RU2157365C2 - Nα-2-(4-НИТРОФЕНИЛСУЛЬФОНИЛ)ЭТОКСИКАРБОНИЛАМИНОКИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) - Google Patents
Nα-2-(4-НИТРОФЕНИЛСУЛЬФОНИЛ)ЭТОКСИКАРБОНИЛАМИНОКИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2157365C2 RU2157365C2 RU97117893/04A RU97117893A RU2157365C2 RU 2157365 C2 RU2157365 C2 RU 2157365C2 RU 97117893/04 A RU97117893/04 A RU 97117893/04A RU 97117893 A RU97117893 A RU 97117893A RU 2157365 C2 RU2157365 C2 RU 2157365C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nitrophenylsulfonyl
- ethyl
- guanidinopropyl
- general formula
- ethoxycarbonylamino
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Описываются новые защищенные аминокислотные производные общей формулы I, где R1 - атом водорода, R2 - гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, имидазолил-2-метил, бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил, 4-бензилоксибензил, бензилоксикарбонилметил, 2-(бензилоксикарбонил)-этил, S-бензилтиометил, S-(дифенилметил)тиометил, 4-(бензилоксикарбамидо)бутил, 3-гуанидинопропил, 3-(NG-толуолсульфонил)гуанидинопропил, 3-(NG-нитро)гуанидинопропил,3-/NG-(4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонил)/-гуанидинопропил, N-(4,4-диметоксибензгидрил)карбоксамидометил, 2-/N-(4,4-диметоксибензгидрил)карбоксамидо/этил, S-трет-бутилдитиометил, 4-/2-(4-нитрофенилсульфонил)этоксикарбамидо/-бутил, пропил, бутил, этил, 3-(бензилоксикарбамидо)пропил или 3-(трет-бутоксикарбамидо)пропил. Они используются для синтеза пептидов. Описывается также способ их получения. 5 с. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к области новых защищенных аминокислотных производных, используемых для синтеза пептидов, а именно, Nα- 2-(4- нитрофенилсульфонил)этоксикарбониламинокислотам, имеющим общую формулу I
где R1 представляет собой водород, и R2 может представлять гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, имидазолил-2-метил, бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил, 4-бензилоксибензил, бензилоксикарбонилметил, 2-(бензилоксикарбонил) этил, S-бензилтиометил, S-(дифенилметил)тиометил, 4-(бензилоксикарбамидо) бутил, 3-гуанидинопропил, 3-(NG-толуолсульфонил)- гуанидинопропил, 3-(NG-нитpo)гуaнидинoпpoпил, 3-[NG-(4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонил)] гуанидинопропил, N-(4,4'-диметоксибензгидрил)карбоксамидометил, 2-[N-(4,4'-диметоксибензгидрил)карбоксамидо] этил, S-трет-бутилдитиометил, 4-[2-(4- нитрофенилсульфонил)этоксикарбамидо]бутил, пропил, бутил, этил, 3-(бензилоксикарбамидо)пропил или 3-(трет- бутоксикарбамидо) пропил, и к способам их получения.
где R1 представляет собой водород, и R2 может представлять гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, имидазолил-2-метил, бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил, 4-бензилоксибензил, бензилоксикарбонилметил, 2-(бензилоксикарбонил) этил, S-бензилтиометил, S-(дифенилметил)тиометил, 4-(бензилоксикарбамидо) бутил, 3-гуанидинопропил, 3-(NG-толуолсульфонил)- гуанидинопропил, 3-(NG-нитpo)гуaнидинoпpoпил, 3-[NG-(4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонил)] гуанидинопропил, N-(4,4'-диметоксибензгидрил)карбоксамидометил, 2-[N-(4,4'-диметоксибензгидрил)карбоксамидо] этил, S-трет-бутилдитиометил, 4-[2-(4- нитрофенилсульфонил)этоксикарбамидо]бутил, пропил, бутил, этил, 3-(бензилоксикарбамидо)пропил или 3-(трет- бутоксикарбамидо) пропил, и к способам их получения.
