FI97524B - A process for preparing a cyclosporin-containing pharmaceutical composition - Google Patents

Description

9752497524

MENETELMÄ SYKLOSPORIINIA SISÄLTÄVÄN FARMASEUTTISEN KOOSTUMUKSEN VALMISTAMISEKSIMETHOD FOR PREPARING A PHYCLOSPORIN-CONTAINING PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen 5 koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus sisältää syklosporiinia aktiivisena aineosana.The invention relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition containing cyclosporin as an active ingredient.

Syklosporiinit ovat ryhmä rakenteeltaan selväpiirteisiä, syklisiä, poly-N-metyloituja undekapeptide-ja, jotka tavallisesti omaavat farmakologisia, erityi-10 sesti immunosuppressiivisia, anti-inflammatorisia ja/-tai antiparasiittisia vaikutuksia. Ensimmäinen eris-tetty syklosporiini oli luonnossa esiintyvä sienimeta--boliitti Ciclosporin tai syklosporiini, joka tunnetaan myös nimellä syklosporiini A ja on kaupallisesti saata-15 vana nimellä SANDIMMUNR tai SANDIMMUNER, jotka ovat rekisteröityjä tavaramerkkejä. Ciclosporin on kaavan A mukainen syklosporiini, ~MeBmt-aAbu-Sar-MeLeu-Val-MeLeuj/Ala-(D).Ala-MeLeu~MeLeu-MeVal- 20 1 2.3 4 5 6-7 8-9 10 . 11 jossa -MeBmt tarkoittaa kaavan B mukaista N-metyyli-(4R)-4-but-2E-en-1-yyli-4-metyyli-(L) treonyyli-tähdettä CH3 25 x y 30Cyclosporins are a group of structurally distinct, cyclic, poly-N-methylated undecapeptides that usually have pharmacological, especially immunosuppressive, anti-inflammatory and / or antiparasitic effects. The first isolated cyclosporin was the naturally occurring fungal meta-bolite Ciclosporin or cyclosporin, also known as cyclosporin A and is commercially available as SANDIMMUNR or SANDIMMUNER, which are registered trademarks. Ciclosporin is a cyclosporin of formula A, ~ MeBmt-aAbu-Sar-MeLeu-Val-MeLeuj / Ala- (D) .Ala-MeLeu ~ MeLeu-MeVal- 20 1 2.3 4 5 6-7 8-9 10. 11 wherein -MeBmt represents an N-methyl- (4R) -4-but-2E-en-1-yl-4-methyl- (L) threonyl residue of formula B CH3 25 x y 30

HO (R)^^,CHHO (R) ^ ^, CH

;; ^ CH (R)^""CH3 (B) -N-CH-CO- 35 (S) CH3 jossa -x-y- on -CH=CH- (trans).;; CH (R) ^ "" CH3 (B) -N-CH-CO- 35 (S) CH3 wherein -x-y- is -CH = CH- (trans).

97524 297524 2

Ryhmän vanhimpana Ciclosporin on saanut osakseen suurimman huomion tähän asti. Ciclosporinin kliinisten tutkimusten kohteena on ollut sen käyttö im-munosuppressiivisena aineena, erityisesti elimensiir-5 tojen saajilla, esim. sydän-, keuhko-, yhdistetty sy-dän-keuhko-, maksa-, munuais-, haima-, luuydin-, ihoja sarveiskalvosiirtojen, erityisesti allogeenisten elinsiirtojen yhteydessä. Tällä alueella Ciclosporin on saanut huomattavaa menestystä ja mainetta.As the oldest in the group, Ciclosporin has received the most attention to date. Clinical trials of ciclosporin have focused on its use as an immunosuppressive agent, especially in transplant recipients such as heart, lung, combined heart-lung, liver, kidney, pancreas, bone marrow, skin, cornea transplants. , especially in the case of allogeneic transplants. In this area, Ciclosporin has gained considerable success and reputation.

10 Samaan aikaan Ciclosporinin kokeilu erilaisis sa autoimmuunisairauksissa ja tulehduksellisissa tiloissa, erityisesti tulehduksellisissa tiloissa, joiden etiologiaan kuuluu autoimmuuniosatekijä, kuten nivel-taudeissa (esim. nivelreuma, krooninen etenevä nivel-15 tauti ja nivelkuluma) ja reumaattisissa sairauksissa, on ollut intensiivistä ja raportteja ja tuloksia in vitro eläinmalleista ja kliinisistä kokeista on esitetty yleisesti kirjallisuudessa. Erityisiä autoimmuunisairauksia, joihin ciclosporinterapiaa on ehdotet-20 tu tai sovellettu, ovat autoimmuunihematologiset sairaudet (mukaan lukien esim. hemolyyttinen anemia, ap-lastinen anemia, puhdas punasoluanemia ja idiopaattinen trombosytopenia), systeeminen lupus erythematosus, monirustotulehdus, sklerodoma, Wegenerin granulamatoo-25 si, dermatomyosiitti, kroonisesti aktiivinen maksatu-lehdus, myastenia gravis, psoriasis, Steven-Johnsonin syndrooma, idiopaattinen rasvaripuli, autoimmuuni suolistotulehdus (mukaan lukien esim. haavainen paksusuo-ientulehdus ja Crohnin tauti) endokriininen oftalmolo-30 gia, Gravesin tauti, sarkoidoosi, multippeliskleroosi, primääri biliaarinen kirroosi, juveniili diabetes (diabetes mellitus tyyppi I), silmänkeskikalvontulehdus (etuosa ja takaosa), kuiva sarveis- ja sidekalvontulehdus ja keväinen sarveis- ja sidekalvontukehdus, inters-35 tiitti keuhkotibroosi, psoriaattinen arthritis ja glo-merulonenefriitti (jossa on tai ei ole nefroottista oireyhtymää, esim. idiopaattinen nefroottinen oireyhtymä 3 97524 tai minimal change nephropathy).10 At the same time, the trial of Ciclosporin in various autoimmune diseases and inflammatory conditions, in particular in inflammatory conditions with an autoimmune component etiology, such as joint disease (eg rheumatoid arthritis, chronic progressive joint disease and wear and tear) and rheumatic diseases, in vitro animal models and clinical trials have been commonly reported in the literature. Specific autoimmune diseases for which ciclosporin therapy has been proposed or applied include autoimmune haematological diseases (including e.g. haemolytic anemia, apastatic anemia, pure erythrocyte anemia and idiopathic thrombocytopenia), systemic lupus erythematosus, scleroderma, multiple myelitis, dermatomyositis, chronically active hepatitis, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndrome, idiopathic fatty diarrhea, autoimmune intestinal inflammation (including e.g. ulcerative colitis and Crohn's disease) endocrine ophthalmosis biliary cirrhosis, juvenile diabetes (diabetes mellitus type I), mucositis (anterior and posterior), dry corneal and conjunctivitis and spring corneal and conjunctivitis, inters-35 titus pulmonary fibrosis, psoriatic arthritis and glo-merulonephritis Oh syndrome, e.g., idiopathic nephrotic syndrome 3 97524 or minimal change nephropathy).

Lisäksi on tutkittu aineen mahdollista soveltuvuutta antiparasiittina, erityisesti alkueläimiä vastustavana aineena, esim. mahdollinen käyttö malari-5 an, kokkidioidoosin ja schistosomiaasin hoidossa ja vielä viime aikoina käyttö syövän hoidossa, esim. aineena muuttamaan tai ehkäisemään vastustusta muuta antineoplastista tai sytostaattista hoitoa vastaan.In addition, the potential suitability of the substance as an antiparasitic agent, in particular as an antiprotozoal agent, e.g. for use in the treatment of malaria-5, coccidioidosis and schistosomiasis, and more recently for use in the treatment of cancer has been investigated.

Alkuperäisen Ciclosporinin löytämisen jälkeen, 10 on suuri joukko luonnossa esiintyviä syklosporiineja eristetty ja tunnistettu ja monia ei luonnossa esiintyviä syklosporiineja on valmistettu täyssynteettisesti tai puolisynteettisesti tai käyttämällä modifioituja viljelymenetelmiä. Ryhmä, joka sisältää syklosporiinit, 15 on täten nykyään huomattava ja sisältää esimerkiksi luonnossa esiintyvät syklosporiinit A - Z [vrt. Traber et ai. 1, Helv. Chim. Acta. 60, 1247-1255 (1977); Traber et ai. 2, Helv. Chim. Acta. 65 no. 162, 1655-1667 (1982); Kobel et ai., Europ. J. Applied Microbiology 20 and Biotechnology 14, 273-240 (1982); ja von Wartburg et ai., Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986)] kuten myös useita eri ei luonnossa esiintyviä syklosporiini-johdannaisia ja keinotekoisia tai synteettisiä syklos-poriineja, joihin kuuluvat niin sanotut dihydrosyklos-25 poriinit [joissa -x-y- osa -MeBmt-tähteestä (kaava B edellä) on tyydytetty niin, että saadaan -x-y- = -CH2-CH2- ]; johdetut syklosporiinit (esim. syklosporiinimo-lekyylin 3-asemassa olevaan sarkosyylijäännökseen on tuotu a-hiiliatomiin lisäsubstituentti); syklosporii-30 nit, joissa -MeBmt-tähde on läsnä isomeerisessa muodossa (esim. MeBmt-jäännöksen konfiguraatio 6'- ja 7'-asemien suhteen on pikemmin cis-muodossa kuin trans-muodossa); ja syklosporiinit, joissa eri aminohappoja on sijoitettu tiettyihin peptidisekvenssin asemiin, 35 esim. käyttämällä syklosporiinien valmistukseen R. Wengerin kehittämää täyssynteettistä synteesimenetelmää - kts. esim. Traber 1, Traber 2 ja Kobel; US 4 108 985, 97524 4 US 4 210 581 ja US 4 220 641; EP 0 034 567 ja EP 0 056 782; EP 0 296 122, WO 86/02080; Wenger 1. Transp. Proc.Since the discovery of the original Ciclosporin, a large number of naturally occurring cyclosporins have been isolated and identified, and many non-naturally occurring cyclosporins have been prepared fully or semi-synthetically or using modified culture methods. The group containing cyclosporins is thus considerable today and includes, for example, naturally occurring cyclosporins A to Z [cf. Traber et al. 1, Helv. Chim. Acta. 60, 1247-1255 (1977); Traber et al. 2, Helv. Chim. Acta. 65 no. 162, 1655-1667 (1982); Kobel et al., Europ. J. Applied Microbiology 20 and Biotechnology 14, 273-240 (1982); and von Wartburg et al., Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986)] as well as a variety of non-naturally occurring cyclosporin derivatives and artificial or synthetic cyclosporins, including so-called dihydrocyclo-25 porins [in which -xy - a part of the -MeBmt residue (formula B above) is saturated to give -xy- = -CH 2 -CH 2 -]; derived cyclosporins (e.g., an additional substituent is introduced on the α-carbon atom in the sarcosyl residue at the 3-position of the cyclosporin molecule); cyclosporins in which the -MeBmt residue is present in isomeric form (e.g., the configuration of the MeBmt residue at the 6 'and 7' positions is in the cis form rather than the trans form); and cyclosporins in which different amino acids are placed at specific positions in the peptide sequence, e.g., using the fully synthetic synthetic method developed by R. Wenger for the preparation of cyclosporins - see, e.g., Traber 1, Traber 2, and Kobel; U.S. 4,108,985, 97524 4 U.S. 4,210,581 and U.S. 4,220,641; EP 0 034 567 and EP 0 056 782; EP 0 296 122, WO 86/02080; Wenger 1. Transp. Proc.

15, Suppl. 1:2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int.15, Suppl. 1: 2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int.

Ed., 24, 77 (1 985) ja Wenger 3, Progress in the Che- 5 mistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986).Ed., 24, 77 (1 985) and Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986).

Syklosporiineja tarkoittava ryhmä käsittää nyt esim. [Thr]2-, [Vai]2-, [Nva]2- ja [Nva]2-[Nva]5-ciclos-poriinit (tunnetaan myös nimellä syklosporiinit C, D, G ja vast. M ), [3'-O-asyyli-MeBmt]1-Ciclosporin (tunne- 10 taan myös nimellä syklosporiini-A asetaatti), [dihydro- a n ....The group for cyclosporins now comprises, for example, [Thr] 2, [Val] 2, [Nva] 2 and [Nva] 2 - [Nva] 5-cyclosporins (also known as cyclosporins C, D, G and .M), [3'-O-acyl-MeBmt] 1-Cyclosporin (also known as cyclosporin A acetate), [dihydro-

MeBmt] -[Vai] -Ciclosporin (tunnetaan myös nimellä dihy-drosyklosporiini D), [3'-desoksi-3'-okso-MeBmt]1[Val]2-ja -[Nva]2-Ciclosporin, [(D)fluorimetyyli-Sar]3-Ciclos-porin, [(D)Ser]8-Ciclosporin, [Melle]11-ciclosporin, 15 [(D)MeVal ]11-ciclosporin (tunnetaan myös nimellä syklos- poriini H), [MeAla]^-Ciclosporin, [(D)Pro]^-Ciclosporin ja niin edelleen.MeBmt] - [Val] -Cyclosporin (also known as dihydrocyclosporin D), [3'-deoxy-3'-oxo-MeBmt] 1 [Val] 2-and - [Nva] 2-Cyclosporin, [(D) fluoromethyl-Sar] 3-Cyclosporin, [(D) Ser] 8-Ciclosporin, [Melle] 11-Ciclosporin, 15 [(D) MeVal] 11-Ciclosporin (also known as cyclosporin H), [MeAla] ^ -Ciclosporin, [(D) Pro] ^ -Ciclosporin and so on.

[Syklosporiinien nykyisen yleisen nimistön mukaan nämä määritellään viittaamalla Ciclosporinin 20 rakenteeseen (so syklosporiini A). Tämä tehdään siten, että ensin määritellään läsnä olevat aminohappojäännökset, jotka eroavat Ciclosporinissa olevista (esim. "[(D)Pro]3" tarkoittaa, että kyseessä olevassa syklospo-riinissa on -(D)Pro- tähde 3-asemassa -Sar-tähteen pai-25 kalla), ja sitten käytetään termiä "Ciklosporin" kuvaamaan jäljelle jääviä tähteitä, jotka ovat samoja kuin Ciclosporinissa olevat. Yksittäiset tähteet numeroidaan aloittamalla asemassa 1 olevasta tähteestä -MeBmt-tai -dihydroMeBmt- tai sen ekvivalentista asemassa 1.] 30 Hyvin moni näistä muista syklosporiineista osoittaa Ciclosporinin verrattavaa farmaseuttista soveltuvuutta tai vielä erityisempää soveltuvuutta, esim. aktiviteettia erityisesti muuttamalla tuumorin vastustusta sytostaattiterapiaan, ja kirjallisuudessa on 35 runsaasti ehdotuksia niiden käytöstä terapeuttisina aineina.[According to the current common nomenclature of cyclosporins, these are defined by reference to the structure of Ciclosporin 20 (i.e. cyclosporin A). This is done by first determining the amino acid residues present that differ from those in Ciclosporin (e.g., "[(D) Pro] 3" means that the cyclosporin in question has a - (D) Pro residue at the 3-position of the -Sar residue). pa-25), and then the term "Cyclosporin" is used to describe the remaining residues that are the same as those in Ciclosporin. Individual residues are numbered starting at the residue in position 1 with -MeBmt- or -dihydroMeBmt- or its equivalent in position 1.] 35 a wealth of suggestions for their use as therapeutic agents.

Huolimatta siitä hyvin tärkeästä myötavaiku- 5 97E24 tuksesta, joka Ciclosporinilla on ollut varsinkin eli-mensiirtoalalla ja autoimmuunisairauksien terapiassa, on sen laajalle käytölle tai käyttöönotolle merkittävänä esteenä olleet ne vaikeudet, jotka johtuvat tehok-5 kaampien ja tarkoituksenmukaisempien annostustapojen kehittämisestä, kuin myös raportoitujen ei-toivottujen sivuvaikutuksien esiintyminen, varsinkin nefrotoksisten reaktioiden esiintyminen. Syklosporiinit ovat tunnetusti hyvin hydrofobisia. Ehdotetut nestemäiset koostumuk-10 set, esim. syklosporiinien suun kautta annettavat muodot, ovat tähän asti perustuneet ensisijaisesti etanolin ja öljyjen tai samankaltaisten täyteaineiden käyttöön kantaja-aineena. Näinollen kaupallisesti saatavana olevassa nestemäisessä Ciclosporin-juomaliuoksessa 15 käytetään kantaja-aineena etanolia ja oliiviöljyä yhdessä pinta-aktiiviaineen Labrafilin kanssa - kts. esim. US 4 388 307. Nestemäisen juomaliuoksen ja ehdolla olevien samankaltaisten koostumuksien käytössä esiintyy kuitenkin monia vaikeuksia.Despite the very important contribution that Ciclosporin has had, especially in the field of transplantation and in the treatment of autoimmune diseases, a major obstacle to its widespread use or introduction has been the difficulty of developing more effective and appropriate dosing regimens, including the occurrence of undesirable side effects, especially the occurrence of nephrotoxic reactions. Cyclosporins are known to be very hydrophobic. The proposed liquid compositions, e.g. oral forms of cyclosporins, have hitherto been based primarily on the use of ethanol and oils or similar excipients as carriers. Thus, the commercially available liquid beverage solution Ciclosporin 15 uses ethanol and olive oil as the carrier together with the surfactant Labrafil - see, e.g., U.S. Pat. No. 4,388,307. However, there are many difficulties in using the liquid beverage solution and the proposed similar compositions.

20 Ensinnäkin välttämättömyys käyttää öljyjä tai öljypohjaisia kantajia saattaa antaa koostumuksille epämiellyttävän maun tai muilla tavoin vähentää maittavuutta, varsinkin pitkäaikaisterapiassa. Nämä vaikutukset voidaan peittää käyttämällä gelatiinikapseleita. 25 Kuitenkin, jotta syklosporiini pysyisi liuoksessa, etanolipitoisuus täytyy pitää korkeana. Kun etanoli haihtuu, esim. kapseleista tai muista muodoista, esim. kun niitä avataan, tapahtuu syklosporiinin saostuminen. Kun tällaisia koostumuksia tehdään esim. pehmytgela-30 tiinikapselimuotoon, tämä nimenomainen ongelma edellyttää kapseloidun tuotteen pakkaamista ilmatiiviiseen tilaan, esimerkiksi ilmatiiviiseen kalvoon tai alumiini f oliokalvopakkaukseen . Tämä vuorostaan tekee tuotteen kömpelöksi ja valmistuksen kalliiksi. Edellä mai-35 nittujen koostumusten varastointiominaisuudet ovat myös huonot.20 First, the need to use oils or oil-based carriers may impart an unpleasant taste to the compositions or otherwise reduce palatability, especially in long-term therapy. These effects can be masked by using gelatin capsules. However, in order for cyclosporine to remain in solution, the ethanol content must be kept high. When ethanol evaporates, e.g. from capsules or other forms, e.g. when opened, precipitation of cyclosporin occurs. When such compositions are made, for example, in the form of a soft gel-30 capsule, this particular problem requires that the encapsulated product be packaged in an airtight space, for example an airtight film or an aluminum foil film package. This in turn makes the product clumsy and expensive to manufacture. The storage properties of the above-mentioned compositions are also poor.

Biosaatavuustasot, jotka saadaan käyttämällä 97524 6 olemassa olevia suun kautta annettavia annostussystee-mejä, ovat myös matalia ja niissä on suuria vaihteluita yksilöiden, eri potilastyyppien välillä ja vieläpä yksittäisissä henkilöissä eri aikoina lääkehoidon aika-5 na. Raportit kirjallisuudessa osoittavat, että jatkuvasti käytössä olevalla terapialla, jossa käytetään kaupallisesti saatavissa olevaa Ciclosporin-juomaliuos-ta, saadaan keskimääräiseksi absoluuttiseksi biosaatavuudeksi vain noin 30 %, ja se selvästi vaihtelee eri 10 ryhmien välillä, esim. maksan- (kohtalaisen matala biosaatavuus) ja luuydin- (kohtalaisen korkea biosaatavuus) elimensiirtosaajien välillä. Raportoitu vaihtelu biosaatavuudessa kohteiden välillä on vaihdellut yhdestä muutamaan prosenttiin, toisilla jopa 90 %:iin asti 15 ja enemmän toisilla potilailla. Ja, kuten on jo todettu, selvä vaihtelu yksilöiden biosaatavuudessa ajan mittaan on usein huomattavissa.The levels of bioavailability obtained using 97524 6 existing oral dosing systems are also low and vary widely between individuals, different patient types, and even within individuals at different times during drug treatment. Reports in the literature show that continuous therapy with a commercially available Ciclosporin drinking solution results in an average absolute bioavailability of only about 30% and clearly varies between different groups, e.g., liver (moderately low bioavailability) and bone marrow. - (moderately high bioavailability) between transplant recipients. The reported variability in bioavailability between subjects has ranged from one to a few percent, in others up to 90% in 15 and more patients. And, as already noted, a clear variation in the bioavailability of individuals over time is often noticeable.

Jotta päästäisiin tehokkaaseen immunosuppres-siiviseen terapiaan, veren ja seerumin syklosporiini-20 tasot tulee pitää tietyn alueen sisäpuolella. Haluttu alue voi vuorostaan vaihdella riippuen siitä, mitä tilaa hoidetaan, esim. jos terapian tulee ehkäistä elimensiirron hylkimistä tai jos hoidetaan autoimmuunisairautta, ja siitä, käytetäänkö vaihtoehtoista 25 immunosuppressiivista terapiaa samanaikaisesti syklos-poriiniterapian kanssa. Koska tavanomaisilla annostus-muodoilla saadaan suuria vaihteluita biosaatavuus-tasoissa, päivittäiset annokset, joita tarvitaan saamaan aikaan tarvittavat seerumitasot, vaihtelevat huo-30 mattavasti yksilöstä toiseen ja vieläpä yksittäisellä henkilöllä. Tämän takia on tarpeen tarkkailla veri/ve-riseerumitasoja syklosporiiniterapiaa saavilla potilailla säännöllisesti ja tihein väliajoin. Veri/ve-riseerumitasojen tarkkailu, joka tavallisesti tapahtuu 35 RIA- tai samankaltaisella immunotestitekniikalla, esim. käyttämällä monoklonaaliseen vasta-aineeseen perustuvaa tekniikkaa, on toteutettava säännöllisesti. Tämä on 97524 7 aikaa vievää ja hankalaa sekä lisää tuntuvasti terapian kokonaiskustannuksia.In order to achieve effective immunosuppressive therapy, blood and serum cyclosporin-20 levels should be kept within a certain range. The desired range, in turn, may vary depending on the condition being treated, e.g., if the therapy is to prevent transplant rejection or if an autoimmune disease is being treated, and whether alternative immunosuppressive therapies are being used concomitantly with cyclosporine therapy. Because conventional dosage forms produce large variations in bioavailability levels, the daily doses required to achieve the required serum levels vary considerably from individual to individual and even within an individual. Therefore, it is necessary to monitor blood / blood serum levels regularly and at frequent intervals in patients receiving cyclosporine therapy. Monitoring of blood / serum levels, usually by 35 RIA or similar immunoassay techniques, e.g., using a monoclonal antibody technique, should be performed on a regular basis. This is 97524 7 time consuming and cumbersome as well as significantly increases the total cost of therapy.

Kaikkien näiden selvästi käytännöllisten vaikeuksien takana on ei-toivotut sivuvaikutukset, joihin 5 jo viitattiin ja joita on havaittu käytettäessä saatavilla olevia suun kautta annettavia muotoja.Behind all these clearly practical difficulties are the undesirable side effects 5 which have already been referred to and which have been observed with the use of the available oral forms.

Alalla on tehty monia sovellutuksia, joilla näitä vaikeuksia voitaisiin välttää, mm. erilaisia suun kautta annettavia sekä kiinteitä että liuosmuodossa 10 olevia sovellutuksia. Täten julkaisussa. JP 71682/1985, Takada et ai., on ehdotettu menetelmää syklosporiinin lymfaattisen luovutuksen lisäämiseksi, erityisesti annostelemalla syklosporiinia pinta-aktiivisen aineen kanssa. Pinta-aktiivisiin aineisiin, joita voidaan 15 käyttää, kuuluu sakkaroosirasvahappoestereitä, kuten sakkaroosioleaatti, -palmitaatti tai -steraatti, kuin myös muita rasvahappoestereitä, erityisesti sorbi-taanirasvahappoestereitä, kuten sorbitaanioleaatti, - palmitaatti tai -stearaatti. Vaikka sekä mono- että 20 polyestereiden käyttöä on ehdotettu, edullisempia ovat mono- tai diesterit. Muita ehdotettuja pinta-aktiivisia aineita ovat polyoksietyloidut hydratut kasvisöljyt, kuten tuotteet, jotka tunnetaan ja ovat kaupallisesti saatavana kauppanimillä Cremophore RH ja Nikkol HCO 60, 25 ja näitä pidetään selvästi parempina kuin esim. esitet-‘ tyjä sakkaroosiestereihin kuuluvia pinta-aktiivisia aineita.Many applications have been made in the field to avoid these difficulties, e.g. various oral applications, both solid and in solution form 10. Thus, in the publication. JP 71682/1985, Takada et al., Has proposed a method for increasing the lymphatic delivery of cyclosporin, in particular by administering cyclosporin with a surfactant. Surfactants that can be used include sucrose fatty acid esters such as sucrose oleate, palmitate or stearate, as well as other fatty acid esters, especially sorbitan fatty acid esters such as sorbitan oleate, palmitate or stearate. Although the use of both mono- and polyesters has been proposed, mono- or diesters are more preferred. Other proposed surfactants are polyoxyethylated hydrogenated vegetable oils, such as those known and commercially available under the trade names Cremophore RH and Nikkol HCO 60, 25, which are considered to be clearly superior to the sucrose ester surfactants disclosed, e.g.

Esimerkki 3 mainitussa japanilaisessa hakemuksessa kuvaa vesiliukoista valmistetta, joka sisältää 30 sakkaroosirasvahappoesterin F160 pinta-aktiivisena aineena. Valmiste sisältää 3,5 mg Ciclosporinia ja 2 mg sakkaroosiesteriä 1 ml H20:ssa. Jotta saataisiin Ciclos- ( porinidispersio, sonikaatio 5 min/100 W on tarpeen.Example 3 in said Japanese application describes a water-soluble preparation containing 30 sucrose fatty acid esters F160 as a surfactant. It contains 3.5 mg of Ciclosporin and 2 mg of sucrose ester in 1 ml of H 2 O. In order to obtain a Ciclos (porinide dispersion, sonication of 5 min / 100 W is required.

Saatu valmiste, jonka on kuvattu olevan läpinäkyvä 35 liuos, käytetään suoraan eläinmalleissa suhteellisen lymfaattisen resorption tutkimiseksi. Huomioiden mainittu hyvin matala Ciclosporinin liukoisuus veteem, 97524 8 sekä käytetty pieni määrä pinta-aktiivista ainetta, on selvää, että niin kutsuttu liuos on sonifikaatiomene-telmän tuote. Saatu Ciclosporiinipitoisuus ei ainoastaan ole sopimattoman matala, esim. suun kautta annet-5 tavaksi muodoksi, vaan myös valmiste on luonnostaan epästabiili ja jätetään tämän takia tosiasiassa huomioimatta käytännöllisenä tai kaupallisena galeenisena muotona missään muodossa. Se on pääasiallisesti kokeellinen systeemi, joka soveltuu laboratoriotutkimuksiin 10 eikä mihinkään muuhun. Julkaisussa ei ole ehdotettu pinta-aktiivisten aineiden käyttöä missään muussa yhteydessä kuin lymfaattiseen luovutuksen yhteydessä.The resulting preparation, which has been described as a clear solution, is used directly in animal models to study relative lymphatic resorption. In view of the very low solubility of Ciclosporin in Veteem, 97524 8 and the small amount of surfactant used, it is clear that the so-called solution is the product of the sonication process. The resulting Ciclosporin content is not only inappropriately low, e.g. for oral administration, but also the preparation is inherently unstable and is therefore virtually disregarded as a practical or commercial galenic form in any form. It is primarily an experimental system suitable for laboratory studies 10 and nothing else. The publication does not suggest the use of surfactants in any context other than lymphatic delivery.

Julkaisussa JP 193129/1987 (julkaisu JP 0380-29/ 1989), Takada et ai. on kuvattu pulverimaisia 15 valmisteita, jotka sisältävät Ciclosporinia dispergoi-tuna kiinteään, ei pinta-aktiiviseen aineeseen, kanta-jafaasiin, esim. sakkaroosiin, sorbitoliin, viinihappoon, ureaan, selluloosa-asetaattiftalaattiin, meta-kryylihappo/metyylimetakrylaattiin tai hydroksipropyy-20 limetyyliselluloosaftalaattiin yhdessä pienien määrien pinta-aktiivisen aineen kanssa. Pinta-aktiivinen aine lisätään lisääntyneen lymfaattisen luovutuksen aikaansaamiseksi, ja tässä suhteessa julkaisu on selvästi tarkoitettu esittämään käytännön sovellutus julkaisussa 25 JP 71682/1985 esitetystä menetelmästä. Tässä tapauksessa on viittaus sakkaroosiestereihin mahdollisina pinta-aktiivisina aineina jätetty pois. Viittaus sor-bitaaniestereihin mahdollisina pinta-aktiivisina aineina on säilytetty. Kuitenkin Nikkol HCO 60 tyyppisiin 30 aineisiin viitataan ensisijaisena pinta-aktiivisena aineena, ja Nikkol HCO 60 on ainoa pinta-aktiivinen aine, jota on käytetty esimerkeissä. Julkaisussa ei ole mitään osoitusta siitä, että esitetty lisääntynyt lym-faattinen luovutus antaisi mitään käytännön etuja tai 35 poistaisi joitakin tähän asti syklosporiiniterapiassa kohdattuja vaikeuksia, esim. joita edellä on selostettu .In JP 193129/1987 (JP 0380-29 / 1989), Takada et al. powdered preparations containing Ciclosporin dispersed in a solid, non-surfactant, carrier and phase, e.g. sucrose, sorbitol, tartaric acid, urea, cellulose acetate acetate phthalate, meta-acrylic acid / methylacinate or methyl methacrylate methacrylate amounts of surfactant. The surfactant is added to provide increased lymphatic delivery, and in this regard the publication is clearly intended to demonstrate the practical application of the method disclosed in JP 71682/1985. In this case, the reference to sucrose esters as possible surfactants has been omitted. The reference to sorbitan esters as possible surfactants has been retained. However, Nikkol HCO 60 type 30 materials are referred to as the primary surfactant, and Nikkol HCO 60 is the only surfactant used in the examples. There is no indication in the publication that the increased lymphatic donation shown would provide any practical benefits or eliminate some of the difficulties encountered in cyclosporine therapy to date, e.g., as described above.

97524 9 Tässä keksinnössä tuodaan esille menetelmä syklosporiinin uusien galeenisten muotojen valmistamiseksi, jotka sisältävät rasvahapposakkaridimonoesterei-tä primäärisinä kantaja-aineina, jotka poistavat tai 5 oleellisesti vähentävät niitä vaikeuksia, joita syklos-poriini-, esim. Ciclosporin-terapiassa tähän mennessä on alalla kohdattu. Erityisesti on havaittu, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset sallivat kiinteiden, puolikiinteiden ja liuoskoostumuk-10 sien valmistamisen, jotka sisältävät tarpeeksi suuria määriä syklosporiinia ja sallivat esim. tavanomaisen suun kautta annettavan annostuksen, samalla aikaansaaden parannetun vaikutuksen, esim. biosaatavuuden termein arvioituna.97524 9 The present invention provides a process for the preparation of novel galenic forms of cyclosporin containing fatty acid saccharide monoesters as primary carriers which eliminate or substantially reduce the difficulties encountered to date in cyclosporin therapy, e.g. Ciclosporin therapy. In particular, it has been found that the compositions prepared by the process of the invention allow the preparation of solid, semi-solid and solution compositions containing sufficiently large amounts of cyclosporin and allowing e.g. conventional oral dosing while providing an improved effect, e.g. in terms of bioavailability.

15 Vielä erityisemmin on todettu, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset tekevät mahdolliseksi tehokkaan syklosporiiniannostuksen, johon liittyy resorptio/hyötyosuustasojen lisäys, kuten myös saatujen resorptio/hyötyosuustasojen vaihtelun 20 väheneminen sekä yksittäisillä potilailla että myös yksilöiden kesken, jotka saavat syklosporiinihoitoa. Keksinnön avulla saadaan syklosporiinin annostusmuoto-ja, jotka vähentävät syklosporiiniveri/veriseerumi-tasojen vaihtelua yksittäisten potilaitten annostuksien 25 välillä kuten myös yksilöiden/yksittäisten potilasryhmien välillä. Keksintö mahdollistaa täten syklospo-riiniannostustasojen alentamisen, jotka annostustasot ovat tarpeen tehokasta hoitoa varten. Lisäksi se sallii jatkuvan päivittäisen annostuksen tarkemman standardi-30 soinnin ja optimoinnin huomioiden syklosporiinihoitoa saavien yksilöiden ja samanlaista hoitoa saavien ryhmien tarpeet.More particularly, it has been found that the compositions of the method of the invention allow for effective cyclosporine dosing with increased resorption / bioavailability levels, as well as reduced variability in the resulting resorption / bioavailability levels, both in individual patients and among individuals receiving cyclosporine therapy. The invention provides cyclosporin dosage forms that reduce the variability in cyclosporine blood / serum levels between dosages for individual patients as well as between individuals / groups of patients. The invention thus makes it possible to reduce the dosage levels of cyclosporine which are necessary for effective treatment. In addition, it allows for more accurate standardization and optimization of continuous daily dosing, taking into account the needs of individuals receiving cyclosporine treatment and groups receiving similar treatment.

Tarkemmin standardisoimalla yksilöllinen potilaiden annoksen määrä ja veri/veriseerumitason vaste, 35 kuin myös potilasryhmien annos- ja vasteparametrit, voidaan tarkkailun tarvetta vähentää, jolloin hoitokulut laskevat huomattavasti.By further standardizing individual patient dose levels and blood / serum response, 35 as well as dose and response parameters in patient groups, the need for monitoring can be reduced, resulting in a significant reduction in treatment costs.

9752497524

1 O1 O

Vähentämällä tarvittavaa syklosporiinin annos-tusta/standardisoimalla saavutetun biosaatavuuden tunnusmerkit, esillä oleva keksintö tarjoaa myös keinon ei-toivottujen sivuvaikutusten, varsinkin nefrotoksisen 5 reaktion, vähentämiseksi potilaissa, jotka saavat syk-losporiinihoitoa.By reducing the required dose of cyclosporine / standardizing the characteristics of bioavailability achieved, the present invention also provides a means of reducing unwanted side effects, especially a nephrotoxic reaction, in patients receiving cyclosporine therapy.

Lisäksi esillä oleva keksintö tekee mahdolliseksi ei-alkanolipohjäisten koostumuksien valmistamisen, esim. koostumusten, jotka ovat vapaat tai oleelli-10 sesti vapaat etanolista. Tällaisilla koostumuksilla vältetään edellä esitetyt stabiliteetti- ja tähän liittyvät valmistusvaikeudet, joita luonnostaan esiintyy tunnetuilla alkanolikoostumuksilla. Täten keksintö tuo esiin mm. menetelmän koostumuksien valmistamiseksi, 15 jotka ovat paremmin soveltuvia, esim. kapselivalmis-tukseen, esim. kova tai pehmyt gelatiinikapselimuoto, ja/tai eliminoivat tai huomattavasti vähentävät pak-kausongelmia, esim. kuten edellä on esitetty, esim. pehmytgelatiinikapseleiden kohdalla.In addition, the present invention makes it possible to prepare non-alkanol-based compositions, e.g. compositions which are free or substantially free of ethanol. Such compositions avoid the above-mentioned stability and associated manufacturing difficulties inherent in known alkanol compositions. Thus, the invention discloses e.g. a process for the preparation of compositions which are more suitable, e.g. for capsule formulation, e.g. hard or soft gelatin capsule form, and / or which eliminate or substantially reduce packaging problems, e.g. as described above, e.g. for soft gelatine capsules.

20 Keksinnölle tunnusomaisten seikkojen osalta viitataan patenttivaatimuksiin.Reference is made to the claims for features which characterize the invention.

Erityisesti esillä oleva keksintö koskee: menetelmää farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus sisältää syklosporiinia vaikuttavana 25 aineena, jolloin (a) syklosporiinia seostetaan tai yhdistetään (b) rasvahapposakkaridimonoesteriin ja (c) laimennusaineeseen tai kantaja-aineeseen, jolloin 30 i) komponenttia (c) käytetään liuottimena komponenteille (a) ja (b), ja komponentit (a) ja (b) omaavat kumpikin toisistaan riippumatta vähintään 10 % liukoisuuden komponenttiin (c) vallitsevassa lämpötilassa; ja/tai (ii) komponenttia (c) käytetään liuottimena komponen-35 teille (a) ja (b), ja komponenttien (a) ja (c) sekoitussuhde on 1 : 0,5-50 paino-osaa [(a) : (c) ]; ja/tai (iii) komponenttia (c) käytetään liuottimena komponent- 97524 1 1 teihin (a) ja (b), ja näin saatu koostumus formuloidaan kiinteään yksikköannosmuotoon, joka soveltuu oraaliseen antoon; ja/tai (iv) komponentti (c) sisältää poly-(C2_4alkyleeni)-gly-5 kolia, jonka keskimääräinen molekyylipaino on korkeintaan 7000 tai viskositeetti lämpötilassa 50°C korkeintaan 15000 mPa.s. tai se sisältää Cj^alkyleenipolyoli-eetteriä tai -esteriä; ja/tai (v) saatu koostumus on vedetön tai olennaisesti vede-10 tön; ja/tai (vi) komponentti (c) sisältää kiinteää polymeeristä kantaja-ainetta, organosilikonioksidipolymeeria tai nestemäistä paraffiinia ja saadussa koostumuksessa komponentti (a) on kiinteänä liuoksena (b):ssä.In particular, the present invention relates to: a process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising cyclosporin as an active ingredient, wherein (a) the cyclosporin is mixed or combined with (b) a fatty acid saccharide monoester and (c) a diluent or carrier, wherein component (c) is used as a solvent for components (a) and (b), and components (a) and (b) each independently have at least 10% solubility in component (c) at ambient temperature; and / or (ii) component (c) is used as a solvent for components (a) and (b), and the mixing ratio of components (a) and (c) is 1: 0.5 to 50 parts by weight [(a): (c)]; and / or (iii) component (c) is used as a solvent for components (a) and (b), and the composition thus obtained is formulated in a solid unit dosage form suitable for oral administration; and / or (iv) component (c) contains a poly- (C 2-4 alkylene) -gly-5 coli having an average molecular weight of up to 7,000 or a viscosity at 50 ° C of up to 15,000 mPa.s. or it contains a C 1-6 alkylene polyol ether or ester; and / or (v) the resulting composition is anhydrous or substantially anhydrous; and / or (vi) component (c) contains a solid polymeric carrier, organosilicon oxide polymer or liquid paraffin, and in the resulting composition, component (a) is in solid solution in (b).

