RU2186562C2 - Composites presenting water-insoluble substance microparticles and method of their producing - Google Patents

Composites presenting water-insoluble substance microparticles and method of their producing Download PDF

Info

Publication number
RU2186562C2
RU2186562C2 RU99105851/14A RU99105851A RU2186562C2 RU 2186562 C2 RU2186562 C2 RU 2186562C2 RU 99105851/14 A RU99105851/14 A RU 99105851/14A RU 99105851 A RU99105851 A RU 99105851A RU 2186562 C2 RU2186562 C2 RU 2186562C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phospholipid
surfactant
water
microparticles
insoluble
Prior art date
Application number
RU99105851/14A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU99105851A (en
Inventor
Инду ПЭРИК
Юлагарадж СЕЛВАРАДЖ
Original Assignee
Ресеч Трайангл Фармасьютикалс Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ресеч Трайангл Фармасьютикалс Лтд. filed Critical Ресеч Трайангл Фармасьютикалс Лтд.
Publication of RU99105851A publication Critical patent/RU99105851A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2186562C2 publication Critical patent/RU2186562C2/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/827—Nanostructure formed from hybrid organic/inorganic semiconductor compositions
    • Y10S977/828—Biological composition interconnected with inorganic material
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
    • Y10S977/882—Assembling of separate components, e.g. by attaching
    • Y10S977/883—Fluidic self-assembly, FSA
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/931—Medical device coating

Abstract

FIELD: pharmaceutics. SUBSTANCE: invention relates to substances of submicrometer size or other water-insoluble or difficultly water-soluble substances that are produced by using a combination of one or more surface-active substance as a surface modifying agent, for example, polaxomers, poloxamines, polyoxyethylene sorbitol and saturated acid esters and similar with natural or synthetic phospholipids. Obtained particles show average-weighted by volume size but two-fold smaller as compared with particles obtained with phospholipid using only. Prepared composites are stable with respect to increase of particles size at storage. EFFECT: enhanced stability of composites at storage. 16 cl, 4 tbl

Description

Изобретение относится к композициям и способам, которые приводят к получению стабильных частиц субмикрометрового и микрометрового размера не растворимых в воде или плохо растворимых в воде лекарственных препаратов и других нерастворимых соединений, используемых в промышленности. Композиции, соответствующие настоящему изобретению, включают комбинации природных или синтетических фосфолипидов и одно или более неионогенное, анионогенное или катионогенное поверхностно-активное вещество, нанесенное на поверхности частиц соединения, не растворимого в воде, или закрепленное на этой поверхности. Комбинации фосфолипидов и поверхностно-активных веществ делают возможным образование и стабилизацию субмикрометровых и микрометровых частиц вещества за счет гидрофильного, липофильного и электростатического взаимодействий и тем самым предотвращают агрегацию и флоккуляцию частиц. The invention relates to compositions and methods that result in stable submicron and micrometer particles of water-insoluble or poorly water-soluble drugs and other insoluble compounds used in industry. Compositions of the present invention include combinations of natural or synthetic phospholipids and one or more non-ionic, anionic or cationic surfactants deposited on, or attached to, the particles of a water-insoluble compound. Combinations of phospholipids and surfactants make it possible to form and stabilize submicrometer and micrometer particles of a substance due to hydrophilic, lipophilic and electrostatic interactions and thereby prevent particle aggregation and flocculation.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В фармацевтической и других основанных на биологических процессах отраслях промышленности имеется настоятельная потребность во введении не растворимых или плохо растворимых в воде частиц в рецептуры для перорального применения, инъекций, ингаляций и применения в офтальмологии. Не растворимыми в воде являются соединения, которые плохо растворимы в воде, т.е. при физиологическом значении рН (6,5-7,4) их растворимость составляет менее 5 мг/мл. Предпочтительно, чтобы их растворимость в воде составляла менее 1 мг/мл, а более предпочтительно - менее 0,1 мг/мл. Желательно, чтобы лекарственный препарат был стабилен в воде в виде дисперсии; в противном случае может оказаться желательной лиофилизированная или подвергнутая распылительной сушке форма твердого вещества.BACKGROUND OF THE INVENTION
In the pharmaceutical and other biological-based industries, there is an urgent need for the introduction of water-insoluble or poorly soluble particles in formulations for oral administration, injection, inhalation and ophthalmology. Insoluble in water are compounds that are poorly soluble in water, i.e. at physiological pH (6.5-7.4), their solubility is less than 5 mg / ml. Preferably, their solubility in water is less than 1 mg / ml, and more preferably less than 0.1 mg / ml. It is desirable that the drug is stable in water as a dispersion; otherwise, a lyophilized or spray dried solid form may be desirable.

В настоящем изобретении термин "микро" относится к частицам диаметром от нанометров до микрометров. Микрочастицами в настоящем изобретении называются твердые частицы неправильной, несферической или сферической формы. Рецептуры, содержащие эти микрочастицы, обладают некоторыми специфическими преимуществами перед необработанными неизмельченными частицами лекарственного препарата, в число которых входят улучшенная пероральная биодоступность лекарственных препаратов, плохо всасывающихся в желудочно-кишечном тракте, возможность изготовления для инъекций рецептур, которые в настоящее время выпускаются только в пероральных дозировочных формах, возможность изготовления для инъекций менее токсичных рецептур, которые в настоящее время готовятся с использованием органических растворителей, замедленное высвобождение вводимых внутримышечно лекарственных препаратов, которые в настоящее время назначаются в виде ежедневных инъекций или непрерывного вливания, и возможность изготовления для ингаляций и офтальмологии рецептур лекарственных препаратов, которые другим способом нельзя приготовить в виде, пригодном для введения в нос и глаза. In the present invention, the term "micro" refers to particles with a diameter from nanometers to micrometers. Microparticles in the present invention are called solid particles of irregular, non-spherical or spherical shape. Formulations containing these microparticles have some specific advantages over untreated unground particles of a drug, including improved oral bioavailability of drugs that are poorly absorbed in the gastrointestinal tract, and the possibility of making injection formulations that are currently available only in oral dosage forms. forms, the possibility of making for injection less toxic formulations that are currently being prepared using using organic solvents, the slow release of intramuscularly administered drugs, which are currently prescribed as daily injections or continuous infusion, and the possibility of preparing formulations of drugs for inhalation and ophthalmology that cannot be prepared in another way in a form suitable for administration to the nose and eyes .

Имеющаяся технология выпуска нерастворимых лекарственных препаратов, описанная в патентах США 5091188, 5091187 и 4725442, посвящена (а) нанесению на небольшие частицы лекарственных препаратов покрытий из природных или синтетических фосфолипидов или (b) растворению лекарственного препарата в подходящем липофильном носителе и созданию эмульсии, стабилизированной природными или полусинтетическими фосфолипидами. Одним из недостатков этих рецептур является то, что в суспензии частицы некоторых лекарственных препаратов склонны со временем увеличиваться вследствие явления растворения и осаждения, известного под названием "созревание Освальда". The available insoluble drug release technology described in US Pat. Nos. 5,091,188, 5,091,187 and 4,725,442 is concerned with (a) coating small particles of a drug with natural or synthetic phospholipids or (b) dissolving the drug in a suitable lipophilic carrier and creating an emulsion stabilized by natural or semi-synthetic phospholipids. One of the drawbacks of these formulations is that, in suspension, the particles of certain drugs tend to increase over time due to the dissolution and precipitation phenomenon known as Oswald ripening.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение посвящено изготовлению частиц субмикрометрового размера с использованием комбинации модификатора (модификаторов) поверхности с фосфолипидом и тому, как рост размера частицы и, следовательно, стабильность при хранении регулируется путем прибавления к рецептуре комбинации модификатора (модификаторов) поверхности с фосфолипидом.DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is devoted to the manufacture of sub-micron-sized particles using a combination of surface modifier (s) with a phospholipid and how particle size growth and therefore storage stability are controlled by adding a combination of surface modifier (s) and phospholipid to the formulation.

Применение модификатора поверхности или комбинации модификаторов поверхности в дополнение к фосфолипиду характеризуется его способностью приводить к тому, что средневзвешенное по объему значение размера частицы (I) не менее, чем на 50%, а предпочтительно примерно на 50-90% меньше того, которое может быть достигнуто при такой же затрате энергии, и (II) способностью образовывать композицию, устойчивую в отношение роста размера частицы при хранении. Хотя достижение устойчивости по отношению к росту размера частицы при хранении было целью настоящего изобретения, мы неожиданно обнаружили, что при добавлении поверхностно-активного вещества происходит значительное уменьшение размера частиц. Для достижения преимуществ настоящего изобретения необходимо, чтобы во время уменьшения размера частицы или осаждения присутствовали одновременно и фосфолипид, и поверхностно-активное вещество. The use of a surface modifier or a combination of surface modifiers in addition to phospholipid is characterized by its ability to cause the particle size average particle size (I) to be not less than 50%, and preferably about 50-90% less than that which can be achieved at the same energy expenditure, and (II) the ability to form a composition that is stable in relation to the growth of particle size during storage. Although achieving stability with respect to the increase in particle size during storage was an object of the present invention, we unexpectedly found that when a surfactant is added, a significant decrease in particle size occurs. In order to achieve the advantages of the present invention, it is necessary that both the phospholipid and the surfactant be present simultaneously during particle size reduction or precipitation.

