KR0173349B1 - Cyclosporin-containing solid dispersion composition - Google Patents
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Abstract
본 발명은 사이클로스포린과 가용화 계면활성제 및 안정화 계면활성제의 2종의 계면활성제를 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 사이클로스포린을 가용화 계면활성제와 혼합한 후에 가온하거나 유기용매를 가하여 사이클로스포린을 용해시키고, 여기에 별도로 안정화 계면활성제를 가온하거나 유기용매에 용해시켜 수득한 액을 가하여 혼합액을 만들고, 유기용매를 사용하였을 경우 이를 증발시켜 제거하여 사이클로스포린과 계면활성제와의 균일한 혼합물을 수득한 후에 연질캅셀 또는 경질캅셀에 충진시키고 급속히 냉각시켜 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a cyclosporin-containing solid dispersion composition characterized by containing two surfactants: cyclosporin and a solubilizing surfactant and a stabilizing surfactant. In the present invention, the cyclosporin is mixed with a solubilizing surfactant, and then heated or an organic solvent is added to dissolve the cyclosporin, and a solution obtained by heating a stabilized surfactant or dissolving it in an organic solvent is added thereto to make a mixed solution. When used, the present invention relates to a method of preparing a cyclosporin-containing solid dispersion composition by evaporating and removing the same to obtain a homogeneous mixture of cyclosporin and a surfactant, followed by filling into a soft capsule or hard capsule and rapidly cooling.
본 발명에 따른 조성물은 사이클로스포린의 생체내 이용율이 증가되어 1회 투여량이 감소되므로 부작용을 감소시킬 수 있다는 잇점을 제공한다.The composition according to the present invention provides the advantage that the bioavailability of cyclosporin is increased to decrease the single dose and thus reduce side effects.
Description
제1도는 본 발명에 따르는 조성물(조성물 I : 사이클로스포린으로서 60mg에 해당하는 양, -■-■-)과 시판되고 있는 사이클로스포린 제제(조성물II : 사이클로스포린으로서 100mg에 해당하는 양, -□-□-)를 경구투여한 후의 혈중농도를 비교하여 나타낸 그래프이다.Figure 1 shows the composition according to the invention (composition I: amount corresponding to 60 mg as cyclosporin,-■-■-) and the commercially available cyclosporin preparation (composition II: amount corresponding to 100 mg as cyclosporin,-□-□-) Is a graph comparing the blood concentration after oral administration.
제2a 내지 2d도는 각각 사이클로스포린 원료의 결정형태(제2a도), 및 본 발명에 따르는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제의 저장기간 경과에 따른 내용물의 결정상태의 변화를 나타내는 사진이다[제2b도 : 2개월 경과후, 제2c도 : 4개월 경과후, 제2d도 : 6개월 경과후].Figures 2a to 2d are photographs showing changes in the crystal form of the cyclosporine raw material (Figure 2a) and the crystallinity of the contents of the cyclosporin-containing soft capsules according to the present invention over the storage period [Fig. 2b: 2 months Elapsed, Fig. 2c: After 4 months, Fig. 2d: After 6 months].
본 발명은 활성성분으로서 사이클로스포린을 함유하는 안정성이 개선되고 생물학적 이용율이 증가된 고체 분산체 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 사이클로스포린, 사이클로스포린의 용해도를 증가시키는 가용화 계면활성제 및 사이클로스포린의 안정성을 증가시키는 안정화 계면활성제를 함유하는 사이클로스포린-함유 고체분산체 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a solid dispersion composition with improved stability and increased bioavailability containing cyclosporin as the active ingredient. More specifically, the present invention relates to a cyclosporin-containing solid dispersion composition containing cyclosporin, a solubilizing surfactant that increases the solubility of the cyclosporin and a stabilizing surfactant that increases the stability of the cyclosporin.
본 발명의 조성물에서 활성성분으로 사용되는 사이클로스포린은 폴리-N-메틸화된 11개의 아미노산으로 구성되어 있는 독특한 구조를 갖는 펩타이드 화합물이며, 일반적으로 면역억제, 항염 등의 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 최초로 천연물로부터 분리된 사이클로스포린계 화합물은 톨리포클라듐 인플라튬 감스(Tolypocladium inflatum Gams)로부터 분리된 자발성 진균대사산물인 시클로스포린(ciclosporin)으로서, 이것은 일반적으로 사이클로스포린 A로 알려져 있고 현재 가장 광범위하게 이용되는 사이클로스포린계 화합물이다. 사이클로스포린 A가 최초로 발견된 이래 천연에 존재하는 다양한 종류의 사이클로스포린계 화합물들이 분리, 확인되었으며, 이들은 전합성 또는 반합성 방법에 의해 또는 변형된 배양방법에 의해 다량으로 제조되고 있다.Cyclosporin used as an active ingredient in the composition of the present invention is a peptide compound having a unique structure composed of 11 poly-N-methylated amino acids, and is generally known to exhibit immunosuppression, anti-inflammatory and the like activity. The first cyclosporine-based compound isolated from natural products is a spontaneous fungal metabolite, cyclosporin, isolated from Tolypocladium inflatum Gams, commonly known as cyclosporin A and is currently the most widely used. It is a cyclosporin type compound. Since cyclosporin A was first discovered, various types of cyclosporin-based compounds that exist in nature have been isolated and identified, and they are prepared in large quantities by presynthetic or semisynthetic methods or by modified culture methods.
사이클로스포린 A는 T-림프구를 활성화하는 T-세포가 인터루킨-2를 생성하는 것을 억제함으로서 강력한 면역억제 효과를 나타내어 임상적인 면에서 면역억제제로서의 가치가 매우 큰 것으로 인정되어 있다. 사이클로스포린의 면역억제제로서의 유용성은 특히 기관이식, 예를들면 폐, 간, 심장, 췌장, 골수, 피부 및 각막조직의 이식을 받은 환자에게서 입증되고 있다. 또한 사이클로스포린 A는 자가 면역질환 및 염증상태, 특히 관절염, 예를들어 류마티스성 관절염, 만성 관절염, 진행성 관절염 및 관절염 기형 등 및, 류마티스성 질병과 같은 자가면역 성분들에 기인하는 염증상태의 치료를 위한 유용성도 매우 크다.Cyclosporin A exhibits a strong immunosuppressive effect by inhibiting T-cell activating T-lymphocytes from producing interleukin-2, and is considered to be of great value as an immunosuppressant in clinical terms. The usefulness of cyclosporin as an immunosuppressive agent is particularly demonstrated in patients undergoing organ transplants, such as transplantation of lungs, liver, heart, pancreas, bone marrow, skin and corneal tissue. Cyclosporin A is also used for the treatment of autoimmune diseases and inflammatory conditions, in particular arthritis, such as rheumatoid arthritis, chronic arthritis, progressive arthritis and arthritis anomalies, and autoimmune components such as rheumatoid diseases. Usability is also very big.
사이클로스포린이 기관이식 분야 및 자가면역질환의 치료에 있어서 매우 유용함에도 불구하고, 실제로 그의 사용은 매우 제한되어 왔는데, 이는 그의 물성 때문에 효과적이고 편리한 투여방법을 제공하기가 어렵다는 점과 심각한 신장독성 등의 바람직하지 못한 부작용이 있다는 점에 기인하는 것이다. 즉 사이클로스포린 A는 경구투여 후의 생물학적 이용율이 10 내지 60%인 것으로 알려져 있는데, 이것은 사이클로스포린의 물에 대한 용해도가 매우 낮다는 점과 수동확산에 의해 일어나는 느린 흡수속도, 위장관내에서의 좁은 흡수범위 때문인 것으로 알려져 있다. 또한 사이클로스포린은 고도의 소수성으로 인해 일반적으로 이용되는 제제화 방법으로는 바람직한 효과를 기대할 수 없다.Although cyclosporin has been very useful in the field of organ transplantation and treatment of autoimmune diseases, its use has been very limited in practice, because of its physical properties, it is difficult to provide an effective and convenient method of administration, and severe renal toxicity. This is due to the fact that there are side effects that cannot be done. Cyclosporin A is known to have a bioavailability of 10 to 60% after oral administration due to its very low solubility in water, the slow rate of absorption caused by passive diffusion, and the narrow absorption range in the gastrointestinal tract. Known. In addition, cyclosporin may not be expected to have a desirable effect due to its high hydrophobicity.
사이클로스포린과 관련된 이러한 문제점들을 해결하기 위해서 미합중국특허 제 4388307호에서는 사이클로스포린을 라브라필(Labrafil) 또는 미글리올(Miglyol) 등의 계면활성제 및 에탄올, 옥수수유 등과 혼합하여 내복용 액제로 제조하는 방법을 제시하였다. 그러나, 이러한 액제는 음료수 등으로 희석시켜 복용해야 하는 불편함이 있었고, 정확한 용량을 투여하기가 어려운 문제점이 있었다. 이러한 액제의 문제점을 보완하기 위하여 사이클로스포린의 연질젤라틴 캅셀제의 제형을 이용하는 방법이 제안되었다.In order to solve these problems related to cyclosporin, U.S. Patent No. 4388307 discloses a method of preparing cyclosporin as an oral solution by mixing surfactants such as Labrafil or Miglyol and ethanol and corn oil. Presented. However, such a liquid was inconvenient to be taken by diluting with a drink or the like, and it was difficult to administer the correct dose. In order to supplement the problem of the liquid formulation, a method using a formulation of a soft gelatin capsule of cyclosporine has been proposed.
그러나, 사이클로스포린의 연질젤라틴 캅셀에서 캅셀내의 사이클로스포린을 용액상태로 유지시키기 위해서는 용매인 에탄올을 고함량으로 사용하여야 하는 문제점이 있었다. 즉, 캅셀내의 에탄올이 증발되는 경우에는 사이클로스포린이 결정으로 석출하게 되며 이러한 사이클로스포린의 결정은 생체내에서 거의 흡수되지 않아 약효에 심각한 영향을 주게 된다. 이러한 문제점을 피하기 위해서는 연질캅셀제 제조시에 에탄올의 증발을 최소화시키기 위해서 밀폐된 공간에서 포장을 하거나, 밀폐 발포고 또는 알루미늄박 발포고 등의 특수포장을 하여야 한다. 그러나 이러한 특수포장은 제품의 부피와 생산비의 증가를 가져오며, 또한 보관기간이 길어짐에 따라 안정성이 감소되는 단점이 있는 것으로 보고되어 있다.However, in the soft gelatin capsule of cyclosporine, there is a problem in that a high content of ethanol, which is a solvent, must be used to maintain the cyclosporine in the capsule in a solution state. In other words, when ethanol in the capsule is evaporated, cyclosporin precipitates as crystals, and these crystals of cyclosporin are hardly absorbed in vivo and have a serious effect on drug efficacy. In order to avoid this problem, in order to minimize the evaporation of ethanol during the manufacture of soft capsules, it must be packed in a closed space or special packaging such as an airtight foam or aluminum foil foam. However, this special packaging has been reported to bring an increase in the volume and production cost of the product, and also has the disadvantage that the stability is reduced with a longer storage period.
예를들어, 현재 시판되고 있는 사이클로스포린 제제인 산디문(SandimmunR)은 내복액, 주사제, 연질캅셀제의 형태로 제형화되어 이용되고 있으나 상기한 바와 같은 단점이 있다. 즉 이들 제제중에서 내복액은 복용할 때 마다 우유나 쥬스 등으로 희석하여 복용하여야 하며, 정확한 용량을 투여하기가 어렵다는 단점이 있고, 연질캅셀제는 내용물중의 에탄올 함량이 변화될 경우에 에탄올에 용해되어 있는 사이클로스포린이 결정으로 석출되어 생체내 이용율이 감소되는 문제점을 가지고 있다. 이러한 문제점을 피하기 위해 산디문 제제는 특수한 밀폐포장을 하게 되며 이로 인하여 제품의 부피가 커지고 생산비도 증가하는 또 다른 문제점이 대두되었다.For example, Sandimmun R , a commercially available cyclosporin preparation, is formulated and used in the form of an oral solution, an injection, or a soft capsule, but has disadvantages as described above. In other words, the oral solution should be diluted with milk or juice every time it is taken, and it is difficult to administer the correct dose, and soft capsules are dissolved in ethanol when the ethanol content in the contents is changed. Cyclosporin is present as a crystal has a problem that the bioavailability is reduced. In order to avoid this problem, the Sandimun formulation has a special hermetic packaging, which causes another problem of increasing the volume of the product and increasing the production cost.
산디문은 복용하였을 때 소화액중에서 수중유(o/w)형의 에멀젼을 형성하며 대부분의 약물이 유상에 존재한다. 이 에멀젼은 입자크기가 1㎛ 이상이나 되어 사이클로스포린 A가 흡수되기 위해서는 더욱 작은 형태의 입자로 분산되어야만 한다. 산디문 연질캅셀을 복용할 때 사이클로스포린의 흡수는 에멀젼의 입자크기가 크다는 점과 음식, 수소이온농도, 담즙산 등의 생리학적 상태에 대한 큰 의존성 때문에 상당히 변화하는 것으로 알려져 있다. 그 결과로 개인간에 또는 투여때마다 혈중농도의 변화가 심하므로 빈번한 혈중농도 측정과 투여량의 조절이 자주 이루어져야만 한다.Sandimun, when taken, forms an oil-in-water (o / w) emulsion in the digestive fluid and most drugs are present in the oil phase. This emulsion has a particle size of 1 μm or more and must be dispersed into smaller particles in order for cyclosporin A to be absorbed. Absorption of cyclosporin when taking sanddimun soft capsules is known to vary considerably due to the large particle size of the emulsion and its large dependence on physiological conditions such as food, hydrogen ion concentrations, and bile acids. As a result, changes in blood concentration are severe between individuals and at each administration, so frequent blood concentration measurement and adjustment of dosage should be frequently made.
