SK288117B6 - Rapidly dispersing solid dry therapeutic dosage form - Google Patents
Rapidly dispersing solid dry therapeutic dosage form Download PDFInfo
- Publication number
- SK288117B6 SK288117B6 SK685-2001A SK6852001A SK288117B6 SK 288117 B6 SK288117 B6 SK 288117B6 SK 6852001 A SK6852001 A SK 6852001A SK 288117 B6 SK288117 B6 SK 288117B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dosage form
- dispersing solid
- particles
- solid dosage
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
It is described a rapidly dispersing solid dry therapeutic dosage form comprised of a water insoluble compound existing as a nanometer or micrometer particulate solid which is surface stabilized by the presence of at least one phospholipid, the particulate solid being dispersed throughout a bulking matrix. When the dosage form is introduced into an aqueous environment the bulking matrix is substantially completely dissolved within less than 2 minutes thereby releasing the water insoluble particulate solid in an unaggregated and/or unagglomerated state.
Description
Oblasť techniky
Predmetný vynález sa týka kompozícií zahrnujúcich vo vode nerozpustné alebo takmer nerozpustné častice liečiva s veľkosťou od približne 0,05 mikrometra do 10 mikrometrov, ktoré majú na svojom povrchu naadsorbované činidlo na modifikáciu povrchu alebo kombináciu takýchto činidiel, pričom aspoň jedným z uvedených činidiel je fosfolipid. Kompozícia podľa predmetného vynálezu zahrnuje jedno alebo viac činidiel vytvárajúcich matricu, ktorých množstvo je dostatočné na to, aby bolo umožnené vymrazenie a následné uvoľnenie častíc liečiva s potiahnutým povrchom pri kontakte usušeného produktu s vodným prostredím. Potiahnuté častice s malým povrchom sa niekedy označujú ako mikrokryštály (pozri patenty Spojených štátov amerických číslo US 5 091 187 a US 5 091 188), mikročastice (pozri zverejnená medzinárodná prihláška číslo WO 98/07414), nanočastice (pozri patenty Spojených štátov amerických číslo US 5 145 684, US 5 302 401 aUS5 145 684).
Predmetný vynález sa ďalej týka spôsobu výroby sušených kompozícií vo vode nerozpustných alebo takmer nerozpustných častíc liečiva, ktoré majú na svojom povrchu naadsorbované činidlo na modifikáciu povrchu alebo kombináciu takýchto činidiel, pričom aspoň jedným z uvedených činidiel je fosfolipid, a jedného alebo viacerých činidiel vytvárajúcich matricu. Množstvo prítomných činidiel na vytvorenie matrice je také, aby postačovalo na následné uvoľnenie častíc liečiva s potiahnutým povrchom pri kontakte usušeného produktu s vodným prostredím. Uvedený spôsob zahrnuje kontaktovanie uvedenej častice potiahnutej fosfolipidom s jedným alebo viacerými uvedenými činidlami na vytváranie matrice po dobu a za takých podmienok, ktoré sú dostatočné na umožnenie vymrazenia uvedených častíc liečiva potiahnutého fosfolipidom.
Doterajší stav techniky
Zlá biodostupnosť vo vode nerozpustných zlúčenín je dlhodobým problémom v oblasti farmácie a diagnostiky. Zatiaľ čo pri zlúčeninách, ktorých rozpustnosť vo vode je väčšia ako 1 hmotnostné percento, sa nepredpokladá, že by sa pri ich použití vyskytli problémy s biodostupnosťou, ktoré by súviseli s rozpustením týchto zlúčenín, a problémy s absorpciou týchto zlúčenín, vykazuje veľa nových chemických zlúčenín rozpustnosť, ktorá je omnoho nižšia ako uvedená hodnota (pozri publikácia Pharmaceutical Dosage Gorms Tablets, vol. 1, strana 13, H. Lieberman Ed., Marcel Dekker, Inc. 1980). Kvôli zlej rozpustnosti vo vode je mnoho veľmi užitočných zlúčenín vyradených z výskumných projektov alebo je formulované inak nežiaducim spôsobom. Veľa takýchto zlúčenín je nestálych vo vodných médiách a niektoré z takýchto zlúčenín je potrebné rozpúšťať v oleji, čo má za následok, že takto vytvorená dávkovacia forma je nepríjemná na užívanie alebo jej parenterálne podávanie je dokonca spojené s bolesťou. Uvedené skutočnosti môžu predstavovať nepohodlie pre pacientov a potenciálne môžu tieto skutočnosti viesť až k zvýšeniu celkových nákladov na liečbu vďaka hospitalizáciám pacienta, ktoré nie sú nevyhnutne nutné. Preto by bolo žiaduce vyvinúť taký farmaceutický prostriedok obsahujúci takéto vo vode nerozpustné zlúčeniny, ktoré by bolo možné podávať najjednoduchším možným spôsobom: rýchlou dispergáciou pevnej dávkovacej formy.
Existuje veľa spôsobov prípravy rýchle sa dispergujúcich pevných dávkovacích foriem. Tradičné prístupy k tomuto problému zahrnujú dispergáciu biologicky aktívnej zložky s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami pomocou zmiešavacích techník a/alebo granulačných techník. Na uľahčenie uvoľňovania liečiva je možné použiť niektoré funkcionalizované pomocné látky, ktoré sú v danej oblasti techniky známe, ako sú napríklad efervescenčné dezintegračné činidlá, ktorých použitie na uvedený účel bolo opísané v patente Spojených štátov amerických číslo US 5 178 878.
Ako spôsob zlepšenia dezintegrácie pevnej dávkovacej formy, a tým uvoľnenia daného liečiva, bolo už skôr použité vymrazovanie, pričom takéto spôsoby boli opísané v patentoch Spojených štátov amerických číslo US 4 371 516, US 4 758 598 a US 5 272 137. Okrem toho boli kvôli podobným účelom použité techniky sušenia rozprašovaním, ako je napríklad spôsob uvedený v patente Spojených štátov amerických číslo US 5 776 491, ktorý opisuje použitie polymémej zložky, rozpúšťacej zložky a kypriaceho činidla ako kompozície vytvárajúcej matricu na uskutočnenie sušenia rozprašovaním. Táto konkrétna matrica sa po pridaní do vodného prostredia veľmi rýchle rozpadá za uvoľnenia daného liečiva. I keď pomocou týchto spôsobov je možné vyrobiť pevné dávkovacie formy s rýchlym uvoľňovaním liečiva, trpia opísané spôsoby mnohými nedostatkami, a to najmä v prípade liečiv, ktoré nie sú rozpustné vo vode alebo sa vo vode rozpúšťajú len veľmi málo. V týchto prípadoch dochádza pred dokončením vymrazovania alebo sušenia rozprašovaním skôr k usadzovaniu suspenzií zlúčenín nerozpustných vo vode, čo vedie ku zhlukovaniu častíc a potenciálne ku vzniku nehomogénnych dávkovacích foriem. Okrem toho pri použití veľkých makromolekúl polysacharidov, ktorých príkladom sú dextrány, ktoré sa používajú ako zložky vytvárajúce matricu, prispievajú tieto veľké molekuly ku spekaniu častíc v rekonštituovaných vymrazených suspenzných lipozómoch (pozri Miyajima, 1997). Z tohto dôvodu stále nie je možné určiť všeobecné pravidlá na vhodný výber a použitie sacharidových činidiel, ktoré vytvárajú matricu. Predpokladá sa, že vhodný výber takýchto činidiel súvisí s fyzikálno2
SK číslo B6 chemickou povahou povrchu konkrétnej častice nerozpustnej vo vode.
Ďalej dochádza pri suspenziách vo vode nerozpustných zlúčenín k nežiaducemu rastu veľkosti častíc, čo je výsledkom procesu Oswaldovho zrenia. Zabránenie tohto procesu je možné dosiahnuť stabilizáciou uvedených mikronizovaných materiálov, ktoré sú suspenzované vo vodnom prostredí, a to pomocou zmesí rôznych farmaceutický prijateľných pomocných látok, ktoré sú odborníkovi v danej oblasti techniky známe. Opis takýchto postupov je možné nájsť napríklad v patentoch Spojených štátov amerických číslo US 5 631 023 a US 5 302 401 a v európskom patente EP 0193208.
Tak napríklad v patente Spojených štátov amerických číslo US 5 631 023 bol opísaný spôsob prípravy rýchle sa rozpustných tabliet (t. j. tabliet, ktorých rozpustnosť trvá 10 sekúnd), ktorý zahrňoval použitie xantámovej gumy, v množstve maximálne 0,05 hmotnostného percenta, ako i suspendačného a flokulačného činidla spolu so želatínou, v ktorej sú dispergované vo vode nerozpustné častice liečiva. Uvedená suspenzia sa vymrazuje vo formách za vzniku pevnej dávkovacej formy.
V patente Spojených štátov amerických číslo US 5 302 401 bol opísaný spôsob zníženia rastu veľkosti častíc počas lyofilizácie. V tomto patente je opísaná kompozícia obsahujúca častice, na ktorých povrchu je naadsorbované činidlo modifikujúce tento povrch spolu s kryoprotektantom, ktorý je prítomný v množstve postačujúcom na vytvorenie kompozície nanočastice-kryoprotektant. Výhodným činidlom na modifikáciu povrchu častíc je v tomto prípade polyvinylpyrolidón a výhodným kryoprotektantom je sacharid, ako je napríklad sacharóza. V uvedenom patente sú tiež opísané spôsoby vytvárania častíc, na ktorých povrchu je naadsorbované činidlo na modifikáciu povrchu, pričom kryoprotektant je zlúčený s týmto činidlom. Uvedený patent konkrétne opisuje použitie 5 percent produktu Danazol spolu s 1,5 percentom polyvinylpyrolidónu (PVP) a kryoprotektanta, ktorý tvorí 2 percentá sacharózy alebo 2 percentá manitolu. Takže i keď sú k dispozícii rôzne kryoprotektanty, ktoré slúžia na ochranu daného aktívneho činidla počas lyofilizácie, pevný produkt, ktorý vzniká postupom podľa uvedeného patentu, sa často len problémovo znovu disperguje vo vodnom médiu.
V európskom patente číslo EP 0193208 je opísaný spôsob lyofilizácie latexových častíc potiahnutých reakčným činidlom kvôli umožneniu rekonštitúcie s vylúčením zhlukovania častíc, pričom je v tomto patente rovnako diskutovaná potreba vpravenia zwitteriónových pufrov, ako je aminokyselina, stabilizačného činidla, ako je polyvinylpyrolidón (PVP) alebo hovädzí albumín, a kryoprotektanta, ako je Dextran T10 alebo iný polysacharid.
Podstata vynálezu
Predmetný vynález je zameraný na zlepšenie dispergovateľnosti mikronizovaných častíc pomocou určitého výberu pomocných látok a spôsobu nevyhnutného na spätné získanie pôvodných častíc. Tomuto prístupu je vlastná schopnosť vytvárať stabilné vodné suspenzie mikrónových alebo submikrónových častíc zlúčenín, ktoré nie sú rozpustné vo vode alebo sú vo vode rozpustné len veľmi málo. Uvedené častice, ktoré je treba použiť pri uskutočnení predmetného vynálezu, je možné pripraviť tak, že zlúčeniny nerozpustné alebo len veľmi málo rozpustné vo vode sa dispergujú vo vodnom médiu za prítomnosti činidla na modifikáciu povrchu alebo za prítomnosti činidiel na modifikáciu povrchu, ktorým je fosfolipid, pričom počas tejto dispergácie dochádza k adsorpcii týchto činidiel na povrch uvedených častíc. Pokiaľ je opísaná suspenzia vystavená záťaži, ktorá je výsledkom spracovania uvedenej suspenzie pomocou rôznych metód známych v danej oblasti techniky, ktorých skupina zahrnuje, bez akéhokoľvek obmedzenia, sonikáciu, mletie, homogenizáciu, mikrofluidizáciu a antirozpúšťadlové a rozpúšťadlové vyzrážanie, dochádza k fragmentácii častíc. Takto vyrobené častice sa označujú ako mikročastice, čím sa v tomto texte rozumejú pevné častice nepravidelného, neguľatého alebo guľatého tvaru, ktorých nominálny priemer je rádovo od nanometrov do mikrometrov, na ktorých je adsorbované činidlo na modifikáciu povrchu, ktorým je fosfolipid.
Podľa predmetného vynálezu sa takto vyrobená suspenzia mikročastíc ďalej zmiešava s jedným alebo viacerými činidlami na vytvorenie matrice, ktoré sú prítomné v množstve, ktoré je dostatočné na umožnenie vymrazovania a následné uvoľnenie častíc liečiva s potiahnutým povrchom pri kontakte vymrazeného produktu s vodným prostredím. Výber uvedených zložiek podľa tohto vynálezu slúži na minimalizáciu sklonu mikročastíc ku zhlukovaniu pri sušení. Takéto zhluky sa len veľmi ťažko znovu dispergujú, čo je spôsobené tým, že ich veľmi veľký povrch zvyšuje stupeň kontaktných miest prístupných na integráciu častice, pričom tieto interakcie vedú k vytvoreniu ireverzibilných kryštálových mriežok.
Kvôli dosiahnutiu maximálneho povrchu častíc, biodostupnosti a splneniu požiadaviek na rozpustnosť, je pri vývoji dávkovacích foriem veľmi častou požiadavkou malá veľkosť častíc liečiva. Pridávanie jedného alebo viacerých vhodných činidiel na vytvorenie matrice slúži pri opísanom postupe na stabilizáciu uvedených častíc liečiva potiahnutých fosfolipidom počas procesu vymrazovania a vo výslednom vymrazenom produkte, a to potlačením sklonu ku zhlukovaniu uvedených častíc alebo k ich rastu.
Predmetný vynález bude podrobnejšie opísaný v nasledujúcich odsekoch.
SK číslo B6
Predmetom tohto vynálezu je rýchle sa dezintegrujúca pevná dávkovacia forma vytvorená zo zlúčenín nerozpustných vo vode, z ktorej sa uvoľňujú pôvodné častice stabilizované jedným alebo viacerými činidlami na modifikáciu povrchu, ktorých skupina zahrnuje fosfolipidy, bez akéhokoľvek obmedzenia na uvedený príklad. Ako príklad výhodných, vo vode nerozpustných liečiv je možné uviesť antimykotiká, imunosupresíva a imunoaktívne činidlá, antivírusové činidlá, antineoplastiká, analgetiká a protizápalové činidlá, antibiotiká, antiepileptiká, anestetiká, hypnotiká, sedatíva, antipsychotiká, neuroleptiká, antidepresíva, anxiolytiká, antikonvulzíva, antagonisty, činidlá blokujúce neuróny, anticholínergiká a cholinomimetiká, antimuskariniká a muskariniká, antiadrenergiká a antiarytmiká, antihypertenzíva, hormóny a nutrienty. Koncentrácia uvedenej vo vode nerozpustnej zložky vo vodnej suspenzii podľa predmetného vynálezu sa môže meniť v rozpätí od 0,1 hmotnostného percenta do 60 hmotnostných percent, výhodne v rozpätí od 5 hmotnostnýcb percent do 30 hmotnostných percent.
Uvedená vo vode nerozpustná zlúčenina sa najprv pripravuje ako vodná suspenzia v prítomnosti činidla na stabilizáciu povrchu, pričom týmto činidlom je fosfolipid. Týmto fosfolipidom môže byť akýkoľvek prírodný alebo syntetický fosfolipid, ktorých skupina zahrnuje fosfatidylcholín, fosfatidyletanolamin, fosfatidylserín, fosfatidylinozitol, fosfatidylglycerol, kyselinu fosfatidovú, lyzofosfolipidy, vajcové alebo sójové fosfolipidy alebo zmes uvedených zlúčenín, bez akéhokoľvek obmedzenia na uvedené príklady. Uvedené fosfolipidy môžu obsahovať soli alebo môžu byť odsolené, môžu byť hydrogenované alebo čiastočne hydrogenované alebo môže ísť o prírodné, semisyntetické alebo syntetické fosfolipidy. Koncentrácia uvedenej fosfolipidovej zložky vo vodnej suspenzii podľa predmetného vynálezu sa môže meniť v rozpätí od 0,1 hmotnostného percenta do 90 hmotnostných percent, výhodne v rozpätí od 0,5 hmotnostného percenta do 50 hmotnostných percent a ešte výhodnejšie v rozpätí od 1 hmotnostného percenta do 20 hmotnostných percent.
Vzniknutá surová suspenzia je primáme určená na distribúciu jedného alebo viacerých povrchovo aktívnych látok v celom objeme vodného média pomocou tradičných zmiešavacích metód zahrnujúcich rozotieranie, extrudovanie, miešanie a/alebo kavitáciu. Uvedená surová suspenzia sa v ďalšom texte označuje výrazom „premix“.
Premix podľa predmetného vynálezu je následne podrobený procesu, ktorý uľahčuje fragmentáciu častíc, pričom týmto procesom môže byť sonikácia, mletie, homogenizácia, mikrofluidizácia a antirozpúšťadlové a rozpúšťadlové vyzrážanie, bez obmedzenia na uvedené príklady. Doba rozomieľania sa môže meniť a je závislá od fyzikálno-chemických vlastností daného liečiva, fyzikálno-chemických vlastností povrchovo aktívnych látok a zvoleného procesu rozomieľania. Napríklad je možné použiť vysokonapäťový homogenizačný proces, pri ktorom je možné použiť napríklad zariadenie APV Gaulin E15, Avestin C50 alebo MFIC Microfluidizer Ml 10EH. Pri tomto procese dochádza ku zmenšovaniu častíc obsiahnutých v uvedenom premixe pri tlaku a teplote, ktoré podstatnou mierou neohrozujú stabilitu daného liečiva a/alebo povrchovo aktívnych látok. Pri uvedenom procese sa vhodne používa pracovný tlak v rozpätí od približne 13,8 megapascalu do 206,8 megapascalu (t. j. v rozpätí od približne 2 000 psi do 30 000 psi), výhodne v rozpätí od približne 34,5 megapascalu do 137,9 megapascalu (t. j. v rozpätí približne 5 000 psi do 20 000 psi), výhodnejšie v rozpätí od približne 68,9 megapascalu do 124,1 megapascalu (t. j. v rozpätí od približne 10 000 psi do 18 000 psi) a pracovná teplota v rozpätí od približne 2 °C do 65 °C, výhodne v rozpätí od 10 °C do 45 °C. Spracovaná kvapalina cirkuluje cez homogenizačnú komoru takým spôsobom, aby bolo zaistené podrobenie celého množstva kvapalnej zmesi samostatnej homogenizácie, čo vedie ku vzniku homogénnej suspenzie mikrónových alebo submikrónových častíc. Následne sa pomocou zariadenia Malvem Mastersizer Microplus, ktoré pracuje na báze difrakcie laserového lúča, stanovuje vážený priemer veľkosti častíc obsiahnutých vo výslednej suspenzii liečiva, ktorého hodnota by mala byť v rozpätí od 0,05 mikrometra do 10 mikrometrov, výhodne v rozpätí od 0,2 mikrometra do 5 mikrometrov.
Uvedená výsledná homogénna suspenzia mikročastíc, ktoré sú stabilizované činidlom na modifikáciu povrchu, sa v ďalšom stupni zmiešava s kypriacim a/alebo uvoľňovacím činidlom (v suchom stave alebo vo forme vodného roztoku), pričom tieto činidlá slúžia na vytvorenie matrice, a po tomto stupni nasleduje sušenie takto vzniknutej zmesi. Uvedené kypriace činidlo alebo činidlo na vytvorenie matrice poskytuje hmotu, do ktorej sú zakotvené alebo zachytené častice liečiva podľa predmetného vynálezu. Uvedené uvoľňovacie činidlo napomáha k dezintegrácii matrice podľa tohto vynálezu pri jej kontakte s vodou. Uvedené kypriace/uvoľňovacie činidlo je vybrané tak, aby vytváralo nosnú matricu, ktorá, po jej vysušení, bude tvoriť rýchle dispergovateľné tablety, z ktorých budú pri rekonštitúcii vo vodnom médiu uvoľňované pôvodné častice daného liečiva. Ako príklad takéhoto činidla na vytvorenie matrice/uvoľňovacieho činidla je možné uviesť (a) sacharidy a polysacharidy, ako je manitol, trehalóza, laktóza, sacharóza, sorbitol, maltóza; (b) zmáčadlá, ako je glycerol, propylénglykol, polyetyléglykol; (c) prírodné alebo syntetické polyméry, ako sú želatína, dextrán, škroby, polyvinylpyrolidón, poloxaméry, akryláty; (d) anorganické prísady, ako je koloidný oxid kremičitý, fosforečnan vápenatý a; (e) polyméry na báze celulózy, ako je mikrokryštalická celulóza, hydroxymetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a rôzne metylcelulózy. Činidlá na vytvorenie matrice je možné do zmesi pridávať pred vytvorením mikronizovaných častíc terapeutického činidla (t. j. farmaceutického prostriedku) podľa tohto vynálezu pred začatím vymrazovania. Koncentrácia uvedených činidiel na vytvorenie matrice vo vod4
SK číslo B6 nej suspenzii podľa predmetného vynálezu sa môže meniť v rozpätí od 0,1 hmotnostného percenta do 90 hmotnostných percent, výhodne v rozpätí od 0,5 hmotnostného percenta do 50 hmotnostných percent a ešte výhodnejšie v rozpätí od 1 hmotnostného percenta do 20 hmotnostných percent.
Uvedená vodná suspenzia, pripravená podľa predmetného vynálezu, môže byť sušená pomocou rôznych metód, ktoré sú v danej oblasti techniky dobre známe. Sušenie rozprašovaním, nanášanie rozprašovaním a vymrazovanie patria medzi najobvyklejšie spôsoby sušenia uvedených suspenzií. Vo všetkých príkladoch uvedených ďalej v tabuľke 1 bolo na sušenie suspenzie použité vymrazovanie, ale táto skutočnosť nie je akýmkoľvek spôsobom obmedzujúca. Výhodným spôsobom vymrazovania je lyofilizácia, ktorá zahrnuje sublimáciu zmrznutej vody z vodného suspenzného média pri zníženom tlaku. Lyofilizácia suspenzie podľa predmetného vynálezu môže byť uskutočnená vo vhodných nádobách, ako sú sklené liekovky, otvorené misky, formy na tvarovanie dávkovacej jednotky, alebo in situ sprejovaním na nosnú matricu. Ako príklad uskutočnenia lyofilizačného procesu je možné uviesť nasledujúci postup: pripravená suspenzia mikročastíc, ktorá obsahuje činidlá na vytvorenie matrice, sa rozdelí do misiek z nehrdzavejúcej ocele, ktoré sa umiestnia na vopred vytemperované poličky, ktorých teplota je udržovaná na 5 °C, a ktoré sa nachádzajú vnútri tlakovej, tesne uzatvorenej komory. Uvedená suspenzia je následne podrobená znižovaniu teploty rýchlosťou 5 °C/minútu až na -50 °C, a to až do okamihu stuhnutia všetkého suspenzného média. Pri tomto postupe sa používajú len mierne teplotné gradienty, pretože dochádza ku stratám energie medzi rôznymi rozhraniami (polička-miska-kvapalina). Všeobecným pravidlom je, že doba zmrazovania vrstvy vodnej suspenzie s hrúbkou 1 centimeter pri teplote -50 °C je v rozpätí od 40 do 90 minút. Rovnako je možné uskutočniť vymrazovanie mimo uvedenú lyofilizačnú komoru, a to (a) zmrazovaním na chladených platniach, napríklad v miskách alebo vo forme malých častíc na bubnovom chladiči; (b) prikvapkávaním do kvapalného dusíka alebo nejakej inej chladiacej kvapaliny; (c) spoločným rozprašovaním s kvapalným oxidom uhličitým (CO2) alebo kvapalným dusíkom; alebo (d) zmrazovaním cirkulujúcim studeným vzduchom.
Pri uskutočňovaní kontinuálneho vymrazovania je nevyhnutné použiť oddelené chladenie. Zariadenie na výrobu malých peliet pomocou prikvapkávania daného roztoku do kvapalného dusíka je komerčne dostupné pod označením proces Cryopel . Priame zmrazovanie vnútri lyofilizačnej komory je výhodné, pokiaľ je so vznikajúcim produktom potrebné manipulovať za aseptických podmienok, čo môže byť prípad výroby injikovateľných sušených dávkovacích foriem.
Takto získaná solidifikovaná suspenzia podľa tohto vynálezu sa udržuje pri uvedenej teplote počas 2 hodín kvôli zaisteniu úplného uskutočnenia všetkých kryštalizačných procesov. Tlak vnútri uvedenej lyofilizačnej komory je znížený na hodnotu približne 666,61 pascala (5 milimetrov Hg) a výhodne na tlak približne 13,3 pascala (0,1 milimetra Hg). K sublimácii zmrznutej vody dochádza zvýšením teploty poličky v lyofilizéri na teplotu v rozpätí od -30 °C do -10 °C a udržovaním teploty uvedeného materiálu na tejto hodnote počas približne 20 hodín až do dokončenia primárneho sušiaceho stupňa. Čas sušenia závisí od mnohých faktorov, z ktorých niektoré sú konštantné a je možné ich približne označiť ako sublimačné teplo ľadu, tepelnú vodivosť zmrznutej suspenzie a koeficient prenosu hmoty. Ostatné faktory, ako je teplota a tlak vnútri uvedenej komory, sa môžu výrazne meniť. Uvedená teplota poličiek môže byť ďalej zvýšená kvôli dosiahnutiu sekundárneho sušenia, čo môže byť v závislosti od konkrétneho zloženia uvedenej vzorky nevyhnutné.
Po uvedení lyofilizačnej komory do stavu, ktorý zodpovedá podmienkam okolia, je z tejto komory izolovaný lyofilizovaný materiál. Takto izolovaný usušený materiál môže byť ďalej podrobený procesu mletia hrubých častíc, ktorý sa uskutočňuje pomocnými látkami, ktorých použitie je nevyhnutné na dokončenie prípravy požadovanej pevnej dávkovacej formy. Skupina týchto pomocných látok môže zahrňovať činidlá uľahčujúce tvorbu tabliet pri lisovaní, klzné činidlá, ktoré sa používajú pri enkapsulácii do pevného želatínového farmaceutického prípravku, alebo dispergačné činidlá, ktoré sa používajú pri výrobe farmaceutických prípravkov vo forme suchého prášku určeného na inhaláciu.
Činidlá na vytvorenie matrice, ktoré sa používajú podľa predmetného vynálezu, sa musia rozpúšťať alebo dispergovať pri styku s vodným prostredím a musia umožňovať uvoľnenie fosfolipidom potiahnutej častice terapeutického činidla podľa tohto vynálezu. Po rekonštitúcii má uvedený produkt podobu suspenzie pred usušením, pričom výhodne táto suspenzia neobsahuje viac ako 20 hmotnostných percent, výhodnejšie neobsahuje viac ako 10 hmotnostných percent a v ideálnom prípade neobsahuje viac ako 1 hmotnostné percento zhluknutých pôvodných častíc, ako vyplýva z výsledkov stanovenia veľkosti častíc a z výsledkov získaných mikroskopickými metódami, ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Celkom neočakávane bolo zistené, že vy mrazené suspenzie vyrobené podľa predmetného vynálezu je možné dlhú dobu skladovať, a to dokonca pri vysokej teplote a vlhkosti bez toho, že by dochádzalo ku strate spätnej dispergovateľnosti tejto suspenzie, ktorá je charakteristickým znakom pri rekonštitúcii uvedenej suspenzie, v ktorej je tak v podstate vylúčené zhlukovanie častíc. Vymrazené suspenzie pripravené z kompozícií podľa neskôr opísaných príkladov 6 až 10 je možné skladovať počas aspoň 60 dní pri teplote miestnosti, čo je známkou možnosti dlhej doby skladovateľnosti, ktorá je zhodná s dobou skladovateľnosti danej dávkovacej formy.
Pevnú dávkovaciu formu vyrobenú podľa predmetného vynálezu je možné označiť ako dávkovaciu formu, ktorej charakteristickým znakom je rýchla dispergovateľnosť. Tento charakteristický znak sa definuje
SK číslo B6 ako čas potrebný na úplnú dezintegráciu vymrazeného pevného produktu podľa predmetného vynálezu pri styku tohto produktu s vodným médiom tak, ako tomu je pri podaní uvedenej dávkovacej formy do in vivo systému. Čas dezintegrácie je možné zmerať pomocou in vitro testu, ako je napríklad meranie času dezintegrácie vo vode pri teplote 37 °C. Pri tomto teste sa bez akéhokoľvek účinného miešania ponorí daná dávkovacia forma do vody a následne je zaznamenaný čas potrebný na v podstate úplnú dispergáciu uvedeného materiálu.
V súvislosti s výrazom „rýchla dispergovateľnosť“ by čas dezintegrácie mal byť kratší ako 30 sekúnd, ešte výhodnejšie by mal byť kratší ako 10 sekúnd.
Rýchlosť rozpúšťania alebo uvoľňovania aktívnej zložky môže rovnako byť ovplyvnená povahou daného liečiva a zložením danej mikročastice, takže táto rýchlosť môže byť vysoká (t. j. 5 až 60 sekúnd) alebo stredná (rádovo 75- percentná dezintegrácia do 15 minút) alebo môže dochádzať k pomalému uvoľňovaniu účinnej látky.
V niektorých prípadoch môže byť na základe vizuálneho mikroskopického pozorovania alebo pomocou snímkou urobených riadkovacím elektrónovým mikroskopom odhalená prítomnosť zhlukov častíc, ale tieto častice sú malé a skladajú sa z pôvodných častíc obsiahnutých v suspenzii pred jej vymrazením. Uvedené zhluky sa ľahko dispergujú pomocou dodania malého množstva energie, ako napríklad pomocou krátkodobej sonikácie alebo fyzickým miešaním, samy osebe predstavujú kľúčový rys predmetného vynálezu, t. j. zabráneniu rastu veľkosti častíc a ireverzibilnému zhlukovaniu a/alebo spekaniu častíc.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predmetný vynález je ilustrovaný na neskôr uvedených príkladoch rýchle sa dispergujúcich pevných dávkovacích foriem, ktorých zloženie je zhrnuté v tabuľke 1. Zloženia uvedené v tejto tabuľke sú vyjadrené v hmotnostných percentách, vztiahnuté na hmotnosť usušeného produktu. Rozumie sa, že uvedené kypriace činidlo je možné do danej suspenzie pridávať pred homogenizačným stupňom alebo pred sušiacim stupňom. Vysvetlivky skratiek použitých v tabuľke 1:
Cya = cyklosporín; E80 = lipoid E80; FEN = fenofibrát; ITR = itrakonazol; MAN = manitol; NaDeox = deoxycholát sodný; P100H = fosfolipon 100H; PVP 17 = polyvinylpyrolidón; SOR = sorbitol; SUC = sacharóza; TRE = trehalóza
Tabuľka 1: Zloženie (v hmotnostných percentách) a vlastnosti pevných liekových foriem podľa jednotlivých príkladov
| Príklad | Fosfolipidy | Ďalšie povrchovo aktívne látky | Aktívna zložka | ||||||
| E80 | P100H | Myrj52 | PVP 17 | NaDeox | Tween80 | CyA | ITR | FEN | |
| 1 | - | - | - | - | - | - | 33 | - | - |
| 2 | - | - | - | - | - | - | 62,5 | - | - |
| 3 | - | - | 4,6 | - | 1,1 | - | 23 | - | - |
| 4 | 23,1 | - | - | - | - | - | - | - | 76,9 |
| 5 | - | 5,6 | - | - | - | 5,6 | - | - | 27,8 |
| 6 | 9,1 | - | - | - | - | - | - | - | 33,3 |
| 7 | 11,1 | - | - | - | - | - | - | 27,8 | - |
| 8 | 15,4 | - | - | - | - | - | - | 38,4 | - |
| 9 | - | 8,4 | 4,2 | - | 1,0 | - | 21,1 | - | - |
| 10 | - | 11,9 | 6,0 | 17,9 | 1,5 | - | 29,9 | - | - |
Tabuľka 1: Zloženie (v hmotnostných percentách) a vlastnosti pevných liekových foriem podľa jednotlivých príkladov - dokončenie
SK číslo B6
| Príklad | Kypriace činidlo | Vlastnosti | |||||
| Typ | Množstvo | Typ | Množstvo | Čas dezintegrácie (sekunda) | Veľkosť častíc pred lyofilizáciou (mikrometer) | Veľkosť častíc po lyofilizácii (mikrometer) | |
| 1 | LAC | 67 | - | - | 5 | 10,6 | 13,3 |
| 2 | PVP | 37,5 | - | - | 5 | 10,2 | 17,4 |
| 3 | MAN | 5,5 | LAC | 46 | 60 | 0,66 | 48,9 |
| 4 | - | - | - | - | >2 minúty | 0,91 | 85,5 |
| 5 | MAN | 61,0 | - | - | 10 | 0,97 | 6,73 |
| 6 | SUC | 45,5 | SOR | 15,1 | 5 | 0,97 | 0,98 |
| 7 | TRE | 33,3 | LAC | 27,8 | 5 | 1,15 | 1,15 |
| 8 | TRE | 46,2 | - | - | 5 | 1,15 | 1,12 |
| 9 | MAN | 23,2 | LAC | 42,1 | 15 | 0,92 | 1,33 |
| 10 | MAN | 32,8 | - | - | 5 | 0,91 | 1,08 |
Zmesi podľa príkladov 1 a 2, ktorých zloženie je uvedené v predchádzajúcej tabuľke, ilustrujú, že z týchto kompozícií boli získané rekonštituovatelné častice ako vyplýva z údajov v tejto tabuľke, bolo s pomerne veľkými časticami (ktorých veľkosť bola približne 10 mikrometrov) spojených málo problémov z hľadiska zhlukovania častíc. Uvedené pomerne veľké častice bolo možné ľahko získať tradičnými spôsobmi rozomieľania častíc. Ale kvôli výhodnému ovplyvneniu biodostupnosti bolo žiaduce, aby častice mali rádovo menšiu veľkosť. Tieto častice boli získané spôsobmi opísanými v patentoch Spojených štátov amerických číslo US 5 091 187 a US 5 091 188, pričom častice získané týmito postupmi boli označené ako mikrokryštály, ďalej bolo možné uvedené častice získať spôsobom opísaným vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 98/07414, pričom častice získané týmto postupom boli označené ako mikročastice, a ďalej bolo možné uvedené častice získať spôsobom opísaným v patentoch Spojených štátov amerických číslo US 5 145 684, US 5 302 401 a US 5 145 684, pričom častice získané týmito spôsobmi boli označené ako nanokryštály. Častice získané z týchto kompozícií vyžadovali zvláštny výber pomocných látok a podmienok ich spracovania, aby bolo možné spätne získať častice obsiahnuté v pôvodnej suspenzii. V príkladoch 3 až 5 bolo ilustrované, že v prípade niektorých mikročasticových zmesí nedochádza k ich rekonštitúcii priaznivým spôsobom, pokiaľ bol pri vymrazovaní použitý tradičný kryoprotektant, ako je laktóza alebo polyvinylpyrolidón. V týchto prípadoch dochádzalo ku vzniku veľkých zhlukov, ktoré zahrňovali zlepené pôvodné častice.
V príkladoch 6 až 10 bolo ilustrované, že ku spätnému získaniu suspenzie pôvodných častíc dochádzalo ľahko a rýchlo po rekonštitúcii príslušného usušeného prášku bez toho, že by bolo potrebné danú zmes akokoľvek intenzívne miešať. V týchto prípadoch bolo potrebné starostlivo voliť kypriace činidlo, ktoré mohlo slúžiť rovnako ako kryoprotektant a zmáčadlo, pričom príkladom takéhoto kypriaceho činidla je trehalóza (príklad 8) a manitol (príklad 10).
V alternatívnom prípade, keď nebolo vhodné použitie jediného kypriaceho činidla na vytvorenie matrice, ako v prípade sacharózy, mohla daná kompozícia zahrňovať zmes kypriacich činidiel vybraných zo skupiny zahrnujúcej farmaceutický prijateľné činidlá, ako je sacharóza, trehalóza, manitol, sorbitol alebo laktóza. Tento typ kompozície predstavujú kompozície podľa príkladov 6, 7 a 9. Profil váženého priemeru rozdelenia veľkosti častíc fenofibrátového prostriedku 6 pred stupňom a po stupni lyofilizácie/rekonštitúcie je zobrazený na obrázku 6, respektíve 7. Uvedený príklad predstavuje ideálny prípad, keď po uskutočnení lyofilizácie a rekonštitúcie nedochádza ku zmenám v rozdelení veľkosti častíc.
Bez väzby na akúkoľvek teóriu je možné odvodzovať, že uvedené zložky zmesi tvoriace kypriace činidlo môžu simultánne slúžiť na inhibíciu zväčšenia veľkosti častíc pri lyofilizácii/rekonštitúcii, a to pomocou jedného alebo viacerých mechanizmov, ktorých skupina zahrnuje kryoprotekciu, zmáčací účinok, dispergovatelnosť a ďalšie.
Uvedené kritériá sú celkom neočakávane považované za dôležité v prípadoch, keď sú uskutočnené pokusy o spätné získanie suspenzie nezhluknutých častíc po rekonštitúcii usušenej dávkovacej formy, ktorá zahrnuje fosfolipid ako jedno z činidiel stabilizujúcich povrch uvedených častíc.
Okrem uvedených kompozícií by farmaceutické prostriedky podľa predmetného vynálezu mali ďalej obsahovať vhodné množstvo pufrovacích solí a činidiel na úpravu pH, ako je hydroxid sodný a/alebo farmaceutický prijateľné kyseliny. Odborníkovi z oblasti chémie fosfolipidov je známe, že pri hodnote pH nižšej ako 4 a vyššej ako 10 podliehajú molekuly fosfolipidu rozsiahlej hydrolýze. Z tohto dôvodu sa pH suspenzie podľa tohto vynálezu obvykle upravuje pred homogenizáciou tak, aby táto hodnota ležala v uvedenom rozpätí. V prípade nutnosti je možné hodnotu pH znovu upraviť pred sušiacim stupňom.
I keď uvedený opis vynálezu a uvedené príklady predstavujú najpraktickejšie a výhodné uskutočnenie
SK číslo B6 tohto vynálezu, je treba mať na zreteli, že predmetný vynález nie je v akomkoľvek ohľade obmedzený len na skôr opísané príklady uskutočnenia tohto vynálezu, ale naopak do rozsahu vynálezu patria tiež rôzne modifikácie a ekvivalentné usporiadania uskutočnené v duchu a rozsahu nasledujúcich patentových nárokov.
Claims (10)
1. Rýchlo sa dispergujúca pevná terapeutická dávková forma zahrnujúca čiastočkovitú pevnú látku, ktorá je nerozpustná vo vode, pričom veľkosť uvedených čiastočiek je rádovo nanometre alebo mikrometre, vyznačujúca sa tým, že uvedená čiastočkovitá pevná látka je povrchovo stabilizovaná jedným činidlom na stabilizáciu povrchu, ktorým je fosfolipid, uvedená čiastočkovitá pevná látka je dispergovaná v celom objeme kypriacej matrice, ktorá zahŕňa uvoľňovacie činidlo, za vzniku zmesi, po ktorej vysušení vzniká terapeutická dávková forma, pri ktorej, ak je vpravená do vodného prostredia, dochádza počas menej než 2 minút ku v podstate úplnej dezintegrácii uvedenej kypríacej/uvoľňovacej matrice, čím dochádza k uvoľneniu uvedenej vo vode nerozpustnej čiastočkovitej pevnej látky v neagregovanom a/alebo neaglomerovanom stave.
2. Rýchlo sa dispergujúca pevná dávkovacia forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená vo vode nerozpustná čiastočkovitá pevná zložka sa skladá z častíc terapeuticky účinnej, vo vode nerozpustnej alebo len veľmi málo rozpustnej zlúčeniny a fosfolipidu, pričom vážený priemer strednej veľkosti častíc uvedenej vo vode nerozpustnej zlúčeniny je 5 mikrometrov alebo menej.
3. Rýchlo sa dispergujúca pevná dávkovacia forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zložka tvoriaca uvedenú kypriacu/uvoľňovaciu matricu je vybraná zo skupiny zahrnujúcej sacharidy, polysacharidy, zmáčadlá, prírodné alebo syntetické polyméry, anorganické prísady a polyméry na báze celulózy.
4. Rýchlo sa dispergujúca pevná dávkovacia forma podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že uvedený sacharid alebo polysacharid je vybraný zo skupiny zahrnujúcej manitol, trehalózu, laktózu, sacharózu, sorbitol, dextrózu, mulodextrózu a maltózu.
5. Rýchlo sa dispergujúca pevná dávkovacia forma podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že uvedené zmáčadlo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej glycerol, propylénglykol a polyetylénglykol.
6. Rýchlo sa dispergujúca pevná dávkovacia forma podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že uvedený prírodný alebo syntetický polymér je vybraný zo skupiny zahrnujúcej želatínu, dextran, škroby, polyvinylpyrolidón, poloxamér a akrylát.
7. Rýchlo sa dispergujúca pevná dávkovacia forma podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že uvedená anorganická prísada je vybraná zo skupiny zahrnujúcej koloidný oxid kremičitý alebo fosforečnan vápenatý.
8. Rýchlo sa dispergujúca pevná dávkovacia forma podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že uvedený polymér na báze celulózy je vybraný zo skupiny zahrnujúcej mikrokryštalickú celulózu, hydroxymetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a metylcelulózu.
9. Rýchlo sa dispergujúca pevná dávkovacia forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená doba dezintegrácie vo vodnom médiu je kratšia než 2 minúty a výhodne kratšia než 60 sekúnd, výhodne kratšia než 30 sekúnd a ešte výhodnejšie kratšia než 10 sekúnd.
10. Rýchlo sa dispergujúca pevná dávkovacia forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ďalej zahŕňa efervescent, spojivo, chuťovú látku, polymému povlakovú vrstvu na vonkajšom povrchu uvedenej dávkovacej formy, farbivo alebo kombináciu uvedených látok.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10920298P | 1998-11-20 | 1998-11-20 | |
| PCT/US1999/027436 WO2000030616A1 (en) | 1998-11-20 | 1999-11-19 | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6852001A3 SK6852001A3 (en) | 2001-12-03 |
| SK288117B6 true SK288117B6 (sk) | 2013-09-03 |
Family
ID=22326353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK685-2001A SK288117B6 (sk) | 1998-11-20 | 1999-11-19 | Rapidly dispersing solid dry therapeutic dosage form |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7939105B2 (sk) |
| EP (1) | EP1133281A1 (sk) |
| JP (2) | JP4809533B2 (sk) |
| KR (1) | KR20010073232A (sk) |
| CN (1) | CN1287769C (sk) |
| AU (1) | AU767154B2 (sk) |
| BG (1) | BG65254B1 (sk) |
| BR (1) | BR9915738A (sk) |
| CA (1) | CA2349203C (sk) |
| CZ (1) | CZ20011739A3 (sk) |
| EE (1) | EE05190B1 (sk) |
| HK (1) | HK1042856B (sk) |
| HU (1) | HUP0105089A3 (sk) |
| ID (1) | ID29270A (sk) |
| IL (2) | IL143197A0 (sk) |
| IS (1) | IS5945A (sk) |
| NO (1) | NO331819B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ511792A (sk) |
| PL (1) | PL201578B1 (sk) |
| RU (1) | RU2233654C2 (sk) |
| SK (1) | SK288117B6 (sk) |
| UA (1) | UA80652C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000030616A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200104069B (sk) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6465016B2 (en) * | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| KR100694667B1 (ko) * | 1999-12-08 | 2007-03-14 | 동아제약주식회사 | 생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제 |
| EP1276465B1 (en) * | 2000-04-20 | 2014-03-12 | Jagotec AG | Improved water-insoluble drug particle process |
| WO2002024169A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Skyepharma Canada Inc. | Spray drying process and compositions of fenofibrate |
| WO2002024193A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Skyepharma Canada Inc. | Stabilised fibrate microparticles |
| US8586094B2 (en) * | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US6663897B2 (en) | 2001-02-06 | 2003-12-16 | Dsm Ip Assets B.V. | Oral itraconazole formulations and methods of making the same |
| US6534088B2 (en) * | 2001-02-22 | 2003-03-18 | Skyepharma Canada Inc. | Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects |
| ATE243028T1 (de) | 2001-07-11 | 2003-07-15 | Applied Pharma Res | Fettlösliche substanzen enthaltende granulate und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB0119480D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Jagotec Ag | Novel compositions |
| BR0212833A (pt) | 2001-09-26 | 2004-10-13 | Baxter Int | Preparação de nanopartìculas de tamanho submìcron através de dispersão e de remoção de solvente ou de fase lìquida |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| DE10244504A1 (de) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Capsulution Nanoscience Ag | Schnellfreisetzende Darreichungsform mit schwerlöslichem Wirkstoff |
| CN1243538C (zh) * | 2002-11-21 | 2006-03-01 | 武汉利元亨药物技术有限公司 | 熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针及制备方法 |
| JP2006511525A (ja) | 2002-12-13 | 2006-04-06 | ヤゴテック アーゲー | ナノ粒子状スピロノラクトン局所製剤 |
| ITRM20040539A1 (it) * | 2004-11-02 | 2005-02-02 | Mavi Sud S R L | Preparati a base di chitina o suoi derivati per uso cosmetico o medico. |
| BRPI0608173A2 (pt) * | 2005-02-24 | 2010-11-09 | Elan Pharma Int Ltd | composição, uso da mesma, e, método de produzir uma composição de docetaxel nanoparticulada ou análogo do mesmo |
| ES2470340T3 (es) | 2005-12-28 | 2014-06-23 | Advanced Bionutrition Corporation | Vehículo de administración para bacterias probi�ticas que comprende una matriz seca de polisac�ridos, sac�ridos y polioles en forma vítrea |
| US20080050450A1 (en) * | 2006-06-26 | 2008-02-28 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use |
| CA2673120C (en) | 2006-12-18 | 2012-08-07 | Advanced Bionutrition Corporation | A dry food product containing live probiotic |
| WO2008135828A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
| US8703204B2 (en) | 2007-05-03 | 2014-04-22 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer |
| WO2008149192A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
| WO2008149230A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate |
| US9724362B2 (en) | 2007-12-06 | 2017-08-08 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| US9233078B2 (en) | 2007-12-06 | 2016-01-12 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer |
| DE102008047910A1 (de) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
| US20100159010A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use |
| EP2381929B1 (en) * | 2008-12-29 | 2015-07-08 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Pharmaceutical composition of lyophilized formulation and preparation method of the same |
| ES2908047T3 (es) | 2009-03-27 | 2022-04-27 | Intervet Int Bv | Vacunas en micropartículas para la vacunación oral o nasal y el refuerzo de animales incluidos los peces |
| RU2411942C2 (ru) | 2009-05-05 | 2011-02-20 | Общество с ограниченной ответственностью "ЭкоБиоФарм" | Фармацевтическая композиция, включающая арбидол в составе фосфолипидных наночастиц |
| NZ597053A (en) | 2009-05-26 | 2014-02-28 | Advanced Bionutrition Corp | Stable dry powder composition comprising biologically active microorganisms and/or bioactive materials and methods of making |
| GB0913255D0 (en) * | 2009-07-30 | 2009-09-02 | Sisaf Ltd | Topical composition |
| KR100980749B1 (ko) | 2009-12-17 | 2010-09-07 | 삼일제약주식회사 | 페노피브레이트-함유 과립 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| EP2529004B1 (en) | 2010-01-28 | 2017-06-07 | Advanced Bionutrition Corporation | Dry glassy composition comprising a bioactive material |
| US9504750B2 (en) | 2010-01-28 | 2016-11-29 | Advanced Bionutrition Corporation | Stabilizing composition for biological materials |
| EP2409683A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-25 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Stable aqueous formulations comprising poorly water soluble active ingredients |
| CN103140145B (zh) | 2010-08-13 | 2014-08-20 | 高级生物营养公司 | 用于生物材料的干的贮存稳定用组合物 |
| PL221351B1 (pl) * | 2012-03-14 | 2016-03-31 | Politechnika Warszawska | Sposób otrzymywania nanocząstek polisacharydowych |
| EP2848243B1 (en) | 2012-05-11 | 2023-07-12 | Activus Pharma Co., Ltd. | Organic compound nanopowder, production method therefor, and suspension |
| CA2878624C (en) * | 2012-08-17 | 2021-03-02 | Smartek International Llc | Preparation of desiccated liposomes for use in compressible delivery systems |
| US20140199439A1 (en) * | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Sunny Delight Beverages Company | Coated calcium particulates for use in beverage products |
| US10525057B2 (en) | 2013-09-24 | 2020-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function |
| GB201402556D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Crystec Ltd | Improvements relating to inhalable particles |
| WO2016009400A2 (en) * | 2014-07-18 | 2016-01-21 | Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. | An improved thermostable spray dried rotavirus vaccine formulation and process thereof |
| CN104096204B (zh) * | 2014-07-23 | 2017-10-13 | 重庆大学 | 小儿肺咳泡腾片及其制备方法 |
| ES2882783T3 (es) | 2014-11-21 | 2021-12-02 | Biohaven Pharm Holding Co Ltd | Formulación sublingual de riluzol |
| CN104906044B (zh) * | 2015-05-22 | 2019-05-07 | 广州蓝亮医药科技有限公司 | 一种癸氧喹酯纳米制剂及其制备方法与应用 |
| CA2994112C (en) | 2015-07-29 | 2023-08-08 | Advanced Bionutrition Corp. | Stable dry probiotic compositions for special dietary uses |
| CN105295063B (zh) * | 2015-10-15 | 2019-01-11 | 安徽山河药用辅料股份有限公司 | 一种表面改性微晶纤维素及其制备方法 |
| IL292302B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-10-01 | Biohaven Pharm Holding Co Ltd | Use of glutamate modulating factors in cancer immunotherapy |
| EP4371554A2 (en) | 2016-12-31 | 2024-05-22 | BioXcel Therapeutics, Inc. | Use of sublingual dexmedetomidine for the treatment of agitation |
| EP3706739A4 (en) | 2017-11-12 | 2021-08-04 | Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. | USE OF RILUZOLE MEDICINAL PRODUCTS TO TREAT ATAXIA |
| CN114983980A (zh) | 2018-06-27 | 2022-09-02 | 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 | 含右美托咪定的膜制剂及其制造方法 |
| BR112022000992A2 (pt) | 2019-07-19 | 2022-06-14 | Arx Llc | Regimes de tratamento de dexmedetomidina não sedantes |
| CN110755392B (zh) * | 2019-11-18 | 2020-09-01 | 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 | 一种利伐沙班片药物组合物及制备方法 |
| CA3183691A1 (en) * | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Ricoh Company, Ltd. | Particle containing lipid nanoparticles and method for producing same |
| CN114886856A (zh) * | 2022-06-09 | 2022-08-12 | 山西辅仁恒峰药业有限公司 | 一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法及应用 |
Family Cites Families (293)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US396255A (en) * | 1889-01-15 | Atmospheric gas-burner | ||
| DE440337C (de) | 1925-09-22 | 1927-01-31 | Zellstoff Und Papierfabrikatio | Herstellung von schwefliger Saeure fuer die Sulfitlaugengewinnung |
| US2803582A (en) | 1956-07-16 | 1957-08-20 | Leonid S Cherney | Local anesthetic composition |
| NL120093C (sk) | 1958-07-24 | |||
| US3137631A (en) | 1959-12-01 | 1964-06-16 | Faberge Inc | Encapsulation in natural products |
| US3216897A (en) | 1961-11-02 | 1965-11-09 | Air Reduction | Injectable anesthetic |
| US3185625A (en) | 1961-11-08 | 1965-05-25 | Brown Ethan Allan | Injectionable substances |
| DE1792410B2 (de) | 1967-09-01 | 1980-03-13 | Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm | Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion |
| US3981984A (en) | 1968-04-01 | 1976-09-21 | Colorcon Incorporated | Color film coating of tablets and the like |
| US3594476A (en) | 1969-05-12 | 1971-07-20 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
| US3937668A (en) | 1970-07-15 | 1976-02-10 | Ilse Zolle | Method for incorporating substances into protein microspheres |
| NL7012832A (sk) | 1970-08-29 | 1972-03-02 | ||
| US3715432A (en) | 1971-01-22 | 1973-02-06 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
| US3794476A (en) | 1972-12-26 | 1974-02-26 | Ppg Industries Inc | Method for thermally tempering glass sheet by liquid quenching |
| GB1413186A (en) | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
| GB1472793A (en) | 1974-03-28 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US4798846A (en) | 1974-03-28 | 1989-01-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions |
| US3965255A (en) | 1974-05-01 | 1976-06-22 | E. E. Eljim Ecology Ltd. | Controlled drug releasing preparations |
| JPS5612114B2 (sk) | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| GB1502774A (en) | 1974-06-25 | 1978-03-01 | Nat Res Dev | Immunological preparations |
| CH588887A5 (sk) | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US4073943A (en) | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
| US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| JPS5186117A (en) | 1975-01-27 | 1976-07-28 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizainoseiho |
| US4006025A (en) * | 1975-06-06 | 1977-02-01 | Polaroid Corporation | Process for dispersing sensitizing dyes |
| JPS5231981A (en) | 1975-08-18 | 1977-03-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Microcapsule preparation method |
| CA1077842A (en) | 1975-10-09 | 1980-05-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albumin medicament carrier system |
| DE2557615C2 (de) | 1975-12-20 | 1985-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue Niclosamid-Suspensionsformulierungen |
| GB1523965A (en) | 1976-03-19 | 1978-09-06 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions containing steroids |
| GB1578776A (en) | 1976-06-10 | 1980-11-12 | Univ Illinois | Hemoglobin liposome and method of making the same |
| US4078052A (en) | 1976-06-30 | 1978-03-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare | Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same |
| GB1548022A (en) | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| US4320121A (en) | 1976-10-12 | 1982-03-16 | Sears Barry D | Method of emulsifying cholesterol, cholesterol esters and triglyceride compounds |
| US4086257A (en) | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
| US4351831A (en) | 1977-11-02 | 1982-09-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Process and composition for treating disorders by administering isoxsurpine and choline |
| US4356167A (en) | 1978-01-27 | 1982-10-26 | Sandoz, Inc. | Liposome drug delivery systems |
| US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4529561A (en) | 1978-03-24 | 1985-07-16 | The Regents Of The University Of California | Method for producing liposomes in selected size range |
| US4186183A (en) | 1978-03-29 | 1980-01-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposome carriers in chemotherapy of leishmaniasis |
| US4298594A (en) | 1978-04-14 | 1981-11-03 | Arthur D. Little, Inc. | Xenobiotic delivery vehicles, method of forming them and method of using them |
| GB2026340B (en) | 1978-07-03 | 1982-12-22 | Ash P | Stabilising microvesicles |
| US4329332A (en) | 1978-07-19 | 1982-05-11 | Patrick Couvreur | Biodegradable submicroscopic particles containing a biologically active substance and compositions containing them |
| US4219548A (en) | 1978-09-01 | 1980-08-26 | The Procter & Gamble Company | Topical anti-inflammatory composition |
| DE2856333C2 (de) | 1978-12-27 | 1983-09-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung |
| US4369182A (en) | 1978-09-27 | 1983-01-18 | A. Nattermann & Cie Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
| IT1111367B (it) | 1978-11-17 | 1986-01-13 | Serono Ist Farm | Processo per la preparazione estemporanea di liposomi e liposomi cosi' ottenuti |
| US4328222A (en) | 1978-11-21 | 1982-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions for parenteral or local administration |
| GR73668B (sk) | 1978-11-21 | 1984-03-28 | Hoffmann La Roche | |
| US4241046A (en) | 1978-11-30 | 1980-12-23 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4421747A (en) | 1978-12-27 | 1983-12-20 | A. Nattermann & Cie. Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
| US4378354A (en) | 1978-12-27 | 1983-03-29 | A. Nattermann & Cie. Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
| US4316884A (en) | 1979-01-25 | 1982-02-23 | Adria Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical formulation |
| DE2914788A1 (de) | 1979-04-11 | 1980-10-16 | Nattermann A & Cie | Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung |
| US4345588A (en) | 1979-04-23 | 1982-08-24 | Northwestern University | Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed |
| JPS6030652B2 (ja) | 1979-05-07 | 1985-07-17 | 株式会社ミドリ十字 | 静脈注射用脂肪乳剤 |
| US4294916A (en) | 1979-05-22 | 1981-10-13 | Ciba-Geigy Ag | Photographic silver halide material containing a dye filter or a dye anti-halation layer |
| US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| JPS562353A (en) | 1979-06-20 | 1981-01-12 | Ricoh Co Ltd | Novel disazo compound and its preparation |
| CA1173360A (en) | 1979-06-22 | 1984-08-28 | Jurg Schrank | Pharmaceutical preparations |
| US4309404A (en) | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US4543370A (en) | 1979-11-29 | 1985-09-24 | Colorcon, Inc. | Dry edible film coating composition, method and coating form |
| DE3003886A1 (de) | 1980-02-02 | 1981-08-13 | Olympia Werke Ag, 2940 Wilhelmshaven | Farbbandkassette fuer eine schreib- o.ae. bueromaschine |
| AR220263A1 (es) | 1980-02-19 | 1980-10-15 | Bago Lab Sa | Procedimiento para obtener una preparacion inyectable de sulfonamida potenciada de baja irritabilidad |
| US4302459A (en) | 1980-03-19 | 1981-11-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposome carriers in leishmaniasis chemotherapy with 8-aminoquinoline derivatives |
| JPS56152739A (en) | 1980-04-25 | 1981-11-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Production of microcapsule |
| US4475919A (en) | 1980-04-28 | 1984-10-09 | Colorcon, Inc. | Colored medicinal tablet, natural color pigment and method for using the pigment in coloring food, drug and cosmetic products |
| JPS609726B2 (ja) | 1980-05-15 | 1985-03-12 | 株式会社 ミドリ十字 | ステロイド製剤 |
| JPS6222729Y2 (sk) | 1980-06-04 | 1987-06-10 | ||
| DK149080C (da) | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
| US4331654A (en) | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
| DE3024416C2 (de) | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
| US4450171A (en) * | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4683256A (en) | 1980-11-06 | 1987-07-28 | Colorcon, Inc. | Dry edible film coating composition, method and coating form |
| ATE12348T1 (de) | 1980-11-10 | 1985-04-15 | Gersonde Klaus Prof Dr | Verfahren zur herstellung von lipid-vesikeln durch ultraschallbehandlung, anwendung des verfahrens und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens. |
| US4394372A (en) | 1980-12-22 | 1983-07-19 | The Procter & Gamble Company | Process for making lipid membrane structures |
| US4432975A (en) * | 1981-04-13 | 1984-02-21 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Process for introducing vitamin B-12 into the bloodstream |
| US4397846A (en) | 1981-05-15 | 1983-08-09 | Murray Weiner | Storage-stable lipid vesicles and method of preparation |
| IE53696B1 (en) | 1981-12-02 | 1989-01-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Solid shaped articles |
| US4448784A (en) * | 1982-04-12 | 1984-05-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof |
| US4485054A (en) | 1982-10-04 | 1984-11-27 | Lipoderm Pharmaceuticals Limited | Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV) |
| AU570021B2 (en) | 1982-11-22 | 1988-03-03 | Novartis Ag | Analogs of mevalolactone |
| US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| US5030453A (en) | 1983-03-24 | 1991-07-09 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles |
| US4515736A (en) | 1983-05-12 | 1985-05-07 | The Regents Of The University Of California | Method for encapsulating materials into liposomes |
| US4622219A (en) | 1983-06-17 | 1986-11-11 | Haynes Duncan H | Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic |
| US4725442A (en) | 1983-06-17 | 1988-02-16 | Haynes Duncan H | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same |
| JPS601122A (ja) | 1983-06-20 | 1985-01-07 | Green Cross Corp:The | ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤 |
| JPS606619A (ja) | 1983-06-27 | 1985-01-14 | Kyowa Chem Ind Co Ltd | 鉄分欠乏症処置剤及びその製法 |
| US4704295A (en) | 1983-09-19 | 1987-11-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4492720A (en) | 1983-11-15 | 1985-01-08 | Benjamin Mosier | Method of preparing microspheres for intravascular delivery |
| US4532089A (en) | 1984-01-14 | 1985-07-30 | Northwestern University | Method of preparing giant size liposomes |
| JPS60174726A (ja) | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 注射用医薬組成物 |
| US4610868A (en) | 1984-03-20 | 1986-09-09 | The Liposome Company, Inc. | Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems |
| JPS60208910A (ja) | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
| US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| DE3421468A1 (de) | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
| US4643894A (en) * | 1984-07-24 | 1987-02-17 | Colorcon, Inc. | Maltodextrin coating |
| US4828841A (en) * | 1984-07-24 | 1989-05-09 | Colorcon, Inc. | Maltodextrin coating |
| JPS6176414A (ja) | 1984-09-21 | 1986-04-18 | Shionogi & Co Ltd | リポソーム製剤の製法 |
| US4761288A (en) | 1984-09-24 | 1988-08-02 | Mezei Associates Limited | Multiphase liposomal drug delivery system |
| JPS61174940A (ja) | 1985-01-29 | 1986-08-06 | Oogawara Kakoki Kk | ワックス類コーテイング単核状マイクロカプセルおよびその製造方法 |
| US4727077A (en) * | 1985-02-20 | 1988-02-23 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them |
| US4693912A (en) | 1985-02-28 | 1987-09-15 | Technicon Instruments Corporation | Lyophilization of reagent-coated particles |
| JPH0688911B2 (ja) | 1985-06-06 | 1994-11-09 | 国立予防衛生研究所長 | インフルエンザワクチン及びその製造方法 |
| JPS6222729A (ja) * | 1985-07-23 | 1987-01-30 | Kao Corp | 易崩壊性錠剤 |
| US4766046A (en) | 1985-09-27 | 1988-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Stabilized liposome/amphotericin composition and method |
| JPH0617309B2 (ja) | 1985-11-29 | 1994-03-09 | 株式会社ビタミン研究所 | アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤 |
| US4803070A (en) | 1986-04-15 | 1989-02-07 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological emulsion adjuvants for polysaccharide vaccines |
| US4806352A (en) | 1986-04-15 | 1989-02-21 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological lipid emulsion adjuvant |
| US4806350A (en) | 1986-04-18 | 1989-02-21 | Norden Laboratories, Inc. | Vaccine formulation |
| US4802924A (en) * | 1986-06-19 | 1989-02-07 | Colorcon, Inc. | Coatings based on polydextrose for aqueous film coating of pharmaceutical food and confectionary products |
| US4940727A (en) * | 1986-06-23 | 1990-07-10 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5116870A (en) * | 1986-06-23 | 1992-05-26 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
| DE3623376A1 (de) | 1986-07-11 | 1988-01-21 | Behringwerke Ag | Pharmazeutische formulierung und verfahren zu deren herstellung |
| FR2602423B1 (fr) | 1986-08-08 | 1989-05-05 | Ethypharm Sa | Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede |
| US4776991A (en) | 1986-08-29 | 1988-10-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin |
| CA1338736C (fr) | 1986-12-05 | 1996-11-26 | Roger Baurain | Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation |
| US5320906A (en) | 1986-12-15 | 1994-06-14 | Vestar, Inc. | Delivery vehicles with amphiphile-associated active ingredient |