15 Täten menetelmällä saadut tarkoin määrätyt koostumukset ovat uusia ja erityisen hyödyllisiä muunnoksia niistä yleisistä koostumuksista, joita on esitetty julkaisun FR 88 11953 vaatimuksissa ja vastaavissa hakemuksissa muissa maissa, esim. US 07/243 577, 20 DE 38 304945, JP 231 396/88 ja GB 88 21443.9 (julkaistu Ranskassa 17.3 1989 no. 2 620 336).The well-defined compositions thus obtained by the process are new and particularly useful modifications of the general compositions disclosed in the claims of FR 88 11953 and corresponding applications in other countries, e.g. US 07/243 577, 20 DE 38 304945, JP 231 396/88 and GB 88 21443.9 (published in France March 17, 1989 No. 2,620,336).

Määritelmät (i) - (vi) edellä tulee ymmärtää toisensa ei-poissulkeviksi. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuihin koostumuksiin kuuluvat täten 25 koostumukset, jotka määritellään noudattaen yhtä tai useampaa määritellyistä rajauksista (i) - (vi). Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista koostumuksista edullisia ovat täten esim. sellaiset, joiden valmistuksessa käytetään kahta tai useampaa (i) - (v) 30 vaihetta.Definitions (i) to (vi) above are to be construed as non-exclusive. Compositions prepared by the method of the invention thus include compositions defined in accordance with one or more of the defined limits (i) to (vi). Thus, of the compositions prepared by the process of the invention, for example, those which are prepared using two or more steps (i) to (v) are preferred.

Termi farmaseuttinen koostumus, kuten sitä tässä ja seuraavissa patenttivaatimuksissa käytetään, tarkoittaa koostumuksia, joiden eri komponentit tai aineosat itsessään ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, 35 esim. suun kautta annettava tarkoittaa oraaliseen käyttöön hyväksyttyä tai paikallinen annostus tarkoittaa paikalliseeen käyttöön hyväksyttyä.The term pharmaceutical composition, as used herein and in the following claims, means compositions in which the various components or constituents are themselves pharmaceutically acceptable, e.g., oral means means approved for oral use or topical administration means approved for topical use.

97524 1297524 12

Ensisijainen syklosporiini komponenttina (a) on Ciclosporin. Toinen ensisijainen komponentti (a) on [Nva]2-Ciklosporin, joka on myös tunnettu syklosporiini G: nä.The primary cyclosporin component (a) is Ciclosporin. Another primary component (a) is [Nva] 2-Cyclosporin, also known as cyclosporin G.

5 Ensisijaisia komponentteja (b) käytettäväksi keksinnön mukaisessa menetelmässä ovat vesiliukoiset rasvahapposakkaridimonoesterit, esim. sakkaridien ras-vahappomonoesterit, joiden vesiliukoisuus on vähintään 3,3 % huoneen lämpötilassa, so ne liukenevat veteen 10 huoneen lämpötilassa määränä, joka on vähintään 1 g monoesteria 30 ml vettä kohden.The preferred components (b) for use in the process of the invention are water-soluble fatty acid saccharide monoesters, e.g. fatty acid monoesters of saccharides having a water solubility of at least 3.3% at room temperature, i.e. they are soluble in water at 10 room temperature in an amount of at least 1 g for.

Komponentin (b) rasvahappo-osa voi sisältää tyydytettyjä tai tyydyttämättömiä rasvahappoja tai näiden seoksia. Erityisen sopivia komponentteja (c) 15 ovat C6_18-rasvahapposakkaridimonoesterit, erityisesti vesiliukoiset Cg_ig-rasvahapposakkaridimonoesterit. Erityisen sopivia komponentteja (c) ovat kaproni- (C6), kapryyli- (C8), kapriini- (C10), lauriini- (Ci2), myris-tiini- (C1 4 ), palmiitti- (C-|g), öljy- (C ^ g), risiiniöl-20 jy- (C18) ja 12-hydroksisteariini- (Cl8)happosakkaridi-monoesterit, erityisesti lauriinihapposakkaridimonoes-terit.The fatty acid portion of component (b) may contain saturated or unsaturated fatty acids or mixtures thereof. Particularly suitable components (c) are C6-18 fatty acid saccharide monoesters, especially water-soluble C8-18 fatty acid saccharide monoesters. Particularly suitable components (c) are capron (C6), caprylic (C8), caprin (C10), lauric (Ci2), myristic (C1-4), palmitite (C1-g), oil - (C 1-8), castor oil-20 (C18) and 12-hydroxystearin (C18) acid saccharide monoesters, especially lauric acid saccharide monoesters.

Komponentin (b) sakkaridiosa voi sisältää minkä tahansa sopivan sokeritähteen, esim. mono-, di-25 tai trisakkariditähteen. Edullisesti sakkaridiosa sisältää di- tai trisakkariditähteen. Edullisimpia komponentteja (b) ovat Cg_·!4-rasvahappodisakkaridimonoeste-rit ja 08-18-rasvahappotrisakkaridimonoesterit.The saccharide moiety of component (b) may contain any suitable sugar residue, e.g. mono-, di-25 or trisaccharide residue. Preferably, the saccharide moiety contains a di- or trisaccharide residue. The most preferred components (b) are C8-4 fatty acid disaccharide monoesters and 08-18 fatty acid trisaccharide monoesters.

Erityisen sopivia sakkaridiosia ovat sakka-30 roosi- ja raffinoositähteet. Erityisen sopivia komponentteja (b) ovat täten: sakkaroosimonokaproaatti, • sakkaroosimonolauraatti, sakkaroosimonomyristaatti, sakkaroosimono-oleaatti,sakkaroosimonorisiinioleaatti, raffinoosimonokaproaatti , raffinoosimonolauraatti, 35 raffinoosimonomyristaatti, raffinoosimonopalmitaatti ja raffinoosimono-oleaatti. Edullisimpia komponentteja (b) ovat raffinoosimonolauraatti ja erityisesti sakkaroosi- 1 3 97524 monolauraatti .Particularly suitable saccharide moieties are the rose and raffinose residues of sediment-30. Particularly suitable components (b) are thus: sucrose monocaproate, sucrose monolaurate, sucrose monomyristate, sucrose monooleate, sucrose monoricinoleate, raffinose monocaproate, raffinose monolaurate, raffinose monolaurate, 35 raffino The most preferred components (b) are raffinose monolaurate and in particular sucrose monourate.

Komponentilla (b) on edullisesti hydrofiili-lipofiilitasapaino (HLB) vähintään 10.Component (b) preferably has a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) of at least 10.

Sopivasti komponenteissa (b) esteritähdepuh-5 taus on ainakin 80 %, edullisesti 90 %, edullisimmin vähintään 95 %. Komponenttien (b) sulamispisteet ovat sopivasti alueella noin 15 - 60°C, edullisemmin noin 25 - 50°C.Suitably in components (b) the ester residue purity is at least 80%, preferably 90%, most preferably at least 95%. The melting points of components (b) are suitably in the range of about 15 to 60 ° C, more preferably about 25 to 50 ° C.

Määritelmien (ii) ja (iii) mukaan, joita kuten 10 edellä on käytetty keksinnön mukaisessa menetelmässä, komponentit (c) määritellään aineina, joissa molemmilla komponenteilla (a) ja (b) on oleellinen liukoisuus huoneen lämpötilassa, esim. noin 20°C. Edullisia komponentteja (c) ovat aineet, joissa komponenttien (a) ja 15 (b) toisistaan riippumatta, liukoisuus on vähintään 10 % [kuten määritelmä (i) vaatii], edullisesti 25 %, edullisimmin vähintään 50 % (esim. jossa komponenttien (a) tai (b), toisistaan riippumatta, liukoisuus on suuruusluokkaa vähintään 100 mg, edullisesti 250 mg, edul- 20 lisimmin vähintään 500 mg/ml) huoneen lämpötilassa. Erityisen edullisia ovat aineet,-joissa komponentin (a) liukoisuus on vähintään 10 %, sopivasti vähintään 25 %, edullisimmin vähintään 50 % ja/tai jossa komponentin (b) liukoisuus on vähintään 100 %, edullisemmin vähin-25 tään 200 %, edullisimmin vähintään 300 % (esim. komponentin (b) liukoisuus on suuruusluokkaa vähintään 1000, edullisemmin 2000 edullisimmin vähintään 3000 mg/ml).According to definitions (ii) and (iii) used as in the process of the invention above, components (c) are defined as substances in which both components (a) and (b) have substantial solubility at room temperature, e.g. about 20 ° C. Preferred components (c) are those in which the solubility of components (a) and 15 (b) independently has at least 10% [as required by definition (i)], preferably 25%, most preferably at least 50% (e.g. ) or (b), independently, have a solubility of the order of at least 100 mg, preferably 250 mg, most preferably at least 500 mg / ml) at room temperature. Particularly preferred are substances in which the solubility of component (a) is at least 10%, suitably at least 25%, most preferably at least 50% and / or in which the solubility of component (b) is at least 100%, more preferably at least 200%, most preferably at least 300% (e.g. component (b) has a solubility of the order of at least 1000, more preferably 2000 most preferably at least 3000 mg / ml).

Komponentit (c), jotka ovat sopivia käytettä-30 väksi keksinnön mukaisessa menetelmässä, ovat esim.: (c1) etanoli; (c2) C2_4alkyleeniglykolit; (c3) C3_5alkyleenipolyolit; (c4) poly-(C2_4alkyleeni)glykolit; ja 35 (c5) C3_5alkyleenipolyolieetterit tai -esterit, samoin kuin niiden seokset.Components (c) suitable for use in the process of the invention are, for example: (c1) ethanol; (c2) C 2-4 alkylene glycols; (c3) C3-5 alkylene polyols; (c4) poly- (C 2-4 alkylene) glycols; and 35 (c5) C3-5 alkylene polyol ethers or esters, as well as mixtures thereof.

Keksinnön yleisten päämäärien mukaan, etanolin 1 4 97524 käyttö, joko yksinään tai sekoitettuna johonkin toiseen komponenttiin (c), on kuitenkin vähemmän edullista.However, according to the general objects of the invention, the use of ethanol 1 4 97524, either alone or mixed with another component (c), is less preferred.

Kun komponentti (c) sisältää C2_4alkyleenigly-kolia (C^) , tämä on edullisesti propyleeniglykoli, 5 edullisimmin 1,2-propyleeniglykoli. Kun komponentti (c) sisältää C7_5alkyieenipolyolia (cJ), tämä on sopivasti C3_5alkyleenitrioli, edullisimmin glyseroli.When component (c) contains C 2-4 alkylene glycol (C 1-4), this is preferably propylene glycol, most preferably 1,2-propylene glycol. When component (c) contains a C7-5 alkylene polyol (cJ), this is suitably a C3-5 alkylene triol, most preferably glycerol.

Kun komponentti (c) sisältää poly-(C2_4alkylee-ni)glykolia (c4), tämä on edullisesti polyetyleeniglyko-10 li. Keksinnön mukaisessa menetelmässä tällaisten komponenttien keskimääräinen molekyylipaino on edullisesti alle noin 7000 [kts. määritelmä (iv)], esim. noin 6600 saakka, edullisemmin alle 2000, esim. noin 1600 saakka, edullisimmin alle 500. Edullisesti tällaisten kom-15 ponenttien viskositeetti on korkeintaan noin 15000 mPa.s., edullisemmin korkeintaan noin 1000 mPa.s., edullisimmin korkeintaan noin 200 mPa.s., lämpötilassa 50°C tai edullisemmin huoneen lämpötilassa [kts. määritelmä (iv)]. Sopivia polyetyleeniglykoleja käytettäväk-20 si komponentteina (c) ovat, esim. kuten on kuvattu julkaisussa Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe, 2nd. tarkistettu ja laajennettu painos, [1981] Voi 2, sivu 726 -731, varsinkin tuotteet PEG (polyetyleeniglykoli) 200, 300, 400 ja 600, samoin kuin PEG 1000, 2000, 4000 tai 25 6000, mutta erityisesti 200, 300 ja 400, esim. vastaten ·. seuraavia likimääräisiä fysikaalisia tunnusmerkkejä: PEG 200 PEG 300 PEG 400 PEG 600When component (c) contains poly- (C 2-4 alkylene) glycol (c4), this is preferably polyethylene glycol-10. In the process of the invention, the average molecular weight of such components is preferably less than about 7,000 [see definition (iv)], e.g. up to about 6600, more preferably less than 2000, e.g. up to about 1600, most preferably less than 500. Preferably, such components have a viscosity of up to about 15000 mPa.s., more preferably up to about 1000 mPa.s. , most preferably up to about 200 mPa.s., at 50 ° C, or more preferably at room temperature [see definition (iv)]. Suitable polyethylene glycols for use as component (c) are, e.g., as described in Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe, 2nd. revised and expanded edition, [1981] Vol. 2, page 726-731, in particular the products PEG (polyethylene glycol) 200, 300, 400 and 600, as well as PEG 1000, 2000, 4000 or 25 6000, but in particular 200, 300 and 400, eg answering ·. the following approximate physical characteristics: PEG 200 PEG 300 PEG 400 PEG 600

Mol.paino n.190-210 n.285-215 n.380-420 n.570-630 viskosit. n.46-53 n.66-74 n.85-95 n.130-150 mPa.s.Mol. Weight n.190-210 n.285-215 n.380-420 n.570-630 viscose. n.46-53 n.66-74 n.85-95 n.130-150 mPa.s.

jäätymisp. n. -50°C n.-16- -12°C n.-3- 8°C n.15-25 Cjäätymisp. n.-50 ° C n.-16- -12 ° C n.-3-8 ° C n.15-25 C

ni' n. 1.459 n. 1.463 n. 1.465 n. 1.467 1 5 97524ni 'n. 1.459 n. 1.463 n. 1.465 n. 1.467 1 5 97524

Kun komponentti (c) sisältää C3_5alkyleenipolyolieetteria tai -esteriä (c5), tämä on sopivasti C3_5alkyleenitrioli, edullisesti glyseroli, eetteri tai esteri. Sopivat komponentit (c5) sisältävät sekoitettuja eettereitä tai 5 estereitä, so. komponentteja, jotka sisältävät muita eetteri- tai esteriaineita, esim. C3_5alkyleenitriolies-tereiden transesterifikaatiotuotteita muiden mono-, di-tai polyolien kanssa.When component (c) contains a C 3-5 alkylene polyol ether or ester (c5), this is suitably a C 3-5 alkylene triol, preferably glycerol, ether or ester. Suitable components (c5) contain mixed ethers or esters, i. components containing other ether or ester substances, e.g. transesterification products of C3-5 alkylene triol esters with other mono-, di- or polyols.

Erityisen sopivia komponentteja (c5) ovat eri 1 0 C3_5alkyleenitrioli-/poly-(C2_4alkyleeni )glykolirasvahap-poesterit, erityisesti eri glyseroli-/polyetyleeni- tai polypropyleeniglykolirasvahappoesterit.Particularly suitable components (c5) are various 10-5 alkylene triol / poly (C 2-4 alkylene) glycolic fatty acid esters, in particular various glycerol / polyethylene or polypropylene glycol fatty acid esters.

Erityisen sopivia komponentteja (c5) käytettäväksi esillä olevan keksinnön mukaisesti ovat tuotteet, 15 joita saadaan transesterifioimalla glyserideja, esim. triglyseride ja poly-(C2_4alkyleeni )glykolien kanssa, esim. polyetyleeniglykolit ja valinnaisesti glyseroli. Tällaisia transesterifikaatiotuotteita saadaan tavallisesti glyseridien alkoholyysilla, esim. triglyseridit, 20 poly-(C2_4alkyleeni)glykolin läsnäollessa, esim. poly-etyleeniglykoli ja valinnaisesti glyseroli (so. tehostamaan transesterifiointia glyseridista polyalkyleeni-glykoli-/glyserolikomponentiksi, so. poly-alkyleenigly-kolyysin/-glyserolyysin kautta). Tavallisesti tällainen 25 reaktio toteutetaan saattamalla indikoidut komponentit ' (glyseridi, polyalkyleniglykoli ja valinnaisesti glyse roli) reagoimaan korotetussa lämpötilassa ja inertissa atmosfäärissä jatkuvasti sekoittaen.Particularly suitable components (c5) for use in accordance with the present invention are products obtained by transesterifying glycerides, e.g. with triglyceride and poly- (C 2-4 alkylene) glycols, e.g. polyethylene glycols and optionally glycerol. Such transesterification products are usually obtained by alcoholization of glycerides, e.g., triglycerides, in the presence of poly- (C 2-4 alkylene) glycol, e.g., polyethylene glycol, and optionally glycerol (i.e., to enhance transesterification from glycerol to polyalkylene glycol / alkylene component). through glycerolysis). Usually, such a reaction is carried out by reacting the indicated components (glyceride, polyalkylene glycol and optionally glycerol) at an elevated temperature and under an inert atmosphere with constant stirring.

Edullisia glyserideja ovat rasvahappotrigly-30 seridit, esim. (Ci 0_22rasvahappo)triglyseridit, mukaan lukien luonnolliset ja hydratut öljyt, erityisesti kas-I visöljyt. Sopivia kasvisöljyjä ovat esimerkiksi oliivi-, manteli-, maapähkinä-, kookos-, palmu-, soijapapu- ja vehnäalkioöljy ja erityisesti luonnolliset tai hydratut 35 öljyt, joissa on paljon (C12_i5rasvahappo)esteritähteitä.Preferred glycerides are fatty acid triglycerides, e.g. (C 0-22 fatty acid) triglycerides, including natural and hydrogenated oils, especially vegetable oils. Suitable vegetable oils are, for example, olive, almond, peanut, coconut, palm, soybean and wheat germ oil, and in particular natural or hydrogenated oils rich in (C12-5) fatty acid residues.

Edullisia polyalkyleeniglykoliaineita ovat polyetyleeniglykolit, erityisesti polyetyleeniglykolit, 1 6 97524 joiden molekyylipaino on n. 500 - 4000, esim. n. 1000 - 2000.Preferred polyalkylene glycols are polyethylene glycols, in particular polyethylene glycols, with a molecular weight of about 500 to 4000, e.g. about 1000 to 2000.

Sopivia komponentteja (c5) ovat täten C3_5alky-leenitrioliesteriseokset, sisältäen esim. mono-, di- ja 5 triestereitä vaihtelevia suhteellisia määriä, ja poly(C2_ 4alkyleeni)glykoli mono- ja diesterit yhdessä pienen määrän vapaata C3_5alkyleenitriolia ja vapaan poly(C2_ 5alkyleeni)glykolin kanssa. Kuten tässä on esitetty edullinen alkyleenitrioliosa on glyseryyli; edullisesti 10 polyalkyleniglykoliosa on polyetyleeniglysyyli, erityisesti sellainen, jonka molekyylipaino on n. 500 - 4000; ja edullisesti rasvahappo-osa on Ci o-22rasvahaPP°esteri-tähde, erityisesti tyydytetty C10_22rasvahappoesteritähde .Suitable components (c5) are thus mixtures of C3-5alkylene triol ester esters, e.g. containing varying relative amounts of mono-, di- and 5-triesters, and poly (C2-4alkylene) glycol mono- and diesters together with a small amount of free C3-5alkylene triol and free poly (C2-4alkylene triol). with. As disclosed herein, the preferred alkylene triol moiety is glyceryl; preferably the polyalkylene glycol moiety is polyethylene glycyl, especially one having a molecular weight of about 500 to 4000; and preferably the fatty acid moiety is a C 10-22 fatty wax PP ° ester residue, especially a saturated C 10-22 fatty acid ester residue.

15 Erityisen edulliset komponentit (c5) voidaan täten valinnaisesti määritellä seuravasti: luonnollisen tai hydratun kasvisöljyn ja polyetyleeniglykolin ja valinnaisesti glyserolin transesterifioimistuotteet; tai koostumukset sisältäen tai muodostuen seuraavista: gly-20 seryylimono-, di- ja tri Cio_22rasva*iaPP°esterit ja polyetyleeniglysyyli mono- ja di-^0_22rasvahappoesterit (valinnaisesti yhdessä esim. pienen määrän vapaan glyserolin ja vapaan polyetyleeniglykolin kanssa).Particularly preferred components (c5) can thus optionally be defined as follows: transesterification products of natural or hydrogenated vegetable oil and polyethylene glycol and optionally glycerol; or compositions containing or consisting of: Gly-20 seryl mono-, di- and tri-C10-fatty esters and polyethylene glycyl mono- and di-O-fatty acid esters (optionally together with e.g. a small amount of free glycerol and free polyethylene glycol).

Edullisia kasvisöljyjä, polyetyleeniglykoleja 25 tai polyetyleeniglykoliosia ja rasvahappo-osia suhteessa edellä mainittuihin määritelmiin ovat aiemmin esille tuodut. Erityisen sopivia komponentteja (C5), kuten edellä on selostettu, käytettäväksi esillä olevassa keksinnössä ovat tunnetut ja kauppanimellä Gelucir saatavat 30 tuotteet, erityisesti tuotteet (i) Gelucir 33/01, sp. n. 33 - 38 °C, saippuoi- tumisluku n. 240/260; (ii) Gelucir 35/10, sp. n. 29 - 34 °C, saippuoi- 35 tumisluku n. 1 20 - 1 40; (iii) Gelucir 37/02, sp. n. 34 - 40 °C, saippuoi- tumisluku n. 200 - 220; 1 7 97524 (iv) Gelucir 42/12, sp. n. 41 - 46 °C, saippuoi- tumisluku n. 95 - 115; (v) Gelucir 44/14, sp. n. 42 - 46 °C, saippuoi- tumisluku n. 75 - 95; 5 (vi) Gelucir 46/07, sp. n. 47 - 52 °C, saippuoi- tumisluku = n. 125-145; (vii) Gelucir 48/09, sp. n. 47 - 52 °C, saippuoi- tumisluku n. 105 - 125; (viii) Gelucir 50/02, sp. n. 48 - 52 °C, saippuoi- 10 tumisluku n. 180 - 200; (ix) Gelucir 50/13, sp. n. 46 - 41 °C, saippuoi- tumisluku n. 65-85; (x) Gelucir 53/10, sp. n. 48 - 53 °C, saippuoi- tumisluku n. 95 - 115; 15 (xi) Gelucir 62/05, sp. n. 60 - 65 °C, saippuoi- tumisluku n. 70 - 90.Preferred vegetable oils, polyethylene glycols or polyethylene glycol moieties and fatty acid moieties with respect to the above definitions have been previously disclosed. Particularly suitable components (C5), as described above, for use in the present invention are the known products available under the trade name Gelucir, in particular the products (i) Gelucir 33/01, m.p. about 33-38 ° C, saponification number about 240/260; (ii) Gelucir 35/10, m.p. about 29-34 ° C, saponification number about 12-20-140; (iii) Gelucir 37/02, m.p. about 34-40 ° C, saponification number about 200-220; 1 7 97524 (iv) Gelucir 42/12, sp. about 41-46 ° C, saponification number about 95-115; (v) Gelucir 44/14, sp. about 42-46 ° C, saponification number about 75-95; 5 (vi) Gelucir 46/07, sp. about 47-52 ° C, saponification number = about 125-145; (vii) Gelucir 48/09, sp. about 47-52 ° C, saponification number about 105-125; (viii) Gelucir 50/02, m.p. about 48-52 ° C, saponification number about 180-200; (ix) Gelucir 50/13, m.p. about 46-41 ° C, saponification number about 65-85; (x) Gelucir 53/10, m.p. about 48-53 ° C, saponification number about 95-115; 15 (xi) Gelucir 62/05, m.p. about 60-65 ° C, saponification number about 70-90.

Tuotteiden (i) - (x) happoluku = < 2. Tuotteen (xi) happoluku = < 5. Tuotteiden (ii), (iii) ja (vi) - (x) jodiluku = < 3. Tuotteen (i) jodiluku = < 8. Tuotteiden 20 (iv) ja (v) jodiluku = < 5. Tuotteen (xi) jodiluku = < 10. Komponentit (c5), joilla on jodiluku = < 1 ovat yleensä edullisia. On selvää, että komponenttien (c5), kuten edellä on määritelty, seoksia voidaan myös käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä.Acid number of products (i) - (x) = <2. Acid number of product (xi) = <5. Iodine value of products (ii), (iii) and (vi) - (x) = <3. Iodine value of product (i) = < 8. Iodine value of products 20 (iv) and (v) = <5. Iodine value of product (xi) = <10. Components (c5) with iodine value = <1 are generally preferred. It will be appreciated that mixtures of components (c5) as defined above may also be used in the process of the invention.

25 Kun komponenttia (c), jota edellä on erityises- • ti selostettu [so. komponentti, joka on jonkin määritel män (i) - (iv) tai (c1) - (c5) mukainen] käytetään, keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset sisältävät yleensä komponentin (a) kantaja-aineessa, 30 joka sisältää komponentit (b) ja (c). Tavallisesti komponentit (a) ja (b) ovat keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetussa koostumuksessa dispersiona tai liuoksena, esim. molekulaarisena tai misellaarisena dispersiona tai liuoksena, (tarvittaessa kiinteänä liuok-35 sena). Täten komponentti (a) on tavallisesti läsnä dispersiona tai liuoksena molemmissa komponenteissa (b) ja (c) ja komponentti (b) on taas vuorostaan liuoksena 97524 18 (c):ssä. Komponentti (b) toimii tavallisesti keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa koostumuksissa kantajana tai liuottimena (joko esi- ja/tai jälkiannos-teltuna) komponentille (a), ja komponentti (c) toimii 5 kantajana tai nesteyttäjänä. (Keksintöä ei tietenkään tule käsittää siten, että se olisi rajattu johonkin toiminnalliseen suhteeseen komponenttien (a), (b) ja (c) välillä, mikäli ei toisin määritellä.)25 When component (c), which is • specifically described above [i.e. component according to any of the definitions (i) to (iv) or (c1) to (c5)], the compositions prepared by the process of the invention generally contain component (a) in a carrier containing components (b) and ( c). Usually, components (a) and (b) are present in the composition prepared by the process of the invention as a dispersion or solution, e.g. as a molecular or micellar dispersion or solution, (if necessary as a solid solution). Thus, component (a) is usually present as a dispersion or solution in both components (b) and (c) and component (b) is in turn present as a solution in 97524 18 (c). Component (b) usually acts as a carrier or diluent (either pre- and / or post-dosed) for component (a) in the compositions prepared by the process of the invention, and component (c) acts as a carrier or liquefier. (The invention is, of course, not to be construed as limited to any functional relationship between components (a), (b) and (c), unless otherwise specified.)

On edullista, että kun komponenttia (c) käy-10 tetään, keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat koostumukset muodostetaan kiinteään yksikköannosmuotoon annosteltavaksi suun kautta, esim. kovaksi tai pehmeäksi gelatiinikapseliksi sopivasti suun kautta annosteltavaksi. [kts. määritelmä (iii ) ]. Tällaiset yksikköannos-15 muodot, kuten seuraavassa selostetaan, sisältävät edullisesti 2 - 200 mg komponenttia (a) per yksikköannos.It is preferred that when component (c) is used, the compositions prepared by the method of the invention are formulated in a solid unit dosage form for oral administration, e.g. as a hard or soft gelatin capsule suitable for oral administration. [See. definition (iii)]. Such unit dosage forms, as described below, preferably contain from 2 to 200 mg of component (a) per unit dose.

Kun komponenttia (c) käytetään, komponentteja (a) ja (c) on edullisesti keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetussa koostumuksessa suhteessa 1 : 0,5 - 20 50 paino-osaa [(a) : (c)] [kts. määritelmä (ii)]. Komponentteja (a) ja (b) on sopivasti suhteessa 1:3- 200 paino-osaa [(a) : (b)].When component (c) is used, components (a) and (c) are preferably present in the composition prepared by the process of the invention in a ratio of 1: 0.5 to 20 to 50 parts by weight [(a): (c)] [cf. definition (ii)]. Components (a) and (b) are suitably in a ratio of 1: 3 to 200 parts by weight [(a): (b)].

Kun komponenttia (c) käytetään, on edullista jos keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koos-25 tumukset ovat vedettömiä tai oleellisesti vedettömiä [kts. määritelmä (v)], esim. niissä on vettä alle 20 %, edullisesti alle 10 %, edullisimmin alle 5 %, 2 % tai 1 %, laskettuna koostumuksen kokonaispainosta.When component (c) is used, it is preferred that the compositions prepared by the process of the invention are anhydrous or substantially anhydrous [see definition (v)], e.g. they contain less than 20%, preferably less than 10%, most preferably less than 5%, 2% or 1% water, based on the total weight of the composition.

Edellä esitetyn mukaisesti keksintö tuo myös 30 esille sarjan erilaisia keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja sovellutuksia: - Farmaseuttinen koostumus sisältäen komponenttia (a) ja komponenttia (b), kuten edellä on määritelty, ja liuotinta, joka on valittu (c1 ) - (c4), kuten edellä on 35 määritelty, tai näiden seosta, sekä vastaten määritelmiä (ii) - (v) edellä; - Farmaseuttinen koostumus sisältäen komponentin (a), 19 97524 (b) ja (c2), kuten edellä on määritelty, ja vastaten määritelmiä (ii), (iii) tai (v) edellä; ja - Farmaseuttinen koostumus sisältäen komponentin (a), (b) ja (c5) kuten edellä on määritelty.As stated above, the invention also discloses a series of different applications prepared by the process according to the invention: - A pharmaceutical composition comprising component (a) and component (b) as defined above and a solvent selected from (c1) to (c4), such as as defined above, or a mixture thereof, and corresponding to definitions (ii) to (v) above; - A pharmaceutical composition comprising component (a), 19 97524 (b) and (c2) as defined above and corresponding to definitions (ii), (iii) or (v) above; and - A pharmaceutical composition comprising components (a), (b) and (c5) as defined above.

5 Kun komponenttia (c), kuten edellä on selostet tu [so. komponentti, joka noudattaa jotakin määritelmistä (i) - (iv) tai jokin komponenteista (c1) - (c5)] käytetään keksinnön mukaisessa menetelmässä, komponentteja (a) ja (c) on edullisesti koostumuksessa suhteessa 10 n. 1 : 0,5-50 paino-osaa. Edullisesti komponentteja (a) ja (c) on suhteessa n. 1 : 1 - 10, edullisemmin 1 : 1-5, edullisimmin n. 1 : 1,5 - 2,5 esim. n. 1 : 1,6 tai 1 : 2 paino-osaa [(a) : (c)]. Komponentteja (a) ja (b) on sopivasti koostumuksessa suhteessa n. 1 : 3 - 15 200, edullisemmin n. 1 : 3-100, edullisemmin n. 1 : 3 - 50 paino-osaa. Sopivasti komponentteja (a) ja (b) on suhteessa 1:5- 20, edullisesti n. 1 : 5-10, edullisimmin n. 1 : 6,0 - 6,5, esim. n. 1 : 6,25 paino-osaa.5 When component (c), as described above, [i.e. a component which complies with one of the definitions (i) to (iv) or one of the components (c1) to (c5)] is used in the process according to the invention, components (a) and (c) are preferably present in the composition in a ratio of about 10: 1: 0.5- 50 parts by weight. Preferably, components (a) and (c) are present in a ratio of about 1: 1 to 10, more preferably 1: 1 to 5, most preferably about 1: 1.5 to 2.5, e.g. about 1: 1.6 or 1: 2 parts by weight [(a): (c)]. Components (a) and (b) are suitably present in the composition in a ratio of about 1: 3 to 15,200, more preferably about 1: 3 to 100, more preferably about 1: 3 to 50 parts by weight. Suitably, components (a) and (b) are present in a ratio of 1: 5 to 20, preferably about 1: 5 to 10, most preferably about 1: 6.0 to 6.5, e.g. about 1: 6.25 by weight. parts.

[(a) : (b)].[(a): (b)].

20 Kun keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään sakkaroosimonolauraattia komponenttina (b) ja 1,2-propy-leeniglykolia komponenttina (c), komponentteja (a) ja (b) on edullisesti suhteessa n. 1 : 6-7 paino-osaa [(a) : (b)] ja komponentteja (a) ja (c) on edullisesti 25 suhteessa n. 1 : 1,5-2,5, esim. n. 1 : 2 paino-osaa.When sucrose monolaurate is used as component (b) and 1,2-propylene glycol as component (c) in the process of the invention, components (a) and (b) are preferably present in a ratio of about 1: 6 to 7 parts by weight [(a): (b)] and components (a) and (c) are preferably present in a ratio of about 1: 1.5 to 2.5, e.g. about 1: 2 parts by weight.

; [(a) : (c)].; [(a): (c)].

Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa koostumuksia, jotka sisältävät komponenttia (c) kuten edellä on esitetty, missä tahansa annostelumuo-30 dossa, esim. oraaliseen, parenteraaliseen tai paikalliseen käyttöön, esim. dermaaliseen tai oftalmiseen käyttöön, esim. annosteltavaksi silmän pintaan, esim. hoidettaessa silmän autoimmuunitiloja, kuten edellä on selostettu tai intralesionaaliseen injektioon esim. pso-35 riasiksen hoidossa.The method of the invention can be used to prepare compositions comprising component (c) as described above in any dosage form, e.g. for oral, parenteral or topical use, e.g. for dermal or ophthalmic use, e.g. for administration to the surface of the eye, e.g. autoimmune conditions of the eye, as described above, or for intralesional injection, e.g., in the treatment of pso-35 riasis.

Sopivasti tällaiset koostumukset valmistetaan yksikköannoksina, joko oraaliseen tai muuhun annosteluun P 7 F 2 4 20 käytettäväksi .Suitably such compositions are prepared in unit dosage form for either oral or other administration P 7 F 2 4 20.

Tällaisessa yksikköannosmuodossa olevan komponentin (a) määrä vaihtelee tietysti riippuen esim. hoidettavasta tilasta, harkitusta annostustavasta ja toivo-5 tusta tehosta. Yleensä tällainen yksikköannosmuoto sisältää n. 2 - 200 mg komponenttia (a), esim. Ciclospo-rinia yksikköannosta kohden.The amount of component (a) in such unit dosage form will, of course, vary with e.g. the condition being treated, the mode of administration considered and the effect desired. Generally, such a unit dosage form will contain from about 2 to about 200 mg of component (a), e.g., Ciclosporin per unit dose.

Sopivia annosmuotoja oraaliseen annosteluun ovat esim. liuokset, granulaatit ja vastaavat. Parempana 10 pidetään kuitenkin kiinteitä yksikköannosmuotoja, esim. tabletteja tai kapseloituja muotoja, erityisesti kova tai pehmyt gelatiinikapseleita. Tällaiset oraaliset yksikköannosmuodot sisältävät edullisesti n. 5 - 200 mg, edullisemmin n. 10 tai 20 - 1 00 mg, esim. 15, 20, 25, 15 50, 75 tai 100 mg, komponenttia (a), esim. Ciclospori-nia, yksikköannosta kohden.Suitable dosage forms for oral administration include, for example, solutions, granules and the like. However, solid unit dosage forms, e.g., tablets or encapsulated forms, especially hard or soft gelatin capsules, are preferred. Such oral unit dosage forms preferably contain from about 5 to 200 mg, more preferably from about 10 or 20 to 100 mg, e.g. 15, 20, 25, 15 50, 75 or 100 mg, of component (a), e.g. Ciclosporin, per unit dose.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla koostumuksilla, jotka sisältävät komponenttia (c), kuten edellä on esitetty, on vielä se etu, että ne anta-20 vat perustan koostumuksille, joilla on modifioituja vapautumisominaisuuksia, esim. komponentin (a) hidastettu vapautuminen tai komponentin (a) vapautuminen pitkähkön ajanjakson aikana, esim. oraalisen annostuksen jälkeen. Tällaiset koostumukset sisältävät lisäksi kom-25 ponenttia (d), joka mahdollistaa koostumuksen vapautu-misominaisuuksien modifioinnin komponentin (a) suhteen. Tällaiset komponentit (d) sisältävät esim. polymeerisiä täyteaineita, erityisesti sakeutusaineita, esim. polymeerisiä tai kolloidaalisia sakeutusaineita, kuten myös 30 aineita, jotka paisuvat vedessä, esim. vedessä turpoavia polymeerejä tai kolloideja.Compositions prepared by the process of the invention containing component (c) as set out above have the further advantage of providing a basis for compositions with modified release properties, e.g. delayed release of component (a) or component (a). release over a relatively long period of time, e.g. after oral administration. Such compositions further comprise component (d) which allows the release properties of the composition to be modified with respect to component (a). Such components (d) contain e.g. polymeric fillers, in particular thickeners, e.g. polymeric or colloidal thickeners, as well as substances which swell in water, e.g. water-swellable polymers or colloids.