상기 언급한 바와 같은 선행기술의 단점을 해소시키기 위하여 대한민국 특허공개 제93-113호에서는 활성성분으로 사이클로스포린을 함유하며, 특히 마이크로에멀젼(microemulsion) 또는 마이크로에멀젼 예비농축물(microemulsion precon-centrate)의 형태를 취하는 제제가 제안되었다.In order to solve the disadvantages of the prior art as mentioned above, Korean Patent Publication No. 93-113 contains cyclosporine as an active ingredient, in particular in the form of a microemulsion or a microemulsion preconcentrate. Formulations have been proposed.
이 특허문헌의 조성물은 (1) 친수성상, (2) 소수성상 및 (3) 계면활성제를 포함하는데, 구체적으로 친수성상은 1, 2-프로필렌글리콜 또는 에탄올, 소수성상으로는 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드의 혼합물, 그리고 계면활성제로 크레모포(CremophorR) RH40을 포함한다.The composition of this patent document comprises (1) hydrophilic phase, (2) hydrophobic phase and (3) surfactant, specifically, the hydrophilic phase is 1, 2-propylene glycol or ethanol, hydrophobic phase is monoglyceride, diglyceride and Mixtures of triglycerides, and Cremophor R RH40 as a surfactant.
위의 조성물에서 소수성상으로 사용되는 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드의 혼합물로는 옥수수 오일과 글리세롤의 트랜스-에스테르화생성물인 마이신(MaisineR)이라는 상품명으로 시판되는 제품을 분리기술과 동결처리를 겸용하는 원심분리 방법에 의해 포화지방산 성분을 제거하고 불포화 지방산 성분을 증량시켜 제조한 것을 사용한다. 즉, 상기 특허의 [실시예 1-정제된 글리세롤-트랜스에스테르화 옥수수 오일의 제조] 항목에서 나타낸 바와 같이 시판되는 제품을 다시 정제해서 사용해야 하므로 생산시설이 별도로 필요하게 되며 이에 따라 생산비가 상승되는 단점이 있다.As a mixture of monoglycerides, diglycerides and triglycerides used in the hydrophobic phase in the above composition, a commercially available product under the trade name Maisine R , a trans-esterification product of corn oil and glycerol, is separated and frozen. What was produced by removing a saturated fatty acid component and increasing an unsaturated fatty acid component by the centrifugation method which combines a treatment is used. That is, as shown in the [Example 1-Preparation of the purified glycerol-transesterified corn oil] of the patent, it is necessary to repurify a commercially available product, which requires a separate production facility, and accordingly, a production cost increases. There is this.
또한, 대한민국 특허공개 제90-12625호에서는 활성성분인 사이클로스포린과 지방산 당 모노에스테르 및 희석제 또는 담체를 사용한 사이클로스포린 갈렌제제를 제시하고 있다. 그러나 이 특허의 경우에는 계면활성제 역할을 하는 지방산 당 모노에스테르인 사카로즈 모노라우레이트 L-1695의 강한 흡습성으로 인해 안정성이 좋지 않은 단점이 있다.In addition, Korean Patent Publication No. 90-12625 discloses a cyclosporine galen formulation using the active ingredient cyclosporin and fatty acid sugar monoesters and diluents or carriers. However, this patent has a disadvantage of poor stability due to the strong hygroscopicity of the saccharose monolaurate L-1695, a fatty acid sugar monoester that acts as a surfactant.
일본특허 제 193129/1987호에는 슈크로즈, 소르비톨, 타르타르산, 우레아, 셀룰로즈아세테이트프탈레이트, 메타아크릴산/메틸메타아 크릴레이트, 또는 하이드록 시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트를 함유하는 유기용매 가용성 계면활성제와 상온에서 고체인 유기용매 가용성 물질과의 긴밀혼합물의 분말로 구성되는 사이클로스포린의 용해성 분말상 제제를 제시하고 있다. 그러나 이 특허의 정의에서는 상온에서 고체인 유기용매 가용성 물질로서 장용성 기제이외의 물질을 사용한 경우에는 얻어진 분말을 과립화하여 장용피복을 실시하는 것이 바람직하다고하여 실제로는 이 특허가 사이클로스포린을 장용성제제로 만드는 법을 나타내는 것임을 밝히고 있다. 또한 이 특허에서는 이러한 조성물이 임파관으로의 이행성을 증가시킨다고 기술하고 있으나, 임파관 운반의 증가가 실제 어떤 잇점을 제공한다거나 상술한 바와 같은 해당 기술분야에서의 사이클로스포린의 임상적 이용시의 문제점을 해결한다는 증거는 없다.Japanese Patent No. 193129/1987 discloses organic solvent-soluble surfactants containing sucrose, sorbitol, tartaric acid, urea, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid / methyl methacrylate, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate and solid at room temperature. A soluble powdered formulation of cyclosporine is disclosed which consists of a powder of a tight mixture with a phosphorus organic solvent soluble material. However, in the definition of this patent, it is preferable to apply the enteric coating by granulating the powder obtained when using a substance other than an enteric base as an organic solvent soluble substance that is a solid at room temperature, and this patent actually makes cyclosporine an enteric agent. It reveals the law. The patent also states that such compositions increase the migration to lymphatic vessels, but evidence that increased lymphatic vessel transport provides some real benefits or solves the problems of clinical use of cyclosporine in the art as described above. There is no.
사이클로스포린 조성물에 관한 또 다른 최근의 문헌인 대한민국특허공고 제93-6430호에서는 리포좀을 이용한 난용성 약물의 가용화방법을 제시하고 있으나, 이것은 실질적으로 대량생산이 어려울 뿐만 아니라 사용되는 인지질이 약물의 20내지 40배의 양으로 사용되므로 단위 투여량당 제제의 부피가 커지므로 실제 제제화가 어려운 단점을 가지고 있다.Korean Patent Publication No. 93-6430, another recent document on cyclosporine compositions, discloses a method of solubilizing poorly soluble drugs using liposomes. Since it is used in an amount of 40 times, the volume of the formulation per unit dose increases, which has the disadvantage that the actual formulation is difficult.
이에 본 발명자들은 사이클로스포린을 제형화하였는데 이어서 사이클로스포린의 물에 대한 용해도를 증가시키는 방법에 중점을 두었으며 난용성 약물의 용해도를 증가시키는데 사용되는 몇가지 방법을 병용하여 이용함으로써 시판제제를 포함한 기존에 보고된 제제들보다 안정성이 개선되고 생물학적이용율도 증가된 제제를 제조하는 방법을 집중적으로 연구하였다. 그 결과, 본 발명에서와 같이 사이클로스포린을 주성분으로 하고 사이클로스포린에 대한 가용화능이 우수한 계면활성제와 사이클로스포린의 안정성을 개선시킬 수 있는 계면활성제를 혼합하여 사용하면 상기한 바와 같은 목적을 달성하여 기존의 제제보다 개선된 제제를 제조할 수 있다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.The present inventors have formulated cyclosporin and then focused on the method of increasing the solubility of water in cyclosporin and using a combination of several methods used to increase the solubility of poorly soluble drugs. Intensive studies have been made on how to prepare formulations with improved stability and increased bioavailability than formulations. As a result, by using a cyclosporine as a main ingredient and a surfactant having a high solubility to cyclosporin and a surfactant capable of improving the stability of the cyclosporine as in the present invention, the above-described object is achieved to improve the conventional formulation. It was confirmed that the prepared formulations can be prepared and the present invention was completed.
따라서, 본 발명은 (1) 활성성분인 사이클로스포린, 및 (2) 적어도 2종의 계면활성제를 포함하는 고체 분산체 조성물에 관한 것이다.Accordingly, the present invention relates to a solid dispersion composition comprising (1) cyclosporin as an active ingredient, and (2) at least two surfactants.
더욱 구체적으로, 본 발명은 (1) 사이클로스포린, (2) 비이온성 계면활성제 중에서 선택된 가용화 계면활성제, 및 (3) 상온에서 고체상태인 중합체 및 공중합체 중에서 선택된 안정화 계면활성제를 포함하는 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물에 관한 것이다.More specifically, the present invention provides a cyclosporin-containing solid comprising (1) a cyclosporine, (2) a solubilizing surfactant selected from nonionic surfactants, and (3) a stabilizing surfactant selected from polymers and copolymers that are solid at room temperature. It relates to a dispersion composition.
또한, 본 발명은 상기한 바와 같은 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 더욱 구체적으로 본 발명에 따르면 (1) 사이클로 스포린과 가용화 계면활성제를 혼합하여 일차적으로 가온하여 용융시키거나 유기용매에 용해시키고, (2) 여기에 별도로 안정화 계면활성제를 가온하여 용융시키거나 유기용매에 용해시켜 수득한 액을 혼합하여 사이클로스포린과 계면활성제의 혼합물을 만들고, (3) 유기용매를 사용한 경우에는, 유기용매를 증발시켜 제거하여 수득된 사이클로스포린과 계면활성제의 균일한 혼합물을 연질 또는 경질캅셀에 충진시키고 급속히 냉각시킴으로써 고체 분산체 형태의 사이클로스포린-함유 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.The present invention also provides a method of preparing the cyclosporin-containing solid dispersion composition as described above. More specifically, according to the present invention, (1) cyclosporine and a solubilizing surfactant are mixed and heated first to be melted or dissolved in an organic solvent, and (2) a stabilized surfactant is separately heated and melted or added to an organic solvent. The solution obtained by dissolving was mixed to form a mixture of cyclosporin and a surfactant. (3) In the case of using an organic solvent, a homogeneous mixture of cyclosporin and a surfactant obtained by evaporating and removing the organic solvent was added to a soft or hard capsule. Provided is a process for preparing a cyclosporin-containing composition in the form of a solid dispersion by filling and rapidly cooling.
본 발명의 조성물에서 활성성분으로 사용되는 사이클로스포린은 상술한 바와 같이 유용한 면역억제작용 및 소염작용을 가지고 있는 사이클릭 펩타이드 화합물이다. 본 발명에서 사용할 수 있는 사이클로스포린에는 사이클로스포린 A, B, C 및 D가 있으나, 가장 바람직한 것은 그의 입상적 유용성 및 약물학적 특성이 가장 잘 입증되어 있는 사이클로스포린 A이다.Cyclosporin used as an active ingredient in the composition of the present invention is a cyclic peptide compound having useful immunosuppressive and anti-inflammatory action as described above. Cyclosporins that may be used in the present invention include cyclosporins A, B, C and D, but most preferred is cyclosporin A, whose granular utility and pharmacological properties are best demonstrated.
본 발명에서 두 번째 필수성분으로 사용되는 계면활성제는 사이클로스포린의 용해도를 증가시키기 위한 가용화 계면활성제로서, 일반적으로는 비이온성 계면 활성제가 사용된다.The surfactant used as the second essential ingredient in the present invention is a solubilizing surfactant for increasing the solubility of cyclosporin, and generally, a nonionic surfactant is used.
사이클로스포린에 대한 가용화 계면활성제로 사용되는 비이온성 계면활성제에는 다음과 같은 성분들이 포함될 수 있으며, 이들은 필요에 따라 어느 하나의 성분을 단독으로 사용하거나, 또는 2종 이상의 성분을 혼합하여 사용할 수 있다.The nonionic surfactant used as the solubilizing surfactant for cyclosporin may include the following components, and these may be used alone or as a mixture of two or more components as necessary.
1. 폴리에틸렌글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 예를들면 폴리에틸렌글리콜 디카프릴레이트, 폴리에틸렌글리콜 디라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 하이드록시스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 이소스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 라우레이트, 폴리 에틸렌글리콜 리시놀레이트, 폴리에틸렌글리톨 스테아레이트 등으로서 더욱 바람직한 것은 솔루톨 HS 15(SolutolRHS 15 : 수소화가=90-110, 비누화가=53-63, 산가=최대값 1, 수분함량=최대값 0.5%)로 시판되고 있는 폴리에틸렌글리콜 하이드록시스테아레이트 및 미글리올 840(MiglyolR840 : 지방산 함량=C 6 최대값 약 3%, C 8 약 65-80%, C 10 약 15-30%, C 12 최대 3%, 산가=최대값 0.1, 요오드가=약 320-340)으로 시판되고 있는 프로필렌글리콜 카프릴-카프르산 디에스테르이다.1. Polyethyleneglycol mono- and di-fatty acid esters such as polyethyleneglycol dicaprylate, polyethyleneglycol dilaurate, polyethyleneglycol hydroxystearate, polyethyleneglycol isostearate, polyethyleneglycol laurate, polyethyleneglycol ricinol More preferred as a latex, polyethyleneglycol stearate, and the like is Solutol HS 15 (Solutol R HS 15: hydrogenation value = 90-110, saponification value = 53-63, acid value = maximum value 1, moisture content = maximum value 0.5%) Commercially available polyethylene glycol hydroxystearate and Miglyol 840 (Miglyol R 840: fatty acid content = C 6 maximum value of about 3%, C 8 about 65-80%, C 10 about 15-30%, C 12 maximum 3%, acid value = maximum value 0.1, iodine value = about 320-340), and is a propylene glycol capryl-capric acid diester.
