149T3 (es) 2012-09-19 2020-11-10 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que tienen estabilidad de almacenamiento mejorada
CN105612284B (zh) * 2013-11-07 2018-01-23 尤妮佳股份有限公司 吸收性物品用复合化材料及其制造方法
MX2016012041A (es) 2014-03-20 2017-01-19 Alkermes Pharma Ireland Ltd Formulaciones de aripiprazol que tienen mayores velocidades de inyeccion.
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
TW201613888A (en) * 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
TWI709410B (zh) * 2015-08-11 2020-11-11 荷蘭商艾西優藥物股份有限公司 具有生物活性親脂性化合物之聚乙二醇化脂質奈米粒子
US20170320862A1 (en) * 2016-05-03 2017-11-09 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of brexpiprazole and intermediates thereof
CA3078723A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone undecanoate therapy
CN107875436B (zh) * 2017-11-10 2020-02-18 杭州华微医疗科技有限公司 一种负载碳酸氢钠粉末的液体栓塞剂组合物及其应用
JP7384812B2 (ja) 2018-03-05 2023-11-21 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド アリピプラゾール投与戦略
CN109091451B (zh) * 2018-09-10 2021-08-13 武汉百纳礼康生物制药有限公司 亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂及其制备方法
EP4056038A1 (en) * 2021-03-10 2022-09-14 Basf Se Microparticles containing active substances

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56152739A (en) * 1980-04-25 1981-11-26 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of microcapsule
US4725442A (en) 1983-06-17 1988-02-16 Haynes Duncan H Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same
US4963367A (en) * 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
DE3421468A1 (de) 1984-06-08 1985-12-19 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung
FR2617047B1 (fr) 1987-06-23 1991-05-10 Sanofi Sa Composition de gelatine resistant au tannage, capsules a base de cette composition et leur application pharmaceutique, notamment au fenofibrate
CA1326995C (en) 1988-01-29 1994-02-15 Kozo Kurihara Cyclosporin compositions
FR2627696B1 (fr) 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
AU614465B2 (en) * 1989-04-05 1991-08-29 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Medicinal emulsions
US5389377A (en) * 1989-12-22 1995-02-14 Molecular Bioquest, Inc. Solid care therapeutic compositions and methods for making same
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5091187A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
DE59310166D1 (de) 1992-05-18 2001-05-31 Ciclomulsion Ag Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
CA2091152C (en) * 1993-03-05 2005-05-03 Kirsten Westesen Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof
US5576016A (en) * 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles
US5639474A (en) 1993-07-01 1997-06-17 Hanmi Pharm. Ind., Ltd. Cyclosporin soft capsule composition
US5364633A (en) * 1994-03-14 1994-11-15 Dow Corning Corporation Silicone vesicles and entrapment
US5603951A (en) 1994-11-09 1997-02-18 Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. Cyclosporin-containing soft capsule compositions
KR0167613B1 (ko) 1994-12-28 1999-01-15 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물
US5545628A (en) 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
FR2730231B1 (fr) 1995-02-02 1997-04-04 Fournier Sca Lab Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique
FR2737121B1 (fr) 1995-07-27 1997-10-03 Cl Pharma Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications
DE69637441T2 (de) * 1995-10-17 2009-03-05 Jagotec Ag Verabreichung unlöslicher arzneistoffe

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998007414A1 (en) 1998-02-26
DE69734988D1 (de) 2006-02-02
HU226608B1 (hu) 2009-04-28
NZ333844A (en) 2000-10-27
AU719085B2 (en) 2000-05-04
IL128632A (en) 2003-03-12
PL331715A1 (en) 1999-08-02
EP0925061B1 (en) 2005-12-28
HUP9903537A2 (hu) 2000-02-28
US5922355A (en) 1999-07-13
CZ299790B6 (cs) 2008-11-26
CA2263102C (en) 2006-08-15
DE69734988T2 (de) 2006-09-21
KR20000035808A (ko) 2000-06-26
HK1021140A1 (en) 2000-06-02
HUP9903537A3 (en) 2000-05-29
PL192560B1 (pl) 2006-11-30
RU2186562C2 (ru) 2002-08-10
KR100542816B1 (ko) 2006-01-11
NO990790D0 (no) 1999-02-19
CA2263102A1 (en) 1998-02-26
ATE314055T1 (de) 2006-01-15
EP0925061A1 (en) 1999-06-30
CN1228021A (zh) 1999-09-08
CZ59699A3 (cs) 1999-06-16
RO120603B1 (ro) 2006-05-30
JP2000516244A (ja) 2000-12-05
AU2587197A (en) 1998-03-06
ES2252780T3 (es) 2006-05-16
IL128632A0 (en) 2000-01-31
US6228399B1 (en) 2001-05-08
CN1303985C (zh) 2007-03-14
NO990790L (no) 1999-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325197B1 (no) Blandinger omfattende mikropartikler av vann-uloselige forbindelser og fremgangsmate for fremstilling av samme
US8206746B2 (en) Microparticles of water-insoluble substances
US6337092B1 (en) Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US6387409B1 (en) Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
EP1079808B1 (en) Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof
JPH11500127A (ja) 保護被膜を有する再分散性超微粒状フィルムマトリックス
US20110268775A1 (en) Nanoparticle pharmaceutical formulations
AU767737B2 (en) Method of preparing stable suspensions of insoluble microparticles
AU743917B2 (en) Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances
MXPA99001691A (es) Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua, y metodo para su preparacion

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees