RU2207870C2 - Pharmaceutical composition comprising cyclosporine as active component - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to the cyclosporine pharmaceutical composition and proposes the homogeneous, alcoholЧ free composition of cyclosporine that comprises cyclosporine in hydrophilic medium-carrier including propylene glycol, propylene glycol and C₄-C₁₂-fatty acids esters and polyhydroxyethylene hydrogenated castor oils being indicated components are taken in the definite following ranges of concentrations. Invention provides the improvement of biological availability of preparation and the use of these compositions is the most useful under conditions of tropic countries in relation with the absence of C_1-5-alkanols, such as ethanol, that are subjected for evaporation process. EFFECT: improved and valuable medicinal properties of composition. 19 cl, 1 dwg, 2 tbl, 15 ex

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим циклоспорин в качестве активного ингредиента. Настоящее изобретение также относится к новым, не содержащим спирта, свободно текучим, осветленным и прозрачным композициям, включающим циклоспорин в качестве активного ингредиента. Новые композиции характеризуются повышенной биологической доступностью в случае приготовления средства в солюбилизированной системе, а также тем, что может производиться в виде удобного для продажи продукта. The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as an active ingredient. The present invention also relates to new alcohol-free, free-flowing, clarified and transparent compositions comprising cyclosporin as an active ingredient. The new compositions are characterized by increased bioavailability in the case of preparation of the product in a solubilized system, as well as the fact that it can be made in the form of a product convenient for sale.

Предпосылки создания изобретения
Циклоспорины представляют класс структурно различающихся, циклических, поли-N-метилированных эндекапептидов, обладающих обычно фармакологической, в частности иммуносупрессорной, противовоспалительной и/или противопаразитарной активностью. Первый из выделенных циклоспоринов относился к натуральному грибковому метаболиту циклоспорину (Ciclosporin или Cyclosporin), известному также как циклоспорин А и коммерчески доступный под различными торговыми названиями. Циклоспорин представляет собой циклоспорин формулы А:

где MeBmt обозначает N-метил-(4R)-4-бут-2Е-ен-1-ил-4-метил-(L) треониловый остаток формулы В:

в которой -x-y- обозначает -СН=СН-(транс).BACKGROUND OF THE INVENTION
Cyclosporins represent a class of structurally different, cyclic, poly-N-methylated endecapeptides, which usually have pharmacological, in particular immunosuppressive, anti-inflammatory and / or antiparasitic activity. The first of the isolated cyclosporins belonged to the natural fungal metabolite cyclosporin (Ciclosporin or Cyclosporin), also known as cyclosporin A and commercially available under various trade names. Cyclosporin is a cyclosporin of formula A:

where MeBmt is an N-methyl- (4R) -4-but-2E-en-1-yl-4-methyl- (L) threonyl residue of the formula B:

in which -xy- means -CH = CH- (trans).

Природные и полусинтетические циклоспорины, их классификация, номенклатура и др. известны [например, Traber et al.1, Helv. Chim. Acta, 60, 1247-1255 (1977); Traber et al. 2, Helv. Chim. Acta (65 no.162, 1655-1667 (1982)); Kobel et al., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-240 (1980); и von Wartburg et al. , Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986); Патенты США 4108985, 4210581 и 4220641; публикации Европейских патентов 0034567 и 0056782; публикация международного патента WO 86/02080; Wenger 1, Transp. Proc. 15, Suppl. 1; 2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed. , 24, 77 (1985); и Wenger 3, Progress in Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986)]. Известны также другие циклоспорины из патентов США 4639434, 4703033, 4764503, 4885276, 5116816, 5122511, 5525590, 5643870 и 5767069. Natural and semi-synthetic cyclosporins, their classification, nomenclature, etc. are known [for example, Traber et al. 1, Helv. Chim. Acta 60, 1247-1255 (1977); Traber et al. 2, Helv. Chim. Acta (65 no. 162, 1655-1667 (1982)); Kobel et al., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-240 (1980); and von Wartburg et al. , Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986); US patents 4108985, 4210581 and 4220641; European Patent Publications 0034567 and 0056782; publication of the international patent WO 86/02080; Wenger 1, Transp. Proc. 15, Suppl. 1; 2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed. 24, 77 (1985); and Wenger 3, Progress in Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986)]. Other cyclosporins are also known from US Pat.

До настоящего времени основной областью в исследовании циклоспорина было изучение его как иммуносупрессора, в частности с точки зрения применения его реципиентами при трансплантации органов, например трансплантатов сердца, легкого, комбинированного сердца-легкого, печени, почки, поджелудочной железы, костного мозга, кожи и роговицы и в том числе трансплантатов аллогенных органов. В этой области применение циклоспорина достигло больших успехов. Среди всех циклоспоринов только для циклоспорина А (известного также как Cyclosporine или Ciclosporin) была установлена возможность использования при трансплантации органов и лечении аутоиммунных заболеваний. Until now, the main area of research in cyclosporine has been the study of it as an immunosuppressant, in particular from the point of view of its use by recipients in organ transplants, for example, heart, lung, combined heart-lung transplants, liver, kidney, pancreas, bone marrow, skin and cornea including allograft organ transplants. In this area, the use of cyclosporine has achieved great success. Among all cyclosporins only for cyclosporin A (also known as Cyclosporine or Ciclosporin), the possibility of using organ transplantation and the treatment of autoimmune diseases has been established.

В то же самое время применение циклоспорина в случае различных аутоиммунных заболеваний и воспалительных состояний, в особенности воспалительных состояний с этиологией, включающей аутоиммунный компонент, таких как артрит (например, ревматоидный артрит, прогрессирующий хронический артрит и деформирующий артрит) и ревматические заболевания, было также весьма интенсивным, и в литературе широко представлены соответствующие отчеты и сообщения о результатах, полученных in vitro, на животных моделях и в клинических испытаниях. Конкретные аутоиммунные заболевания, в отношении которых проводится терапия циклоспорином, включают аутоиммунные гематологические нарушения (включая, например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, эритроцитарную анемию и идиопатическую тромбоцитопению), системную красную волчанку, множественное воспаление хрящей, склеродерму, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, активный хронический гепатит, тяжелую псевдопаралитическую миастению, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, идиопатический спру, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (в том числе язвенный колит и болезнь Крона), эндокринную офтальмопатию, болезнь Грейвса, саркоидоз, множественный склероз, первичный билиарный цирроз печени, ювенильный диабет (сахарный диабет типа I), увеит (передней камеры глаза и задней камеры глаза), сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легкого, псориатический артрит и гломерулонефрит (при наличии нефротического синдрома или в его отсутствие, т.е. включая идиопатический нефротический синдром или нефропатию с минимальными патологическими изменениями). At the same time, the use of cyclosporin in the case of various autoimmune diseases and inflammatory conditions, in particular inflammatory conditions with an etiology including an autoimmune component such as arthritis (e.g. rheumatoid arthritis, progressive chronic arthritis and deforming arthritis) and rheumatic diseases, was also very intensive, and relevant reports and reports on the results obtained in vitro in animal models and in clinical trials are widely presented in the literature. Specific autoimmune diseases that are treated with cyclosporine include autoimmune hematologic disorders (including, for example, hemolytic anemia, aplastic anemia, erythrocyte anemia and idiopathic thrombocytopenia), systemic lupus erythematosus, multiple cartilage inflammation, granulomatoderma, scleroderma, active dermatitis hepatitis, severe pseudoparalytic myasthenia gravis, psoriasis, Stevens-Johnson syndrome, idiopathic sprue, autoimmune inflammatory disease bowel movements (including ulcerative colitis and Crohn's disease), endocrine ophthalmopathy, Graves disease, sarcoidosis, multiple sclerosis, primary biliary cirrhosis of the liver, juvenile diabetes (type I diabetes), uveitis (anterior chamber of the eye and posterior chamber of the eye), dry keratoconjunctivitis and spring keratoconjunctivitis, interstitial pulmonary fibrosis, psoriatic arthritis and glomerulonephritis (in the presence or absence of nephrotic syndrome, i.e. including idiopathic nephrotic syndrome or nephropathy with minimal atological changes).

Другие области исследования циклоспоринов связаны с возможностью применения препаратов на их основе в качестве противопаразитарного, в частности противопротозойного агента, в том числе с возможностью использования для лечения таких заболеваний, как малярия, кокцидиомикоз и шистосомоз, и совсем недавно стали исследовать возможность его использования в качестве агента, пригодного для реверсирования или нейтрализации устойчивости опухоли к антинеопластическим средствам и др. Other areas of cyclosporin research are related to the possibility of using drugs based on them as an antiparasitic, in particular antiprotozoal agent, including the possibility of using such diseases as malaria, coccidiomycosis and schistosomiasis, and more recently they began to study the possibility of its use as an agent suitable for reversing or neutralizing tumor resistance to antineoplastic agents, etc.

Несмотря на то, что до настоящего времени циклоспорин использовался наиболее широко из всех имеющихся в медицине супрессорных агентов, он имеет недостаток, связанный с его низкой биологической доступностью. Для достижения эффективности лечения содержание циклоспорина в крови должно поддерживаться в конкретном диапазоне. Требуемый диапазон изменяется в зависимости от клинического состояния пациента. Despite the fact that to date, cyclosporine has been used most widely of all suppressor agents available in medicine, it has a drawback associated with its low bioavailability. To achieve treatment efficacy, the content of cyclosporin in the blood must be maintained in a specific range. The required range varies depending on the clinical condition of the patient.

В связи с низкой и варьирующейся биологической доступностью, дневные дозировки, нужные для достижения желательного уровня в крови, будут значительно варьировать для существующих лекарственных форм циклоспорина и нужен сопутствующий мониторинг достигаемого в крови уровня. Это вносит дополнительную стоимость в проводимое лечение. Due to the low and varying bioavailability, the daily dosages required to achieve the desired level in the blood will vary significantly for existing dosage forms of cyclosporine, and concomitant monitoring of the level reached in the blood is needed. This adds an additional cost to the treatment.

Для улучшения биологической доступности был предпринят ряд попыток по совершенствованию препаратов циклоспорина. To improve bioavailability, a number of attempts have been made to improve cyclosporin preparations.

Патент Han Gua (патент Китая 94191895.5) раскрывает препарат, включающий активное соединение циклоспорин, сахарный эфир жирной кислоты и разбавляющий носитель, обладающий хорошей биологической доступностью. Han Gua Patent (China Patent 94191895.5) discloses a preparation comprising the active compound cyclosporin, a fatty acid sugar ester and a diluting carrier having good bioavailability.

Однако этот препарат имеет недостаток, заключающийся в том, что разбавитель разлагается вследствие гигроскопичности сахарного эфира и стабильность в таком случае не соответствует требуемым стандартам (см. также Pharmaceutical Research, Volume 6, 11, 1989, Р. 958, "Solid Surfactant Solution of Active Ingredients in Sugar Ester" и International Journal of Pharmaceutics, Vol. 92, 1993. P. 197, "Application of sucrose laurate a new pharmaceutical excipient, in Peroral formulation of Cyclosporin A"). However, this preparation has the disadvantage that the diluent decomposes due to hygroscopicity of the sugar ester and stability in this case does not meet the required standards (see also Pharmaceutical Research, Volume 6, 11, 1989, P. 958, "Solid Surfactant Solution of Active Ingredients in Sugar Ester "and International Journal of Pharmaceutics, Vol. 92, 1993. P. 197," Application of sucrose laurate a new pharmaceutical excipient, in Peroral formulation of Cyclosporin A ").

Патент Китая 9419189.5, эквивалентный документу ЕР 0702562, описывает порошкообразную дозировку циклоспорина, обладающую сравнительно высокой стабильностью и до некоторой степени хорошей биологической доступностью в сравнении с более ранними композициями. В этом документе описывается адсорбция циклоспорина А с соответствующими растворителями на адсорбенте вместе с неионным гидрофильным поверхностно-активным веществом. Конечный продукт не содержит растворитель, поскольку его выпаривают в процессе производства. Таким образом, указанный продукт не имеет недостатка, связанного со сроком годности, а значит и с проблемой стабильности в связи с выпариванием растворителя. В технике хорошо известны различные пригодные для фармацевтических целей поверхностно-активные вещества, полигидроспирты и растворители. В качестве адсорбента используют коллоидный диоксид кремния. Уровень в крови, достигаемый при использовании такого продукта, сравним со стандартными препаратами, приведенными в патенте США 4388307, но при этом он имеет значительно улучшенную биологическую доступность. Chinese patent 9419189.5, equivalent to EP 0702562, describes a powdered dosage of cyclosporin having relatively high stability and to some extent good bioavailability compared to earlier compositions. This document describes the adsorption of cyclosporin A with appropriate solvents on an adsorbent together with a non-ionic hydrophilic surfactant. The final product does not contain a solvent since it is evaporated during the manufacturing process. Thus, this product does not have a disadvantage associated with the expiration date, and therefore with the stability problem due to evaporation of the solvent. Various pharmaceutically acceptable surfactants, polyhydro alcohols and solvents are well known in the art. Colloidal silicon dioxide is used as an adsorbent. The blood level achieved by using such a product is comparable to standard formulations described in US Pat. No. 4,388,307, but it has significantly improved bioavailability.

Однако при сравнении с микроэмульсионными композициями (описанными ниже), эти препараты не демонстрируют преимуществ, поскольку лекарственное средство адсорбируется на твердой поверхности и необходим дополнительный процесс растворения для достижения биологической доступности. However, when compared with microemulsion compositions (described below), these preparations do not show advantages, since the drug is adsorbed on a solid surface and an additional dissolution process is required to achieve bioavailability.

Действие лаурината сахарозы на всасывание циклоспорина в желудочно-кишечном тракте также описано в литературе (Lerk-РС; Sucker-H, International Journal of Pharmaceutics; 1993; 92 (May 3); 197-202). Оценка лекарственных форм, содержащих лауринат сахарозы, показала усиление всасывания циклоспорина in vitro при использовании нормальной эпителиальной ткани и некротических участков ткани Пейера из морских свинок. По сравнению с коммерчески доступными препаратами растворов для питья поглощение было увеличено в 10 раз. Избыточное количество поверхностно-активного вещества снижает всасывание лекарственного средства. Однако, даже несмотря на большой избыток лаурината сахарозы, всасывание циклоспорина все еще превышает всасывание питьевого раствора. Было показано, что холевая кислота также повышает всасывание в 5-6 раз. Сравнение всасывания в случае нормальной эпителиальной ткани и некротической ткани Пейера показало, что поглощение методом эндоцитоза не вносит значительный вклад в общий процесс всасывания циклоспорина. Из предварительных испытаний по составлению композиций был сделан вывод, что твердую лекарственную форму циклоспорина можно изготавливать с использованием в качестве наполнителя лаурината сахарозы. The effect of sucrose laurinate on the absorption of cyclosporine in the gastrointestinal tract is also described in the literature (Lerk-PC; Sucker-H, International Journal of Pharmaceutics; 1993; 92 (May 3); 197-202). Evaluation of dosage forms containing sucrose laurinate showed increased in vitro cyclosporin absorption when using normal epithelial tissue and necrotic areas of Peyer's tissue from guinea pigs. Compared with commercially available preparations of solutions for drinking, the absorption was increased 10 times. Excessive surfactant reduces the absorption of the drug. However, even despite a large excess of sucrose lurinate, the absorption of cyclosporine still exceeds the absorption of the drinking solution. It was shown that cholic acid also increases absorption by 5-6 times. Comparison of absorption in the case of normal epithelial tissue and Peyer's necrotic tissue showed that absorption by endocytosis does not significantly contribute to the overall absorption of cyclosporin. From preliminary tests on the composition, it was concluded that the solid dosage form of cyclosporine can be made using sucrose as a filler.

Имеется сообщение (Abdallah-HY; Mayersohn-M, Pharmaceutical Research, 1991, 8(Apr. ), 518-522) о приготовлении нескольких препаративных форм циклоспорина, которые затем изучали in vitro и на модели собак. Препаративная форма в виде таблеток была отобрана для сравнения с коммерческим масляным раствором, помещенным в мягкую капсулу, в рамках рандомизированного перекрестного испытания на собаках. При исследовании внутривенной дозы препарата было показано, что его абсолютная биологическая доступность составляет 46+11,1 и 45+9,9% для капсул и таблеток соответственно. Величина максимальной концентрации, время, нужное для достижения максимальной концентрации, и среднее значение времени поглощения не различаются значительно между двумя исследованными препаративными формами. Был сделан вывод, что таблеточная препаративная форма циклоспорина эквивалентна при использовании на модели собак коммерческой дозированной форме, расфасованной в мягкие желатиновые капсулы. There is a report (Abdallah-HY; Mayersohn-M, Pharmaceutical Research, 1991, 8 (Apr.), 518-522) about the preparation of several cyclosporin formulations, which were then studied in vitro and in dog models. The tablet formulation was selected for comparison with a commercial oil solution placed in a soft capsule as part of a randomized cross-dog trial. When studying the intravenous dose of the drug, it was shown that its absolute bioavailability is 46 + 11.1 and 45 + 9.9% for capsules and tablets, respectively. The value of the maximum concentration, the time required to reach the maximum concentration, and the average value of the absorption time do not differ significantly between the two studied preparative forms. It was concluded that the cyclosporin tablet formulation is equivalent when used in a dog model with a commercial dosage form packaged in soft gelatin capsules.

В патенте США 5051402 показано, что циклоспорину может быть придана большая растворимость при сопутствующем введении α-циклодекстрина или в режиме раздельного введения, но обязательно одновременно, или, что предпочтительно, в виде смеси. US Pat. No. 5,051,402 teaches that cyclosporin can be given greater solubility by concomitant administration of α-cyclodextrin or in a separate administration regimen, but necessarily simultaneously, or, preferably, as a mixture.

В патенте США 4990337 описана композиция, включающая циклоспорин в смеси с по меньшей мере одним или более моно- или диглицеридом C₆-С₁₀ жирной кислоты в количестве, достаточном для растворения циклоспорина. Полученный раствор можно затем легко эмульгировать в воде или в водосодержащей жидкости.US Pat. No. 4,990,337 describes a composition comprising cyclosporin in admixture with at least one or more mono- or diglycerides of C ₆ -C ₁₀ fatty acids in an amount sufficient to dissolve cyclosporin. The resulting solution can then be easily emulsified in water or in an aqueous liquid.

В патенте США 4963362 описана лиофильно высушенная липосомальная смесь, содержащая циклоспорин. Это изобретение относится к лиофильно высушенной потенцированной липосомальной смеси, включающей амфипатический липид и циклоспорин или его производное, для использования его по методу липосомальной доставки циклоспорина в клетки. Раскрывается также метод, применяемый для получения лиофильно высушенной смеси. При восстановлении для получения липосом в водной среде практически весь имевшийся в лиофильно высушенной смеси циклоспорин оказывается инкапсулированным в липосомы. US Pat. No. 4,963,362 describes a freeze-dried liposome mixture containing cyclosporin. This invention relates to a lyophilized dried potentiated liposomal mixture comprising an amphipathic lipid and cyclosporin or a derivative thereof, for use by the method of liposomal delivery of cyclosporin to cells. Also disclosed is a method used to obtain a freeze-dried mixture. When reconstituting to obtain liposomes in an aqueous medium, almost all cyclosporin present in the lyophilized mixture is encapsulated in liposomes.

Другие варианты улучшения галеновых форм эмульсии циклоспорина, известных из предшествующего уровня техники, относятся к использованию производных токоферола (ЕР 0724452), сложного эфира токоферилполиэтиленгликоля и карбоновой кислоты (ЕР 0712631), диметилизосорбида (ЕР 0711550, ЕР 0650721), простого или сложного алкиленового полиэфира (WO 9423733), эмульсионных композиций (ЕР 0694308), олеилэфира ангидроманнита, лактоглицерида, цитроглицеридов (ЕР 656212), фосфатидилэтаноламина (ЕР 0651995), используемых в качестве поверхностно-активных веществ, стабилизаторов и др. Other options for improving the galenic forms of the cyclosporin emulsion known from the prior art relate to the use of tocopherol derivatives (EP 0724452), tocopheryl polyethylene glycol ester and carboxylic acid ester (EP 0712631), dimethyl isosorbide (EP 0711550, EP 0650721), polyether or complex alkyl WO 9423733), emulsion compositions (EP 0694308), oleyl ester of anhydromannite, lactoglyceride, cytroglycerides (EP 656212), phosphatidylethanolamine (EP 0651995) used as surfactants, stabilizers, etc. .

Три патентных заявки, а именно заявки на европейский патент 94110184.2, 95117171.9 и РСТ/ЕР95/04187 описывают использование диметилизосорбида в качестве дополнительного поверхностно-активного вещества или гидрофильной фазы в сочетании с другими ингредиентами с целью усиления поглощения циклоспорина. Three patent applications, namely European Patent Application 94110184.2, 95117171.9 and PCT / EP95 / 04187, describe the use of dimethyl isosorbide as an additional surfactant or hydrophilic phase in combination with other ingredients in order to enhance the absorption of cyclosporin.

Thomas Cavanak в патенте США 4388307 описал композиции, в которых используются этанол, оливковое масло в качестве среды-носителя, в сочетании с Лабрафилом в качестве поверхностно-активного вещества. Эти композиции при разбавлении водой дают грубые эмульсии. Уровень биологической доступности, достигаемый при использовании таких лекарственных форм, низкий, при этом отмечаются широкие различия как между разными индивидуумами, так и для одного индивидуума. Такие лекарственные формы позволяют достичь среднего значения абсолютной биологической доступности примерно в 30%. Сообщения о вариациях в биологической доступности между субъектами варьируют от нескольких процентов у некоторых пациентов до таких значений, как 90% и более, у других. Кроме того, зачастую могут наблюдаться заметные изменения в биологической доступности у одного и того же индивидуума с течением времени. Thomas Cavanak in US Pat. No. 4,388,307 describes compositions that use ethanol, olive oil as a carrier medium, in combination with Labrafil as a surfactant. When diluted with water, these compositions give coarse emulsions. The level of bioavailability achieved by using such dosage forms is low, while there are wide differences both between different individuals and for one individual. Such dosage forms can achieve an average absolute bioavailability of about 30%. Reports of variations in bioavailability between subjects range from a few percent in some patients to values such as 90% or more in others. In addition, often noticeable changes in the bioavailability of the same individual over time can be observed.

В патенте США 5977066 раскрываются композиции с использованием моноглицеридов, диглицеридов и триглицеридов в сочетании с касторовым маслом или его производными. Композиции по настоящему изобретению не содержат жирный материал, такой как моно-, ди- и триглицериды. US Pat. No. 5,976,066 discloses compositions using monoglycerides, diglycerides and triglycerides in combination with castor oil or its derivatives. The compositions of the present invention do not contain fatty material, such as mono-, di - and triglycerides.

В патенте США 6022852 раскрывается использование сукцината токоферолполиэтиленгликоля 1000 при составлении препаративных форм на основе циклоспорина А. US Pat. No. 602,282,252 discloses the use of tocopherolpolyethylene glycol 1000 succinate in the formulation of cyclosporin A.

Hong et al. в патенте США 6028067 раскрывает использование липофильного растворителя, выбранного из сложного алкилового эфира поликарбоновой кислоты и сложного эфира карбоновой кислоты и полиолов в сочетании с маслом, а также поверхностно-активного вещества для получения микроэмульсионного предварительно приготовленного концентрата циклоспорина А. Такие липофильные растворители не рассматриваются в настоящем изобретении. Hong et al. US Pat. No. 6,208,067 discloses the use of a lipophilic solvent selected from a polycarboxylic acid alkyl ester and a carboxylic acid ester of polyols in combination with an oil, as well as a surfactant for the preparation of a microemulsion pre-prepared cyclosporin A concentrate. Such lipophilic solvents are not considered in the present invention.

Шерман Бернард Чарльз (Sherman Bernard Charles) (WO 9848779) заявил предварительно приготовленный концентрат эмульсии, содержащий циклоспорин, растворенный в системе растворителей, которая включает ацетилированные моноглицериды и поверхностно-активное вещество. Sherman Bernard Charles (WO 9848779) claimed a pre-prepared emulsion concentrate containing cyclosporin dissolved in a solvent system that includes acetylated monoglycerides and a surfactant.

Роберт Флок с соавт. (Robert Flok'h et al.) в патенте США 5827822 раскрывает водную суспензию моночастиц аморфного циклоспорина, в котором по меньшей мере 50 процентов лекарственного средства представлено частицами с размером менее 1 мкм. Robert Flock et al. (Robert Flok'h et al.) In US Pat. No. 5,827,822 discloses an aqueous suspension of amorphous cyclosporin monoparticles in which at least 50 percent of the drug is present in particles smaller than 1 micron.

Одна из наиболее значительных попыток улучшить биологическую доступность циклоспорина в виде дозированной лекарственной формы описана в патенте США 5342625. One of the most significant attempts to improve the bioavailability of cyclosporine in the form of a dosage form is described in US patent 5342625.

Этот документ описывает использование предварительно приготовленного концентрата микроэмульсии, представляющего собой систему из трех фаз: (1) компонента гидрофильной фазы; (2) компонента липофильной фазы; и (3) поверхностно-активного вещества. Такая композиция включает спирт в качестве обязательного ингредиента и при разведении водой она дает микроэмульсию масла в воде со средним размером частиц менее

Такое увеличение площади поверхности приводит к повышению биологической доступности циклоспорина в сравнении с традиционными дозированными формами. Сравнение биологической доступности микроэмульсионной дозированной формы (композиция I, описанная в патенте США 5342625) с традиционной лекарственной формой на этанол-масляной основе, описанной ранее в патенте США 4388307, проводилось на здоровых волонтерах, и результаты исследования приведены в патенте США 5342625. Уровень биологической доступности для композиции I составлял 149,0% (±48) в сравнении с композицией Х (для которой значение биологической доступности было принято за 100%). Средние уровни AUC для композиции I были на 40% выше соответствующих значений для композиции X, но все еще имелись большие вариации, составлявшие до 20%.This document describes the use of a pre-prepared microemulsion concentrate, which is a three-phase system: (1) a component of a hydrophilic phase; (2) a component of the lipophilic phase; and (3) a surfactant. Such a composition includes alcohol as an essential ingredient and when diluted with water, it gives a microemulsion of oil in water with an average particle size of less than

Such an increase in surface area leads to an increase in the bioavailability of cyclosporine in comparison with traditional dosage forms. A comparison of the bioavailability of the microemulsion dosage form (composition I described in US Pat. No. 5,342,625) with the traditional ethanol-oil-based dosage form described previously in US Pat. No. 4,388,307 was performed on healthy volunteers, and the study results are shown in US Pat. No. 5,342,625. for composition I was 149.0% (± 48) compared with composition X (for which the bioavailability value was taken as 100%). The average AUC levels for composition I were 40% higher than the corresponding values for composition X, but there were still large variations of up to 20%.

Ряд более поздних патентов США 5866159, 5916589, 5962014, 5962017, 6007840 и 6024978 также относятся к микроэмульсионным композициям масла в воде, которые включают частицы с размером менее

Несмотря на то, что такие композиции, которые позволяют получать микроэмульсии масла в воде, характеризуются лучшей биологической доступностью и сниженной вариабельностью, процесс превращения лекарственного средства в микроэмульсионную форму связан с использованием очень высоких концентраций поверхностно-активных веществ, подобных полиоксиэтилен-гидрогенизированному касторовому маслу. А применение таких поверхностно-активных веществ сопряжено с проблемами, определяемыми их токсичностью, например нефротоксичностью, жировой эмболией и анафилактическими реакциями (см. Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Eds. Ainley Wade and P.J. Weller, The Pharmaceutical Press, 1994, p.371-374). Более того, использование больших количеств поверхностно-активных веществ может сказаться на повышении стоимости продукта.A number of later US patents 5866159, 5916589, 5962014, 5962017, 6007840 and 6024978 also refer to microemulsion compositions of oil in water, which include particles with a size less than

Despite the fact that such compositions, which allow obtaining microemulsions of oil in water, are characterized by better bioavailability and reduced variability, the process of converting the drug into a microemulsion form is associated with the use of very high concentrations of surfactants, such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil. And the use of such surfactants is associated with problems determined by their toxicity, such as nephrotoxicity, fat embolism and anaphylactic reactions (see Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Eds. Ainley Wade and PJ Weller, The Pharmaceutical Press, 1994, p. 371-374). Moreover, the use of large amounts of surfactants can affect the cost of the product.

Композиции, описанные в заявке на европейский патент 0985412, которая относится к мицеллярной солюбилизации циклоспорина, также не свободны от аналогичных недостатков. The compositions described in the application for European patent 0985412, which relates to micellar solubilization of cyclosporine, are also not free from similar disadvantages.

Спирт, как это становится очевидным при изучении продуктов, доступных на рынке, представляет собой обязательный элемент композиции (Sandimun (Сандимун [Патент США 4388307] и Неорал (Neoral [Патент США 5342625]); оба приведенных препарата содержат спирт. Такие композиции имеют серьезный недостаток, связанный с нестабильностью вследствие испарения низкокипящего растворителя, такого как спирт. Это особенно справедливо для случаев использования продуктов в домашних условиях, где невозможно точно контролировать строгие температурные условия. Хотя для защиты продуктов применяется очень дорогая и сложная технология (например, упаковки из формованного алюминия/алюминиевого блистера), проблема нестабильности препарата полностью еще не разрешена. Проблемы стабильности становятся очевидными при ознакомлении с требованиями, указанными на этикетках или вкладышах для таких коммерческих продуктов, как Сандимун (Sandimun) и Неорал (Neoral), применяемых в виде раствора для питья и капсул и на которых приведены очень строгие требования по условиям хранения и употребления. Ряд примеров таких строгих требований приведен ниже:
1. Требование хранить продукт при температуре ниже 30^oС, причем замораживание запрещено. Это значит, что пациент, использующий продукт в тропическом климате, нуждается в условиях домашнего кондиционирования воздуха. Это не только ограничивающий фактор, относящийся к употреблению продукта, он может сделать невозможным его использование, поскольку в развивающихся странах не для каждого человека, использующего продукт, может быть достижимо соблюдение требования по хранению его в условиях кондиционирования воздуха. Иногда такие факторы, как длительная неисправность в электрической сети или механические или электрические неполадки в системе кондиционирования воздуха могут привести к проблемам стабильности таких продуктов, которые в таких случаях могут стать нестабильными.Alcohol, as it becomes apparent when studying products available on the market, is an essential element of the composition (Sandimun (Sandimun [US Pat. No. 4,388,307] and Neoral (Neoral [US Pat. No. 5342625]); both of these preparations contain alcohol. Such compositions have a serious drawback due to the instability due to the evaporation of a low-boiling solvent such as alcohol, this is especially true for cases of using products at home, where it is impossible to precisely control the severe temperature conditions. You use very expensive and complex technology (for example, molded aluminum / aluminum blister packs), the instability problem is not completely resolved, stability problems become apparent when you read the requirements indicated on the labels or inserts for commercial products such as Sandimun ( Sandimun) and Neoral (Neoral), used in the form of a solution for drinking and capsules and which show very strict requirements for storage and consumption. A number of examples of such stringent requirements are given below:
1. The requirement to store the product at a temperature below 30 ^o C, and freezing is prohibited. This means that a patient using the product in a tropical climate needs home air conditioning. This is not only a limiting factor related to the use of the product, it can make it impossible to use it, since in developing countries not for every person using the product, compliance with the requirements for storing it under air conditioning can be achieved. Sometimes factors such as a long-term malfunction in the electrical network or mechanical or electrical malfunctions in the air conditioning system can lead to stability problems of such products, which in such cases can become unstable.

2. Во вкладышах в упаковках с питьевыми растворами Сандимуном и Неоралом имеется заявление о том, что "раствор Сандимуна Неорала должен быть использован в течение 2 месяцев после вскрытия и храниться при температуре от 15^o до 30^oС, предпочтительно не ниже 20^oС в течение длительного периода времени, поскольку он содержит масляные компоненты натурального происхождения, которые имеют тенденцию затвердевать при низких температурах. Образование массы студнеобразной консистенции может происходить при температуре ниже 20^oС и является обратимым в случае повышения температуры до 30^oС. Могут наблюдаться небольшие хлопья или легкий осадок. Эти явления не влияют на эффективность и безопасность продукта и на точность дозировки продукта пипеткой", что указывает на существование проблем, связанных с нестабильностью препарата.2. In the inserts in packages of drinking solutions Sandimun and Neoral, there is a statement stating that "Sandimun Neoral solution should be used within 2 months after opening and stored at a temperature of 15 ^o to 30 ^o C, preferably not lower than 20 ^o C over a long period of time, because it contains oil components of natural origin, which tend to solidify at low temperatures.The formation of a jelly-like consistency mass can occur at temperatures below 20 ^o C and is reversible if the temperature rises to 30 ^o C. Small flakes or a light precipitate may be observed. These phenomena do not affect the effectiveness and safety of the product and the accuracy of the dosage of the product with a pipette ", which indicates the existence of problems associated with the instability of the drug.

В патенте США 5639724 раскрываются фармацевтические композиции, включающие циклоспорин, продукт переэтерификации натурального растительного масла и глицерина, пример которого приведен под названием МАИЗИН (MAISINE) (продукт переэтерификации кукурузного масла и глицерина) и который является необходимым элементом композиций. Для создания такой композиции необходимо, чтобы циклоспорин был смешан с продуктом переэтерификации натурального растительного масла и глицерина. Такие композиции не совсем подходят для изготовления растворов для питья, поскольку происходит образование студнеобразных комочков, так как продукт переэтерификации при комнатной температуре представляет собой студнеобразное вещество. В такой композиции предпочтительно также использование спирта. Такие композиции сравнимы по уровню биологической доступности с ранее известными и несколькими худшими по этому показателю композициями, основанными на патенте США 4388307, и не сравнимы по уровню биологической доступности с композициями, поступившими на рынок в последнее время (НЕОРАЛ) (NEORAL), определенными в патенте США 5342625. В рамках описания патента США 5639724 был раскрыт Лабрафил как предпочтительный ингредиент, который следует добавлять в композицию циклоспорина и МАИЗИНА для получения раствора для питья. Однако этот патент не рассматривает проблему образования хлопьеподобных веществ в присутствии МАИЗИНА даже при добавлении в композицию Лабрафила. US Pat. No. 5,639,724 discloses pharmaceutical compositions comprising cyclosporin, a transesterification product of natural vegetable oil and glycerin, an example of which is given under the name MAISINE (transesterification product of corn oil and glycerin) and which is an essential element of the compositions. To create such a composition, cyclosporin must be mixed with the transesterification product of natural vegetable oil and glycerol. Such compositions are not entirely suitable for the manufacture of solutions for drinking, since the formation of gel-like lumps occurs, since the transesterification product at room temperature is a gel-like substance. The use of alcohol is also preferred in such a composition. Such compositions are comparable in terms of bioavailability with previously known and slightly worse compositions in terms of this indicator, based on US Pat. No. 4,388,307, and are not comparable in terms of bioavailability with recent compositions (NEORAL) defined in the patent. US 5342625. As part of the description of US Pat. No. 5,639,724, Labrafil was disclosed as the preferred ingredient that should be added to the cyclosporin and MAIZIN composition to prepare a drinking solution. However, this patent does not address the problem of the formation of flaky substances in the presence of MAIZIN even when Labrafil is added to the composition.

Основным принимаемым в рассмотрении аспектом является точность отмеряемой дозы циклоспорина, что является существенным фактором в связи с узкими терапевтическими рамками препарата, заключающимися в том, что ниже порогового значения происходит отторжение органа, а выше определенного значения это лекарственное средство вызывает тяжелые токсические реакции. Наличие студнеобразных веществ или комочков еще больше усложняют достижение точности дозирования. The main aspect taken into consideration is the accuracy of the measured dose of cyclosporine, which is a significant factor due to the narrow therapeutic framework of the drug, which means that organ rejection occurs below a threshold value, and above a certain value, this drug causes severe toxic reactions. The presence of gelatinous substances or lumps further complicates the achievement of dosing accuracy.

Попытка получить композицию циклоспорина со значительно сниженным содержанием поверхностно-активного вещества, такого как полиоксиэтиленгидрогенизированное касторовое масло, привела к созданию композиций, которые при разведении водой дают эмульсию масла в воде, характеризующуюся очень узким диапазоном разброса размеров глобулярных частиц и имеют средний размер глобул от 200 до 600 нм (при определении методом фотонной корреляционной спектроскопии). Кроме того, такие композиции свободны также от других недостатков, свойственных композициям, известным из предшествующего уровня. An attempt to obtain a cyclosporin composition with a significantly reduced content of a surfactant, such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil, led to the creation of compositions that when diluted with water give an oil emulsion in water, characterized by a very narrow range of sizes of globular particles and have an average size of globules from 200 to 600 nm (as determined by photon correlation spectroscopy). In addition, such compositions are also free from other disadvantages inherent in compositions known from the prior art.

Композиции по настоящему изобретению не содержат летучих растворителей, таких как спирт. Композиции стабильны в широком диапазоне температур, т.е. от 15^o до 45^oС и при низких температурах не застывают и не образуют хлопьев.The compositions of the present invention do not contain volatile solvents such as alcohol. The compositions are stable over a wide temperature range, i.e. from 15 ^o to 45 ^o C and at low temperatures do not freeze and do not form flakes.

Лекарственное средство поставляется в солюбилизированном виде, в котором не выпадает осадок. The drug is supplied in a solubilized form in which no precipitate forms.

Композиции являются гидрофильными и могут набирать до 10 объемных % воды без кристаллизации из раствора. Это свойство важно при производстве мягких желатиновых капсул, в которых миграция воды от оболочки может привести к выпадению лекарственного средства в осадок. The compositions are hydrophilic and can collect up to 10 volume% of water without crystallization from solution. This property is important in the production of soft gelatin capsules, in which the migration of water from the shell can cause the drug to precipitate.

Композиции могут быть приготовлены в виде раствора для питья или они могут быть соответствующим образом инкапсулированы. Получаемые композиции не требуют специализированной или дорогостоящей упаковки. The compositions may be prepared in the form of a solution for drinking or they may be suitably encapsulated. The resulting compositions do not require specialized or expensive packaging.