| DK175531B1 (da) | 1986-12-15 | 2004-11-22 | Nexstar Pharmaceuticals Inc | Leveringsvehikel med amphiphil-associeret aktiv bestanddel |
| US5179079A (en) | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
| US4839111A (en) | 1987-02-02 | 1989-06-13 | The University Of Tennessee Research Corporation | Preparation of solid core liposomes |
| US5154930A (en) | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
| US5091378A (en) * | 1987-05-22 | 1992-02-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method |
| US5017716A (en) * | 1987-05-22 | 1991-05-21 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorous-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method |
| US4904646A (en) * | 1987-05-22 | 1990-02-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors |
| FR2617047B1 (fr) | 1987-06-23 | 1991-05-10 | Sanofi Sa | Composition de gelatine resistant au tannage, capsules a base de cette composition et leur application pharmaceutique, notamment au fenofibrate |
| CA1336714C (en) | 1987-08-20 | 1995-08-15 | Yoshihiro Fujikawa | Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4997837A (en) * | 1987-09-08 | 1991-03-05 | Warner-Lambert Company | 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4929620A (en) * | 1987-12-10 | 1990-05-29 | Warner-Lambert Company | 5-pyrimidinyl-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid compounds useful as inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4900754A (en) * | 1987-12-21 | 1990-02-13 | Rorer Pharmaceutical Corp. | HMG-COA reductase inhibitors |
| US4939143A (en) | 1987-12-21 | 1990-07-03 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5001128A (en) * | 1987-12-21 | 1991-03-19 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | HMG-COA reductase inhibitors |
| US4994494A (en) * | 1987-12-21 | 1991-02-19 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | HMG-COA reductase inhibitors |
| US5001144A (en) * | 1987-12-21 | 1991-03-19 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5360593A (en) | 1987-12-29 | 1994-11-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Heat sterilization of labile antibiotics |
| CA1326995C (en) | 1988-01-29 | 1994-02-15 | Kozo Kurihara | Cyclosporin compositions |
| US4946864A (en) | 1988-02-01 | 1990-08-07 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| FR2627696B1 (fr) | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| EP0331250B1 (en) | 1988-03-02 | 1994-04-13 | Merck & Co. Inc. | Antihypercholesterolemic agents |
| US5021453A (en) | 1988-03-02 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4920109A (en) * | 1988-04-18 | 1990-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antifungal compositions and method of controlling mycotic infections |
| US5006362A (en) | 1988-05-09 | 1991-04-09 | Berwind Pharmaceutical Services, Inc. | Branding pharmaceutical dosage forms, food and confectionery products with aqueous ingestible inks |
| US5744477A (en) | 1988-05-10 | 1998-04-28 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Method for treatment of obesity using prolactin modulators and diet |
| US5166171A (en) | 1988-05-13 | 1992-11-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and 6-thiphenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives, salts and esters, and in treating hypercholesterolemia |
| US5217707A (en) | 1988-06-16 | 1993-06-08 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof |
| US4897402A (en) * | 1988-06-29 | 1990-01-30 | Merck & Co., Inc. | 5-oxa, 5-thia, 5-aza HmG-CoA reductase inhibitors |
| US4963538A (en) | 1988-06-29 | 1990-10-16 | Merck & Co., Inc. | 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors |
| IT1226726B (it) | 1988-07-29 | 1991-02-05 | Zambon Spa | Composti attivi come inibitori della biosintesi del colesterolo. |
| US5196440A (en) * | 1988-07-29 | 1993-03-23 | Zambon Group S.P.A. | Compounds active as inhibitors of the cholesterol biosynthesis |
| US5342625A (en) | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| DE3832570A1 (de) * | 1988-09-24 | 1990-03-29 | Hoechst Ag | 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte |
| GB8822857D0 (en) | 1988-09-29 | 1988-11-02 | Patralan Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US4957940A (en) | 1988-12-21 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4906657A (en) * | 1988-12-21 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4950675A (en) | 1988-12-21 | 1990-08-21 | Warner-Lambert Company | Pyridine di-mevalono-lactones as inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| DE3903056A1 (de) | 1989-02-02 | 1990-08-09 | Braun Melsungen Ag | Fettemulsion zur intraperitonealen applikation, ihre herstellung und anwendung |
| DE3903057A1 (de) | 1989-02-02 | 1990-08-09 | Braun Melsungen Ag | Fettemulsion zur endotrachealen applikation, ihre herstellung und anwendung |
| US4923861A (en) * | 1989-02-07 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 6-(2-(2-(Substituted amino)-3-quinolinyl) ethenyl and ethyl) tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US5130306A (en) | 1989-03-13 | 1992-07-14 | Merck & Co., Inc. | 5-Oxygenated HMG-COA reductase inhibitors |
| US5132312A (en) | 1989-03-27 | 1992-07-21 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| AU614465B2 (en) | 1989-04-05 | 1991-08-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
| US4970231A (en) | 1989-06-09 | 1990-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5102911A (en) * | 1989-06-09 | 1992-04-07 | Merck & Co, Inc. | 4-Substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US4992429A (en) * | 1989-08-24 | 1991-02-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Novel HMG-COA reductase inhibitors |
| US5098931A (en) * | 1989-08-31 | 1992-03-24 | Merck & Co., Inc. | 7-substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| FR2651680B1 (fr) | 1989-09-14 | 1991-12-27 | Medgenix Group Sa | Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques. |
| US5178878A (en) | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
| US4946860A (en) | 1989-11-03 | 1990-08-07 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Benzothiopyranyl derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| JP2785981B2 (ja) | 1989-11-20 | 1998-08-13 | 株式会社資生堂 | 乳化組成物 |
| IT1237793B (it) * | 1989-12-21 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi |
| US5389377A (en) | 1989-12-22 | 1995-02-14 | Molecular Bioquest, Inc. | Solid care therapeutic compositions and methods for making same |
| US5025000A (en) | 1990-03-02 | 1991-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds |
| IT1241088B (it) * | 1990-03-27 | 1993-12-29 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina,prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche |
| DE69121098T2 (de) | 1990-04-04 | 1997-01-23 | Berwind Pharma Service | Wässrige filmbildende überzugszusammensetzungen aus maltodextrin und zellulosederivaten |
| US5091188A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5091187A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5246707A (en) | 1990-04-26 | 1993-09-21 | Haynes Duncan H | Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes |
| CA2039763A1 (en) | 1990-04-30 | 1991-10-31 | Henry Y. Pan | Combination of pravastatin and a fibric acid derivative, and method for treating dyslipidemia using such combination |
| US5298497A (en) | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
| US5622985A (en) * | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
| CA2048395A1 (en) | 1990-08-23 | 1992-02-24 | Henry Y. Pan | Method for preventing onset of or treating type iii hyperlipoproteinemia employing pravastatin |
| US5112857A (en) * | 1990-09-04 | 1992-05-12 | Merck & Co., Inc. | Hmg-coa reductase inhibitor metabolites |
| HU211580A9 (hu) | 1990-11-27 | 1995-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Megnövelt stabilitású, szövetkárosító hatás nélküli piroxikam-oldatok Az átmeneti oltalom az 1., 2., 5. és 6. igénypontokra vonatkozik. |
| HU205550B (en) | 1990-11-27 | 1992-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pyroxycam solution of increased stability, free from effects damaging tussues |
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5552160A (en) | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
| US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| US5182298A (en) * | 1991-03-18 | 1993-01-26 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering agents |
| MX9201782A (es) | 1991-04-19 | 1992-10-01 | Sandoz Ag | Particulas de sustancias biologicamente activas, sustancialmente insolubles en agua, proceso para su produccion y composicion farmaceutica que las contiene. |
| US5256689A (en) | 1991-05-10 | 1993-10-26 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5135935A (en) | 1991-05-17 | 1992-08-04 | Merck & Co., Inc. | Squalene synthetase inhibitors |
| US5250435A (en) | 1991-06-04 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Mutant strains of Aspergillus terreus for producing 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexa-hydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-hydroxy-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid),I) |
| US5202327A (en) * | 1991-07-10 | 1993-04-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors |
| DE4131562A1 (de) | 1991-09-18 | 1993-03-25 | Medac Klinische Spezialpraep | Arzneistofftraeger aus festen lipidteilchen-feste lipidnanosphaeren (sln) |
| DE4140192C2 (de) | 1991-12-05 | 1996-02-29 | Alfatec Pharma Gmbh | Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen |
| HU9203780D0 (en) | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
| JP3059559B2 (ja) | 1991-12-17 | 2000-07-04 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | 殺虫性グアニジン誘導体 |
| US5260332A (en) | 1992-02-07 | 1993-11-09 | Merci & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5262435A (en) | 1992-02-10 | 1993-11-16 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5272137A (en) | 1992-02-14 | 1993-12-21 | Mcneil-Pfc, Inc. | Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives |
| US5286895A (en) * | 1992-02-19 | 1994-02-15 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5302604A (en) * | 1992-03-09 | 1994-04-12 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds produced by directed biosynthesis |
| DE59310166D1 (de) | 1992-05-18 | 2001-05-31 | Ciclomulsion Ag | Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5369125A (en) | 1992-07-17 | 1994-11-29 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering agents |
| US5283256A (en) * | 1992-07-22 | 1994-02-01 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering agents |
| US5317031A (en) | 1992-10-19 | 1994-05-31 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5346702A (en) | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
| US5298262A (en) | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5302401A (en) | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
| US5340564A (en) | 1992-12-10 | 1994-08-23 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability |
| US5336507A (en) | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
| US5352459A (en) | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5326552A (en) | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