Nα- 2-(4-Нитрофенилсульфонил)этоксикарбониламинокислоты (Nsc-аминокислоты) I представляют класс защищенных аминокислотных производных, используемых в химическом синтезе пептидов. В этих производных Nα- 2-(4-нитрофенилсульфонил)- этоксикарбонильная (Nsc) группа служит в качестве временной Nα- защиты, которую можно селективно удалять после каждой стадии удлинения пептидной цепи. Nsc-группа является достаточно стойкой к кислотным реагентам и расщепляется в соответствии с механизмом β- элиминирования под действием органических оснований в апротонных растворителях. Мягкие условия расщепления позволяют использовать временную Nα- Nsc-защиту при синтезе пептидов вместе с защитой чувствительной к кислотам боковой цепи широко используемых трет-бутильного или бензильного типа, обеспечивая таким образом так называемую "ортогональность" направления синтеза.
Недавно в международной публикации N WО 96/25394 были описаны Nα- Nsc-аминокислоты, способы их получения и их использование в твердофазном синтезе пептидов. Однако был описан лишь минимальный ряд Nα- Nsc-производных протеогенных аминокислот, предназначенный для твердофазного пептидного синтеза с полной защитой боковой цепи кислотно-неустойчивового трет-бутильного или совместимого типа.
В связи с этим желательно разработать новые Nα- Nsc-аминокислоты для расширения арсенала производных для использования в твердофазном синтезе. С другой стороны, нужно обеспечить Nα- Nsc- аминокислотные производные другим типом боковой защиты (например, бензилсовместимым) или без боковой защиты, что может дать новые возможности для жидкофазного синтеза пептидов.
Объектом изобретения являются новые производные Nα- Nsc-аминокислот, более конкретно, Nα- 2- (нитрофенилсульфонил)-этоксикарбониламинокислот общей формулы I:
где R1 представляет атом водорода, и R2 может представлять гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, имидазолил-2- метил, бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил, 4-бензилоксибензил, бензилоксикарбонилметил, 2-(бензилоксикарбонил) этил, S-бензилтиометил, S-(дифенилметил)тиометил, 4-(бензилоксикарбамидо) бутил, 3-гуанидинопропил, 3-(NG-толуолсульфонил)гуанидинопропил, 3-(NG-нитро)гуанидинопропил, 3-[NG-(4- метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонил)] гуанидинопропил, N- (4,4'-диметоксибензгидрил)карбоксамидометил, 2-[N-(4,4'- димeтoкcибeнзгидpил)кapбoкcaмидo] этил, S-трет-бутилдитиометил, 4-[2-(4-нитpoфeнилcульфoнил)этoкcикapбaмидo]-бутил, пропил, бутил, этил, 3-(бензилоксикарбамидо)пропил или 3- (трет-бутоксикарбамидо) пропил, которые можно использовать как Nα-защищенные аминокислотные производные в синтезе пептидов.
где R1 представляет атом водорода, и R2 может представлять гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, имидазолил-2- метил, бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил, 4-бензилоксибензил, бензилоксикарбонилметил, 2-(бензилоксикарбонил) этил, S-бензилтиометил, S-(дифенилметил)тиометил, 4-(бензилоксикарбамидо) бутил, 3-гуанидинопропил, 3-(NG-толуолсульфонил)гуанидинопропил, 3-(NG-нитро)гуанидинопропил, 3-[NG-(4- метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонил)] гуанидинопропил, N- (4,4'-диметоксибензгидрил)карбоксамидометил, 2-[N-(4,4'- димeтoкcибeнзгидpил)кapбoкcaмидo] этил, S-трет-бутилдитиометил, 4-[2-(4-нитpoфeнилcульфoнил)этoкcикapбaмидo]-бутил, пропил, бутил, этил, 3-(бензилоксикарбамидо)пропил или 3- (трет-бутоксикарбамидо) пропил, которые можно использовать как Nα-защищенные аминокислотные производные в синтезе пептидов.
Другим объектом изобретения являются способы получения указанных Nα-Nsc-аминокислот. Эти и другие объекты изобретения будут понятны из следующего описания.
Nα- Nsc-аминокислоты по изобретению (I) могут быть получены путем обработки аминокислот общей формулы II, где R1 и R2 имеют значения, указанные для формулы I, с 2-(4- нитрофенилсульфонил)этилхлорформиатом III в смешанном водно/органическом растворителе в присутствии основания при температуре от 0 до 40oC, предпочтительно от 0 до 20oC (Схема 1)
Хлорформиат III вводят в реакцию в качестве от 0,5 до 1,5 мольных эквивалентов, предпочтительно от 0,7 до 0,9 по отношению к аминокислоте. В качестве органического компонента растворителя можно использовать любой апротонный органический растворитель, способный растворять ацилирующий реагент и смешивающийся с водой, например ацетонитрил, ДМФ, тетрагидрофуран или диоксан. Основанием может быть органическое или неорганическое основание, например карбонат натрия или калия, оксид магния или кальция, триэтиламин, N-метилморфолин.
Хлорформиат III вводят в реакцию в качестве от 0,5 до 1,5 мольных эквивалентов, предпочтительно от 0,7 до 0,9 по отношению к аминокислоте. В качестве органического компонента растворителя можно использовать любой апротонный органический растворитель, способный растворять ацилирующий реагент и смешивающийся с водой, например ацетонитрил, ДМФ, тетрагидрофуран или диоксан. Основанием может быть органическое или неорганическое основание, например карбонат натрия или калия, оксид магния или кальция, триэтиламин, N-метилморфолин.
В соответствии с другим способом по настоящему изобретению аминокислоты общей формулы II сначала преобразуют в N,O-триметилсилил производные, при помощи способов, известных из уровня техники, а затем обрабатывают эквивалентным количеством хлорформиата III в безводном органическом растворителе, например, дихлорметане, в присутствии основания, например третичного амина. После водного гидролиза промежуточных ацилированных триметилсилильных производных получают желаемые Nα-Nsc-аминокислоты I в свободном виде.
Производные формулы I, где R1 является водородом, a R2 представляет N-(4,4'- диметоксибензгидрил)карбоксамидометил или 2-[N-(4,4'- диметоксибензгидрил)карбоксамидо]-этил, можно получить путем взаимодействия известных производных I, где R1 является водородом, a R2 представляет карбоксамидометил или 2-(карбоксамидо) этил, с 4,4'-диметоксибензгидролом в органическом растворителе в присутствии сильной кислоты. В качестве растворителя можно использовать уксусную кислоту, а в качестве сильной кислоты - серную или метансульфоновую кислоту.
Производное формулы I, где R1 является водородом, а R2 представляет 3-гуанилинопропил Nα-Nsc-Arg-OH), можно получить путем взаимодействия аргинина с 2- (4-нитрофенилтио)-этилхлорформатом в воде в присутствии бикарбоната натрия, образующийся Nα-2-(4-нитрофенилтио)этоксикарбониларгинин затем окисляют пероксидом водорода в органическом растворителе, например в этаноле или уксусной кислоте, и получают желаемый Nα-Nsc-аргинин.
Производное формулы I, где R1 является водородом, а R2 представляет имидазолил-2-метил Nα-Nsc-His-OH), можно получить из производного, Nα-Nsc-Nim-защищенного гистидина путем селективного удаления защиты имидазольного кольца, например, путем селективного кислотного детритилирования известного Nα-Nsc-Nim-трианилметилгистидина.
Из молекулярной формулы видно, что соединения I имеют асимметричный α-углеродный атом. Поскольку α-углеродный атом не участвует в реакциях, используемых для получения соединений I, конфигурация такого хирального центра, который существует в исходных аминокислотах II, сохраняется в полученных Nα-Nsc-производных I. Поэтому очевидно, что способы по настоящему изобретению можно использовать для получения Nα-Nsc-аминокислот I в любой хиральной форме (L или D), а также рацемических соединений, в зависимости от конфигурации соединения II.
Значения заместителей R1 и R2 производных формулы в соответствии с изобретением соответствуют структурам боковых цепей известных α-аминокислот, содержащих или не содержащих защитные группы, известные из уровня техники (таблица 1).
Вместе с Nα-Nsc-аминокислотами, описанными в Международной публикации N WО 96/25394, можно использовать соединения формулы I, представленные в таблице 1, для осуществления широкого разнообразия тактических подходов к синтезу пептидов, включающих не только твердофазный синтез, но также синтезы в растворе. С использованием Nsc-защиты теперь возможно разработать схемы синтеза пептидной группы в растворе на основе трет-бутилового типа или бензилового типа или смешанного типа защиты боковой цепи, а также применять тактику минимальной защиты боковой цепи.
Настоящее изобретение поэтому считается дополнением и продолжением упомянутой выше Международной Публикации N WO 96/25394.
Далее изобретение описывается с помощью примеров, которые приведены в качестве иллюстрации и не являются ограничивающими изобретение. Все аминокислоты в следующем далее описании имеют L-конфигурацию, если не указано иное.
Пример 1
Nα-Nsc-O-Бензил-тирозин (1-7)
8,15 г O-Бензил-тирозина и 7,7 г карбоната калия растворяли в 150 мл смеси вода-диоксан (3:1, об/об) и охлаждали на ледяной бане, затем при перемешивании в течение 15 мин добавляли по каплям раствор 7,5 г 2-(4-нитрофенилсульфонил)этилхлорформиата III в 70 мл диоксана. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали еще 20 мин, затем выпаривали до приблизительно 100 мл при пониженном давлении и помещали в делительную воронку. Добавляли 100 мл воды и полученный раствор экстрагировали 2х50 мл этилацетата. Водный слой отделяли, ацилировали до pH 2 с помощью 40%-ной серной кислоты с охлаждением на ледяной бане, затем экстрагировали этилацетатом (3х80 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Перекристаллизация остатка из этилацетата-гексана дала целевой продукт 1-7 в виде белого кристаллического порошка (70%). Характеристики см. в таблице 2 (пример 7).
Nα-Nsc-O-Бензил-тирозин (1-7)
8,15 г O-Бензил-тирозина и 7,7 г карбоната калия растворяли в 150 мл смеси вода-диоксан (3:1, об/об) и охлаждали на ледяной бане, затем при перемешивании в течение 15 мин добавляли по каплям раствор 7,5 г 2-(4-нитрофенилсульфонил)этилхлорформиата III в 70 мл диоксана. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали еще 20 мин, затем выпаривали до приблизительно 100 мл при пониженном давлении и помещали в делительную воронку. Добавляли 100 мл воды и полученный раствор экстрагировали 2х50 мл этилацетата. Водный слой отделяли, ацилировали до pH 2 с помощью 40%-ной серной кислоты с охлаждением на ледяной бане, затем экстрагировали этилацетатом (3х80 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Перекристаллизация остатка из этилацетата-гексана дала целевой продукт 1-7 в виде белого кристаллического порошка (70%). Характеристики см. в таблице 2 (пример 7).
Пример 2
Nα-Nsc-Треонин (1-2).
Nα-Nsc-Треонин (1-2).
3,58 г Треонина и 100 мл безводного дихлорметана помещали в 250 мл круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и капельной воронкой. К суспензии добавляли 9,7 мл хлортриметилсилана при энергичном перемешивании и смесь нагревали до кипения в течение 1 часа. Полученный раствор охлаждали на ледяной бане, затем добавляли при перемешивании 9,0 мл триэтиламина и 9,0 г хлорформиата III. Смесь перемешивали в течение 20 мин на ледяной бане, затем еще в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между 200 мл этилацетата и 250 мл 2,5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Водный слой отделяли, промывали 50 мл эфира, ацилировали до pH 1 н. хлороводородной кислотой, затем экстрагировали этилацетатом (3х70 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Растирание в порошок остатка с петролейным эфиром давало целевой продукт 1-2 в виде белого порошка (75%). Характеристики см. в таблице 2 (пример 7).
Пример 3
Nα-Nsc-Nδ- Бензилоксикарбонил-орнитин (1-24)
8,0 г Nδ-бензилоксикарбонил-орнитина и 120 мл безводного дихлорметана помещали в 250 мл круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и капельной воронкой. К смеси добавляли при энергичном перемешивании 12,7 мл триэтиламина и затем 7 мл хлортриметилсилана и смесь нагревали до кипения в течение 1,5 часа. Реакционную смесь затем охлаждали на ледяной бане, сразу добавляли 9,0 г хлороформиата III и перемешивание продолжали в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток разделяли между 250 мл этилацетата и 250 мл 2,5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Водный слой отделяли, промывали 50 мл эфира, ацилировали до pH 2 1н. хлороводородной кислотой затем экстрагировали этилацетатом (2х100 мл). Объединенные экстракты сушили с безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Перекристаллизация остатка из этилацетата-гексана дала целевой продукт 1-24 в виде белого порошка (84%). Характеристики см. в таблице 2 (пример 7).