Другие композиции по настоящему изобретению также не содержат "липофильный компонент", как описано в патентах США 5342625 и 5741512. В указанных патентах липофильный компонент был определен как растворители, которые не обладают или по существу не обладают функцией поверхностно-активного вещества и которые не смешиваются с выбранной гидрофильной фазой. Композиции по настоящему изобретению по существу свободны от указанных "липофильных компонентов", и в связи с этим не имеют недостатков, связанных с наличием таких жирных материалов. Other compositions of the present invention also do not contain a “lipophilic component”, as described in US patents 5342625 and 5741512. In these patents, the lipophilic component was defined as solvents that do not or essentially do not have the function of a surfactant and which do not mix with selected hydrophilic phase. The compositions of the present invention are essentially free of these "lipophilic components", and therefore have no disadvantages associated with the presence of such fatty materials.

Композиции по настоящему изобретению могут быть получены в виде, приемлемом для перорального введения, который включает, не ограничиваясь, растворы для питья, или они могут иметь форму твердых или мягких желатиновых капсул. Указанные капсулы могут представлять собой желатиновые или целлюлозные капсулы или составные (из двух частей) капсульные оболочки. Композиции раствора для питья разводят водой или водной средой, так что липофильное средство циклоспорин поддерживается в солюбилизированном виде, что, в свою очередь, делает лекарственное средство биологически доступным в терапевтических концентрациях. The compositions of the present invention can be obtained in a form suitable for oral administration, which includes, but is not limited to, solutions for drinking, or they can be in the form of hard or soft gelatin capsules. These capsules may be gelatin or cellulose capsules or composite (in two parts) capsule shells. The composition of the solution for drinking is diluted with water or an aqueous medium, so that the lipophilic agent cyclosporin is maintained in a solubilized form, which, in turn, makes the drug biologically available in therapeutic concentrations.

Концентрации раствора для перорального применения должны разбавляться перед употреблением и используются в начале лечения. Такие лекарственные формы позволяют достичь большей гибкости в дозировках с целью применения оптимальных терапевтических концентраций, предписываемых врачами. Второй тип лекарственных форм представляет стандартные лекарственные формы, например капсулы, обычно мягкие или твердые желатиновые капсулы или целлюлозные капсулы или составные (из двух частей) твердые капсульные оболочки. The concentration of the oral solution should be diluted before use and used at the beginning of treatment. Such dosage forms allow for greater flexibility in dosages in order to use the optimal therapeutic concentrations prescribed by doctors. The second type of dosage form is a unit dosage form, for example, capsules, usually soft or hard gelatin capsules or cellulose capsules or composite (two-part) hard capsule shells.

Краткое описание сущности изобретения
В соответствии с настоящим изобретением описывается гомогенная, по существу свободная от спирта композиция циклоспорина, которая содержит циклоспорин в среде-носителе, включающей пропиленгликоль, сложные эфиры пропиленгликоля с С₄-С₁₂ жирными кислотами, полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла, в которой ингредиенты представлены в следующем диапазоне, мас.%:
Циклоспорин А - 1-25
Пропиленгликоль - 0,5-70
Сложные эфиры пропиленгликоля и С₄-С₁₂ жирных кислот - 15-60
Полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла - 5-25
Такие композиции при разведении дают эмульсии масла в воде, содержащие лекарственное средство, растворенное в глобулах. Средний размер глобул варьирует в узком диапазоне от 200 до 600 нм.SUMMARY OF THE INVENTION
In accordance with the present invention, a homogeneous, substantially alcohol-free cyclosporin composition is described that contains cyclosporin in a carrier medium comprising propylene glycol, propylene glycol esters with C ₄ -C ₁₂ fatty acids, polyoxyethylene hydrogenated castor oils, in which the ingredients are presented in the following range, wt.%:
Cyclosporin A - 1-25
Propylene glycol - 0.5-70
Propylene glycol esters of C ₄ -C ₁₂ fatty acids - 15-60
Polyoxyethylene hydrogenated castor oils - 5-25
When diluted, such compositions produce oil-in-water emulsions containing a drug dissolved in globules. The average size of the globules varies in a narrow range from 200 to 600 nm.

Подробное описание изобретения
В соответствии с настоящим изобретением описывается гомогенная, по существу свободная от спирта композиция циклоспорина, которая содержит циклоспорин в среде-носителе, включающей пропиленгликоль, сложные эфиры пропиленгликоля с С₄-С₁₂ жирными кислотами, полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла, в которой ингредиенты представлены в следующем диапазоне, мас.%:
Циклоспорин А - 1-25
Пропиленгликоль - 2-70
Сложные эфиры пропиленгликоля и С₄-С₁₂ жирных кислот - 15-60
Полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла - 5-25
Такие композиции при разведении дают эмульсии масла в воде, содержащие лекарственное средство, растворенное в капельках или глобулах эмульсии. Глобулы имеют средний размер в узком диапазоне от 200 до 600 нм.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In accordance with the present invention, a homogeneous, substantially alcohol-free cyclosporin composition is described that contains cyclosporin in a carrier medium comprising propylene glycol, propylene glycol esters with C ₄ -C ₁₂ fatty acids, polyoxyethylene hydrogenated castor oils, in which the ingredients are presented in the following range, wt.%:
Cyclosporin A - 1-25
Propylene glycol - 2-70
Propylene glycol esters of C ₄ -C ₁₂ fatty acids - 15-60
Polyoxyethylene hydrogenated castor oils - 5-25
Such compositions upon dilution produce oil-in-water emulsions containing a drug dissolved in droplets or globules of the emulsion. Globules have an average size in a narrow range from 200 to 600 nm.

На фиг. 1 показано распределение по размерам одной такой композиции (пример 11), в которой средний размер глобул составляет примерно 225 нм. На фиг. 2 приведены данные по среднему размеру глобулы, полученные при разных pазведениях. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения композиция также включает триацетин или триацетат глицерина. Триацетат глицерина может присутствовать в композиции в диапазоне от 0 вес.% до 10 вес.%. In FIG. 1 shows the size distribution of one such composition (Example 11), in which the average globule size is about 225 nm. In FIG. 2 shows data on the average size of the globule obtained at different dilutions. In another preferred embodiment, the composition also comprises glycerol triacetin or triacetate. Glycerol triacetate may be present in the composition in the range from 0 wt.% To 10 wt.%.

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения композиция также включает олеиновую кислоту в диапазоне от 9 вес.% до 60 вес. %. Олеиновая кислота может частично или полностью замещать сложные эфиры пропиленгликоля и С₄-С₁₂ жирных кислот.In another preferred embodiment of the present invention, the composition also comprises oleic acid in the range of from 9 wt.% To 60 wt. % Oleic acid can partially or completely replace propylene glycol esters and C ₄ -C ₁₂ fatty acids.

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения композиция также включает антиоксиданты в диапазоне от 0 об.% до 5 об.%. Антиоксиданты выбирают из бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, токоферилацетатa, сукцината d-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000 или их смеси. Могут использоваться также другие антиоксиданты. Использование таких соединений определяется исключительно их антиоксидантной активностью и в применяемых концентрациях они не могут рассматриваться как растворители в композициях циклоспорина. In another preferred embodiment of the present invention, the composition also includes antioxidants in the range from 0 vol.% To 5 vol.%. Antioxidants are selected from bottled hydroxyanisole, bottled hydroxytoluene, tocopheryl acetate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol succinate 1000, or a mixture thereof. Other antioxidants may also be used. The use of such compounds is determined solely by their antioxidant activity and, at the concentrations used, they cannot be considered as solvents in cyclosporine compositions.

В предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, включающей, мас.%:
Циклоспорин - 5-15
Пропиленгликоль - 5-50
Сложные эфиры пропиленгликоля и С₄-С₁₂ жирных кислот - 25-45
Полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла - 1-20
В другом варианте настоящее изобретение относится к композициям, которые являются осветленными, прозрачными, стабильными, текучими и легко отмеряемыми в широком диапазоне температур от 15^o до 45^oС.In a preferred embodiment, the present invention relates to a composition comprising, wt.%:
Cyclosporin - 5-15
Propylene glycol - 5-50
Propylene glycol esters of C ₄ -C ₁₂ fatty acids - 25-45
Polyoxyethylene hydrogenated castor oils - 1-20
In another embodiment, the present invention relates to compositions that are clarified, transparent, stable, flowable and easily measured in a wide temperature range from 15 ^o to 45 ^o C.

Количество всех ингредиентов в раскрытой выше композиции принимается равным 100%. The amount of all ingredients in the composition disclosed above is taken to be 100%.

Системы по настоящему изобретению представляют однофазные системы. В контексте настоящего изобретения выражение "однофазная" относится к фазе, в которой лекарственное средство солюбилизировано с использованием подходящего(их) поверхностно-активного(ых) вещества/дополнительного(ых) поверхностно-активного (ых) веществ. The systems of the present invention are single phase systems. In the context of the present invention, the term “single phase” refers to a phase in which a drug is solubilized using suitable surfactant (s) / additional surfactant (s).

Используемый в рамках настоящего изобретения циклоспорин может быть выбран из циклоспорина А, циклоспорина D, циклоспорина G или любого другого известного циклоспорина. Предпочтительным для использования является циклоспорин А. Used in the framework of the present invention, cyclosporin may be selected from cyclosporin A, cyclosporin D, cyclosporin G, or any other known cyclosporin. Preferred for use is cyclosporin A.

Полученную композицию можно включать в капсулы с использованием традиционных для этого процесса процедур, описанных в стандартных руководствах ("The Theory and Practice of Inductrial Pharmacy" by Leon Lachman et al. Third edition, Lea and Febiger, USA). The resulting composition can be included in capsules using the traditional procedures for this process described in standard guidelines ("The Theory and Practice of Inductrial Pharmacy" by Leon Lachman et al. Third edition, Lea and Febiger, USA).