Хотя мы не хотим связывать себя какой-либо конкретной теорией, представляется, что в общем случае модификаторы поверхности, т.е. фосфолипиды и одно или более поверхностно-активное вещество адсорбируются на поверхности частиц лекарственного препарата и (а) превращают липофильные поверхности в гидрофильные с увеличением стерических препятствий/стабильности и (b) возможно, меняют зета-потенциал поверхностей, увеличивая стабилизацию зарядового отталкивания. Концентрации модификаторов поверхности, используемых в процессе, описанном в настоящем изобретении, обычно превышают их критические концентрации мицеллообразования (ККМ) и, следовательно, приводят к облегчению образования субмикрометровых частиц вследствие стабилизации частиц. Although we do not want to bind ourselves with any particular theory, it seems that in the general case, surface modifiers, i.e. phospholipids and one or more surfactants are adsorbed on the surface of the particles of the drug and (a) convert the lipophilic surfaces to hydrophilic ones with an increase in steric hindrance / stability and (b) possibly change the zeta potential of the surfaces, increasing the charge repulsion stabilization. The concentration of surface modifiers used in the process described in the present invention, usually exceed their critical micelle concentration (CMC) and, therefore, lead to facilitation of the formation of submicron particles due to stabilization of the particles.

Фосфолипид и модификатор(ы) поверхности адсорбируются на поверхностях частиц лекарственного препарата в количестве, достаточном для торможения роста частицы лекарственного препарата, что приводит к уменьшению среднего размера частицы лекарственного препарата от значения в диапазоне 5-100 мкм до субмикрометровых и микрометровых значений при использовании одного или комбинации известных методов, таких как ультразвуковая обработка, гомогенизация, размол, микропсевдоожижение, осаждение или перекристаллизация или осаждение из надкритической жидкости, и сохраняет частицы субмикрометрового и микрометрового размера при последующем хранении в виде суспензии или твердой дозировочной формы. The phospholipid and surface modifier (s) are adsorbed on the surfaces of the particles of the drug in an amount sufficient to inhibit the growth of the particle of the drug, which leads to a decrease in the average particle size of the drug from a value in the range of 5-100 μm to submicron and micrometer values when using one or combinations of known methods such as ultrasonic treatment, homogenization, grinding, microfluidization, precipitation or recrystallization, or supercritical precipitation tion liquid, and retains particles of micron and submicron size for subsequent storage as suspension or solid dosage form.

Концентрации фосфолипида или модификатора поверхности в суспензии или твердой дозировочной форме могут находиться в диапазоне от 0,1 до 50%, предпочтительно от 0,2 до 20%, а более предпочтительно от 0,5 до 10%. The concentration of phospholipid or surface modifier in suspension or solid dosage form can be in the range from 0.1 to 50%, preferably from 0.2 to 20%, and more preferably from 0.5 to 10%.

Рецептуры, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, с помощью лиофильной сушки можно превратить в порошки, которые можно повторно суспендировать или расфасовать в капсулы или превратить в гранулы или таблетки, прибавив связующие и другие наполнители, что известно специалистам по производству таблеток. The formulations prepared in accordance with the present invention, by freeze drying, can be turned into powders, which can be re-suspended or Packed in capsules or converted into granules or tablets, adding binders and other excipients, as is known to specialists in the production of tablets.

К используемым в промышленности нерастворимым или плохо растворимым соединениям мы относим соединения, используемые в биологии, соединения, используемые в фотографии, соединения, используемые в фармацевтике, в частности лекарственные препараты для медицины и ветеринарии. Не растворимые в воде соединения - это такие соединения, которые обладают плохой растворимостью в воде, т. е. растворимостью менее 5 мг/мл при физиологическом значении рН от 6,5 до 7,4, причем растворимость в воде может составлять менее 1 мг/мл и даже менее 0,1 мг/мл. Insoluble or poorly soluble compounds used in industry include compounds used in biology, compounds used in photography, compounds used in pharmaceuticals, in particular pharmaceuticals for medicine and veterinary medicine. Water insoluble compounds are those compounds that have poor solubility in water, i.e., solubility less than 5 mg / ml at a physiological pH of 6.5 to 7.4, and the solubility in water may be less than 1 mg / ml and even less than 0.1 mg / ml.

Примеры некоторых предпочтительных не растворимых в воде лекарственных препаратов включают иммунодепрессанты и иммуноактивизирующие средства, противовирусные и противогрибковые средства, противоопухолевые средства, анальгезирующие и противовоспалительные средства, антибиотики, противоэпилептические средства, анестетики, снотворные, успокаивающие средства, антипсихотические средства, нейролептические средства, антидепрессанты, транквилизаторы, противосудорожные средства, антагонисты, средства, блокирующие нейроны, антихолинергические и холиномиметические средства, противомускариновые и мускариновые средства, антиадренергические и противоаритмические средства, антигипертензивные средства, противоопухолевые средства, гормоны и питательные средства. Подробное описание этих и других подходящих лекарственных препаратов приведено в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, Mack Publishing Co., Philadelphia, PA. (Ремингтонс Фармасьютикал Сайенсез, 18-е издание, 1990, Мак Паблишин Компани, Филадельфия). Examples of some preferred water-insoluble drugs include immunosuppressants and immunoactivating agents, antiviral and antifungal agents, antitumor agents, analgesic and anti-inflammatory drugs, antibiotics, antiepileptic drugs, anesthetics, hypnotics, sedatives, antipsychotics, antipsychotics, antipsychotics, antipsychotics, antipsychotics, antipsychotics anticonvulsants, antagonists, drugs that block neurons, anticholiner chemical and cholinomimetic drugs, anti-muscarinic and muscarinic drugs, anti-adrenergic and anti-arrhythmic drugs, antihypertensive drugs, anti-tumor drugs, hormones and nutritional products. A detailed description of these and other suitable drugs is provided in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, Mack Publishing Co., Philadelphia, PA. (Remingtons Pharmaceutical Science, 18th edition, 1990, Mac Publishing Company, Philadelphia).

Фосфолипид может представлять собой природный или синтетический фосфолипид, например фософатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозит, фосфатидилглицерин, фосфатидную кислоту, липофосфолипиды, яичные или соевые фосфолипиды или их комбинации. Фосфолипид может использоваться в виде соли или свободного вещества, быть гидрированным или частично гидрированным, природным, полусинтетическим или синтетическим. The phospholipid may be a natural or synthetic phospholipid, for example, phosphosatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidylglycerol, phosphatidic acid, lipophospholipids, egg or soybean phospholipids, or combinations thereof. The phospholipid can be used in the form of a salt or free substance, be hydrogenated or partially hydrogenated, natural, semi-synthetic or synthetic.

Примеры некоторых подходящих вторичных модификаторов поверхности включают: (а) природные поверхностно-активные вещества, такие как казеин, желатин, трагакант, воск, эндогенные смолы, парафин, камедь акации, эфиры и триглицериды холестерина, (b) неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как эфиры полиоксиэтилена и алифатических спиртов, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, сложные эфиры сорбита, моностеарат глицерина, полиэтиленгликоли, цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, стеариловый спирт, полоксамеры, полаксамины, метилцеллюлоза, гидроксицеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, некристаллическая целлюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и синтетические фосфолипиды, (с) анионогенные поверхностно-активные вещества, такие как лаурат калия, триэтаноламинстеарат, лаурилсульфат натрия, алкилполиэтиленсульфаты, альгинат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, отрицательно заряженные фосфолипиды (фосфатидилглицерин, фосфатидилинозит, фосфатидилсерин, фосфатидная кислота и ее соли), и отрицательно заряженные сложные эфиры глицерина, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, (d) катионогенные поверхностно-активные вещества, такие как четвертичные аммониевые соединения, бензалконийхлорид, цетилтриметиламмонийбромид, хитозаны и лаурилдиметилбензиламмонийхлорид, (е) коллоидные глины, такие как бентонит и веегум. Подробное описание этих поверхностно-активных веществ приведено в Remington's Pharmaceutical Sciences (Ремингтонс Фармасьютикал Сайенсиз) и Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al., 1986 (Теори энд Практис оф Индастриал Фармаси, Лэчмен и др., 1986). Examples of some suitable secondary surface modifiers include: (a) natural surfactants such as casein, gelatin, tragacanth, wax, endogenous resins, paraffin, acacia gum, cholesterol esters and triglycerides, (b) nonionic surfactants, such such as esters of polyoxyethylene and aliphatic alcohols, esters of sorbitol and fatty acids, esters of polyoxyethylene and fatty acids, esters of sorbitol, glycerol monostearate, polyethylene glycols, cetyl alcohol, cetostearyl alcohol, stea silt alcohol, poloxamers, polaxamines, methyl cellulose, hydroxy cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, non-crystalline cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone and synthetic phospholipids, (c) anionic surfactants, such as sodium triethylamine triethylate sodium dioctyl sulfosuccinate, negatively charged phospholipids (phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, phosphatidic acid and its salts), and negatively charged glycerol esters, carboxymethyl cellulose sodium salt and carboxymethyl cellulose calcium salt, (d) cationic surfactants such as quaternary ammonium compounds, benzalkonium chloride, cetyltrimethylammonium bromide, chitosyl and laurylamine dimer, bentonite and veegum. A detailed description of these surfactants is provided in Remington's Pharmaceutical Sciences (Remington Pharmaceutical Science) and Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al., 1986 (Theory and Practices of Industrial Pharmacy, Latchman et al., 1986).