Sopivia alalla tunnettuja komponentteja (d) ovat: (d1) polyakrylaatti ja polyakrylaattikopolymeerihartsit, 35 esim. polyakryylihappo- ja polyakryylihappometakryyli-happohartsit, tunnetaan kauppanimellä Carbopol (kts. Fiedler, 1, sivu 206 - 207), erityisesti tuotteet Carbo- 97524 21 pol 934, 940 ja 941 sekä Eudragit (kts. Fiedler, 1, sivut 372 - 373), erityisesti tuotteet Eudragit E, L, S, RL ja RS sekä erityisimmin tuotteet Eudragit E, L ja S; (d2) selluloosa ja selluloosajohdannaisia: alkyylisel- 5 luloosa, esim. metyyli-, etyyli- ja propyyliselluloosa; hydroksialkyyliselluloosa, esim. hydroksipropyylisel-luloosa ja hydroksipropyylialkyyliselluloosa, kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosa; asyloidut selluloosat, esim. selluloosa-asetaatit, selluloosa-asetaatti-10 ftalaatit, selluloosa-asetaattisukkinaatit ja hydrok-sipropyylimetyyliselluloosaftalaatit; ja näiden suolat, kuten natriumkarboksimetyyliselluloosat. Esimerkkejä tällaisista tuotteista, jotka ovat sopivia käytettäväksi keksinnön mukaisesti, ovat tunnetut ja kaupallisesti 15 saatavat tuotteet, kuten esim. kauppanimellä Klucel ja Methocel (kts. Fiedler, 1. sivu 521 ja 2 sivu 601), erityisesti tuoteet Klucel LF, MF, GF ja HF ja Methocel K 100, K 15M, K 100M, E 5M, E 15M ja E 100M; (d3) polyvinyylipyrrolidonit, esim. poly-N-vinyylipyr-20 rolidonit ja vinyylipyrrolidonin kopolymeerit, kuten vinyylipyrrolidonivinyyliasetaattikopolymeerit.Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä, jotka ovat sopivia käytettäväksi keksinnön mukaisesti, ovat tunnetut ja esim. kauppanimellä Kollidon saatavat tuotteet (kts. Fiedler, 25 1, sivut 526 ja 527), erityisesti tuotteet Kollidon 30 ja 90; (d4) polyvinyylihartsit, esim. polyvinyyliasetaatit ja polyvinyylialkoholit, ja muut polymeeriset aineet esim.-traganttikumi, arabikumi, alginaatit, esim. algiinihappo 30 ja tämän suolot, esim. natriumalginaatit;Suitable components (d) known in the art are: (d1) polyacrylate and polyacrylate copolymer resins, e.g. polyacrylic acid and polyacrylic acid methacrylic acid resins, known under the trade name Carbopol (see Fiedler, 1, pages 206-207), in particular the products Carbo-97524 , 940 and 941 and Eudragit (see Fiedler, 1, pages 372 - 373), in particular the products Eudragit E, L, S, RL and RS and in particular the products Eudragit E, L and S; (d2) cellulose and cellulose derivatives: alkylcellulose, e.g. methyl, ethyl and propylcellulose; hydroxyalkylcellulose, e.g. hydroxypropylcellulose and hydroxypropylalkylcellulose such as hydroxypropylmethylcellulose; acylated celluloses, e.g. cellulose acetates, cellulose acetate-10 phthalates, cellulose acetate succinates and hydroxypropylmethylcellulose phthalates; and salts thereof such as sodium carboxymethylcelluloses. Examples of such products suitable for use in accordance with the invention are known and commercially available products, such as those under the trade names Klucel and Methocel (see Fiedler, page 1, 521 and 2, page 601), in particular the products Klucel LF, MF, GF and HF and Methocel K 100, K 15M, K 100M, E 5M, E 15M and E 100M; (d3) polyvinylpyrrolidones, e.g. poly-N-vinylpyrrolidones and copolymers of vinylpyrrolidone, such as vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers. Examples of such compounds suitable for use in accordance with the invention are known and e.g. pages 526 and 527), in particular the products Kollidon 30 and 90; (d4) polyvinyl resins, e.g., polyvinyl acetates and polyvinyl alcohols, and other polymeric materials, e.g., gum tragacanth, acacia, alginates, e.g., alginic acid 30, and salts thereof, e.g., sodium alginates;

(d5) silikonidioksidit, hydrofiiliset silikonidioksidi-tuotteet, esim. alkyloidut (esim. metyloidut) silikagee-lit, erityisesti kolloidaaliset silikonidioksidituot-teet, kuten tunnetut ja kauppanimellä Aerosil saatavat 35 [kts. Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Society of Great Britain, s. 253 - 256], erityisesti tuotteet Aerosil 130, 200, 300, 380, 0, OX 50, TT(d5) silicones, hydrophilic silicon dioxide products, e.g. alkylated (e.g. methylated) silica gels, in particular colloidal silicon dioxide products, such as those known and available under the trade name Aerosil 35 [see Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Society of Great Britain, pp. 253-256], in particular Aerosil 130, 200, 300, 380, 0, OX 50, TT

97524 22 600, ΜΟΧ 80, ΜΟΧ 170, LK 84 ja metyloitu Aerasil R 972.97524 22 600, ΜΟΧ 80, ΜΟΧ 170, LK 84 and methylated Aerasil R 972.

Kun komponentti (d) on läsnä, sitä on edullisesti n. 0,5 - 50 p-%, edullisemmin n. 1 - 20 p-%, edullisimmin n. 2-10 p-%, laskettuna komponenttien (a) + 5 (b) + (c) + (d) kokonaispainosta.When component (d) is present, it is preferably about 0.5 to 50% by weight, more preferably about 1 to 20% by weight, most preferably about 2 to 10% by weight, based on the components (a) + 5 ( b) + (c) + (d) of the total weight.

Kun komponentti (c) keksinnön mukaisessa menetelmässä sisältää (c6) kiinteän polymeerisen kantajan, kuten on määrittely kohdassa (vi), tämä on edullisesti veteen liukenematon tai olennaisesti veteen liukenematon 10 polymeerinen kantaja.When component (c) in the process of the invention contains (c6) a solid polymeric carrier as defined in (vi), this is preferably a water-insoluble or substantially water-insoluble polymeric carrier.

Erityisen suosittuja komponentteja (c^) ovat polyvinyylipyrrolidonit [kts. Fiedler, 2, s. 748 - 750], erityisesti ristisidotut polyvinyylipyrrolidonit. Esimerkkejä tällaisista tunnetuista ja kaupallisesti saa-15 tavista keksinnössä käyttökelpoisista aineista ovat kauppanimillä Kollidon [kts. Fiedler, 1, s. 527], Kol-lisept [kts. Fiedler, 2, s. 719 - 720], Povidone ja Crospovidone [kts. Fiedler, 2, sivu 751] saatavat tuotteet .Particularly preferred components (c 2) are polyvinylpyrrolidones [see Fiedler, 2, pp. 748-750], especially cross-linked polyvinylpyrrolidones. Examples of such known and commercially available substances useful in the invention are under the trade names Kollidon [cf. Fiedler, 1, p. 527], Col-lisept [cf. Fiedler, 2, pp. 719-720], Povidone and Crospovidone [cf. Fiedler, 2, page 751].

20 Erityisen sopivia komponentteja (c6) ovat poly vinyylipyrrolidonit, joiden molekyylipaino on vähintään n. 10,000, edullisesti vähintään n. 20,000 tai 25,000, esim. n. 40,000 tai enemmän. Ristisidotut polyvinyylipyrrolidonit ovat erityisen kiinnostavia. Esimerkkejä 25 erityisistä tuotteista, joita voidaan käyttää keksin-. nössä komponentteina (c6), ovat: Plasdone XL, Plasdone XL 10 ja Crospovidone.Particularly suitable components (c6) are polyvinylpyrrolidones having a molecular weight of at least about 10,000, preferably at least about 20,000 or 25,000, e.g. about 40,000 or more. Cross-linked polyvinylpyrrolidones are of particular interest. Examples of 25 specific products that can be used in the invention. components (c6) are: Plasdone XL, Plasdone XL 10 and Crospovidone.

Kun keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset sisältävät komponentin (c^), ne edulli-30 sesti sisältävät myös komponentin (d), vedessä turpoavan tai vesiliukoisen, esim. selluloosaa tai sellulosajohdannaista, kuten kohdassa (d2) edellä on määritelty.When the compositions prepared by the process of the invention contain component (c1), they preferably also contain component (d), water-swellable or water-soluble, e.g. cellulose or a cellulose derivative as defined in (d2) above.

Lisäesimerkkejä sellaisista aineista, jotka ovat erityisen kiinnostavia keksinnön mukaisella mene-35 telmällä valmistetuissa koostumuksissa ja sisältävät komponentin (c6), ovat sellaiset tunnetut kauppanimillä Avicel saatavat [kts. Fiedler, 1, s, 326] ja Pharmacoat li 97524 [kts. Fiedler, 2, s. 707] tuotteet, esim. Avicel PH 101 ja PH 102, Elcema ja Pharmacoat 603.Further examples of such substances of particular interest in the compositions prepared by the process of the invention and containing component (c6) are those known under the trade names Avicel [cf. Fiedler, 1, p. 326] and Pharmacoat li 97524 [cf. Fiedler, 2, p. 707] products, e.g., Avicel PH 101 and PH 102, Elcema and Pharmacoat 603.

Mikäli keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset sisältävät komponentin (c6), kom-5 ponentti (a) on läsnä komponentissa (b) kiinteänä liuoksena, esim. kiinteänä misellaarisena liuoksena, esim. kokonaan tai oleellisesti kokonaan molekylaarisena tai misellaarisena dispersiona, [Käytännössä komponentti (b) on usein ainakin jossakin määrin nestemäinen, esim. 10 huoneenlämmössä tai hieman korotetussa lämpötilassa eikä tämän takia ole suppeassa merkityksesä "kiinteä". Termi "kiinteä liuos", kuten sitä tässä hakemuksessa ja vaatimuksissa on käytetty, on tulkittava siten, että se käsittää esim. viskoosin tai korkea viskoosisen systee-15 min.] Kiinteä liuos, joka koostuu komponenteista (a) ja (b), on edullisesti dispergoitunut, esim. partikkelimai-sessa muodossa , esim. erityisesti hienopartikkeleiden muodossa, esim. kokonaisuudessaan komponenttiin (c6). Komponentti (c^) toimii täten keksinnön mukaisesti val-20 mistetuissa koostumuksissa hajoavana matriisina [(a) + (b) ] . Komponentit (d) toimivat -tavallisesti aineina, jotka myötävaikuttavat hajoamiseen, esim. olemalla yhteydessä ruoansulatuskanavan sisällön kanssa.If the compositions prepared by the process of the invention contain component (c6), component (a) is present in component (b) as a solid solution, e.g. as a solid micellar solution, e.g. as a completely or substantially completely molecular or micellar dispersion, [In practice, component (b) ) is often at least somewhat liquid, e.g., at room temperature or at a slightly elevated temperature, and is therefore not "solid" in the narrow sense. The term "solid solution", as used in this application and claims, is to be construed to include, e.g., viscose or a high viscosity system for 15 minutes.] A solid solution consisting of components (a) and (b) is preferably dispersed, e.g. in particulate form, e.g. in particular in the form of fine particles, e.g. entirely in component (c6). Component (c) thus acts as a degradable matrix [(a) + (b)] in the compositions prepared according to the invention. Components (d) usually function as substances that contribute to degradation, e.g. by contact with the contents of the gastrointestinal tract.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut 25 koostumukset, jotka sisältävät komponentin (c6), sisäl-. tävät myös edullisesti komponentin (e), sitovana aineena ja/tai voiteluaineena. Aineita, jotka ovat sopivia käytettäväksi sitovina aineina/voiteluaineina, ovat erityisesti rasvahapot ja alkyylisulfonaattisuolat, esim. 30 metallisuolat, esim. sellaiset, joissa on 10 tai useampia hiiliatomeja rasvahappo/alkyyliosassa, esim. C-|g_22 : rasvahappo ja Cio-22alkyylisulfonaattialkalimetalli- tai alkalimaametallisuola, esim. natrium, kalsium- tai mag-nesiumsuoloja. Esimerkkejä tällaisista aineista, jotka 35 ovat sopivia käytettäväksi esillä olevassa keksinnössä ovat natriumlauryylisulfaatti ja magnesiumstearaatti [kts. Fiedler, 2 sivu 584].Compositions prepared by the process of the invention containing component (c6), incl. also preferably use component (e) as a binder and / or lubricant. Substances suitable for use as binders / lubricants include, in particular, fatty acids and alkyl sulfonate salts, e.g., metal salts, e.g., those having 10 or more carbon atoms in the fatty acid / alkyl moiety, e.g., C 1-22 fatty acid and C 10-22 alkylsulfonate; an alkali metal salt, e.g. sodium, calcium or magnesium salts. Examples of such substances suitable for use in the present invention include sodium lauryl sulfate and magnesium stearate [cf. Fiedler, 2 page 584].

97524 2497524 24

Kun keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset sisältävät komponentin (c6), komponentit (a) ja (b) ovat sopivasti läsnä suhteessa n. 1 : 2 -20, edullisesti n. 1 : 2,5 - 10, edullisimmin n. 1 : 3 -5 8 [(a) : (b)].When the compositions prepared by the process of the invention contain component (c6), components (a) and (b) are suitably present in a ratio of about 1: 2 to 20, preferably about 1: 2.5 to 10, most preferably about 1: 3 to 5 8 [(a): (b)].

Komponentit (c6) ovat sopivasti läsnä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa koostumuksissa määrin, joka on vähintään 10 p-%, edullisemmin vähintään 15 p-%, vielä edullisemmin vähintään 20 p-% laskettuna 10 koostumuksen kokonaispainosta. Komponenttia (c6) on keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa koostumuksissa edullisesti 10-60 p-%, edullisemmin 15-50 p-%, esim. n. 20 - 40 p-%, esim. n. 25, 30 tai 35 p-% laskettuna koostumuksen kokonaispainosta.Components (c6) are suitably present in the compositions prepared by the process of the invention in an amount of at least 10% by weight, more preferably at least 15% by weight, even more preferably at least 20% by weight based on the total weight of the composition. Component (c6) is preferably present in the compositions according to the invention in an amount of from 10 to 60% by weight, more preferably from 15 to 50% by weight, e.g. about 20 to 40% by weight, e.g. about 25, 30 or 35% by weight. the total weight of the composition.

15 Kun komponentti (d) on läsnä, komponentit (d) ja (c6) ovat sopivasti läsnä suhteessa n. 1 : 0,5-4, edullisemmin n. 1 . 3, edullisimmin 1 . 1,5-2,5, esim. 1 : 2 tai n. 1 : 2,5 paino-osaa [(d) : (c®)].When component (d) is present, components (d) and (c6) are suitably present in a ratio of about 1: 0.5-4, more preferably about 1. 3, most preferably 1. 1.5-2.5, e.g. 1: 2 or about 1: 2.5 parts by weight [(d): (c®)].

Kun komponentti (e) on läsnä, komponentit (e) 20 ja (c6) on sopivasti suhteessa n. 1 : 5-25, edullisemmin n. 1 : 5-20, edullisimmin Γ : 7-15 paino-osaa [(e) : (c6)].When component (e) is present, components (e) 20 and (c6) are suitably in a ratio of about 1: 5-25, more preferably about 1: 5-20, most preferably Γ: 7-15 parts by weight [(e) : (c6)].

Kun keksinnön mukaisella mentelmällä valmistetut koostumukset sisältävät kaikkia kolmea komponenttia 25 (c^), (d) ja (e), nämä ovat sopivasti yhdessä läsnä määränä n. 25 - 75 %, edullisemmin n. 30 - 65 %, edullisimmin n. 40 - 65 % laskettuna koostumuksen kokonaispainosta. Komponenttien suhteet [(a) + (b)] : [(c) + (d) + (e)] on edullisesti suuruusluokkaa 1 : 0,25 - 7,5, 30 edullisemmin 1 : 0,5-5, edullisimmin 1 : 0,5-2, esim. n. 1 : 0,8, 1 : 1,2 tai 1 : 1,3 paino-osaa.When the compositions prepared by the process of the invention contain all three components 25 (c), (d) and (e), these are suitably present together in an amount of about 25 to 75%, more preferably about 30 to 65%, most preferably about 40 to 65% based on the total weight of the composition. The ratios of the components [(a) + (b)]: [(c) + (d) + (e)] are preferably of the order of 1: 0.25 to 7.5, more preferably 1: 0.5-5, most preferably 1 : 0.5-2, e.g. about 1: 0.8, 1: 1.2 or 1: 1.3 parts by weight.

; Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset, jotka sisältävät komponentin (c5) voivat olla jokaisessa sopivassa annosmuodossa, esim. oraali-35 seen, parenteraaliseen tai paikalliseen käyttöön tarkoitetuissa muodoissa. Edullisesti keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset ovat yksikköannos- 97524 25 muodossa, joko oraaliseen tai muuhun annostukseen tarkoitetussa muodossa.; Compositions prepared by the method of the invention containing component (c5) may be in any suitable dosage form, e.g. for oral, parenteral or topical use. Preferably, the compositions prepared by the method of the invention are in unit dosage form, either for oral or other administration.

Komponentin (a) määrä, joka on tällaisessa yksikköannosmuodossa, vaihtelee tietysti riippuen esim.The amount of component (a) present in such unit dosage form will, of course, vary with e.g.

5 tilasta jota hoidetaan, halutusta annostelumuodosta ja halutusta tehosta. Yleensä ne kuitenkin sisältävät n. 2 - 200 mg komponenttia (a), esim. Ciclosporinia yksik-köannosta kohden.5 conditions to be treated, the desired dosage form and the desired efficacy. Generally, however, they will contain from about 2 to about 200 mg of component (a), e.g., Ciclosporin per unit dose.

Sopivia annostelumuotoja oraaliseen annostuk-10 seen ovat granulaatit ja vastaavat. Parempana pidetään kuitenkin kiinteitä yksikköannosmuotoja, esim. tabletteja tai kapseleita. Tällaiset oraaliset yksikköannos-muodot sisältävät sopivasti n. 5 - 200 mg, edullisemmin n. 10 tai 20 - 100 mg, esim. 15, 20, 25, 50, 75 tai 100 15 mg, komponenttia (a), esim. Ciclosporinia yksikköannosta kohden.Suitable dosage forms for oral administration include granules and the like. However, solid unit dosage forms, e.g., tablets or capsules, are preferred. Such oral unit dosage forms suitably contain about 5 to 200 mg, more preferably about 10 or 20 to 100 mg, e.g. 15, 20, 25, 50, 75 or 100 15 mg, of component (a), e.g. Ciclosporin per unit dose. .

Kun komponentti (c) keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa koostumuksissa sisältää: (c7) organosilikonioksidipolymeerin tai nestemäistä paraffii-20 nia, kuten on määritelty kohdassa (vi), komponentti (c ) on edullisesti helposti juoksevaa lämpötilassa 150°C, edullisesti 100°C, edullisemmin 50°C. Sopivilla komponenteilla (c7) on maksimiviskositeetti 15,000 mPa.s., edullisemmin 1,000 mPa.s. mainituissa lämpötiloissa.When component (c) in the compositions prepared by the process of the invention comprises: (c7) an organosilicon oxide polymer or liquid paraffin as defined in (vi), component (c) is preferably readily flowable at 150 ° C, preferably 100 ° C, more preferably 50 ° C. Suitable components (c7) have a maximum viscosity of 15,000 mPa.s., more preferably 1,000 mPa.s. at said temperatures.

25 Paratfiinihiilivedyt, jotka ovat sopivia käy tettäväksi komponentteina (c7), ovat nestemäisiä ja puolikiinteitä paraffiineja tai niiden seoksia, so. nestemäistä paraffiinia [kts. Fiedler, 2, s. 690 - 691]. Helpon valmistuksen mahdollistamiseksi komponentti (c7) 30 koostuu sopivasti kokonaan tai olennaisesti nestemäisestä tai puolikiinteästä paratfiinista, so. nestemäisestä paratfiinistä tai näiden seoksista. Jos kuitenkin halutaan valmistaa koostumuksia, joilla on ominaisuuksia, jotka vaikuttavat vaikuttavan aineen vapautumisen hi-35 dastumiseen, tämä voidaan saavuttaa lisäämällä kiinteätä paraffiinia, so. paraffinum durum.Paraffinic hydrocarbons suitable for use as components (c7) are liquid and semi-solid paraffins or mixtures thereof, i. liquid paraffin [see Fiedler, 2, pp. 690 - 691]. To allow easy preparation, component (c7) 30 suitably consists entirely or substantially of liquid or semi-solid paraffin, i. liquid paraffin or mixtures thereof. However, if it is desired to prepare compositions having properties which affect the inhibition of the release of the active substance, this can be achieved by the addition of solid paraffin, i. Paraffin durum.

Kun keksinnön mukaisella menetelmällä valmiste- 97524 26 tut koostumukset sisältävät nestemäisiä tai puolikiin-teitä paraffiinejä vain komponenttina (c ), nama ovat edullisesti läsnä suhteessa n. 1 : 0,5-1,0 [neste : puoli-kiinteä]. Tässä tapauksessa komponentit (a) ja 5 (c7) ovat edullisesti läsnä suhteessa n. 1 : 6 - 200, edullisemmin n. 1 : 6 - 100, edullisimmin 1:6- 20, esim n. 1 : 8 paino-osaa [(a) : (c)].When the compositions prepared by the process of the invention contain liquid or semi-solid paraffins only as component (c), these are preferably present in a ratio of about 1: 0.5 to 1.0 [liquid: semi-solid]. In this case, components (a) and 5 (c7) are preferably present in a ratio of about 1: 6 to 200, more preferably about 1: 6 to 100, most preferably 1: 6 to 20, e.g. about 1: 8 parts by weight [( a): (c)].

Kun keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset lisäksi sisältävät kiinteää paraffiinia 10 komponenttina (c7), suhde komponenteilla nestemäi-nen/puoli-kiinteä paraffiini : kiinteä paraffiini komponentit on edullisesti n. 1 : 0,06-0,1 paino-osaa.When the compositions prepared by the process of the invention further comprise solid paraffin as component (c7), the ratio of liquid / semi-solid paraffin to solid paraffin components is preferably about 1: 0.06 to 0.1 parts by weight.