| CA2091152C (en) | 1993-03-05 | 2005-05-03 | Kirsten Westesen | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof |
| US5785976A (en) | 1993-03-05 | 1998-07-28 | Pharmacia & Upjohn Ab | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof |
| US5576016A (en) | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| US5639474A (en) | 1993-07-01 | 1997-06-17 | Hanmi Pharm. Ind., Ltd. | Cyclosporin soft capsule composition |
| AU691195B2 (en) * | 1993-07-09 | 1998-05-14 | R.P. Scherer Corporation | Method for making freeze dried drug dosage forms |
| DE4323636A1 (de) | 1993-07-15 | 1995-01-19 | Hoechst Ag | Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5565215A (en) | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
| DE4329446A1 (de) | 1993-09-01 | 1995-03-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von feinteiligen Farb- oder Wirkstoffzubereitungen |
| JPH09504293A (ja) * | 1993-10-28 | 1997-04-28 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | マグネシウムアルミニウムシリケート及び複数の活性成分を含有した速溶解性剤形 |
| US5567592A (en) | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
| US5635210A (en) | 1994-02-03 | 1997-06-03 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Method of making a rapidly dissolving tablet |
| EP0746318A1 (en) | 1994-02-25 | 1996-12-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Injectable emulsions containing antifungal triazole derivatives |
| US5364633A (en) | 1994-03-14 | 1994-11-15 | Dow Corning Corporation | Silicone vesicles and entrapment |
| GB9405304D0 (en) | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| ATE219688T1 (de) | 1994-03-28 | 2002-07-15 | Nycomed Imaging As | Liposomen enthaltend ein röntgen- oder ultraschallkontrastmittel |
| GB9409778D0 (en) | 1994-05-16 | 1994-07-06 | Dumex Ltd As | Compositions |
| FR2722984B1 (fr) | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees |
| GB9421836D0 (en) * | 1994-10-28 | 1994-12-14 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms of hydrophobic substances |
| US5858398A (en) | 1994-11-03 | 1999-01-12 | Isomed Inc. | Microparticular pharmaceutical compositions |
| US5603951A (en) | 1994-11-09 | 1997-02-18 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
| DE4440337A1 (de) | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| US5660854A (en) | 1994-11-28 | 1997-08-26 | Haynes; Duncan H | Drug releasing surgical implant or dressing material |
| KR0167613B1 (ko) | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
| US5545628A (en) | 1995-01-10 | 1996-08-13 | Galephar P.R. Inc. | Pharmaceutical composition containing fenofibrate |
| US5569448A (en) | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
| FR2730231B1 (fr) | 1995-02-02 | 1997-04-04 | Fournier Sca Lab | Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique |
| US5571536A (en) | 1995-02-06 | 1996-11-05 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
| US5560931A (en) | 1995-02-14 | 1996-10-01 | Nawosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
| US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
| SI9500173B (sl) * | 1995-05-19 | 2002-02-28 | Lek, | Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo |
| US5716928A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
| FR2737121B1 (fr) | 1995-07-27 | 1997-10-03 | Cl Pharma | Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications |
| US5827822A (en) | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5834025A (en) | 1995-09-29 | 1998-11-10 | Nanosystems L.L.C. | Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions |
| CZ288631B6 (cs) | 1996-01-18 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
| US5686133A (en) | 1996-01-31 | 1997-11-11 | Port Systems, L.L.C. | Water soluble pharmaceutical coating and method for producing coated pharmaceuticals |
| DE19608750A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Durachemie Gmbh & Co Kg | Verfahren zur Herstellung von Fenofibrat-Präparaten |
| WO1997033571A1 (fr) * | 1996-03-14 | 1997-09-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparation d'ecadotril a microdispersion et liberation rapides |
| US5637625A (en) | 1996-03-19 | 1997-06-10 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Propofol microdroplet formulations |
| US5660858A (en) | 1996-04-03 | 1997-08-26 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporin emulsions |
| AU2636797A (en) * | 1996-04-16 | 1997-11-07 | Novartis Consumer Health S.A. | Fast disintegrating oral dosage form |
| DK0807431T3 (da) | 1996-05-14 | 2004-07-26 | Dsm Ip Assets Bv | Fremgangsmåde til fremstilling af carotenoidpræparater |
| US7255877B2 (en) | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| DE69734988T2 (de) * | 1996-08-22 | 2006-09-21 | Jagotec Ag | Zubereitungen enthaltend mikropartikel von wasserunlöslichen stoffen und verfahren zu deren herstellung |
| US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| US5891469A (en) | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| US5807580A (en) * | 1996-10-30 | 1998-09-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film coated tablet compositions having enhanced disintegration characteristics |
| US5919776A (en) | 1996-12-20 | 1999-07-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity |
| FR2758459B1 (fr) | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| US6045829A (en) | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
| US5976577A (en) * | 1997-07-11 | 1999-11-02 | Rp Scherer Corporation | Process for preparing fast dispersing solid oral dosage form |
| US6180660B1 (en) | 1997-08-26 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering therapy |
| CA2214895C (en) | 1997-09-19 | 1999-04-20 | Bernard Charles Sherman | Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate |
| US6027747A (en) * | 1997-11-11 | 2000-02-22 | Terracol; Didier | Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions |
| US5891845A (en) | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures |
| US6063762A (en) | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| WO1999032092A1 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Smithkline Beecham Corporation | Process for manufacturing bite-dispersion tablets |
| US6086376A (en) | 1998-01-30 | 2000-07-11 | Rtp Pharma Inc. | Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant |
| FR2776191B1 (fr) | 1998-03-23 | 2002-05-31 | Theramex | Composition hormonale topique a effet systemique |
| WO1999049846A2 (en) | 1998-03-30 | 1999-10-07 | Rtp Pharma Inc. | Compositions containing microparticles of water-insoluble substances and method for their preparation |
| US6337092B1 (en) | 1998-03-30 | 2002-01-08 | Rtp Pharma Inc. | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
| JP2002516267A (ja) * | 1998-05-29 | 2002-06-04 | アールティーピー・ファーマ・インコーポレーテッド | 熱的に保護された微粒子組成物及びその最終蒸気滅菌 |
| US8293277B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
| US6375986B1 (en) | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
| US6180138B1 (en) * | 1999-01-29 | 2001-01-30 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6270806B1 (en) | 1999-03-03 | 2001-08-07 | Elan Pharma International Limited | Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions |
| US6267989B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
| US6057289A (en) | 1999-04-30 | 2000-05-02 | Pharmasolutions, Inc. | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system |
| US6982281B1 (en) | 2000-11-17 | 2006-01-03 | Lipocine Inc | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| EP1276465B1 (en) | 2000-04-20 | 2014-03-12 | Jagotec AG | Improved water-insoluble drug particle process |
| ES2303527T3 (es) | 2000-05-10 | 2008-08-16 | Jagotec Ag | Procedimiento de molienda. |
| US6368628B1 (en) | 2000-05-26 | 2002-04-09 | Pharma Pass Llc | Sustained release pharmaceutical composition free of food effect |
| WO2002024169A1 (en) | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Skyepharma Canada Inc. | Spray drying process and compositions of fenofibrate |
| FR2819720B1 (fr) | 2001-01-22 | 2004-03-12 | Fournier Lab Sa | Nouveaux comprimes de fenofibrate |
| US6534088B2 (en) | 2001-02-22 | 2003-03-18 | Skyepharma Canada Inc. | Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects |
-
1999
- 1999-11-19 KR KR1020017006364A patent/KR20010073232A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-11-19 EE EEP200100269A patent/EE05190B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 ID IDW00200101323A patent/ID29270A/id unknown
- 1999-11-19 IL IL14319799A patent/IL143197A0/xx unknown
- 1999-11-19 NZ NZ511792A patent/NZ511792A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 SK SK685-2001A patent/SK288117B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 AU AU17375/00A patent/AU767154B2/en not_active Ceased
- 1999-11-19 CA CA2349203A patent/CA2349203C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 EP EP99960498A patent/EP1133281A1/en not_active Withdrawn
- 1999-11-19 HU HU0105089A patent/HUP0105089A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1999-11-19 PL PL348868A patent/PL201578B1/pl unknown
- 1999-11-19 JP JP2000583500A patent/JP4809533B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 WO PCT/US1999/027436 patent/WO2000030616A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-19 BR BR9915738-1A patent/BR9915738A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-19 CZ CZ20011739A patent/CZ20011739A3/cs unknown
- 1999-11-19 US US09/443,863 patent/US7939105B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 RU RU2001116719/15A patent/RU2233654C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 CN CNB998156450A patent/CN1287769C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-17 IL IL143197A patent/IL143197A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 IS IS5945A patent/IS5945A/is unknown
- 2001-05-18 NO NO20012467A patent/NO331819B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 ZA ZA200104069A patent/ZA200104069B/en unknown
- 2001-06-07 BG BG105573A patent/BG65254B1/bg unknown
-
2002
- 2002-06-25 HK HK02104730.5A patent/HK1042856B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-23 US US10/443,772 patent/US7939106B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-19 UA UAA200609196A patent/UA80652C2/uk unknown
-
2011
- 2011-03-02 JP JP2011044696A patent/JP2011137031A/ja active Pending
- 2011-05-10 US US13/104,094 patent/US20110244032A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK288117B6 (sk) | Rapidly dispersing solid dry therapeutic dosage form | |
| US6337092B1 (en) | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances | |
| AU761205B2 (en) | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances | |
| AU2003226021B2 (en) | Drug microparticles | |
| EP1079808B1 (en) | Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof | |
| JP2003531162A (ja) | 改善された水不溶性薬剤粒子の処理 | |
| AU2049199A (en) | Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters | |
| PL192560B1 (pl) | Sposób zmniejszania wielkości mikrocząstek i kompozycja zawierająca mikrocząstki | |
| ES2286655T3 (es) | Reduccion del tamaño de particulas de compuestos bioactivos. | |
| MXPA01004991A (en) | Dispersible phospholipid stabilized microparticles | |
| AU743917B2 (en) | Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20151119 |