Более конкретно, примеры подходящих вторичных модификаторов поверхности включают одно из следующих веществ или их комбинацию: полаксомеры, такие как PluronicТМ F68, F108 и F127, которые представляют собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида и выпускаются фирмой BASF, и полоксамины, такие как TetronicТМ 908 (Т908), который представляет собой тетрафункциональный блок-сополимер, полученный последовательным присоединением этиленоксида и пропиленоксида к этилендиамину и выпускаются фирмой BASF, TritonТМ X-200, который представляет собой алкиларильный полиэфирсульфонат и выпускается фирмой Rohm and Haas, Tween 20, 40, 60 и 80, которые представляют собой сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот и выпускаются фирмой ICI Speciality Chemicals, CarbowaxТМ 3350 и 934, которые представляют собой полиэтиленгликоли и выпускаются фирмой Union Carbide, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль димиристоилфосфатидилглицерина, додецилсульфат натрия, дезоксихолат натрия и цетилтриметиламмонийбромид.More specifically, examples of suitable secondary surface modifiers include one of the following substances or a combination thereof: polaxomers such as Pluronic ™ F68, F108 and F127, which are block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide and are available from BASF, and poloxamines such as Tetronic ™ 908 (T908), which is a tetrafunctional block copolymer obtained by sequential addition of ethylene oxide and propylene oxide to ethylene diamine and manufactured by BASF, Triton TM X-200, which is an alkylaryl polyethersulfonate and manufactured by Rohm and Haas, Tween 20, 40, 60 and 80, which are polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and manufactured by ICI Specialty Chemicals, Carbowax ™ 3350 and 934, which are polyethylene glycols and manufactured by Union Carbide, hydroxypropyl methylcellulose , sodium salt of dimyristoylphosphatidylglycerol, sodium dodecyl sulfate, sodium deoxycholate and cetyltrimethylammonium bromide.

Предполагается, что некоторые функции вторичного модификатора (вторичных модификаторов) поверхности в соответствии с настоящим изобретением заключаются в том, что они подавляют процесс созревания Освальда и по этой причине сохраняют размер частиц, увеличивают стабильность при хранении, сводят к минимуму седиментацию и уменьшают скорость роста частиц во время лиофильной сушки и восстановления влагосодержания; прочно присоединяются или наносятся на поверхности не растворимых в воде частиц лекарственного препарата и по этой причине модифицируют границы раздела между частицами и жидкостью в получаемых рецептурах; увеличивают граничную совместимость не растворимых в воде частиц лекарственного препарата с гидрофильным участком, выступающим в сторону водного раствора, и липофильным участком, прочно адсорбированным на поверхностях не растворимых в воде частиц лекарственного препарата. It is believed that some of the functions of the secondary surface modifier (s) of the surface according to the present invention are that they inhibit the Oswald maturation process and therefore maintain particle size, increase storage stability, minimize sedimentation and reduce particle growth rate during time of freeze drying and moisture recovery; firmly attached or applied to the surface of the water-insoluble particles of the drug and for this reason modify the interface between the particles and the liquid in the resulting formulations; increase the boundary compatibility of water-insoluble particles of a drug with a hydrophilic region projecting towards the aqueous solution and a lipophilic region strongly adsorbed on the surfaces of water-insoluble particles of the drug.

Следует ожидать, что в зависимости от лекарственного препарата или выбранного поверхностно-активного вещества будут существенно меняться типы фосфолипида и в особенности поверхностно-активного вещества или веществ, поскольку свойства поверхности этих небольших частиц являются различными. Наиболее подходящее поверхностно-активное вещество для данного нерастворимого лекарственного препарата определится после эмпирических испытаний для нахождения поверхностно-активного вещества или системы/комбинации поверхностно-активных веществ, которые обеспечивают необходимый размер частиц и стабильность размера частиц во время хранения. It should be expected that, depending on the drug or selected surfactant, the types of phospholipid and, in particular, the surfactant or substances will vary significantly, since the surface properties of these small particles are different. The most suitable surfactant for a given insoluble drug will be determined after empirical testing to find a surfactant or surfactant system / combination that provides the required particle size and particle size stability during storage.

Для изготовления этих стабильных частиц субмикрометрового и микрометрового размера можно использовать различные процедуры, в том числе перемешивание нерастворимого вещества с фосфолипидом и осаждение из растворенной смеси вещества фосфолипида и поверхностно-активного вещества с использованием других поверхностно-активных веществ с последующей обработкой ультразвуком, размолом, гомогенизацией, микропсевдоожижением и осаждением с помощью агента, препятствующего растворению, и растворителя. Для обеспечения изотоничности конечной рецептуры и в качестве средства, обеспечивающего стабильность при сушке, можно прибавить маннит и другие агенты. Various procedures can be used to make these stable particles of submicron and micrometer sizes, including mixing an insoluble substance with a phospholipid and precipitating a phospholipid substance and a surfactant from a dissolved mixture using other surfactants, followed by sonication, grinding, homogenization, micro fluidization and precipitation with an anti-dissolution agent and a solvent. To ensure the isotonicity of the final formulation and as a means of ensuring stability during drying, mannitol and other agents can be added.

Если не указано иного, все доли и процентные содержания в описании настоящего изобретения приведены в массе на единицу объема (масса/объем), где объем в знаменателе является полным объемом системы. Диаметры приведены в миллиметрах (1 мм =10-3 метра), микрометрах (1 мкм =10-6метра), нанометрах (1 нм = 10-9 метра) или ангстремах (1

Figure 00000001
=0,1 нм). Объемы приведены в литрах (л), миллилитрах (1 мл=10-3 литра) и микролитрах (1 мкл=10-6 литра). Разбавления указаны в объемных отношениях. Все температуры приведены в градусах Цельсия. Составы, соответствующие настоящему изобретению, могут включать, в основном состоять или состоять из указанных материалов, а процесс или способ может включать, в основном состоять или состоять из указанных стадий, осуществляемых с использованием таких материалов.Unless otherwise indicated, all proportions and percentages in the description of the present invention are given in mass per unit volume (mass / volume), where the volume in the denominator is the total volume of the system. Diameters are given in millimeters (1 mm = 10 -3 meters), micrometers (1 μm = 10 -6 meters), nanometers (1 nm = 10 -9 meters) or angstroms (1
Figure 00000001
= 0.1 nm). Volumes are given in liters (l), milliliters (1 ml = 10 -3 liters) and microliters (1 μl = 10 -6 liters). Dilutions are indicated in volumetric ratios. All temperatures are in degrees Celsius. The compositions corresponding to the present invention may include, mainly consist or consist of these materials, and the process or method may include, mainly consist or consist of these steps carried out using such materials.

Приведенные ниже примеры дополнительно разъясняют и иллюстрируют настоящее изобретение. The following examples further clarify and illustrate the present invention.

Пример 2
Микрочастицы циклоспорина, иммунодепрессивного лекарственного препарата, готовили следующим образом. Ниже приведен состав и концентрации наполнителей рецептуры микрочастиц циклоспорина, мг/мл:
Циклоспорин - 50
Яичный фосфатидилхолин - 100
Маннит - 55
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 20 мл
Использовали циклоспорин со средним размером частиц 5-100 мкм и маннит производства фирмы Sigma, яичный фосфатидилхолин производства фирмы Pfanstiehl, Tween 80 производства фирмы ICI.Example 2
Microparticles of cyclosporin, an immunosuppressive drug, were prepared as follows. The following is the composition and concentration of fillers for the formulation of cyclosporin microparticles, mg / ml:
Cyclosporin - 50
Egg Phosphatidylcholine - 100
Mannitol - 55
Tween 80 - 10
Distilled Water - Up to 100%
Total volume - 20 ml
Used cyclosporine with an average particle size of 5-100 μm and mannitol manufactured by Sigma, egg phosphatidylcholine manufactured by Pfanstiehl, Tween 80 manufactured by ICI.

Вышеуказанные компоненты помещали в стакан объемом 30 мл и предварительно перемешивали с помощью ручного биогомогенизатора (Honeywell DR 4200 model GP) в течение 1-5 мин. Во время гомогенизации для изменения рН от 3,1 до 7±0,5 к предварительно перемешиваемой смеси прибавляли разбавленный раствор NaOH. Предварительно перемешанную смесь помещали в сосуд с водяной рубашкой (емкостью 50 мл), через которую для контроля температуры рецептуры прокачивали термостатируемую воду, температура которой поддерживалась равной 4oС. Предварительно перемешанную смесь обрабатывали ультразвуковым устройством с наконечником и большой энергией сдвига (Fisher, model 550 Sonic Dismembrator) с наконечником диаметром 0,5 дюйма (12,56 мм). Использовали ультразвуковые импульсы длительностью по 10 секунд с интервалами в 10 секунд и установкой мощности в положение 5. Во время ультразвуковой обработки температура рецептуры составляла 18±2oС. Значение рН во время ультразвуковой обработки с помощью разбавленного раствора NaOH устанавливалось равным 7±0,5. Полная длительность ультразвуковой обработки, необходимой для получения микрочастиц циклоспорина, обычно составляла 10,5 часов или менее. Рецептуру с микрочастицами циклоспорина помещали во флаконы объемом 20 мл и для последующего изучения стабильности хранили при температурах 4 и 25oС.The above components were placed in a 30 ml beaker and pre-mixed using a hand-held biohomogenizer (Honeywell DR 4200 model GP) for 1-5 minutes. During homogenization, a dilute NaOH solution was added to the pre-mixed mixture to change the pH from 3.1 to 7 ± 0.5. The premixed mixture was placed in a vessel with a water jacket (50 ml capacity), through which temperature-controlled water was maintained at a temperature of 4 ° C to control the temperature of the formulation. The premixed mixture was treated with an ultrasonic device with a tip and high shear energy (Fisher, model 550 Sonic Dismembrator) with a tip diameter of 0.5 inches (12.56 mm). Used ultrasonic pulses lasting 10 seconds at intervals of 10 seconds and setting the power to position 5. During ultrasonic treatment, the temperature of the formulation was 18 ± 2 ° C. The pH value during ultrasonic treatment with a diluted NaOH solution was set to 7 ± 0.5 . The total duration of ultrasonic treatment required to obtain cyclosporin microparticles was typically 10.5 hours or less. The formulation with cyclosporin microparticles was placed in 20 ml vials and for subsequent stability studies were stored at temperatures of 4 and 25 o C.