Nα-Nsc-Nδ- Бензилоксикарбонил-орнитин (1-24)
8,0 г Nδ-бензилоксикарбонил-орнитина и 120 мл безводного дихлорметана помещали в 250 мл круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и капельной воронкой. К смеси добавляли при энергичном перемешивании 12,7 мл триэтиламина и затем 7 мл хлортриметилсилана и смесь нагревали до кипения в течение 1,5 часа. Реакционную смесь затем охлаждали на ледяной бане, сразу добавляли 9,0 г хлороформиата III и перемешивание продолжали в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток разделяли между 250 мл этилацетата и 250 мл 2,5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Водный слой отделяли, промывали 50 мл эфира, ацилировали до pH 2 1н. хлороводородной кислотой затем экстрагировали этилацетатом (2х100 мл). Объединенные экстракты сушили с безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Перекристаллизация остатка из этилацетата-гексана дала целевой продукт 1-24 в виде белого порошка (84%). Характеристики см. в таблице 2 (пример 7).
Пример 4
Nα- Nsc-N(4,4'-Диметоксибензгидрил)-аспарагин (1-17)
3,89 г Nα-Nsc-аспарагина и 2,6 4,4'-диметоксибензгидрола растворяли в 25 мл ледяной уксусной кислоты. К раствору добавляли 0,4 мл метансульфоновой кислоты и смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь затем выливали в 100 мл ледяной холодной воды при перемешивании, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем эфиром. Неочищенный продукт растворяли в 10 мл теплого ДМФ, фильтровали и снова осаждали эфиром. Осадок собирали фильтрацией, промывали эфиром и высушивали в вакууме. Получали целевой продукт 1-17 в виде кристаллического порошка (80%). Характеристики см. в таблице 2 (пример 7).
Nα- Nsc-N(4,4'-Диметоксибензгидрил)-аспарагин (1-17)
3,89 г Nα-Nsc-аспарагина и 2,6 4,4'-диметоксибензгидрола растворяли в 25 мл ледяной уксусной кислоты. К раствору добавляли 0,4 мл метансульфоновой кислоты и смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь затем выливали в 100 мл ледяной холодной воды при перемешивании, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем эфиром. Неочищенный продукт растворяли в 10 мл теплого ДМФ, фильтровали и снова осаждали эфиром. Осадок собирали фильтрацией, промывали эфиром и высушивали в вакууме. Получали целевой продукт 1-17 в виде кристаллического порошка (80%). Характеристики см. в таблице 2 (пример 7).
Пример 5
Nα-Nsc-Аргинин (1-13)
К раствору 1,7 г бикарбоната натрия и 4,22 г гидрохлорида аргинина в 25 мл воды, который перемешивали при комнатной температуре, добавляли 5,74 г 2-(4-нитрофенилтио) этилхлорформиата пятью равными порциями в течение 30 минут, затем перемешивание продолжали еще 2 часа. Смесь затем омыляли до pH 8,5 концентрированным раствором аммиака и оставляли на 3 часа при 4oC. Образовавшийся осадок собирали, промывали ледяной холодной водой, сушили на фильтре с отсосом и растворяли в 30 мл уксусной кислоты. К раствору добавляли 4 мл 34%-ной пероксида водорода и смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 30 часов. Затем смесь выпаривали до сухости и осадок растирали в порошок с этилацетатом, собирали фильтрованием, промывали эфиром и высушивали на воздухе. Получали целевой продукт 1-13 (88%). Характеристики см. в таблице 2 (пример 7).
Nα-Nsc-Аргинин (1-13)
К раствору 1,7 г бикарбоната натрия и 4,22 г гидрохлорида аргинина в 25 мл воды, который перемешивали при комнатной температуре, добавляли 5,74 г 2-(4-нитрофенилтио) этилхлорформиата пятью равными порциями в течение 30 минут, затем перемешивание продолжали еще 2 часа. Смесь затем омыляли до pH 8,5 концентрированным раствором аммиака и оставляли на 3 часа при 4oC. Образовавшийся осадок собирали, промывали ледяной холодной водой, сушили на фильтре с отсосом и растворяли в 30 мл уксусной кислоты. К раствору добавляли 4 мл 34%-ной пероксида водорода и смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 30 часов. Затем смесь выпаривали до сухости и осадок растирали в порошок с этилацетатом, собирали фильтрованием, промывали эфиром и высушивали на воздухе. Получали целевой продукт 1-13 (88%). Характеристики см. в таблице 2 (пример 7).