Tässä tapauksessa komponentti (a) ja (c7) ovat edullisesti läsnä suhteessa 1:6- 200, edullisemmin 1:6— 15 100, edullisimmin 1:8- 20, esim. n. 1 : 10 paino- osaa. [(a) : (c7)].In this case, component (a) and (c7) are preferably present in a ratio of 1: 6 to 200, more preferably 1: 6 to 15,100, most preferably 1: 8 to 20, e.g. about 1:10 parts by weight. [(a): (c7)].

Organosilikonioksidipolymeerit, jotka ovat sopivia käytettäväksi komponenttina (c7), sisältävät erityisesti nesteen, so. nestemäisiä ja puolikiinteitä 20 polymeerisiä aineita, joilla on kaavan -R2Si-0- mukainen rakenteellinen yksikkö, jossa jokainen R on yksivalens-sinen orgaaninen radikaali, esim. C2_4alkyyli, erityisesti metyyli tai fenyyli. Erityisen edullisia ovat organosiloksaanipolymeerit, joiden viskositeetti on n. 25 0,65 - 1 05 cP, erityisesti n. 10 tai 50 - 500 tai 1,000 CP.Organosilicon oxide polymers suitable for use as component (c7) contain in particular a liquid, i. liquid and semi-solid polymeric substances having a structural unit of the formula -R 2 Si-O-, in which each R is a monovalent organic radical, e.g. C 2-4 alkyl, in particular methyl or phenyl. Particularly preferred are organosiloxane polymers having a viscosity of about 25 to 0.65 to 10 cP, especially about 10 or 50 to 500 or 1,000 CP.

Helpon valmistuksen mahdollistamiseksi, komponentti (c7) edullisesti sisältää nestemäisiä organosi-loksaanipolymeereja, esim. polymetyylisiloksaanipoly-30 meerejä, esim. mitä tahansa tunnettua silikoniöljyä, kuten silikoniöljy 550, DC 200, SF-1066 ja SF-1091 [kts.To allow easy preparation, component (c7) preferably contains liquid organosiloxane polymers, e.g. polymethylsiloxane polymers, e.g. any known silicone oil, such as silicone oil 550, DC 200, SF-1066 and SF-1091 [see

; Fiedler, 2, sivu 826]. Kun keksinnön mukaisella menetel mällä valmistetut koostumukset sisältävät ainoastaan or-ganosiloksaanipolymeerejä, komponentit (a) ja (c7) ovat 35 sopivasti läsnä suhteessa n. 1 : 6 - 200, edullisemmin n. 1 : 6 - 100, edullisimmin 1:6- 20, esim. n. 1 : 8 paino-osaa [(a) : (c7)].; Fiedler, 2, page 826]. When the compositions prepared by the process of the invention contain only organosiloxane polymers, components (a) and (c7) are suitably present in a ratio of about 1: 6 to 200, more preferably about 1: 6 to 100, most preferably 1: 6 to 20, e.g., about 1: 8 parts by weight [(a): (c7)].

97524 2797524 27

Koostumuksia, joissa aktiivinen aine vapautuu hitaasti, voidaan saada käyttämällä puolikiinteitä or-ganosiloksaanipolymeerejä, esim. mitä tahansa tunnettua silikonipastaa, esim. silikonipasta A:ta [kts. Fiedler, 5 2, sivu 826] komponenttina (c7) tai lisäämällä näitä esim. toisiin organosilikonioksidipolymeereihin, kuten edellä on selostettu. Jälkimmäisessä tapauksessa läsnä olevien organosilikonipolymeerien suhde nestemäinen : puolikiinteä, on sopivasti suuruusluokkaa n. 1 : 0,5 - 10 1. Tässä tapauksessa suhde komponenttien (a) : (c7) välillä on edullisesti suuruusluokkaa n. 1 : 6 - 100, edullisesti n. 1 : 6 - 20 paino-osaa [(a) : (c7)].Compositions in which the active substance is slowly released can be obtained by using semi-solid organosiloxane polymers, e.g. any known silicone paste, e.g. silicone paste A [cf. Fiedler, 52, page 826] as a component (c7) or by adding them, e.g. to other organosilicon oxide polymers, as described above. In the latter case, the ratio of liquid: semi-solid organosilicone polymers present is suitably of the order of about 1: 0.5 to 10 1. In this case, the ratio between components (a): (c7) is preferably of the order of about 1: 6 to 100, preferably n. 1: 6 to 20 parts by weight [(a): (c7)].

Voidaan todeta, että määriteltyjen komponenttien (c7) seoksia voidaan myös käyttää keksinnön mukai-15 sessa menetelmässä.It can be seen that mixtures of the defined components (c7) can also be used in the process according to the invention.

Kun keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset sisältävät komponenttia (c7), ovat komponentit (a) ja (b) sopivasti läsnä suhteessa n. 1 : 6 - 20, edullisesti n. 1 : 6 - 10, edullisimmin n. 1 : 20 6,0 - 6,5, esim. n. 1 : 6,25 paino-osaa [(a) : (b)].When the compositions prepared by the process of the invention contain component (c7), components (a) and (b) are suitably present in a ratio of about 1: 6 to 20, preferably about 1: 6 to 10, most preferably about 1:20 to 6.0. - 6.5, e.g. about 1: 6.25 parts by weight [(a): (b)].

Siinä tapauksessa, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset sisältävät komponenttia (c7), komponentti (a) on läsnä komponentissa (b) kokonaan tai olennaisesti kokonaan molekulaarisena 25 tai misellaarisena dispersiona, esim. kiinteän liuoksen tai kiinteän misellaarisen liuoksen muodossa [jolloin termiä "kiinteä liuos" käytetään samassa laajassa merkityksessä kuin koskien koostumuksia, kuten komponentin (c6)]. Kiinteä liuos, joka koostuu (a):sta ja (b):stä, 30 on edullisesti dispergoitu partikkelimaisessa, esim. hienojakoisten partikkeleiden muodossa komponentin (c7) kanssa, esim. kauttaaltaan komponenttiin (c7).In case the compositions prepared by the process of the invention contain component (c7), component (a) is present in component (b) wholly or substantially entirely as a molecular or micellar dispersion, e.g. in the form of a solid solution or a solid micellar solution [where the term "solid solution" "is used in the same broad sense as for compositions such as component (c6)]. The solid solution consisting of (a) and (b) is preferably dispersed in a particulate form, e.g. in the form of fine particles with component (c7), e.g. throughout component (c7).

Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa koostumuksia, jotka sisältävät komponenttia (c7) 35 jokaisessa tarkoituksenmukaisessa annosmuodossa, esim. oraaliseen, parenteraaliseen tai paikalliseen käyttöön, esim. dermaaliseen tai oftalmiseen käyttöön, esim. levi- 97524 28 tettäväksi silmän pintaan, esim. silmän autoimmunotilo-jen hoitoon, kuten edellä on esitetty tai intralesion-aalisiin injektioihin, esim. psoriasiksen hoitoon. Edullisesti ne valmistetaan yksikköannosmuodossa, joko oraa-5 liseen annostukseen tai muulla tavalla.The method of the invention can be used to prepare compositions comprising component (c7) in any suitable dosage form, e.g. for oral, parenteral or topical use, e.g. for dermal or ophthalmic use, e.g. for application to the surface of the eye, e.g. for autoimmune conditions of the eye. for treatment as described above or for intralesional injections, e.g. for the treatment of psoriasis. Preferably, they are prepared in unit dosage form, either for oral administration or otherwise.

Komponentin (a), määrä tällaisissa yksikköan-nosmuodoissa vaihtelee tietenkin riippuen hoidettavasta tilasta, aiotusta annostusmuodosta ja toivotusta tehosta. Yleensä kuitenkin yksikköannokset sisältävät edulli-10 sesti n. 2 - 200 mg komponenttia (a):, esim. Ciclospo-rinia ykksikköannosta kohden.The amount of component (a) in such unit dosage forms will, of course, vary with the condition being treated, the intended dosage form and the desired potency. In general, however, unit doses will preferably contain from about 2 to about 200 mg of component (a), e.g., Ciclosporin per unit dose.

Sopivia annosmuotoja oraaliseen annostukseen ovat liuokset, granulaatit ja vastaavat. Edullisempia ovat kiinteät yksikköannosmuodot, esim. tabletit tai 15 kapselit, erityisesti kova tai pehmyt gelatiinikapselit. Tällaiset oraaliset yksikköannosmuodot sisältävät edullisesti n. 5 - 200 mg, edullisemmin n. 10 tai 20 - 100 mg, esim. 1 5, 20, 25, 50, 75 tai 100 mg komponenttia (a), esim. Ciclosporinia yksikköannosta kohden.Suitable dosage forms for oral administration include solutions, granules and the like. More preferred are solid unit dosage forms, e.g. tablets or capsules, especially hard or soft gelatin capsules. Such oral unit dosage forms preferably contain about 5 to 200 mg, more preferably about 10 or 20 to 100 mg, e.g. 15, 20, 25, 50, 75 or 100 mg of component (a), e.g. Ciclosporin per unit dose.

20 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuil la koostumuksilla, joissa on komponenttia (c7), on se lisäetu, että ne voivat olla perustana koostumuksille, joilla on modifioituja vapautumisominaisuuksia, esim. hidastettu komponentin (a) vapautuminen tai komponentin 25 (a) vapautuminen pidennetyn ajan kuluessa, esim. oraalisen annostuksen jälkeen. Tällaisia koostumuksia voidaan, kuten edellä on selostettu, saada käyttämällä tarkoituksenmukaisia määriä kiinteitä tai puolikiinteitä komponentteja (c7). Vaihtoehtoisesti niitä voidaan saada 30 käyttämällä lisäkomponenttia (d); komponenttia, joka voi modifioida koostumuksen vapautumisominaisuuksia suhteessa komponenttiin (a). Tällaiset komponentit (d) sisältävät esim. polymeerisiä täyteaineita, erityisesti sa-keutusaineita, esim. polymeerisiä tai kolloidaalisia 35 sakeutusaineita, ja aineita, jotka voivat turvota vedessä, esim. vedessä turpoavat polymeerit tai kolloidit, esim. joku edellä kohdissa (d1) - (d5) määritellyistä 29 97524 aineista.Compositions of component (c7) prepared by the process of the invention have the additional advantage that they can form the basis of compositions with modified release properties, e.g., delayed release of component (a) or release of component 25 (a) over an extended period of time, e.g. after oral administration. Such compositions can be obtained, as described above, using appropriate amounts of solid or semi-solid components (c7). Alternatively, they can be obtained using additional component (d); a component that can modify the release properties of the composition relative to component (a). Such components (d) contain, for example, polymeric fillers, in particular thickeners, e.g. polymeric or colloidal thickeners, and substances which may swell in water, e.g. water-swellable polymers or colloids, e.g. one of (d1) to (above). d5) of the specified 29,97524 substances.

Kun komponentti (d) on läsnä, tätä on edullisesti n. 0,5 - 30 %, edullisemmin n. 1 - 20 %, edullisimmin n. 1 - 10 %, laskettuna komponenttien (a) + (b) + 5 (c7) + (d) kokonaispainosta.When component (d) is present, it is preferably about 0.5 to 30%, more preferably about 1 to 20%, most preferably about 1 to 10%, based on the components (a) + (b) + 5 (c7) + (d) of total weight.

Komponentit (d5) ovat erityisesti indikoituja käytettäväksi keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavissa koostumuksissa, jotka sisältävät organosili-konioksidipolymeeriä komponenttina (c7).Components (d5) are particularly indicated for use in compositions prepared by the process of the invention which contain an organosilicone oxide polymer as component (c7).

10 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetta vat koostumukset, jotka sisältävät komponenttia (c6) tai (c7) tulee olla, tai ne ovat edullisesti vedettömiä tai oleellisesti vedettömiä, esim. kuten on edellä kuvattu, suhteessa toisiin koostumuksiin, jotka koostuvat muista 15 komponenteista (c).Compositions prepared by the process of the invention which contain component (c6) or (c7) should be, or are preferably anhydrous or substantially anhydrous, e.g. as described above, relative to other compositions consisting of the other components (c).

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset voivat lukuunottamatta valittua komponenttia (c) [esim. joko komponentti (c) käsittää jonkun komponenteista (c1) - (c7) kuten edellä on esitetty tai 20 näiden seosta] sisältää jokaista lisäainetta, esim. joka on tunnettu ja yleisesti käytössä alalla, esim. antiok-sidanttia [esim. askorbyylipalmitaattia, tokoferoleja, butyylihydroksianisolia (BHA) tai butyylihydroksitoluee-nia (BHT)] aromiainetta ja niin edelleen.Compositions prepared by the process of the invention may, with the exception of selected component (c) [e.g. either component (c) comprises any of components (c1) to (c7) as described above or a mixture thereof] contains each additive, e.g. which is known and commonly used in the art, e.g. an antioxidant [e.g. ascorbyl palmitate, tocopherols, butylhydroxyanisole (BHA) or butylhydroxytoluene (BHT)] flavoring agent and so on.

25 Erityisesti keksinnön mukaisella menetelmällä . valmistetut koostumukset sisältävät myös edullisesti yhtä tai useampaa stabiloimisainetta tai puskuriainetta, erityisesti estämään komponentti (b):n hydrolyysi tai komponentti (a):n hajoaminen valmistuksen ja varastoin-30 nin aikana. Tällaiset stabilisaattorit voivat sisältää happostabilisaattoreita kuten sitruunahappoa, etikkahap-poa, viinihappoa tai fumaarihappoa, kuin myös emäksisiä stabilisaattoreita kuten kaliumvetyfosfaattia, glysii-nia, lysiiniä, arginiinia tai tris(hydroksimetyyli)a-35 minometaania.In particular by the method according to the invention. the compositions prepared also preferably contain one or more stabilizers or buffers, in particular to prevent the hydrolysis of component (b) or the degradation of component (a) during preparation and storage. Such stabilizers may include acid stabilizers such as citric acid, acetic acid, tartaric acid or fumaric acid, as well as basic stabilizers such as potassium hydrogen phosphate, glycine, lysine, arginine or tris (hydroxymethyl) α-35 minomethane.

Tällaiset stabiloimis- tai puskuriaineet lisätään edullisesti riittävinä määrinä saamaan aikaan tai 97524 30 ylläpitämään pH alueella n. 3-8, edullisemmin n. 5 -7, esim. 6 ja 7 välillä. Tällaiset stabilisaattorit ovat yleensä läsnä määrinä aina 5 p-%:iin saakka laskettuna koostumuksen kokonaispainosta, tai 10 p-%:iin esim. kun 5 käytetään sitruuna- tai etikkahappoa. Edullisina pidetään keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja koostumuksia, erityisesti koostumuksia, joissa komponentti (a) on Ciclosporin ja joiden pH on edellä mainitulla alueella.Such stabilizers or buffers are preferably added in amounts sufficient to effect or maintain the pH in the range of about 3 to 8, more preferably about 5 to 7, e.g., 6 to 7. Such stabilizers are generally present in amounts up to 5% by weight, based on the total weight of the composition, or 10% by weight, e.g. when citric or acetic acid is used. Preference is given to compositions prepared by the process according to the invention, in particular compositions in which component (a) is Ciclosporin and whose pH is in the above-mentioned range.

10 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset sisältävät myös edullisesti polyoksialky-leenivapaan tensidin, kuten esimerkiksi dioktyylisuk-kinaattia, dioktyylisulfosukkinaattia, di[2-etyylihek-syyli]sukkinaattia, natriumlauryylisulfaattia tai fosfo-15 lipidejä, esim. lesitiinejä. Kun tensidiä on läsnä, tätä on sopivasti 5 - 50, edullisemmin 10 - 50, esim. 10-25 % laskettuna komponentin (b) painosta.The compositions prepared by the process of the invention also preferably contain a polyoxyalkylene-free surfactant, such as, for example, dioctyl succinate, dioctyl sulfosuccinate, di [2-ethylhexyl] succinate, sodium lauryl sulphate or phospholipids, e.g. lecithins. When a surfactant is present, this is suitably 5 to 50, more preferably 10 to 50, e.g. 10-25% by weight of component (b).

Siinä tapauksessa, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset sisältävät kom-20 ponenttia (a) kiinteänä liuoksena komponentissa (b), esim. kun komponentti (c) on komponentti (c6) tai (c7) kuten edellä on esitetty, mikä tahansa stabilisaattori, puskuri ja/tai tensidi, kuten edellä on esitetty, voidaan sisällyttää kiinteään liuosfaasiin. Tällaiset ai-25 neet voidaan sisällyttää komponenttiin (c) jne.In the case that the compositions prepared by the process of the invention contain component (a) as a solid solution in component (b), e.g. when component (c) is component (c6) or (c7) as described above, any stabilizer, buffer and / or a surfactant, as described above, may be included in the solid solution phase. Such substances can be included in component (c), etc.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset ovat lukuunottamatta valittua komponenttia (c), vapaita tai oleellisen vapaita etanolista, esim. sisältävät vähemmän kuin 5,0 %, edullisemmin vähemmän 30 kuin 2,5 %, esim. 0 - 1 % etanolia laskettuna koostumuksen kokonaispainosta.The compositions prepared by the process of the invention, with the exception of selected component (c), are free or substantially free of ethanol, e.g. containing less than 5.0%, more preferably less than 30%, e.g. 0-1% ethanol based on the total weight of the composition.

Esillä oleva keksintö tuo täten esille menetelmän edellä määritellyn farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää komponenttien 35 (a), (b) ja (c), kuten edellä on määritelty, läheisen sekoittamisen tai seostamisen haluttaessa yhdessä komponentin (d) ja/tai muun komponentin, esim. stabilisaat- 97524 31 torin, puskurin tai tensidin kanssa, kuten edellä on selostettu, ja tarvittaessa saadun koostumuksen saattamisen yksikköannosmuotoon, esim. yksikköannosmuotoon oraalista annostusta varten, esim. tabletoimalla, täyt-5 tämällä gelatiinikapselit tai muilla sopivilla menetelmillä .The present invention thus provides a process for preparing a pharmaceutical preparation as defined above, which process comprises intimately mixing or blending components 35 (a), (b) and (c), as defined above, together with component (d) and / or another component, if desired. , e.g., a stabilizer, buffer, or surfactant, as described above, and, if necessary, formulating the resulting composition into a unit dosage form, e.g., a unit dosage form for oral administration, e.g., by tableting, filling into gelatin capsules, or other suitable methods.

Kun komponentti (c) on liuotin komponenteille (a) ja (b) tai sisältää komponenttia (c1), (c1), (c1), (c4) tai (c5), kuten edellä on määritelty, komponentit 10 (a), (b) ja (c) yhdistetään sopivasti edellä mainitulla menetelmällä liuottamalla komponentit (a) ja (b) yhdessä komponenttiin (c), esim. lämmittämällä 50 tai 150 °C lämpötilaan, edullisesti ei yli 70 tai 75°C. Näin saatu seos voidaan vielä sekoittaa komponenttien (d) jne.When component (c) is a solvent for components (a) and (b) or contains component (c1), (c1), (c1), (c4) or (c5) as defined above, components 10 (a), ( b) and (c) are suitably combined by the above-mentioned method by dissolving components (a) and (b) together in component (c), e.g. by heating to 50 or 150 ° C, preferably not more than 70 or 75 ° C. The mixture thus obtained can be further mixed with the components (d), etc.

15 kanssa, esim. perinpohjaisesti sekoittaen alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti. Täyttö, esim. kova- tai pehmytgelatiinikapseleihin suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa, esim 50 °C, jolloin koostumus saadaan, esim. lämmittämällä.15, e.g. by thorough mixing according to methods known in the art. Filling, e.g., hard or soft gelatin capsules, is preferably performed at an elevated temperature, e.g. 50 ° C, whereby the composition is obtained, e.g. by heating.