Распределение частиц суспензии по размерам анализировали с помощью анализатора размера частиц NICOMP модель 370. В этом приборе для определения размера частиц в субмикрометровой области использована фотонная корреляционная спектроскопия. Небольшой объем суспензии разбавляли водой и помещали в кювету анализатора размера частиц. Определение размера частиц основывалось на определении взвешенного по объему и взвешенного по числу частиц размера частиц суспензии, представленного в виде гауссового распределения программным обеспечением NICOMP 370, что приводило к значениям средних размеров частиц, которые сведены в табл. I. The particle size distribution of the suspension was analyzed using a NICOMP Model 370 particle size analyzer. Photon correlation spectroscopy was used in this device to determine the particle size in the submicrometer region. A small volume of the suspension was diluted with water and placed in a cuvette of the particle size analyzer. The determination of particle size was based on the determination of volume-weighted and particle-weighted particle sizes of the suspension, presented as a Gaussian distribution by the NICOMP 370 software, which led to the average particle sizes, which are summarized in table. I.

Приблизительно 8 мкл свежеприготовленной суспензии помещали на чистое предметное стекло, накрывали вторым чистым предметным стеклом и исследовали под микроскопом Olympus BH2 с увеличением 1000х. Для оценки размера частиц использован окуляр, снабженный координатной сеткой. Большинство частиц суспензии обладало размером 0,3-0,5 мкм. Кроме того, микроскопическое исследование суспензии показало, что частицы лекарственного препарата микрометрового и субмикрометрового размера не агломерированы и не флокулированы и совершают броуновское движение. Approximately 8 μl of the freshly prepared suspension was placed on a clean slide, covered with a second clean slide and examined under an Olympus BH2 microscope with a magnification of 1000x. To estimate the particle size, an eyepiece equipped with a coordinate grid was used. Most particles of the suspension had a size of 0.3-0.5 microns. In addition, microscopic examination of the suspension showed that the particles of the drug micrometer and submicron size are not agglomerated and not flocculated and make Brownian motion.

Пример 2
В целях сопоставления (не в соответствии с настоящим изобретением) по такой же методике, что и описанная в Примере 1, с использованием только фосфолипида приготовлены микрочастицы циклоспорина с применением одного лецитина (без вторичного модификатора поверхности, Tween 80). Для изучения стабильности суспензию хранили в стеклянных флаконах объемом 20 мл. Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц, хранившихся при 4 и 25oС, приведены ниже. Результаты, приведенные в табл.II, показывают, что наличие только одного лецитина (без Tween 80) не приводит к уменьшению размера частиц и улучшению стабильности при хранении, которое отмечено в Примере 1.Example 2
For comparison purposes (not in accordance with the present invention), the cyclosporin microparticles using one lecithin (without a secondary surface modifier, Tween 80) were prepared using the phospholipid alone using the same procedure as described in Example 1. To study stability, the suspension was stored in 20 ml glass vials. The values of weighted average by volume and weighted average by the number of particles of particle sizes stored at 4 and 25 ° C. are given below. The results are shown in table II, show that the presence of only one lecithin (without Tween 80) does not lead to a decrease in particle size and improve storage stability, which is noted in Example 1.

Пример 3
В целях сопоставления (не в соответствии с настоящим изобретением) по такой же методике, что и описанная в Примере 1, с использованием только модификатора поверхности также приготовлены микрочастицы циклоспорина с применением одного Tween 80 (без фосфолипида, яичного фосфатидилхолина). Суспензию хранили в стеклянных флаконах объемом 20 мл. Результаты, приведенные в таблице III, показывают, что наличие только одного Tween 80 (без фосфолипида) не приводит к уменьшению размера частиц, которое отмечено в Примере 1.Example 3
For comparison purposes (not in accordance with the present invention), the cyclosporin microparticles using Tween 80 alone (without phospholipid, egg phosphatidylcholine) are also prepared using the same method as described in Example 1, using only a surface modifier. The suspension was stored in 20 ml glass vials. The results shown in table III show that the presence of only one Tween 80 (without phospholipid) does not lead to a decrease in particle size, which is noted in Example 1.

Пример 4
По процессу, соответствующему настоящему изобретению, приготовлены следующие рецептуры микрочастиц докозанола с использованием в качестве модификаторов поверхности Tween 80, Tween 20, яичного фосфатидилхолина и/или Phospholipon 90H. Использовали докозанол производства фирмы Sigma. Рецептуры приготовлены в соответствии с методиками Примера 1. Составы и концентрации наполнителей рецептур микрочастиц приведены ниже:
Микрочастицы докозанола, мг/мл (Пример 4.1, сравнительный)
Докозанол - 20
Яичный фосфатидилхолин - 50
Маннит - 55
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 20 мл
Микрочастицы докозанола, мг/мл (Пример 4.2)
Докозанол - 20
Яичный фосфатидилхолин - 50
Маннит - 55
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 20 мл
Микрочастицы докозанола, мг/мл (Пример 4.3)
Докозанол - 20
Яичный фосфатидилхолин - 50
Маннит - 55
Tween 20 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 20 мл
Микрочастицы докозанола, мг/мл (Пример 4.4)
Докозанол - 20
Phospholipon 90H - 30
Маннит - 55
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 20 мл
Микрочастицы докозанола, мг/мл (Пример 4.5, сравнительный)
Докозанол - 20
Маннит - 55
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 20 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии равнялись 286 и 98 нм соответственно.Example 4
According to the process of the present invention, the following formulations of docosanol microparticles were prepared using Tween 80, Tween 20, egg phosphatidylcholine and / or Phospholipon 90H as surface modifiers. Docosanol manufactured by Sigma was used. The formulations were prepared in accordance with the methods of Example 1. The compositions and concentrations of the fillers of the microparticle formulations are given below:
Microparticles of docosanol, mg / ml (Example 4.1, comparative)
Docosanol - 20
Egg Phosphatidylcholine - 50
Mannitol - 55
Distilled Water - Up to 100%
Total volume - 20 ml
Microparticles of docosanol, mg / ml (Example 4.2)
Docosanol - 20
Egg Phosphatidylcholine - 50
Mannitol - 55
Tween 80 - 10
Distilled Water - Up to 100%
Total volume - 20 ml
Docosanol microparticles, mg / ml (Example 4.3)
Docosanol - 20
Egg Phosphatidylcholine - 50
Mannitol - 55
Tween 20 - 10
Distilled Water - Up to 100%
Total volume - 20 ml
Docosanol microparticles, mg / ml (Example 4.4)
Docosanol - 20
Phospholipon 90H - 30
Mannitol - 55
Tween 80 - 10
Distilled Water - Up to 100%
Total volume - 20 ml
Docosanol microparticles, mg / ml (Example 4.5, comparative)
Docosanol - 20
Mannitol - 55
Tween 80 - 10
Distilled Water - Up to 100%
Total volume - 20 ml
The values of volume-weighted average and particle-weighted average particle sizes of the suspension particles were 286 and 98 nm, respectively.

Значения средневзвешенных по объему размеров частиц вышеуказанной суспензии, хранившейся при 4oС, приведены в табл.IV.The values of the volume-weighted average particle sizes of the above suspension stored at 4 ° C. are shown in Table IV.

Приведенные данные показывают, что при наличии поверхностно-активного вещества в дополнение к фосфолипиду в соответствии с настоящим изобретением образуются частицы намного меньшего размера и что в течение времени размер этих частиц сохраняется постоянным, без значительного увеличения. The data given show that, in the presence of a surfactant, in addition to the phospholipid according to the present invention, particles of a much smaller size are formed and that over time the size of these particles remains constant, without a significant increase.

Пример 5
С использованием в качестве модификаторов поверхности комбинаций Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68, яичного фосфатидилхолина и/или Phospholipon 90H приготовлены следующие семь рецептур микрочастиц RTP-4055 (противовирусного лекарственного препарата). Особенности метода ультразвуковой обработки аналогичны рассмотренным в Примере 1. Составы и концентрации наполнителей рецептур микрочастиц приведены ниже:
Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.1, сравнительный)
RTP-4055 - 50
Яичный фосфатидилхлолин - 50
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значение средневзвешенного по объему размера частиц суспензии составляло 3195 нм.Example 5
Using the combinations of Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68, egg phosphatidylcholine and / or Phospholipon 90H as surface modifiers, the following seven formulations of RTP-4055 microparticles (antiviral drug) were prepared. The features of the ultrasonic treatment method are similar to those considered in Example 1. The compositions and concentrations of the fillers of the microparticle formulations are given below:
Microparticles RTP-4055, mg / ml (Example 5.1, comparative)
RTP-4055-50
Egg Phosphatidyl Choline - 50
Distilled Water - Up to 100%
Total volume - 25 ml
The value of the volume-weighted average particle size of the suspension was 3195 nm.

Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.2)
RTP-4055 - 50
Яичный фосфатидилхлолин - 50
Маннит - 55
Pluronic F-68 - 5
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 672 и 76 нм соответственно.Microparticles RTP-4055, mg / ml (Example 5.2)
RTP-4055-50
Egg Phosphatidyl Choline - 50
Mannitol - 55
Pluronic F-68 - 5
Distilled Water - Up to 100%
Total volume - 25 ml
The values of volume-weighted average and particle-weighted average particle sizes of the suspension particles were 672 and 76 nm, respectively.

Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.3)
RTP-4055 - 50
Яичный фосфатидилхлолин - 50
Маннит - 55
Tetronic 908 - 5
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 436 и 59 нм соответственно.Microparticles RTP-4055, mg / ml (Example 5.3)
RTP-4055-50
Egg Phosphatidyl Choline - 50
Mannitol - 55
Tetronic 908 - 5
Distilled Water - Up to 100%
Total volume - 25 ml
The values of volume-weighted average and particle-weighted average particle sizes of the suspension particles were 436 and 59 nm, respectively.

Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.4, сравнительный)
RTP-4055 - 50
Phospholipon 90H - 30
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 1117 и 108 нм соответственно.Microparticles RTP-4055, mg / ml (Example 5.4, comparative)
RTP-4055-50
Phospholipon 90H - 30
Distilled Water - Up to 100%
Total volume - 25 ml
The values of volume-weighted average and particle-weighted average particle sizes of the suspension particles were 1117 and 108 nm, respectively.

Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.5)
RTP-4055 - 50
Phospholipon 90H - 30
Маннит - 55
Димиристоилфосфатидилхолин - 3
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значение средневзвешенного по объему размера частиц суспензии составляло 236 нм. Размеры частиц суспензии, хранившейся при 4oС в течение 1 недели и 1 месяца, составляли 328 и 397 нм соответственно, что свидетельствует о стабильности этой суспензии.Microparticles RTP-4055, mg / ml (Example 5.5)
RTP-4055-50
Phospholipon 90H - 30
Mannitol - 55
Dimyristoylphosphatidylcholine - 3
Tween 80 - 10
Distilled Water - Up to 100%
Total volume - 25 ml
The value of the volume-weighted average particle size of the suspension was 236 nm. The particle sizes of the suspension stored at 4 ° C. for 1 week and 1 month were 328 and 397 nm, respectively, which indicates the stability of this suspension.

Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.6)
RTP-4055 - 50
Phospholipon 90H - 30
Маннит - 55
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 382 и 59 нм соответственно. После одной недели хранения при 4oС в пределах погрешностей изменений средних размеров частиц не происходило.Microparticles RTP-4055, mg / ml (Example 5.6)
RTP-4055-50
Phospholipon 90H - 30
Mannitol - 55
Tween 80 - 10
Distilled Water - Up to 100%
Total volume - 25 ml
The values of volume-weighted average and particle-weighted average particle sizes of the suspension particles were 382 and 59 nm, respectively. After one week of storage at 4 ° C. , within the limits of error, no changes in the average particle size occurred.

Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.7, сравнительный)
RTP-4055 - 50
Маннит - 55
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 545 и 75 нм соответственно и после одной недели хранения при 4oС в пределах погрешностей изменений средних размеров частиц не происходило.Microparticles RTP-4055, mg / ml (Example 5.7, comparative)
RTP-4055-50
Mannitol - 55
Tween 80 - 10
Distilled Water - Up to 100%
Total volume - 25 ml
The values of volume-weighted average and particle-weighted average particle sizes of the suspension were 545 and 75 nm, respectively, and after one week of storage at 4 ° C. , within the error limits, there was no change in average particle sizes.

Пример 6
С использованием в качестве модификаторов поверхности комбинаций Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68 и/или яичного фосфатидилхолина приготовлены следующие шесть рецептур микрочастиц пироксикама. Использован пироксикам производства фирмы Cipla. Особенности метода ультразвуковой обработки аналогичны рассмотренным в Примере 1. Составы и концентрации наполнителей рецептур микрочастиц приведены ниже.Example 6
Using the following surface modifiers combinations of Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68 and / or egg phosphatidylcholine, the following six formulations of piroxicam microparticles were prepared. Used pyroxicam manufactured by Cipla. The features of the ultrasonic treatment method are similar to those discussed in Example 1. The compositions and concentrations of the fillers of the microparticle formulations are given below.

Микрочастицы пироксикама, мг/мл (Пример 6.1)
Пироксикам - 67
Яичный фосфатидилхолин - 67
Маннит - 67
Tween 80 - 5
Tetronic 908 - 5
Дистиллированная вода - До 100% (масса/объем)
Общий объем - 15 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 674 и 72 нм соответственно.Piroxicam microparticles, mg / ml (Example 6.1)
Piroxicam - 67
Egg Phosphatidylcholine - 67
Mannitol - 67
Tween 80 - 5
Tetronic 908 - 5
Distilled Water - Up to 100% (mass / volume)
Total volume - 15 ml
The values of volume-weighted average and particle-weighted average particle sizes of the suspension particles were 674 and 72 nm, respectively.

Микрочастицы пироксикама, мг/мл (Пример 6.2)
Пироксикам - 67
Яичный фосфатидилхолин - 67
Маннит - 67
Tetronic 908 - 5
Дистиллированная вода - До 100% (масса/объем)
Общий объем - 15 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 455 и 58 нм соответственно.Piroxicam microparticles, mg / ml (Example 6.2)
Piroxicam - 67
Egg Phosphatidylcholine - 67
Mannitol - 67
Tetronic 908 - 5
Distilled Water - Up to 100% (mass / volume)
Total volume - 15 ml
The values of volume-weighted average and particle-weighted average particle sizes of the suspension particles were 455 and 58 nm, respectively.

Микрочастицы пироксикама, мг/мл (Пример 6.3)
Пироксикам - 67
Яичный фосфатидилхолин - 67
Маннит - 67
Pluronic F-68 - 5
Дистиллированная вода - До 100% (масса/объем)
Общий объем - 15 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 564 и 68 нм соответственно.Microparticles of piroxicam, mg / ml (Example 6.3)
Piroxicam - 67
Egg Phosphatidylcholine - 67
Mannitol - 67
Pluronic F-68 - 5
Distilled Water - Up to 100% (mass / volume)
Total volume - 15 ml
The values of volume-weighted average and particle-weighted average particle sizes of the suspension particles were 564 and 68 nm, respectively.

Микрочастицы пироксикама, мг/мл (Пример 6.4)
Пироксикам - 67
Яичный фосфатидилхолин - 67
Маннит - 67
Tween 80 - 5
Цетилтриметиламмонийбромид - 10
Дистиллированная вода - До 100% (масса/объем)
Общий объем - 15 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 479 и 80 нм соответственно.Piroxicam microparticles, mg / ml (Example 6.4)
Piroxicam - 67
Egg Phosphatidylcholine - 67
Mannitol - 67
Tween 80 - 5
Cetyltrimethylammonium bromide - 10
Distilled Water - Up to 100% (mass / volume)
Total volume - 15 ml
The values of volume-weighted average and particle-weighted average particle sizes of the suspension particles were 479 and 80 nm, respectively.

Микрочастицы пироксикама, мг/мл (Пример 6.5)
Пироксикам - 67
Яичный фосфатидилхолин - 67
Маннит - 67
Цетилтриметиламмонийбромид - 10
Дистиллированная вода - До 100% (масса/объем)
Общий объем - 15 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 470 и 128 нм соответственно.Piroxicam microparticles, mg / ml (Example 6.5)
Piroxicam - 67
Egg Phosphatidylcholine - 67
Mannitol - 67
Cetyltrimethylammonium bromide - 10
Distilled Water - Up to 100% (mass / volume)
Total volume - 15 ml
The values of volume-weighted average and particle-weighted average particle sizes of the suspension particles were 470 and 128 nm, respectively.

Микрочастицы пироксикама, мг/мл (Пример 6.6, сравнительный)
Пироксикам - 67
Маннит - 67
Tween 80 - 5
Tetronic 908 - 5
Дистиллированная вода - До 100% (масса/объем)
Общий объем - 15 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 1184 и 385 нм соответственно.Microparticles of piroxicam, mg / ml (Example 6.6, comparative)
Piroxicam - 67
Mannitol - 67
Tween 80 - 5
Tetronic 908 - 5
Distilled Water - Up to 100% (mass / volume)
Total volume - 15 ml
The values of volume-weighted average and particle-weighted average particle sizes of the suspension particles were 1184 and 385 nm, respectively.

Claims (16)