Пример 6
Nα-Nsc-Гистидин (1-3)
6,6 г Nα-Nsc-Nim-Трифенилметил-гистидина растворяли в 30 мл 90%-ного водного раствора уксусной кислоты и кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения осадок отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток растирали в порошок с эфиром и собирали фильтрованием. Получали целевой продукт 1-4 с 95%-ным выходом. Характеристики см. в таблице 2 (пример 7).
Nα-Nsc-Гистидин (1-3)
6,6 г Nα-Nsc-Nim-Трифенилметил-гистидина растворяли в 30 мл 90%-ного водного раствора уксусной кислоты и кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения осадок отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток растирали в порошок с эфиром и собирали фильтрованием. Получали целевой продукт 1-4 с 95%-ным выходом. Характеристики см. в таблице 2 (пример 7).
Пример 7
Свойства Nα-Nsc-аминокислот 1.
Свойства Nα-Nsc-аминокислот 1.
В таблице 2 представлены соединения формулы I, которые были получены с использованием способов по изобретению, подробно описанных в примерах 1-6. Цифры в графе "Способ" соответствуют номерам примеров, в которых описываются эти способы. Значения хроматографической подвижности Rf указаны для слоев тонкослойной хроматографии Alufolien Keaelgel 60 F254 (Merck, Darmsradt, Germany); хлороформ/метанол/уксусную кислоту, 95:5:3, (A) и бензол/ацетон/уксусную кислоту, 100:50:3, (B) использовали в качестве проявляющих растворителей, пятна детектировали методом УФ-абсорбции и/или реакцией нингидрина. Молекулярные массы ионов (M+H)+ измеряли с помощью время-пролетного масс-спектрометра MS-BC-1 с Cf252 радиационно-промотированной десорбцией (Electrom SPA, Sumy, Ukraine).
Claims (5)
1. Nα-2-(4-нитрофенилсульфонил)этоксикарбониламинокислота общей формулы (I)
где R1 - атом водорода;
R2 - гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, имидазолил-2-метил, бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил, 4-бензилоксибензил, бензилоксикарбонилметил, 2-(бензилоксикарбонил)-этил, S-бензилтиометил, S-(дифенилметил)тиометил, 4-(бензилоксикарбамидо)бутил, 3-гуанидинопрпил, 3-(NG-толуолсульфонил) гуанидинопропил, 3-(NG-нитро)гуанидинопропил, 3-[NG-(4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонил)] гуанидинопропил, N-(4,4'-диметоксибензгидрил)карбоксамидометил, 2-[N-(4,4'-диметоксибензгидрил)карбоксамидо] этил, S-трет-бутилдитиометил, 4-[2-(4-нитрофенилсульфонил)этоксикарбамидо] бутил, пропил, бутил, этил, 3-(бензилоксикарбамидо)пропил или 3-(трет-бутоксикарбамидо)пропил.
где R1 - атом водорода;
R2 - гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, имидазолил-2-метил, бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил, 4-бензилоксибензил, бензилоксикарбонилметил, 2-(бензилоксикарбонил)-этил, S-бензилтиометил, S-(дифенилметил)тиометил, 4-(бензилоксикарбамидо)бутил, 3-гуанидинопрпил, 3-(NG-толуолсульфонил) гуанидинопропил, 3-(NG-нитро)гуанидинопропил, 3-[NG-(4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонил)] гуанидинопропил, N-(4,4'-диметоксибензгидрил)карбоксамидометил, 2-[N-(4,4'-диметоксибензгидрил)карбоксамидо] этил, S-трет-бутилдитиометил, 4-[2-(4-нитрофенилсульфонил)этоксикарбамидо] бутил, пропил, бутил, этил, 3-(бензилоксикарбамидо)пропил или 3-(трет-бутоксикарбамидо)пропил.