2. 천연 또는 수소화 식물성 오일의 반응생성물 또는 폴리옥시에틸렌글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일로서, 이러한 생성물중에서 더욱 바람직한 것은 크레모포(CremophorR)로 시판되고 있는 생성물이다. 이러한 크레모포 생성물의 종류로는 크레모포 RH 40(비누화가=약 50-60, 산가=최대값 1, 요오드가=최대값 1, 수분함량=최대값 2%, nD 60=약 1.453-1.457, HLB=약 14-16), 크레모포 RH60(비누화가=약 40-50, 산가=최대값 1, 요오드가=최대값 1, 수분함량=약 4.5-5.5%, nD 60=약 1.453-1.457, HLB=약 15-17) 및 크레모포 EL(분자량=약 1630(스팀 삼투압계에 의해), 비누화가=약 65-70, 산가=약 2, 요오드가=약 28-32, nD 60=약 1.471) 등이 있다. 이러한 범주로 사용하기에 또한 적합한 것으로는 니콜(NikkolR)이라는 상표로 시판되고 있는 다양한 생성물이 있으며, 더욱 바람직한 것은 수소화 피마자유와 에틸렌옥사이드의 반응생성물인 니콜 HCO-60(산가=약 0.3, 비누화가=약 47.4, 수산기가=약 42.5, pH(5%)=약 4.6, 색깔 APHA=약 40, 융점=약 36℃, 응결점=약 32.4℃, 수분함량=약 0.03%)이다.2. Reaction products of natural or hydrogenated vegetable oils or polyoxyethylene glycolated natural or hydrogenated vegetable oils, more preferred of these products are those sold commercially as Cremophor R. Such types of cremophore products include Cremophor RH 40 (soap value = about 50-60, acid value = maximum value 1, iodine value = maximum value 1, moisture content = maximum value 2%, n D 60 = about 1.453-1.457 , HLB = about 14-16), Cremophor RH60 (soap value = about 40-50, acid value = maximum value 1, iodine number = maximum value 1, moisture content = about 4.5-5.5%, n D 60 = about 1.453- 1.457, HLB = about 15-17) and Cremophor EL (molecular weight = about 1630 (by steam osmometer), saponification value = about 65-70, acid value = about 2, iodine number = about 28-32, n D 60 = About 1.471). Also suitable for use in this category are the various products sold under the trademark Nikkol R , more preferably Nicole HCO-60 (acid value = about 0.3, saponification reaction product of hydrogenated castor oil and ethylene oxide). A = about 47.4, hydroxyl value = about 42.5, pH (5%) = about 4.6, color APHA = about 40, melting point = about 36 ° C, condensation point = about 32.4 ° C, water content = about 0.03%).
3. 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 이들 성분은 트윈(TweenR)이라는 상표로 시판되고 있으며, 그의 종류에는 트윈 20(폴리옥시에틸렌(20) 소프비탄 모노라우레이트), 트윈 40(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트), 트윈 60(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트), 트윈 80(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트), 트윈 65(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 트리스테아레이트), 트윈 85(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 트리올레이트), 트윈 21(폴리옥시에틸렌(4) 소르비탄 모노라우레이트), 트윈 61(폴리옥시에틸렌(4) 소르비탄 스테아레이트), 트윈 81(폴리옥시에틸렌(5) 소르비탄 모노올레이트) 등이 있다.3. Polyoxyethylene-sorbitan-fatty acid esters, these components are commercially available under the trademark Tween R , and their types include Tween 20 (polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate), Tween 40 ( Polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate), twin 60 (polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate), twin 80 (polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate), twin 65 (polyoxy Ethylene (20) sorbitan tristearate), Tween 85 (polyoxyethylene (20) sorbitan trioleate), Tween 21 (polyoxyethylene (4) sorbitan monolaurate), Tween 61 (polyoxyethylene ( 4) sorbitan stearate) and tween 81 (polyoxyethylene (5) sorbitan monooleate).
4. 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 에스테르기 전달 반응 생성물, 상기 에스테르기 전달반응 생성물은 각종 천연 식물성 오일 및 특히 평균분자량이 200 내지 800인 폴리에틸렌글리콜과 상기 오일의 혼합물을 포함한다. 바람직한 것은 2몰부의 천연 식물성 오일과 1몰부의 폴리에틸렌 글리콜(예, 평균분자량이 200 내지 800임)의 에스테르기 전달반응에 의해 수득된 생성물이다. 각종 유형의 에스테르기 전달반응생성물이 공지되어 있으며, 특히 유용한 것은 라브라필 M 1944 CS, 즉 산가=약 2, 비누화가=약 145-175이고 요오드가=약 60-90인 폴리에틸렌글리콜과 씨앗유의 에스테르기 전달반응의 생성물과 라브라필 M 2123 CS, 즉 융점=약 35-40℃, 산가=＜2, 비누화가=약 185-200이고 요오드가=＜3인 폴리에틸렌글리콜과 C13내지 C18글리세라이드의 에스테르기 전달반응 생성물이다.4. Natural vegetable oils ester group transfer reaction products of triglycerides and polyalkylenepolyols, the ester group transfer reaction products comprise various natural vegetable oils and in particular mixtures of polyethylene glycols having an average molecular weight of 200 to 800 with said oils. Preferred are products obtained by ester group transfer of 2 mole parts of natural vegetable oil and 1 mole part of polyethylene glycol (eg, average molecular weights 200 to 800). Various types of ester transfer reaction products are known and particularly useful are those of Labrafil M 1944 CS, namely polyethylene glycol and seed oil having an acid value = about 2, saponification = about 145-175 and iodine = about 60-90. The product of the ester transfer reaction and Labrafil M 2123 CS, i.e., polyethylene glycol with a melting point of about 35-40 ° C., an acid value of <2, a saponification value of about 185-200 and an iodine value of <3, and a C 13 to C 18 glyceride Ester group transfer reaction product.
5. 모노-, 디- 및 모노, 디-글리세라이드, 특히 카프릴산 또는 카프릴산과 글리세롤의 에스테르화 반응생성물. 이 유형의 바람직한 생성물은 주로 또는 필수적으로 카프릴산/카프릴산 모노- 및 디-글리세라이드를 포함하거나 이들로 구성되는 것으로서 상표면 임비토르(ImwitorR)로 시판되고 있다. 이 유형중에서 본 발명의 조성물로 사용하기에 특히 적합한 생성물은 임비토르 742이며, 이것은 약 60ppw의 카프릴산 및 40ppw의 카프릴산과 글리세롤 혼합물의 에스테르화 반응생성물이다. 임비토르 742는 전형적으로 노란빛의 결정체 덩어리로서 약 26℃에서 액체이고 산가=최대 2, 요오드가=최대 1, 비누화가=약 235-275, 모노글리세라이드 %=약 40-50%, 유리 글리세롤=최대 2%, 융점=약 24-26℃, 비비누화율=최대 0.3%, 과산화가=최대 1이다.5. Esterification products of mono-, di- and mono, di-glycerides, in particular caprylic or caprylic acid with glycerol. Preferred products of this type are commercially available under the trade name Imbitor R as comprising or consisting essentially of caprylic / caprylic acid mono- and di-glycerides. A particularly suitable product for use in the compositions of the present invention of this type is Imbitor 742, which is an esterification reaction product of about 60 ppw of caprylic acid and 40 ppw of caprylic acid with a glycerol mixture. Imbitor 742 is typically a yellowish crystalline mass that is liquid at about 26 ° C. and has an acid value of up to 2, iodine value of up to 1, saponification value of about 235-275, monoglyceride% of about 40-50%, free glycerol = Maximum 2%, melting point = about 24-26 ° C., no soap ratio = 0.3% maximum, peroxide = 1 maximum.
6. 상표명 스판(SpanR)으로 공지되어 시판되고 있는 소르비탄 지방산 에스테르, 예를들면 소르비탄-모노라우릴, -모노팔미틸, -모노스테아릴, -트리스테아릴, -모노올레일, -트리올레일 에스테르.6. Commercially available sorbitan fatty acid esters known under the trade name Span R , such as sorbitan-monolauryl, -monopalmityl, -monostearyl, -tristearyl, -monooleyl,- Trioleyl esters.
