RU2172183C2 - Cyclosporin compositions for oral use - Google Patents

Cyclosporin compositions for oral use Download PDF

Info

Publication number
RU2172183C2
RU2172183C2 RU97107086/14A RU97107086A RU2172183C2 RU 2172183 C2 RU2172183 C2 RU 2172183C2 RU 97107086/14 A RU97107086/14 A RU 97107086/14A RU 97107086 A RU97107086 A RU 97107086A RU 2172183 C2 RU2172183 C2 RU 2172183C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyclosporin
composition
carbon atoms
solvent
group
Prior art date
Application number
RU97107086/14A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU97107086A (en
Inventor
Му Дж. ЧО (US)
Му Дж. Чо
Ральф Е. ЛЕВИ (US)
Ральф Е. Леви
Филипп Дж. ПАЛЕТТИ (US)
Филипп Дж. Палетти
Роберт ФЛОК'Х (FR)
Роберт Флок'Х
Кристиан МЕРЛЕ (FR)
Кристиан Мерле
Original Assignee
Сангстат Медикал Корпорейшн
Юниверсити оф Норт Каролина ат Чепел Хилл
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/519,689 external-priority patent/US5834017A/en
Priority claimed from US08/620,021 external-priority patent/US5766629A/en
Application filed by Сангстат Медикал Корпорейшн, Юниверсити оф Норт Каролина ат Чепел Хилл filed Critical Сангстат Медикал Корпорейшн
Publication of RU97107086A publication Critical patent/RU97107086A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2172183C2 publication Critical patent/RU2172183C2/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F1/00—Treatment of water, waste water, or sewage
    • C02F1/50—Treatment of water, waste water, or sewage by addition or application of a germicide or by oligodynamic treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F2103/00—Nature of the water, waste water, sewage or sludge to be treated
    • C02F2103/42—Nature of the water, waste water, sewage or sludge to be treated from bathing facilities, e.g. swimming pools
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F2201/00—Apparatus for treatment of water, waste water or sewage
    • C02F2201/008—Mobile apparatus and plants, e.g. mounted on a vehicle
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F2301/00—General aspects of water treatment
    • C02F2301/04—Flow arrangements
    • C02F2301/046—Recirculation with an external loop

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy, antibiotics. SUBSTANCE: invention proposes cyclosporin composition containing cyclosporin, alkanol solvent with from 2 to 3 carbon atoms and nonionic polyoxyalkylene surface-active substance. Indicated surface-active substance is taken among the group including polyoxyethylene alcohols and fatty acid complex monoesters of ethoxylated polyols with from 4 to 6 carbon atoms. Cyclosporin A is used preferably in concentration from 50 to 150 mg/ml, ethanol or propylene glycol is used as an alkanol solvent in concentration from 5 to 75% (vol./vol.) of indicated composition and ethoxylated sorbitan complex monoester in concentration from 10 to 50% (vol./vol.) of indicated composition. Oral cyclosporin composition is made as a solid capsule. Invention describes also an aqueous dispersion of cyclosporin nanoparticles for administration in patient. At least 50 weight % of cyclosporin in dispersion presents as particles of size less 1 mcm. New cyclosporin compositions exhibit high biological value and can be used as solid capsules or nanoparticles. Compositions are stable in broad range of temperatures being without crystallization of cyclosporin as an active agent. EFFECT: improved properties of composition. 19 cl, 6 dwg, 1 ex

Description

Областью изобретения являются оральные циклоспориновые составы
Несмотря на попытки избежать отторжение трансплантатов, основанное на соответствии типов тканей "хозяин-донор", иммуносупрессивная терапия является критической для поддержания жизнеспособности донорского органа у хозяина при большинстве процедур трансплантации, когда донорский орган вводится в хозяина. В процедурах трансплантации использовалось множество иммуносупрессивных агентов, включая азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид, FK-506, рапамицин и кортикостероиды. Циклоспорины являются агентами, обнаружившими повышенное использование в иммуносупрессивной терапии вследствие их предпочтительного влияния на реакции, опосредованные Т-клетками.The scope of the invention is oral cyclosporin formulations.
Despite attempts to avoid transplant rejection based on host-donor tissue types, immunosuppressive therapy is critical to maintaining the viability of a donor organ in a host during most transplant procedures when a donor organ is introduced into the host. A variety of immunosuppressive agents have been used in transplant procedures, including azathioprine, methotrexate, cyclophosphamide, FK-506, rapamycin and corticosteroids. Cyclosporins are agents that have found increased use in immunosuppressive therapy due to their preferred effect on T-cell mediated reactions.

Циклоспорины являются классом циклических полипептидов, состоящих из одиннадцати аминокислот, которые продуцируются как метаболит грибами вида Tolypocladium inflatum Gams. Было обнаружено, что циклоспорины обратимо ингибируют иммунокомпетентные лимфоциты, особенно Т-лимфоциты, в G0 или G1 фазах клеточного цикла. Также было показано, что циклоспорины обратимо ингибируют продукцию и высвобождение лимфокинов. Несмотря на то, что известно большое число циклоспоринов, наиболее широко используемым является циклоспорин А.Cyclosporins are a class of cyclic polypeptides consisting of eleven amino acids that are produced as a metabolite by the fungi of the species Tolypocladium inflatum Gams. Cyclosporins have been found to reversibly inhibit immunocompetent lymphocytes, especially T lymphocytes, in the G 0 or G 1 phases of the cell cycle. It has also been shown that cyclosporins reversibly inhibit the production and release of lymphokines. Although a large number of cyclosporins are known, cyclosporin A is the most widely used.

Считается, что использование циклоспорина А увеличивает выживание аллотрансплантатов, включающих кожу, сердце, почки, поджелудочную железу, костный мозг, малый кишечник и легкие. Было показано, что циклоспорин А супрессирует гуморальный иммунитет и, в большей степени, иммунные реакции клеточного иммунитета, включающие: отторжение аллотрансплантата, замедленную гиперчувствительность, экспериментальные аллергические энцефаломиелиты, артриты, вызванные адьювантом Фрейнда, реакцию "трансплантат против хозяина". Хотя успех и достигается с использованием циклоспорина А, введение агента после трансплантации должно быть продолжено, так как успех циклоспориновой терапии обратим и отторжение трансплантата происходит как только введение циклоспорина А прекращается. The use of cyclosporin A is believed to increase the survival of allografts, including the skin, heart, kidneys, pancreas, bone marrow, small intestine, and lungs. It has been shown that cyclosporin A suppresses humoral immunity and, to a greater extent, immune responses of cellular immunity, including: allograft rejection, delayed hypersensitivity, experimental allergic encephalomyelitis, arthritis caused by Freund's adjuvant, graft versus host reaction. Although success is achieved using cyclosporin A, administration of the agent after transplantation should be continued, since the success of cyclosporin therapy is reversible and graft rejection occurs as soon as cyclosporin A administration is stopped.

Несмотря на то, что разработаны составы циклоспорина для и орального, и внутривенного введения, оральное введение является более предпочтительным из-за легкости введения и большего одобрения пациентов. Более того, внутривенное введение циклоспорина может приводить к анафилактическим реакциям, побочные эффекты не наблюдаются у оральных составов. Оральные циклоспориновые составы, которые разработаны и в настоящее время продаются, включают и мягкие желатиновые капсулы, и растворимые составы, каждый из которых продаются под торговыми марками SANDIMMUNE® и NEORAL® .Although cyclosporin formulations have been developed for both oral and intravenous administration, oral administration is preferable because of its ease of administration and greater patient approval. Moreover, intravenous administration of cyclosporine can lead to anaphylactic reactions, side effects are not observed in oral formulations. The oral cyclosporin formulations that are developed and are currently sold include soft gelatin capsules and soluble formulations, each of which are sold under the trademarks SANDIMMUNE ® and NEORAL ® .

При использовании оральных циклоспориновых составов в иммуносупрессивной терапии и врачи, и производители должны учитывать многие факторы. В оральных циклоспориновых составах биологическая ценность циклоспорина может быть лимитирована из-за несмешиваемости циклоспорина с водой и тенденции циклоспорина высаждаться в водной среде. В дополнение концентрация циклоспорина, представленная в оральных составах, может быть лимитирована вследствие гидрофобной природы циклоспорина. Далее, адсорбция циклоспорина желудочно-кишечным трактом может быть неустойчивой от одного состава к другому, требуя постоянного мониторинга уровня циклоспорина в крови во время лечения. Наконец, проблемой оральных составов являются упаковка и стабильность при хранении. Например, при использовании мягких желатиновых капсул для составов циклоспорина должна быть использована воздухонепроницаемая упаковка, что неудобно из-за больших размеров и высокой цены. Более того, составы циклоспорина могут быть нестабильными при пониженной температуре, так как может произойти кристаллизация циклоспорина. When using oral cyclosporin compounds in immunosuppressive therapy, both doctors and manufacturers must consider many factors. In oral cyclosporin formulations, the biological value of cyclosporin can be limited due to the immiscibility of cyclosporin with water and the tendency of cyclosporin to precipitate in the aquatic environment. In addition, the concentration of cyclosporin present in oral formulations may be limited due to the hydrophobic nature of cyclosporin. Further, the absorption of cyclosporine by the gastrointestinal tract may be unstable from one composition to another, requiring constant monitoring of the level of cyclosporin in the blood during treatment. Finally, the problem with oral formulations is packaging and storage stability. For example, when using soft gelatin capsules for cyclosporine formulations, an airtight package should be used, which is inconvenient due to its large size and high price. Moreover, cyclosporin formulations may be unstable at low temperatures, as cyclosporin crystallization may occur.

Таким образом, желательными оральными составами циклоспорина должны быть составы, решающие, по крайней мере, некоторые из приведенных выше проблем. В идеале оральные составы должны обеспечить высокую биологическую ценность, содержать высокие концентрации циклоспорина и быть удобны для приготовления в форме твердых капсул. Thus, the desired oral formulations of cyclosporine should be formulations that solve at least some of the above problems. Ideally, oral formulations should provide high biological value, contain high concentrations of cyclosporine and be convenient for preparation in the form of hard capsules.

Настольная Ссылка для Врачей (1994), стр. 2071-2074, описывает оральные циклоспориновые составы, в настоящее время продаваемые под торговой маркой SANDIMMUNE®
Оральные иммунные составы также описаны во вкладыше к упаковке NEORAL® (1995) (Sandoz Pharmaceutical Corporation, East Hanover, New Jersey, 07936).Tabletop Reference for Physicians (1994), pp. 2071-2074, describes oral cyclosporin formulations currently sold under the brand name SANDIMMUNE ®
Oral immune formulations are also described in the NEORAL ® package insert (1995) (Sandoz Pharmaceutical Corporation, East Hanover, New Jersey, 07936).

Патенты США по теме, описывающие циклоспорины и их производные, включают: 4,220,641; 4,639,434; 4,289,851 и 4,384,996. Патент США N 5.047.396 описывает препарат для внутривенного введения циклоспорина. Патенты США N 4.388.307; 4,970,076 и 4,990,337 описывают препараты оральных составов циклоспорина. Related US patents describing cyclosporins and their derivatives include: 4,220,641; 4,639,434; 4,289,851 and 4,384,996. US patent N 5.047.396 describes a preparation for intravenous administration of cyclosporine. U.S. Patent Nos. 4,388.307; 4,970,076 and 4,990,337 describe preparations of oral cyclosporin formulations.

Препараты в твердых капсулах для оральной доставки фармацевтических составов описаны в патентах США N 4,822,618; 4,576,284; 5,120,710 и 4,894,235. Hard capsule formulations for oral delivery of pharmaceutical formulations are described in US Pat. Nos. 4,822,618; 4,576,284; 5,120,710 and 4,894,235.

Представлены оральные циклоспориновые составы и способы их использования в иммуносупрессивной терапии. В составах объекта циклоспорин присутствует в орально приемлемом переносчике, содержащем, по крайней мере, один алканольный растворитель, содержащий от 2 до 3 атомов углерода в сочетании с, по крайней мере, одним не ионным поверхностно-активным веществом (сурфактантом). Составы объекта могут, далее, содержать один или более со-растворитель, причем интересующими со-растворителями являются сложные эфиры жирных кислот и диолы. Составы циклоспорина могут быть упакованы в твердые капсулы. Представлены аморфные биологически ценные наночастицы циклоспорина, включающие полиоксиалкиленовый сурфактант, образующие стабильные дисперсии при разбавлении в жидкой среде. Oral cyclosporin formulations and methods for their use in immunosuppressive therapy are presented. In the compositions of the object, cyclosporin is present in an orally acceptable carrier containing at least one alkanol solvent containing from 2 to 3 carbon atoms in combination with at least one non-ionic surfactant (surfactant). The composition of the object may further comprise one or more co-solvents, the co-solvents of interest being esters of fatty acids and diols. Cyclosporin formulations may be packaged in hard capsules. Amorphous biologically valuable cyclosporin nanoparticles are presented, including polyoxyalkylene surfactant, which form stable dispersions when diluted in a liquid medium.

Фиг. 1 показывает концентрацию пика циклоспорина (Cmax), достигнутую у мышей для различных оральных составов в соответствии с объектом изобретения, где Cmax показана как относительное значение, сравниваемое с Cmax, достигнутой для состава SANDIMMUNE® ORAL (SO).FIG. 1 shows the concentration of cyclosporin peak (C max ) achieved in mice for various oral formulations according to an aspect of the invention, where C max is shown as a relative value compared to C max achieved for SANDIMMUNE ® ORAL (SO).

Фиг. 2 показывает время, при котором достигается Cmax (Tmax) для каждого из составов, показанных на фиг. 1, где Tmax показано как относительное значение в сравнении c TmaxSANDIMMUNE® ORAL® (SO).FIG. 2 shows the time at which C max (T max ) is reached for each of the formulations shown in FIG. 1, where T max is shown as a relative value in comparison with T max SANDIMMUNE ® ORAL ® (SO).

Фиг. 3 показывает относительную область под кривой "концентрация крови - время" (AUC) для каждого из составов, показанных на фиг. 1, где AUC представлена как относительное значение, сравниваемое со значением AUC для состава SANDIMMUNE® ORAL®(SO).FIG. 3 shows the relative area under the blood concentration-time (AUC) curve for each of the formulations shown in FIG. 1, where the AUC is presented as a relative value compared with the AUC value for the composition of SANDIMMUNE ® ORAL ® (SO).

Фиг. 4 показывает пик концентрации циклоспорина Cmax, достигнутый у пациентов для нескольких оральных составов в соответствии с объектом изобретения, как и для раствора SANDIMMUNE® ORAL® (на фиг. 4 "Sand").FIG. 4 shows the peak concentration of cyclosporin C max achieved in patients for several oral formulations according to the subject invention, as well as for the SANDIMMUNE ® ORAL ® solution ("Sand" in FIG. 4).

Фиг. 5 показывает время, за которое Cmax становится (Tmax) для каждого из составов, показанного на фиг. 4.FIG. 5 shows the time in which C max becomes (T max ) for each of the formulations shown in FIG. 4.

Фиг. 6 показывает область под кривой "концентрация крови - время" (AUC) для каждого из составов, показанных на фиг. 4. FIG. 6 shows the area under the blood concentration-time (AUC) curve for each of the formulations shown in FIG. 4.

Обеспечены оральные циклоспориновые составы, которые увеличивают биологическую ценность и могут быть формулированы в виде капсул, особенно твердых капсул. В составах объекта циклоспорин присутствует в орально приемлемом переносчике, содержащем, по крайней мере, один алканольный растворитель, содержащий от 2 до 3 атомов углерода в сочетании с, по крайней мере, одним не ионным поверхностно-активным веществом (сурфактантом). Составы объекта могут, далее, содержать один или более со-растворитель, причем интересующими со-растворителями являются сложные эфиры жирных кислот и диолы. Каждый из компонентов составов объекта является фармацевтически приемлемым. В дополнение, для обеспечения высокой биологической ценности составы объекта обеспечивают воспроизводимую от одной партии к другой адсорбцию циклоспорина конкретного состава. Составы объекта находят применение в иммуносупрессивной терапии. Oral cyclosporin formulations are provided that increase the biological value and can be formulated as capsules, especially hard capsules. In the compositions of the object, cyclosporin is present in an orally acceptable carrier containing at least one alkanol solvent containing from 2 to 3 carbon atoms in combination with at least one non-ionic surfactant (surfactant). The composition of the object may further comprise one or more co-solvents, the co-solvents of interest being esters of fatty acids and diols. Each of the components of the composition of the object is pharmaceutically acceptable. In addition, to ensure high biological value, the composition of the object provides reproducible from one batch to another adsorption of cyclosporin specific composition. The composition of the object are used in immunosuppressive therapy.

В области известно большое число циклоспоринов, проявляющих иммуносупрессивную активность, и могут быть отнесены к объекту оральных составов. Циклоспорины, которые могут быть введены в составы объекта, включают циклоспорин А, циклоспорин В, циклоспорин C, циклоспорин D и циклоспорин G, также как и их синтетические аналоги. См. Merck Index (1989) 2759. Оральные составы объекта особенно подходят для доставки циклоспорина А. При доставке составов объекта циклоспорин А будет присутствовать в концентрациях диапазона от 50 до 150 мг/мл, обычно от 100 до 150 мг/мл, основываясь на объеме компонента переносчика состава. A large number of cyclosporins exhibiting immunosuppressive activity are known in the field and can be assigned to the subject of oral formulations. Cyclosporins that can be incorporated into an object include cyclosporin A, cyclosporin B, cyclosporin C, cyclosporin D, and cyclosporin G, as well as their synthetic counterparts. See Merck Index (1989) 2759. Oral formulations of the object are particularly suitable for the delivery of cyclosporin A. Upon delivery of the composition of the object, cyclosporin A will be present in concentrations ranging from 50 to 150 mg / ml, usually from 100 to 150 mg / ml, based on volume component carrier composition.

Компонент переносчика составов объекта будет включать алканольный растворяющий компонент, причем алканольный растворяющий компонент будет содержать, по крайней мере, один алканол и, обычно, не более чем три различных алканола, наиболее обычно, не более, чем два различных алканола, где алканолы будут, обычно, атомами углерода в количестве от 2 до 3, и от 1 до 2 гидрокси групп, таким образом, что существует не более, чем 1 гидрокси группа на 1.5 атома углерода. Подходящие алканолы включают этанол и пропилен гликоль. Общее количество алканольного растворителя в составе будет, по крайней мере, около 1% (о/о), обычно, по крайней мере, около 3% (о/о) и может быть таким высоким, как 95% (о/о), но, обычно, будет в диапазоне от примерно 5 до 75% (о/о), обычно от, примерно, 5 до 60% (о/о), и наиболее обычно от, примерно, 10 до 60% (о/о) состава. Когда в качестве алканольного растворителя в составе присутствует этанол, количество этанола может находиться в диапазоне от 5 до 20% (о/о), обычно от, примерно, 5 до 15% (о/о) состава, тогда как, когда пропилен гликоль присутствует в качестве алканольного растворителя, количество пропилен гликоля в составе объекта может находиться в диапазоне от, примерно, 5 до 90% (о/о), обычно от, примерно, 5 до 85% (о/о), наиболее обычно от примерно 10 до 50% (о/о) состава. The component composition carrier component will include an alkanol solvent component, wherein the alkanol solvent component will contain at least one alkanol and usually no more than three different alkanols, most usually no more than two different alkanols, where alkanols will usually be , carbon atoms in an amount of from 2 to 3, and from 1 to 2 hydroxy groups, so that there is no more than 1 hydroxy group per 1.5 carbon atoms. Suitable alkanols include ethanol and propylene glycol. The total amount of alkanol solvent in the composition will be at least about 1% (v / v), usually at least about 3% (v / v) and can be as high as 95% (v / v), but will usually be in the range of from about 5 to 75% (v / v), usually from about 5 to 60% (v / v), and most usually from about 10 to 60% (v / v) composition. When ethanol is present in the composition as an alkanol solvent, the amount of ethanol can range from 5 to 20% (v / v), usually from about 5 to 15% (v / v), whereas when propylene glycol is present as an alkanol solvent, the amount of propylene glycol in the composition of the object may range from about 5 to 90% (v / v), usually from about 5 to 85% (v / v), most typically from about 10 to 50% (v / v) of the composition.

Также в орально приемлемом переносчике будет присутствовать, по крайней мере, один неионный полиоксиалкиленовый сурфактант, обычно не более, чем два полиоксиалкиленовых неионных сурфактанта. Полиоксиалкиленовые сурфактанты будут иметь гидрофобно-липофильный баланс (HLB) от примерно 5 до 20: обычно от, примерно, 8 до 16. Предпочтительно, полиоксиалкиленовые сурфактанты, использованные в составах объекта, будут являться полиоксиэтиленовыми компонентами. Интересующие полиоксиэтиленовые соединения включают: этоксилированный спирт, т.е. полиоксиэтиленовые спирты или этоксилированные жирные спирты, где спиртовые мотивы, обычно, в количестве от 10 до 18, обычно, от 10 до 14 атомов углерода, также как эфиры и заменители сложных эфиров, и полиоксиэтиленовые производные частичных эфиров жирных кислот, обычно моноэфиры, из полиолов в количестве от 4 до 6 атомов углерода, обычно 6 атомов углерода, где полиолами могут быть ангидриды полиолов, т.е. сорбитан. Мотивы жирных кислот сурфактанта объекта будут, типично, в диапазоне от 10 до 18 атомов углерода. Число этиленоксидных групп будет, в основном, в диапазоне от 2 до 30, обычно, в диапазоне от, примерно, 2 до 25. Предпочтительными сурфактантами являются полиоксиэтилен (4) лауриловый эфир (BRIJ 30®) и полиоксиэтилен (20) моно сорбитан моно-олеат (TWEEN 80®). Общее количество неионного сурфактанта, представленного в составах объекта, будет в диапазоне от 5 до 65%, обычно, от, примерно, 5 до 60% (о/о) состава. Там, где TWEEN 80® присутствует в составе, он будет, обычно, представлен в количествах диапазона от 5 до 60%, наиболее обычно от, примерно, 10 до 50% (о/о) состава. Когда BRIJ 30® присутствует в составе объекта, он будет, обычно, присутствовать в количествах диапазона от 10 до 45%, наиболее обычно, от, примерно, 15 до 40% (о/о) состава.Also, at least one non-ionic polyoxyalkylene surfactant, typically no more than two polyoxyalkylene nonionic surfactants, will be present in the orally acceptable carrier. Polyoxyalkylene surfactants will have a hydrophobic-lipophilic balance (HLB) of from about 5 to 20: typically from about 8 to 16. Preferably, the polyoxyalkylene surfactants used in the compositions of the object will be polyoxyethylene components. Polyoxyethylene compounds of interest include: ethoxylated alcohol, i.e. polyoxyethylene alcohols or ethoxylated fatty alcohols, where the alcohol motifs are usually in an amount of 10 to 18, usually 10 to 14 carbon atoms, as well as esters and ester substitutes, and polyoxyethylene derivatives of partial fatty acid esters, usually monoesters, from polyols in an amount of from 4 to 6 carbon atoms, usually 6 carbon atoms, where the polyols can be polyol anhydrides, i.e. sorbitan. The subject's surfactant fatty acid motifs will typically be in the range of 10 to 18 carbon atoms. The number of ethylene oxide groups will be mainly in the range of 2 to 30, typically in the range of about 2 to 25. Preferred surfactants are polyoxyethylene (4) lauryl ether (BRIJ 30 ® ) and polyoxyethylene (20) mono-sorbitan mono-sorbitan oleate (TWEEN 80 ® ). The total amount of non-ionic surfactant present in the composition of the object will be in the range from 5 to 65%, usually from about 5 to 60% (v / v) of the composition. Where TWEEN 80 ® is present in the composition, it will usually be present in amounts ranging from 5 to 60%, most typically from about 10 to 50% (v / v) of the composition. When BRIJ 30 ® is present in the composition of the object, it will usually be present in amounts ranging from 10 to 45%, most usually from about 15 to 40% (v / v) of the composition.

Составы объекта могут, далее, содержать один или более со-растворителей, обычно, не более, чем три различных со-растворителя, наиболее обычно, не более, чем два различных со-растворителя, где подходящий со-растворитель включает сложные эфиры жирных кислот и диолы, где со-растворитель может являться 100% сложным эфиром жирной кислоты, 100% диолом или их комбинацией. Общее количество со-растворителя, представленного в составе, может быть в диапазоне от, примерно, 20 до 80% (о/о) и будет, обычно, в диапазоне от, примерно, 25 до 75% (о/о). Будучи представленным в составе, соотношение со-растворителя к сольвенту в составах объекта может быть в диапазоне от, примерно, 1:1 к 15:1, но, обычно, будет в диапазоне от, примерно, 1:1 до 13: 1. The composition of the object may further contain one or more co-solvents, usually no more than three different co-solvents, most usually no more than two different co-solvents, where a suitable co-solvent includes fatty acid esters and diols, where the co-solvent may be a 100% fatty acid ester, 100% diol, or a combination thereof. The total amount of co-solvent present in the composition may be in the range of about 20 to 80% (v / v) and will usually be in the range of about 25 to 75% (v / v). Being presented in the composition, the ratio of co-solvent to solvent in the composition of the object can be in the range from about 1: 1 to 15: 1, but, usually, will be in the range from about 1: 1 to 13: 1.

Сложными эфирами жирных кислот могут служить как со-растворители в составах объекта такие сложные эфиры жирных кислот, у которых гидрокарбоновая цепь жирной кислоты длиной от 12 до 18, обычно, от 14 до 18 атомов углерода, где сложный эфир жирной кислоты будет моно-эфиром низшего алканола. Подходящие сложные эфиры жирных кислот будут, в основном, содержать сходную по числу цепь жирной кислоты, где гидрокарбоновая цепь может быть насыщенной или ненасыщенной, обычно, имеющей не более, чем два сайта насыщения. Интересующие жирные кислоты будут, как правило, растительного или животного происхождения и включают пальмитат, стеарат, пальмитолеат, линолеат, линоленат и подобные, особенно, миристат и олеат. Спиртом моно-эфира жирной кислоты будет низший алканол длиной от 2 до 4 атомов углерода, обычно от 2 до 3 атомов углерода длиной, с или без ответвлений. Особо интересующими сложными эфирами жирных кислот являются изопропил миристат и этил олеат. Изопропил миристат, если присутствует, будет в диапазоне от, примерно, 55 до 75% (о/о), и этил олеат, если присутствует, будет в диапазоне от примерно, 35 до 75% (о/о) от общего состава. Обычно сложный эфир жирной кислоты будет представлен в количестве, по крайней мере, практически равном (о/о) и до 8 раз большем, чем количество сурфактанта в составе, обычно, не более, чем в 5 раз больше количества сурфактанта в составе (о/о). Fatty acid esters can serve as co-solvents in the composition of the object such fatty acid esters in which the hydrocarbon chain of the fatty acid is from 12 to 18, usually from 14 to 18 carbon atoms, where the fatty acid ester will be a lower mono-ester alkanol. Suitable fatty acid esters will generally contain a similar fatty acid chain, where the hydrocarbon chain may be saturated or unsaturated, typically having no more than two saturation sites. The fatty acids of interest will generally be of plant or animal origin and include palmitate, stearate, palmitoleate, linoleate, linoleate and the like, especially myristate and oleate. The fatty acid mono-ester alcohol will be a lower alkanol of 2 to 4 carbon atoms in length, typically 2 to 3 carbon atoms in length, with or without branches. Of particular interest to fatty acid esters are isopropyl myristate and ethyl oleate. Isopropyl myristate, if present, will be in the range of from about 55 to 75% (v / v), and ethyl oleate, if present, will be in the range of from about 35 to 75% (v / v) of the total composition. Typically, a fatty acid ester will be present in an amount of at least substantially equal (o / o) and up to 8 times greater than the amount of surfactant in the composition, usually no more than 5 times the amount of surfactant in the composition (o / about).

Диолы также могут быть представлены в составах объекта, причем диолы могут присутствовать в дополнение к, или вместо со-растворителя сложного эфира жирной кислоты. Интересующими диолами в качестве со-растворителя являются, обычно, липиды при физиологической температуре и включают диолы из от 8 до 28 атомов углерода, обычно от 16 до 20 атомов углерода, где диолом может быть полиоксиалкилен диол, где алкилен содержит от 2 до 3 атомов углерода. Подходящие диолы для использования в качестве ко-сольвентов могут быть в диапазоне от, примерно, 200 до 800 дальтон, обычно от, примерно, 200 до 650 дальтон. Особо интересующие диолы включают полиэтилен гликоли, особенно, полиэтилен гликоль 200 (PEG200), полиэтилен гликоль 400 (PEG400), полиэтилен гликоль 600 (PEG600) и подобные, с наиболее предпочтительным PEG400. Будучи представленными как со-растворитель в составах объекта, диолы будут в диапазоне от, примерно, 5 до 60% (о/о), обычно от 5 до 55% (о/о) состава.Diols can also be present in the composition of the object, and diols can be present in addition to, or instead of the co-solvent of the ester of a fatty acid. The diols of interest as a co-solvent are usually lipids at physiological temperature and include diols from 8 to 28 carbon atoms, usually from 16 to 20 carbon atoms, where the diol may be a polyoxyalkylene diol, where alkylene contains from 2 to 3 carbon atoms . Suitable diols for use as co-solvents can be in the range of from about 200 to 800 daltons, usually from about 200 to 650 daltons. Particularly interesting diols include polyethylene glycols, especially polyethylene glycol 200 (PEG 200 ), polyethylene glycol 400 (PEG 400 ), polyethylene glycol 600 (PEG 600 ) and the like, with the most preferred PEG 400 . Being presented as a co-solvent in the composition of the object, the diols will be in the range from about 5 to 60% (v / v), usually from 5 to 55% (v / v) of the composition.

Для формирования аморфных наночастиц, желательных в составе, общее количество низшего алканола будет, обычно в диапазоне, примерно, 25-60 весовых процентов, наиболее обычно, в диапазоне, примерно, 30-50 весовых процентов. Общее количество алкиленокси соединения(й) будет обычно в диапазоне, примерно, 20-50 весовых процентов, наиболее обычно, в диапазоне, примерно, 25-40 весовых процентов. Там, где используются комбинации полиоксиалкиленовых соединений, количество сложных эфиров жирных кислот будет, обычно, в диапазоне от, примерно 25 до 100% полиоксиалкиленовых соединений. To form the amorphous nanoparticles desired in the composition, the total amount of lower alkanol will typically be in the range of about 25-60 weight percent, most typically in the range of about 30-50 weight percent. The total amount of alkyleneoxy compound (s) will typically be in the range of about 20-50 weight percent, most typically in the range of about 25-40 weight percent. Where combinations of polyoxyalkylene compounds are used, the amount of fatty acid esters will typically be in the range of about 25 to 100% polyoxyalkylene compounds.

В составах объекта со-растворители сами по себе могут придавать составу желательные физические особенности, такие как вязкость, стабильность и подобные. Где желательно, состав может, далее, содержать дополнительные агенты, которые придают составу желательные физические особенности, такие как загущающие агенты, суспендирующие агенты, отверждающие агенты и подобные, где такие агенты включают акацию, карбоксиметил-целлюлозу, гидроксипропил-целлюлозу, лецитин, метил-целлюлозу, полиэтилен гликоль высокого молекулярного веса, т.е. полиэтилен гликоли с молекулярным весом в диапазоне от, примерно, 1000 до 6000, обычно от 1000 до 5000 дальтон, повидон, альгинат натрия, трагакант и подобные. Также в составах объекта может присутствовать число минорных компонентов, которые обеспечивают различные функции, такие как ингибиторы ферментов, презерванты, антиоксиданты, антимикробиальные агенты, стабилизаторы и подобные. Общее количество этих загущающих агентов и других добавлений, если таковые присутствуют в составе, будет, в норме, не выше 5 весовых процентов, обычно 2 весовых процентов, наиболее обычно 1 весовой процент состава. Как известно в области, эксципиенты также могут быть представлены в составах объекта. In the compositions of the object, the co-solvents themselves can impart desirable physical features to the composition, such as viscosity, stability, and the like. Where desired, the composition may further comprise additional agents that impart desirable physical characteristics to the composition, such as thickening agents, suspending agents, curing agents and the like, where such agents include acacia, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, lecithin, methyl- cellulose, high molecular weight polyethylene glycol, i.e. polyethylene glycols with molecular weights ranging from about 1000 to 6000, usually from 1000 to 5000 daltons, povidone, sodium alginate, tragacanth and the like. Also in the composition of the object may be present the number of minor components that provide various functions, such as enzyme inhibitors, preservatives, antioxidants, antimicrobial agents, stabilizers and the like. The total amount of these thickening agents and other additives, if any, will normally be no higher than 5 weight percent, usually 2 weight percent, most typically 1 weight percent of the composition. As is known in the art, excipients can also be present in the composition of an object.

Составы объекта стабильны при широком диапазоне температур, причем под стабильным понимается то, что физическая целостность состава не нарушена, т. е. не происходит кристаллизации активного агента циклоспорина. Включенными в диапазон температур, при которых составы объекта стабильны, являются пониженные температуры, такие, которые используются при холодильном хранении, где такие пониженные температуры обычно находятся в диапазоне от, примерно, 0 до 15oC, более типично, от, примерно, 2 до 8oC.The composition of the object is stable over a wide temperature range, and stable is understood to mean that the physical integrity of the composition is not broken, i.e., the cyclosporin active agent does not crystallize. Included in the temperature range at which the composition of the object is stable are low temperatures, such as those used in refrigerated storage, where such low temperatures are usually in the range of from about 0 to 15 ° C., more typically from about 2 to 8 o C.

Составы объекта подходят для введения в форме капсул, т.е. твердых и мягких капсул. Способы производства твердых капсул, содержащих жидкие составы, известны в области и описаны в Патентах США N 4,822,618 и 4,576,284, раскрытия которых внесены здесь в ссылки. Обычно, твердые капсулы, которые находят использование с составами объекта, будут содержать две части: компонент оболочки и компонент крышки. Компоненты оболочки и крышки совпадают вместе для образования вложенной полости определенного объема, запечатанные в оболочку твердой капсулы. Компоненты оболочки и капсулы могут быть произведены из гидрофильного полимера, такого как крахмал или желатин. При приготовлении твердых капсул жидкий состав будет заливаться в компонент оболочки и затем капсула будет запечатана путем помещения компонента крышки поверх компонента оболочки. Изоляция между двумя компонентами может быть укреплена, предотвращая таким образом вытекание из капсулы помещенного состава, путем использования изолятора, как описано в ЕР 116744, раскрытие которого внесено здесь в ссылки. Для предотвращения разрушения в желудке капсулы, содержащие составы объекта, могут быть покрыты кишечной оболочкой, которая ингибирует деградацию капсулы в кислотном окружении желудка. В области известно множество кишечных оболочек. См., например, Патент США N 5,206,219, раскрытие которого внесено здесь в ссылки. The composition of the object is suitable for administration in capsule form, i.e. hard and soft capsules. Methods for producing hard capsules containing liquid formulations are known in the art and are described in US Pat. Nos. 4,822,618 and 4,576,284, the disclosures of which are incorporated herein by reference. Typically, hard capsules that find use with object formulations will contain two parts: a shell component and a lid component. The components of the shell and lid match together to form a nested cavity of a certain volume, sealed in the shell of a hard capsule. The shell and capsule components may be made from a hydrophilic polymer such as starch or gelatin. When preparing hard capsules, the liquid composition will be poured into the shell component and then the capsule will be sealed by placing the cap component on top of the shell component. The insulation between the two components can be strengthened, thereby preventing leakage of the placed composition from the capsule by using an insulator as described in EP 116744, the disclosure of which is incorporated herein by reference. To prevent destruction in the stomach, capsules containing the composition of the object can be coated with the intestinal membrane, which inhibits the degradation of the capsule in the acidic environment of the stomach. In the area there are many intestinal membranes. See, for example, US Patent No. 5,206,219, the disclosure of which is incorporated herein by reference.

Составы, особенно составы, продуцирующие наночастицы, могут быть приготовлены первоначально путем растворения циклоспорина в низшем алканоле, куда может также быть включена малая пропорция полиоксиалкиленового соединения, обычно, менее чем, примерно, 50 весовых процентов состава, использованного для растворения циклоспорина. Может быть использована повышенная температура, обычно в диапазоне от, примерно, 60 до 90oC. После растворения циклоспорина может быть добавлена основная пропорция полиалкиленокси соединения, и полный состав доведен до желательных соотношений путем добавления подходящих соединений. Как правило, циклоспорин может быть растворен в низшем алканоле (оптимально, включая порцию полиалкиленокси соединения) в весовом соотношении примерно 1:1.5-5, наиболее обычно, 1:2-4.Compositions, especially nanoparticle producing compositions, can be prepared initially by dissolving cyclosporin in lower alkanol, which may also include a small proportion of the polyoxyalkylene compound, typically less than about 50 weight percent of the composition used to dissolve cyclosporin. An elevated temperature can be used, usually in the range of about 60 to 90 ° C. After dissolving cyclosporin, a basic proportion of the polyalkyleneoxy compound can be added, and the complete composition can be adjusted to the desired proportions by adding suitable compounds. Typically, cyclosporin can be dissolved in lower alkanol (optimally, including a portion of the polyalkyleneoxy compound) in a weight ratio of about 1: 1.5-5, most typically 1: 2-4.

Составы объекта находят использование в иммуносупрессивной терапии. Иммуносупрессивная терапия показана при ряде различных заболеваний, включая идиопатичный нефротический синдром, инсулин-зависимый диабет I типа, синдром Вэсета, активная болезнь Крона, апластическая анемия, тяжелая кортикостероид-зависимая астма, псориаз, ревматоидный артрит и другие заболевания, при которых иммунная система может играть патогенную роль. Особо интересующим является использование составов объекта в ситуациях с трансплантатами, включая и аллогенные, и ксеногенные органы, трансплантацию тканей или клеток, когда желательна иммуносупрессия для обеспечения поддержания жизнеспособности трансплантированного органа или ткани, или клетки после трансплантации, т. е. для предотвращения отторжения трансплантата или предотвращения реакции "трансплантат против хозяина", например после трансплантации костного мозга. The composition of the object is used in immunosuppressive therapy. Immunosuppressive therapy is indicated for a number of different diseases, including idiopathic nephrotic syndrome, insulin-dependent type I diabetes, Weset syndrome, active Crohn's disease, aplastic anemia, severe corticosteroid-dependent asthma, psoriasis, rheumatoid arthritis and other diseases in which the immune system can play pathogenic role. Of particular interest is the use of the composition of the object in situations with transplants, including allogeneic and xenogenic organs, tissue or cell transplantation, when immunosuppression is desired to ensure that the transplanted organ or tissue or cell is viable after the transplantation, i.e. to prevent transplant rejection or preventing the graft versus host reaction, for example after bone marrow transplantation.

При использовании составов объекта для обеспечения иммуносупрессивной терапии у хозяина эффективное количество циклоспорина будет вводиться орально для достижения желательного уровня иммуносупрессии у хозяина, в зависимости от лечения конкретного состояния. При трансплантации, обычно, первоначальная доза циклоспорина будет вводиться перед операцией. После трансплантации донорского органа хозяину циклоспорин будет вводиться хозяину повторно, т. е. постоянно, для поддержания иммуносупрессии. Первоначальная доза должна вводиться за от 4 до 12 часов до трансплантации и может варьировать от 10 до 18 мг/кг, обычно, от 10 до 15 мг/кг хозяина. После операции начальная доза будет, обычно, продолжена на ежедневной основе на период от 1 до 3 недель, обычно, от 1 до 2 недель. Доза может далее постепенно ослабляться до поддерживающей дозы от 3 до 10 мг/кг в день, обычно, от 3 до 6 мг/кг в день. Уровень, при котором доза постепенно ослабляется до поддерживающего уровня, находится в диапазоне от 3 до 8% в неделю и будет, обычно, около 5% в неделю. Доза может быть, как правило, подобрана, основываясь на уровнях крови в углублениях для поддержания концентрации от 150 до 250 нг/мл, как подсчитано при помощи жидкостной хроматографии под высоким давлением, радиоиммуноанализа, твердофазного иммуноферментного или TDx анализа. Составы объекта могут быть введены в сочетании с дополнительными агентами, когда рекомендуется дополнительная терапия и известная в области. Например, составы объекта могут быть введены в сочетании с адреналиновыми кортикостероидами, азатиоприном и подобными. When using the composition of the object to provide immunosuppressive therapy in the host, an effective amount of cyclosporin will be administered orally to achieve the desired level of immunosuppression in the host, depending on the treatment of the particular condition. During transplantation, usually the initial dose of cyclosporine will be administered before surgery. After transplantation of the donor organ to the host, cyclosporine will be re-introduced to the host, i.e. continuously, to maintain immunosuppression. The initial dose should be administered 4 to 12 hours before transplantation and may vary from 10 to 18 mg / kg, usually from 10 to 15 mg / kg of the host. After surgery, the initial dose will usually be continued on a daily basis for a period of 1 to 3 weeks, usually 1 to 2 weeks. The dose can then be gradually weakened to a maintenance dose of 3 to 10 mg / kg per day, usually 3 to 6 mg / kg per day. The level at which the dose is gradually weakened to a maintenance level is in the range of 3 to 8% per week and will usually be about 5% per week. The dose can usually be adjusted based on blood levels in the recesses to maintain a concentration of 150 to 250 ng / ml, as calculated by high pressure liquid chromatography, radioimmunoassay, enzyme-linked immunosorbent assay or TDx analysis. The composition of the object can be introduced in combination with additional agents, when additional therapy is recommended and is known in the field. For example, the composition of the object can be entered in combination with adrenaline corticosteroids, azathioprine and the like.

Введение составов объекта в сочетании с трансплантацией донорского органа хозяину приводит к удлинению жизнеспособности донорского органа в хозяине как результат супрессии иммунного ответа хозяина на присутствие донорского органа. Под "удлинением жизнеспособности" понимается то, что донорский орган остается жизнеспособным в хозяине в течение более длительного периода времени, чем если бы иммуносупрессивная терапия не была использована в сочетании с трансплантацией. Таким образом, удлинение жизнеспособности включает поддержание жизнеспособности на неопределенный период времени. Донорский орган считается жизнеспособным до момента, пока он поддерживает функциональность в окружении хозяина. The introduction of the composition of the object in combination with transplantation of a donor organ to the host leads to an increase in the viability of the donor organ in the host as a result of suppression of the host immune response to the presence of the donor organ. By “extension of viability” is meant that the donor organ remains viable in the host for a longer period of time than if immunosuppressive therapy were not used in combination with transplantation. Thus, lengthening viability includes maintaining viability for an indefinite period of time. A donor organ is considered viable until it maintains functionality in the host environment.

Для удобства пользователя могут быть обеспечены наборы, имеющие подходящее количество циклоспорина, один или два уровня дозы и со-растворителя, а именно низший алканол(ы) и полиалкиленокси соединение(я), т.е., по крайней мере, один из этанола и пропилен гликоль, и, по крайней мере, один полисорбат 80 и PEG400. For user convenience, kits having a suitable amount of cyclosporin, one or two dose levels and a co-solvent, namely lower alkanol (s) and polyalkyleneoxy compound (s), i.e. at least one of ethanol and propylene glycol, and at least one polysorbate 80 and PEG400.

Следующие примеры предложены с иллюстрациями и без ограничений. The following examples are provided with illustrations and without limitation.

Было приготовлено несколько оральных циклоспориновых составов в соответствии с объектом изобретения (см. таблицу). Биологическая ценность циклоспорина в приготовленных составах далее была оценена у крыс и пациентов. Several oral cyclosporin formulations were prepared in accordance with the subject matter of the invention (see table). The biological value of cyclosporin in the formulations was further evaluated in rats and patients.

I. Оральные цикпоспориновые составы
Были приготовлены следующие оральные составы циклоспорина А. В каждом случае в мерный сосуд объемом 1.0 мл были добавлены 100 мг CsA, указанное количество сурфактанта и указанное количество этанола или пропилен гликоля, и конечный объем в 1.0 мл был достигнут путем добавления подходящего объема сложного эфира жирной кислоты и/или диола.I. Oral cyclosporin formulations
The following oral formulations of cyclosporin A were prepared. In each case, 100 mg of CsA, the indicated amount of surfactant and the indicated amount of ethanol or propylene glycol were added to a 1.0 ml volumetric vessel, and a final volume of 1.0 ml was achieved by adding a suitable volume of fatty acid ester and / or diol.

II. Исследования биологической ценности in vivo для составов 19-24 и 33-42
Биологическую ценность составов 19-24 и 33-42 циклоспорина изучали следующим образом. Для измерения биологической ценности определяли следующие фармакокинетические параметры: (а) пиковая концентрация циклоспорина в крови (Cmax); (б) время, необходимое для достижения Cmax (Tmax), и область под кривой зависимости "время концентрации крови - кривая времени" (AUC). В дополнение к составам 19-24 и 33-42 оценивали для сравнения биоценность циклоспорина в SANDIMMUNE® Oral Solution (SO) при аналогичных условиях. Для каждого из перечисленных выше состава крыс CsA-naive Sprague Dawley весом 250-350 гр кормили стандартной пищей в пилюлях Agway® 3000, Granville Mill, Greensboro, NC) и водой ad libitum. За один день до эксперимента в правую шейную и правую бедренную вены были вставлены силиконовые каучуковые канюли под небольшой эфирной анестезией. После ночного голодания был введен CsA через желудочный зонд.II. In vivo biological value studies for formulations 19-24 and 33-42
The biological value of the compounds 19-24 and 33-42 cyclosporine was studied as follows. The following pharmacokinetic parameters were determined to measure biological value: (a) peak concentration of cyclosporin in the blood (C max ); (b) the time required to reach C max (T max ), and the area under the curve "blood concentration time - time curve" (AUC). In addition to compositions 19-24 and 33-42 were evaluated for comparison biotsennost cyclosporin SANDIMMUNE ® Oral Solution (SO) under analogous conditions. For each of the above composition, CsA-naive Sprague Dawley rats weighing 250-350 grams were fed standard food in Agway ® 3000 pills, Granville Mill, Greensboro, NC) and ad libitum water. One day before the experiment, silicone rubber cannulas were inserted into the right cervical and right femoral veins under slight ether anesthesia. After overnight fasting, CsA was administered via a gastric tube.

После введения из шейной вены были отобраны пробы крови по 200 мкл в 0.5 мл полипропиленовые пробирки, содержащие 0.3 мг лиофилизированного ЭДТА-Na, и немедленно перемешаны в течение 10 сек. Время отбора проб у животных, получивших оральные составы, составляло 0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36, 48 и 72 часа после введения. After injection from the cervical vein, 200 μl blood samples were taken in 0.5 ml polypropylene tubes containing 0.3 mg of lyophilized EDTA-Na and immediately mixed for 10 seconds. The sampling time in animals that received oral formulations was 0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36, 48, and 72 hours after administration.

CsA, включая некоторые его метаболиты, определяли в полной крови флуоресцентным поляризационным иммуноанализом (FPI)(Tdx, Abbot Lab.). Кратко, 150 мкл пробы полной крови количественно переносили в микроцентрифужную пробирку объемом 1.5 мл. Клетки лизировали и растворяли в 50 мкл сурфактант содержащего растворяющего агента. Далее высаждали белки 300 мкл ацетонитрила. После центрифугирования подвергали супернатант FPI анализу в Tdx Автоанализаторе, следуя процедуре, рекомендованной Abbott Diagnostics. Поскольку Tdx анализ был, первоначально, разработан для человеческой крови, некоторые из рекомендованных процедур были модифицированы следующим образом. Были приготовлены серии стандартных растворов с известной концентрацией CsA путем добавления известного количества CsA к крови крыс, обработанной ЭДТА. Когда ожидалось, что концентрация CsA в пробе выше, чем 1.0 мг/мл, пробу крови разбавляли в 10 раз 0.1 М фосфатным буфером, pH 7.0. Для разбавленных проб была сделана другая калибровочная кривая с использованием серий стандартных растворов, содержащих известные количества CsA, равный по объему 10% в крови крыс и 90% фосфатного буфера. CsA, including some of its metabolites, was determined in whole blood by fluorescence polarization immunoassay (FPI) (Tdx, Abbot Lab.). Briefly, 150 μl of a complete blood sample was quantitatively transferred to a 1.5 ml microcentrifuge tube. Cells were lysed and dissolved in 50 μl of surfactant-containing dissolving agent. Next, proteins were planted with 300 μl of acetonitrile. After centrifugation, the FPI supernatant was analyzed in a Tdx Autoanalyzer following the procedure recommended by Abbott Diagnostics. Because Tdx analysis was originally designed for human blood, some of the recommended procedures were modified as follows. A series of standard solutions with a known concentration of CsA were prepared by adding a known amount of CsA to the blood of rats treated with EDTA. When it was expected that the concentration of CsA in the sample was higher than 1.0 mg / ml, the blood sample was diluted 10 times with 0.1 M phosphate buffer, pH 7.0. For diluted samples, another calibration curve was made using a series of standard solutions containing known amounts of CsA, equal in volume to 10% in rat blood and 90% phosphate buffer.

Из некомпартментного анализа были получены наглядные фармакокинетические параметры. Пик концентрации (Cmax) и время, в которое появлялся пик концентрации (Tmax) оценивали проверкой профиля неразбавленная концентрация - время для каждой крысы. Область под кривой "концентрация крови - время" (AUC) от времени "0" до последней точки данных (AUC0→t) была просчитана в соответствии с линейной трапецеидальной процедурой. Остаточная область под хвостом кривой "концентрация крови - время" (AUC0→∞) оценивалась как соотношение последней наблюдаемой концентрации (C*) с первоначальной константой скорости, связанной с конечной фазой элиминации профиля "концентрация - время" (λz). Константу скорости λz определяли log-линейной регрессией данных "концентрация - время" в видимой терминальной log-линейной фазе профиля "концентрация - время" (т.е. последние данные от 3 до 5 точек, в зависимости от анализируемого профиля). Общее значение AUC (AUC0→t) было получено как сумма AUC0→t и AUC0→∞.Apparent pharmacokinetic parameters were obtained from non-compartmental analysis. The concentration peak (C max ) and the time at which the concentration peak (T max ) appeared were evaluated by checking the undiluted concentration profile — time for each rat. The area under the curve "blood concentration - time" (AUC) from time "0" to the last data point (AUC 0 → t ) was calculated in accordance with the linear trapezoidal procedure. The residual region under the tail of the blood concentration – time curve (AUC 0 → ∞ ) was estimated as the ratio of the last observed concentration (C * ) to the initial rate constant associated with the final phase elimination of the concentration – time profile (λ z ). The rate constant λ z was determined by log-linear regression of the concentration-time data in the visible terminal log-linear phase of the concentration-time profile (i.e., the last data from 3 to 5 points, depending on the analyzed profile). The total value of AUC (AUC 0 → t ) was obtained as the sum of AUC 0 → t and AUC 0 → ∞ .

Результаты для каждого состава сравнивали с результатами, полученными для SO и таковы, как показано на фиг. 1-3. Результаты демонстрируют, что для большинства составов достигнута большая биологическая ценность циклоспорина с составами объекта по сравнению с SANDIMMUNE® Oral Solution (SO), как показано более высокими значениями AUC составов объекта.The results for each formulation were compared with the results obtained for SO and are as shown in FIG. 1-3. The results demonstrate that for most formulations the greater biological value of cyclosporin with the composition of the object was achieved compared to SANDIMMUNE ® Oral Solution (SO), as shown by higher AUC values of the composition of the object.

III. Биоценность составов 35, 43-46 и 48-52 у человека in vivo
48 здоровых мужчин в возрасте между 19 и 55, с отклонением от идеального веса не более чем на 20% были использованы для теста. Было проведено однодозовое, при голодании, рандомизированное, двойное слепое, тройное перекрестное исследование. 48 пациентов были случайно распределены в 6 групп по 8 пациентов. Каждая группа получала одну дозу по 300 мг циклоспорина из перечисленных выше составов или SANDIMMUNE® Oral Solution (SO) тремя различными способами, причем каждое введение отделял 7-дневный период вымывания.III. The biocenosis of formulations 35, 43-46 and 48-52 in humans in vivo
48 healthy men between the ages of 19 and 55, with a deviation from the ideal weight of no more than 20%, were used for the test. A single-dose, fasting, randomized, double-blind, triple cross-sectional study was performed. 48 patients were randomly assigned to 6 groups of 8 patients. Each group received a single dose of 300 mg of cyclosporine from the above formulations or SANDIMMUNE ® Oral Solution (SO) in three different ways, with each administration separating a 7-day washout period.

Пациентам требовалось голодать в течение 10 часов до и 4 часа после введения дозы. Во время исследования позволялось принимать воду ad lib, за исключением одночасового периода до, во время, и 2 часа после введения дозы. Перед введением дозы отбирали 15 мл пробы крови. Для введений объединяли 3 мл аликвот состава (300 мг) с 200 мл шоколадного молока и вводили орально. Отбирали 10 мл проб крови при значении времени t=0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 и 24 часа. После исследования также отбирали 15 мл пробы крови. Patients were required to fast for 10 hours before and 4 hours after dosing. During the study, ad lib water was allowed to be taken, with the exception of the one-hour period before, during, and 2 hours after dosing. Before the dose was taken 15 ml of blood sample. For administrations, 3 ml aliquots of the composition (300 mg) were combined with 200 ml of chocolate milk and administered orally. 10 ml of blood samples were taken at a time value of t = 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, and 24 hours. After the study, 15 ml of a blood sample were also taken.

Концентрации циклоспорина А в пробах полной крови анализировали, используя Tdx (Abbott Diagnostics, N.Chicago, IL) в соответствии с инструкциями производителя. The concentrations of cyclosporin A in the whole blood samples were analyzed using Tdx (Abbott Diagnostics, N. Chicago, IL) according to the manufacturer's instructions.

Некомпартментные фармакокинетики были сняты с использованием стандартных методов. Максимум концентрации полной крови (Cmax) и время его появления (Tmax) были собраны из данных "концентрация - время". Область под кривой "концентрация крови - время" (AUC) была просчитана по линейному трапецеидальному правилу по последней концентрации крови над пределом чувствительности (25 нг/мл) и экстраполирована на бесконечность.Non-compartmental pharmacokinetics were removed using standard methods. The maximum concentration of total blood (C max ) and the time of its appearance (T max ) were collected from data "concentration - time". The area under the curve "blood concentration - time" (AUC) was calculated according to the linear trapezoidal rule according to the last blood concentration above the limit of sensitivity (25 ng / ml) and extrapolated to infinity.

Полученные значения Cmac, Tmax и AUC для каждого состава являлись средними. Средние значения для каждого состава представлены на фиг. 4-6. Результаты демонстрируют, что для каждого протестированного состава Cmax появлялось, по меньшей мере, в два раза быстрее, чем для SANDIMMUNE® Oral Solution (SO) при тех же условиях. Более того, значение AUC, полученное в тестах составов, было, по крайней мере, на 2000 нг•час/мл больше, чем таковое, полученное для SANDIMMUNE® Oral Solution (SO) при тех же условиях. Основываясь на этих результатах, составы 35, 43-46 и 48-52 обеспечивают большую биоценность, чем SANDIMMUNE® Oral Solution (SO).The obtained values of C mac , T max and AUC for each composition were average. The average values for each composition are shown in FIG. 4-6. The results demonstrate that for each tested composition, C max appeared at least two times faster than for SANDIMMUNE ® Oral Solution (SO) under the same conditions. Furthermore, AUC value obtained in the test formulations was at least 2000 ng • hr / ml greater than that obtained for SANDIMMUNE ® Oral Solution (SO) under the same conditions. Based on these results, formulations 35, 43-46, and 48-52 provide greater bioavailability than SANDIMMUNE ® Oral Solution (SO).

Составы были приготовлены для формирования аморфных наночастиц при разбавлении в водной среде. The compositions were prepared for the formation of amorphous nanoparticles upon dilution in an aqueous medium.

IV. Составы наночастиц
А. 5 г циклоспорина А добавляли к 5 мл этанола. Смесь перемешивали до полного растворения циклоспорина А. К полученному раствору добавляли 25 г полисорбата 80 и доводили объем до 50 мл 1,2-пропилен гликолем. Смесь перемешивали при комнатной температуре достаточно для формирования гомогенного раствора.IV. The composition of the nanoparticles
A. 5 g of cyclosporin A was added to 5 ml of ethanol. The mixture was stirred until cyclosporin A was completely dissolved. 25 g of polysorbate 80 was added to the resulting solution and the volume was adjusted to 50 ml with 1,2-propylene glycol. The mixture was stirred at room temperature enough to form a homogeneous solution.