2. Способ получения Nα-2-(4-нитрофенилсульфонил)-этоксикарбониламинокислоты общей формулы I по п.1, заключающийся в том, что аминокислоту общей формулы (II)
HNR1-CHR2-COOH,
где R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1,
подвергают взаимодействию с 2-(4-нитрофенилсульфонил)этоксикарбонилхлорформиатом формулы III
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что аминокислоту общей формулы (II)
HNR1-CHR2-COOH,
где R1 и R2 указаны в п.1,
предварительно преобразовывают в ее O, N - триметилсилилированное производное и затем подвергают взаимодействию с 2-(4-нитрофенилсульфонил)этоксикарбонилхлорформиатом.
HNR1-CHR2-COOH,
где R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1,
подвергают взаимодействию с 2-(4-нитрофенилсульфонил)этоксикарбонилхлорформиатом формулы III
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что аминокислоту общей формулы (II)
HNR1-CHR2-COOH,
где R1 и R2 указаны в п.1,
предварительно преобразовывают в ее O, N - триметилсилилированное производное и затем подвергают взаимодействию с 2-(4-нитрофенилсульфонил)этоксикарбонилхлорформиатом.
4. Способ получения Nα-2-(4-нитрофенилсульфонил)этоксикарбониламинокислоты общей формулы I по п.1, где R1 - атом водорода и R2 - N-(4,4'-диметоксибензгидрил)карбоксамидометил или 2-[N-(4,4'-диметоксибензгидрил)карбоксамидо этил, заключающийся в том, что Nα-2-(4-нитрофенилсульфонил)этоксикарбонил-аспарагин или Nα-2-(4-нитрофенилсульфонил)этоксикарбонил-глутамин подвергают взаимодействию с 4,4'-диметоксибензгидролом в органическом растворителе в присутствии кислоты.
5. Способ получения Nα-2-(4-нитрофенилсульфонил)этоксикарбониламинокислоты общей формулы I по п.1, где R1 - атом водорода и R2 - 3-гуанидинопропил, заключающийся в том, что аргинин подвергают взаимодействию с 2-(4-нитрофенилтио)этилхлорформиатом в воде в присутствии бикарбоната натрия с окислением полученного таким образом Nα-2-(4-нитрофенилтио)-этоксикарбонил-аргигина пероксидом водорода в органическом растворителе.
6. Способ получения Nα-2-(4-нитрофенилсульфонил)этоксикарбониламинокислоты общей формулы I по п.1, где R1 - атом водорода и R2 - имидазол-2-метил, заключающийся в том, что Nα-2-(4-нитрофенилсульфонил)этоксикарбонил-Nim-трифенилметил-гистидин подвергают взаимодействию с кислотой.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/KR1996/000179 WO1998017638A1 (en) | 1996-10-19 | 1996-10-19 | Nα-2-(4-NITROPHENYLSULFONYL)ETHOXYCARBONYL-AMINO ACIDS |
KRPCT/KR96/00179 | 1996-10-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97117893A RU97117893A (ru) | 1999-07-10 |
RU2157365C2 true RU2157365C2 (ru) | 2000-10-10 |
Family
ID=19449101
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97117893/04A RU2157365C2 (ru) | 1996-10-19 | 1997-10-17 | Nα-2-(4-НИТРОФЕНИЛСУЛЬФОНИЛ)ЭТОКСИКАРБОНИЛАМИНОКИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6265590B1 (ru) |
EP (1) | EP0934260A1 (ru) |
JP (1) | JP2001502686A (ru) |
AU (1) | AU729889B2 (ru) |
CA (1) | CA2268544A1 (ru) |
CZ (1) | CZ293031B6 (ru) |
HU (1) | HU222843B1 (ru) |
RU (1) | RU2157365C2 (ru) |
WO (1) | WO1998017638A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001051505A1 (en) * | 1999-12-24 | 2001-07-19 | Hyundai Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Nα-2-(4-NITROPHENYLSULFONYL)ETHOXYCARBONYL-AMINO ACID FLUORIDES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF |
KR100418962B1 (ko) * | 2001-06-07 | 2004-02-14 | 김학주 | 2-(4-나이트로페닐설포닐)에톡시카르보닐-아미노산류를사용하여 펩티드를 고수율 및 고순도로 제조하는 방법 |