Мягкие желатиновые капсулы и составные (из двух частей) твердые капсульные оболочки обладают вполне определенным преимуществом, связанным с легкостью работы с ними и употребления в сравнении с пероральными растворами. Такие дозированные формы занимают очень большой сегмент коммерческого рынка. Для облегчения введения композиции в составную (из двух частей) твердую капсульную оболочку в нее могут быть добавлены средства, которые известны своей способностью повышать вязкость. Такие средства могут быть выбраны из натуральных камедей, таких как ксантановая камедь, камедь карайи, гуаровая камедь, аравийская камедь и др., или из полусинтетических или синтетических полимеров, типа материалов на целлюлозной основе, таких как гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, акрилаты типа полиметилметакриловой кислоты, карбоомеры типа Карбопол 934 (Carbopol 934), Карбопол 940 (Carbopol 940) (BF Goodrich, USA), двуокись кремния. Такие композиции по настоящему изобретению, которые представляют собой солюбилизированные системы и по существу не содержат C_1-5 алканолов, таких как этанол, имеют отчетливые преимущества перед теми композициями, которые описаны в патенте США 5342625, с точки зрения их производства и распространения в тропических странах.Soft gelatin capsules and composite (in two parts) hard capsule shells have a very definite advantage associated with the ease of handling and use compared with oral solutions. Such dosage forms occupy a very large segment of the commercial market. To facilitate the introduction of the composition into a composite (two-part) hard capsule shell, agents that are known for their ability to increase viscosity can be added to it. Such agents can be selected from natural gums, such as xanthan gum, karaya gum, guar gum, gum arabic, etc., or from semisynthetic or synthetic polymers, such as cellulose-based materials such as hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, acid methyl acrylates, polymethyl carbomer type Carbopol 934 (Carbopol 934), Carbopol 940 (Carbopol 940) (BF Goodrich, USA), silicon dioxide. Such compositions of the present invention, which are solubilized systems and substantially free of C _1-5 alkanols, such as ethanol, have distinct advantages over those described in US Pat. No. 5,342,625 in terms of their manufacture and distribution in tropical countries. .

Использование таких композиций наиболее выгодно в условиях тропических стран в связи с отсутствием C_1-5 алканолов, таких как этанол, которые более подвержены испарению.The use of such compositions is most advantageous in tropical countries due to the absence of C _1-5 alkanols, such as ethanol, which are more prone to evaporation.

Предпочтительно сложные эфиры пропиленгликоля и С₄-С₁₂ жирных кислот включают сложные моно-, ди- или моно- и диэфиры пропиленгликоля и С₄-С₁₂ жирных кислот. Подходящие продукты включают лауринат пропиленгликоля, дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля, диоктаноат пропиленгликоля, монолауринат пропиленгликоля и др. Особенно подходящими являются продукты, коммерчески доступные под торговыми названиями Лаурогликоль (Lauroglycol), Ниоби М-20 (Neobee М-20), Каприол (Сарryol), Миглиол-840 (Miglyol-840).Preferred esters of propylene glycol and C ₄ -C ₁₂ fatty acids include mono-, di- or mono- and diesters of propylene glycol and C ₄ -C ₁₂ fatty acids. Suitable products include propylene glycol laurinate, propylene glycol dicaprilate / dicaprate, propylene glycol dioctanoate, propylene glycol monolaurinate, etc. Especially suitable are those commercially available under the trade names Lauroglycol, Niobri M-20 (Neobryol M-20) Miglyol-840 (Miglyol-840).

Предпочтительно полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло представляет собой полиоксиэтилен 40 гидрогенизированное касторовое масло. Особенно хорошо подходит продукт, продаваемый под торговым названием Кремофор RH 40 (Cremophor RH 40). Preferably, the polyoxyethylene hydrogenated castor oil is polyoxyethylene 40 hydrogenated castor oil. A product sold under the trade name Cremophor RH 40 (Cremophor RH 40) is particularly suitable.

Термин "легко отмеряемая" используется в связи с необходимостью учитывать характерные свойства циклоспорина. Это лекарственное средство требует точного отмеривания дозы в связи с его узким терапевтическим индексом. Большинство упаковок раствора для питья снабжены пипеткой или шприцем для точного отмеривания дозы. Гарантируется, что раствор является достаточно негустой жидкостью, чтобы позволить легко отмерять нужную дозу, а не полутвердой массой, и не должен содержать каких-либо хлопьев, различных студнеобразных образований и других осадков, которые могут отрицательно сказаться на гомогенности раствора и привести к ошибке в отмеривании дозы. Композиция по настоящему изобретению обладает всеми желательными характеристиками и в этой связи легко отмеряется, соответствуя тому требованию к препарату, которое относится к отмериванию дозы. The term "easily measured" is used in connection with the need to take into account the characteristic properties of cyclosporine. This drug requires accurate dose measurement in connection with its narrow therapeutic index. Most packages of drinking solution are equipped with a pipette or syringe to accurately measure the dose. It is guaranteed that the solution is sufficiently thin to allow the desired dose to be easily measured, rather than a semi-solid mass, and should not contain any flakes, various gelatinous formations and other precipitates that could adversely affect the homogeneity of the solution and lead to a measurement error doses. The composition of the present invention has all the desired characteristics and, in this regard, is easily measured, corresponding to the requirement for the drug, which relates to the measurement of dose.

Композиции по настоящему изобретению готовятся в виде растворов для питья или так, чтобы дальше их можно было разбавить с целью получения раствора для питья, или в виде мягких желатиновых капсул, или в виде составных (из двух частей) твердых капсульных оболочек. The compositions of the present invention are prepared in the form of solutions for drinking or so that they can be further diluted to obtain a solution for drinking, or in the form of soft gelatin capsules, or in the form of composite (two-part) hard capsule shells.

Несколько композиций по настоящему изобретению, содержащих ингредиенты в разных диапазонах, были использованы для коммерческих исследований и для испытаний по определению сроков годности, при этом авторы изобретения получили хорошие результаты, что дает основание рассматривать настоящие композиции как удобные для производства и стабильные в течение длительного периода времени, что было получено при изучении стабильности экспресс-методом. Several compositions of the present invention, containing ingredients in different ranges, were used for commercial studies and for shelf life testing, while the inventors obtained good results, which makes it possible to consider the present compositions as convenient for production and stable over a long period of time. that was obtained in the study of stability by the express method.

Кроме того, при исследовании на здоровых волонтерах было показано, что композиция(и) по настоящему изобретению обладает(ют) превосходной биологической доступностью циклоспорина и биологически эквивалентна коммерческим продуктам. Сравнительные результаты объединены в табл. 1. In addition, in a study on healthy volunteers, it was shown that the composition (s) of the present invention possesses the excellent bioavailability of cyclosporine and is biologically equivalent to commercial products. Comparative results are combined in table. 1.

Далее изобретение будет описано со ссылкой на соответствующие примеры, которые никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие область настоящего изобретения. The invention will now be described with reference to relevant examples, which should in no way be construed as limiting the scope of the present invention.

ПРИМЕР 1 (предшествующий уровень техники)
Компонент - Количество
a) циклоспорин - 100 мг (прибл.=10,5%)
b) маизин - 550 мг (прибл.=57,8%)
c) лабрафил М2125 - 300 мг (прибл.= 33,5%)
ВСЕГО - 950 мг
Полученная смесь представляет собой полутвердую массу при комнатной температуре, которая пригодна только для приготовления мягких желатиновых капсул.EXAMPLE 1 (prior art)
Component - Quantity
a) cyclosporin - 100 mg (approx. = 10.5%)
b) maizin - 550 mg (approx. = 57.8%)
c) Labrafil M2125 - 300 mg (approx. = 33.5%)
TOTAL - 950 mg
The resulting mixture is a semi-solid mass at room temperature, which is suitable only for the preparation of soft gelatin capsules.

ПРИМЕР 2 (предшествующий уровень техники)
Компонент - Количество
a) циклоспорин - 100 мг (прибл.=10,5%)
b) маизин - 490 мг (прибл. = 52%)
c) лабрафил М2125 - 300 мг (прибл.=31,5%)
d) кремофор RH40 - 60 мг (прибл. =6,3%)
ВСЕГО - 950 мг
Полученная смесь представляет собой полутвердую массу при комнатной температуре, которая пригодна только для приготовления мягких желатиновых капсул.EXAMPLE 2 (prior art)
Component - Quantity
a) cyclosporin - 100 mg (approx. = 10.5%)
b) maizin - 490 mg (approx. = 52%)
c) Labrafil M2125 - 300 mg (approx. = 31.5%)
d) cremophor RH40 - 60 mg (approx. = 6.3%)
TOTAL - 950 mg
The resulting mixture is a semi-solid mass at room temperature, which is suitable only for the preparation of soft gelatin capsules.

ПРИМЕР 3 (предшествующий уровень техники)
Компонент - Количество
а) циклоспорин - 100 мг (прибл.=10,5%)
b) маизин - 850 мг (прибл.=52%)
ВСЕГО - 950 мг
Полученная смесь представляет собой полутвердую массу при комнатной температуре, которая пригодна только для приготовления мягких желатиновых капсул.EXAMPLE 3 (prior art)
Component - Quantity
a) cyclosporin - 100 mg (approx. = 10.5%)
b) maizin - 850 mg (approx. = 52%)
TOTAL - 950 mg
The resulting mixture is a semi-solid mass at room temperature, which is suitable only for the preparation of soft gelatin capsules.