20 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu jen ainekokoomuksien sisältäessä komponentin (a) kiinteänä liuoksena komponentissa (b), esim. ainekokoomuksien sisältäessä komponentin (c6) tai (c7), kuten edellä on määritelty, mainitussa menetelmässä valmistetaan edulli- 25 sesti ensin kiinteä liuos (a) ja (b), jota seuraa saadun • ,1 kiinteän liuoksen sekoittaminen tai seostaminen jäljellä olevien komponenttien (c) kanssa, ja valinnaisesti (d) jne. kanssa.When the compositions of matter according to the invention contain component (a) as a solid solution in component (b), e.g. when the compositions of composition contain component (c6) or (c7) as defined above, said process preferably first prepares a solid solution (a) and (b) followed by mixing or blending the resulting solid solution with the remaining components (c), and optionally (d), etc.

Kiinteät liuokset, jotka sisältävät komponentit 30 (a) ja (b), voidaan valmistaa alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. kiinteyttämällä sulate, joka sisältää (a):ta liuotettuna (b):hen tai poistamalla liuotin komponenttien (a) ja (b) liuoksesta. Esillä olevan keksinnön tarkoitus huomioiden jälkimmäistä vaih-35 toehtoa pidetään yleensä edullisempana.Solid solutions containing components (a) and (b) may be prepared according to methods known in the art, e.g., by solidifying a melt containing (a) dissolved in (b) or by removing the solvent from components (a) and (b). ) solution. In view of the purpose of the present invention, the latter alternative is generally preferred.

Sopivia liuottimia komponenteille (a) ja (b) ovat matalammat alkanolit, esim. etanoli. Stabilisaat- 97524 32 toreita, puskurointiaineita ja/tai tensidejä lisätään edullisesti liuosvaiheessa.Suitable solvents for components (a) and (b) are lower alkanols, e.g. ethanol. Stabilizers, buffers and / or surfactants are preferably added in the solution step.

Näin saatu kiinteä liuos seostetaan sitten edullisesti, esim. hienojakoiseen muotoon, komponentin 5 (c), ja valinnaisesti komponenttien (d) ja (e) jne. kanssa, esim. sekoittamalla komponenttiin (c).The solid solution thus obtained is then preferably mixed, e.g. in fine form, with component 5 (c), and optionally with components (d) and (e), etc., e.g. by mixing with component (c).

Vaikka etanolia voidaan käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä, esim. valmistettaessa kiinteitä liuoksia, kuten edellä on selostettu, tämä edullisesti 10 poistetaan, esim. haihduttamalla ennenkuin lopullinen annosmuoto valmistetaan, jolloin saadaan etanoliton tai olennaisesti etanoliton tuote, kuten edellä on selostettu .Although ethanol can be used in the process of the invention, e.g. in the preparation of solid solutions as described above, this is preferably removed, e.g. by evaporation, before the final dosage form is prepared to give an ethanol-free or substantially ethanol-free product as described above.

Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa 15 keksintöä.The following examples illustrate the present invention.

Sakkaroosimonolauraatti-tuote L-1969, jota käytetään esimerkeissä, on kaupallisesti saatavana yhtiöltä Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo 104, Japani: HLB-arvo on vähintään 12,3: lauryyliesteritähteen puh-20 taus on vähintään 95 %: Sp. on n. 35°C: hajoaa n. 235°C: pintajännitys 0,1 p-% vesiliuoksella on n. 72,0 dyn/cm 25 °C.The sucrose monolaurate product L-1969 used in the examples is commercially available from Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo 104, Japan: HLB value is at least 12.3: lauryl ester residue is at least 95% pure: M.p. is about 35 ° C: decomposes at about 235 ° C: surface tension with 0.1 wt% aqueous solution is about 72.0 dynes / cm at 25 ° C.

ESIMERKKEJÄEXAMPLES

Ainekset Suhteellinen määrä 25 (mg) 1. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 312,5 c) 1 , 2-propyleeniglykoli 100,0 30Ingredients Relative amount 25 (mg) 1. a) Cyclosporin 50.0 (e.g. Ciclosporin) b) Sucrose monolaurate L-1695 312.5 c) 1,2-propylene glycol 100.0 30

Yhteensä 462,5 1Total 462.5 1

IIII

a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) 35 b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 321,5 c) Glyseroli 100,0a) Cyclosporin 50.0 (e.g. Ciclosporin) 35 b) Sucrose monolaurate L-1695 321.5 c) Glycerol 100.0

Yhteensä 462,5 97524 33 3. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 312,5 c) PEG 200 _100.0 5 Yhteensä 462,5 4. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 312,5 c) PEG 400 _100,0 1 0 Yhteensä 462,5 5. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 350,0 c) 1,2-propyleeniglykoli 100,0 15 d) Eudragit E _50,0Total 462.5 97524 33 3. a) Cyclosporine 50.0 (e.g. Ciclosporin) b) Sucrose monolaurate L-1695 312.5 c) PEG 200 _100.0 5 Total 462.5 4. a) Cyclosporine 50.0 (e.g. Ciclosporin) b) Sucrose monolaurate L-1695 312.5 c) PEG 400 _100.0 1 0 Total 462.5 5. a) Cyclosporin 50.0 (eg Ciclosporin) b) Sucrose monolaurate L-1695 350.0 c) 1 , 2-propylene glycol 100.0 d) Eudragit E50.0

Yhteensä 550,0 6. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 350,0 20 c) 1,2-propyleeniglykoli 100,0 d) Methocel K1 00 110,0Total 550.0 6. a) Cyclosporin 50.0 (eg Ciclosporin) b) Sucrose monolaurate L-1695 350.0 20 c) 1,2-propylene glycol 100.0 d) Methocel K1 00 110.0

Yhteensä 610,0 7. a) Syklosporiini 50,0 (Esim. Ciclosporin) 25 b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 350,0 c) 1,2-propyleeniglykoli 100,0 d) Aerosil 200 _15,0Total 610.0 7. a) Cyclosporin 50.0 (Eg Ciclosporin) 25 b) Sucrose monolaurate L-1695 350.0 c) 1,2-propylene glycol 100.0 d) Aerosil 200 _15.0

Yhteensä 515,0 30 8. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 350,0 c) PEG 400 200,0 35 d) Eudragit L _2,5Total 515.0 30 8. a) Cyclosporine 50.0 (eg Ciclosporin) b) Sucrose monolaurate L-1695 350.0 c) PEG 400 200.0 35 d) Eudragit L _2.5

Yhteensä 602,5 97524 34 9. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 312,5 c) Gelucir (esim. Gelucir 42/12, 5 44/1 4 tai 35/10 _100.0Total 602.5 97524 34 9. a) Cyclosporine 50.0 (e.g. Ciclosporin) b) Sucrose monolaurate L-1695 312.5 c) Gelucir (e.g. Gelucir 42/12, 5 44/1 4 or 35/10 _100. 0

Yhteensä 462,5 10. a) Syklosporin 50,0 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 312,5 10 c) Gelucir 100,0 d) Klucel LF _50.0Total 462.5 10. a) Cyclosporin 50.0 (eg Ciclosporin) b) Sucrose monolaurate L-1695 312.5 10 c) Gelucir 100.0 d) Klucel LF _50.0

Yhteensä 512,5A total of 512.5

Esimerkin 1 koostumus valmistettiin liuotta-15 maila komponentit (a) ja (b) sekoittaen ja lämmittäen öljyhauteessa, 100°C, komponenttiin (c). Esimerkkien 2-10 koostumukset valmistettiin analogisesti. Esimerkkien 5 ja 8 tapauksissa komponentti (d) liuotettiin alkuperäiseen komponenttien (a) - (c) seokseen. Esi-20 merkkien 6, 7 ja 10 tapauksessa komponentti (d) suspen-doitiin komponentteihin (a) - (c).The composition of Example 1 was prepared by dissolving-15 components of components (a) and (b) with stirring and heating in an oil bath, 100 ° C, to component (c). The compositions of Examples 2-10 were prepared analogously. In the cases of Examples 5 and 8, component (d) was dissolved in the initial mixture of components (a) to (c). In the case of pre-20 marks 6, 7 and 10, component (d) was suspended in components (a) to (c).

Saadut koostumukset lisättiin lämmittäen koviin gelatiinikapseleihin, koko 1 (esimerkit 1 - 4 ja 9) tai koko 0 (esimerkit 5 - 7 ja 10), jolloin saa-25 tiin kapseloitu lopputuote, ja jokainen kapseli sisälsi 50 mg syklosporiinia (esim. Ciclosporin) ja oli sopiva annettavaksi estämään siirrettyjen elinten hylkimistä tai autoimmuunisairauksien hoitoon, esim. antamalla 1 -5 kapselia päivässä.The resulting compositions were added with heating to hard gelatin capsules, size 1 (Examples 1 to 4 and 9) or size 0 (Examples 5 to 7 and 10) to give an encapsulated final product, and each capsule contained 50 mg of cyclosporin (e.g. Ciclosporin) and was suitable for administration to prevent rejection of transplanted organs or for the treatment of autoimmune diseases, e.g. by administering 1 to 5 capsules per day.

30 35 i< 35 97524 ESIMERKKEJÄ30 35 i <35 97524 EXAMPLES

Ainekset Suhteellinen määrä (mg) 11. a) Syklosporiini 100,0 5 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 300,0 c) Plasdone XL 350,0 d) Avicel PH 102 150,0 e) Natriumlauryylisulfaatti _25,0 10 Yhteensä 925,0 12. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) b1) Sakkaroosimonolauraatti L-1965 350,0 b2) Sakkaroosimonostearaatti 50,0 15 c) Crospovidone 250,0 d) Elcema 150,0 e) Magneesiumstearaatt _30.0Ingredients Relative amount (mg) 11. a) Cyclosporine 100.0 5 (eg Ciclosporin) b) Sucrose monolaurate L-1695 300.0 c) Plasdone XL 350.0 d) Avicel PH 102 150.0 e) Sodium lauryl sulfate _25.0 10 Total 925.0 12. a) Cyclosporine 50.0 (eg Ciclosporin) b1) Sucrose monolaurate L-1965 350.0 b2) Sucrose monostearate 50.0 15 c) Crospovidone 250.0 d) Elcema 150.0 e) Magnesium stearate _30 .0

Yhteensä 980,0 13. a) Syklosporiini 50,0 20 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1965 160,0 c) Plasdone XL 10 200,0 d1) Pharmacoate 603 25,0 d2) Avicel PH 101 75,0 25 e) Magnesiumstearaatti _20,0Total 980.0 13. a) Cyclosporine 50.0 20 (e.g. Ciclosporin) b) Sucrose monolaurate L-1965 160.0 c) Plasdone XL 10 200.0 d1) Pharmacoate 603 25.0 d2) Avicel PH 101 75.0 25 e) Magnesium stearate _20.0

Yhteensä 605,0A total of 605.0

Jokainen edellä olevista koostumuksista 11 - 13 sisälsi edullisesti lisäksi 25 mg (f) viinihappoa ja/tai 50 mg (g) dioktyylisukkinaattia, edullisesti 30 molempia, jolloin lopulliset painot olivat: koostumus 11 1000 mg; koostumus 12 1,055 mg; ja koostumus 13 6180 mg.Each of the above compositions 11 to 13 preferably further contained 25 mg (f) of tartaric acid and / or 50 mg (g) of dioctyl succinate, preferably 30 each, the final weights being: composition 11 1000 mg; composition 12 1.055 mg; and composition 13 6180 mg.

Koostumukset 11 - 13 valmistettiin seuraavasti. Komponentit (a) ja (b) liuotettiin absoluuttiseen 35 etanoliin, ja etanoli haihdutettiin kokonaan 50°C alennetussa paineessa. Komponentit (c) - (e) sekoitettiin kokonaan [lisäten (f) ja (g) niitä käytettäessä] käyt- t 97524 36 täen tavanomaisia sekoitusmenetelmiä. Kiinteä liuos joka sisälsi [(a) + (b)] jauhettiin hienoksi pulveriksi ja sekoitettiin tasaisesti [(c) - (g)] kanssa, ja saadusta tasaisesta massasta puristettiin tabletteja, 5 joista jokainen sisälsi 100, 50 tai 25 mg (a) ja sopi annettavaksi estämään siirrettyjen elinten hylkimistä tai autoimmuunisairauksien hoitoon, esim. antaen 1 - 5 tablettia päivässä.Compositions 11-13 were prepared as follows. Components (a) and (b) were dissolved in absolute ethanol, and the ethanol was completely evaporated at 50 ° C under reduced pressure. Components (c) - (e) were mixed completely [adding (f) and (g) when used] using 97524 36 using conventional mixing methods. A solid solution containing [(a) + (b)] was ground to a fine powder and mixed uniformly with [(c) - (g)], and from the resulting uniform mass, tablets each containing 100, 50 or 25 mg of (a) were compressed. and is suitable for administration to prevent rejection of transplanted organs or for the treatment of autoimmune diseases, e.g. by administering 1 to 5 tablets per day.

10 ESIMERKKEJÄ10 EXAMPLES

Ainekset Suhteellinen määrä (mg) 14. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) 15 b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 312,5 c) Nestemäinen paraffiini _397,5Ingredients Relative amount (mg) 14. a) Cyclosporine 50.0 (eg Ciclosporin) 15 b) Sucrose monolaurate L-1695 312.5 c) Liquid paraffin _397.5

Yhteensä 760,0 15. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) 20 b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 312,5 c) Silikoniöljy DC 200 397,5Total 760.0 15. a) Cyclosporine 50.0 (e.g. Ciclosporin) 20 b) Sucrose monolaurate L-1695 312.5 c) Silicone oil DC 200 397.5

Yhteensä 760,0A total of 760.0

Komponentit (a) ja (b) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin, ja etanoli haihdutettiin kokonaan 50 25 °C, alennetussa paineessa. Saatu kiinteä liuos jauhettiin hienoksi pulveriksi ja suspendoitiin tasaisesti komponenttiin (c). Saatu nestemäinen suspensio laitettiin koviin gelatiinikapseleihin, koko 0, jolloin saatiin kapseloitu lopputuote, jolloin jokainen kapseli 30 sisälsi 50 mg syklosporiinia (esim. Ciclosporin) ja oli sopiva annosteltavaksi estämään siirrettyjen elinten hylkimistä tai hoidettaessa autoimmuunisairauksia, esim. antaen 1-5 kapselia päivässä 35 li 97524 37 ESIMERKKEJÄComponents (a) and (b) were dissolved in absolute ethanol, and the ethanol was completely evaporated at 50 ° C under reduced pressure. The resulting solid solution was ground to a fine powder and uniformly suspended in component (c). The resulting liquid suspension was filled into hard gelatin capsules, size 0, to give an encapsulated final product, each capsule containing 50 mg of cyclosporin (e.g. Ciclosporin) and suitable for administration to prevent transplant rejection or in the treatment of autoimmune diseases, e.g. 1-5 capsules per day. 97524 37 EXAMPLES

Ainekset Suhteellinen määrä (mg) 16. a) Syklosporiini 50,0 5 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 312,5 c) Paraffiini ali-neste 372,5 d) Paraffiini durum _25,0Ingredients Relative amount (mg) 16. a) Cyclosporine 50.0 5 (eg Ciclosporin) b) Sucrose monolaurate L-1695 312.5 c) Paraffin sub-liquid 372.5 d) Paraffin durum _25.0

Yhteensä 760,0 10 17. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 312,5 c) nestemäinen paraffiini 397,0 d) Aerosil _10.0 15 Yhteensä 770,0Total 760.0 10 17. a) Cyclosporine 50.0 (eg Ciclosporin) b) Sucrose monolaurate L-1695 312.5 c) Liquid paraffin 397.0 d) Aerosil _10.0 15 Total 770.0

Koostumukset 16 ja 17 valmistettiin analogisesti koostumuksien 14 ja 15 kanssa kuten edellä on esitetty. Valmistettaessa koostumus 16 yhdistettiin ensin (c) ja (d) sulattamalla ja sekoittamalla ne yh-20 teen. Kiinteä liuos, joka sisälsi [(a) + (b)] suspen-doitiin tämän jälkeen [(c) + (d)]. Valmistettaessa koostumus 17 (d) suspendoitiin yhdessä [(a) + (b)] kanssa (c):en.Compositions 16 and 17 were prepared analogously to compositions 14 and 15 as described above. In preparing composition 16, first (c) and (d) were combined by melting and mixing together. A solid solution containing [(a) + (b)] was then suspended [(c) + (d)]. In the preparation, composition 17 (d) was suspended together with [(a) + (b)] in (c).

Ekvivalentteja koostumuksia esimerkeissä 1 -25 17 esitettyjen kanssa voidaan valmistaa korvaamalla : Ciclosporin komponenttina (a) millä tahansa syklospo- riinilla, esim. [Nva]2-Ciclosporinilla tai korvaamalla sakkaroosimonolauraatti komponenttina (b) millä tahansa rasvahapposakkaridimonoesterilla, esim. raffinoosimono-30 lauraatilla, kuten edellä on esitetty, esim. jokaisessa tapauksessa samalla tai ekvivalentilla määrällä tai suhteellisella määrällä.Equivalent compositions with those shown in Examples 1 to 25 17 can be prepared by replacing: Ciclosporin as component (a) with any cyclosporin, e.g. [Nva] 2-Ciclosporin, or by replacing sucrose monolaurate as component (b) with any fatty acid saccharide monoester, e.g. as described above, e.g. in each case by the same or an equivalent amount or a relative amount.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen koostumuksien käyttökelpoisuus voidaan osoittaa 35 eläin— tai kliinisillä kokeilla, kuten esim. seuraavas— sa esitetään.The utility of the compositions prepared by the method of the invention can be demonstrated in animal or clinical trials, as described, for example, below.

97524 3897524 38

KEKSINNÖN MUKAISELLA MENETELMÄLLÄ VALMISTETTUJEN KOOSTUMUKSIEN BIOSAATAVUUSTUTKIMUKSIA KOIRALLABIODAYABILITY STUDIES OF COMPOSITIONS PREPARED BY THE METHOD OF THE INVENTION IN DOGS

a) Koekoostumukset 5 Koostumus I kuten esimerkissä 1a) Test Compositions 5 Composition I as in Example 1

Koostumus II 14 b) KoemenetelmäComposition II 14 (b) Test method

Kokessa käytettiin 8 beagle-koiran ryhmiä (uroksia, n.8 groups of beagle dogs (males, approx.

11 - 13 kg). Eläimille ei annettu mitään syötävää 18 h 10 aikana ennen koekoostumuksen antamista, mutta kaikilla oli vapaasti saatavilla vettä lääkkeen antoon saakka. Koekoostumukset annettiin letkuruokintana, jonka jälkeen annettiin 20 ml 0,9 % NaCl-liuosta. Eläimet saivat syödä ja juoda vapaasti 3 h koeannoksen annon jälkeen.11 - 13 kg). The animals were given no food for 18 h 10 prior to administration of the test composition, but all had free access to water until drug administration. The test compositions were administered by gavage, followed by 20 ml of 0.9% NaCl solution. Animals were allowed to eat and drink freely for 3 h after administration of the test dose.

15 2 ml verinäytteitä ( tai 5 ml vertailukokee seen) otettiin jalkavarren iholaskimosta ja kerättiin 5 ml muoviputkiin, joissa oli EDTA:a, -15 min (vertailu), 30 min, ja 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 ja 24 h annostuksen jälkeen. Verinäytteet säilytettiin lämpötilassa 20 -18°C määritykseen saakka.15 2 ml blood samples (or 5 ml for comparison) were taken from the dermal vein of the upper arm and collected in 5 ml plastic tubes containing EDTA for -15 min (comparison), 30 min, and 1, 1.5, 2, 3, 4, 6 , 8, 12 and 24 h after dosing. Blood samples were stored at 20-18 ° C until assay.