7. 펜타에리트리톨-지방산 에스테르 뿐만 아니라 펜타에리트리톨 지방산 에스테르와 폴리알킬렌글리콜 에테르, 예를들면 펜타에리트리톨-디올레이트, -디스테아레이트, 모노라우레이트, -폴리글리콜 에테르와 -모노스테아레이트.7. Pentaerythritol fatty acid esters as well as pentaerythritol fatty acid esters and polyalkylene glycol ethers, such as pentaerythritol-dioleate, distearate, monolaurate, polyglycol ether and monostearate .
8. 상표명 미바텍스(Myvatex), 미바플렉스(Myvaplex) 및 미베롤(Myverol)로 공지되어 시판되고 있는 모노글리세라이드, 즉 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 모노팔미테이트 및 글리세롤 모노스테아레이트와 상표명 미바세트(Myvacet)로 공지되어 시판되고 있는 모노- 및 디-아세틸화 모노글리세라이드.8. Commercially available monoglycerides known under the trade names Myvatex, Myvaplex and Myverol, namely glycerol monooleate, glycerol monopalmitate and glycerol monostearate and the trade name mivaset ( Commercially available mono- and di-acetylated monoglycerides known as Myvacet).
한편, 본 발명의 조성물의 세 번째 필수성분으로 사용되는 성분은 사이클로스포린의 안정성을 증가시키기 위한 안정화 계면활성제로서, 이 성분은 상온에서 고체상태인 중합체 및 공중합체중에서 선택된다. 구체적으로, 안정화 계면활성제로는 다음과 같은 성분들 중의 어느 하나를 단독으로 사용하거나, 또는 2종 이상의 성분을 혼합하여 사용할 수도 있다.On the other hand, the component used as the third essential component of the composition of the present invention is a stabilizing surfactant for increasing the stability of the cyclosporin, this component is selected from polymers and copolymers in the solid state at room temperature. Specifically, as the stabilizing surfactant, any one of the following components may be used alone, or two or more components may be mixed and used.
1. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체. 이들 성분은 엠칼릭스(Emk-alyxR)와 플루로닉(PluronicR)이라는 상표로 시판되고 있으며, 본 발명의 조성물에서 더욱 바람직하게 사용되는 것은 플루로닉 F 68 이다.1. Polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer. These components are commercially available under the trademarks Emk-alyx R and Pluronic R , and Pluronic F 68 is more preferably used in the composition of the present invention.
2. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체. 이들 성분은 상표명 폴록사머(PoloxamerR)로 시판되고 있으며, 본 발명의 조성물에서 사용하기에 더욱 바람직한 것은 폴록사머 188이다.2. Polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer. These components are sold under the tradename Poloxamer R , and more preferred is poloxamer 188 for use in the compositions of the present invention.
3. 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르. 상표명 세티올(CetiolR) HE로 공지되어 시판되는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르뿐만 아니라 상표명 마이리(MyrjR)로 공지되어 시판되는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 즉 폴리옥시 에틸렌 스테아레이트 에스테르. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 특히 바람직한 생성물은 D25=약 1.1, 융점=약 40-44℃, HLB=약 16.9, 산가=약0-1, 및 비누화가=약 25-35인 생성물 마이리(Myrj)52이다.3. Polyoxyethylene fatty acid esters. Polyoxyethylene fatty acid esters known under the trade name Cetiol R HE as well as the polyoxyethylene fatty acid esters known under the trade name Myrj R , ie polyoxy ethylene stearate esters. Particularly preferred products for use in the compositions of the present invention are product Myri with D 25 = about 1.1, melting point = about 40-44 ° C., HLB = about 16.9, acid value = about 0-1, and saponification value = about 25-35 (Myrj) 52.
본 발명의 조성물에서 사용되는 계면활성제의 총량은 활성성분인 사이클로스포린에 대하여 중량기준으로 1:1-20, 바람직하게는 1:2-15, 특히 바람직하게는 1:5-12의 비로 사용한다.The total amount of surfactant used in the composition of the present invention is used in a ratio of 1: 1-20, preferably 1: 2-15, particularly preferably 1: 5-12, by weight, relative to the active ingredient cyclosporin.
한편, 계면활성제중의 가용화 계면활성제와 안정화 계면활성제의 구성비는 중량기준으로 일반적으로 0.1-1내지 10:1, 바람직하게는 0.5:1 내지 5:1, 특히는 1:1 내지 3:1의 비로 하는 것이 바람직하다.On the other hand, the composition ratio of the solubilizing surfactant and the stabilizing surfactant in the surfactant is generally 0.1-1 to 10: 1, preferably 0.5: 1 to 5: 1, particularly 1: 1 to 3: 1 by weight. It is preferable to set it as ratio.
상기와 같은 성분들을 사용한 본 발명의 제조방법에 따르면 우선 사이클로스포린과 사이클로스포린에 대한 가용화 계면활성제를 혼합한 후에 가온하거나 유기용매를 가하여 사이클로스포린을 용해시키고, 여기에 별도로 사이클로스포린의 안정성을 증가시키기 위한 안정화 계면활성제를 가온하거나 유기용매에 용해시켜 수득한 액을 가하여 혼합액을 만들고, 유기용매를 사용하였을 경우 이를 증발시켜 제거하여 사이클로스포린과 2종의 계면활성제와의 균일한 혼합물을 형성시킨다. 이 혼합물을 연질캅셀 또는 경질캅셀에 충진하여 급속히 냉각시키면 계면활성제내에 일정량의 사이클로스포린이 매우 미세하게 분산되어 있는 고체 분산체 조성물을 수득할 수 있다.According to the preparation method of the present invention using the above components, first, a cyclosporin and a solubilizing surfactant for cyclosporin are mixed, and then heated or added with an organic solvent to dissolve the cyclosporin, and a stabilized surfactant to increase the stability of the cyclosporin separately. The solution obtained by heating or dissolving in an organic solvent is added to form a mixed solution. If an organic solvent is used, the mixture is evaporated and removed to form a uniform mixture of cyclosporin and two surfactants. Filling the mixture into soft capsules or hard capsules and rapidly cooling it is possible to obtain a solid dispersion composition in which a certain amount of cyclosporin is very finely dispersed in a surfactant.
계면활성제를 가온하여 용융시켜 공정을 수행하는 경우에, 이들은 각각의 계면활성제의 물성에 따라 다소 차이는 있으나, 일반적으로는 40 내지 90℃로 가온하는 것이 바람직하며, 특히는 50내지 70℃로 가온하여 용융시킨다.In the case of performing the process by heating and melting the surfactant, they are slightly different depending on the properties of the respective surfactant, but in general, it is preferable to warm them to 40 to 90 ℃, in particular to 50 to 70 ℃ To melt.