1. Композиция, включающая твердые микрочастицы не растворимого в воде вещества или плохо растворимого соединения, фосфолипид и по крайней мере одно нефосфолипидное неионогенное, анионогенное или катионогенное поверхностно-активное вещество, при этом вышеупомянутые фосфолипид и поверхностно-активное вещество адсорбируются на поверхности вышеупомянутых микрочастиц, в которой поверхностно-активное вещество или вещества обеспечивают значение средневзвешенных по объему размеров частиц не растворимого в воде соединения не менее чем на 50% меньше, чем у частиц, полученных при отсутствии поверхностно-активного вещества при такой же затрате энергии. 1. A composition comprising solid microparticles of a water-insoluble substance or poorly soluble compound, a phospholipid and at least one non-phospholipid nonionic, anionic or cationogenic surfactant, wherein the aforementioned phospholipid and surfactant are adsorbed on the surface of the above microparticles, which surfactant or substances provide a value of weighted average particle size of a water-insoluble compound by at least 5 0% less than particles obtained in the absence of a surfactant at the same energy expenditure. 2. Фармацевтическая композиция, включающая твердые микрочастицы не растворимого в воде вещества или плохо растворимого соединения, фосфолипид и по крайней мере одно нефосфолипидное неионогенное, анионогенное или катионогенное поверхностно-активное вещество, а также фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом вышеупомянутые фосфолипид и поверхностно-активное вещество адсорбируются на поверхности вышеупомянутых микрочастиц, в которой поверхностно-активное вещество или вещества обеспечивают значение средневзвешенных по объему размеров частиц не растворимого в воде соединения не менее чем на 50% меньше, чем у частиц, полученных при отсутствии поверхностно-активного вещества при такой же затрате энергии. 2. A pharmaceutical composition comprising solid microparticles of a water-insoluble or poorly soluble compound, a phospholipid and at least one non-phospholipid nonionic, anionic or cationogenic surfactant, as well as a pharmaceutically acceptable excipient, with the aforementioned phospholipid and surfactant adsorbed on the surface of the aforementioned microparticles, in which a surfactant or substances provide a volume-weighted average the particle size of the water-insoluble compound is not less than 50% less than that of particles obtained in the absence of a surfactant with the same energy expenditure. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, составленная для перорального приема, ингаляции, введения в глаза, в нос и для инъекций. 3. The pharmaceutical composition according to claim 2, formulated for oral administration, inhalation, administration to the eyes, nose and injections. 4. Фармацевтическая композиция по п.2 или 3, составленная в форме для инъекций, предназначенная для внутривенного, внутриартериального, внутримышечного, внутрикожного, подкожного, внутрисуставного, спинно-мозгового, эпидурального, внутрикостного, внутрибрюшного, внутриопухолевого введения, введения в мочевой пузырь, внутриочагового и субконъюктивального введения. 4. The pharmaceutical composition according to claim 2 or 3, formulated for injection, intended for intravenous, intraarterial, intramuscular, intradermal, subcutaneous, intraarticular, spinal, epidural, intraosseous, intraperitoneal, intratumoral administration, injection into the bladder, intracranial and subconjunctival administration. 5. Композиция, составленная в соответствии с любым из пп.1-4 в виде высушенной суспензии, которую можно повторно суспендировать в водной или неводной среде. 5. A composition formulated in accordance with any one of claims 1 to 4 in the form of a dried suspension that can be resuspended in an aqueous or non-aqueous medium. 6. Композиция в соответствии с любым из пп.1-4, которая составлена в виде суспензии, полученного распылительной сушкой порошка, лиофилизированного порошка, гранул или таблеток. 6. The composition in accordance with any one of claims 1 to 4, which is in the form of a suspension obtained by spray drying of the powder, lyophilized powder, granules or tablets. 7. Композиция по любому из пп.1-6, в которой не растворимое в воде соединение представляет собой соединение, имеющее биологическое действие или соединение, используемое в качестве контрастного вещества. 7. The composition according to any one of claims 1 to 6, in which the water-insoluble compound is a compound having a biological effect or a compound used as a contrast agent. 8. Композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, блок - сополимер этиленоксида и пропиленоксида, тетрафункциональный блок-сополимер, полученный последовательным присоединением этиленоксида и пропиленоксида к этилендиамину, алкиларильный полиэфирсульфонат, полиэтиленгликоль, гидроксипропилметилцеллюлозу, додецилсульфат натрия, дезоксихолат натрия, цетилтриметиламмонийбромид или их комбинацию. 8. The composition according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the surfactant is a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, a block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide, a tetrafunctional block copolymer obtained by sequential addition of ethylene oxide and propylene oxide to ethylene diamine, alkylaryl polyethersulfonate, polyethylene glycol, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium dodecyl sulfate, sodium deoxycholate, cetyl trimethyl ammonium bromide, or a combination thereof. 9. Композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что фосфолипид представляет собой яичный фосфолипид, или фосфолипид растительного происхождения, или полусинтетический, или синтетический в частично или полностью гидрированной форме, или в виде соли, или свободного вещества, такой как фосфатидилхолин, Phospholipon 90Н или натриевая соль димиристоилфосфатидилглицерина, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидная кислота, липофосфолипиды или их комбинацию. 9. The composition according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the phospholipid is an egg phospholipid, or a plant-derived phospholipid, or semi-synthetic, or synthetic in partially or fully hydrogenated form, or in the form of a salt or free substance, such as phosphatidylcholine, Phospholipon 90H or the sodium salt of dimyristoylphosphatidylglycerol, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidic acid, lipophospholipids, or a combination thereof. 10. Способ изготовления твердых микрочастиц, имеющих субмикрометровый и микрометровый размер, обладающих стабильностью и состоящих из не растворимого в воде или плохо растворимого в воде соединения, природных или синтетических фосфолипидов и поверхностно-активного вещества, при этом вышеупомянутый фосфолипид и поверхностно-активное вещество адсорбируются на поверхности вышеупомянутых микрочастиц, а способ состоит из уменьшения размера частиц посредством ультразвуковой обработки, гомогенизации, размола, микропсевдоожижения и осаждения или перекристаллизации и осаждения этого соединения с использованием осаждения посредством агента, препятствующего растворению, или растворителя, или осаждение из надкритической жидкости, в присутствии фосфолипида и по меньшей мере одного нефосфолипидного неионогенного, анионогенного или катионогенного поверхностно-активного вещества. 10. A method of manufacturing solid microparticles having a submicron and micrometer size, having stability and consisting of a water insoluble or poorly water soluble compound, natural or synthetic phospholipids and a surfactant, wherein the aforementioned phospholipid and surfactant are adsorbed on the surface of the aforementioned microparticles, and the method consists of reducing particle size by ultrasonic treatment, homogenization, grinding, microfluidization and sedimentation Nia or recrystallization and precipitation of the compound using a precipitation agent by preventing dissolution or solvent, or precipitation from supercritical fluids in the presence of phospholipid and at least one non-phospholipid nonionic, anionic or cationic surfactant. 11. Способ изготовления твердых микрочастиц из не растворимого в воде или плохо растворимого в воде соединения, а также фосфолипида и поверхностно-активного вещества, адсорбирующихся на поверхности вышеуказанных микрочастиц, при этом способ состоит из (1) перемешивания частиц не растворимого в воде или плохо растворимого в воде применяющегося в промышленности соединения с фосфолипидом и по меньшей мере одним нефосфолипидным неионогенным, анионогенным или катионогенным поверхностно-активным веществом, и (2) передачей этой смеси высокой сдвигающей энергии, достаточной для образования микрочастиц с средневзвешенным по объему размером частиц не менее чем на 50% меньшим, чем у микрочастиц, полученных при отсутствии поверхностно-активного вещества при такой же затрате высокой сдвигающей энергии. 11. A method of manufacturing solid microparticles from a water-insoluble or poorly water-soluble compound, as well as a phospholipid and a surfactant adsorbed on the surface of the above microparticles, the method consisting of (1) mixing particles of water-insoluble or poorly soluble in water used in industry compounds with a phospholipid and at least one non-phospholipid nonionic, anionic or cationogenic surfactant, and (2) the transmission of this mixture is high with sufficient energy for the formation of microparticles with a particle-weighted average particle size of at least 50% smaller than that of microparticles obtained in the absence of a surfactant with the same expenditure of high shear energy. 12. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что фосфолипид представляет собой яичный фосфолипид, или фосфолипид растительного происхождения, или полусинтетический, или синтетический в частично или полностью гидрированной форме, или в виде соли, или свободного вещества, такой как фосфатидилхолин, Phospholipon 90Н или натриевая соль димиристоилфосфатидилглицерина, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидная кислота, липофосфолипиды или их комбинация. 12. The method according to claim 10 or 11, characterized in that the phospholipid is an egg phospholipid, or a phospholipid of plant origin, or semi-synthetic, or synthetic in partially or fully hydrogenated form, or in the form of a salt or free substance, such as phosphatidylcholine, Phospholipon 90H or dimyristoylphosphatidylglycerol sodium salt, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidic acid, lipophospholipids or a combination thereof. 13. Способ по любому из пп.10-12, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, тетрафункциональный блок-сополимер, полученный последовательным присоединением этиленоксида и пропиленоксида к этилендиамину, алкиларильный полиэфирсульфонат, полиэтиленгликоль, гидроксипропилметилцеллюлозу, додецилсульфат натрия, дезоксихолат натрия, цетилтриметиламмонийбромид или их комбинация. 13. The method according to any one of claims 10-12, wherein the surfactant is an ester of polyoxyethylene sorbitol and a fatty acid, a block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide, a tetrafunctional block copolymer obtained by sequential addition of ethylene oxide and propylene oxide to ethylene diamine, alkylaryl polyethersulfonate, polyethylene glycol, hydroxypropyl methylcellulose, sodium dodecyl sulfate, sodium deoxycholate, cetyltrimethylammonium bromide, or a combination thereof. 14. Способ по любому из пп.10-13, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество присутствует в концентрации, превышающей критическую концентрацию мицеллообразования. 14. The method according to any one of claims 10 to 13, characterized in that the surfactant is present in a concentration in excess of the critical micelle concentration. 15. Способ по любому из пп. 10-14, отличающийся тем, что соединение представляет собой соединение, имеющее биологическое действие, или соединение, используемое в качестве контрастного вещества. 15. The method according to any one of paragraphs. 10-14, characterized in that the compound is a compound having a biological effect, or a compound used as a contrast medium. 16. Способ по любому из пп.10-15, который далее включает составление частиц в композицию. 16. The method according to any one of claims 10 to 15, which further includes composing the particles in the composition.
RU99105851/14A 1996-08-22 1997-03-28 Composites presenting water-insoluble substance microparticles and method of their producing RU2186562C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70148396A 1996-08-22 1996-08-22
US08/701,483 1996-08-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99105851A RU99105851A (en) 2001-02-20
RU2186562C2 true RU2186562C2 (en) 2002-08-10

Family

ID=24817566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99105851/14A RU2186562C2 (en) 1996-08-22 1997-03-28 Composites presenting water-insoluble substance microparticles and method of their producing

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5922355A (en)
EP (1) EP0925061B1 (en)
JP (1) JP2000516244A (en)
KR (1) KR100542816B1 (en)
CN (1) CN1303985C (en)
AT (1) ATE314055T1 (en)
AU (1) AU719085B2 (en)
CA (1) CA2263102C (en)
CZ (1) CZ299790B6 (en)
DE (1) DE69734988T2 (en)
ES (1) ES2252780T3 (en)
HK (1) HK1021140A1 (en)
HU (1) HU226608B1 (en)
IL (1) IL128632A (en)
NO (1) NO325197B1 (en)
NZ (1) NZ333844A (en)
PL (1) PL192560B1 (en)
RO (1) RO120603B1 (en)
RU (1) RU2186562C2 (en)
WO (1) WO1998007414A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2737893C2 (en) * 2015-08-11 2020-12-04 Айсью Медсинз Б.В. Pegylated lipid nanoparticle with a bioactive lipophilic compound