Verinäytteet analysoitiin RlA-menetelmällä. Veren lääkepitoisuuskäyrän ja aikakäyrän välissä olevat alat laskettiin trapetsisääntöä käyttäen. Varianssianalyysi tehtiin AUC:n osalta (ala käyrän alla), Cmax 25 (maksimikonsentraatio) ja Tmax (maksimiaika).Blood samples were analyzed by the R1A method. The areas between the blood drug concentration curve and the time curve were calculated using the trapezoidal rule. Analysis of variance was performed for AUC (area under the curve), Cmax 25 (maximum concentration) and Tmax (maximum time).

c) Tuloksetc) Results

Lasketut AUC-keskiarvot (ng h/ml-1 ) ja Cmax (ng/ml_1) tyypillisistä koeajoista on esitetty seuraa-vassa taulukossa yhdessä lasketun vasteen vaihtelun 30 kanssa niistä koe-eläimistä, jotka saivat samaa koostumusta (CV).The calculated mean AUC (ng h / ml-1) and Cmax (ng / ml_1) from typical experimental runs are shown in the following table, together with the calculated response variability for 30 experimental animals receiving the same composition (CV).

Koostumus AUC CV (%) Cmax CV % (0-24h) 35 I 3058 19,9 583 30,9 II 2894 14,91 544 19,7 97524 39Composition AUC CV (%) Cmax CV% (0-24h) 35 I 3058 19.9 583 30.9 II 2894 14.91 544 19.7 97524 39

Kuten edellä olevasta taulukosta nähdään, keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla koostumuksilla oli korkea biosaatavuus (AUC ja Cmax.) yhdessä suhteellisen matalan vaihtelun ainevasteen kanssa suh-5 teessä AUCrssa että Cmaxrssa.As can be seen from the table above, the compositions prepared by the method of the invention had high bioavailability (AUC and Cmax.) Together with a relatively low variability in substance response in terms of AUC and Cmax.

Vertailukelpoisia hyödyllisiä tuloksia saatiin käyttämällä muita esimerkkien 1 -17 mukaisia koostumuksia, erityisesti esimerkkien 1-10 koostumuksia.Comparable useful results were obtained using other compositions of Examples 1-17, especially the compositions of Examples 1-10.

10 KLIINISIÄ KOKEITA10 CLINICAL TRIALS

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen koostumuksien hyödyllisiä ominaisuuksia, erityisesti suun kautta tapahtuvassa annostelussa, voidaan osoittaa kliinisillä kokeilla, esim. seuraavasti: 15 Koehenkilöinä olivat vapaaehtoiset aikuiset henkilöt, esim. koulutetut mieshenkilöt 30 - 55 vuotta. Koeryhmät sisälsivät 12 henkilöä.The beneficial properties of the compositions prepared by the method of the invention, especially for oral administration, can be demonstrated in clinical trials, e.g., as follows: Subjects were adult volunteers, e.g., trained males between 30 and 55 years of age. The experimental groups included 12 people.

Seuraavia kriteerejä sovellettiin kokeeseen mukaan ottamisessa/poissulkemisessa.The following criteria were applied for inclusion / exclusion in the experiment.

20 Mukaan otettiin: normaali seulonta ECG; nor maali verenpaine ja sydämen lyöntitiheys; paino 50 - 95 kg.20 Included: normal ECG screening; nor paint blood pressure and heart rate; weight 50 - 95 kg.

Pois suljetaan: kliinisesti merkittävä ei-jatkuva lääketieteellinen tila, joka saattaisi häiritä 25 lääkkeen absorptiota, jakaantumista, metaboliaa, erittymistä tai turvallisuutta; merkittävän kliinisen sairauden oireita kahden viikon aikana ennen koetta; kliinisesti merkittäviä epänormaaleja laboratorioarvoja tai elektrokardiogrammeja; tarve samanaikaiseen lääkityk-30 seen kokeen aikana; jonkun lääkkeen otto koetta edeltävän 3 kuukauden aikana, jolla lääkkeellä tunnetusti on määritelty potentiaalinen toksisuus elimiin; jonkun tutkimuslääkkeen ottaminen 6 viikon sisällä ennen kokeen aloittamista; lääkkeen tai alkoholin väärinkäyttö; 35 500 ml tai suuremman verimäärän hukka 3 edellisen kuukauden aikana ennen koetta; haitallinen lääkereaktio tai yliherkkyys; allergia, joka vaatii lääkehoitoa; 97524 40Excludes: a clinically significant non-persistent medical condition that could interfere with the absorption, distribution, metabolism, excretion, or safety of a drug; symptoms of significant clinical disease during the two weeks prior to the trial; clinically significant abnormal laboratory values or electrocardiograms; the need for concomitant medication during the experiment; taking a drug during the 3 months prior to the experiment in which the drug is known to have identified potential organ toxicity; taking an investigational drug within 6 weeks before starting the experiment; drug or alcohol abuse; 35 500 ml or more of blood lost in the previous 3 months before the experiment; adverse drug reaction or hypersensitivity; allergies that require medication; 97524 40

Hep,-B/HIV-positiivisuus.Hep, -B / HIV positivity.

Täydellinen fysikaalinen tutkimus ja ECG tehtiin ennen ja jälkeen kokeen. Seuraavat parametrit laskettiin 1 kuukauden periodina ennen ja jälkeen kokeen: 5 - Veri: punaisten verisolujen laskenta, hemoglobiini, hematokriitit, erytrosyyttisedimentaatio, valkoisten verisolujen laskenta, sivelynäyte, verihiutalelas-kenta ja glukoosipaasto; - Seerumi/plasma: kokonaisproteiini ja elektroforeesi, 10 kolesteroli, triglyseridit, Na+, K+, Fe++, Cl-kreati- niini, virtsa-aine, virtsahappo, SGOT, SGPT, -GT, alkaalinen fosfataasi, kokonaisbilirubiini, a-amylaa-si; - Virtsa: pH, mikroalbumiini, glukoosi, erytrosyytit, 15 ketoaineet, sedimentti.A complete physical examination and ECG were performed before and after the experiment. The following parameters were calculated over a 1-month period before and after the experiment: 5 - Blood: red blood cell count, hemoglobin, hematocrit, erythrocyte sedimentation, white blood cell count, smear sample, platelet count, and glucose fasting; - Serum / plasma: total protein and electrophoresis, cholesterol, triglycerides, Na +, K +, Fe ++, Cl-creatine, urea, uric acid, SGOT, SGPT, -GT, alkaline phosphatase, total bilirubin, α-amylase; - Urine: pH, microalbumin, glucose, erythrocytes, 15 ketones, sediment.

Kreatiniinipuhdistuma määritettiin myös 1 kuukausi ennen kokeen alkamista.Creatinine clearance was also determined 1 month before the start of the experiment.

Koehenkilöt saivat koekoostumusta satunnaisessa järjestyksessä. Koostumukset annettiin suun kautta, 20 kerta-annoksena aina kokonaisannokseen 150 mg syklospo-riinia asti, esim. Ciclosporin, ja annoksia annettiin vähintään 14 päivän välein.Subjects received the test composition in random order. The compositions were administered orally, in 20 single doses up to a total dose of 150 mg cyclosporin, e.g. Ciclosporin, and doses were administered at least every 14 days.

Lääkkeen antaminen tapahtui aamulla, 10 h yli yön kestäneen paaston jälkeen, vain veden kanssa. Aino-25 astaan kofeiinivapaita juomia sallittiin seuraavan 24 h aikana, joka seurasi lääkkeenantoa. Keohenkilöt eivät saaneet tupakoida 12 h lääkkeen annon jälkeen. Koehenkilöt saivat standardisoidun lounaan 4 h lääkkeen annostuksen jälkeen.The drug was administered in the morning, after an overnight fast of 10 h, with water only. Only 25 decaffeinated beverages were allowed during the next 24 h following drug administration. Bodies were not allowed to smoke for 12 h after drug administration. Subjects received a standardized lunch 4 h after drug dosing.

30 Verinäytteet (2 ml) otettiin 1 h ennen lääk keen annostusta ja 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 9, 12, 14, 24, 28 ja 32 h annostuksen jälkeen. Kreatiniinin määrittämiseksi otettiin 2 ml verinäytteet välittömästi ennen annostusta ja 12, 24 ja 35 48 h annostuksen jälkeen. Näytteet syklosporiinimääri-tyksiä varten kerättiin kahteen EDTAlla päällystettyyn polystyreeniputkeen (1 ml kumpikin) kunakin ajan hetke- 97524 41 nä, putket jäädytettiin - 20°C sekoituksen jälkeen. Syklosporiini määritettiin kokoverinäytteestä käyttäen RIA-spesifistä ja/tai ei-spesifistä MAB-määritystä -toteamisraja kummassakin tapauksessa oli n. 10 ng/ml.Blood samples (2 ml) were taken 1 h before dosing and 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 9, 12, 14, 24, 28 and 32 h after dosing. To determine creatinine, 2 ml blood samples were taken immediately before dosing and 12, 24, and 48 h after dosing. Samples for cyclosporin assays were collected in two EDTA-coated polystyrene tubes (1 mL each) at each time point 97524 41, the tubes were frozen after stirring at -20 ° C. Cyclosporine was determined from a whole blood sample using an RIA-specific and / or non-specific MAB assay. The detection limit in each case was approximately 10 ng / ml.

5 Kokeet suoritettiin edellä esitetyn mukaises ti, esim. vertaamalla esimerkin 1 kovagelatiinikapseli-muodossa olevaa koostumusta käytössä olevaan Ciclospo-rin-juomaliuokseen (Ciclosporin 50 mg, Labrafil 150 mg, etanolia 50 mg, maissiöljyä 213 mg, pehmyt gelatiini-10 kapselimuodossa: sisältö ja paino 463 mg/annos) standardina, oleellisesti kohonneet biosaatavuustasot esimerkin 1 mukaiselle koostumukselle saatiin vertaamalla standardiin, vertaamalla sekä AUC- (0 - 32 h) ja Cmax-arvoilla. Lisäksi kokeessa kokoveren Ciclosporin-pitoi-15 suuden vaihtelun seuraamiseksi ajan funktiona (määritettynä spesifisellä monoklonaalisella RIA:lla) seurattiin testikoostumuksen ja 150 mg:n siklosporiinin vaikutusta, jolloin havaittiin selvä lasku vasteen vaihtelussa kaikilla koehenkilöillä, jotka saivat esimerkin 20 1 mukaista koostumusta verrattuna koehenkilöihin, jotka saivat standardikoostumusta.The experiments were performed as described above, e.g. by comparing the composition of Example 1 in hard gelatin capsule form with the Ciclosporin drinking solution in use (Ciclosporin 50 mg, Labrafil 150 mg, ethanol 50 mg, corn oil 213 mg, soft gelatin-10 capsule form: content and weight 463 mg / dose) as a standard, substantially increased bioavailability levels for the composition of Example 1 were obtained by comparison with the standard, comparing both AUC (0-32 h) and Cmax. In addition, in an experiment to monitor the variation in whole blood Ciclosporin concentration as a function of time (as determined by specific monoclonal RIA), the effect of test composition and 150 mg cyclosporine was monitored, showing a clear decrease in response variability in all subjects receiving Example 20 1. who received a standard composition.

Samanlaisia tai ekvivalentteja tuloksia voidaan saada keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla muilla koostumuksilla annettaessa niitä suun 25 kautta, kuten edellä esimerkeissä on esitetty.Similar or equivalent results may be obtained with other compositions prepared by the method of the invention when administered orally, as set forth in the Examples above.

Claims (10)

1. Förfarande för framställning av en farma-ceutisk sammansättning, vilken sammansättning innehäl-5 ler cyklosporin som aktiv ingredient, kanne-t e c k n a t därav, att (a) cyklosporin blandas i eller förenas med (b) fettsyrasackaridmonoester och (c) ett utspädningsämne eller bärarämne, 10 varvid (i) komponent (c) används som lösningsmedel för kom-ponenterna (a) och (b), och komponenterna (a) och (b) vardera oberoende av varandra har en löslighet pä minst 10 % i komponent (c) vid rädande temperatur; och/eller 15 (ii) komponent (c) används som lösningsmedel för komponenterna (a) och (b), och att komponenternas (a) och (c) blandningsförhällande är 1 : 0,5-50 viktdelar [(a) : (c)]; och/eller (iii) komponent (c) används som lösningsmedel för kom-20 ponenterna (a) och (b), och den sä erhällna sammansätt- ningen formuleras tili en fast enhetsdosform, vilken lämpar sig för oralt intag; och/eller (iv) komponent (c) innehäller poly-(C2_4alkylen)-glykol, vars medelmolekylvikt är högst 7000 eller viskositet 25 vid temperaturen 50 °C är högst 15000 mPa.s. eller den 1 innehäller C3_5alkylenpolyoleter eller -ester; och/eller (v) den erhällna sammansättningen är vattenfri eller väsentligen vattenfri; och/eller (vi) komponenten (c) innehäller ett fast polymeriskt 30 bärarämne, organosilikonoxipolymer eller flytande paraffin och i den erhällna sammansättningen ingär komponent (a) som en fast lösning i (b).A process for the preparation of a pharmaceutical composition which comprises cyclosporin as an active ingredient, characterized in that (a) cyclosporin is mixed in or joined with (b) fatty acid saccharide monoester and (c) a diluent or carrier substance, wherein (i) component (c) is used as the solvent for components (a) and (b), and components (a) and (b) each independently have a solubility of at least 10% in component (c). ) at rescue temperature; and / or (ii) component (c) is used as a solvent for components (a) and (b), and that the mixing ratio of components (a) and (c) is 1: 0.5-50 parts by weight [(a): ( c)]; and / or (iii) component (c) is used as a solvent for components (a) and (b), and the so obtained composition is formulated into a solid unit dosage form suitable for oral administration; and / or (iv) component (c) contains poly- (C2-4 alkylene) glycol, whose average molecular weight is at most 7000 or viscosity at 50 ° C is at most 15000 mPa.s. or it 1 contains C3-5 alkylene polyol ether or ester; and / or (v) the obtained composition is anhydrous or substantially anhydrous; and / or (vi) component (c) contains a solid polymeric carrier, organosilicon oxy polymer or liquid paraffin and in the obtained composition, component (a) comprises as a solid solution in (b). 2. Förfarande enligt patentkrav 1, känne-t e c k n a t därav, att komponent (c) väljs ur en 35 grupp, vartill hör (c1) etanol (c2) C2_4alkylenglykoler 97524 (c2) C3_5alkylenpolyoler (c4) poly-(C2_4alkylen)glykoler samt blandning av dem, varvid 5 (ii) komponenternas (a) och (c) blandningsförhällande är 1 : 0,5-50 viktdelar [(a) : (c)]; och/eller (iii) den erhällna sammansättningen formuleras till en fast enhetsdosform, vilken lämpar sig för oralt intag; och/eller 10 (iv) komponent (c) innehäller komponent (c4), vars medelmolekylvikt är högst 7000 eller viskositet vid temperaturen 50 °C är högst 15000 mPa.s.; och/eller (v) den erhällna sammansättningen är vattenfri eller väsentligen vattenfri.A process according to claim 1, characterized in that component (c) is selected from a group to which (c1) ethanol (c2) C2_4alkylene glycols 97524 (c2) C3_5 alkylene polyols (c4) poly (C2_4 alkylene) glycols and mixture of them, wherein the (ii) components (a) and (c) mixing ratio are 1: 0.5-50 parts by weight [(a): (c)]; and / or (iii) the resulting composition is formulated into a solid unit dosage form suitable for oral administration; and / or (iv) component (c) contains component (c4), whose average molecular weight is at most 7000 or viscosity at 50 ° C is at most 15000 mPa.s .; and / or (v) the obtained composition is anhydrous or substantially anhydrous. 3. Forfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknat därav, attkomponent (c) utgörs av (c2) 1,2-propylenglykol, varvid (ii) komponenternas (a) och (c2) blandningsförhällande är 1 : 0,5 : 50 vikdelar [(a) : (c2)]; och/eller 20 (iii) den erhällna sammansättningen formuleras till en fast enhetsdosform, vilken lämpar sig för oralt intag; och/eller (v) den erhällna sammansättningen är vattenfri eller väsentligen vattenfri.3. A process according to claim 1 or 2, characterized in that component (c) is (c2) 1,2-propylene glycol, wherein (ii) the mixing ratio of components (a) and (c2) is 1: 0.5: 50 parts by weight [ (a): (c2)]; and / or (iii) the resulting composition is formulated into a solid unit dosage form suitable for oral administration; and / or (v) the obtained composition is anhydrous or substantially anhydrous. 4. Forfarande enligt nägot av patentkraven 1 - 3, kännetecknat därav, att komponenternas (a) och (b) blandningsförhällande är 1 : 3 - 200 viktdelar [(a) : (b)].Process according to any of claims 1 to 3, characterized in that the mixing ratio of components (a) and (b) is 1: 3 - 200 parts by weight [(a): (b)]. 5. Forfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e- 30 tecknat därav, att en sammansättning framställs, väri cyklosporin (a) ingär som en fast lösning i fett-syrasackaridmonoestern (b) och väri komponenten (c) utgörs av komponent (c^) en fast polymerisk bärare, som innehäller polyvinylpyrrolidon.5. A process according to claim 1, characterized in that a composition is prepared wherein cyclosporin (a) is included as a solid solution in the fatty acid saccharide monoester (b) and component (c) is component (c ) a solid polymeric carrier containing polyvinylpyrrolidone. 6. Forfarande enligt patentkrav 5, känne tecknat därav, att komponenternas (a) och (b) blandningsförhällande är 1 : 2 - 20 viktdelar [(a) : 97E24 (b) ] och av komponent (c®) blandas i minst 10 vikt-% beräknad pä sammansättningens totalvikt.6. A process according to claim 5, characterized in that the mixing ratio of components (a) and (b) is 1: 2 - 20 parts by weight [(a): 97E24 (b)] and of component (c®) is mixed in at least 10 wt. -% calculated on the total weight of the composition. 7. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1 -6, kännetecknat därav, att sammansättnin- 5 gen bringas i en enhetsdosform, vilken innehäller 2 -200 mg komponent (a) per enhetsdos.Process according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the composition is brought into a unit dosage form containing 2 -200 mg of component (a) per unit dose. 8. Förfarande enligt patentkrav 1, kanne- t e c k n a t darav, att komponent (c) ar (c ) 1,2- propylenglykol, 10 varvid komponenternas (a) och (b) blandningsförhällande är 1 :3- 200 viktdelar [(a) : (b)] och komponenternas (a) och (c) blandningsförhällande är 1 : 0,5 - 50 viktdelar [(a) : (c) ], och den erhällna sammansättningen formuleras till en enhetsdosform, vilken innehäller ca. 15 20 - 100 mg komponent (a) per enhetsdos.8. A process according to claim 1, characterized in that component (c) is (c) 1,2-propylene glycol, wherein the blend ratio of components (a) and (b) is 1: 3 to 200 parts by weight [(a): (b)] and the blend ratio of components (a) and (c) is 1: 0.5 - 50 parts by weight [(a): (c)], and the resulting composition is formulated into a unit dosage form which contains ca. 20 - 100 mg of component (a) per unit dose. 9. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1 -8, kännetecknat därav, att komponenten (a) utgörs av Ciklosporin eller [Nva]2-Ciklosporin.Method according to any of claims 1-8, characterized in that the component (a) is Cyclosporin or [Nva] 2-Cyclosporin. 10. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1 - 20 9, kännetecknat därav, att komponenten (b) innehäller raffinos- eller sackarosmonolaurat.Process according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the component (b) contains raffinose or sucrose monolaurate.