한편, 계면활성제나 사이클로스포린을 용매에 용해시켜 공정을 수행하는 경우에 본 발명의 제조방법에서 사용할 수 있는 유기용매는 사이클로스포린과 계면활성제들을 용해시킬 수 있으면서 공정이 끝난 후에 용이하게 제거할 수 있는 유기 용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으나, 바람직하게는 에탄올, 프로판올 등과 같은 알콜 용매, 디클로로메탄, 아세톤, 클로로포름 등이 사용된다. 이들 유기용매중에서 특히 바람직하게 사용되는 유기용매는 에탄올이다.On the other hand, in the case of performing the process by dissolving a surfactant or cyclosporin in the solvent, the organic solvent that can be used in the production method of the present invention can dissolve the cyclosporin and the surfactant and can be easily removed after the end of the process Any of these may be used, but alcohol solvents such as ethanol and propanol, dichloromethane, acetone, chloroform and the like are preferably used. Among these organic solvents, the organic solvent used particularly preferably is ethanol.
상기한 바와 같이 제조된 본 발명에 따른 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물은 그대로 사용할 수 있으며, 필요에 따라 통상의 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함할 수 도 있다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 약제학적 첨가제의 예로는 항상화제, 향미제, 안정화제 등이 있다.The cyclosporin-containing solid dispersion composition according to the present invention prepared as described above may be used as it is, and may include conventional pharmaceutically acceptable additives as necessary. Examples of pharmaceutical additives that can be used for this purpose include homeostatic agents, flavoring agents, stabilizers and the like.
상기한 바와 같은 조성으로 이루어진 본 발명의 사이클로스포린 함유 조성물은 가온 또는 용해과정과 혼합과정, 그리고 유기용매 제거과정 만을 거치므로 제조과정에서 특수한 기술이 필요치 않으며, 최종 제품이 유기용매를 함유하지 않아 특수한 포장을 할 필요가 없고 안정성이 증가되는 잇점을 가진다. 또한 사이클로스포린의 함량이 안정하게 유지되고 결정이 석출하는 것을 방지할 수 있으며, 선행 기술의 제제에 비해 생체내 이용율이 증가하여 단위 투여량을 줄일 수 있다. 이러한 점은 사이클로스포린이 심각한 독성을 나타낼 수도 있다는 점을 고려해 볼 때 명백한 잇점이 될 수 있다.The cyclosporine-containing composition of the present invention having the composition as described above does not require any special technology in the manufacturing process because it undergoes only a heating or dissolving process, a mixing process, and an organic solvent removal process, and the final product does not contain an organic solvent, thus special packaging There is no need to do this and it has the advantage of increased stability. In addition, the content of the cyclosporine can be kept stable and the precipitation of crystals can be prevented, and the bioavailability is increased compared to the preparations of the prior art, thereby reducing the unit dose. This may be an obvious benefit given that cyclosporin may be severely toxic.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.The present invention is explained in more detail by the following examples, but the present invention is not limited in any way by these examples.
[실시예1]Example 1
1) 솔루톨 HS 15 500mg에 사이클로스포린 100mg을 가하여 약 50℃로 가온하여 용해시켰다. 여기에 폴록사머 188 500mg을 별도로 약 70℃로 가온하여 용융시킨 액을 교반하면서 가하여 균일한 혼합물을 얻었다. 수득된 조성물을 60℃에서 가온하면서 연질캅셀에 충진하고 10℃ 이하까지 급속히 냉각시켜 최종생성물을 얻었다. 이 최종생성물은 사이클로스포린 100mg을 함유하며 이것을 사이클로스포린의 1회투여량으로 한다.1) 100 mg of cyclosporine was added to 500 mg of Solutol HS 15 and warmed to about 50 ° C for dissolution. Here, 500 mg of poloxamer 188 was separately heated to about 70 ° C. and the molten liquid was added with stirring to obtain a uniform mixture. The obtained composition was filled into a soft capsule with warming at 60 ° C. and rapidly cooled to 10 ° C. or lower to obtain a final product. This final product contains 100 mg of cyclosporin, which is a single dose of cyclosporin.
2) 에탄올 2.0ml에 사이클로스포린 100mg과 솔루톨 HS 15 500mg을 넣고 교반하여 용해시켰다. 별도로 디클로메탄 2.0ml에 플록사머 188 500mg을 가하고 교반하며 용해시켰다. 두 용액을 합하여 교반한 후에 약 50℃의 감압조건하에서 용매를 증발시켰다. 수득된 조성물을 50℃에서 가온하면서 연질캅셀에 충진하고 10℃이하 까지 급속히 냉각시켜서 최종생성물을 얻었다. 이 최종생성물은 사이클로스포린 100mg을 함유하며 이것을 사이클로스포린의 1회 투여량으로 한다.2) Cyclosporin 100mg and Solutol HS 15 500mg in 2.0ml of ethanol was dissolved by stirring. Separately, 500 mg of floxamer 188 was added to 2.0 ml of dichloromethane, and dissolved with stirring. After the two solutions were combined and stirred, the solvent was evaporated under reduced pressure of about 50 ° C. The obtained composition was filled into a soft capsule while warming at 50 ° C. and rapidly cooled to 10 ° C. or lower to obtain a final product. This final product contains 100 mg of cyclosporin, which is a single dose of cyclosporin.
[실시예 2]Example 2
상기 성분들을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 사이클로스포린 100mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하고, 이것을 사이클로스포린의 1회 투여량으로 한다.Using the above ingredients, a soft capsule containing 100 mg of cyclosporin was prepared according to the same method as Example 1, and this was used as a single dose of cyclosporin.
[실시예 3]Example 3
상기 성분들을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 사이클로스포린 100mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하고, 이것을 사이클로스포린에 대한 1회 투여량으로 한다.Using the above ingredients, a soft capsule containing 100 mg of cyclosporine was prepared according to the same method as in Example 1, which was used as a single dose for cyclosporin.
[실시예 4]Example 4
상기 성분들을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 사이클로스포린 25mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하고, 이것을 사이클로스포린에 대한 1회 투여량으로 한다.Using the above ingredients, a soft capsule containing 25 mg of cyclosporin was prepared according to the same method as in Example 1, which was used as a single dose for cyclosporin.
[실시예 5]Example 5
상기 성분들을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 사이클로스포린 25mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하고, 이것을 사이클로스포린의 1회 투여량으로 한다.Using the above ingredients, a soft capsule containing 25 mg of cyclosporine was prepared according to the same method as in Example 1, which was used as a single dose of cyclosporin.
[실시예 6]Example 6
상기 성분들을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 사이클로스포린 100mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하고, 이것을 사이클로스포린의 1회 투여량으로 한다.Using the above ingredients, a soft capsule containing 100 mg of cyclosporin was prepared according to the same method as Example 1, and this was used as a single dose of cyclosporin.
[실시예 7]Example 7
상기 성분들을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 사이클로스포린 100mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하고, 이것을 사이클로스포린의 1회 투여량으로 한다.Using the above ingredients, a soft capsule containing 100 mg of cyclosporin was prepared according to the same method as Example 1, and this was used as a single dose of cyclosporin.