US7855612B2 (en) * | 2007-10-18 | 2010-12-21 | Viasat, Inc. | Direct coaxial interface for circuits |
US8212631B2 (en) * | 2008-03-13 | 2012-07-03 | Viasat, Inc. | Multi-level power amplification system |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2079491C1 (ru) | 1995-02-15 | 1997-05-20 | Акционерное общество закрытого типа "Вектор-БиоПродукт" | Nα -2-(4-НИТРОФЕНИЛСУЛЬФОНИЛ)ЭТОКСИКАРБОНИЛ-АМИНОКИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ Nα -ЗАЩИЩЕННЫХ АМИНОКИСЛОТ ДЛЯ ТВЕРДОФАЗНОГО СИНТЕЗА ПЕПТИДОВ |
-
1996
- 1996-10-19 WO PCT/KR1996/000179 patent/WO1998017638A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-10-19 EP EP96935558A patent/EP0934260A1/en not_active Ceased
- 1996-10-19 CZ CZ19991350A patent/CZ293031B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-19 JP JP10519243A patent/JP2001502686A/ja not_active Ceased
- 1996-10-19 US US09/284,732 patent/US6265590B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-19 HU HU9903525A patent/HU222843B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-19 AU AU73411/96A patent/AU729889B2/en not_active Ceased
- 1996-10-19 CA CA002268544A patent/CA2268544A1/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-10-17 RU RU97117893/04A patent/RU2157365C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SAMUKOV V.V. et al. 2-(4-Nitrophenyl)sulfonyl-ethoxycarbonyl group (NSC)..." Tetranedron Setl.- 1994, 35 (42), 7821-24. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP9903525A3 (en) | 2001-07-30 |
AU729889B2 (en) | 2001-02-15 |
EP0934260A1 (en) | 1999-08-11 |
CZ135099A3 (cs) | 1999-09-15 |
AU7341196A (en) | 1998-05-15 |
HU222843B1 (hu) | 2003-12-29 |
JP2001502686A (ja) | 2001-02-27 |
HUP9903525A2 (hu) | 2001-06-28 |
US6265590B1 (en) | 2001-07-24 |
WO1998017638A1 (en) | 1998-04-30 |
CZ293031B6 (cs) | 2004-01-14 |
CA2268544A1 (en) | 1998-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Vidal et al. | N‐Alkyloxycarbonyl‐3‐aryloxaziridines: Their Preparation, Structure, and Utilization As Electrophilic Amination Reagents | |
JP3448275B2 (ja) | アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 | |
WO1998009949A1 (fr) | Nouveaux derives d'acetamide et inhibiteurs de protease | |
JPH07304770A (ja) | 新規ベンゾアゼピノン誘導体 | |
RU2157365C2 (ru) | Nα-2-(4-НИТРОФЕНИЛСУЛЬФОНИЛ)ЭТОКСИКАРБОНИЛАМИНОКИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) | |
JPS6151578B2 (ru) | ||
JPH0231707B2 (ru) | ||
EP0968997B1 (en) | Process for S-aryl-L-cysteine and derivatives | |
JPH09241284A (ja) | 新規なオキシアザホスホリン誘導体 | |
JPS6332073B2 (ru) | ||
US20030065222A1 (en) | Process for producing alpha-aminoketones | |
CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
EP1529778A1 (en) | Production method of pyrimidine derivative, intermediate therefor | |
JPH078855B2 (ja) | スルホニウム化合物 | |
JPH11349567A (ja) | 3―アミノ―2―オキソ―ピロリジンの製造方法、新規中間体およびその使用 | |
JP2019167317A (ja) | L−カルノシン誘導体及びl−カルノシンの製造方法 | |
JP2001502298A (ja) | 方法および新規中間体 | |
NO314800B1 (no) | N<alfa>-2-(4-nitrofenylsulfonyl)etoksykarbonylaminosyrer og fremgangsmåte for fremstilling av disse | |
JP3855323B2 (ja) | 3−アミノ−2−オキソ−1−ハロゲノプロパン誘導体の製造方法 | |
AU635367B2 (en) | New phenoxyalkylcarboxylic acid amides, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
CN1090615C (zh) | Nα-2-(4-硝基苯基磺酰基)乙氧羰基氨基酸 | |
JP3285398B2 (ja) | ウレタン化合物の製造方法 | |
US6063962A (en) | Process for the preparation of NMDA antagonists | |
JPH093043A (ja) | ピロリジン誘導体の製造方法 | |
JPH08259519A (ja) | α−アミノグリコールの製造法及びその中間体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20061018 |