Б. 5 г циклоспорина А добавляли к 5 мл этанола. Смесь перемешивали до полного растворения циклоспорина А. К полученному раствору добавляли 15 г полисорбата 80 и доводили объем до 50 мл смесью 1,2-пропилен гликоль и полиэтилен гликоль 400. Смесь перемешивали при комнатной температуре достаточно для формирования гомогенного раствора. B. 5 g of cyclosporin A was added to 5 ml of ethanol. The mixture was stirred until cyclosporin A was completely dissolved. 15 g of polysorbate 80 was added to the resulting solution and the volume was adjusted to 50 ml with a mixture of 1,2-propylene glycol and polyethylene glycol 400. The mixture was stirred at room temperature sufficiently to form a homogeneous solution.

В. 1 мл раствора, полученного в Примере 1, добавляли к 50 мл воды стеклянным шприцем, как рекомендовано для орального введения концентрированных эмульсий или микроэмульсий человеку. После добавления раствора следовали быстрое растворение и получение белой суспензии из малых частиц, имеющей голубой отсвет, как коллоидные суспензии (эффект Тиндалля). После центрифугирования при 26.000 g в течение 5 часов осадок промывали водой и затем центрифугировали при 26.000 g в течение 24 часов. Процессы промывания и центрифугирования повторяли дважды при тех же условиях. После высушивания проводили диаграмму рентгена порошка. Твердое тело было исключительно в аморфной форме. C. 1 ml of the solution obtained in Example 1 was added to 50 ml of water with a glass syringe, as recommended for the oral administration of concentrated emulsions or microemulsions to humans. After the addition of the solution, rapid dissolution followed and the preparation of a white suspension of small particles having a blue reflection, like colloidal suspensions (Tyndall effect). After centrifugation at 26,000 g for 5 hours, the precipitate was washed with water and then centrifuged at 26,000 g for 24 hours. The washing and centrifugation processes were repeated twice under the same conditions. After drying, an X-ray powder diagram was taken. The solid was exclusively in amorphous form.

Осадок исследовали сканирующей электронной микроскопией. Осадок состоял из аморфных сферических наночастиц с диаметром между 200 и 400 нм с присутствием некоторых агрегатов. The precipitate was examined by scanning electron microscopy. The precipitate consisted of amorphous spherical nanoparticles with a diameter between 200 and 400 nm with the presence of some aggregates.

Г. 2 мл раствора, полученного в Примере 1, добавляли в 100 мл воды и исследовали коллоидную суспензию 10 минут и 1 час после растворения дифракционным/диффузионным лазерным гранулометром (Malvern SB.OD). D. 2 ml of the solution obtained in Example 1 was added to 100 ml of water and the colloidal suspension was examined 10 minutes and 1 hour after dissolution by diffraction / diffusion laser granulometer (Malvern SB.OD).

По прошествии 1 часа наблюдали две популяции частиц: одна представляла 70% веса циклоспорина А со средним диаметром 300 нм и вторая представляла 30% веса циклоспорина А со средним диаметром 20 мкм, возможно, содержащую агрегаты наночастиц. After 1 hour, two particle populations were observed: one represented 70% of the weight of cyclosporin A with an average diameter of 300 nm and the second represented 30% of the weight of cyclosporin A with an average diameter of 20 μm, possibly containing aggregates of nanoparticles.

Д. 1 мл раствора, полученного в Примере 1, добавляли в 50 мл воды и перемешивали коллоидную суспензию в течение 10 минут. Затем суспензию добавляли к 200 мл искусственного кислого желудочного сока и нагревали при 37oC. Гомогенная коллоидная суспензия была проанализирована дифракционно/диффузионной лазерной гранулометрией (Malvern SB.OD). Суспензия состояла исключительно из наночастиц со средним диаметром 600 нм.D. 1 ml of the solution obtained in Example 1 was added to 50 ml of water and the colloidal suspension was stirred for 10 minutes. The suspension was then added to 200 ml of artificial acidic gastric juice and heated at 37 ° C. A homogeneous colloidal suspension was analyzed by diffraction / diffusion laser granulometry (Malvern SB.OD). The suspension consisted exclusively of nanoparticles with an average diameter of 600 nm.

Е. 1 мл раствора, полученного в Примере 1, добавляли прямо к 200 мл искусственного кислого желудочного сока. E. 1 ml of the solution obtained in Example 1 was added directly to 200 ml of artificial acidic gastric juice.

Гомогенную суспензию нагревали при 37oC и быстро анализировали дифракционно/диффузионной лазерной гранулометрией (Malvern SB.OD). Суспензия состояла исключительно из наночастиц со средним диаметром 350 нм.The homogeneous suspension was heated at 37 ° C and quickly analyzed by diffraction / diffusion laser granulometry (Malvern SB.OD). The suspension consisted exclusively of nanoparticles with an average diameter of 350 nm.

Из продемонстрированных выше результатов и обсуждения очевидно, что обеспечены новые циклоспориновые составы, имеющие высокую биологическую ценность. Составы объекта способны содержать высокие концентрации циклоспорина и стабильны при хранении при широком диапазоне температур, включая низкие температуры, широко используемые при охлаждении. Составы объекта подходят для доставки в форме капсулы, включая твердую форму капсулы, обеспечивающую простоту хранения и обращения. Составы также обеспечивают аморфные наночастицы, которые приводят к усиленной биологической ценности циклоспорина. From the results demonstrated above and the discussion, it is obvious that new cyclosporin formulations having high biological value are provided. The composition of the object is able to contain high concentrations of cyclosporine and are stable during storage at a wide temperature range, including low temperatures, which are widely used for cooling. The composition of the object is suitable for delivery in capsule form, including a solid capsule form, providing ease of storage and handling. The compositions also provide amorphous nanoparticles, which lead to enhanced biological value of cyclosporin.

Все публикации и заявки на патенты, помеченные в данной спецификации, включены здесь как ссылки, как и каждая индивидуальная публикация или заявки на патенты, специально и индивидуально помеченные, включены в ссылки. All publications and patent applications tagged in this specification are incorporated herein by reference, as are each individual publication or patent application specifically and individually tagged, incorporated by reference.

Хотя упомянутое выше изобретение было описано в некоторых деталях путем иллюстрирования и примера для целей чистоты понимания, для работающих в области будет легко очевидным в свете учений настоящего изобретения, что к нему могут быть сделаны определенные изменения и модификации без изменения идеи и покидания рамок прилагаемой формулы изобретения. Although the above invention has been described in some detail by way of illustration and example for purposes of clarity of understanding, it will be readily apparent to those working in the field in light of the teachings of the present invention that certain changes and modifications can be made to it without changing the idea or leaving the scope of the appended claims. .

Claims (19)