Families Citing this family (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2213638C (en) * 1995-02-24 2004-05-04 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
US6576264B1 (en) * 1995-10-17 2003-06-10 Skyepharma Canada Inc. Insoluble drug delivery
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
US6465016B2 (en) * 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6337092B1 (en) 1998-03-30 2002-01-08 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
ES2257041T3 (en) * 1998-03-30 2006-07-16 Jagotec Ag COMPOSITION AND METHOD FOR PREPARING MICROPARTICLES OF INSOLUBLE SUBSTANCES IN WATER.
DK1079808T3 (en) * 1998-05-29 2004-06-07 Skyepharma Canada Inc Compositions with thermally protected microparticles and process for final vapor sterilization thereof
CA2335472C (en) 1998-06-19 2008-10-28 Rtp Pharma Inc. Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds
US6551613B1 (en) * 1998-09-08 2003-04-22 Alza Corporation Dosage form comprising therapeutic formulation
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
CA2346001C (en) * 1998-10-01 2003-12-30 Elan Pharma International, Limited Controlled release nanoparticulate compositions
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
EP1133281A1 (en) * 1998-11-20 2001-09-19 RTP Pharma Inc. Dispersible phospholipid stabilized microparticles
JP5296954B2 (en) * 1998-11-20 2013-09-25 オバン・エナジー・リミテッド Method for producing a stable suspension of insoluble particulates
US6251886B1 (en) 1998-12-07 2001-06-26 Schering Corporation Methods of using temozolomide in the treatment of cancers
ES2226203T3 (en) 1998-12-23 2005-03-16 Idea Ag IMPROVED FORMULATION FOR NON-INVASIVE TOPICAL APPLICATION.
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
DE19932157A1 (en) * 1999-07-13 2001-01-18 Pharmasol Gmbh Process for the gentle production of ultra-fine microparticles and nanoparticles
US6656504B1 (en) 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
KR100801588B1 (en) * 1999-09-21 2008-02-05 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 Surface Modified Particulate Compositions of Biological Active Substances
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
JP5102423B2 (en) 2000-04-20 2012-12-19 オバン・エナジー・リミテッド Improved treatment of water-insoluble drug particles
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
WO2001085345A1 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Rtp Pharma Inc. Media milling
EP1313451B1 (en) 2000-08-31 2009-03-11 Jagotec AG Milled particles
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
EP1322289B1 (en) * 2000-09-20 2007-07-25 Jagotec AG Spray drying process of compositions containing fenofibrate
CA2423336C (en) * 2000-09-20 2011-03-08 Rtp Pharma Inc. Stabilised fibrate microparticles
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US7998507B2 (en) 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
DE60137362D1 (en) * 2000-11-20 2009-02-26 Elan Pharma Int Ltd NANOPARTICLES CONSISTING OF A MEDICAMENT AND COPOLYMER OF VINYL PYRROLIDONE AND VINYL ACETATE AS SURFACE STABILIZERS
EP1216713A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
US6869617B2 (en) * 2000-12-22 2005-03-22 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US6884436B2 (en) 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
DE60127457T2 (en) * 2001-02-22 2007-11-29 Jagotec Ag FIBRATE STATIN COMBINES WITH REDUCED EFFECT ON THE FOOD RECEIPT
US6984395B2 (en) * 2001-04-11 2006-01-10 Qlt, Inc. Drug delivery system for hydrophobic drugs
JP2004529966A (en) * 2001-05-18 2004-09-30 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド Oxcarbazepine preparation
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US6746635B2 (en) * 2001-08-08 2004-06-08 Brown University Research Foundation Methods for micronization of hydrophobic drugs
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
CA2461349C (en) 2001-09-26 2011-11-29 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US20050227911A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-13 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules
US6878693B2 (en) * 2001-09-28 2005-04-12 Solubest Ltd. Hydrophilic complexes of lipophilic materials and an apparatus and method for their production
US20050233003A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-20 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid
US8663687B2 (en) * 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
CA2462657C (en) 2001-10-30 2011-04-26 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
ES2306785T3 (en) * 2001-11-02 2008-11-16 The Governors Of The University Of Alberta COMPOSITIONS OF MICELAS CONTAINING PEGILATED PHOSPHOLIPIDS AND A PHOTOSENSITIZER.
US7700851B2 (en) * 2001-11-13 2010-04-20 U.S. Smokeless Tobacco Company Tobacco nicotine demethylase genomic clone and uses thereof
GB0127832D0 (en) * 2001-11-20 2002-01-09 Jagotec Ag Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions
SI1458360T1 (en) 2001-12-19 2011-08-31 Novartis Ag Pulmonary delivery of aminoglycosides
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
WO2003066021A2 (en) 2002-02-04 2003-08-14 Elan Pharma International, Ltd. Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser
US20060280761A1 (en) * 2002-03-11 2006-12-14 Health Plus International, Inc. Nanofluidized B-12 composition and process for treating pernicious anemia
US6861066B2 (en) * 2002-03-11 2005-03-01 Health Plus International Inc. Method for the delivery of a biologically active agent
JP4842514B2 (en) * 2002-03-20 2011-12-21 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド Nanoparticle composition of angiogenesis inhibitor
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
WO2003088951A1 (en) * 2002-04-15 2003-10-30 Eiffel Technologies Limited Formulation of fine particles using liquefied or dense gases
US7582284B2 (en) * 2002-04-17 2009-09-01 Nektar Therapeutics Particulate materials
JP4533134B2 (en) * 2002-06-10 2010-09-01 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド Nanoparticulate policosanol formulations and novel policosanol combinations
US6998051B2 (en) * 2002-07-03 2006-02-14 Ferro Corporation Particles from supercritical fluid extraction of emulsion
US20040258757A1 (en) * 2002-07-16 2004-12-23 Elan Pharma International, Ltd. Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
EP1549293A1 (en) * 2002-09-16 2005-07-06 Vasogen Ireland Limited Accelerating recovery from trauma
WO2004032980A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
US6966990B2 (en) 2002-10-11 2005-11-22 Ferro Corporation Composite particles and method for preparing
CN1243538C (en) * 2002-11-21 2006-03-01 武汉利元亨药物技术有限公司 Ursolic acid bean phospholipid nano particle freeze drying powder for ampoule agent and its preparation method
KR101022744B1 (en) * 2002-11-29 2011-03-22 소니 주식회사 Decoder and its method
CA2508441A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Propofol-containing fat emulsions
GB0302673D0 (en) 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US7083748B2 (en) * 2003-02-07 2006-08-01 Ferro Corporation Method and apparatus for continuous particle production using supercritical fluid
US6931888B2 (en) 2003-02-07 2005-08-23 Ferro Corporation Lyophilization method and apparatus for producing particles
JP2004323444A (en) * 2003-04-25 2004-11-18 Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai Freeze-dried microparticle preparation and method for producing the same
US20060008531A1 (en) * 2003-05-08 2006-01-12 Ferro Corporation Method for producing solid-lipid composite drug particles
WO2004105809A1 (en) * 2003-05-22 2004-12-09 Elan Pharma International Ltd. Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation
GB0319797D0 (en) * 2003-08-26 2003-09-24 Leuven K U Res & Dev Particle size reduction of poorly soluble drugs
DK1701698T3 (en) * 2004-01-08 2008-05-05 Wyeth Corp Directly compressible pharmaceutical composition for oral administration of CCI-779
NZ548195A (en) * 2004-01-14 2011-01-28 Gilead Sciences Inc Lipid-based dispersions useful for drug delivery
US20050170063A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-04 Lalit Chordia Production of powder and viscous material
EP1711163A2 (en) * 2004-02-05 2006-10-18 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
US20080287456A1 (en) * 2004-05-28 2008-11-20 Imaginot Pty Ltd Oral Therapeutic Compound Delivery System
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
US20070281007A1 (en) * 2004-08-27 2007-12-06 Jacob Jules S Mucoadhesive Oral Formulations of High Permeability, High Solubility Drugs
WO2006026592A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Spherics, Inc. Oral administration of poorly absorbed drugs, methods and compositions related thereto
US20080171687A1 (en) * 2004-09-16 2008-07-17 Abraxis Bioscience, Inc. Compositions And Methods For The Preparation And Administration Of Poorly Water Soluble Drugs
BRPI0607198A2 (en) * 2005-02-15 2016-11-01 Wyeth Corp composition, use of composition diseases treatment method, and pharmaceutical packaging
ATE454134T1 (en) * 2005-04-13 2010-01-15 Abbott Gmbh & Co Kg METHOD FOR THE GENTLE PRODUCTION OF HIGHLY FINE PARTICLE SUSPENSIONS AND HIGHLY FINE PARTICLES AND THEIR USE
US20060280786A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Rabinow Barrett E Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
WO2007059515A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Baxter International, Inc. Compositions of lipoxygenase inhibitors
AU2006317530B2 (en) 2005-11-28 2011-09-01 Imaginot Pty Ltd Oral therapeutic compound delivery system
US7703698B2 (en) * 2006-09-08 2010-04-27 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic liquid treatment chamber and continuous flow mixing system
US7810743B2 (en) 2006-01-23 2010-10-12 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic liquid delivery device
KR100919731B1 (en) * 2006-05-11 2009-09-29 재단법인서울대학교산학협력재단 Chitosan microsheres for vaccine delivery containing polyether as stabilizer
US8034286B2 (en) * 2006-09-08 2011-10-11 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment system for separating compounds from aqueous effluent
US9283188B2 (en) * 2006-09-08 2016-03-15 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same
US20100068251A1 (en) * 2006-10-10 2010-03-18 Jina Pharmaceuticals, Inc. Aqueous Systems For The Preparation Of Lipid Based Pharmaceutical Compounds; Compositions, Methods, And Uses Thereof
US20090152176A1 (en) * 2006-12-23 2009-06-18 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
US7673516B2 (en) * 2006-12-28 2010-03-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic liquid treatment system
US7712353B2 (en) 2006-12-28 2010-05-11 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic liquid treatment system
PL2425820T3 (en) 2007-02-11 2015-08-31 Map Pharmaceuticals Inc Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile
AU2008215659B2 (en) 2007-02-16 2012-11-01 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising microparticle oily suspension
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US7947184B2 (en) * 2007-07-12 2011-05-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Treatment chamber for separating compounds from aqueous effluent
US7785674B2 (en) * 2007-07-12 2010-08-31 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same
US7998322B2 (en) * 2007-07-12 2011-08-16 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber having electrode properties
US8858892B2 (en) 2007-12-21 2014-10-14 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Liquid treatment system
US8454889B2 (en) 2007-12-21 2013-06-04 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Gas treatment system
US8632613B2 (en) 2007-12-27 2014-01-21 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Process for applying one or more treatment agents to a textile web
US9421504B2 (en) 2007-12-28 2016-08-23 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions
US20090166177A1 (en) 2007-12-28 2009-07-02 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions
US8215822B2 (en) * 2007-12-28 2012-07-10 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for preparing antimicrobial formulations
US8057573B2 (en) 2007-12-28 2011-11-15 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for increasing the shelf life of formulations
US8206024B2 (en) 2007-12-28 2012-06-26 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for particle dispersion into formulations
GB0803969D0 (en) * 2008-03-04 2008-04-09 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improved phospholipid and method for its production
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
GB0818403D0 (en) * 2008-10-08 2008-11-12 Univ Leuven Kath Aqueous electrophoretic deposition
EP2334845A2 (en) * 2008-10-06 2011-06-22 Katholieke Universiteit Leuven K.U. Leuven R&D Functional layers of biomolecules and living cells, and a novel system to produce such
US8685178B2 (en) 2008-12-15 2014-04-01 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Methods of preparing metal-modified silica nanoparticles
US8163388B2 (en) 2008-12-15 2012-04-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Compositions comprising metal-modified silica nanoparticles
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
EP2266546A1 (en) 2009-06-08 2010-12-29 Advancell Advanced in Vitro Cell Technologies,S.A. Process for the preparation of colloidal systems for the delivery of active compounds
IT1398857B1 (en) 2009-06-10 2013-03-21 Univ Padova FOSPHOLIPID POLYMERIC CONJUGATES
FR2949063B1 (en) * 2009-08-11 2011-09-30 Pf Medicament PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A DHA ESTER FOR PARENTERAL ADMINISTRATION
MX337893B (en) * 2009-11-10 2016-03-28 Celgene Corp Nanosuspension of a poorly soluble drug made by microfluidization process.
ES2742263T3 (en) * 2009-12-10 2020-02-13 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical compositions comprising oligopeptides, preferably cilengitide
JP5945224B2 (en) * 2010-04-16 2016-07-05 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 How to mask the flavor of curcumin
AU2011320159B2 (en) 2010-10-29 2016-12-22 Western University Of Health Sciences Ternary mixture formulations
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
BR112013023847B1 (en) 2011-03-18 2021-02-23 Alkermes Pharma Ireland Limited pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters and use thereof
AU2012332894A1 (en) 2011-10-31 2014-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Nano-suspension process
JP6333802B2 (en) 2012-03-19 2018-05-30 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド Pharmaceutical composition comprising benzyl alcohol
ES2764383T3 (en) 2012-03-19 2020-06-03 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions comprising glycerol esters
JP6471089B2 (en) 2012-03-19 2019-02-13 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド Pharmaceutical composition comprising fatty acid ester
US9193685B2 (en) 2012-09-19 2015-11-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US9603756B2 (en) * 2013-11-07 2017-03-28 Unicharm Corporation Composite material for absorbent article, and method for manufacturing thereof
MX2016012041A (en) 2014-03-20 2017-01-19 Alkermes Pharma Ireland Ltd Aripiprazole formulations having increased injection speeds.
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
US20170320862A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of brexpiprazole and intermediates thereof
JP2020503269A (en) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド Oral testosterone undecanoate therapy
CN107875436B (en) * 2017-11-10 2020-02-18 杭州华微医疗科技有限公司 Sodium bicarbonate powder-loaded liquid embolic agent composition and application thereof
CN112423754A (en) 2018-03-05 2021-02-26 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 Aripiprazole administration strategy
CN109091451B (en) * 2018-09-10 2021-08-13 武汉百纳礼康生物制药有限公司 Oil phase liquid crystal gel precursor preparation of hydrophilic medicine and preparation method thereof
EP4056038A1 (en) * 2021-03-10 2022-09-14 Basf Se Microparticles containing active substances