ПРИМЕР 4 (предшествующий уровень техники)
Компонент - Количество
a) циклоспорин - 100 мг
b) пропиленгликоль - 200 мг
c) кремофор RH40 - 350 мг
d) лабрафил М1944 - 200 мг
е) маизин - 150 мг
ВСЕГО - 1000 мг
Полученная смесь представляет собой прозрачную гомогенную жидкость при температурах от 25^o до 30^oС, но при температурах ниже 20^oС в ней выпадают желеобразные хлопья.EXAMPLE 4 (prior art)
Component - Quantity
a) cyclosporin - 100 mg
b) propylene glycol - 200 mg
c) cremophor RH40 - 350 mg
d) labrafil M1944 - 200 mg
e) maizin - 150 mg
TOTAL - 1000 mg
The resulting mixture is a transparent homogeneous liquid at temperatures from 25 ^o to 30 ^o C, but at temperatures below 20 ^o With it falls jelly-like flakes.

Примеры 5-15 относятся к композициям циклоспорина по настоящему изобретению, которые используются в качестве раствора для питья или которые могут быть соответствующим образом инкапсулированы. Examples 5-15 relate to the cyclosporin compositions of the present invention, which are used as a solution for drinking or which can be appropriately encapsulated.

ПРИМЕР 5
Композиция для получения составной (из двух частей) твердой капсульной оболочки
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 35 г
Кремофор RH40 - 15 г
Пропиленгликоля лауринат - 40 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС. Циклоспорин растворяют в полученной смеси. К указанной массе добавляют Пропиленгликоля лауринат и все перемешивают. Затем полученную смесь фильтруют. Указанную выше композицию вводят в составную (из двух частей) твердую капсульную оболочку, выполненную из материалов типа желатина или продуктов на целлюлозной основе (например, капсулы, изготовленные на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, такие как LICAPS^ТМ) с использованием соответствующим образом модифицированных аппаратов, позволяющих осуществлять наполнение жидкостей в составные (из двух частей) твердые капсульные оболочки. Далее полученные капсулы запечатываются с применением технологии Qualiseal. Капсульная оболочка может также включать пластификаторы, красители, вещества, влияющие на высвобождение ингредиента, и др.EXAMPLE 5
Composition for obtaining a composite (in two parts) hard capsule shell
Cyclosporin - 10 g
Propylene glycol - 35 g
Cremophor RH40 - 15 g
Propylene glycol laurinate - 40 g
Propylene glycol is mixed with Cremophor RH40 and heated to a temperature of from 55 to 60 ^o C. Cyclosporin is dissolved in the resulting mixture. Propylene glycol laurinate is added to the indicated mass and everything is mixed. Then the resulting mixture is filtered. The above composition is introduced into a composite (two-part) hard capsule shell made of materials such as gelatin or cellulose-based products (for example, capsules made on the basis of hydroxypropyl methylcellulose, such as LICAPS ^™ ) using appropriately modified filling machines liquids in composite (in two parts) hard capsule shells. Further, the resulting capsules are sealed using Qualiseal technology. The capsule shell may also include plasticizers, dyes, substances that affect the release of the ingredient, etc.

ПРИМЕР 6
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 40 г
Кремофор RH40 - 14 г
Пропиленгликоля дикаприлат/дикапрат - 36 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС. Циклоспорин растворяют в полученной смеси. К указанной массе добавляют Пропиленгликоля дикаприлат/дикапрат и все перемешивают. Затем полученную смесь фильтруют.EXAMPLE 6
Cyclosporin - 10 g
Propylene glycol - 40 g
Cremophor RH40 - 14 g
Propylene glycol dicaprilat / dicaprate - 36 g
Propylene glycol is mixed with Cremophor RH40 and heated to a temperature of from 55 to 60 ^o C. Cyclosporin is dissolved in the resulting mixture. Propylene glycol dicaprylate / dicaprate is added to the indicated mass and the whole is mixed. Then the resulting mixture is filtered.

ПРИМЕР 7
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 40 г
Кремофор RH40 - 15 г
Пропиленгликоля диоктаноат - 35 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС. Циклоспорин растворяют в полученной смеси. К указанной массе добавляют Пропиленгликоля диоктаноат и все перемешивают. Полученную смесь фильтруют.EXAMPLE 7
Cyclosporin - 10 g
Propylene glycol - 40 g
Cremophor RH40 - 15 g
Propylene glycol dioctanoate - 35 g
Propylene glycol is mixed with Cremophor RH40 and heated to a temperature of from 55 to 60 ^o C. Cyclosporin is dissolved in the resulting mixture. Propylene glycol dioctanoate is added to the indicated mass and all are mixed. The resulting mixture was filtered.

ПРИМЕР 8
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 40 г
Кремофор RH40 - 10 г
Пропиленгликоля лауринат - 30 г
Пропиленгликоля дикаприлат/дикапрат - 7 г
Триацетин - 3 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС. Циклоспорин растворяют в полученной смеси. К указанной массе добавляют Пропиленгликоля лауринат и все перемешивают. Затем к общей массе полученной смеси добавляют пропиленгликоля дикаприлат/дикапрат и снова перемешивают. Полученную смесь фильтруют.EXAMPLE 8
Cyclosporin - 10 g
Propylene glycol - 40 g
Cremophor RH40 - 10 g
Propylene glycol laurinate - 30 g
Propylene glycol dicaprilat / dicaprate - 7 g
Triacetin - 3 g
Propylene glycol is mixed with Cremophor RH40 and heated to a temperature of from 55 to 60 ^o C. Cyclosporin is dissolved in the resulting mixture. Propylene glycol laurinate is added to the indicated mass and everything is mixed. Then, propylene glycol dicaprilate / dicaprate was added to the total weight of the resulting mixture and mixed again. The resulting mixture was filtered.

ПРИМЕР 9
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 0,5 г
Кремофор RH40 - 19,5 г
Пропиленгликоля монолауринат - 70 г
Пропиленгликоль смешивают с кремофором RH 40, всю массу нагревают до температуры от 55 до 60^oС и растворяют в ней циклоспорин. После этого ко всей массе добавляют Пропиленгликоля монолауринат и все перемешивают. Полученную смесь фильтруют.EXAMPLE 9
Cyclosporin - 10 g
Propylene glycol - 0.5 g
Cremophor RH40 - 19.5 g
Propylene glycol monolaurinate - 70 g
Propylene glycol is mixed with cremophor RH 40, the whole mass is heated to a temperature of from 55 to 60 ^o C and dissolve cyclosporin in it. After that, propylene glycol monolaurinate is added to the whole mass and everything is mixed. The resulting mixture was filtered.

ПРИМЕР 10
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 5 г
Кремофор RH40 - 25 г
Пропиленгликоля монолауринат - 30 г
Олеиновая кислота - 27 г
Триацетин - 2,93 г
Токоферила ацетат - 0,07 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС и циклоспорин растворяют в полученной смеси. К указанной массе добавляют пропиленгликоля монолауринат и все перемешивают. Затем к общей массе полученной смеси добавляют олеиновую кислоту, триацетин и токоферилацетат. Затем полученную смесь фильтруют.EXAMPLE 10
Cyclosporin - 10 g
Propylene glycol - 5 g
Cremophor RH40 - 25 g
Propylene glycol monolaurinate - 30 g
Oleic acid - 27 g
Triacetin - 2.93 g
Tocopheryl acetate - 0.07 g
Propylene glycol is mixed with Cremophor RH40 and heated to a temperature of from 55 to 60 ^o C and cyclosporine is dissolved in the resulting mixture. Propylene glycol monolaurinate is added to this mass and all mixed. Then, oleic acid, triacetin and tocopheryl acetate are added to the total mass of the resulting mixture. Then the resulting mixture is filtered.

ПРИМЕР 11
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 39,8 г
Кремофор RH40 - 15 г
Пропиленгликоля монолауринат - 35 г
Токоферила ацетат - 0,2 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС и циклоспорин растворяют в полученной смеси. К указанной массе добавляют Пропиленгликоля монолауринат, далее токоферила ацетат и все перемешивают. После этого полученную смесь фильтруют. Далее указанную композицию разбавляют водой с получением дисперсий, состоящих из глобул со средним размером примерно 225 нм. Кривая распределения размера глобул приведена на чертеже, а в табл. 2 показан средний размер глобул при различных разведениях.EXAMPLE 11
Cyclosporin - 10 g
Propylene glycol - 39.8 g
Cremophor RH40 - 15 g
Propylene glycol monolaurinate - 35 g
Tocopheryl acetate - 0.2 g
Propylene glycol is mixed with Cremophor RH40 and heated to a temperature of from 55 to 60 ^o C and cyclosporine is dissolved in the resulting mixture. Propylene glycol monolaurinate is added to this mass, then tocopheryl acetate and everything is mixed. After that, the resulting mixture is filtered. Next, the specified composition is diluted with water to obtain dispersions consisting of globules with an average size of approximately 225 nm. The distribution curve of the size of the globules is shown in the drawing, and in table. 2 shows the average size of globules at various dilutions.

ПРИМЕР 12
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 10 г
Кремофор RH40 - 10 г
Олеиновая кислота - 30 г
Пропиленгликоля монолауринат - 38 г
Витамин Е TPGS - 2 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС и циклоспорин растворяют в полученной смеси. К указанной массе добавляют олеиновую кислоту и все перемешивают. Затем к общей смеси добавляют Пропиленгликоля монолауринат и витамин Е TPGS и снова все перемешивают. Затем полученную смесь фильтруют.EXAMPLE 12
Cyclosporin - 10 g
Propylene glycol - 10 g
Cremophor RH40 - 10 g
Oleic acid - 30 g
Propylene glycol monolaurinate - 38 g
Vitamin E TPGS - 2 g
Propylene glycol is mixed with Cremophor RH40 and heated to a temperature of from 55 to 60 ^o C and cyclosporine is dissolved in the resulting mixture. To this mass, oleic acid is added and everything is mixed. Then, Propylene glycol monolaurinate and Vitamin E TPGS are added to the total mixture and the whole is mixed again. Then the resulting mixture is filtered.