1. Оральный циклоспориновый состав, содержащий циклоспорин, по крайней мере, один алканольный растворитель, содержащий от 2 до 3 атомов углерода, и, по крайней мере, один неионный полиоксиалкиленовый сурфактант, причем указанный сурфактант выбран из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых спиртов и сложных моноэфиров жирных кислот этоксилированных полиолов, содержащих от 4 до 6 атомов углерода. 1. An oral cyclosporin composition containing cyclosporin, at least one alkanol solvent containing from 2 to 3 carbon atoms, and at least one non-ionic polyoxyalkylene surfactant, said surfactant selected from the group consisting of polyoxyethylene alcohols and monoesters fatty acids of ethoxylated polyols containing from 4 to 6 carbon atoms. 2. Оральный циклоспориновый состав по п.1, дополнительно включающий, по крайней мере, один со-растворитель, выбранный из группы, состоящей из сложных моноэфиров низшего спирта и жирной кислоты, содержащей от 14 до 18 атомов углерода, и диолов, содержащих от 8 до 28 атомов углерода. 2. The oral cyclosporin composition according to claim 1, further comprising at least one co-solvent selected from the group consisting of lower alcohol monoesters and fatty acids containing from 14 to 18 carbon atoms and diols containing from 8 up to 28 carbon atoms. 3. Состав по п.2, в котором указанный алканольный растворитель составляет от 5 до 75% (о/о) указанного состава, по крайней мере, один указанный неионный полиоксиалкиленовый сурфактант составляет от 5 до 65% (о/о) указанного состава, и, по крайней мере, один указанный со-растворитель составляет от 20 до 80% (о/о) указанного состава. 3. The composition according to claim 2, in which the specified alkanol solvent is from 5 to 75% (v / v) of the composition, at least one specified non-ionic polyoxyalkylene surfactant is from 5 to 65% (v / v) of the composition, and at least one said co-solvent comprises 20 to 80% (v / v) of said composition. 4. Циклоспориновый состав, содержащий циклоспорин А, по крайней мере, один алканольный растворитель, выбранный из группы, состоящей из этанола и пропиленгликоля, причем указанный алканольный растворитель составляет от 5 до 75% (о/о) указанного состава, по крайней мере, один неионный полиоксиэтиленовый сурфактант, причем указанный неионный полиоксиэтиленовый сурфактант выбран из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых спиртов и сложных моноэфиров этоксилированных сорбитанов, в количестве от 5 до 65% (о/о) указанного составами по крайней мере, один со-растворитель, причем, по крайней мере, один из указанных со-растворителей является сложным моноэфиром низшего спирта, содержащего от 2 до 4 атомов углерода, и жирной кислоты, содержащей от 14 до 18 атомов углерода, и указанный со-растворитель составляет от 20 до 80% (о/о) указанного состава. 4. Cyclosporin composition containing cyclosporin A, at least one alkanol solvent selected from the group consisting of ethanol and propylene glycol, wherein said alkanol solvent comprises from 5 to 75% (v / v) of said composition, at least one non-ionic polyoxyethylene surfactant, wherein said non-ionic polyoxyethylene surfactant is selected from the group consisting of polyoxyethylene alcohols and ethoxylated sorbitan monoesters in an amount of from 5 to 65% (v / v) indicated by the compositions at least one co-solvent, wherein at least one of said co-solvents is a mono-ester of a lower alcohol containing from 2 to 4 carbon atoms and a fatty acid containing from 14 to 18 carbon atoms, and said co-solvent is from 20 to 80% (v / v) of the specified composition. 5. Состав по п.4, в котором указанный неионный сурфактант выбран из группы, состоящей из полиоксиэтилен (4) лаурилового эфира и полиоксиэтилен (20) моносорбитан моноолеата, причем указанный сложный моноэфир низшего спирта и жирной кислоты выбран из группы, состоящей из изопропилмиристата и этилолеата, и указанный состав содержит два со-растворителя, причем один из указанных со-растворителей является диолом, содержащим от 8 до 28 атомов углерода. 5. The composition according to claim 4, in which said non-ionic surfactant is selected from the group consisting of polyoxyethylene (4) lauryl ether and polyoxyethylene (20) monosorbitan monooleate, wherein said lower alcohol and fatty acid monoester is selected from the group consisting of isopropyl myristate and ethyl oleate, and said composition contains two co-solvents, one of said co-solvents being a diol containing from 8 to 28 carbon atoms. 6. Оральный циклоспориновый состав, содержащий циклоспорин А в концентрации от 50 до 150 мг/мл, алканольный растворитель, состоящий из этанола и пропиленгликоля, причем указанный алканольный растворитель составляет от 5 до 75% (о/о) указанного состава, и сложный моноэфир этоксилированного сорбитана, который составляет от 10 до 50% (о/о) указанного состава. 6. An oral cyclosporin composition containing cyclosporin A in a concentration of from 50 to 150 mg / ml, an alkanol solvent consisting of ethanol and propylene glycol, wherein said alkanol solvent is 5 to 75% (v / v) of said composition, and an ethoxylated monoester sorbitan, which is from 10 to 50% (v / v) of the specified composition. 7. Состав по п.6, в котором содержание этанола составляет от 5 до 20% (о/о) указанного состава. 7. The composition according to claim 6, in which the ethanol content is from 5 to 20% (v / v) of the composition. 8. Состав по п.6, в котором содержание пропиленгликоля составляет от 10 до 50% (о/о) указанного состава. 8. The composition according to claim 6, in which the content of propylene glycol is from 10 to 50% (v / v) of the composition. 9. Твердая капсула, содержащая оральный состав по п.1. 9. A hard capsule containing an oral composition according to claim 1. 10. Водная дисперсия наночастиц циклоспорина для введения пациенту, включающая циклоспорин, по крайней мере один алканольный растворитель, содержащий от 2 до 3 атомов углерода, и по крайней мере один неионный полиоксиалкиленовый сурфактант, выбранный из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых спиртов и сложных моноэфиров жирных кислот этоксилированных полиолов, содержащих от 4 до 6 атомов углерода, причем, по крайней мере, 50 вес.% циклоспорина в указанной циклоспориновой дисперсии присутствуют в виде частиц размером менее 1 мкм, а указанный циклоспорин является аморфным. 10. An aqueous dispersion of cyclosporin nanoparticles for administration to a patient, comprising cyclosporin, at least one alkanol solvent containing from 2 to 3 carbon atoms, and at least one non-ionic polyoxyalkylene surfactant selected from the group consisting of polyoxyethylene alcohols and fatty acid monoesters ethoxylated polyols containing from 4 to 6 carbon atoms, with at least 50 wt.% cyclosporin in the specified cyclosporin dispersion are present in the form of particles smaller than 1 μm, and the specified cyclosporine is amorphous. 11. Дисперсия по п.10, в которой указанный неионный полиоксиалкиленовый сурфактант выбран из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых спиртов и сложных моноэфиров этоксилированных сорбитанов, и составляет от 5 до 65% (о/о) указанного циклоспоринового состава. 11. The dispersion of claim 10, wherein said non-ionic polyoxyalkylene surfactant is selected from the group consisting of polyoxyethylene alcohols and ethoxylated sorbitan monoesters, and comprises from 5 to 65% (v / v) of said cyclosporin composition. 12. Дисперсия по п.11, в которой указанный неионный полиоксиалкиленовый сурфактант является полисорбатом 80. 12. The dispersion of claim 11, wherein said non-ionic polyoxyalkylene surfactant is polysorbate 80. 13. Дисперсия по п.10, в которой указанный алканольный растворитель выбран из группы, состоящей из этанола и пропиленгликоля, и составляет от 5 до 75% (о/о) указанного циклоспоринового состава. 13. The dispersion of claim 10, wherein said alkanol solvent is selected from the group consisting of ethanol and propylene glycol, and ranges from 5 to 75% (v / v) of said cyclosporin composition. 14. Способ приготовления водной дисперсии наночастиц циклоспорина, охарактеризованной в п.10, включающий смешивание циклоспорина с, по крайней мере, одним алканольным растворителем, содержащим от 2 до 3 атомов углерода, и, по крайней мере, одним неионным полиоксиалкиленовым сурфактантом для получения раствора, при разведении которого водной средой образуются аморфные наночастицы циклоспорина размером менее 1 мкм. 14. A method of preparing an aqueous dispersion of cyclosporin nanoparticles, as described in claim 10, comprising mixing cyclosporin with at least one alkanol solvent containing from 2 to 3 carbon atoms, and at least one nonionic polyoxyalkylene surfactant to obtain a solution, when diluted with an aqueous medium, amorphous cyclosporin nanoparticles less than 1 μm in size are formed. 15. Способ по п.14, в котором указанный неионный полиоксиалкиленовый сурфактант выбран из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых спиртов и сложных моноэфиров этоксилированных сорбитанов, и составляет от 5 до 65% (о/о) указанного циклоспоринового состава. 15. The method of claim 14, wherein said non-ionic polyoxyalkylene surfactant is selected from the group consisting of polyoxyethylene alcohols and ethoxylated sorbitan monoesters and comprises from 5 to 65% (v / v) of said cyclosporin composition. 16. Способ по п.15, в котором указанный неионный полиоксиалкиленовый сурфактант является полисорбатом 80. 16. The method of claim 15, wherein said non-ionic polyoxyalkylene surfactant is polysorbate 80. 17. Способ по п.14, в котором указанный алканольный растворитель выбран из группы, состоящей из этанола и пропиленгликоля, и составляет от 5 до 75% (о/о) указанного циклоспоринового состава. 17. The method of claim 14, wherein said alkanol solvent is selected from the group consisting of ethanol and propylene glycol, and comprises from 5 to 75% (v / v) of said cyclosporin composition. 18. Способ по п. 14, дополнительно включающий стадию добавления со-растворителя к указанному раствору перед разбавлением этого раствора водной средой, при этом указанный со-растворитель выбран из группы, состоящей из сложных моноэфиров низшего спирта и жирной кислоты, содержащей от 14 до 18 атомов углерода, и диолов, содержащих от 8 до 28 атомов углерода. 18. The method of claim 14, further comprising the step of adding a co-solvent to said solution before diluting the solution with an aqueous medium, said co-solvent being selected from the group consisting of lower alcohol monoesters and a fatty acid containing from 14 to 18 carbon atoms, and diols containing from 8 to 28 carbon atoms. 19. Набор, включающий циклоспорин, этанол и/или пропиленгликоль, а также полисорбат 80 и/или полиэтиленгликоль 400. 19. A kit comprising cyclosporin, ethanol and / or propylene glycol, as well as polysorbate 80 and / or polyethylene glycol 400. Приоритет по пунктам:
25.08.1995 по пп. 1, 7 и 9;
21.03.1996 по пп. 2 - 6 и 8;
25.03.1996 по пп. 10 - 19.Priority on points:
08/25/1995 PP 1, 7 and 9;
03/21/1996 PP 2-6 and 8;
03/25/1996 PP 10-19.
RU97107086/14A 1995-08-25 1996-07-31 Cyclosporin compositions for oral use RU2172183C2 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/519689 1995-08-25
US08/519,689 US5834017A (en) 1995-08-25 1995-08-25 Oral cyclopsporin formulations
US08/620,021 US5766629A (en) 1995-08-25 1996-03-21 Oral cyclosporin formulations
US08/620021 1996-03-21
US08/622516 1996-03-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97107086A RU97107086A (en) 1999-04-10
RU2172183C2 true RU2172183C2 (en) 2001-08-20

Family

ID=27059932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97107086/14A RU2172183C2 (en) 1995-08-25 1996-07-31 Cyclosporin compositions for oral use

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2172183C2 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5766629A (en) Oral cyclosporin formulations
RU2174405C2 (en) Cyclosporin composition for oral administration (versions) and method of attainment of immunosuppression in recipient body
FI97524B (en) A process for preparing a cyclosporin-containing pharmaceutical composition
US5834017A (en) Oral cyclopsporin formulations
KR100294935B1 (en) Oral cyclosporin formulations
MXPA97002809A (en) Oral cyclospor formulations
RU2178293C2 (en) Cyclosporin-containing pharmaceutical composition, method of soft gelatin capsule preparing
KR100308779B1 (en) Novel compositions containing cyclosporin
EP1151755B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as active ingredient
RU2172183C2 (en) Cyclosporin compositions for oral use
AU764599B2 (en) Oral cyclosporin formulations
NZ502344A (en) Oral cyclosporin compositions wherein it is a suspension of less than 1 micrometer, non-ionic polyoxyalkylene surfactant and one alkanol solvent
RU2207870C2 (en) Pharmaceutical composition comprising cyclosporine as active component
KR0173349B1 (en) Cyclosporin-containing solid dispersion composition
CZ233799A3 (en) Peroral pharmaceutical preparations of cyclosporin

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20050801