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56152739A (en) * 1980-04-25 1981-11-26 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of microcapsule
US4725442A (en) 1983-06-17 1988-02-16 Haynes Duncan H Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same
US4963367A (en) * 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
DE3421468A1 (en) 1984-06-08 1985-12-19 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim LIPID NANOPELLETS AS A CARRIER SYSTEM FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR PERORAL USE
FR2617047B1 (en) 1987-06-23 1991-05-10 Sanofi Sa TANNING RESISTANT GELATIN COMPOSITION, CAPSULES BASED ON THIS COMPOSITION AND THEIR PHARMACEUTICAL APPLICATION, IN PARTICULAR TO FENOFIBRATE
ES2033086T3 (en) 1988-01-29 1993-03-01 Sankyo Company Limited A PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION.
FR2627696B1 (en) 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie NEW GALENIC FORM OF FENOFIBRATE
CA2013755C (en) * 1989-04-05 1993-11-30 Simon Benita Medicinal emulsions
US5389377A (en) * 1989-12-22 1995-02-14 Molecular Bioquest, Inc. Solid care therapeutic compositions and methods for making same
US5091187A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
DE59310166D1 (en) 1992-05-18 2001-05-31 Ciclomulsion Ag Pharmaceutical preparation containing cyclosporin (s) for intravenous administration and process for its preparation
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
CA2091152C (en) * 1993-03-05 2005-05-03 Kirsten Westesen Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof
US5576016A (en) * 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles
US5639474A (en) 1993-07-01 1997-06-17 Hanmi Pharm. Ind., Ltd. Cyclosporin soft capsule composition
US5364633A (en) * 1994-03-14 1994-11-15 Dow Corning Corporation Silicone vesicles and entrapment
US5603951A (en) 1994-11-09 1997-02-18 Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. Cyclosporin-containing soft capsule compositions
KR0167613B1 (en) 1994-12-28 1999-01-15 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 Cyclosporin-containing soft capsule compositions
US5545628A (en) 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
FR2730231B1 (en) 1995-02-02 1997-04-04 Fournier Sca Lab COMBINATION OF FENOFIBRATE AND VITAMIN E, USE IN THERAPEUTICS
FR2737121B1 (en) 1995-07-27 1997-10-03 Cl Pharma NEW GALENIC FORMULATIONS OF FENOFIBRATE AND THEIR APPLICATIONS
US6576264B1 (en) * 1995-10-17 2003-06-10 Skyepharma Canada Inc. Insoluble drug delivery

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2737893C2 (en) * 2015-08-11 2020-12-04 Айсью Медсинз Б.В. Pegylated lipid nanoparticle with a bioactive lipophilic compound

Also Published As

Publication number Publication date
CZ299790B6 (en) 2008-11-26
CZ59699A3 (en) 1999-06-16
WO1998007414A1 (en) 1998-02-26
HUP9903537A2 (en) 2000-02-28
CN1228021A (en) 1999-09-08
AU2587197A (en) 1998-03-06
RO120603B1 (en) 2006-05-30
CN1303985C (en) 2007-03-14
NO325197B1 (en) 2008-02-18
NO990790L (en) 1999-04-19
AU719085B2 (en) 2000-05-04
EP0925061A1 (en) 1999-06-30
KR100542816B1 (en) 2006-01-11
NZ333844A (en) 2000-10-27
CA2263102A1 (en) 1998-02-26
DE69734988D1 (en) 2006-02-02
HUP9903537A3 (en) 2000-05-29
KR20000035808A (en) 2000-06-26
PL331715A1 (en) 1999-08-02
EP0925061B1 (en) 2005-12-28
JP2000516244A (en) 2000-12-05
CA2263102C (en) 2006-08-15
US5922355A (en) 1999-07-13
PL192560B1 (en) 2006-11-30
ES2252780T3 (en) 2006-05-16
US6228399B1 (en) 2001-05-08
HU226608B1 (en) 2009-04-28
NO990790D0 (en) 1999-02-19
ATE314055T1 (en) 2006-01-15
IL128632A (en) 2003-03-12
DE69734988T2 (en) 2006-09-21
HK1021140A1 (en) 2000-06-02
IL128632A0 (en) 2000-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2186562C2 (en) Composites presenting water-insoluble substance microparticles and method of their producing
EP1067914B1 (en) Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US6337092B1 (en) Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US8206746B2 (en) Microparticles of water-insoluble substances
US4997454A (en) Method for making uniformly-sized particles from insoluble compounds
NO303668B1 (en) Surface-modified drug nanoparticles, processes for their preparation and dispersion containing such particles
CA2206430A1 (en) Sugar base surfactant for nanocrystals
EP1658052A1 (en) Particle size reduction of bioactive compounds
JP2002530320A (en) Method for producing a stable suspension of insoluble particulates
AU743917B2 (en) Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances
MXPA99001691A (en) Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160329