ПРИМЕР 13
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 67 г
Кремофор RH40 - 5,0 г
Пропиленгликоля монолауринат - 16 г
Токоферила ацетат - 2 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС и циклоспорин растворяют в полученной смеси. Затем к указанной массе добавляют пропиленгликоля монолауринат, далее токоферила ацетат и все перемешивают. После этого полученную смесь фильтруют.EXAMPLE 13
Cyclosporin - 10 g
Propylene glycol - 67 g
Cremophor RH40 - 5.0 g
Propylene glycol monolaurinate - 16 g
Tocopheryl acetate - 2 g
Propylene glycol is mixed with Cremophor RH40 and heated to a temperature of from 55 to 60 ^o C and cyclosporine is dissolved in the resulting mixture. Then, propylene glycol monolaurinate is added to the indicated mass, then tocopheryl acetate and everything is mixed. After that, the resulting mixture is filtered.

ПРИМЕР 14
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 9 г
Кремофор RH40 - 24 г
Пропиленгликоля лауринат - 55 г
Токоферила ацетат - 2 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС и циклоспорин растворяют в полученной смеси. К указанной массе добавляют Пропиленгликоля лауринат, далее токоферила ацетат и все перемешивают. После этого полученную смесь фильтруют.EXAMPLE 14
Cyclosporin - 10 g
Propylene glycol - 9 g
Cremophor RH40 - 24 g
Propylene glycol laurinate - 55 g
Tocopheryl acetate - 2 g
Propylene glycol is mixed with Cremophor RH40 and heated to a temperature of from 55 to 60 ^o C and cyclosporine is dissolved in the resulting mixture. Propylene glycol laurinate is added to the indicated mass, then tocopheryl acetate and everything is mixed. After that, the resulting mixture is filtered.

ПРИМЕР 15
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 35 г
Кремофор RH40 - 14 г
Пропиленгликоля лауринат - 35,5 г
Токоферила ацетат - 0,5 г
Олеиновая кислота - 5 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС и циклоспорин растворяют в полученной смеси. Токоферила ацетат смешивают с олеиновой кислотой и добавляют к пропиленгликолю лауринату при постоянном перемешивании. Затем указанный раствор добавляют к раствору, содержащему лекарственное средство, и все перемешивают. Далее полученную смесь фильтруют.EXAMPLE 15
Cyclosporin - 10 g
Propylene glycol - 35 g
Cremophor RH40 - 14 g
Propylene glycol laurinate - 35.5 g
Tocopheryl acetate - 0.5 g
Oleic acid - 5 g
Propylene glycol is mixed with Cremophor RH40 and heated to a temperature of from 55 to 60 ^o C and cyclosporine is dissolved in the resulting mixture. Tocopheryl acetate is mixed with oleic acid and added to propylene glycol laurinate with constant stirring. Then, the solution is added to the solution containing the drug, and all are mixed. Next, the resulting mixture is filtered.

Было показано, что все продукты, полученные в соответствии с процедурами примеров 6-10 и примеров 12-15, дают при разведении в пропорции от 1:250 до 1: 1000 глобулы со средним размером, укладывающимся в определенный диапазон от 200 до 600 нм, и при этом предпочтительной средой для разведения является вода. It was shown that all products obtained in accordance with the procedures of examples 6-10 and examples 12-15, when diluted in a proportion of 1: 250 to 1: 1000 globules with an average size falling within a certain range from 200 to 600 nm, and the preferred medium for dilution is water.

Что касается стадии перемешивания при осуществлении разведения, было также показано, что может быть использован любой подходящий метод, в качестве примера можно привести взбалтывание, однако, наиболее предпочтительным является метод стимуляции перемешивания в условиях in vivo. Regarding the mixing step during the dilution, it was also shown that any suitable method can be used, as an example, agitation is possible, however, the in vivo method of stimulating mixing is most preferred.

Claims (17)

1. Гомогенная фармацевтическая композиция циклоспорина А в гидрофильной среде-носителе, по существу не содержащей спирта, включающей пропиленгликоль, сложные эфиры пропиленгликоля и C₄-C₁₂ жирных кислот и полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла, отличающаяся тем, что ингредиенты присутствуют в ней в следующем соотношении мас.%:
Циклоспорин А - 1 - 25
Пропиленгликоль - 0,5 - 70
Сложные эфиры пропиленгликоля и C₄-C₁₂ жирных кислот - 2,5 - 70
Полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла - 2,5 - 70
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ингредиенты присутствуют в следующем соотношении, мас.%:
Циклоспорин А - 5 - 15
Пропиленгликоль - 5 - 50
Сложные эфиры пропиленгликоля и C₄-C₁₂ жирных кислот полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла - 10 - 20
3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в результате разбавления водой получают стабильную эмульсию масло-в-воде, причем масляная фаза состоит из глобул, содержащих циклоспорин.1. A homogeneous pharmaceutical composition of cyclosporin A in a hydrophilic carrier medium essentially free of alcohol, including propylene glycol, propylene glycol esters of C ₄ -C ₁₂ fatty acids and polyoxyethylene hydrogenated castor oils, characterized in that the ingredients are present in it in the following ratio wt.%:
Cyclosporin A - 1 - 25
Propylene glycol - 0.5 - 70
Propylene glycol esters of C ₄ -C ₁₂ fatty acids - 2.5 - 70
Polyoxyethylene hydrogenated castor oils - 2.5 - 70
2. The composition according to claim 1, characterized in that the ingredients are present in the following ratio, wt.%:
Cyclosporin A - 5 - 15
Propylene glycol - 5 - 50
Propylene glycol esters of C ₄ -C ₁₂ fatty acids polyoxyethylene hydrogenated castor oils - 10 - 20
3. The composition according to claim 1 or 2, characterized in that as a result of dilution with water, a stable oil-in-water emulsion is obtained, wherein the oil phase consists of globules containing cyclosporin. 4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что указанные глобулы имеют средний размер 200 - 600 нм. 4. The composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that said globules have an average size of 200 - 600 nm. 5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что указанные глобулы имеют средний размер 200 - 300 нм. 5. The composition according to any one of claims 1 to 4, characterized in that said globules have an average size of 200 to 300 nm. 6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что включает сложные эфиры пропиленгликоля и С₁₂ жирных кислот.6. The composition according to any one of the preceding paragraphs, characterized in that it includes esters of propylene glycol and C ₁₂ fatty acids. 7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что дополнительно включает глицерин триацетат или триацетин. 7. The composition according to any one of the preceding paragraphs, characterized in that it further comprises glycerol triacetate or triacetin. 8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что содержит глицерин триацетат в диапазоне 0 - 10 мас.%. 8. The composition according to claim 7, characterized in that it contains glycerol triacetate in the range of 0 to 10 wt.%. 9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что дополнительно включает олеиновую кислоту. 9. The composition according to any one of the preceding paragraphs, characterized in that it further comprises oleic acid. 10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что содержит олеиновую кислоту в диапазоне 0 - 60 мас.%. 10. The composition according to claim 9, characterized in that it contains oleic acid in the range of 0-60 wt.%. 11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что дополнительно включает антиоксиданты. 11. The composition according to any one of the preceding paragraphs, characterized in that it further includes antioxidants. 12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что содержит антиоксиданы в диапазоне 0 - 5 мас.%. 12. The composition according to claim 11, characterized in that it contains antioxidants in the range of 0 to 5 wt.%. 13. Композиция по п.11 или 12, отличающаяся тем, что указанные антиоксиданты выбирают из группы, включающей бутилированный гидроксинизол, бутилированный гидрокситолуол, токоферилацетат, сукцинат d-α-токоферил полиэтиленгликоля 1000 или их смеси. 13. The composition according to p. 11 or 12, characterized in that said antioxidants are selected from the group consisting of butylated hydroxynisole, butylated hydroxytoluene, tocopheryl acetate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol succinate 1000, or mixtures thereof. 14. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанную композицию разводят водой в соотношении 1:250 - 1:1000. 14. The composition according to any one of the preceding paragraphs, characterized in that the composition is diluted with water in a ratio of 1: 250 to 1: 1000. 15. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что представлена в виде раствора для питья. 15. The composition according to any one of the preceding paragraphs, characterized in that it is presented in the form of a solution for drinking. 16. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что является свободно текучей при температуре 15 - 45^oС.16. The composition according to any one of the preceding paragraphs, characterized in that it is freely flowing at a temperature of 15 - 45 ^o C. 17. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что предназначена для лечения состояния или симптома, при которых показан циклоспорин. 17. The composition according to any one of the preceding paragraphs, characterized in that it is intended to treat a condition or symptom in which cyclosporine is indicated. 18. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что ее используют для лечения состояния или симптома, которое представляет иммунный процесс, медиированный Т-клетками, реакцию отторжения трансплантата, воспаление или аутоиммунное состояние. 18. The composition according to p. 17, characterized in that it is used to treat a condition or symptom that represents an immune process mediated by T cells, a transplant rejection reaction, inflammation or an autoimmune condition. 19. Композиция по любому из пп.1-16, которая используется в виде раствора для питья, или при включении ее в мягкие желатиновые капсулы, или твердые желатиновые капсулы, или твердые целлюлозные капсулы, или упакована в подходящее устройство, позволяющее осуществить отмеривание стандартных дозировок. 19. The composition according to any one of claims 1 to 16, which is used in the form of a solution for drinking, or when included in soft gelatin capsules, or hard gelatin capsules, or hard cellulose capsules, or packaged in a suitable device that allows the measurement of standard dosages .

Images