[실험예 1]Experimental Example 1
[본 발명에 따른 조성물과 시판 조성물의 개에서의 생물학적 이용율 비교시험][Comparison Test of Bioavailability in Dogs of Compositions According to the Invention and Commercial Compositions]
본 발명에 따른 조성물의 생물학적이용성을 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.In order to confirm the bioavailability of the composition according to the present invention was carried out the following experiment.
a) 시험조성물a) test composition
조성물 I(본 발명에 따른 조성물) :Composition I (composition according to the invention):
조성물 II : 시판제제 산디문(SANDIMMUN ) 100mg 연질캅셀제Composition II: commercially available Sandymun (SANDIMMUN) 100mg soft capsule
(제조번호 402MFD1293)(Manufacture number 402MFD1293)
b) 시험방법b) test method
시험동물로는 6마리의 개(수컷, 체중 11.0-15.0kg)을 사용하였으며, 시험조성물의 투약 18시간 전부터는 물 위외의 어떠한 음식도 섭취하지 않도록 하였다. 개 1마리당 조성물 1은 사이클로스포린으로서 60mg에 해당하는 제제(1 캅셀)을 경구투여하였으며, 조성물 II는 사이클로스포린으로서 100mg에 해당하는 제제(1 캅셀)를 경구투여한 후에 물 50ml 씩을 공급하였다. 시험조성물 투여 4시간 후부터 음식물을 공급하였다. 3마리를 한군으로하여 라틴 방격법에 의한 교차시험법으로 시험을 수행하였다.Six dogs (male, weight 11.0-15.0kg) were used as test animals, and no food other than water above 18 hours before the test composition was administered. Composition 1 per dog was orally dosed with 60 mg of the formulation (1 capsule) as cyclosporine, and composition II was orally dosed with 100 mg of the formulation (1 capsule) as cyclosporine and then 50 ml of water was supplied. Food was supplied from 4 hours after administration of the test composition. Three dogs were tested as a crossover test by Latin blast method.
조성물 투여 전과 투여후 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 24.0 시간에 복대정맥으로부터 혈액 2ml씩을 체혈하였다. 채혈된 혈액시료는 -18℃에 보관하였으며, 분석시에는 문헌(Pharmaceutical Research, Vol 8, No. 4, 1991, p518)에 기재된 방법에 따라 유기용매로 전처리한 후에 HPLC[용매 : CHCN/pH 2.5 인산 완충액/메탄올=50/45/5, 칼럼 : 리크로소브(Lichrosorb) RP-8(5㎛), 파장 : 215nm, 온도 : 70℃, 유속 : 2.0ml/분]로 분석하였다.2 ml of blood were soaked from the abdominal vein before and after administration of the composition at 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0 and 24.0 hours. The collected blood samples were stored at -18 ° C and analyzed for HPLC [solvent: CHCN / pH 2.5 after pretreatment with organic solvent according to the method described in Pharmaceutical Research, Vol 8, No. 4, 1991, p518]. Phosphate buffer / methanol = 50/45/5, column: Lichrosorb RP-8 (5 μm), wavelength: 215 nm, temperature: 70 ° C., flow rate: 2.0 ml / min].
c) 결과c) results
6마리의 개에 대하여 상기의 방법으로 두가지 조성물을 투여한 결과 각각의 AUC(ng·hr/ml) 및 혈중농도는 다음 표 1 및 2에 기재되고 제1도에 도시된 바와 같다.AUC (ng · hr / ml) and blood concentrations of the two compositions were administered in the above manner for six dogs, as shown in Tables 1 and 2 below and shown in FIG.
표 1. 본 발명의 조성물과 시판조성물의 경구투여후의 AUC(ng·hr/ml)Table 1. AUC (ng · hr / ml) after oral administration of composition and commercial composition of the present invention
표 2. 본 발명 조성물과 시판조성물의 경구투여후의 혈중농도(ng/ml)Table 2. Blood concentration (ng / ml) after oral administration of the present composition and commercial composition
상기 표 1 및 2와 제1도에 제시된 결과로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 조성물은 사이클로스포린의 함량이 60mg 이며 시판조성물의 함량은 100mg임에도 불구하고 혈중농도 곡선하면적(AUC)으로 비교할 때 시판조성물에 대한 본 발명의 조성물의 생물학적 유용성은 103.5%로서 생물학적으로 동등한 것으로 나타났다. 즉 본 발명의 조성물은 60mg의 투여의 시판제제의 100mg을 투여한 것과 같은 효과를 나타냈다.As can be seen from the results shown in Tables 1 and 2 and FIG. 1, the composition of the present invention is commercially available when compared to the area under the curve (AUC) despite the fact that the content of cyclosporin is 60 mg and the content of the commercial composition is 100 mg. The bioavailability of the compositions of the present invention to the compositions has been shown to be biologically equivalent as 103.5%. That is, the composition of this invention showed the same effect as administering 100 mg of the commercial preparation of 60 mg administration.
[실험예 2]Experimental Example 2
[안정성 시험][Stability Test]
상기 실험예 1에서 사용된 조성물 I의 연질캅셀을 온도 40℃, 상대습도 75%의 조건하에서 저장하면서 2, 4, 6개월후에 각각 절개하여 내용물을 슬라이드 글래스(slide glass)에 도말하고 내용물의 결정상태를 마이크로-하이 비죤(Micro Hivision, 동서광학)을 사용하여 측정하였다(300 배율). 그 결과는 제 2a 내지 2d도에 나타내었다.The soft capsules of the composition I used in Experimental Example 1 were cut in 2, 4, and 6 months after storage at 40 ° C. and 75% relative humidity, respectively, to plate the contents on slide glass and determine the contents. The condition was measured using Micro Hivision (East-West Optics) (300 magnification). The results are shown in Figures 2a to 2d.
제2b도(2개월 경과후), 제2c도(4개월 경과후) 및 제2d도(6개월 경과후)의 사진으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 저장기간이 경과하여도 제2a도에서 보는 바와 같은 사이클로스포린의 결정이 석출되지 않고 안정하게 유지된다.As can be seen from the photographs of Figs. 2b (after 2 months), 2c (after 4 months) and 2d (after 6 months), the compositions of the present invention As shown in Fig. 2a, the crystal of cyclosporin does not precipitate and remains stable.
Claims (12)
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| KR1019950018353A KR0173349B1 (en) | 1995-06-29 | 1995-06-29 | Cyclosporin-containing solid dispersion composition |
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| KR970000240A KR970000240A (en) | 1997-01-21 |
| KR0173349B1 true KR0173349B1 (en) | 1999-02-01 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2011071194A1 (en) * | 2009-12-08 | 2011-06-16 | 주식회사 일화 | SOLID DISPERSIONS CONTAINING 20-O-β-D-GLUCOPYRANOSYL-20(S)-PROTOPANAXADIOL |
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1995
- 1995-06-29 KR KR1019950018353A patent/KR0173349B1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011071194A1 (en) * | 2009-12-08 | 2011-06-16 | 주식회사 일화 | SOLID DISPERSIONS CONTAINING 20-O-β-D-GLUCOPYRANOSYL-20(S)-PROTOPANAXADIOL |
| US20120322752A1 (en) * | 2009-12-08 | 2012-12-20 | Sung Kyun Lee | SOLID DISPERSIONS CONTAINING 20-O-beta-D-GLUCOPYRANOSYL-20(S)-PROTOPANAXADIOL |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| KR970000240A (en) | 1997-01-21 |
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